RU2160094C2 - Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний - Google Patents
Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160094C2 RU2160094C2 RU96107115/14A RU96107115A RU2160094C2 RU 2160094 C2 RU2160094 C2 RU 2160094C2 RU 96107115/14 A RU96107115/14 A RU 96107115/14A RU 96107115 A RU96107115 A RU 96107115A RU 2160094 C2 RU2160094 C2 RU 2160094C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- coated
- dosage form
- enteric coating
- tablet
- omeprazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 3
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 173
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 113
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 113
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 68
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 34
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 115
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 97
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 35
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 34
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 34
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 34
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 22
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 18
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 17
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 16
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 16
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 14
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 12
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 12
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 4
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 2
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 241000020091 Dicranocarpus parviflorus Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001093690 Homo sapiens Protein pitchfork Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100036065 Protein pitchfork Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SELZTOJHBRTCNM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SELZTOJHBRTCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- VMLAJPONBZSGBD-UHFFFAOYSA-L calcium;hydrogen carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Ca+2].OC([O-])=O VMLAJPONBZSGBD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, к таблетированной лекформе омепразола, где его частицы покрыты энтеросолюбильным слоем, а затем защитным. Форма диспергируется в водной среде в суспензию частиц активного вещества. Лекформа защищена от деградации в кислой среде и стабильна при хранении. Предложены способ ее получения, ингибирования секреции желудочной кислоты при лечении желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, а также ее упаковка. 4 с. и 16 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам в виде составной единичной (составленной из единиц) дозированной формы в виде таблетки, включающей омепразол или один из его индивидуальных энантиомеров, или щелочную соль омепразола, или щелочную соль одного из его индивидуальных энантиомеров. Новая дозированная форма в виде таблетки предназначена для перорального применения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения таких препаратов и к использованию таких препаратов в медицине.
Соединение, известное под родовым названием омепразол, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H- бензимидазол, раскрывается в EP-A1-O 005129. Некоторые соли омепразола, включая щелочные соли омепразола, описаны в EP-A1-O 124495 и в WO 95/01977. Новые соли отдельных энантиомеров омепразола описаны в WO 94/27988.
Омепразол или один из его индивидуальных энантиомеров, или щелочные их соли, в последующем сокращенно обозначаемые как омепразол, используют для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих и человека. В более общем смысле, указанные вещества могут использоваться для предотвращения и лечения болезней, связанных с выделением кислоты в желудке у млекопитающих и человека, включая, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки. Кроме того, омепразол может быть использован для лечения других заболеваний желудочно-кишечного тракта, для которых требуется ингибирующее действие на желудочную кислоту, например, у пациентов при NSAID терапии, у пациентов с неязвенной диспепсией, у пациентов с симптоматическим гастроэзофагеальным рефлюксом, у пациентов с ульцерогенными аденомами поджелудочной железы. Омепразол может быть также использован для пациентов в ситуациях интенсивной терапии, для пациентов в случае острого кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, пре- и постоперативно, для предотвращения аспирации желудочной кислоты и предотвращения и лечения язвы, образовавшейся в результате стресса. Кроме того, омепразол можно использовать для лечения псориаза, а также лечении геликобактериальных инфекций и заболеваний, связанных с ними.
Омепразол, однако, является чувствительным к деградации/трансформации в кислой и нейтральной средах. Период полураспада омепразола в водных растворах при pH-значениях менее чем три - менее чем десять минут. Деградация омепразола катализируется кислыми соединениями и стабилизируется в смесях с щелочными соединениями. На стабильность омепразола оказывают влияние также влага, тепло, органические растворители и до некоторой степени свет.
Что касается стабильности омепразола, то очевидно, что омепразол должен быть защищен в оральной твердой лекарственной форме от контакта с кислым желудочным соком и активное вещество должно быть трансформировано в незащищенную форму в той части желудочно-кишечного тракта, где pH близко к нейтральному значению, и где может происходить быстрая абсорбция омепразола.
Фармацевтическую оральную лекарственную форму омепразола наилучшим образом защищают от контакта с кислым желудочным соком слоем энтеросолюбильного покрытия. В US-A 4786505 описан такой препарат омепразола с энтеросолюбильным покрытием. Указанный препарат омепразола содержит щелочное ядро, включающее омепразол, разделяющий слой и слой энтеросолюбильного покрытия. Для того чтобы дополнительно повысить стабильность во время хранения, полученный состав обычно упаковывают с осушителем.
Твердые желатиновые капсулы, содержащие состав омепразола в виде шариков с энтеросолюбильным покрытием, продаваемые Заявителем сегодня, непригодны для упаковок в виде блистеров, получаемых прессованием. Поэтому появилась потребность в разработке новых составных единичных препаратов омепразола, покрытых слоями энтеросолюбильного покрытия, обладающих высокой химической стабильностью, а также повышенной механической стабильностью, делающей возможным получение хорошо функционирующих и удобных для пациента упаковок. Кроме того, существует спрос на составы омепразола, облегчающие их прием пациентом, такие как делимые и/или диспергируемые таблетки.
Улучшенную механическую стабильность можно получить для таблетки со слоем энтеросолюбильного покрытия, описанной, например, в WO 95/01783. Однако только таблетка, составленная из единиц, покрытых слоем энтеросолюбильного покрытия, может быть изготовлена делимой и диспергируемой. Дополнительным преимуществом составленной из единиц лекарственной формы является то, что она распадается на множество маленьких единиц в желудке при введении.
В предшествующем уровне техники описывается много различных типов составленных из единиц дозированных форм. Обычно этот тип состава требуется для составов контролируемого выделения, таких как составы пролонгированного действия. Обычно составленной из единиц состав представляет собой таблицу, которая распадается в желудке, делая доступными множество покрытых единиц, или шариков, заполненных в капсулу (см., например, EP 0080341 и US-A 4786505).
В US-A 4927640 описывается пример получения лекарственной формы с контролируемым выделением, выделяющей активное вещество путем диффузии через мембрану, т.е. системы, состоящей из множества единиц, содержащей маленькие инертные ядра, покрытые активным веществом, и контактирующую выделение полимерную мембрану. Механические свойства таких составных единиц, сформированных в таблетки, сообщаются в Pharmaceutical Research, 10 (1993), p. s-274. Другие примеры лекарственных форм с контролируемым выделением описываются, например, Aulton M.E. (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The Science of dosage form design (1988), p. 316-321.
Даже если в описании US-A 4786505 в разделе под заголовком "Конечная лекарственная форма упоминается, что полученные шарики могут быть сформированы в таблетки, не существует примеров, описывающих какие-либо композиции таких составов таблеток или техники получения такого состава". На практике, проблемы возникают, когда шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, содержащие в качестве активного вещества чувствительные к кислоте бензимидазолы, прессуют в таблетки. Если слой энтеросолюбильного покрытия не выдержит сжатия шариков в таблетку, то чувствительное активное вещество будет разрушаться при проникновении кислого желудочного сока, т.е. после сжатия устойчивость к кислоте слоя энтеросолюбильного покрытия шариков в таблетке будет недостаточна. Вышеописанные проблемы хорошо иллюстрируются в ссылочных примерах, приведенных ниже.
Кроме того, таблетки с контролируемым выделением из частиц с энтеросолюбильным покрытием, описаны в Drugs Made In Germany, 37, N 2 (1994), p. 53. В этой ссылке указывается, что комбинация сополимера метакриловой кислоты (L30D-55) и сополимера этилакрилата и метилметакрилата (NE30D) пригодна в качестве полимеров для покрытия частиц с энтеросолюбильным покрытием, спрессованных в таблетки. Ссылочный пример III показывает, что эта рекомендация неприменима при приготовлении составленных из единиц таблетированных лекарственных форм чувствительного к кислоте вещества - омепразола. Устойчивость к кислоте шариков, спрессованных в таблетку слишком низка. В цитируемой ссылке Drags Made In Germany также указывается, что использование сополимера L30D-55 без добавления сополимера NE30D в качестве вещества для слоев энтеросолюбильного покрытия приведет к получению покрытых шариков, которые не смогут выдержать сжатия, используемого во время процесса таблетирования. С учетом этого высказывания неожиданно обнаружено, что шарики, покрытые L30D-55, согласно данному изобретению, см. примеры ниже, способны к прессованию в таблетки с выполнением требований, включая приемлемую кислотостойкость таблеток.
Заявитель не знает какого-либо имеющего практическое применение примера в предшествующем уровне техники, составленной из единиц дозированной формы, включающей чувствительное в кислоте соединение бензимидазола, такое как омепразол.
Заявитель неожиданно обнаружил, что предлагаемые таблетки, включающие покрытые энтеросолюбильным покрытием единицы, содержащие чувствительное к кислоте вещество в виде омепразола или одного из его индивидуальных энантиомеров или его щелочной соли, могут быть получены путем прессования указанных единиц в таблетки без оказания существенного влияния на свойства слоя энтеросолюбильного покрытия. Как объяснено выше, если слой энтеросолюбильного покрытия разрушается во время прессования единиц, покрытых энтеросолюбильным покрытием, то кислотостойкость указанного слоя энтеросолюбильного покрытия в получаемой таблетке будет недостаточна, и полученные таблетки не будут отвечать стандартным требованиям на изделия с энтеросолюбильным покрытием, таким как, например требования, установленные в фармакопеи США (United States Pharmacoрeia), (USP), которые включены в описание в виде ссылки. В последующем для определения активного вещества выражение "омепразол" используют альтернативно более полному выражению "омепразол, один из его отдельных энантиомеров, щелочная соль омепразола или щелочная соль одного из его отдельных энантиомеров".
Одна из целей настоящего изобретения состоит в разработке фармацевтической составной единичной (составленной из единиц) дозированной формы в виде таблетки, включающей омепразол или один из его индивидуальных энантиомеров или щелочную соль омепразола или щелочную соль одного из его отдельных энантиомеров, в которой активное вещество находится в виде единиц, индивидуально покрытых энтеросолюбильным покрытием, спрессованных в таблетку. Слой(и) энтеросолюбильного покрытия, покрывающий(ие) индивидуальные единицы активного вещества, имеет свойства такие, что прессование единиц в таблетку существенно не влияет на устойчивость к кислоте единиц, индивидуально покрытых энтеросолюбильным покрытием. Активное вещество защищается от деградации и растворения в кислых средах и имеет хорошую стабильность в течение длительного периода хранения. Слой энтеросолюбильного покрытия, покрывающий индивидуальные единицы, быстро распадается/растворяется в средах, близкой к нейтральной или щелочной.
Другая цель настоящего изобретения состоит в разработке фармацевтической составной единичной дозированной формы в виде таблетки, включающей омепразол или один из его индивидуальных энантиомеров или щелочную соль омепразола или щелочную соль одного из его индивидуальных энантиомеров, которая пригодна для упаковок в виде блистеров, получаемых прессованием, и которая, кроме того, более удобна для приема пациентом.
Еще одной целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической составной единичной дозированной формы в виде таблетки, включающей омепразол или один из его индивидуальных энантиомеров или щелочную соль омепразола или щелочную соль одного из его индивидуальных энантиомеров, которая разделяется на части и легко поддается ручному манипулированию. Составную единичную дозированную форму можно диспергировать в водной жидкости и ее можно давать пациентам при нарушении глотания и применять в педиатрии. Такая суспензия диспергированных омепразольных единиц соответствующего размера может быть использована для орального введения и, кроме того, для введения с помощью назо-желудочной трубки.
Новая составная единичная дозированная форма в виде таблетки, включающая омепразол или один из его индивидуальных энантиомеров или щелочную соль омепразола или щелочную соль одного из его индивидуальных энантиомеров, характеризуется следующим образом. Единицы, индивидуально покрытые энтеросолюбильным покрытием, содержащие омепразол или один из его индивидуальных энантиомеров или щелочную соль омепразола или щелочную соль одного из его индивидуальных энантиомеров, и произвольно щелочные вещества, смешивают с наполнителями для таблетки и прессуют в составные единичные (состоящие из единиц) дозированные формы в виде таблетки. Под выражением "индивидуальные единицы" подразумевают маленькие бусинки, частицы, гранулы или шарики, в последующем обозначаемые как шарики.
