[go: up one dir, main page]

RU2245881C9 - Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство - Google Patents

Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2245881C9
RU2245881C9 RU2000129148/04A RU2000129148A RU2245881C9 RU 2245881 C9 RU2245881 C9 RU 2245881C9 RU 2000129148/04 A RU2000129148/04 A RU 2000129148/04A RU 2000129148 A RU2000129148 A RU 2000129148A RU 2245881 C9 RU2245881 C9 RU 2245881C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
substituted
formula
Prior art date
Application number
RU2000129148/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2245881C2 (ru
RU2000129148A (ru
Inventor
Юрген ШТОЛЬТЕФУС (DE)
Юрген ШТОЛЬТЕФУС
Зигфрид ГОЛДМАН (DE)
Зигфрид ГОЛДМАН
Томас КРЭМЕР (DE)
Томас КРЭМЕР
Карл-Хайнц ШЛЕММЕР (DE)
Карл-Хайнц Шлеммер
Ульрих НИВЕНЕР (DE)
Ульрих НИВЕНЕР
Арнольд ПЭССЕНС (DE)
Арнольд ПЭССЕНС
Эрвин ГРЭФ (DE)
Эрвин ГРЭФ
Штефан ЛОТТМАНН (DE)
Штефан ЛОТТМАНН
Карк ДЕРЕС (DE)
Карк ДЕРЕС
Олаф ВЕБЕР (DE)
Олаф ВЕБЕР
Йорн ШТЕЛТИНГ (DE)
Йорн ШТЕЛТИНГ
Original Assignee
Байер Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Акциенгезельшафт filed Critical Байер Акциенгезельшафт
Publication of RU2000129148A publication Critical patent/RU2000129148A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2245881C2 publication Critical patent/RU2245881C2/ru
Publication of RU2245881C9 publication Critical patent/RU2245881C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным дигидропиримидина общей формулы (I)
Figure 00000001
,
или ее изомерной формы (Ia)
Figure 00000002
которые могут быть использованы, например, для лечения и профилактики Гепатита В. В указанных формулах R1 означает фенил, незамещенный или замещенный однократно или многократно одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, амино, гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода, или остатки формул
Figure 00000003
,
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода, R5 означает алкенил с 2-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой, R3 - амино, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил, R4 - пиридил, который замещен до трех раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, алкокси с 1-6 атомами углерода и алкил с 1-6 атомами углерода, и их соли. Изобретение также относится к 3,5-дифтор-2-пиридинкарбоксиимидамиду и 3,5-дифтор-2-пиридинкарбонитрилу, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для получения соединений формулы I или Ia, и к лекарственному средству. 4 н. и 6 з.п.ф-лы, 4 табл.

Description

Предложенное изобретение относится к новым соединениям дигидропиримидина, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и профилактики Гепатита В.
Из публикации европейской заявки на патент ЕР 103 796 А2 уже известны дигидропиримидины, оказывающие действие на кровообращение.
Изобретение относится теперь к новым соединениям дигидропиримидина общей формулы (I)
Figure 00000009
или ее изомерной формы (Ia)
Figure 00000010
в которой
R1 - фенил, незамещенный или замещенный однократно или многоратно одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, амино, гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода, или остатки формул
Figure 00000011
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода,
R5 означает алкенил с 2-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой,
R3 - амино, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил.
R4 представляет собой пиридил, который имеет до трех одинаковых или различных заместителей: галоген, трифторметил, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода и их соли.
Алкил с 1-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-6 атомами углерода. В качестве примера следует назвать метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил.
Предпочтительным является линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода.
Алкенил с 2-4 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкенильный остаток с 2-4 атомами углерода. Предпочтительным является линейный или разветвленный алкенильный остаток с 2-3 атомами углерода. В качестве примера следует назвать этенил, пропенил, бутенил.
Алкокси с 1-6 атомами углерода в рамках изобретения представляет собой линейный или разветвленный алкокси-остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является линейный или разветвленный алкокси-остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примера следует назвать метокси, этокси и пропокси.
Заявляемые соединения могут существовать в стереоизомерных формах, которые относятся друг к другу или как изображение и зеркальное отображение (энантиомеры), или не как изображение и зеркальное отображение (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам, так и к диастереомерам и их текущим смесям. Рацемические формы, так же как и диастереомеры, могут быть разделены известным способом на стереоизомерные однородные составные части.
Соединения настоящего изобретения включают изомеры общих формул I и (Ia), а также смеси из них.
Figure 00000012
Заявляемые вещества могут находиться также в форме солей. В рамках изобретения предпочтительными являются физиологически приемлемые соли.
Физиологически приемлемыми солями могут быть соли заявляемых соединений с неорганическими и органическими кислотами. Предпочтительны соли с неорганическими кислотами, например такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или соли с органическими карбоновыми или сульфокилотами, например, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота или метансульфокислота, этансульфокислота, фенилсульфокислота, толуол-сульфокислота или нафталиндисульфокислота.
Физиологически приемлемыми солями могут быть также соли металлов или аммонийные соли заявляемых соединений. Особенно предпочтительными являются, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммонийные соли, которые происходят от аммиака или органических аминов, например, таких как этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин, этилендиамин или 2-фенилэтиламин.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (Ia), в которой
R1 представляет собой фенил или остатки формул
Figure 00000011
R4 представляет собой пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями: фтором, хлором, бромом, алкокси с 1-4 атомами углерода или алкилом с 1-4 атомами углерода,
и их соли.
