DE29522419U1

DE29522419U1 - Tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform

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Publication number: DE29522419U1
Application number: DE29522419U
Authority: DE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2003-07-03
Anticipated expiration: 2005-06-08
Also published as: ES2100142T1; DE69535889D1; CZ289804B6; HRP950349A2; FI961057L; MA23607A1; CZ73296A3; DE69522921D1; NO314125B3; FI122017B; AU2993795A; PT1078628E; FI961057A0; NO960950L; JPH09502739A; US5817338A; KR100384960B1; DZ1906A1; EP0723436A1; HU9600573D0

Description

96 366 ol/kt

TABLETTIERTE MEHRFACHEINHEITS-DOSISFORM BESCHREIBUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen in Form von tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisformen, enthaltend Omeprazol oder eines seiner einzelnen Enantiomere oder ein alkalisches Salz von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere. Die neue tablettierte Dosisform ist zur oralen Verwendung bestimmt. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen und die Verwendung dieser Zubereitungen in der Medizin.

Hintergrund der Erfindung

Die unter dem generischen Namen Omeprazol bekannte Verbindung 5-Methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ist unter anderem in EP-Al-O 005 129 offenbart. Gewisse Omeprazolsalze einschließlich alkalischer Omeprazolsalze sind in EP-Al-O 124 495 und in WO 95/01977 beschrieben. Neue Salze einzelner Enantiomere von Omeprazol sind in WO 94/27988 beschrieben.

Omeprazol oder eines seiner einzelnen Enantiomere oder alkalischen Salze davon, im Folgenden kurz als Omeprazol bezeichnet, eignen sich zur Inhibierung der Magensäuresekretion in Säugetieren und Menschen. In weiterem Sinn lassen sich diese Substanzen zur Prävention und Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden

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Erkrankungen in Säugetieren und Menschen einsetzen, einschließlich von z.B. Rückflußösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren. Omeprazol läßt sich weiterhin zur Behandlung anderer gastrointestinaler Erkrankungen verwenden, bei denen eine hemmende Wirkung auf die Magensäureproduktion erwünscht ist, beispielsweise bei Patienten, die sich einer Therapie mit NSAIM (nicht-steroidalen antiinflammatorisch wirkenden Medikamenten) unterziehen, bei Patienten mit Dyspepsie ohne einhergehende Geschwüre (Non-Ulcer-Dyspepsia), bei Patienten mit symptomatischem gastro-ösophagealem Reflux und bei Patienten mit Gastrinomen. Es ist darüber hinaus möglich, Omeprazol bei Patienten anzuwenden, die einer Intensivbehandlung bedürfen, bei Patienten mit akuten Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, prä- und postoperativ, um zu verhindern, daß Magensäure aspiriert wird und zur Vorbeugung und Behandlung von streßbedingten Geschwüren. Weiterhin kann man Omeprazol zur Behandlung von Schuppenflechte sowie auch zur Behandlung von Heliobacter-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Erkrankungen verwenden.

Omeprazol weist jedoch die Tendenz zu einem Abbau/einer Umwandlung in sauren und neutralen Medien auf. Die Abbau-Halbwertszeit von Omeprazol in wäßrigen Lösungen bei pH-Werten unter drei beträgt weniger als zehn Minuten. Der Abbau von Omeprazol wird durch saure Verbindungen katalysiert und in Mischungen mit alkalischen Verbindungen stabilisiert. Die Stabilität von Omeprazol wird darüber hinaus durch Feuchtigkeit, Hitzeeinwirkung, organische Lösungsmittel und in gewissem Grade durch Licht beeinflußt.

Was die Stabilitätseigenschaften von Omeprazol betrifft, so ist es offensichtlich, daß Omeprazol in oraler, fester Dosierungsform vor Kontakt mit dem sauren Magensaft geschützt und der Wirkstoff intakt zu dem Teil des

Gastrointestinaltraktes überführt werden muß, wo der pH-Wert sich im neutralen Bereich befindet und das Omeprazol schnell resorbiert werden kann.

Pharmazeutische orale Dosierungsformen von Omeprazol lassen sich am besten durch einen magensaftresistenten Überzug gegen einen Kontakt mit Magensäure schützen. In US-A 4 786 505 wird eine solche magensaftresistent beschichtete Omeprazol-Zubereitung beschrieben. Diese Omeprazol-Zubereitung enthält einen omeprazolhaltigen alkalischen Kern, eine Trennschicht und einen magensaftresistenten Überzug. Zur weiteren Verbesserung der Lagerungsstabilität kann man die fertige Formulierung gegebenenfalls mit einem Trockenmittel verpacken.

Die gegenwärtig von der Anmelderin vertriebenen, eine magensaftresistent beschichtete Pelletformulierung von Omeprazol enthaltenden Hartgelatinekapseln eignen sich nicht für Blister-Durchdrückpackungen. Es besteht daher ein Bedarf, neue magensaftresistent beschichtete

Mehrfacheinheitszubereitungen von Omeprazol mit guter chemischer Stabilität sowie verbesserter mechanischer Stabilität zu entwickeln, die die Herstellung gut funktionierender, patientengerechter Packungen ermöglichen. Weiterhin besteht ein Bedarf an Omeprazol-Formulierungen, die besser von Patienten angenommen werden, wie beispielsweise teilbare und/oder dispergierbare Tabletten.

Eine verbesserte mechanische Stabilität läßt sich mit magensaftresistent beschichteten Tabletten erzielen, wie sie zum Beispiel in WO 95/01783 beschrieben sind. Es ist jedoch nur bei einer magensaftresistent beschichteten Mehrfacheinheitstablette möglich, sie in eine teilbare und dispergierbare Form zu bringen. Ein weiterer Vorteil einer Mehrfacheinheits-Dosisform besteht darin, daß sie nach

Verabreichung im Magen in eine Vielzahl kleiner Einheiten zerfällt.

Vom Stand der Technik sind viele verschiedene Arten von Mehrfacheinheits-Dosisformen bekannt. Gewöhnlich bedarf es dieses Formulierungstyps bei Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, beispielsweise bei Formulierungen mit anhaltender Freisetzung. Typischerweise kann es sich bei der Mehrfacheinheitsformulierung um eine Tablette handeln, die im Magen zerfällt, wodurch dann eine Vielzahl beschichteter Einheiten freigesetzt wird, oder um in eine Kapsel gefüllte Pellets. (Siehe beispielsweise EP 0 080 und US-A 4 786 505).

Ein Beispiel, wie man eine Dosisform mit kontrollierter Freisetzung erhalten kann, bei der der Wirkstoff durch Diffusion durch eine Membran freigesetzt wird, d.h. ein Mehrfacheinheitssystem, das kleine, inerte, wirkstoffbeschichtete Kerne und eine die Freisetzung steuernde polymere Membran umfaßt, ist in US-A 4 927 beschrieben. Die mechanischen Eigenschaften solcher als Tabletten formulierten Mehrfacheinheiten sind in Pharmaceutical Research, 10 (1993), S. S-274, angegeben. Andere Beispiele von Dosisformen mit kontrollierter Freisetzung sind beispielsweise in Aulton M.E. (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), S. 316-321, beschrieben.

Zwar wird in der Beschreibung der US-A 4 786 505 unter dem Untertitel "Final dosage form" erwähnt, daß man die hergestellten Pellets als Tabletten formulieren kann, es werden jedoch keine Beispiele angegeben, in denen irgendwelche Zusammensetzungen solcher Tablettenformulierungen oder Verfahren zur Herstellung einer solchen Formulierung beschrieben sind. In der Praxis treten dann Probleme auf, wenn die magensaftresistent beschichteten

Pellets mit den säureempfindlichen Benzimidazolen als Wirkstoff zu Tabletten verpreßt werden. Übersteht die magensaftresistente Schicht das Verpressen der Pellets zu einer Tablette nicht, so wird der empfindliche Wirkstoff durch eindringenden sauren Magensaft zerstört, d.h. die Säureresistenz der magensaftresistenten Beschichtung der Pellets in der Tablette nach dem Verpressen wird unzureichend sein. Die oben beschriebenen Probleme sind in den nachstehenden Referenzbeispielen gut veranschaulicht.