Процесс уплотнения (прессования) для приготовления составной единичной таблетированной дозированной формы не должен существенно влиять на устойчивость к кислоте шариков, покрытых энтеросолюбильным покрытием. Другими словами, механические свойства, такие как эластичность и твердость, а также толщина, слоя(ев) энтеросолюбильного покрытия должны сохраняться таким образом, чтобы выполнялись требования на изделия в энтеросолюбильным покрытием согласно положениям фармакопеи США, и чтобы устойчивость к кислоте не уменьшалась более чем на 10% во время прессования шариков в таблетки.
Эластичность/твердость слоев энтеросолюбильного покрытия может быть охарактеризована, например, как твердость по Викерсу, измеряемой с помощью индентора на приборе для определения микротвердости Shimadzu типа HMV 2000.
Устойчивость к кислоте определяют как отношение количества активного вещества в таблетках или шариках, после того как их подвергнут воздействию жидкости, моделирующей жидкость желудка, VSP, или 0,1 M HCl (водн.), к количеству активного вещества неэкспонированных таблеток или шариков, соответственно. Испытание выполняют следующим образом. Таблетки или шарики подвергают воздействию жидкости, моделирующей жидкость желудка, при температуре 37oC. Таблетки распадаются и высвобождают в среду шарики, покрытые слоем энтеросолюбильного покрытия. Через два часа шарики, покрытие слоем энтеросолюбильного покрытия, удаляют и анализируют на содержание омепразола, используя жидкостную хроматографию высокого разрешения (ЖХВР, HPLC). Представляемые значения кислотостойкости являются средними, по крайней мере, трех индивидуальных измерений.
Материал сердцевины
Материал сердцевины для шариков, покрытых слоем энтеросолюбильного покрытия, может быть составлен согласно различным принципам. Зерна, покрытые слоем активного вещества в виде омепразола или одного из его индивидуальных энантиомеров, или в виде щелочной соли омепразола, или щелочной соли одного из его индивидуальных энантиомеров, необязательно смешанных с щелочными взаимодействующими соединениями, могут быть использованы в качестве материала сердцевины для дальнейшей обработки.
Материал сердцевины для шариков, покрытых слоем энтеросолюбильного покрытия, может быть составлен согласно различным принципам. Зерна, покрытые слоем активного вещества в виде омепразола или одного из его индивидуальных энантиомеров, или в виде щелочной соли омепразола, или щелочной соли одного из его индивидуальных энантиомеров, необязательно смешанных с щелочными взаимодействующими соединениями, могут быть использованы в качестве материала сердцевины для дальнейшей обработки.
Зерна, которые должны быть покрыты слоями активного вещества, могут быть водонерастворимыми зернами, включающими различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие вещества, сами по себе или в смесях, или могут быть водорастворимыми зернами, включающими различные неорганические соли, сахара, нон-парели и другие вещества, сами по себе или в смесях. Кроме того, зерна могут включать активное вещество в виде кристаллов, аггломератов, брикетов и т.п. Размер зерен несущественен для данного изобретения и может варьироваться между приблизительно 0,1 и 2 мм. Зерна, покрытые слоем энтеросолюбильного покрытия, получают либо наслаиванием порошка, либо наслаиванием смеси раствор/суспензия, используя, например, оборудование для грануляции или оборудование для покрытия разбрызгиванием/наслаиванием.
До наслаивания зерен активное вещество может быть смешано с дополнительными компонентами. Такими компонентами могут быть связующие, поверхностно-активные вещества, наполнители, дезинтегрирующие средства, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, сами по себе или в смесях. Связующие, например, представляют собой целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, и натрия карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества с когезионными свойствами. Пригодные поверхностно-активные вещества выбирают из групп фармацевтически приемлемых неионных или ионных поверхностно-активных веществ, таких как, например, натрий лаурилсульфат.
Альтернативно, омепразол, произвольно смешанный со щелочными соединениями, и затем смешанный с подходящими составляющими, может быть сформирован в материал сердцевины. Указанный материал сердцевины можно получить путем экструзии/сфероидизации, окатывания или прессования, используя соответствующее оборудование для различных способов. Размер сформулированных веществ ядра находится приблизительно в пределах от 0,1 до 4 мм, предпочтительно от 0,1 и 2 мм. Полученные вещества ядра могут быть, кроме того, покрыты слоями дополнительных ингредиентов, включающими активное вещество, и/или могут быть использованы для дальнейшей обработки.
Активное вещество смешивают с фармацевтическими составляющими для получения предпочтительных свойств, необходимых для манипулирования и переработки, и получения подходящей концентрации активного вещества в конечной смеси. Можно использовать фармацевтические составляющие, такие как наполнители, связующие, смазки, дезинтегрирующие средства, поверхностно-активные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки.
Активное вещество можно также смешать с щелочным фармацевтически пригодным веществом (или веществами). Такие вещества могут быть выбраны среди веществ, но ими не ограничиваться, таких как соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфатной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; совместно осажденные гидроксид алюминия/натрий бикарбонат; вещества, обычно используемые в кислотостойких препаратах, такие как гидроксиды алюминия, кальция и магния; оксид магния или сложные вещества, такие как Al2O3•6MgO•CO2•12H2O,
(Mg6Al2(OH)16CO3•4H2O), MgO•Al2O3• 2SiO2•nH2O или подобные соединения; органические pH-забуферивающие вещества, такие как тригидроксиметиламинометан, основные аминокислоты и их соли или другие подобные, фармацевтически приемлемые pH-поддерживающие вещества (буферные вещества).
(Mg6Al2(OH)16CO3•4H2O), MgO•Al2O3• 2SiO2•nH2O или подобные соединения; органические pH-забуферивающие вещества, такие как тригидроксиметиламинометан, основные аминокислоты и их соли или другие подобные, фармацевтически приемлемые pH-поддерживающие вещества (буферные вещества).
Альтернативно, вышеупомянутый материал сердцевины можно получить путем использования техники сушки распылением или техники затвердевания при распылении.
Активное вещество находится в виде омепразола или одного из его отдельных энантиомеров, или щелочной соли омепразола, или щелочной соли одного из его отдельных энантиомеров. Омепразол имеет асимметрический центр в атоме серы, то есть существует в виде двух оптических изомеров (энантиомеров). Оба чистых энантиомера, рацемические смеси (50% каждого энантиомера) и неравные смеси двух энантиомеров приемлемы для предлагаемого фармацевтического состава. Приемлемой формой омепразола для получения предлагаемой новой составной единичной таблетированной дозированной формы может быть магниевая соль омепразола с определенной степенью кристалличности и другими физическими свойствами, раскрытыми в WO 95/01977, на который ссылаются в данном описании. Указанный продукт омепразола магния имеет степень кристалличности, которая выше чем 70%, и предварительно выше чем 75%, как определено методом рентгеновской дифракции порошка. Другими приемлемыми формами активного вещества являются натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли отдельных энантиомеров омепразола, особенно в их кристаллической форме, описанные в WO 94/27988, на который ссылаются в данном описании.
Слой(и) энтеросолюбильного покрытия
До нанесения слоя(ев) энтеросолюбильного покрытия на материал сердцевины в форме индивидуальных шариков указанные шарики могут быть произвольно покрыты одним или более разделяющими слоями, содержащими фармацевтические наполнители, необязательно включающими щелочные соединения, такие как, например, pH-поддерживающие соединения. Этот/эти разделяющий слой(и) разделяет(ют) материал сердцевины от внешнего слоя(ев), представляющего собой слой(и) энтеросолюбильного покрытия.
До нанесения слоя(ев) энтеросолюбильного покрытия на материал сердцевины в форме индивидуальных шариков указанные шарики могут быть произвольно покрыты одним или более разделяющими слоями, содержащими фармацевтические наполнители, необязательно включающими щелочные соединения, такие как, например, pH-поддерживающие соединения. Этот/эти разделяющий слой(и) разделяет(ют) материал сердцевины от внешнего слоя(ев), представляющего собой слой(и) энтеросолюбильного покрытия.
Разделяющий слой(и) может быть нанесен на материал сердцевины с помощью техники покрытия или наслаивания на подходящем оборудовании, таком как ванна для покрытия, покрывающий гранулятор или в устройстве с псевдоожиженным слоем, использующие в способе покрытия воду и/или органические растворители. В качестве альтернативы для нанесения разделяющего слоя(ев) на материал ядра может быть использована техника порошкового покрытия. Вещества для разделяющих слоев представляют собой фармацевтически приемлемые соединения, такие как, например сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие, используемые, как таковые, или в смесях. Добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, средства против слипания и антистатические средства, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки, могут быть включены в состав разделяющего слоя(ев).
В случае нанесения произвольного разделяющего слоя(ев) на материал сердцевины толщина его может быть переменной. Максимальная толщина произвольного разделяющего слоя(ев) обычно ограничивается только условиями обработки. Разделяющий слой(и) служит диффузионным барьером и может действовать в качестве pH-регулирующей зоны. pH-регулирующие свойства разделяющего слоя(ев) могут быть дополнительно усилены путем введения в вещества слоя(ев) веществ, выбранных из группы соединений, обычно используемых в кислотостойких составах, такие как, например, оксид магния, гидроксид или карбонат, гидроксид алюминия или кальция, карбонат или силикат; сложные соединения алюминия/магния, такие как, например, Al2O3•6MgO•CO2•12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3•4H2O), MgO•Al2O3•2SiO2•nH2O, совместно осажденные гидроксид алюминия/бикарбонат натрия или подобные соединения; или другие фармацевтически приемлемые pH-регулирующие соединения, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфорной, угольной, лимонной или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; или подходящие органические основания, включая основные аминокислоты и их соли. Тальк или другие соединения могут быть добавлены для увеличения толщины слоя(ев) и благодаря этому усиления диффузионного барьера. Произвольно наносимый разделяющий слой(и) несущественен для данного изобретения. Однако разделяющий слой(и) может повысить химическую стабильность активного вещества и/или улучшить физические свойства новой составной единичной таблетированной дозированной формы.
Один или более слоев энтеросолюбильного покрытия наносят на материал сердцевины или на материал сердцевины, покрытый разделяющим слоем(ями), используя подходящую технику покрытия. Вещество для слоя энтеросолюбильного покрытия может быть диспергировано или растворено либо в воде, либо в подходящих органических растворителях. В качестве полимеров для слоя энтеросолюбильного покрытия, наносимого один или более раз, раздельно или в комбинации, могут быть использованы следующие: например, растворы или дисперсии сополимеров метакриловой кислоты, фталата ацетат целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, тримеллитата ацетат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, шеллака или другого подходящего полимера(ов) для слоя энтеросолюбильного покрытия.
Слои энтеросолюбильного покрытия содержат фармацевтически приемлемые пластификаторы для придания им требуемых механических свойств, таких как эластичность и твердость слоев энтеросолюбильного покрытия. Такими пластификаторами, например, являются, но ими не ограничиваются, триацетин, эфиры лимонной кислоты, эфиры фталевой кислоты, дибутилсебасат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоль, полисорбаты или другие пластификаторы.
Количество пластификатора оптимизируют для каждого состава слоя энтеросолюбильного покрытия, относительно выбранного полимера(ов) слоя энтеросолюбильного покрытия, выбранного пластификатора(ов) и наносимого количества указанного полимера(ов) так, чтобы механические свойства, т.е., эластичность и твердость слоя(ев) энтеросолюбильного покрытия, например, приводимая в качестве примера твердость по Викерсу, отрегулировать таким образом, чтобы устойчивость к кислоте шариков, покрытых слоем(ями) энтеросолюбильного покрытия, существенно не уменьшалась во время прессования шариков в таблетки. Количество пластификатора обычно составляет около 10% по весу полимера(ов) слоя энтеросолюбильного покрытия, предпочтительно 15-50%, и наиболее предпочтительно 20-50%. Добавки, такие как диспергирующие вещества, красители, пигменты, полимеры, например, поли(этилакрилат, метилметакрилат), средства против слипания и противовспенивающие агенты, могут быть также включены в слой(и) энтеросолюбильного покрытия. Другие соединения могут быть добавлены для увеличения толщины пленки и для того, чтобы снизить диффузию кислых желудочных соков в чувствительное к кислоте вещество.