Особо предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (Ia), в которой R1 представляет собой фенил или остатки формул
Figure 00000011
R4 представляет собой пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями: фтором, хлором, алкокси с 1-3 атомами углерода или алкилом с 1-3 атомами углерода,
и их соли.
Полностью предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (Ia).
в которой
R1 представляет собой фенил, который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями: фтором, хлором, бромом, йодом, метилом или нитро,
R2 представляет собой -XR5, где Х представляет собой кислород и
R5 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,
R3 представляет собой метил, этил или циклопропил,
R4 представляет собой пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями - фтором или хлором,
и их соли.
Еще более предпочтительными являются соединения общей формулы (I) или (Ia), в которой
R4 представляет собой пиридил, который может быть замещен одним или двумя атомами фтора.
Также полностью предпочтительными являются заявляемые соединения общих формул (I) или (Ia), которые приведены в таблице А.
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Полностью предпочтительными являются следующие соединения:
Figure 00000025
Figure 00000026
Заявляемые соединения общей формулы (I) могут быть получены таким образом, что
[А] альдегиды общей формулы (II)
Figure 00000027
в которой R1 имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с амидинами или их гидрохлоридами формулы (III)
Figure 00000028
в которой
R4 имеет вышеуказанное значение,
и соединениями общей формулы (IV)
R3-CO-CH2-CO-R2 (IV),
в которой R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
в случае необходимости, в присутствии инертного органического растворителя с добавлением или без добавления основания или кислоты,
или [В] соединения общей формулы (V)
Figure 00000029
в которой R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с амидинами общей формулы (III)
Figure 00000028
в которой R4 имеет вышеуказанное значение,
в случае необходимости в присутствии инертного органического растворителя при температурах между 20°С и 150°С с добавлением или без добавления основания или кислоты, или
[C] альдегиды общей формулы (II)
Figure 00000027
в которой R1 имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (VI)
Figure 00000030
в которой R2 и R3 имеют вышеуказанные значения,
и амидинами общей формулы (III), как описано выше, или
[D] альдегиды общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (IV) и иминоэфирами общей формулы (VII)
Figure 00000031
в которой R4 имеет вышеуказанное значение, и
R1 представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода,
в присутствии солей аммония.
Заявляемый способ может быть раскрыт полнее на примере следующей реакционной схемы
[А]
Figure 00000032
Для всех вариантов способа А, В, С и D в качестве растворителя рассматриваются все инертные органические растворители. К ним относятся, например, предпочтительно спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, эфиры, например, диоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, монометиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, или этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пиридин или гексаметилтриамид фосфорной кислоты.
Реакционные температуры могут варьироваться в широкой области. В общем случае работают между 20 и 150°С, предпочтительно при температуре кипения используемого в конкретном случае растворителя.
Реакция может быть проведена при нормальном давлении, но также и при повышенном давлении. В общем случае работают при нормальном давлении.
Реакция может быть проведена с добавлением или без добавления оснований или кислот. Но показано, что согласно изобретению реакция прсдпочжюльно происходит в присутствии более слабых кислот, таких как, например, уксусная кислота или муравьиная кислота.
Используемые в качестве исходных веществ альдегиды общей формулы (I) известны или могут быть получены с использованием известных в литературе методов [ср. T.D.Harris und G.P.Roth, J.Org.Chem. 44, 146(1979), Deutsche Offenlegungsschrift 2 165 260, Juli 1972, Deutsche Offenlegungsschrift 2 401 665, Juli 1974, Mijano et al., Chem.Abstr. 59, (1963), 13 929 с, E.Adler und H.-D.Becker, Chem.Scand. 15, 849(1961), E.P.Papadopoulos, M.Mardin und Ch.Issidoridis, J.Org.Chem.Soc. 78, 2543(1956)].
Используемые в качестве исходных веществ илиден-β-кетоэфиры формулы (V) могут быть получены по известным из литературы методам [ср. G.Jones, "The Knoevenagel Condensation", in Organic Reaction, Vol. XV, 204 ff. (1967)]. Используемые в качестве исходных веществ эфиры енаминкарбоновых кислот формулы (VI) и иминоэфиры общей формулы (VII) известны или могут быть получены по известным из литературы методам [ср. S.A.Glickman and А.С.Соре, J.Amer.Chem.Soc. 67, 1017, (1945)].
Используемые в качестве исходных веществ эфиры β-кетокарбоновых кислот формулы (IV) могут быть получены по известным из литературы методам [например, D.Bormann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff. (1968); Y.Oikawa, K.Sugano und O.Yonemitsu, J.Org.Chem. 43, 2087 (1978)].
Соединения общей формулы (III) известны частично и в случае, когда R4 представляет собой дифторированный пиридил, являются новыми и могут быть получены таким образом, что соединения формулы (VIII)
Figure 00000033
в которой R4 имеет указанное выше значение,
как обычно переводят в иминоэфиры и затем подвергают превращению с хлоридом аммония в метаноле [ср. W.K. Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); Т. Sakamoto, S.Kaneda, S.Nishimura, H.Yamanaka, Chem.Pharm.Bull. 33, 565-571 (1986)] или другие известные из литературы способы, как, например, Garigipati. Tetraedron Lett. 1990. S.I 969-1972. Boere et al., J.Organomet.Chem. 1987. 161. Caton et al., J.Chem.Soc. 1967. 1204.