Tabletten mit kontrollierter Freisetzung aus magensaftresistent beschichteten Partikeln sind weiterhin in Drugs Made in Germany, 37 Nr. 2 (1994), S. 53, beschrieben. Diese Literaturstelle lehrt, daß sich eine Kombination eines Methacrylsäure-Copolymers (L30D-55) mit einem Copolymer aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat (NE30D) zur Verwendung als Beschichtungspolymere für tablettierende magensaftresistent beschichtete Partikel eignet. Referenzbeispiel III zeigt, daß diese Empfehlung für die Formulierung von tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisformen der säureempfindlichen Substanz Omeprazol nicht zutrifft. Die Säureresistenz der tablettierten Pellets ist zu gering. In der angegebenen Literaturstelle Drugs Made in Germany wird weiterhin angegeben, daß die Verwendung des Copolymers L30D-55 ohne Zusatz des Copolymers NE30D als Material für magensaftresistente Beschichtungen zu beschichteten Pellets führt, die den während des Tablettiervorgangs angewendeten Kompressionskräften nicht widerstehen können. In bezug auf diese Aussage wurde überraschenderweise gefunden, daß man erfindungsgemäß mit L20D-55 überzogene Pellets - siehe die Beispiele unten - zu Tabletten komprimieren kann, die den Anforderungen entsprechen und eine annehmbare Säurebeständigkeit aufweisen.

Der Anmelderin ist vom Stand der Technik kein Ausführungsbeispiel einer tablettierten Mehrfacheinheits-

Dosisform bekannt, die eine säureempfindliche Benzimidazol-Verbindung wie Omeprazol umfaßt.

Beschreibung der Erfindung

Die Anmelderin hat nun überraschenderweise gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Tabletten aus magensaftresistent beschichteten Einheiten, die eine säureempfindliche Substanz in Form von Omeprazol oder eines seiner einzelnen Enantiomere oder eines alkalischen Salzes davon enthalten, herstellen lassen, indem man die Einheiten zu Tabletten verpreßt, ohne daß dabei die Eigenschaften der magensaftresistenten Schicht signifikant beeinträchtigt werden. Wie oben ausgeführt würde die Säurebeständigkeit der magensaftresistenten Schicht in der hergestellten Tablette nicht ausreichen und die hergestellten Tabletten die Standardanforderungen an magensaftresistent beschichtete Artikel, zum Beispiel die in der United States Pharmacopeia (USP) definierten Anforderungen nicht erfüllen, wenn die magensaftresistente Schicht während des Verpressens der magensaftresistent beschichteten Einheiten beschädigt werden würde. Im folgenden wird der Ausdruck "Omeprazol" alternativ zum vollständigeren Ausdruck "Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, ein alkalisches Salz von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere" zur Definition des Wirkstoffs verwendet.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, ein alkalisches Salz von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere enthaltende pharmazeutische tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform, bei der sich der Wirkstoff in Form von zu einer Tablette verpreßten einzelnen magensaftresistent beschichteten Einheiten befindet, bereitzustellen. Die Beschaffenheit der magensaftresistenten Schicht bzw. magensaftresistenten Schichten, mit denen die einzelnen Wirkstoffeinheiten überzogen sind, ist dermaßen,

daß beim Komprimieren der Einheiten zu einer Tablette die Säurebeständigkeit der einzelnen magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht signifikant beeinträchtigt wird. Der Wirkstoff ist gegen Abbau und Auflösung in sauren Medien geschützt und weist bei längerfristiger Lagerung eine gute Stabilität auf. In in etwa neutralen oder alkalischen Medien zerfällt die magensaftresistente Schicht, mit der die einzelnen Einheiten überzogen sind, schnell bzw. sie löst sich schnell auf.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform bereitzustellen, die Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, ein alkalisches Salz von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere enthält, sich für Blister-Durchdrückpackungen eignet und weiterhin besser von den Patienten angenommen wird.

Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform bereitzustellen, die Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, ein alkalisches Salz von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere enthält sowie teilbar und einfach zu handhaben ist. Die Mehrfacheinheits-Dosisform läßt sich in einer wäßrigen Flüssigkeit dispergieren und kann Patienten mit Schluckbeschwerden und Pädiatriepatienten verabreicht werden. Eine derartige Suspension aus dispergierten Omeprazol-Einheiten geeigneter Größe kann zur oralen Verabreichung sowie zur Verabreichung über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die neue, Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, ein alkalisches Salz von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere enthaltende tablettierte Mehrfacheinheits-

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Dosisform ist folgendermaßen gekennzeichnet: Einzelne, Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, ein alkalisches Salz von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere enthaltende, magensaftresistent beschichtete Einheiten und gegebenenfalls alkalische Substanzen werden mit Tablettierhilfsstoffen gemischt und zu tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform komprimiert. Mit dem Ausdruck "einzelne Einheiten" sind kleine Perlen, Partikel, Granulate oder Pellets gemeint, die im folgenden als Pellets bezeichnet werden.

Der Verdichtungsvorgang (die Komprimierung) zur Formulierung der tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform darf die Säurebeständigkeit der magensaftresistent beschichteten Pellets nicht signifikant beeinträchtigen. In anderen Worten, durch die mechanischen Eigenschaften wie beispielsweise Flexibilität und Härte sowie Dicke der magensaftresistenten Schicht(en) muß sichergestellt sein, daß die Anforderungen der United States Pharmacopeia bezüglich magensaftresistent beschichteter Artikel erfüllt werden und daß die Säurebeständigkeit während der Komprimierung der Pellets zu Tabletten nicht um mehr als 10 % abnimmt.

Die Flexibilität/Härte von magensaftresistenten Schichten läßt sich beispielsweise als mit einem Mikro-Eindruckshärtenprüfgerät von Shimadzu, Typ HMV 2000, gemessene Vickers-Härte charakterisieren.

Säurebeständigkeit wird als die Wirkstoffmenge in Tabletten bzw. Pellets definiert, die nach Einwirkung künstlichen Magensafts (USP) bzw. einer wäßrige 0,1 M HCl im Vergleich zu nicht exponierten Tabletten bzw. Pellets noch vorhanden ist. Der Test wird auf die folgende Art und Weise durchgeführt. Die Tabletten bzw. Pellets werden bei einer Temperatur von 37⁰C dem künstlichen Magensaft ausgesetzt. Die Tabletten zerfallen und geben die magensaftresistent beschichteten

Pellets an das Medium ab. Nach zwei Stunden werden die magensaftresistent beschichteten Pellets abgetrennt und mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) auf ihren Omeprazol-Gehalt hin untersucht. Die für die Säurebeständigkeit angegebenen Werte sind die Mittelwerte von wenigstens drei Einzelbestimmungen.

Kernmaterial

Das Kernmaterial für die einzelnen magensaftresistent beschichteten Pellets kann nach verschiedenen Prinzipien zusammengesetzt sein. Als Kernmaterial für die weitere Verarbeitung kann man mit Wirkstoff in Form von Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, eines alkalischen Salzes von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere, gegebenenfalls gemischt mit alkalischen Verbindungen, überzogene Impfkristalle verwenden.

Bei dem mit dem Wirkstoff zu beschichtenden Impfkristallen kann es sich um wasserunlösliche Impfkristalle aus verschiedenen Oxiden, Cellulosen, organischen Polymeren und anderen Materialien handeln, allein oder in Mischungen, oder um wasserlösliche Impfkristalle aus verschiedenen anorganischen Salzen, Zuckern, Zuckerperlen und anderen Materialien handeln, allein oder in Mischungen. Weiterhin können die Impfkristalle Wirkstoff in Form von Kristallen, Agglomeraten, Pulverpreßteilen etc. enthalten. Die Größe der Impfkristalle ist für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich, kann aber zwischen ungefähr 0,1 und 2 mm schwanken. Die wirkstoffbeschichteten Impfkristalle werden entweder durch Pulver- oder Lösung-/Suspensionsbeschichtung hergestellt, wobei beispielsweise Granulations- oder Sprühbeschichtungsapparate zum Einsatz kommen.