Чтобы защитить чувствительное к кислоте вещество в форме омепразола или одного из его индивидуальных энантиомеров или щелочной соли омепразола или щелочной соли одного из его индивидуальных энантиомеров и чтобы получить приемлемую устойчивость к кислоте предлагаемой составной единичной таблетированной дозированной формы, создают слой(и) энтеросолюбильного покрытия толщиной приблизительно, по крайней мере, 10 мкм, предпочтительно более чем 20 мкм. Максимальная толщина наносимого слоя(ев) энтеросолюбильного покрытия обычно лимитируется лишь условиями способа нанесения.
Покрывающий слой
Шарики, покрытые слоем(ями) энтеросолюбильного покрытия, могут быть дополнительно покрыты одним или более покрывающим слоем(ями). Покрывающий слой(и) может быть нанесен на шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, с помощью техник покрытия или наслаивания на подходящем оборудовании, таком как ванна для покрытия, покрывающий гранулятор или в аппарате с псевдоожиженным слоем, используя в процессе покрытия или наслаивания воду и/или органические растворители. Вещества для покрывающих слоев выбирают среди фармацевтически приемлемых соединений, таких как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие, используемые, как таковые, или в смесях. Добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, средства против слипания (клейкости) и антистатические средства, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки, могут быть включены в состав покрывающего слоя(ев). Указанный покрывающий слой может, кроме того, препятствовать потенциальной агломерации шариков, покрытых слоями энтеросолюбильного покрытия, и дополнительно защитить слой энтеросолюбильного покрытия с растрескивания во время процесса прессования и способствовать улучшению процесса таблетирования. Максимальная толщина наносимого защитного слоя(ев) обычно ограничивается лишь условиями способа нанесения.
Шарики, покрытые слоем(ями) энтеросолюбильного покрытия, могут быть дополнительно покрыты одним или более покрывающим слоем(ями). Покрывающий слой(и) может быть нанесен на шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, с помощью техник покрытия или наслаивания на подходящем оборудовании, таком как ванна для покрытия, покрывающий гранулятор или в аппарате с псевдоожиженным слоем, используя в процессе покрытия или наслаивания воду и/или органические растворители. Вещества для покрывающих слоев выбирают среди фармацевтически приемлемых соединений, таких как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие, используемые, как таковые, или в смесях. Добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, средства против слипания (клейкости) и антистатические средства, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки, могут быть включены в состав покрывающего слоя(ев). Указанный покрывающий слой может, кроме того, препятствовать потенциальной агломерации шариков, покрытых слоями энтеросолюбильного покрытия, и дополнительно защитить слой энтеросолюбильного покрытия с растрескивания во время процесса прессования и способствовать улучшению процесса таблетирования. Максимальная толщина наносимого защитного слоя(ев) обычно ограничивается лишь условиями способа нанесения.
Таблетки
Шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, смешивают с наполнителями таблетки и прессуют в многоединичную таблетированную дозированную форму согласно данному изобретению. Шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, с или без защитного слоя, смешивают с наполнителями для таблеток, таким как заполнители, связующие, диспергирующие средства, смазки и другие фармацевтически приемлемые добавки, и прессуют в таблетки. Спрессованную таблетку необязательно покрывают пленкообразующим агентом(ами), чтобы получить гладкую поверхность таблетки и, кроме того, повысить стабильность таблетки во время фасовки и транспортировки. Такой слой, покрывающий таблетку, может также включать добавки, подобные средствам против слипания, красители и пигменты или другие добавки для придания таблетке хорошего внешнего вила.
Шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, смешивают с наполнителями таблетки и прессуют в многоединичную таблетированную дозированную форму согласно данному изобретению. Шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, с или без защитного слоя, смешивают с наполнителями для таблеток, таким как заполнители, связующие, диспергирующие средства, смазки и другие фармацевтически приемлемые добавки, и прессуют в таблетки. Спрессованную таблетку необязательно покрывают пленкообразующим агентом(ами), чтобы получить гладкую поверхность таблетки и, кроме того, повысить стабильность таблетки во время фасовки и транспортировки. Такой слой, покрывающий таблетку, может также включать добавки, подобные средствам против слипания, красители и пигменты или другие добавки для придания таблетке хорошего внешнего вила.
Количество шариков, покрытых слоями энтеросолюбильного покрытия, составляет менее чем 75% по весу от общего веса таблетки и предпочтительно менее чем 60%. Подбирая маленькие шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, в состав согласно изобретению, число шариков в каждой таблетке можно сделать большим, что, в свою очередь, позволит делить таблетку на части при сохранении точности дозирования.
Механические свойства, т.е. эластичность и твердость, слоя энтеросолюбильного покрытия являются существенными для устойчивости к кислоте составной единичной таблетированной дозированной формы. Эластичность/твердость поверхности слоя энтеросолюбильного покрытия может быть охарактеризована как предварительный параметр процесса в виде твердости по Викерсу, измеряемой на шарике(ах), покрытом слоями энтеросолюбильного покрытия, до прессования указанных шариков в таблетки. Твердость по Викерсу может быть измерена с помощью индентора на приборе для определения микротвердости Shimadzu типа HMV 2000 (Машины для испытания микротвердости по Викерсу и Кнопу типа JIS B 7734-1984 и JIS 2251-1980). Способность слоя(ев) энтеросолюбильного покрытия противостоять прессованию в таблетки, конечно, является функцией как количества нанесенного слоя покрытия, так и механических свойств указанного слоя вещества покрытия. Чтобы получить хорошо функционирующие шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, с разумным количеством вещества слоя энтеросолюбильного покрытия, и чтобы эти шарики можно было спрессовать в таблетки без существенного влияния на устойчивость к кислоте, предпочтительна поверхность слоя энтеросолюбильного покрытия с твердостью по Викерсу менее чем 8. В случае, когда шарики покрывают защитным слоем, твердость по Викерсу слоя энтеросолюбильного покрытия должна быть охарактеризована до нанесения защитного слоя. Более твердый защитный слой (твердость по Викерсу выше чем 8) может быть нанесен поверх эластичного и более мягкого (твердость по Векерсу менее чем 8) слоя энтеросолюбильного покрытия при сохранении устойчивости к кислоте во время прессования.
Таким образом, заявляемый состав состоит из материала сердцевины, содержащего активное вещество в виде омепразола или одного из его отдельных энантиомеров или в виде щелочной соли омепразола или щелочной соли одного из его отдельных энантиомеров, необязательно смешанное с щелочным соединением(ями), и наполнителей. Добавление щелочного вещества может быть не необходимым, но такое вещество может дополнительно повысить стабильность активного вещества. Вещество ядра необязательно покрывают одним или более разделяющим слоем(ями), необязательно содержащим щелочное вещество(а). Шарики, необязательно покрытые разделяющим слоем(ями), затем покрывают одним или более слоем(ями) энтеросолюбильного покрытия, что делает шарики нерастворимыми в кислых средах, но распадающимися/растворяющимися в средах от близко к нейтральной до щелочной, таких как, например, жидкости, присутствующие в проксимальной части тонкой кишки, месте, где желательно растворение. Покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия шарики дополнительно могут быть покрыты защитным слоем до того, как их сформируют в составную единичную дозированную форму в виде таблетки.
Способ
Способ получения дозированной формы представляет собой еще один аспект изобретения. Фармацевтические способы могут осуществляться предпочтительно полностью на водной основе и имеются различные их описания, представленные в нижеследующих сопутствующих примерах.
Способ получения дозированной формы представляет собой еще один аспект изобретения. Фармацевтические способы могут осуществляться предпочтительно полностью на водной основе и имеются различные их описания, представленные в нижеследующих сопутствующих примерах.
Применение препарата
Предлагаемый препарат особенно предпочтителен для уменьшения секреции желудочной кислоты. Такую составную единичную дозированную форму в виде таблетки принимают от одного до нескольких раз в день. Обычная суточная доза активного вещества варьируется и должна зависеть от различных факторов, таких как индивидуальные требования пациентов, способ введения и заболевание. В общем суточная доза должна находится в пределах 1-400 мг активного вещества, т.е. омепразола или одного из его индивидуальных энантиомеров, или их щелочных солей.
Предлагаемый препарат особенно предпочтителен для уменьшения секреции желудочной кислоты. Такую составную единичную дозированную форму в виде таблетки принимают от одного до нескольких раз в день. Обычная суточная доза активного вещества варьируется и должна зависеть от различных факторов, таких как индивидуальные требования пациентов, способ введения и заболевание. В общем суточная доза должна находится в пределах 1-400 мг активного вещества, т.е. омепразола или одного из его индивидуальных энантиомеров, или их щелочных солей.
Предлагаемый препарат также пригоден для диспергирования в водной среде с нейтральным или слабокислым pH-значением до введения его оральным путем или введения через назо-желудочную трубку. Предлагаемая составная одиночная таблетированная дозированная форма омепразола была испытана на людях.
Более детально изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Пример 1
Материал сердцевины
Омепразол магния - 600 г
Маннит - 1000 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 300 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 100 г
Лаурил сульфат натрия - 6 г
Очищенная вода - 802 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 400 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 48 г
Очищенная вода - 960 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Сополимер метакриловой кислоты - 100 г
Триэтил цитрат - 30 г
Моно- и диглицериды - 5 г
Полисорбат 80 - 0,5 г
Очищенная вода - 309 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 200 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 299 г
Стеарил фумарат натрия - 1,2 г
Лаурил сульфат натрия растворяют в очищенной воде с образованием жидкости для грануляции. Омепразол магния, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу смешивают сухим способом. К порошкообразной смеси добавляют жидкость для грануляции и массу смешивают мокрым способом.
Пример 1
Материал сердцевины
Омепразол магния - 600 г
Маннит - 1000 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 300 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 100 г
Лаурил сульфат натрия - 6 г
Очищенная вода - 802 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 400 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 48 г
Очищенная вода - 960 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Сополимер метакриловой кислоты - 100 г
Триэтил цитрат - 30 г
Моно- и диглицериды - 5 г
Полисорбат 80 - 0,5 г
Очищенная вода - 309 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 200 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 299 г
Стеарил фумарат натрия - 1,2 г
Лаурил сульфат натрия растворяют в очищенной воде с образованием жидкости для грануляции. Омепразол магния, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу смешивают сухим способом. К порошкообразной смеси добавляют жидкость для грануляции и массу смешивают мокрым способом.
Влажную массу продавливают через экструдер, снабженный ситами, с размером апертуры 0,5 мм. Экструдат сферонизируют на фрикционном диске в аппарате для сферонизации. Материал сердцевины сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и классифицируют. Полученный материал сердцевины покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем раствором гидроксипропил метилцеллюлоза/вода.
Слой энтеросолюбильного покрытия наносят на шарики, покрытые разделяющим слоем, из водной дисперсии сополимера метакриловой кислоты, пластифицированного триэтил цитратом, к которой добавляют дисперсию моно- и диглицериды/полисорбат. Шарики сушат в аппарате с псевдоожиженным слоем. Твердость по Викерсу полученных шариков, покрытых слоем энтеросолюбильного покрытия, равна 2.
Шарики, покрытые слоем энтеросолюбильного покрытия, микрокристаллическую целлюлозу и стерил фумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки с весом таблетки, соответствующим 20 мг омепразола, используя таблетирующую машину с одним пуансоном, снабженным 10 мм круглыми штампами. Получают таблетки с твердостью 110-120 H (прибор для определения твердости по Schleuniger).