Все стадии процесса происходят при нормальном давлении и в области температур от 0°С до 130°С, предпочтительно, от 20°С до 100°С.
Изобретение относится также к промежуточному продукту следующей формулы
Figure 00000034
а также к его солям; из вышеприведенного соединения могут быть получены предпочтительные конечные продукты. Что касается солей этого соединения, то следует указать на вышеупомянутые соли, образованные за счет присоединения кислот, и в частности на гидрохлорид. Получение этого соединения происходит, как описано в примерах, и соответственно указано также на реакционной схеме, приведенной ниже.
Соединения формулы (VIII) известны и могут быть получены по известному способу аналогично примеру I и II, таким образом, что пиридины общей формулы (IX)
Figure 00000035
в которой водород находится в орто-положении по отношению к азоту и в которой R4 имеет указанное выше значение, сначала при 50-150°С, предпочтительно при 100°С, в смеси пероксид водорода/ледяная уксусная кислота вводят в реакцию с соответствующими N-оксидами, и затем проводят реакцию с триметилсилилцианидом (TMCCN) по известному из литературы способу в приведенных выше органических растворителях, предпочтительно в ацетонитриле, тетрагидрофуране (ТГФ), толуоле, при комнатной температуре, в некоторых случаях с добавлением оснований, таких как триэтиламин или диазабициклоундекан (DBU),
или таким образом, что в соединениях общей формулы (X)
Figure 00000036
в которой Y и Z изображают остатки заместителей пиридильного кольца, указанные для R4, с помощью цианидов, таких как цианид калия или цианид меди, обменивают хлор на цианид,
или в случае, когда R4 означает дифторпиридил, соединения общей формулы (XI)
Figure 00000037
в которой Y' и Z' одинаковы или различны и означают хлор или бром, подвергают взаимодействию с фторидами щелочных металлов или аммония, предпочтительно с фторидом калия, по известному из литературы способу, в полярных растворителях, как, например, полигликолях и их эфирах, диметилсульфоксиде (ДМСО) или сульфолане, в некоторых случаях с добавлением катализаторов фазового переноса, для проведения реакции обмена галоген-фтор.
Изобретение относится также к соединению нижеприведенной формулы, из которого может быть получен соответствующий амидиновый промежуточный продукт по способу, описанному в примерах
Figure 00000038
Вышерассмотренный способ раскрывается на примере 3,5-дифторпиридиновых соединений с помощью следующей реакционной схемы:
Figure 00000039
Антивирусная активность заявляемых соединений была исследована по методам, описанным Селлом и др. (М.A.Sells, M.-L.Chen and G.Acs (1987) Proc.Natl.Acad.Sci. 84, 1005-1009) и Корбой и др. (B.E.Korba and J.L.Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70).
Антивирусные тесты проводили на микротитровальных пластинках с 96 углублениями (чашками). Первый вертикальный ряд пластинки содержал только среду для культивирования и НерG2.2.15-клетки. Он служил в качестве контроля в эксперименте.
Растворы штаммов тестируемых соединений (50 мМ) сначала растворяли в ДМСО, и следующие разбавления получали в среде для культивирования клеток HepG2.2.15. Заявляемые соединения были пипетированы, как правило, в тестовой концентрации 100 μМ (1. тестовая концентрация), соответственно, во второй вертикальный тестовый ряд микротитровальной пластинки и затем на второй стадии были разбавлены в 210 раза средой (в среде) для культивирования с добавлением 2% внутриутробной телячьей сыворотки (объем 25 μл).
В каждой чашке (углублении) микротитровальной пластинки содержалось таким образом 225 μл суспензии НерG2.2.15-клеток (5×104 клеток/мл) в среде для культивирования и плюс 2% внутриутробная телячья сыворотка. Тестовый образец инкубировали 4 дня, 37°С, 5% CO2.
Затем верхнюю часть отсасывали и отбрасывали, и таким образом в чашках содержалось 225 μл свежеприготовленной среды для культивирования. Заявляемые соединения добавляли, соответственно, вновь в виде 10-кратно сконцентрированного раствора в объеме 25 μл. Образцы инкубировали еще 4 дня.
Перед сбором верхней части для определения антивирусной активности НерG2.2.15-клетки исследовали под световым микроскопом или с помощью биохимического метода определения (например, голубое окрашивание с Alamar или окрашивание с Trypanblue) на цитотоксичные изменения.
Затем возвращались к отделенным верхним слоям, их отсасывали с помощью вакуума на соответствующих Dot-Blot - камерах с 96 чашками, обтянутых нейлоновой мембраной (в соответствии с указаниями изготовителя).
Определение цитотоксичности
Индуцированные веществами цитотоксичные или цитостатичные изменения НерG2.2.15-клеток обнаруживали, например, с помощью светового микроскопа в виде изменений клеточной морфологии. Подобные индуцированные веществами изменения НерG2.2.15-клеток в сравнении с клетками, не подвергавшимися обработке, проявлялись в виде целиза, вакуолизации или измененной клеточной морфологии. 50% цитотоксичность (токс.-50) означает, что 50% клеток имеют морфологию, сравнимую с соответствующими контрольными клетками.
Совместимость некоторых из заявляемых соединений проверяли дополнительно на других клетках хозяина, например, HeLa-клетках, первичных периферийных кровяных клетках человека или трансформированных клеточных линиях, например, Н-9-клетках.