Vor dem Beschichten der Impfkristalle kann man den Wirkstoff mit weiteren Komponenten mischen. Bei diesen Komponente kann

es sich um Bindemittel, Tenside, Füllstoffe, Sprengmittel, alkalische Zusätze oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Bestandteile handeln, für sich oder in Mischungen. Bei den Bindemitteln handelt es sich zum Beispiel um Cellulosen wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium, Polyvinylpyrrolidon, Zucker, Stärken und andere pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen mit Bindeeigenschaften. Geeignete Tenside finden sich unter den pharmazeutisch unbedenklichen nichtionischen oder ionischen Tensiden wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat.

Alternativ dazu kann man das gegebenenfalls mit alkalischen Verbindungen und weiterhin mit geeigneten Komponenten gemischt Omeprazol mit in die Kernmaterialformulierung einbringen. Die Kernmaterialien lassen sich durch Extrudieren/Sphäronisieren, Zusammenballen oder Komprimieren unter Anwendung verschiedener Verfahrensanlagen herstellen. Die Größe der formulierten Kernmaterialien beträgt ungefähr zwischen 0,1 und 4 mm und vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 mm. Die hergestellten Kernmaterialien können weiterhin mit zusätzlichen wirkstoffhaltigen Inhaltsstoffen beschichtet werden und/oder weiterverbreitet werden. Der Wirkstoff wird mit pharmazeutischen Komponenten gemischt, wodurch man bevorzugte Handhabungs- und Verabreichungseigenschaften und eine geeignete Wirkstoffkonzentration in der Endmischung erhält. Man kann pharmazeutische Komponenten wie Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Tenside und andere pharmazeutisch unbedenkliche Zusatzstoffe einsetzen.

Man kann den Wirkstoff auch mit einem alkalischen pharmazeutisch unbedenklichen Wirkstoff (oder -stoffen) mischen. Solche Stoffe können aus Substanzen wie den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Zitronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat ;

Stoffen, die normalerweise in antaziden Zubereitungen eingesetzt werden, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden; Magnesiumoxid oder zusammengesetzte Verbindungen wie z.B. AI2O3·6MgO-CO2·I2H2O, (Mg₆Al₂ (OH) ₁₆CC>3-4H2O) , MgO- AI2O3 · 2S1O2 -mH20 oder ähnlichen Verbindungen; organischen pH-puffernden Substanzen wie Trihydroxymethylaminomethan, basischen Aminosäuren und ihren Salzen oder anderen ähnlichen, pharmazeutisch unbedenklichen pH-puffernden Substanzen ausgewählt sein, wobei diese Aufzählung keine Einschränkung darstellen soll.

Alternativ dazu kann man das oben erwähnte Kernmaterial unter Anwendung des Sprühtrocknungs- oder des SprüherstarrungsVerfahrens herstellen.

Der Wirkstoff liegt in Form von Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, eines alkalischen Salzes von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere vor. Omeprazol weist am Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum auf, d.h. es existieren zwei optische Isomere (Enantiomere). Sowohl die reinen Enantiomere, racemische Mischungen (jeweils 50 % der einzelnen Enantiomere) als auch ungleiche Mischungen der beiden Enantiomere eignen sich für die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung. Bei einer zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform geeigneten Form von Omeprazol kann es sich um das Magnesiumsalz von Omeprazol mit einem spezifischen Kristallinitätsgrad und anderen in WO 95/01977 offenbarten physikalischen Eigenschaften handeln. Das besagte Magnesiumomeprazol-Produkt weist einen durch Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm bestimmten Kristallinitätsgrad von mehr als 70 %, vorzugsweise von mehr als 75 %, auf. Andere geeignete Formen des Wirkstoffs sind die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze der einzelnen Enantiomere von Omeprazol, insbesondere in der in WO 94/27988 beschriebenen kristallinen Form.

Magensaftresistente BeSchichtungen

Bevor die magensaftresistente(n) Beschichtung(en) auf das
Kernmaterial in Form einzelner Pellets aufgetragen
wird/werden, kann man die Pellets gegebenenfalls mit einer
oder mehreren Trennschichten, die pharmazeutische
Hilfsstoffe, die gegebenenfalls auch alkalische Verbindungen wie beispielsweise pH-puffernde Verbindungen umfassen,
enthalten, überziehen. Diese Trennschicht(en) trennt/trennen das Kernmaterial von der/den äußeren Schicht(en), bei
der/denen es sich um eine magensaftresistente
Beschichtung/magensaftresistente Beschichtungen handelt.

Man kann die Trennschicht(en) durch Beschichtungs- bzw.
Überzugsverfahren in geeigneten Geräten wie

Beschichtungspfannen, Beschichtungsgranulatoren oder in einer Wirbelschichtapparatur unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Überzugsverfahren auf das Kernmaterial auftragen. Alternativ dazu kann man die
Trennschicht(en) unter Anwendung des

Pulverbeschichtungsverfahrens auf das Kernmaterial auftragen. Bei den Materialien für die Trennschichten handelt es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Verbindungen wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon.
Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose,
Methylcellulose, Ethylcellulose,

Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium und andere Verbindungen, die einzeln oder als Mischung
eingesetzt werden. Weiterhin kann/können die Trennschicht(en) auch Zusatzstoffe wie Weichmacher, Farbstoffe, Pigmente,
Füllstoffe, Antihaft- und antistatikmittel wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk und andere Zusatzstoffe enthalten.

Nach dem Auftragen der fakultativen Trennschicht (en) auf das Kernmaterial kann die Dicke variieren. Die maximale Dicke der fakultativen Trennschicht(en) wird im Normalfall lediglich durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt. Die Trennschicht(en) kann/können als Diffusionsbarriere dienen und als den pH-Wert puffernde Zone fungieren. Die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht(en) lassen sich weiterhin dadurch verstärken, daß man in die Schicht(en) Substanzen aus der Gruppe der Verbindungen einbringt, die normalerweise in antaziden Formulierungen verwendet werden wie beispielsweise Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silicat; Aluminium/Magnesium-Verbundverbindungen wie beispielsweise AI2O3.6MgO-CO2·I2H2O, (Mg₆Al2(OH)I6CO3·4H2O), MgO·AI2O3·2S1O2·nH20 Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat oder ähnlichen Verbindungen; oder anderen pharmazeutisch unbedenklichen pH-puffernden Verbindungen wie beispielsweise den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure oder Zitronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; oder geeigneten organischen Basen einschließlich basischen Aminosäuren und deren Salzen. Man kann der Schicht/den Schichten Talk oder andere Verbindungen zur Erhöhung der Dicke zusetzen und somit die Diffusionsbarriere verstärken. Die gegebenenfalls aufgetragene(n) Trennschicht(en) ist/sind für die Erfindung nicht wesentlich. Die Trennschicht(en) kann/können jedoch die chemische Stabilität des Wirkstoffs und/oder die physikalischen Eigenschaften der neuen tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform verbessern.

Auf das Kernmaterial bzw. das mit einer Trennschicht/mehreren Trennschichten versehene Kernmaterial werden unter Anwendung eines geeigneten Beschichtungsverfahrens eine oder mehrere magensaftresistente Beschichtungen aufgetragen. Dabei kann das Material für die magensaftresistente Beschichtung in

Wasser oder geeigneten organischen Lösungsmitteln dispergiert oder gelöst vorliegen. Als Polymere für die magensaftresistente Beschichtung lassen sich - einzeln oder kombiniert - eine oder mehrere der folgenden Verbindungen einsetzen: z.B. Lösungen oder Dispersionen von Methacrylsäure-Copolymeren, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, CarboxymethyIethylcellulose, Schellack oder andere für magensaftresistente Beschichtungen geeignete Polymere.