Пример 2
Материал сердцевины
Омепразол магния - 15,0 кг
Сферические зародыши сахара - 15,0 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 2,25 кг
Очищенная вода - 40 кг
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 15,00 кг
Гидроксипропил целлюлоза - 1,50 кг
Тальк - 2,57 кг
Стеарат магния - 0,21 кг
Очищенная вода - 30 мг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 18,00 кг
Сополимер метакриловой кислоты - 9,00 кг
Триэтил цитрат - 2,70 кг
Моно- и диглицериды - 0,45 кг
Полисорбат 80 - 0,04 кг
Очищенная вода - 19 кг
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 6,00 кг
Микрокристаллическая целлюлоза - 13,95 кг
Стеарил фумарат натрия - 0,05 кг
Наслаивание из суспензии осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем, используя технику данного разбрызгивания. Омепразол магния разбрызгивают на сферические зародыши сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее. Размер сферических зародыщей сахара находится в диапазоне от 0,25 до 0,35 мм.
Материал сердцевины
Омепразол магния - 15,0 кг
Сферические зародыши сахара - 15,0 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 2,25 кг
Очищенная вода - 40 кг
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 15,00 кг
Гидроксипропил целлюлоза - 1,50 кг
Тальк - 2,57 кг
Стеарат магния - 0,21 кг
Очищенная вода - 30 мг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 18,00 кг
Сополимер метакриловой кислоты - 9,00 кг
Триэтил цитрат - 2,70 кг
Моно- и диглицериды - 0,45 кг
Полисорбат 80 - 0,04 кг
Очищенная вода - 19 кг
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 6,00 кг
Микрокристаллическая целлюлоза - 13,95 кг
Стеарил фумарат натрия - 0,05 кг
Наслаивание из суспензии осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем, используя технику данного разбрызгивания. Омепразол магния разбрызгивают на сферические зародыши сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее. Размер сферических зародыщей сахара находится в диапазоне от 0,25 до 0,35 мм.
Полученный материал сердцевины покрывают разделяющим слоем в аппарате со псевдоожиженным слоем раствором гидроксипропилцеллюлозы, содержащим тальк и стеарат магния. Слой энтеросолюбильного покрытия, состоящий из сополимера метакриловой кислоты, моно- и диглицеридов, триэтил цитрата и полисорбата, разбрызгивают в виде дисперсии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем. Твердость по Викерсу полученных шариков, покрытых слоем энтеросолюбильного покрытия, равна 2. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, классифицируют путем просеивания. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, микрокристаллическую целлюлозу и стеарил фумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, используя роторную таблетирующую машину, снабженную 36 парами 8 мм круглым штампов. Количество омепразола в каждой таблетке составляет приблизительно 10 мг, скорость таблетирования 110000 таблеток в час и применяют усилие, действующее на пуансон сверху 10 кН. Твердость таблетки, измеренная на приборе для определения твердости по Schleuniger, составляет 55-65 H.
Пример 3
Материал сердцевины
Омепразол магния - 11500 г
Сферические зародыши сахара (нон-парели) - 1500 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 420 г
Коллоидальный диоксид кремния - 8 г
Очищенная вода - 4230 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 500 г
Гидроксипропил целлюлоза - 40 г
Тальк - 67 г
Стеарат магния - 6 г
Очищенная вода - 800 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 500 г
Сополимер метакриловой кислоты - 200 г
Триэтил цитрат - 60 г
Очищенная вода - 392 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 430 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 871 г
Стеарил фумарат натрия - 3 г
Омепразол магния, часть гидроксипропил метилцеллюлозы и коллоидальный диоксид кремния смешивают сухим способом с образованием порошкообразной смеси. Сферические зародыши сахара (0,25-0,35 мм) покрывают слоями порошка в центрифужном грануляторе для покрытия в псевдоожиженном слое при разбрызгивании раствора гидроксипропил метилцеллюлозы 6% (вес/вес).
Материал сердцевины
Омепразол магния - 11500 г
Сферические зародыши сахара (нон-парели) - 1500 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 420 г
Коллоидальный диоксид кремния - 8 г
Очищенная вода - 4230 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 500 г
Гидроксипропил целлюлоза - 40 г
Тальк - 67 г
Стеарат магния - 6 г
Очищенная вода - 800 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 500 г
Сополимер метакриловой кислоты - 200 г
Триэтил цитрат - 60 г
Очищенная вода - 392 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 430 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 871 г
Стеарил фумарат натрия - 3 г
Омепразол магния, часть гидроксипропил метилцеллюлозы и коллоидальный диоксид кремния смешивают сухим способом с образованием порошкообразной смеси. Сферические зародыши сахара (0,25-0,35 мм) покрывают слоями порошка в центрифужном грануляторе для покрытия в псевдоожиженном слое при разбрызгивании раствора гидроксипропил метилцеллюлозы 6% (вес/вес).
Полученный материал сердцевины сушат и покрывают разделяющим слоем в центрифужном грануляторе для покрытия в псевдоожиженном слое. Для наслаивания энтеросолюбильного покрытия используют аппарат с псевдоожиженным слоем.
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, микрокристаллическую целлюлозу и стеарил фумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, используя роторную таблетирующую машину, снабженную 6 парами 10 мм круглых штампов. Количество омепразола в каждой таблетке составляет приблизительно 20 мг. Твердость полученных таблеток, измеренная на приборе для определения твердости Schleuniger, составляет 130-140 H.
Пример 4
Материал сердцевины
Омепразол магния - 8,00 кг
Зародыши диоксида кремния - 8,00 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 1,41 кг
Лаурил сульфат натрия - 0,08 кг
Очищенная вода - 28 кг
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 10,00 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 0,80 кг
Очищенная вода - 10 кг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 300 г
Сополимер метакриловой кислоты - 124 г
Полиэтиленгликоль 400 - 25 г
Моно- и диглицериды - 3 г
Полисорбат 80 - 1 г
Очищенная вода - 463 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 200 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 598 г
Стеарил фумарат натрия - 2 г
Наслаивание из суспензии осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Омепразол магния разбрызгивают на зерна диоксида кремния (размер в диапазоне 0,15-0,3 мм) из водной суспензии, содержащей растворенное связующее и поверхностно-активный ингредиент.
Материал сердцевины
Омепразол магния - 8,00 кг
Зародыши диоксида кремния - 8,00 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 1,41 кг
Лаурил сульфат натрия - 0,08 кг
Очищенная вода - 28 кг
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 10,00 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 0,80 кг
Очищенная вода - 10 кг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 300 г
Сополимер метакриловой кислоты - 124 г
Полиэтиленгликоль 400 - 25 г
Моно- и диглицериды - 3 г
Полисорбат 80 - 1 г
Очищенная вода - 463 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 200 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 598 г
Стеарил фумарат натрия - 2 г
Наслаивание из суспензии осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Омепразол магния разбрызгивают на зерна диоксида кремния (размер в диапазоне 0,15-0,3 мм) из водной суспензии, содержащей растворенное связующее и поверхностно-активный ингредиент.
Полученный материал сердцевины покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем, используя раствор гидроксипропил метилцеллюлозы. Вещество слоя энтеросолюбильного покрытия разбрызгивают в виде водной суспензии на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Твердость по Викерсу шариков, покрытых слоем энтеросолюбильного покрытия, равна 3.
Шарики, покрытые слоем энтеросолюбильного покрытия, и наполнители для таблетирования смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1.
Пример 5
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем (получение и состав, как в примере 1) - 500 г
Сополимер метакриловой кислоты - 250 г
Полиэтиленгликоль 6000 - 75 г
Моно- и диглицериды - 12,5 г
Полисорбат 80 - 1,2 г
Очищенная вода - 490 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 600 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1395 г
Стеарил фумарат натрия - 5 г
Шарики, покрытые слоем энтеросолюбильного покрытия, с измеренным значением твердости по Викерсу 2, микрокристаллическую целлюлозу и стеарил фумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 3.
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем (получение и состав, как в примере 1) - 500 г
Сополимер метакриловой кислоты - 250 г
Полиэтиленгликоль 6000 - 75 г
Моно- и диглицериды - 12,5 г
Полисорбат 80 - 1,2 г
Очищенная вода - 490 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 600 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1395 г
Стеарил фумарат натрия - 5 г
Шарики, покрытые слоем энтеросолюбильного покрытия, с измеренным значением твердости по Викерсу 2, микрокристаллическую целлюлозу и стеарил фумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 3.
Пример 6
Шарики, покрытые разделяющим слоем (получение и состав, как в примере 2) - 500 г
Фталат гидроксипропил метилцеллюлозы - 400 г
Диэтил фталат - 80 г
Этанол - 1600 г
Ацетон - 4000 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 500 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1500 г
Стеарат магния - 5 г
Наслаивание энтеросолюбильного покрытия осуществляют путем разбрызгивания раствора в псевдоожиженном слое. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как в примере 3.
Шарики, покрытые разделяющим слоем (получение и состав, как в примере 2) - 500 г
Фталат гидроксипропил метилцеллюлозы - 400 г
Диэтил фталат - 80 г
Этанол - 1600 г
Ацетон - 4000 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 500 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1500 г
Стеарат магния - 5 г
Наслаивание энтеросолюбильного покрытия осуществляют путем разбрызгивания раствора в псевдоожиженном слое. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как в примере 3.
Пример 7
Шарики, покрытые разделяющим слоем (получение и состав, как в примере 2) - 1,00 кг
Безводный двухосновный фосфат кальция - 1,76 кг
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,44 кг
Стеарат магния - 0,016 кг
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, безводный двухосновный фосфат кальция в гранулированной форме, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 3. Сила давления на пуансон сверху составляет приблизительно 30 кН.
Шарики, покрытые разделяющим слоем (получение и состав, как в примере 2) - 1,00 кг
Безводный двухосновный фосфат кальция - 1,76 кг
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,44 кг
Стеарат магния - 0,016 кг
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, безводный двухосновный фосфат кальция в гранулированной форме, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 3. Сила давления на пуансон сверху составляет приблизительно 30 кН.
Пример 8
Материал сердцевины
(-)-Омепразол - 600 г
Сферические зародыши сахара - 300 г
Повидон - 100 г
Очищенная вода - 2000 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Материал сердцевины - 600 г
Сополимер метакриловой кислоты - 400 г
Триэтил цитрат - 120 г
Тальк - 120 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 1000 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1450 г
Безводная лактоза - 140 г
Крахмал - 230 г
Повидон - 180 г
Очищенная вода - 836 г
(-)-Омепразол разбрызгивают на сферические зерна сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее в аппарате с псевдоожиженным слоем. Слой энтеросолюбильного покрытия, состоящий из сополимера метакриловой кислоты, триэтил цитрата и талька, разбрызгивают в виде дисперсии на вещество ядра в аппарате с псевдоожиженным слоем. Наполнитель для таблеток - повидон - растворяют в воде. Микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу и крахмал смешивают сухим способом. Осуществляют мокрое смешение с раствором повидона. Влажную массу сушат в печи. Гранулированную массу размалывают, используя вибрационный гранулятор.
Материал сердцевины
(-)-Омепразол - 600 г
Сферические зародыши сахара - 300 г
Повидон - 100 г
Очищенная вода - 2000 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Материал сердцевины - 600 г
Сополимер метакриловой кислоты - 400 г
Триэтил цитрат - 120 г
Тальк - 120 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 1000 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1450 г
Безводная лактоза - 140 г
Крахмал - 230 г
Повидон - 180 г
Очищенная вода - 836 г
(-)-Омепразол разбрызгивают на сферические зерна сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее в аппарате с псевдоожиженным слоем. Слой энтеросолюбильного покрытия, состоящий из сополимера метакриловой кислоты, триэтил цитрата и талька, разбрызгивают в виде дисперсии на вещество ядра в аппарате с псевдоожиженным слоем. Наполнитель для таблеток - повидон - растворяют в воде. Микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу и крахмал смешивают сухим способом. Осуществляют мокрое смешение с раствором повидона. Влажную массу сушат в печи. Гранулированную массу размалывают, используя вибрационный гранулятор.
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, и полученный гранулят смешивают и прессуют в гравированные и шероховатые таблетки, используя роторную машину для таблетирования, снабженную 16 парами овальных, 8,5 х 17 мм, штампов для таблеток.