Не могло быть установлено никаких цитотоксичных изменений при концентрации заявляемых соединений более 10 μМ.
Определение антивирусной активности
После переноса верхних частей на нейлоновую мембрану Блот-аппарата (см. выше) верхние части НерG2.2.15-клеток денатурировали (1,5 М NaCl/0,5 N NaOH), нейтрализовывали (3 М NaCl/0,5 трис-HCl, рН 7,5) и промывали (2× раствор хлорида и цитрата натрия (SSC)). Затем ДНК сушили посредством инкубации фильтра при 120°С 2-4 часа на мембране.
Гибридизация ДНК
Определение вирусных ДНК обработанных HepG2.2.15-клеток на нейлоновых фильтрах проводили, как правило, с нерадиоактивными, дигоксигенинмаркированными ДНК-зондами, специфичными в отношении Гепатита В, которые маркировали, соответственно, по указанию изготовителя дигоксигенином, очищали и использовали для гибридизации.
Прегибридизацию и гибридизацию проводили в смеси, содержащей 5 × SSC, 1 × блокирующего реагента, 0,1% N-лауроилсаркозина, 0,02% додецилсульфата натрия (SDS) и 100 μг ДНК из спермы морской сельди. Прегибридизацию проводили 30 минут при 60°С, а специфическую гибридизацию осуществляют с применением 20-40 нг/мл маркированной дидоксиненином денатурированной HBV специфичной ДНК (14 часов, 60°С). Затем фильтры промывают.
Обнаружение ГВВ (вирус Гепатита В)-ДНК с помощью диюксигенин-
антител.
Иммунологические свойства дигоксигенинмаркированных ДНК исследовали согласно указаниям изготовителя:
фильтры промывали и проводили прегибридизацию в блокирующем реагенте (по указанию изготовителя). Затем в течение 30 минут проводили гибридизацию с анти-ДИГ-антителом, которое было связано со щелочной фосфатазой. После стадии промывания добавляли субстрат щелочной фосфатазы(CSPD), инкубировали 5 минут с фильтрами, затем упаковывали в полиэтиленовую фольгу и инкубировали еще 15 минут при 37°С. Сигналы, отвечающие за хемилюминесценцию ДНК, специфичной в отношении Гепатита В, обнаруживали при экспозиции фильтра на Рентгеновской пленке (инкубация по сигналу крахмала: от 10 минут до 2 часов).
Концентрацию ингибитора на половине максимальной (КИ-50, ингибирующая концентрация 50%) определяли как концентрацию, при которой интенсивность полос, характерных для Гепатита-В, по отношению к необработанной пробе была снижена на 50%.
Обработка НерG2.2.15-клеток, продуцирующих вирус Гепатита-В, заявляемыми соединениями поразительным образом приводит к тому, что в верхней части клеточных культур снижается количество вирусной ДНК, которая выводится из клеток в форме вирионов в верхнюю часть клеточных культур. Показатели активности приведены в Таблице 3.
Заявляемые соединения проявляют новое, не предсказуемое заранее и весьма ценное действие в отношении вирусов. Они поразительным образом проявляют антивирусное действие в отношении вируса Гепатита-В (ГВ-вирус) и тем самым пригодны для лечения заболеваний, индуцируемых вирусами, в частности острых и хронических врожденных вирусных инфекций, связанных с ГВ-вирусом. Хроническое вирусное заболевание, вызванное ГВ-вирусом, может привести к различным тяжелым проявлениям болезни; известно, что вирусная инфекция хронического Гепатита-В во многих случаях приводит к циррозу печени и/или к печеночной карциноме.
В качестве показательных областей для соединений, применяемых согласно изобретению, могут быть, например, названы:
лечение острых и хронических вирусных инфекций, которые могут привести к инфекционному гепатиту, например, инфекции с вирусами Гепатита-В, особенно предпочтительным является лечение хронических инфекций Гепатита-В и лечение острых вирусных инфекций Гепатита-В.
Дальнейшим объектом изобретения является лекарственное средство, обладающее активностью против вируса гепатита В, содержащее, по меньшей мере, одно соединение вышеуказанной формулы (I) или (Ia).
Лекарственное средство может также содержать нетоксичные инертные фармацевтически пригодные носители.
Обычно содержание соединений формул (I) или (Ia) в предлагаемом лекарственном средстве составляет примерно от 0,1 до 99,5 вес.%, предпочтительно примерно от 0,5 до 95 вес.% общего веса смеси.
Получение предлагаемого лекарственного средства проводят обычным методом, например смешением одного или нескольких активных компонентов с одним или несколькими носителями.
В общем случае, как в медицине, так и в ветеринарии при лечении, для достижения желаемого результата оказывается предпочтительным вводить одно или несколько заявляемых веществ в общих количествах от примерно 0,5 до примерно 500, предпочтительно от 1 до 100 мг/кг веса тела за 24 часа, в случае необходимости в форме нескольких отдельных приемов. Отдельный прием включает одну или несколько активных компонент, предпочтительно в количествах от примерно 1 до примерно 80, в частности от 1 до 30 мг/кг веса тела. Но может все-таки потребоваться отклониться от указанной дозировки; дозировка, в частности, может зависеть от вида и веса тела объекта, подлежащего лечению, характера и тяжести заболевания, типа состава и способа приема лекарства, а также от температуры или интервала времени, в течение которого происходит прием лекарства.