Damit die gewünschten mechanischen Eigenschaften wie Flexibilität und Härte der magensaftresistenten Beschichtungen erzielt werden, enthalten die magensaftresistenten Schichten pharmazeutisch unbedenkliche Weichmacher. Bei den Weichmachern kann es sich beispielsweise um Triacetin, Zitronensäureester, Phthalsäureester, Dibutylsebacat, Cetylalkohol, Polyethylenglykole, Polysorbate oder andere Weichmacher handeln.

Die Menge an Weichmacher wird für die jeweilige Formel für die magensaftresistente Beschichtung unter Berücksichtigung des/der gewählten Polymers/Polymere für die magensaftresistente Beschichtung, des/der ausgewählten Weichmachers/Weichmacher und der eingesetzten Menge Polymer optimiert, so daß die mechanischen Eigenschaften, d.h. die Flexibilität und die Härte der magensaftresistenten Beschichtung(en), ausgedrückt zum Beispiel in der Vickers-Härte, so eingestellt sind, daß die Säurebeständigkeit der mit der/den magensaftresistenten Beschichtung(en) versehenen Pellets während des Verpressens der Pellets zu Tabletten nicht signifikant abnimmt. Die Menge an Weichmacher macht üblicherweise ungefähr 10 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 50 Gew.-%, und bevorzugter 20 bis 50 Gew.-% des Polymers/der Polymere der magensaftresistenten Beschichtung aus. Es ist

weiterhin möglich, Zusatzstoffe wie Dispergiermittel, Farbstoffe, Pigmente, Polymere, z.B. Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat), Antihaftmittel und Entschäumer mit in die magensaftresistente(n) Beschichtung(en) aufzunehmen. Zur Erhöhung der Filmdicke und zur Verminderung der Diffusion von sauren Magensäften in das säureempfindliche Material kann man auch noch andere Verbindungen zugeben.

Um eine säureempfindliche Substanz in Form von Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere, eines alkalischen Salzes von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere zu schützen und eine akzeptable Säurebeständigkeit der erfindungsgemäßen tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform zu erzielen, weist/weisen die magensaftresistente(n) Beschichtung (en) eine Dicke von ungefähr wenigstens 10 &mgr;&tgr;&eegr;, vorzugsweise mehr als 20 &mgr;&pgr;&igr;, auf. Die maximale Dicke der aufgetragenen magensaftresistenten Beschichtung(en) ist normalerweise lediglich durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt.

Überzugsbeschichtung

Die mit der/den magensaftresistenten Beschichtung(en) versehenen Pellets können weiterhin mit einer oder mehreren Überzugsbeschichtungen überzogen sein. Mann kann die Überzugsbeschichtung(en) durch Beschichtungs- bzw. Überzugsverfahren in geeignete Geräten wie Beschichtungspfannen, Beschichtungsgranulatoren oder in einer Wirbelschichtapparatur unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Überzugsverfahren auf die magensaftresistent beschichteten Pellets auftragen. Die Materialien für die Überzugsbeschichtungen sind unter pharmazeutisch unbedenklichen Verbindungen wie beispielsweise Zuckern, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose,

• ·

Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium und anderen Verbindungen, die einzeln oder als Mischung eingesetzt werden, ausgewählt. Weiterhin kann/können die Überzugsbeschichtung(en) auch Zusatzstoffe wie Weichmacher, Farbstoffe, Pigmente, Füllstoffe, Antihaft- und antistatikmittel wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk und andere Zusatzstoffe enthalten. Die Überzugsbeschichtung kann weiterhin eine mögliche Agglomeration der magensaftresistent beschichteten Pellets verhindern, die magensaftresistente Beschichtung während des Verpressens besser gegen ein Aufbrechen schützen und den Tablettiervorgang erleichtern. Die maximale Dicke der aufgetragenen Überzugsbeschichtung(en) wird im Normalfall lediglich durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt.

Tabletten

Die magensaftresistenten beschichteten Pellets werden mit Tablettenhilfsstoffen gemischt und zu einer erfindungsgemäßen tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform verpreßt. Die magensaftresistent beschichteten Pellets mit oder ohne Überzugsbeschichtung werden mit Tablettenhilfsstoffen wie Füllstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Schmiermitteln und anderen pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen gemischt und tablettiert. Die verpreßte Tablette wird gegebenenfalls mit filmbildenden Mitteln beschichtet, wodurch man eine glatte Tablettenoberfläche erhält und die Stabilität der Tablette während des Verpackens und dem Transport weiter erhöht wird. Eine solche Tablettenbeschichtung kann darüber hinaus Zusatzstoffe wie Antihaftmittel, Farbstoffe und Pigment oder andere Zusatzstoffe enthalten, damit die Tablette ein ansprechendes Aussehen bekommt.

Der Anteil der magensaftresistent beschichteten Pellets macht weniger als 75 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 60 Gew.-%, bezogen auf das Tablettengesamtgewicht, aus. Indem man für

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die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung kleine magensaftresistent beschichtete Pellets wählt, kann man in den einzelnen Tabletten eine große Anzahl Pellets unterbringen, was wiederum zu Tabletten führt, die teilbar sind, ohne daß dabei die Dosierungsgenauigkeit beeinträchtigt wird.

Die mechanischen Eigenschaften, d.h. die Flexibilität und die Härte der magensaftresistenten Beschichtung, sind für die Säurebeständigkeit der tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform wesentlich. Als vorläufiger Verfahrensparameter läßt sich die Flexibilität/Härte der Oberfläche der magensaftresistenten Beschichtung in Form der Vickers-Härte kennzeichnen, die an dem magensaftresistent beschichteten Pellets vor deren Verpressen zu Tabletten gemessen wird. Die Vickers-Härte läßt sich mit einem Mikro-Eindruckshärtenprüfgerät von Shimadzu, Typ HMV 2000 (Mikro-Härtenprüfgeräte für Vickers- und Knoop-Härte JIS B 7734-1984 und JIS Z 2251-1980) messen. Die Fähigkeit von einer oder mehreren magensaftresistenten Beschichtungen, einem Verpressen zu Tabletten zu widerstehen, ist natürlich eine Funktion sowohl der Menge an aufgetragenem Überzug als auch der mechanischen Eigenschaften des Beschichtungsmaterials. Zur Herstellung von gut funktionierenden magensaftresistent beschichteten Pellets mit einer angemessenen Menge an magensaftresistentem Beschichtungsmaterial, wobei sich die Pellets zu Tabletten verpressen lassen, ohne daß dabei die Säurebeständigkeit signifikant beeinträchtigt wird, wird eine magensaftresistente Beschichtung bevorzugt, die eine Oberfläche mit einer Vickers-Härte von weniger als 8 aufweist. Sind die Pellets mit einer Überzugsbeschichtung versehen, so ist die Vickers-Härte der magensaftresistenten Beschichtung zu bestimmen, bevor die Überzugsbeschichtung aufgetragen wird. Es ist möglich, eine härtere Überzugsbeschichtung (mit einer Vickers-Härte über 8) auf eine flexible und weichere magensaftresistente Beschichtung

(mit einer Vickers-Härte von weniger als 8) aufzutragen, ohne daß dadurch die Säurebeständigkeit während des Kompriinierens beeinträchtigt wird.

Die erfindungsgemäße Formulierung besteht somit aus dem den Wirkstoff in Form von Omeprazol eines seiner einzelnen Enantiomere, eines alkalischen Salzes von Omeprazol oder eines dessen einzelner Enantiomere, gegebenenfalls gemischt mit einer oder mehreren alkalischen Verbindungen, enthaltenden Kernmaterial und Hilfsstoffen. Der Zusatz eines alkalischen Materials ist nicht zwingend, jedoch kann durch eine solche Substanz die Stabilität des Wirkstoffs weiter verbessert werden. Das Kernmaterial ist gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten überzogen, die gegebenenfalls eine oder mehrere alkalische Substanzen enthalten. Die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten überzogenen Pellets werden dann mit einer oder mehreren magensaftresistenten Beschichtungen versehen, wodurch die Pellets unlöslich in sauren Medien werden, jedoch in nahezu neutralen bis alkalischen Medien wie beispielsweise den im oberen Teil des Dünndarms, also dort, wo eine Auflösung erwünscht ist, vorhandenen Flüssigkeiten zerfallen bzw. sich auflösen. Bevor sie zur tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform formuliert werden, können die magensaftresistent beschichteten Pellets weiterhin mit einer Überzugsbeschichtung versehen werden.