Пример 9
Шарики, покрытые разделяющим слоем (получение и состав, как в примере 2) - 400 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 120 г
Очищенная вода - 2280 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным покрытием - 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 233 г
В аппарате с псевдоожиженным слоем раствор гидроксипропил метилцеллюлозы разбрызгивают на шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия. Твердость по Викерсу, измеренная на шариках, покрытых энтеросолюбильным покрытием, до нанесения защитного слоя составляла 2 и твердость по Викерсу, измеренная на шариках, покрытых защитным покрытием, составляла 11. Шарики, покрытые защитным слоем, и микрокристаллическую целлюлозу смешивают и прессуют в таблетки, как в примере 1. Твердость таблеток, измеренная на приборе для определения твердости по Schleuniger, составляет 170-190 H.
Шарики, покрытые разделяющим слоем (получение и состав, как в примере 2) - 400 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 120 г
Очищенная вода - 2280 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным покрытием - 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 233 г
В аппарате с псевдоожиженным слоем раствор гидроксипропил метилцеллюлозы разбрызгивают на шарики, покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия. Твердость по Викерсу, измеренная на шариках, покрытых энтеросолюбильным покрытием, до нанесения защитного слоя составляла 2 и твердость по Викерсу, измеренная на шариках, покрытых защитным покрытием, составляла 11. Шарики, покрытые защитным слоем, и микрокристаллическую целлюлозу смешивают и прессуют в таблетки, как в примере 1. Твердость таблеток, измеренная на приборе для определения твердости по Schleuniger, составляет 170-190 H.
Пример 10
Материал сердцевины
Омепразол - 225 г
Маннит - 1425 г
Гидроксипропил целлюлоза - 60 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 40 г
Безводная лактоза - 80 г
Лаурил сульфат натрия - 5 г
Двухосновный фосфат натрия дигидрат - 8 г
Очищенная вода - 350 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 300 г
Гидроксипропил целлюлоза - 30 г
Тальк - 51 г
Стеарат магния - 4 г
Вода - 600 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 279 г
Сополимер метакриловой кислоты - 140 г
Триэтил цитрат - 42 г
Моно- и диглицериды - 7 г
Полисорбат 80 - 0,7 г
Вода - 300 г
Таблетки
Шарики, покрытие энтеросолюбильным покрытием - 352 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1052 г
Стеарил фумарат натрия - 3 г
Сухие ингредиенты для получения материала сердцевины тщательно смешивают в миксере. Добавляют жидкость для грануляции, смесь перемешивают и гранулируют до надлежащей консистенции. Влажную массу прессуют через экран экструдера. Гранулы превращают в сферическую форму в сферонизаторе. Материал сердцевины сушат в аппарате с псевдоожиженным слоем и классифицируют по размеру частиц в диапазоне 0,7-1,0 мм. Полученный материал сердцевины покрывают разделяющим слоем и слоем энтеросолюбильного покрытия, как в примере 2. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, микрокристаллическую целлюлозу и стеарил фумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 3.
Материал сердцевины
Омепразол - 225 г
Маннит - 1425 г
Гидроксипропил целлюлоза - 60 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 40 г
Безводная лактоза - 80 г
Лаурил сульфат натрия - 5 г
Двухосновный фосфат натрия дигидрат - 8 г
Очищенная вода - 350 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 300 г
Гидроксипропил целлюлоза - 30 г
Тальк - 51 г
Стеарат магния - 4 г
Вода - 600 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 279 г
Сополимер метакриловой кислоты - 140 г
Триэтил цитрат - 42 г
Моно- и диглицериды - 7 г
Полисорбат 80 - 0,7 г
Вода - 300 г
Таблетки
Шарики, покрытие энтеросолюбильным покрытием - 352 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1052 г
Стеарил фумарат натрия - 3 г
Сухие ингредиенты для получения материала сердцевины тщательно смешивают в миксере. Добавляют жидкость для грануляции, смесь перемешивают и гранулируют до надлежащей консистенции. Влажную массу прессуют через экран экструдера. Гранулы превращают в сферическую форму в сферонизаторе. Материал сердцевины сушат в аппарате с псевдоожиженным слоем и классифицируют по размеру частиц в диапазоне 0,7-1,0 мм. Полученный материал сердцевины покрывают разделяющим слоем и слоем энтеросолюбильного покрытия, как в примере 2. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, микрокристаллическую целлюлозу и стеарил фумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 3.
Пример 11
Слой энтеросолюбильного покрытия
Материал сердцевины (без разделяющего слоя) - 500 г
Сополимер метакриловой кислоты - 500 г
Триэтил цитрат - 150 г
Моно- и диглицериды - 25 г
Полисорбат 80 - 2,5 г
Очищенная вода - 978 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 800 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1860 г
Стеарил фумарат натрия - 7 г
Материал сердцевины получают, как в примере 2.
Слой энтеросолюбильного покрытия
Материал сердцевины (без разделяющего слоя) - 500 г
Сополимер метакриловой кислоты - 500 г
Триэтил цитрат - 150 г
Моно- и диглицериды - 25 г
Полисорбат 80 - 2,5 г
Очищенная вода - 978 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 800 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 1860 г
Стеарил фумарат натрия - 7 г
Материал сердцевины получают, как в примере 2.
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, и наполнители для таблеток прессуют, как описано в примере 3. Доза омепразола в каждой таблетке соответствует 20 мг. Измеренная твердость таблетки составляет 80-100 H.
Пример 12
Материал сердцевины
Омепразол натрия - 326 г
Сферические зародыши сахара - 300 г
Гидроксипропил целлюлоза - 80 г
Очищенная вода - 1520 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 300 г
Гидроксипропил целлюлоза - 21 г
Тальк - 37 г
Стеарат магния - 5 г
Очищенная вода - 400 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 270 г
Сополимер метакриловой кислоты - 256 г
Полиэтиленгликоль 400 - 64 г
Очищенная вода - 1217 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 200 г
Стеарил фумарат натрия - 1 г
Чтобы получить материал сердцевины, наслаивание раствора осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Омепразол натрия разбрызгивают на сферические зародыши сахара из водного раствора, содержащего растворенное связующее.
Материал сердцевины
Омепразол натрия - 326 г
Сферические зародыши сахара - 300 г
Гидроксипропил целлюлоза - 80 г
Очищенная вода - 1520 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 300 г
Гидроксипропил целлюлоза - 21 г
Тальк - 37 г
Стеарат магния - 5 г
Очищенная вода - 400 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 270 г
Сополимер метакриловой кислоты - 256 г
Полиэтиленгликоль 400 - 64 г
Очищенная вода - 1217 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 200 г
Стеарил фумарат натрия - 1 г
Чтобы получить материал сердцевины, наслаивание раствора осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Омепразол натрия разбрызгивают на сферические зародыши сахара из водного раствора, содержащего растворенное связующее.
Полученный материал сердцевины покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем раствором гидроксипропилцеллюлозы, содержащим тальк и стеарат магния. Вещество слоя энтеросолюбильного покрытия разбрызгивают в виде дисперсии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, и наполнители для таблеток прессуют, как описано в примере 1. Количество омепразола натрия в каждой таблетке соответствует приблизительно 15 мг.
Пример 13
Материал сердцевины
Омепразол магния - 15,0 кг
Сферические зародыши сахара (0,25-0,35 мм) - 15,0 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 2,25 кг
Очищенная вода - 45 кг
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 30,0 кг
Гидроксипропил целлюлоза - 3,00 кг
Тальк - 5,14 кг
Стеарат магния - 0,43 кг
Очищенная вода - 60 кг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Сукцинат ацетат гидроксипропил метилцеллюлозы - 100 г
Триэтил цитрат - 30 г
Очищенная вода - 309 г
Этанол - 720 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 227 г
Кросповидон - 5 г
Стеарил фумарат натрия - 1 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают, как в примере 2. Слой энтеросолюбильного покрытия наносят в псевдоожиженном слоем из раствора вода/этанол. Твердость по Викерсу шариков, покрытых энтеросолюбильным покрытием, составляет величину 5. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1.
Материал сердцевины
Омепразол магния - 15,0 кг
Сферические зародыши сахара (0,25-0,35 мм) - 15,0 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 2,25 кг
Очищенная вода - 45 кг
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 30,0 кг
Гидроксипропил целлюлоза - 3,00 кг
Тальк - 5,14 кг
Стеарат магния - 0,43 кг
Очищенная вода - 60 кг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Сукцинат ацетат гидроксипропил метилцеллюлозы - 100 г
Триэтил цитрат - 30 г
Очищенная вода - 309 г
Этанол - 720 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 227 г
Кросповидон - 5 г
Стеарил фумарат натрия - 1 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают, как в примере 2. Слой энтеросолюбильного покрытия наносят в псевдоожиженном слоем из раствора вода/этанол. Твердость по Викерсу шариков, покрытых энтеросолюбильным покрытием, составляет величину 5. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1.
Пример 14
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Сополимер метакриловой кислоты - 200 г
Полиэтиленгликоль 400 - 60 г
Моно- и диглицериды - 10 г
Полисорбат 80 - 1 г
Очищенная вода - 391 г
Защитный слой
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 471 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 6 г
Стеарат магния - 0,2 г
Очищенная вода - 120 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным слоем - 140 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 114 г
Стеарил фумарат натрия - 0,4 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают согласно примеру 13. Слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой наносят на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Шарики, покрытые защитным слоем, и наполнители для таблеток прессуют, используя таблетирующую машину с одним пуансоном (круглый, 12 мм).
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Сополимер метакриловой кислоты - 200 г
Полиэтиленгликоль 400 - 60 г
Моно- и диглицериды - 10 г
Полисорбат 80 - 1 г
Очищенная вода - 391 г
Защитный слой
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 471 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 6 г
Стеарат магния - 0,2 г
Очищенная вода - 120 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным слоем - 140 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 114 г
Стеарил фумарат натрия - 0,4 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают согласно примеру 13. Слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой наносят на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Шарики, покрытые защитным слоем, и наполнители для таблеток прессуют, используя таблетирующую машину с одним пуансоном (круглый, 12 мм).
Пример 15
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Сополимер метакриловой кислоты - 40 г
Триэтил цитрат - 12 г
Моно- и диглицериды - 2 г
Полисорбат 80 - 0,2 г
Очищенная вода - 78 г
Защитный слой
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 200 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 4 г
Стеарат магния - 0,1 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным слоем - 69 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 230 г
Стеарил фумарат натрия - 0,7 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают согласно примеру 13. Слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой разбрызгивают на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Количество вещества слоя энтеросолюбильного покрытия соответствует толщине слоя энтеросолюбильного покрытия приблизительно 20 мкм. Шарики, покрытые защитным слоем, и наполнители для таблеток прессуют, используя таблетирующую машину с одним пуансоном (круглый, 10 мм). Вес таблетки приблизительно 332 мг и твердость 70-77 H.
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Сополимер метакриловой кислоты - 40 г
Триэтил цитрат - 12 г
Моно- и диглицериды - 2 г
Полисорбат 80 - 0,2 г
Очищенная вода - 78 г
Защитный слой
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 200 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 4 г
Стеарат магния - 0,1 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным слоем - 69 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 230 г
Стеарил фумарат натрия - 0,7 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают согласно примеру 13. Слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой разбрызгивают на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Количество вещества слоя энтеросолюбильного покрытия соответствует толщине слоя энтеросолюбильного покрытия приблизительно 20 мкм. Шарики, покрытые защитным слоем, и наполнители для таблеток прессуют, используя таблетирующую машину с одним пуансоном (круглый, 10 мм). Вес таблетки приблизительно 332 мг и твердость 70-77 H.
Пример 16
Материал сердцевины
(-)-Омепразол магния - 300 г
Сферические зародыши сахара - 300 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 75 г
Очищенная вода - 1425 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 295 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 29,5 г
Тальк - 50,6 г
Стеарат магния - 4,2 г
Очищенная вода - 590 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 300 г
Сополимер метакриловой кислоты - 120 г
Триэтил цитрат - 36 г
Моно- и диглицериды - 6 г
Полисорбат 80 - 0,6 г
Очищенная вода - 235 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 150 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 342 г
Кросповидон - 7 г
Стеарил фумарат натрия - 0,7 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1.