Исходные соединения
Пример I
3-Фторпиридин-N-оксид
Figure 00000040
11,10 г (114,324 ммоль) 3-Фторпиридина растворяют в 74,00 мл уксусной кислоты. Добавляют 22,20 мл пероксида водорода и перемешивают 7 часов при 100°С (при температуре водяной бани). Затем раствор упаривают до 30 мл, добавляют 30 мл воды и снова упаривают до 30 мл. Полученную смесь размешивают с дихлорметаном, подщелачивают с помощью добавления карбоната калия до щелочной реакции, органический слой отделяют, водный слой встряхивают 2 раза с дихлорметаном, объединенные органические вытяжки сушат и упаривают.
Выход: 11,5 г (88,9%)
Т.пл.: 66-68°С
Пример II
2-Циано-3-фторпиридин
Figure 00000041
5,20 г (45,980 ммоль) Соединения из примера I растворяют в 50 мл ацетонитрила. Под аргоном добавляют 13,70 г (138,092 ммоль) триметилсилилнитрила и медленно приливают 12,80 мл триэтиламина. Раствор перемешивают 7 часов с обратным холодильником до следующего дня. После упаривания на водоструйном насосе добавляют дихлорметан, полученный раствор встряхивают 2 раза с 2 N раствором карбоната натрия, каждый раз по 50 мл, промывают водой, сушат и упаривают. Выход (сырой продукт): 5,3 г (масло)
Колоночная хроматография: элюент - от чистого метиленхлорида до смеси метиленхлорид/этилацетат 10: 1. Масло затвердевает.
Пример III
2-Амидино-3-фторпиридин-гидрохлорид
Figure 00000042
10,30 г (84,355 ммоль) Соединение из примера II растворяют в 30 мл метанола. К полученному раствору добавляют раствор 0,40 г (17,391 ммоль) натрия в 65 мл метанола и перемешивают 72 часа при 20°С. Затем добавляют 5,44 г (101,682 ммоль) хлорида аммония (растертого в ступке) и 17,39 ммоль (1,04 мл) уксусной кислоты, смесь перемешивают 28 часов при 40°С и охлаждают. Раствор отсасывают от нерастворимой соли (1,78 г), упаривают, добавляют ацетон и упаривают, затем остаток размешивают с ацетоном, отсасывают и промывают.
Выход: 10,6 г
Т.пл.: 150°С(разл.)
Пример IV
2-Циано-3,5-дихлорпиридин
Figure 00000043
Метод 1
26 г (0,158 моль) 3,5-Дихлорипиридин-1-оксида (Johnson et al., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) растворяют в 80 мл метиленхлорида и добавляют последовательно 21,8 мл (0,174 моль) триметилсилилцианида и 14,6 мл (0,158 моль) хлорангидрида диметилкарбамидной кислоты и перемешивают 48 часов при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 100 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия и интенсивно перемешивают 10 минут. После разделения слоев водный слой встряхивают 1 раз с метиленхлоридом, и объединенные органические вытяжки сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с метиленхлоридом и перекристаллизовывают из небольшого количества метанола.
Получают 11 г (40,2%) 2-циано-3,5-дихлорпиридина (Т.пл.: 102°С).
Метод 2
Аналогично тому, как описано в работе Troschuetz R. el al., J. Heterocycl. Chem. 1996. 33, 1815-1821, 150 мл диметилового эфира диэтиленгликоля (диглима), 47,68 г (0,261 моль) 2,3,5-трихлорпиридина, 2,0 г (0,005 моль) тетрафенилфосфоний-бромида, 4,0 г (0,0024 моль) измельченного в мелкий порошок йодида калия и 75,0 г (0,838 моль) цианида меди (I) добавляют друг к другу под азотом и перемешивают с обратным холодильником 24 часа. Затем к смеси добавляют еще 100 мл диглима, 2,0 г (0,005 моль) тетрафенилфосфоний-бромида, 4,0 г (0,024 моль) измельченного в мелкий порошок йодида калия и 75 г (0,838 моль) цианида меди (I) и перемешивают еще 89 часов с обратным холодильником (при кипении). После охлаждения до комнатной температуры твердый осадок отсасывают и из фильтрата тщательно удаляют диглим перегонкой. Остаток растворяют в толуоле, полученный раствор промывают раствором соли Мора и затем раствором бикарбоната натрия (пероксидный тест). Затем промывают водой, не содержащей диглима. Фильтруют через цеолит, фильтрат сушат над сульфатом магния и раствор упаривают. Получают 18,0 г (40,0%) 2-циано-3,5-дихлорпиридина.
Пример V
3,5-Дифторпиридин-2-карбонитрил
Figure 00000044
К смеси 50 г (0,29 моль) 3,5-дихлорпиридин-2-карбонитрила (пример 4), 33,6 г (0,58 моль) фторида калия и 10 г полиэтиленгликоля 8000 добавляют 125 мл ДМСО и нагревают 30 минут при 160°С. После охлаждения продукт отгоняют в высоком вакууме вместе с ДМСО, дистиллят выливают на воду, экстрагируют толуолом и сушат над сульфатом натрия. Продукт подвергают дальнейшему превращению в виде толуольного раствора. (Значение Rf: 0,43, циклогексан/этилацетат=7:3).