Verfahren

Das Verfahren zur Herstellung der Dosisform stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Die pharmazeutischen Verfahren werden vorzugsweise vollständig auf wäßriger Grundlage durchgeführt; in den angefügten Beispielen unten sind verschiedene Beschreibungen aufgeführt.

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Verwendung der Zubereitung

Die erfindungsgemäße Zubereitung eignet sich in besonders vorteilhafter Weise zur Verminderung der Magensäuresekretion. Eine solche tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform wird einbis mehrmals pro Tag verabreicht. Die typische Wirkstoff-Tagesdosis ist unterschiedlich und hängt von verschiedenen Faktoren wie individuellen Erfordernissen des Patienten, der Verabreichungsweise und der Erkrankung ab. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 1-400 mg Wirkstoff, d.h. Omeprazol, eines seiner einzelnen Enantiomere oder alkalischen Salze davon.

Man kann die Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung vor der oralen Verabreichung oder der Verabreichung über eine Nasen-Magen-Sonde auch in einer wäßrigen Flüssigkeit mit neutralem oder schwach saurem pH-Wert dispergieren.

Die erfindungsgemäße Mehrfacheinheits-Dosisform von Omeprazol sind an Menschen getestet worden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele eingehender erläutert.

BEISPIELE

Beispiel 1	• » · · *• · · • · • ·**	600	g
Kernmaterial		1000	g
Magnesium-Omeprazol		300	g
Manni	100	g
Mikrokristalline Cellulose	6	g
Hydroxypropylcellulose	802	g
Natriumlaurylsulfat	*• · · · · • »t · · · · • · · · &diams; · » • · · · · · t · · » • · * · ·**	• • •
Gereinigtes Wasser
• · · ···«· * · ··· · * ·■·· ··· ···· · • · · · « ·

Trennschicht

• · · I

Kernmaterial Hydroxypropylmethylcellulose Gereinigtes Wasser

400 g 48 g

960 g

Magensaftresistente Beschichtung

Mit der Trennschicht überzogene Pellets

Methacrylsäure-Copolymer Triethylcitrat Mono- und Diglyceride Polysorbat 80 Gereinigtes Wasser

200 g 100 g 30 g

5 g

0,5 g 309 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets Mikrokristalline Cellulose
Natriumstearylfumarat

200 g 299 g 1,2 g

Durch Auflösen des Natriumlaurylsulfats in gereinigtem Wasser erhält man die Granulierflüssigkeit. Magnesium-Omeprazol, Mannit, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose werden trocken miteinander vermischt. Die Granulierungsflüssigkeit wird zur Pulvermischung gegeben und das Material wird naß vermischt.

Das nasse Material wird durch einen mit Sieben mit einer Maschenweite von 0,5 mm versehenen Extruder gedrückt. Das Extrudat wird auf einer Reibplatte in einem Sphäronisierungsgerät sphäronisiert. Das Kernmaterial wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und klassiert. Das so hergestellte Kernmaterial wird in einem Wirbelschichtapparat

·· &iacgr;

mit der Trennschicht aus Hydroxypropylmethylcellulose-Wasser-Lösung überzogen.

Die magensaftresistente Schicht wird aus einer wäßrigen Dispersion aus mit Triethylcitrat weichgemachtem Methacrylsäure-Copolymer, die mit einer Dispersion aus Mono- und Diglyceriden/Polysorbat versetzt worden war, auf die mit der Trennschicht überzogenen Pellets aufgetragen. Die Pellets werden in einem Wirbelschichtapparat getrocknet. Der für die Vickers-Härte der so hergestellten magensaftresistent beschichteten Pellets gemessene Wert beträgt 2.

Magensaftresistent beschichtete Pellets, mikrokristalline Cellulose und Natriumstearylfumarat werden vermischt und mittels einer mit runden 10-mm-Stempeln versehenen Einzelstempel-Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Tablettengewicht, das 20 mg Omeprazol entspricht, komprimiert. Dadurch erhält man Tabletten mit einer Härte von 110 - 120 N (Schleuniger-Härteprüfgerät).

Beispiel 2 Kernmaterial

Magnesium-Omeprazol ZuckerSphärenimpfkristalle Hydroxypropylmethylcellulose Gereinigtes Wasser

15,0 kg
15,0 kg

2,25 kg 4 0 kg

Trennschicht

Kernmaterial Hydroxypropylcellulose Talk

Magnesiumstearat Gereinigtes Wasser

15,00 kg 1,50 kg 2,57 kg 0,21 kg

30 kg

• · t ·

Magensaftresistente Beschichtung

Mit der Trennschicht überzogene Pellets 18,00 kg

Methacrylsäure-Copolymer 9,00 kg

Triethylcitrat 2,70 kg

Mono- und Diglyceride 0,45 kg

Polysorbat 80 0,04 kg

Gereinigtes Wasser 19,00 kg

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 6,00 kg Mikrokristalline Cellulose 13,95 kg

Natriumstearylfumarat 0,05 kg

Die Suspensionsbeschichtung wird in einem
Wirbelschichtapparat unter Anwendung des Bottom-Spray-Verfahrens durchgeführt. Die Zuckersphärenimpfkristalle werden mit einer wäßrigen Magnesiumomeprazol-Suspension besprüht, die das gelöste Bindemittel enthält. Die Größe der Zuckersphärenimpfkristalle liegt im Bereich von 0,25 bis 0,35 mm.

Das so hergestellte Kernmaterial wird in einem
Wirbelschichtapparat mit der Trennschicht aus Talk und Magnesiumstearat enthaltender Hydroxypropylcellulose-Lösung überzogen. Die magensaftresistente Schicht, bestehend aus Methacrylsäure-Copolymer, Mono- und Diglyceriden,
Triethylcitrat und Polysorbat, wird als Dispersion in einem Wirbelschichtapparat auf die mit der Trennschicht überzogenen Pellets gesprüht. Der für die Vickers-Härte der so
hergestellten magensaftresistent beschichteten Pellets gemessene Wert beträgt 2.

23

Die magensaftresistent beschichteten Pellets werden durch Sieben klassiert. Magensaftresistent beschichtete Pellets, mikrokristalline Cellulose und Natriumstearylfumarat werden vermischt und mittels einer mit 36 Paaren 8-mm-Stempel versehenen Rotationstablettiermaschine zu Tabletten komprimiert. Die Omeprazol-Menge in den einzelnen Tabletten beträgt ungefähr 10 mg, wobei die Tablettiergeschwindigkeit 110 000 Tabletten pro Stunde und die Kraft des oberen Stempels 10 kN beträgt. Die mit einem Schleuniger-Härteprüfgerät gemessene Tablettenhärte beträgt 55 - 65 N.

Beispiel 3
Kernmaterial

Magnesium-Omeprazol 1500 g

Zuckersphärenimpfkristalle (non-pareils) 1500 g

Hydroxypropylmethylcellulose 420 g

Kolloides Siliciumdioxid 8 g

Gereinigtes Wasser 4230 g

Trennschicht

Kernmaterial Hydroxypropylcellulose Talk

Magnesiumstearat Gereinigtes Wasser

500 g

40 g

67 g

6 g

800 g

Magensaftresistente Beschichtung

Mit der Trennschicht überzogene Pellets Methacrylsäure-Copolymer
Triethylcitrat
Gereinigtes Wasser

500 g 200 g

60 g

392 g

Tabletten

430 g

871 g

3 g

Magnesium-Omeprazol, ein Teil der

Hydroxypropylmethylcellulose und das kolloide Siliciumdioxid werden trocken zu einer Pulvermischung vermischt. In einem Zentrifugalwirbe1schicnt-Beschientungsgranulator werden Zuckersphärenimpfkristalle (0,25-0,35 mm) mit dem Pulver beschichtet, wobei eine Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung (6 Gew.-%) aufgesprüht wird.