Материал сердцевины
(-)-Омепразол магния - 300 г
Сферические зародыши сахара - 300 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 75 г
Очищенная вода - 1425 г
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 295 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 29,5 г
Тальк - 50,6 г
Стеарат магния - 4,2 г
Очищенная вода - 590 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 300 г
Сополимер метакриловой кислоты - 120 г
Триэтил цитрат - 36 г
Моно- и диглицериды - 6 г
Полисорбат 80 - 0,6 г
Очищенная вода - 235 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 150 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 342 г
Кросповидон - 7 г
Стеарил фумарат натрия - 0,7 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают в аппарате с псевдоожиженным слоем. Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием, и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1.
Пример 17
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 500 г
Фталат ацетат целлюлозы - 375 г
Диэтил фталат - 150 г
Ацетон - 2000 г
Этанол - 2000 г
Защитный слой
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 500 г
Повидон - 10 г
Очищенная вода - 200 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным слоем - 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 300 г
Кросповидон - 8 г
Стеарил фумарат натрия - 1 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают, как в примере 2. Слой энтеросолюбильного покрытия наносят в псевдоожиженном слое из раствора ацетон/этанол. Шарики, покрытые защитным покрытием, и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1.
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 500 г
Фталат ацетат целлюлозы - 375 г
Диэтил фталат - 150 г
Ацетон - 2000 г
Этанол - 2000 г
Защитный слой
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 500 г
Повидон - 10 г
Очищенная вода - 200 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным слоем - 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 300 г
Кросповидон - 8 г
Стеарил фумарат натрия - 1 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают, как в примере 2. Слой энтеросолюбильного покрытия наносят в псевдоожиженном слое из раствора ацетон/этанол. Шарики, покрытые защитным покрытием, и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1.
Результаты испытаний на устойчивость к кислоте шариков, покрытых энтеросолюбильным покрытием, и спрессованных таблеток представлены в таблице 1.
Замечание
Неожиданно, кислотостойкость таблетки показывает, что слой энтеросолюбильного покрытия данного изобретения хорошо выдерживает прессование.
Неожиданно, кислотостойкость таблетки показывает, что слой энтеросолюбильного покрытия данного изобретения хорошо выдерживает прессование.
Пример 7. Из-за низкой способности к сжатию усилие на пуансон должно быть очень высоким. Неожиданно не наблюдается уменьшения кислотостойкости после прессования.
Ссылочный пример I
Таблетки
Шарики омепразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 180 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 219 г
Стеарил фумарат натрия - 1 г
Шарики омепразола из LosecR 40 мг капсул смешивают с микрокристаллической целлюлозой и стеарил фумаратом натрия и прессуют в таблетки, используя таблетирующую машину с одним пуансоном.
Таблетки
Шарики омепразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 180 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 219 г
Стеарил фумарат натрия - 1 г
Шарики омепразола из LosecR 40 мг капсул смешивают с микрокристаллической целлюлозой и стеарил фумаратом натрия и прессуют в таблетки, используя таблетирующую машину с одним пуансоном.
Твердость по Викерсу шариков, покрытых энтеросолюбительным покрытием, составляет величину 22. Оснастка для получения таблеток - круглая диаметром 10 мм. Усилие, действующее на пуансон, устанавливают равным 3,7 кН.
Ссылочный пример II
Таблетки
Шарики лансопразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием (содержание LanzoR 30 мг капсулы) - 276 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 644 г
Шарики лансомепразола смешивают с микрокристаллической целлюлозой и прессуют в таблетки, используя таблетирующую машину с одним пуансоном. Твердость по Викерсу шариков, покрытых энтеросолюбильным покрытием, составляет величину 18. Оснастка для получения таблеток - круглая диаметром 12 мм. Усилие, действующее на пуансон, устанавливают равным 3,6 кН.
Таблетки
Шарики лансопразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием (содержание LanzoR 30 мг капсулы) - 276 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 644 г
Шарики лансомепразола смешивают с микрокристаллической целлюлозой и прессуют в таблетки, используя таблетирующую машину с одним пуансоном. Твердость по Викерсу шариков, покрытых энтеросолюбильным покрытием, составляет величину 18. Оснастка для получения таблеток - круглая диаметром 12 мм. Усилие, действующее на пуансон, устанавливают равным 3,6 кН.
Ссылочный пример III
Материал сердцевины
Омепразол магния - 15,0 кг
Сферические зародыши сахара - 15,0 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 2,25 кг
Очищенная вода - 40 кг
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 15,0 кг
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,5 кг
Тальк - 2,57 кг
Стеарат магния - 0,21 кг
Очищенная вода - 30 мг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Используют вещество для слоя энтеросолюбильного покрытия, описанное в Drugs Made in Germany 37, N 2 (1994), p. 53, Table 1, Dormulation, no. 9 (таблица 1, состав N 9). Количество полимера для покрытия, рассчитанное в вышеуказанной ссылке, составляет 40% (вес/вес)
Защитный слой
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 291 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 4 г
Стеарат магния - 0,2 г
Очищенная вода - 80 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным покрытием - 75 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 174 г
Стеарил фумарат натрия - 0,6 г
Наслаивание из суспензии проводят в аппарате с псевдоожиженным слоем. Омепразол магния разбрызгивают на сферические зерна сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее. Разделяющий слой, слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой разбрызгивают на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Наносят защитный слой для предотвращения прилипания шариков до таблетирования. Шарики, покрытые разделяющим слоем, и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1. Усилие, действующее на пуансон сверху, устанавливают равным 5 кН.
Материал сердцевины
Омепразол магния - 15,0 кг
Сферические зародыши сахара - 15,0 кг
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 2,25 кг
Очищенная вода - 40 кг
Разделяющий слой
Материал сердцевины - 15,0 кг
Гидроксипропилцеллюлоза - 1,5 кг
Тальк - 2,57 кг
Стеарат магния - 0,21 кг
Очищенная вода - 30 мг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем - 200 г
Используют вещество для слоя энтеросолюбильного покрытия, описанное в Drugs Made in Germany 37, N 2 (1994), p. 53, Table 1, Dormulation, no. 9 (таблица 1, состав N 9). Количество полимера для покрытия, рассчитанное в вышеуказанной ссылке, составляет 40% (вес/вес)
Защитный слой
Шарики, покрытые энтеросолюбильным покрытием - 291 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза - 4 г
Стеарат магния - 0,2 г
Очищенная вода - 80 г
Таблетки
Шарики, покрытые защитным покрытием - 75 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 174 г
Стеарил фумарат натрия - 0,6 г
Наслаивание из суспензии проводят в аппарате с псевдоожиженным слоем. Омепразол магния разбрызгивают на сферические зерна сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее. Разделяющий слой, слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой разбрызгивают на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Наносят защитный слой для предотвращения прилипания шариков до таблетирования. Шарики, покрытые разделяющим слоем, и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в примере 1. Усилие, действующее на пуансон сверху, устанавливают равным 5 кН.
Результаты испытаний на устойчивость к кислоте шариков, покрытых энтеросолюбильным покрытием, и спрессованных таблеток представлены ниже в таблице 2.
Как можно видеть из представленных данных, слой энтеросолюбильного покрытия изученных продуктов, включая два фирменных продукта (ссылочные примеры 1 и 2), не обладает механическими свойствами, требуемыми для того, чтобы выдержать прессование в таблетки.
Получение активного вещества
Омепразол магния, используемый в некоторых примерах, получают в соответствии со способом, представленным в WO 95/01977, цитированном выше. Омепразол, используемый в примере 10, раскрыт в EP-A1-0005129, на который здесь ссылаются. Омепразол натрия, используемый в примере 12, раскрыт в EP-A1-0124495, на который здесь ссылаются. Соли индивидуальных энантиомеров омепразола, используемые, например, в примере 16, получают согласно способу, представленному в WO 94/27888, цитированному выше, и предпочтительно описанному в примерах A и B ниже.
Омепразол магния, используемый в некоторых примерах, получают в соответствии со способом, представленным в WO 95/01977, цитированном выше. Омепразол, используемый в примере 10, раскрыт в EP-A1-0005129, на который здесь ссылаются. Омепразол натрия, используемый в примере 12, раскрыт в EP-A1-0124495, на который здесь ссылаются. Соли индивидуальных энантиомеров омепразола, используемые, например, в примере 16, получают согласно способу, представленному в WO 94/27888, цитированному выше, и предпочтительно описанному в примерах A и B ниже.
Пример A. Получение магниевой соли(-)-омепразола
Магний (0,11 г, 4,5 ммоль) растворяют и подвергают взаимодействию с метанолом (50 мл) при 40oC с каталитическим количеством метиленхлорида. Взаимодействие проводят в атмосфере азота и завершают через пять часов. При комнатной температуре к раствору метоксида магния добавляют смесь двух энантиомеров [90%(-)-изомер и 10%(+)-изомер] 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил] -сульфинил]-1H-бензимидазола (2,84 г, 8,2 ммоля). Смесь перемешивают в течение 12 часов, после чего добавляют небольшое количество воды (0,1 мл) для того, чтобы осадить неорганические соли магния. После 30 минут перемешивания эти неорганические соли отфильтровывают и раствор концентрируют на роторном испарителе. Остаток представляет собой теперь концентрированный метанольный раствор смеси энантиомеров (т.е. названное соединение, содержащее в качестве примеси (+)-изомер), с оптической чистотой (энантиомерный избыток, э.и. (е.е.)) 80%. Смесь разбавляют ацетоном (100 мл) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут получают белый осадок. Дополнительное перемешивание в течение 15 минут и последующая фильтрация приводят к получению 1,3 г (50%) названного соединения в виде белых кристаллов. Хиральные анализы кристаллов и маточного раствора осуществляют с помощью хроматографии на аналитической хиральной колонке. Оптическая чистота кристаллов и маточного раствора, как установлено, составляет 98,4% э. и. и 64,4% э.и., соответственно. Таким образом, оптическая чистота (э.и.) повышается с 80 до 98,4% просто путем кристаллизации Mg-соли из смеси ацетона и метанола. Как показано методом рентгеновской дифракции порошка, продукт является кристаллическим и, как установлено методом атомной абсорбционной спектроскопии, содержание магния составляет 3,44% [α] = -131,5o (c=0,5%, метанол).
Магний (0,11 г, 4,5 ммоль) растворяют и подвергают взаимодействию с метанолом (50 мл) при 40oC с каталитическим количеством метиленхлорида. Взаимодействие проводят в атмосфере азота и завершают через пять часов. При комнатной температуре к раствору метоксида магния добавляют смесь двух энантиомеров [90%(-)-изомер и 10%(+)-изомер] 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил] -сульфинил]-1H-бензимидазола (2,84 г, 8,2 ммоля). Смесь перемешивают в течение 12 часов, после чего добавляют небольшое количество воды (0,1 мл) для того, чтобы осадить неорганические соли магния. После 30 минут перемешивания эти неорганические соли отфильтровывают и раствор концентрируют на роторном испарителе. Остаток представляет собой теперь концентрированный метанольный раствор смеси энантиомеров (т.е. названное соединение, содержащее в качестве примеси (+)-изомер), с оптической чистотой (энантиомерный избыток, э.и. (е.е.)) 80%. Смесь разбавляют ацетоном (100 мл) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут получают белый осадок. Дополнительное перемешивание в течение 15 минут и последующая фильтрация приводят к получению 1,3 г (50%) названного соединения в виде белых кристаллов. Хиральные анализы кристаллов и маточного раствора осуществляют с помощью хроматографии на аналитической хиральной колонке. Оптическая чистота кристаллов и маточного раствора, как установлено, составляет 98,4% э. и. и 64,4% э.и., соответственно. Таким образом, оптическая чистота (э.и.) повышается с 80 до 98,4% просто путем кристаллизации Mg-соли из смеси ацетона и метанола. Как показано методом рентгеновской дифракции порошка, продукт является кристаллическим и, как установлено методом атомной абсорбционной спектроскопии, содержание магния составляет 3,44% [α]
Пример B. Получение магниевой соли (+)-омепразола
Магний (0,11 г, 4,5 ммоль) растворяют и подвергают взаимодействию с метанолом (50 мл) 40oC с каталитическим количеством метиленхлорида. Взаимодействие проводят в атмосфере азота и завершают через пять часов. При комнатной температуре к раствору метоксида магния добавляют смесь двух энантиомеров [90%(+)-изомер и 10%(-)-изомер] 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола (2,84 г, 8,2 ммол).