Пример VI
3,5-Дифтор-2-пиридинкарбоксимидамид-гидрохлорид
Figure 00000045
33,4 г (0,624 моль) хлорида аммония суспендируют в 1 л толуола и охлаждают до 0 -5°С. К полученной смеси прикапывают 328 мл триметилалюминия (2 М раствор в гексане, 0,624 моль) и перемешивают при комнатной температуре до окончания выделения метана. Затем прикапывают толуольный раствор 3,5-дихлорпиридинкарбонитрила (раствор из примера 5) и перемешивают до следующего дня при 80°С. После охлаждения до температуры от 0 до -5°С прикапывают метанол до окончания газовыделения, соль отсасывают и промывают 2 раза небольшим количеством метанола. Метанол упаривают на роторе, остаток растворяют в 500 мл смеси дихлорметан/метанол (9: 1) и еще раз отсасывают для освобождения от неорганических солей. После упаривания на роторе остается 23,6 г (39,1%) 3,5-дифтор-2-пиридинкарбоксимидамида в виде гидрохлорида (Т.пл.: 183°С).
1 Н-ЯМР (ДМСО-D6): 8,3-8,45 (м, 1Н), 8,8 (д, J=2 Гц, 1Н), 9,7 (с, уш., 4Н) м.д.
Пример VII
Метиловый эфир 2-ацетил-3-(2-хлор-4-фторфенил)-2-пропеновой кислоты
Figure 00000046
50 г (315 ммоль) 2-Хлор-4-фторбензальдегида и 36,6 г (315 ммоль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты растворяют в 150 мл изопропанола и добавляют 1,7 мл пиперидин-ацетата. Смесь перемешивают до следующего дня при комнатной температуре, разбавляют метиленхлоридом и встряхивают с водой; органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный сырой продукт в виде смеси цис/транс -изомеров подвергают дальнейшему превращению.
Примеры получения конечных соединений
Пример 1
Этиловый эфир 4-(2-бромфенил)-2-(3-фторпиридин-2-ил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты
Figure 00000047
К 92,50 г (500 ммоль) 2-бромбензальдегида в 3,00 мл этанола последовательно добавляют 65,0 г ацетоуксусного эфира, 91,80 г соединения из примера III и 43,06 г ацетата натрия и кипятят 6 часов. Смесь охлаждают, упаривают, остаток растворяют в смеси 2 мл 1N соляной кислоты и 4 мл воды и этилацетата, разделяют слои, органический слой экстрагируют 1 мл 1N соляной кислоты и водой и объединенные водные слои промывают эфиром. Водный слой подщелачивают спиртовым раствором аммиака до щелочной реакции, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве эфира и дают выкристаллизоваться. Полученный осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме при 60°С. ТСХ (тонкослойная хроматография): чистое вещество (толуол/этлацетат=4: 1)
Выход: 92 мг (44%) Т.пл.: 163-165°С.
Аналогично методике примера 1 были получены соединения, приведенные в Таблице 1
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Пример 59
Метиловый эфир
4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-(3,5-дифтор-2-пиридинил)-6-метил-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты (см. Таблицу 2)
4,5 г (23,2 ммоль) 3,5-дифтор-2-пиридинкарбоксимидамид-гидрохлорида (пример VI), 7,7 г (30 ммоль) метилового эфира 2-ацетил-3-(2-хлор-4-фтор-фенил)-2-пропеновая кислота (пример VII) и 2,3 г (27,9 ммоль) ацетата натрия растворяют, соответственно суспендируют в 120 мл изопропанола и кипятят 4 часа с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отсасывают от неорганических солей и упаривают. Остаток растворяют в 30 мл 1N соляной кислоты и 35 мл этилацетата, и разделяют слои. Слой этилацетата еще раз экстрагируют 30 мл IN соляной кислоты. Объединенные водные слои встряхивают три раза с диэтиловым эфиром, каждый раз, соответственно, по 10 мл. Водные вытяжки подщелачивают гидроксидом натрия до щелочной реакции и встряхивают с этилацетатом. Органические вытяжки сушат над сульфатом натрия и упаривают.
Получают 7,4 г (80%) целевого продукта (Т.пл.: 126°С) 1Н-ЯМР (ДМСО-D6): 2,4 (с, 3Н), 3,5 (с, 3Н), 6,0 (с, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 8,0 (м, 1Н), 8,55 (д, J=2 Гц, 1Н), 9,75 (с, NH) м.д.
После разделения энантиомеров на хиральных колонках (Chiralpak AS von Baker, элюент н-гептан/этанол=8:2) может быть получен (-) -энантиомер.
Т.пл.: 117°С (из этанола)
Удельное вращение: -62,8° (метанол).
Соединения, полученные по примерам 62-84, представлены в Таблице 2.
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Примеры лекарственных форм
Таблетка
Состав:
100 мг соединения примера 59, 50 мг моногидрата лактозы, 50 мг нативного кукурузного крахмала, 10 мг поливинилпирролидона (продукт PVP 25 фирмы БАСФ, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Получение
Смесь соединения примера 59, лактозы и крахмала вместе с 5%-ным раствором поливинилпирролидона гранулируют в воде. Полученный гранулят сушат и смешивают со стеаратом магния в течение 5 минут. Полученную смесь спрессовывают в таблетки весом 212 мг, диаметром 8 мм и радиусом кривизны: 12 мм на обычном таблетировочном прессе.
Орально применяемая суспензия
Состав:
1000 мг соединения примера 59, 1000 мг 96%-ного этанола, 400 мг ксантановой камеди (торговый продукт Rhodigel®(фирмы FMC, Пенсильвания, США) и 99 г воды.