Das so hergestellte Kernmaterial wird getrocknet und in einem Zentrifugalwirbelschicht-Beschichtungsgranulator mit der Trennschicht überzogen. Für das Auftragen der magensaftresistenten Schicht verwendet man einen Wirbelschichtapparat.

Magensaftresistent beschichtete Pellets, mikrokristalline Cellulose und Natriumstearylfumarat werden vermischt und mittels einer mit 6 Paaren runder 10-mm-Stempel versehenen Rotationstablettiermaschine zu Tabletten komprimiert. Die Omeprazol-Menge beträgt ungefähr 20 mg. Die mit einem Schleuniger-Härteprüfgerät gemessene Härte der so hergestellten Tabletten beträgt 130 - 140 N.

Beispiel 4
Kernmaterial

Magnesium-Omeprazol Siliciumdioxid-Impfkristalle Hydroxypropylmethylcellulose Natriumlaurylsulfat

8,00 kg

1,41 kg

0,08 kg

Gereinigtes Wasser

2 8 kg

Trennschicht

Kernmaterial Hydroxypropylmethylcellulose Gereinigtes Wasser

10,00 kg 0,8 0 kg 10 kg

Magensaftresistente Beschichtung

Mit der Trennschicht überzogene Pellets

Methacrylsäure-Copolymer Polyethylenglykol 400 Mono- und Diglyceride Polysorbat 80 Gereinigtes Wasser

300 g

124 g

25 g

3 g

1 g

463 g

Tabletten

200 g 598 g

2 g

Die Suspension wird in einem Wirbelschichtapparat aufgetragen. Die Siliciumdioxid-Impfkristalle (Größenbereich 0,15 - 0,3 mm) werden mit einer wäßrigen Magnesiumomeprazol-Suspension besprüht, die das gelöste Bindemittel und einen oberflächenaktiven Bestandteil enthält.

Das so hergestellte Kernmaterial wird in einem Wirbelschichtapparat unter Verwendung einer Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung mit der Trennschicht überzogen. Das magensaftresistente Material wird in einem Wirbelschichtapparat als wäßrige Suspension auf die Pellets gesprüht. Der für die Vickers-Härte der magensaftresistent beschichteten Pellets gemessene Wert beträgt

• a ■ · · ·

26

Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettierhilfsstoffe werden vermischt und wie in Beispiel 1 beschrieben zu Tabletten komprimiert.

Beispiel 5

Magensaftresistente Beschichtung

Mit der Trennschicht überzogene Pellets (Herstellung und Zusammensetzung der Trennschicht wie in Beispiel 1) Methacrylsäure-Copolymer
Polyethylenglykol 6000
Mono- und Diglyceride
Polysorbat 80
Gereinigtes Wasser

500 g 250 g

75 g

12,5 g 1,2 g 490 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 600 g Mikrokristalline Cellulose 1395 g

Natriumstearylfumarat 5 g

Die magensaftresistent beschichteten Pellets mit einem Vickers-Wert von 2, die mikrokristalline Cellulose und das Natriumstearylfumarat werden vermischt und wie in Beispiel 3 beschrieben zu Tabletten komprimiert.

Beispiel 6

Magensaftresistente Beschichtung

Mit der Trennschicht überzogene Pellets (Herstellung und Zusammensetzung der Trennschicht wie in Beispiel 2)

500 g

27

Hydroxypropylmethylcellulsephthalat 400 g

Phthalsäurediethylester 80 g

Ethanol 1600 g

Aceton 4000 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 500 g Mikrokristalline Cellulose 1500 g

Magnesiumstearat 5 g

Die magensaftresistente Beschichtung wird durch Aufsprühen einer Lösung in einem Wirbelschichtbett aufgetragen. Magensaftresistent beschichtete Pellets, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat werden vermischt und wie in Beispiel 3 zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 7
Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets
(Herstellung und Zusammensetzung wie

in Beispiel 2) 1,00 kg

Zweibasiges Calciumphosphat, wasserfrei 1,76 kg

Mikrokristalline Cellulose 0,44 kg

Magnesiumstearat 0,016 kg

Die magensaftresistent beschichteten Pellets, das
wasserfreie, granulierte zweibasige Calciumphosphat, die mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat werden gemischt und wie in Beispiel 3 beschrieben zu Tabletten verpreßt. Die Kraft des oberen Stempels wird auf ungefähr 30 kN eingestellt.

Beispiel 8 Kernmaterial

(-)-Omeprazol ZuckerSphärenimpfkristalle Povidon

Gereinigtes Wasser

Magensaftresistente Beschichtung

Kernmaterial Methacrylsäure-Copolymer Triethylcitrat Talk

600 g

300 g

100 g

2000 g

600 g

400 g

120 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 1000 g

Mikrokristalline Cellulose 1450 g

Wasserfreie Lactose 140 g

Stärke 230 g

Povidon 180 g

Gereinigtes Wasser 836 g

In einem Wirbelschichtapparat wird (-)-Omeprazol aus einer wäßrigen Suspension, die das gelöste Bindemittel enthält, auf Zuckersphärenimpfkristalle gesprüht.

Im Wirbelschichtapparat wird die aus Methacrylsäure-Copolymer, Triethylcitrat und Talk bestehende

magensaftresistente Beschichtung in Form einer Dispersion auf das Kernmaterial gesprüht. Der Tablettenhilfsstoff Povidon wird in Wasser gelöst. Mikrokristalline Cellulose, wasserfreie Lactose und Stärke werden trocken gemischt. Die Povidon-Lösung wird zugegeben, wobei naß gemischt wird. Das

nasse Material wird in einem Ofen getrocknet. Das granulierte Material wird unter Verwendung eines oszillierenden Granulators gemahlen.

Die magensaftresistent beschichteten Pellets und das hergestellte Granulat werden gemischt und unter Verwendung einer mit 16 Paaren ovaler 8,5x17 mm-Tablettenstempel ausgestatteten Rotationstablettiermaschine zu gravierten und mit Bruchrille versehenen Tabletten komprimiert.

Beispiel 9

Überzugsbeschichtung

Magensaftresistent beschichtete Pellets (Herstellung und Zusammensetzung wie in Beispiel 2) 400 g

Hydroxypropylmethylcellulose 120 g

Gereinigtes Wasser 2280 g

Tabletten

Mit Überzugsbeschichtung versehene Pellets 100 g Mikrokristalline Cellulose 233 g

In einem Wirbelschichtapparat wird eine Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung auf magensaftresistent beschichtete Pellets gesprüht. Die vor dem Auftragen der Überzugsbeschichtung an den magensaftresistent beschichteten Pellets gemessene Vickers-Härte beträgt 2 und die an den mit einer Überzugsbeschichtung versehenen Pellets gemessene Vickers-Härte beträgt 11. Die mit Überzugsbeschichtung versehenen Pellets und die mikrokristalline Cellulose werden gemischt und wie in Beispiel 1 tablettiert. Die mit einem Schleuniger-Härteprüfgerät gemessene Tablettenhärte beträgt 170-190 N.

Beispiel 10
Kernmaterial

Omeprazol 225 g

Mannit 1425 g

Hydroxypropylcellulose 60 g

Mikrokristalline Cellulose 40 g

Wasserfreie Lactose 80 g

Natriumlaurylsulfat 5 g

Zweibasiges Natriumphosphat-Dihydrat 8 g

Gereinigtes Wasser 350 g

Trennschicht

Kernmaterial 300 g

Hydroxypropylcellulose 30 g

Talk 51 g

Magnesiumstearat 4 g

Wasser 600 g

Magensaftresistente Beschichtung

Mit Trennschicht versehene Pellets 279 g

Methacrylsäure-Copolymer 140 g

Triethylcitrat 42 g

Mono- und Diglyceride 7 g

Polysorbat 80 0,7 g

Wasser 300 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 352 g

Mikrokristalline Cellulose 1052 g

Natriumstearylfumarat 3 g

• ·

• · ■

• ·

31

Die trockenen Bestandteile zur Herstellung des Kernmaterials werden in einem Mischer gut miteinander vermischt. Die Granulationsflüssigkeit wird zugegeben und die Mischung wird geknetet und zur richtigen Konsistenz granuliert. Das nasse Material wird durch ein Extrudiersieb gedrückt. In einem Sphäronisiergerät wird das Granulat in sphärische Form gebracht. Das Kernmaterial wird in einem Wirbelschichtapparat getrocknet und so gesiebt, daß man einen geeigneten Teilchengrößenbereich von 0,7 - 1,0 mm erhält.