Магний (0,11 г, 4,5 ммоль) растворяют и подвергают взаимодействию с метанолом (50 мл) 40oC с каталитическим количеством метиленхлорида. Взаимодействие проводят в атмосфере азота и завершают через пять часов. При комнатной температуре к раствору метоксида магния добавляют смесь двух энантиомеров [90%(+)-изомер и 10%(-)-изомер] 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола (2,84 г, 8,2 ммол).
Смесь перемешивают в течение 12 часов, после чего добавляют небольшое количество воды (0,1 мл) для того, чтобы осадить неорганические соли магния. После 30 минут перемешивания эти неорганические соли отфильтровывают и раствор концентрируют на роторном испарителе. Остаток представляет собой теперь концентрированный метанольный раствор смеси энантиомеров (т.е. названное соединение, содержащее в качестве примеси (-)-изомер), с оптической чистотой (энантиомерный избыток, э.и., е.е) 80%. Смесь разбавляют ацетоном (100 мл) и после перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа получают белый осадок. Дополнительное перемешивание в течение 30 минут и последующая фильтрация приводят к получению 0,35 г названного соединения в виде белых кристаллов. Дополнительное перемешивание меточного раствора в течение 24 часов при комнатной температуре приводит к получению еще 1,0 г (общий выход 52%). Хиральные анализы кристаллов и второго маточного раствора осуществляют с помощью хроматографии на аналитической хиральной колонке. Оптическая чистота первых кристаллов составляет 98,8% э.и. и 99,5% э.и., соответственно. Оптическая чистота маточного раствора, как найдено, составляет 57% э.и. Таким образом, оптическая чистота (э.и.) повышается с 80% до приблизительно 99% просто путем кристаллизации Mg-соли из смеси ацетона и метанола. Как показано методом рентгеновской дифракции порошка, первый осадок является кристаллическим, и, как установлено методом атомной абсорбционной спектроскопии, содержание магния в этой самой фракции составляет 3,49% [α] = +135,6o (c = 0,5%, метанол).
Claims (20)
1. Таблетированная многоединичная лекарственная форма, содержащая активное вещество, выбранное из омепразола, одного из его индивидуальных энантиомеров, щелочной соли омепразола и одного из ее индивидуальных энантиомеров, отличающаяся тем, что индивидуально покрытые энтеросолюбильным слоем единицы материала сердцевины, содержащие активное вещество, необязательно смешанное со щелочными соединениями, смешаны с наполнителями таблетки и спрессованы в таблетку, причем слой энтеросолюбильного покрытия обладает такими механическими свойствами, что прессование индивидуальных единиц, смешанных с наполнителями таблетки в многоединичную таблетированную лекарственную форму, не оказывает существенного влияния на кислотостойкость индивидуально покрытых энтеросолюбильным слоем единиц.
2. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой кислотостойкость единиц, индивидуально покрытых слоями энтеросолюбильного покрытия, находится в соответствии с требованиями, предъявляемыми к изделиям с энтеросолюбильным покрытием, определяемыми фармакопеей США (United States Pharmacopeia).
3. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой кислотостойкость единиц, индивидуально покрытых слоями энтеросолюбильного покрытия, уменьшается не более чем на 10% в процессе таблетирования.
4. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой слой энтеросолюбильного покрытия включает пластификатор.
5. Таблетированная лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что слой энтеросолюбильного покрытия включает пластификатор в количестве 20 - 50 мас.% от массы полимера слоя энтеросолюбильного покрытия.
6. Таблетированная лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что слой энтеросолюбильного покрытия имеет поверхность, характеризующуюся твердостью по Викерсу менее чем 8.
7. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой слой энтеросолюбильного покрытия имеет толщину, по крайней мере, 10 мкм.
8. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой единицы, индивидуально покрытые слоями энтеросолюбильного покрытия, дополнительно покрыты защитным слоем, содержащим фармацевтически приемлемые наполнители.
9. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой активное вещество представляет собой магниевую соль омепразола, имеющую степень кристалличности выше, чем 70% определенную методом рентгеновской дифракции порошка.
10. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой активное вещество представляет собой щелочную соль (+)-омепразола или (-)-омепразола, предпочтительно магниевую соль.
11. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой лекарственная форма является делимой на части.
12. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой лекарственная форма является диспергируемой в водной среде в суспензию индивидуально покрытых энтеросолюбильным покрытием едимниц.
13. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой разделяющий слой расположен под слоем энтеросолюбильного покрытия.
14. Таблетированная лекарственная форма по п.13, в которой разделяющий слой включает фармацевтически приемлемые наполнители, которые растворимы или нерастворимы, но распадаются в воде и необязательно являются щелочными соединениями.
15. Таблетированная лекарственная форма по п.1, в которой материал сердцевины представляет собой зерно, покрытое слоем активного вещества.
16. Таблетированная лекарственная форма по п.15, в которой зерна имеют размер 0,1 - 2 мм.
17. Способ получения таблетированной многоединичной лекарственной формы по п.1, включающий следующие стадии: (а) получение множества единиц материала сердцевины, содержащих активное вещество, необязательно смешанное со щелочным соединением, (b) необязательное нанесение разделяющего слоя на материал сердцевины со стадии (а), (с) нанесение, по меньшей мере, одного слоя энтеросолюбильного покрытия на материал ядра со стадии (а) или (в), (d) смешивание множества единиц, покрытых энтеросолюбильным слоем со стадии (с), с наполнителями таблетки и (е) прессование смеси со стадии (d) в таблетированную форму.
18. Способ по п.17, в котором индивидуальные единицы действующего средства с нанесенным энтеросолюбильным покрытием дополнительно покрывают защитным слоем до таблетирования.
19. Способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний путем введения млекопитающим и человеку терапевтически эффективной дозы средства в виде таблетированной лекарственной формы по любому из пп.1 - 16.
20. Упаковка таблетированной лекарственной формы по любому из пп.1 - 16 в виде блистера.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402433-8 | 1994-07-08 | ||
| SE9402432A SE9402432D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New pharmaceutical dosage form |
| SE9402433A SE9402433D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New oral pharmaceutical dosage form |
| SE9402432-0 | 1994-07-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96107115A RU96107115A (ru) | 1998-07-27 |
| RU2160094C2 true RU2160094C2 (ru) | 2000-12-10 |
Family
ID=26662095
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107115/15K RU2531553C2 (ru) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ её получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний |
| RU96107115/14A RU2160094C2 (ru) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107115/15K RU2531553C2 (ru) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ её получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817338A (ru) |
| EP (2) | EP1078628B1 (ru) |
| JP (1) | JP3350054B2 (ru) |
| KR (1) | KR100384960B1 (ru) |
| CN (1) | CN1138534C (ru) |
| AT (2) | ATE206044T1 (ru) |
| AU (1) | AU695966B2 (ru) |
| BR (2) | BR9506018A (ru) |
| CA (1) | CA2170647C (ru) |
| CY (1) | CY2254B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ289804B6 (ru) |
| DE (4) | DE723436T1 (ru) |
| DK (2) | DK1078628T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1906A1 (ru) |
| EE (1) | EE03305B1 (ru) |
| ES (2) | ES2316333T3 (ru) |
| FI (1) | FI122017B (ru) |
| GR (1) | GR970300014T1 (ru) |
| HR (1) | HRP950349B1 (ru) |
| HU (1) | HUT75775A (ru) |
| IL (1) | IL114450A (ru) |
| IS (1) | IS4327A (ru) |
| MA (1) | MA23607A1 (ru) |
| MX (1) | MX9600857A (ru) |
| MY (1) | MY112915A (ru) |
| NO (1) | NO314125B3 (ru) |
| NZ (1) | NZ289948A (ru) |
| PL (1) | PL180395B1 (ru) |
| PT (2) | PT723436E (ru) |
| RU (2) | RU2531553C2 (ru) |
| SA (1) | SA95160091B1 (ru) |
| SI (2) | SI1078628T1 (ru) |
| SK (1) | SK283626B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN95075A1 (ru) |
| TR (1) | TR199500821A2 (ru) |
| TW (1) | TW450813B (ru) |
| UA (1) | UA41946C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996001623A1 (ru) |
| YU (1) | YU49236B (ru) |
| ZA (1) | ZA955548B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2257890C2 (ru) * | 2003-10-06 | 2005-08-10 | Марио Атилио Лос | Способ получения устойчивых фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, и фармацевтические композиции, полученные таким способом |
Families Citing this family (169)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SI1078628T1 (sl) * | 1994-07-08 | 2009-04-30 | Astrazeneca Ab | Večenotska tabletirana dozirna oblika |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US6279736B1 (en) | 1995-04-19 | 2001-08-28 | Capitol Specialty Plastics, Inc. | Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack |
| DK0859612T3 (da) | 1995-09-21 | 2003-09-22 | Pharma Pass Ii Llc | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| SE9602442D0 (sv) * | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| DE19637082A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
| ZA979937B (en) * | 1996-11-06 | 1999-05-18 | Sharmatek Inc | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| DE69721559T2 (de) * | 1997-01-06 | 2003-11-27 | Pfizer Inc., New York | Geschmacksmaskierte pharmazeutische dosisform mit schneller freisetzung |
| AU731186B2 (en) * | 1997-03-13 | 2001-03-29 | Hexal Ag | Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino acid/cyclodextrin combinations |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| SE9702533D0 (sv) | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6221402B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| PT1037607E (pt) * | 1997-12-08 | 2004-07-30 | Altana Pharma Ag | Nova forma de supositorio compreendendo um composto activo instavel em acido |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| WO1999053918A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds |
| WO1999059544A2 (en) * | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Orally disintegrable tablets |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) * | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| UA74339C2 (ru) | 1999-06-07 | 2005-12-15 | Алтана Фарма Аг | Лекарственная форма ингибитора протонного насоса в виде отдельных единиц, включенных в матрикс, и способ ее получения |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| SE0100823D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method I to obtain microparticles |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| WO2001028559A1 (en) | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Eisai Co., Ltd. | Method for stabilizing benzimidazole compounds |
| CA2290893C (en) | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| DK1108425T3 (da) * | 1999-12-16 | 2005-09-26 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Nye, stabile flerenhedspræparater, der indeholder substituerede benzimidazoler |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| DK1341528T3 (da) | 2000-12-07 | 2012-03-26 | Nycomed Gmbh | Hurtigtopløsende tablet omfattende en syrelabil aktiv bestanddel |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| SE0100822D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method II to obtain microparticles |
| BRPI0210096B1 (pt) * | 2001-05-30 | 2015-06-30 | Euro Celtique Sa | Composição farmacêutica compreendendo bissacodil e poloxâmero, processo para a preparação de composição farmacêutica na forma de cápsula cheia e uso de poloxâmero e bissacodil |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| MXPA04000385A (es) * | 2001-07-16 | 2004-05-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACION FARMACeUTICA QUE COMPRENDE INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES Y ANTIaCIDOS. |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| CN1592610A (zh) | 2001-09-28 | 2005-03-09 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 改良的释放剂型 |
| ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| WO2003074514A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Astrazeneca Ab | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| WO2004014345A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| CA2503150A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| US20040185119A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-23 | Theuer Richard C. | Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency |
| CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
| WO2005004921A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Astrazeneca Ab | Solid composition comprising a proton pump inhibitor |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005018640A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | The Procter & Gamble Company | Kit for treatment of upper gastrointestinal tract conditions |
| EP1660052A2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-05-31 | Agi Therapeutics Limited | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| WO2005046634A2 (de) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Siegfried Generics International Ag | Magensaftresistente verabreichungsform |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2569961A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc | Controlled release pharmaceutical formulation |
| US20060051421A1 (en) * | 2004-06-15 | 2006-03-09 | Nava Shterman | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds |
| CA2570916C (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| JP5438898B2 (ja) * | 2004-06-29 | 2014-03-12 | タケダ ファーマ アクティーゼルスカブ | 水不溶性薬剤の速放性医薬組成物の製造と、本発明の方法で得られた医薬組成物 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| EP1621187A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-01 | AstraZeneca AB | Pharmaceutical multiparticulate tablet formulations and process for their preparation |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US8715724B2 (en) * | 2004-10-29 | 2014-05-06 | Mayne Pharma International Pty Ltd | Tabletting process |
| GB0427455D0 (en) * | 2004-12-15 | 2005-01-19 | Jagotec Ag | Dosage forms |
| WO2006066932A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| EP1912629A4 (en) * | 2005-07-08 | 2012-09-12 | Univ Arkansas | ASYMMETRIC COATING COMPRESSOR |
| ES2278511B1 (es) * | 2005-07-28 | 2008-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Comprimidos con perfil de disolucion mejorado. |
| US20060165776A1 (en) * | 2005-08-31 | 2006-07-27 | Ramesh Sesha | Antidepressant oral pharmaceutical compositions |
| US9440003B2 (en) * | 2005-11-04 | 2016-09-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having particle-containing regions with diamond-like coatings |
| AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
| KR20080076924A (ko) | 2005-12-05 | 2008-08-20 | 아스트라제네카 아베 | 에소메프라졸 비-염 형태의 제조를 위한 신규 방법 |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| JP5457830B2 (ja) | 2006-04-03 | 2014-04-02 | オディディ，イサ | オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス |
| PL2007362T3 (pl) | 2006-04-04 | 2019-02-28 | Kg Acquisition Llc | Doustne postacie leku obejmujące czynnik przeciwpłytkowy i inhibitor kwasu |
| WO2007122478A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US9023400B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US7713549B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-05-11 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Extended release perforated tablet |
| BRPI0717613A2 (pt) * | 2006-10-17 | 2013-10-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Composição em comprimido de múltiplas unidades, processo para o preparo do mesmo e método para inibir a secreção de ácido gástrico |
| AU2007317561A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US8352042B2 (en) * | 2006-11-28 | 2013-01-08 | The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Remote controls and ambulatory medical systems including the same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| CA2702356C (en) | 2007-10-12 | 2014-02-11 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising a proton pump inhibitor for the treatment of gastrointestinal conditions independent of food intake |
| AU2009215514B9 (en) | 2008-02-20 | 2014-01-30 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| US20110038933A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-02-17 | Dexcell Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| DE102008045339A1 (de) | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Stada Arzneimittel Ag | Pharmazeutisches Pellet |
| BRPI0918492A2 (pt) * | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| US9901551B2 (en) * | 2009-04-20 | 2018-02-27 | Ambra Bioscience Llc | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| US8828953B2 (en) | 2009-04-20 | 2014-09-09 | NaZura BioHealth, Inc. | Chemosensory receptor ligand-based therapies |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| US20120294937A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-22 | Novartis Ag | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| FR2959509B1 (fr) | 2010-05-03 | 2012-07-13 | Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese | Phase precurseur et son utilisation pour preparer le sel de magnesium tetrahydrate d'un enantiomere d'omeprazole |
| CN102762198A (zh) * | 2010-05-15 | 2012-10-31 | 欢腾生命科学有限公司 | 多单元组合物 |
| IT1401284B1 (it) | 2010-08-06 | 2013-07-18 | Valpharma S P A | Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system). |
| MX2013004364A (es) | 2010-10-19 | 2013-07-02 | Elcelyx Therapeutics Inc | Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial. |
| PT2773348T (pt) * | 2011-11-02 | 2018-04-16 | Esteve Labor Dr | Composição farmacêutica de omeprazol |
| EP2797600A4 (en) | 2011-12-28 | 2015-09-16 | Pozen Inc | IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID |
| CN103040774B (zh) * | 2012-11-30 | 2015-03-04 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 埃索美拉唑镁肠溶片中埃索美拉唑镁的制粒包衣工艺 |
| CN103044400A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-04-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 埃索美拉唑镁盐及其制备方法 |
| JP5934835B2 (ja) * | 2013-03-08 | 2016-06-15 | 富士フイルム株式会社 | 腸溶性細粒及び医薬組成物 |
| WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
| WO2015155281A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
| US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
| CA2962959C (en) * | 2014-10-08 | 2023-04-04 | Synthetic Biologics, Inc. | Beta-lactamase formulations and uses thereof |
| CN104586809A (zh) * | 2015-01-08 | 2015-05-06 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片及制备方法 |
| US11103517B2 (en) | 2015-04-07 | 2021-08-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) * | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CA3033065A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| US10946002B2 (en) * | 2016-10-06 | 2021-03-16 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical suspension dosage form of benzimidazole compounds and process of preparation thereof |
| KR101877350B1 (ko) | 2016-10-28 | 2018-08-09 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법 |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
| EP3720844A4 (en) | 2017-12-08 | 2021-08-11 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | MEDICINAL COMPOSITIONS |
| KR102006777B1 (ko) | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
| KR102080023B1 (ko) | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
| CN112839635A (zh) | 2018-08-23 | 2021-05-25 | 株式会社钟根堂 | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的具有优秀的释放特性的药剂学制剂 |
| KR102290295B1 (ko) | 2019-07-26 | 2021-08-17 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
| WO2021153525A1 (ja) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | 東和薬品株式会社 | エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法 |
| KR102573842B1 (ko) | 2020-02-21 | 2023-09-01 | 주식회사 종근당 | 방출특성이 우수한 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨의 약제학적 조성물 |
| KR20210012881A (ko) | 2020-02-28 | 2021-02-03 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제 |
| CN114569579B (zh) | 2020-12-02 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
| CN115120569B (zh) * | 2022-07-07 | 2023-11-28 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种去除微丸间静电的方法 |
| KR20240030479A (ko) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | 한올바이오파마주식회사 | 에스오메프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0080341A2 (en) * | 1981-11-20 | 1983-06-01 | A/S Alfred Benzon | Pharmaceutical multiple-units formulation |
| US4786505A (en) * | 1986-04-30 | 1988-11-22 | Aktiebolaget Hassle | Pharmaceutical preparation for oral use |
| US4853230A (en) * | 1986-04-30 | 1989-08-01 | Aktiebolaget Hassle | Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) * | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4340582A (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| JPS5973529A (ja) * | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) * | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) * | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| US4556552A (en) * | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| JPH0759499B2 (ja) * | 1984-02-10 | 1995-06-28 | ベンツォン ファーマ エイ／エス | 拡散被覆された複合単位服用剤 |
| US4568560A (en) * | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| DE3524337A1 (de) * | 1985-07-08 | 1987-01-08 | Roehm Gmbh | Arzneimittelumhuellung |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| US4759749A (en) * | 1986-05-27 | 1988-07-26 | Level 1 Technologies, Inc. | Heater for physiological fluids |
| GB8630080D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5041430A (en) * | 1989-09-18 | 1991-08-20 | Du Pont Mereck Pharmaceutical Company | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation |
| CA2083606C (en) * | 1990-06-20 | 2001-08-21 | Arne Elof Brandstrom | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| DE69127275T2 (de) * | 1991-06-21 | 1998-03-12 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches Verfahren für Omeprazol enthaltende Pellets |
| JP3142919B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| US5160742A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| ATE217188T1 (de) * | 1992-08-05 | 2002-05-15 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| JP3017906B2 (ja) * | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| AU683092B2 (en) * | 1993-10-12 | 1997-10-30 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Tablet containing enteric granules |
| GB2285989A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SI1078628T1 (sl) * | 1994-07-08 | 2009-04-30 | Astrazeneca Ab | Večenotska tabletirana dozirna oblika |
-
1995
- 1995-06-07 SI SI9530733T patent/SI1078628T1/sl unknown
- 1995-06-07 SK SK301-96A patent/SK283626B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 DK DK00117629T patent/DK1078628T3/da active
- 1995-06-07 DE DE0723436T patent/DE723436T1/de active Pending
- 1995-06-07 DE DE69535889T patent/DE69535889D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 EE EE9600035A patent/EE03305B1/xx unknown
- 1995-06-07 WO PCT/SE1995/000677 patent/WO1996001623A1/en not_active Ceased
- 1995-06-07 RU RU96107115/15K patent/RU2531553C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 RU RU96107115/14A patent/RU2160094C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 US US08/454,395 patent/US5817338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CA CA002170647A patent/CA2170647C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 AT AT95926054T patent/ATE206044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 DK DK95926054T patent/DK0723436T3/da active
- 1995-06-07 DE DE29522419U patent/DE29522419U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 AU AU29937/95A patent/AU695966B2/en not_active Expired
- 1995-06-07 CZ CZ1996732A patent/CZ289804B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 CN CNB951908154A patent/CN1138534C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 EP EP00117629A patent/EP1078628B1/en not_active Revoked
- 1995-06-07 DE DE69522921T patent/DE69522921T2/de not_active Revoked
- 1995-06-07 PL PL95313387A patent/PL180395B1/pl unknown
- 1995-06-07 AT AT00117629T patent/ATE414509T1/de active
- 1995-06-07 BR BR9506018A patent/BR9506018A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 PT PT95926054T patent/PT723436E/pt unknown
- 1995-06-07 SI SI9530541T patent/SI0723436T1/xx unknown
- 1995-06-07 ES ES00117629T patent/ES2316333T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 UA UA96030835A patent/UA41946C2/ru unknown
- 1995-06-07 HU HU9600573A patent/HUT75775A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 PT PT00117629T patent/PT1078628E/pt unknown
- 1995-06-07 JP JP50424896A patent/JP3350054B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 KR KR1019960701156A patent/KR100384960B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 ES ES95926054T patent/ES2100142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 NZ NZ289948A patent/NZ289948A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 EP EP95926054A patent/EP0723436B1/en not_active Revoked
- 1995-06-07 MX MX9600857A patent/MX9600857A/es unknown
- 1995-06-15 TW TW084106117A patent/TW450813B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-20 HR HR950349A patent/HRP950349B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 ZA ZA955548A patent/ZA955548B/xx unknown
- 1995-07-04 IL IL11445095A patent/IL114450A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 DZ DZ950083A patent/DZ1906A1/fr active
- 1995-07-05 YU YU44895A patent/YU49236B/sh unknown
- 1995-07-06 MA MA23946A patent/MA23607A1/fr unknown
- 1995-07-06 TR TR95/00821A patent/TR199500821A2/xx unknown
- 1995-07-07 TN TNTNSN95075A patent/TNSN95075A1/fr unknown
- 1995-07-08 MY MYPI95001919A patent/MY112915A/en unknown
- 1995-07-09 SA SA95160091A patent/SA95160091B1/ar unknown
-
1996
- 1996-03-04 IS IS4327A patent/IS4327A/is unknown
- 1996-03-07 FI FI961057A patent/FI122017B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 NO NO19960950A patent/NO314125B3/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-06 BR BR1100458-4A patent/BR1100458A/pt active IP Right Review Request
- 1997-05-30 GR GR970300014T patent/GR970300014T1/el unknown
-
2001
- 2001-12-17 CY CY0100048A patent/CY2254B1/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0080341A2 (en) * | 1981-11-20 | 1983-06-01 | A/S Alfred Benzon | Pharmaceutical multiple-units formulation |
| US4786505A (en) * | 1986-04-30 | 1988-11-22 | Aktiebolaget Hassle | Pharmaceutical preparation for oral use |
| US4853230A (en) * | 1986-04-30 | 1989-08-01 | Aktiebolaget Hassle | Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2257890C2 (ru) * | 2003-10-06 | 2005-08-10 | Марио Атилио Лос | Способ получения устойчивых фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, и фармацевтические композиции, полученные таким способом |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2160094C2 (ru) | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний | |
| RU2166935C2 (ru) | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека | |
| JP4638561B2 (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形 | |
| HK1008300B (en) | Multiple unit tableted dosage form 1 | |
| HK1008298B (en) | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor | |
| MXPA96000856A (en) | Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MF4A | Cancelling an invention patent |