Отдельной дозе 100 мг указанного соединения соответствуют 10 мл орально применяемой суспензии.
Получение:
Ксантановую камедь суспендируют в этаноле и к полученной суспензии добавляют соединение примера 59. Перемешивая, добавляют воду. До завершения набухания ксантановой камеди перемешивают примерно 6 часов.
Орально применяемый раствор
Состав:
500 мг соединения примера 59, 2,5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля с молярной массой 400.
Отдельной дозе 100 мг указанного соединения соответствуют 20 г орально применяемого раствора.
Получение:
Указанное соединение при перемешивании суспендируют в смеси полиэтиленгликоля и полисорбата. Перемешивание продолжают до полного растворения указанного соединения.

Claims (10)

1. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I)
Figure 00000073
или ее изомерной формы (Ia)
Figure 00000074
в которой R1 - фенил, незамещенный или замещенный однократно или многократно одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, амино, гидроксил и алкил с 1-6 атомами углерода, или остатки формул
Figure 00000075
,
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода, R5 означает алкенил с 2-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой;
R3 - амино, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил,
R4 - пиридил, который замещен до трех раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, алкокси с 1-6 атомами углерода и алкил с 1-6 атомами углерода,
и их соли.
2. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I) или (Ia) по п.1, в которой R1 - фенил, незамещенный или замещенный однократно или двукратно одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро, метил, амино и гидроксил, или остатки формул
Figure 00000076
,
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода, R5 означает алкенил с 2-4 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой;
R3 - амино, алкил с 1-4 атомами углерода или циклопропил;
R4 - пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, алкокси с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода,
и их соли.
3. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I) или (Ia) по п.1, в которой R1 - фенил, незамещенный или замещенный до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, гидроксил, трифторметил, амино, нитро, метил или остатки формул
Figure 00000076
,
R2 - остаток формулы -XR5, где Х означает связь или атом кислорода, R5 означает алкенил с 2-3 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные феноксигруппой; R3 - амино; R4 - пиридил, который замещен до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, алкокси с 1-3 атомами углерода и алкил с 1-3 атомами углерода, и их соли.
4. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I) или (Ia) по п.1, в которой R1 - фенил, незамещенный или замещенный до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, метил и нитро; R2 - остаток -XR5, где Х означает кислород и R5 - линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода; R3 - метил, этил или циклопропил; R4 - пиридил, замещенный до двух раз одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и хлор, и их соли.
5. Производные пиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (I) или (Ia) по любому из пп.1-4, в которой R4 представляет собой 2-пиридил, который может быть замещен одним или двумя атомами фтора.
6. Производные пиримидинкарбоновой кислоты по п.1, представляющие собой соединения следующих структур:
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000089
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
7. Производные пиримидинкарбоновой кислоты по п.1, представляющие собой соединения следующих структур:
Figure 00000116
Figure 00000112
или их соли.
8. 3,5-Дифтор-2-пиридинкарбоксиимидамид формулы
Figure 00000117
и его соли, представляющие собой промежуточные продукты для получения производных пиримидинкарбоновой кислоты формулы (I) по п.1.
9. 3,5-Дифторпиридин-2-карбонитрил формулы
Figure 00000118
представляющий собой промежуточный продукт для получения производных пиримидинкарбоновой кислоты формулы (I) по п.1.
10. Лекарственное средство, обладающее активностью против вируса гепатита В, содержащее по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или (Ia) согласно одному из пп.1-7.
RU2000129148/04A 1998-04-18 1999-04-07 Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство RU2245881C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine
DE19817264.8 1998-04-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2000129148A RU2000129148A (ru) 2002-10-27
RU2245881C2 RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
RU2245881C9 true RU2245881C9 (ru) 2006-02-10

Family

ID=7864972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000129148/04A RU2245881C9 (ru) 1998-04-18 1999-04-07 Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6696451B1 (ru)
EP (1) EP1080086B1 (ru)
JP (2) JP4590097B2 (ru)
KR (1) KR100636771B1 (ru)
CN (1) CN1159311C (ru)
AR (1) AR018187A1 (ru)
AT (1) ATE223401T1 (ru)
AU (1) AU740318B2 (ru)
BG (1) BG64649B1 (ru)
BR (2) BRPI9917862B8 (ru)
CA (1) CA2328780C (ru)
CO (1) CO5021127A1 (ru)
CU (1) CU23049A3 (ru)
CZ (1) CZ293482B6 (ru)
DE (2) DE19817264A1 (ru)
DK (1) DK1080086T3 (ru)
ES (1) ES2183548T3 (ru)
GT (1) GT199900056A (ru)
HU (1) HUP0102372A3 (ru)
ID (1) ID27263A (ru)
IL (2) IL138584A0 (ru)
MY (1) MY126527A (ru)
NO (2) NO321985B1 (ru)
NZ (1) NZ507569A (ru)
PE (1) PE20000427A1 (ru)
PL (1) PL193898B1 (ru)
PT (1) PT1080086E (ru)
RU (1) RU2245881C9 (ru)
SI (1) SI1080086T1 (ru)
SK (1) SK286407B6 (ru)
SV (1) SV1999000047A (ru)
TR (1) TR200003011T2 (ru)
TW (1) TW548274B (ru)
UA (1) UA63998C2 (ru)
WO (1) WO1999054326A1 (ru)
ZA (1) ZA200005136B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2443703C2 (ru) * 2007-06-18 2012-02-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
RU2693897C2 (ru) * 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058302A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
EP1193259A4 (en) 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
WO2001045712A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen
DE10012823A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) * 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104617B (zh) * 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104604B (zh) * 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
US8445457B2 (en) 2007-07-12 2013-05-21 Novartis Ag Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP6263533B2 (ja) 2012-08-24 2018-01-17 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用