Das so hergestellte Kernmaterial wird wie in Beispiel 2 mit Trennschicht und magensaftresistenter Beschichtung versehen. Die magensaftresistent beschichteten Pellets, die mikrokristalline Cellulose und das Natriumstearylfumarat werden gemischt und wie in Beispiel 3 beschrieben tablettiert.

Beispiel 11

Magensaftresistente Beschichtung

Kernmaterial (keine Trennschicht) 500 g

Methacrylsäure-Copolymer 500 g

Triethylcitrat 150 g Mono- und Diglyceride 25 g

Polysorbat 80 2,5 g

Gereinigtes Wasser 978 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 800 g Mikrokristalline Cellulose I860 g

Natriumstearylfumarat 7 g

Das Kernmaterial wird wie in Beispiel 2 hergestellt.

32

Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettenhilfsstoffe werden wie in Beispiel 3 beschrieben komprimiert. Die Omeprazol-Dosis der einzelnen Tabellen entspricht 20 mg. Die gemessene Tablettenhärte beträgt 80 100 N.

Beispiel 12 Kernmaterial

Natrium-Omeprazol Zuckersphärenimpfkristalle Hydroxypropylcellulose Gereinigtes Wasser

326 g

300 g

80 g

g

Trennschicht

Kernmaterial Hydroxypropylcellulose Talk

Magnesiumstearat Gereinigtes Wasser

300 g

21 g

37 g

5 g

400 g

Magensaftresistente Beschichtung

Mit Trennschicht versehene Pellets Methacrylsäure-Copolymer Polyethylenglykol Gereinigtes Wasser

270 g

256 g

64 g

g

Tabletten

100 g 200 g 1 g

Zur Herstellung des Kernmaterials wird in einem Wirbelschichtapparat eine Lösungsbeschichtung durchgeführt. Natrium-Omeprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Lösung auf Zuckersphärenimpfkristalle gesprüht.

Das so vorbereitete Kernmaterial wird in einem Wirbelschichtapparat mit der Trennschicht versehen, die aus einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylcellulose-Lösung gebildet wird. Das Material für die magensaftresistente Beschichtung wird in einem Wirbelschichtapparat als Dispersion auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgesprüht.

Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettenhilfsstoffe werden wie in Beispiel 1 beschrieben tablettiert. Die Menge an Natrium-Omeprazol in den einzelnen Tabletten beträgt etwa 15 mg.

Beispiel 13
Kernmaterial

Magnesium-Omeprazol 15,0 kg

Zuckersphärenimpfkristalle (0,25 - 0,35 mm) 15,0 kg Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 kg

Gereinigtes Wasser 45 kg

Trennschicht

Kernmaterial	··· ·· ·· · · · • ··»· ··* ··· t ·· · * · · ···· ■ · • · · « ·	30,00	kg
Hydroxypropylcellulose	3,00	kg
Talk	5,14	kg
Magnesiumstearat	0,43	kg
Gereinigtes Wasser	60 kg
··· ···· ·· ·· * * * · · · · ····· ··· • · · · ··« • · · · · ··· ■··· ···· ··	• · · · • · · ·· • · · · • · · · · • · t · • · · &Lgr; » m

Magensaftresistente Beschichtung

Mit Trennschicht versehene Pellets Hydroxypropylmethylcellulseacetatsuccinat Triethylcitrat Gereinigtes Wasser Ethanol

200 g

100 g

30 g

309 g

720 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Natriumstearylfuraarat

100 g

227 g

5 g

1 g

Die mit der Trennschicht versehenen Pellets werden wie in Beispiel 2 hergestellt.

Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschicht aus einer Wasser-Ethanol-Lösung aufgetragen. Der Wert der Vickers-Härte der magensaftresistent beschichteten Pellets wird als 5 bestimmt. Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettenhilfsstoffe werden gemischt und wie in Beispiel 1 beschrieben zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 14

Magensaftresistente Beschichtung

Mit Trennschicht versehene Pellets Methacrylsäure-Copolymer Triethylcitrat Mono- und Diglyceride Polysorbat 80

200 g

60 g

10 g

&igr; g

• ·

35

Gereinigtes Wasser

391 g

Überzugsbeschichtung

Magensaftresistent beschichtete Pellets 471 g Hydroxypropylmethylcellulose 6 g

Magnesiumstearat 0,2 g

Gereinigtes Wasser 120 g

Tabletten

Mit Überzugsbeschichtung versehene Pellets 140 g Mikrokristalline Cellulose 114 g

Natriumstearylfumarat 0,4 g

Gemäß Beispiel 13 werden mit einer Trennschicht versehene Pellets hergestellt. Die magensaftresistente Beschichtung und die Überzugsbeschichtung werden in einem Wirbelschichtapparat auf die Pellets aufgesprüht. Die mit der Überzugsbeschichtung versehenen Pellets und die Tablettenhilfsstoffe werden unter Einsatz einer Einzelstempel- (rund, 12 mm) Tablettiermaschine komprimiert.

Beispiel 15

Magensaftresistente Beschichtung

Mit Trennschicht versehene Pellets Methacrylsäure-Copolymer Triethylcitrat Mono- und Diglyceride Polysorbat 80 Gereinigtes Wasser

200 g 40 g 12 g

2 g

0,2 g

78 g

• ·

36
Überzugsbeschichtung

Magensaftresistent beschichtete Pellets 200 g Hydroxypropylmethylcellulose 4 g

Magnesiumstearat 0,1 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 69 g Mikrokristalline Cellulose 230 g

Natriumstearylfumarat 0,7 g

Gemäß Beispiel 13 werden mit einer Trennschicht versehene Pellets hergestellt. Die magensaftresistente Beschichtung und die Überzugsbeschichtung werden in einem Wirbelschichtapparat auf die Pellets aufgesprüht. Die Menge an Material für die magensaftresistente Beschichtung ist so bemessen, daß sie einer Dicke von etwa 20 &mgr;&idiagr;&eegr; entspricht. Dei mit der Überzugsbeschichtung versehenen Pellets und die
Tablettenhilfsstoffe werden unter Einsatz einer
Einzelstempel- (rund, 10 mm) Tablettiermaschine komprimiert.

Beispiel 16
Kernmaterial

(-)-Omeprazol-Magnesium 300 g

Zuckersphärenimpfkristalle 300 g

Hydroxypropylmethylcellulose 75 g

Gereinigtes Wasser 1425 g

Trennschicht

Kernmaterial 295 g

Hydroxypropylcellulose 29,5 g

Talk 50,6 g

Magnesiumstearat 4,2 g

Gereinigtes Wasser 590 g

Magensaftresistente Beschichtung

Mit Trennschicht versehene Pellets 300 g

Methacrylsäure-Copolymer 120 g

Triethylcitrat 36 g

Mono- und Diglyceride 6 g

Polysorbat 80 0,6g

Gereinigtes Wasser 235 g

Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Pellets 150 g

Mikrokristalline Cellulose 342 g

Crospovidon 7 g

Natriumstearylfumarat 0,7 g

Die mit der Trennschicht versehenen Pellets werden in einem Wirbelschichtapparat hergestellt.

Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettenhilfsstoffe werden gemischt und wie in Beispiel 1 beschrieben tablettiert.