CN104603125A (zh) 2012-09-10 2015-05-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CA2889892A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Alternative uses for hbv assembly effectors
TW201609652A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（三）
CA2920415A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
CN104672224B (zh) 2013-11-27 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
EP3122747B1 (en) 2014-03-28 2020-05-20 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
RU2017127611A (ru) 2015-02-07 2019-03-07 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Комплексные соединения и соли производных дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах
WO2019001420A1 (en) * 2017-06-27 2019-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING INFECTIONS WITH HEPATITIS B VIRUS
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
MA50520A (fr) 2017-11-02 2020-09-09 Aicuris Gmbh & Co Kg Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution pyrazolo-pipéridine hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb)
KR20200083551A (ko) 2017-11-02 2020-07-08 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 활성인 신규 고활성 아미노-티아졸 치환된 인돌-2-카르복스아미드
EP3790866A4 (en) * 2018-05-08 2022-03-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USES IN THE TREATMENT OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION OR HEPATITIS B VIRUS INDUCED DISEASES
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38439A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
TW202031666A (zh) * 2018-11-02 2020-09-01 德商艾庫瑞斯公司 對抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎6,7-二氫-4h-噻唑并[5,4-c]吡啶脲活性劑
WO2020125729A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections
AU2020265392A1 (en) 2019-04-30 2021-12-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
MX2021013105A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas oxalil piperazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
KR20220004131A (ko) 2019-04-30 2022-01-11 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 인돌-2-카르복스아미드
CA3138384A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041906A (en) * 1964-02-12 1966-09-07 Ici Ltd Process for the production of chlorinated derivatives of pyridine
WO1990011281A1 (en) * 1989-03-17 1990-10-04 Pfizer Limited Dihydropyrimidine antiallergy agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (ru) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
DE3234684A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60185764A (ja) 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
US6204221B1 (en) 1996-11-12 2001-03-20 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicides
SE9702564D0 (sv) 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041906A (en) * 1964-02-12 1966-09-07 Ici Ltd Process for the production of chlorinated derivatives of pyridine
WO1990011281A1 (en) * 1989-03-17 1990-10-04 Pfizer Limited Dihydropyrimidine antiallergy agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROKAMI SHUNICHI et all. "Rearrangements of Demar 4-pyrimidinones and 4-methoxy-2-azetidinones".J. of Organic Chemistry,1987,52(12),p.2455-68. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2443703C2 (ru) * 2007-06-18 2012-02-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
RU2693897C2 (ru) * 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv

Also Published As

Publication number Publication date
MY126527A (en) 2006-10-31
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
ZA200005136B (en) 2001-03-02
SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
SK286407B6 (sk) 2008-09-05
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
BG64649B1 (bg) 2005-10-31
CN1305471A (zh) 2001-07-25
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
BRPI9917862A2 (ru) 2010-12-07
NO20005215L (no) 2000-12-13
SV1999000047A (es) 2000-06-23
ID27263A (id) 2001-03-22
CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
NO20045259L (no) 2000-12-13
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
NZ507569A (en) 2002-04-26
BG104812A (en) 2001-06-29
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
NO329020B1 (no) 2010-07-26
PL343481A1 (en) 2001-08-27
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
ATE223401T1 (de) 2002-09-15
CU23049A3 (es) 2005-06-24
UA63998C2 (ru) 2004-02-16
BRPI9917862B1 (pt) 2013-05-07
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
NO321985B1 (no) 2006-07-31
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
PT1080086E (pt) 2002-12-31
TW548274B (en) 2003-08-21
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
BR9909730A (pt) 2000-12-19
PL193898B1 (pl) 2007-03-30
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
AR018187A1 (es) 2001-10-31
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
CZ293482B6 (cs) 2004-05-12
IL138584A0 (en) 2001-10-31
AU3813399A (en) 1999-11-08
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
AU740318B2 (en) 2001-11-01
DK1080086T3 (da) 2002-12-23
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
CA2328780C (en) 2008-09-23
CN1159311C (zh) 2004-07-28
US6696451B1 (en) 2004-02-24
GT199900056A (es) 2000-10-07
US7514565B2 (en) 2009-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2245881C9 (ru) Дигидропиримидины, промежуточные продукты и лекарственное средство
RU2443703C2 (ru) Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
US7074784B2 (en) Medicaments against viral diseases
US6436943B1 (en) Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances
US20030232813A1 (en) Novel amino substituted pyrimidinone derivatives
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
KR19980074060A (ko) 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
JP2593273B2 (ja) 置換ジアミノフタルイミドおよび同族体
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
US8188091B2 (en) Tetrahydroquinazoline compounds and their use in preparing medicaments for treating and preventing virosis
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
US7365069B2 (en) Pyrimidone derivatives
US7101873B2 (en) Pyrimidinedione derivatives
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
SK155395A3 (en) Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00010153A (en) Dihydropyrimidines
EP0428105A2 (en) Use of quinolyl- and isoquinolyloxazole-2-ones for the production of a medicament for the prevention of glycoprotein enveloped virus infectivity
JPH02311479A (ja) キノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20090806

PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130806