Beispiel 17

Magensaftresistente Beschichtung

Mit Trennschicht versehene Pellets 500 g

Celluloseacetatphthalat 375 g

Diethylphthalat 150 g

Aceton 2000 g

Ethanol 2000 g

38
Überzugsbeschichtung

Magensaftresistent beschichtete Pellets 500 g Povidon 10 g

Gereinigtes Wasser 200 g

Tabletten

Mit Überzugsbeschichtung versehene Pellets 100 g

Mikrokristalline Cellulose 300 g

Crospovidon 8 g

Natriumstearylfumarat 1 g

Die mit Trennschicht versehenen Pellets werden wie in Beispiel 2 hergestellt.

Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschicht aus einer Aceton-Ethanol-Lösung aufgetragen. Die mit einer Überzugsbeschichtung versehenen Pellets und die
Tablettenhilfsstoffe werden gemischt und wie in Beispiel 1 beschrieben zu Tabletten verpreßt.

Die Ergebnisse der Säurebeständigkeitstests der
magensaftresistent beschichteten Pellets und der
komprimierten Tabletten sind unten in Tabelle I offenbart.

Tabelle I

Beispiel Nr.	Säurebeständigkeit Pellets (%)	Säurebeständigkeit Tabletten (%)
1	91	90
2	99	96
3	96	90
4	91	90
5	94	96
7	95	97
9	96	95
10	97	88
11	94	93
13	98	95
14	99	95
15	98	94
16	97	94

Anmerkungen:

Die Säurebeständigkeit, Tabletten, zeigt überraschenderweise, daß die erfindungsgemäße magensaftresistente Beschichtung ausreichend kompressionsbeständig ist.

Beispiel 7. Wegen der schlechten Verpreßbarkeit muß die Stempelkraft sehr hoch eingestellt werden. Überraschenderweise ist die Säurebeständigkeit nach dem Verpressen nicht vermindert.

Vergleichsbeispiel I Tabletten

Magensaftresistent beschichtete Omeprazol-Pellets
Mikrokristalline Cellulose

180 g 219 g

• ·

40 Natriumstearylfumarat 1 g

Omeprazol-Pellets aus Losec® 40 mg-Kapseln werden mit mikrokristalliner Cellulose und Natriumstearylfumarat gemischt und mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Der Wert der Vickers-Härte der magensaftresistent beschichteten Pellets wird als bestimmt. Der Tablettenstempel ist rund und weist einen Durchmesser von 10 mm auf. Die Stempelkraft wird auf 3,7 kN eingestellt.

Vergleichsbeispiel II
Tabletten

Magensaftresistent beschichtete

Lansoprazol-Pellets 276 g

(der Inhalt von Lanzo® 30 mg-Kapseln) Mikrokristalline Cellulose 644 g

Lansoprazol-Pellets werden mit mikrokristalliner Cellulose gemischt und mit einer Einzelstempel-Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Der Wert der Vickers-Härte der magensaftresistent beschichteten Pellets wird als bestimmt. Der Tablettierstempel ist rund und weist einen Durchmesser von 12 mm auf. Die Stempelkraft wird auf 3,6 kN eingestellt.

Vergleichsbeispiel III
Kernmaterial

Magnesium-Omeprazol 15,0 kg

Zuckersphärenimpfkristalle 15,0 kg

Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 kg

Gereinigtes Wasser 40 kg

Trennschicht ■

Kernmaterial 15,0 kg Hydroxypropylcellulose 1,5 kg

Talk 2,57 kg Magnesiumstearat 0,21 kg

Gereinigtes Wasser 30 kg

Magensaftresistente Beschichtung

Mit Trennschicht versehene Pellets 200 g

Es wird das in Drugs Made in Germany 37
Nr. 2 (1994), S. 53, Tabelle 1,
Formulierung Nr. 9 beschriebene Material
für magensaftresistente Beschichtungen
verwendet. Die Menge an Beschichtungs-Polymer,
wie in der oben angegebenen
Literaturstelle berechnet, beträgt
40 % (w/w).

Über&zgr;ugsbeschichtung

Magensaftresistent beschichtete Pellets 291 g

Hydroxypropylmethylcellulose 4 g

Magnesiumstearat 0,2 g

Gereinigtes Wasser 80 g

Tabletten

Mit Überzugsbeschichtung versehene Pellets 75 g Mikrokristalline Cellulose 174 g

Natriumstearylfumarat 0,6 g

Die Suspensionsbeschichtung wird in einem
Wirbelschichtapparat durchgeführt. Das Omeprazol-Magnesium

wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Zuckersphärenimpfkristalle aufgesprüht. Die Trennschicht, die magensaftresistente Beschichtung und die Überzugsbeschichtung werden in einem Wirbelschichtapparat auf die Pellets gesprüht. Die Überzugsbeschichtung wird aufgetragen, um ein Zusammenkleben der Pellets vor dem Tablettieren zu verhindern. Die mit der Überzugsbeschichtung versehenen Pellets und die Tablettenhilfsstoffe werden wie in Beispiel 1 tablettiert. Die Kraft des oberen Stempels wird auf 5 kN eingestellt.

Die Ergebnisse der Säurebeständigkeitstests der magensaftresistent beschichteten Pellets und der komprimierten Tabletten sind unten in Tabelle II offenbart.

Tabelle II

Beispiel Nr.	Säurebeständigkeit, Pellets (%)	Säurebeständigkeit, Tabletten (%)
I	97	6
II	98	25
III	98	82

Anmerkungen:

Wie aus den vorgelegten Daten hervorgeht, weisen die magensaftresistenten Beschichtungen der untersuchten Produkte einschließlich der zwei auf dem Markt befindlichen Produkte (Vergleichsbeispiele I und II) nicht die zum Überstehen der Tablettierung erforderlichen mechanischen Eigenschaften auf.

Darstellung des Wirkstoffs

Das in einigen der Beispiele verwendete Magnesium-Omeprazol wird gemäß dem in der oben zitierten WO 95/01977 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das in Beispiel 10

verwendete Omeprazol ist in EP-Al-0005129 offenbart. Das in Beispiel 12 verwendete Natrium-Omeprazol ist in EP-Al-0124495 offenbart. Die einzelnen Enantiomere der Omeprazolsalze, die beispielsweise in Beispiel 16 verwendet werden, werden gemäß den in der oben zitierten WO 94/27988 beschriebenen Verfahren hergestellt, vorzugsweise wie unten in Beispielen A und B beschrieben.

Beispiel A. Darstellung des (-)-Omeprazol-Magnesiumsalzes

Magnesium (0,11 g, 4,5 mmol) wurde gelöst und mit Methanol (50 ml) bei 40°C umgesetzt, wobei eine katalytische Menge Methylenchlorid zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde unter Stickstoff durchgeführt und war nach 5 Stunden beendet. Bei Raumtemperatur wurde eine Mischung der beiden Enantiomere [90 % (-)-Isomer und 10 % (+)-Isomer] von 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-IH-benzimidazol (2,84 g, 8,2 mmol) zu der Magnesiummethanolat-Lösung gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann mit etwas Wasser (0,1 ml) versetzt, um anorganische Magnesiumsalze auszufällen. Nach 30-minütigem Rühren wurden diese anorganischen Salze abfiltriert und die Lösung einrotiert. Der Rückstand bestand aus einer konzentrierten methanolischen Lösung der enantiomeren Mischung (d.h. der mit dem (+)-Isomer verunreinigten Titelverbindung) mit einer optischen Reinheit (Enantiomerenüberschuß, enantiomeric excess, e.e.) von 80 %. Die Mischung wurde mit Aceton (100 ml) verdünnt, und nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur erhielt man einen weißen Niederschlag. Nach weiterem 15-minütigem Rühren und anschließendem Filtrieren erhielt man 1,3 g (50 %) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Kristalle und Mutterlauge wurden durch Chromatographie auf einer analytischen chiralen Säule einer chiralen Analyse unterzogen. Die optische Reinheit der Kristalle und der Mutterlauge wurde zu 98,4 e.e. bzw. 64,4 % e.e. bestimmt. Die optische Reinheit (e.e.) wurde somit durch

einfaches Kristallisieren des Magnesiumsalzes aus einer Mischung von Aceton und Methanol von 80 % auf 98,4 % verbessert. Durch Pulver-Röntgendiffraktion bzw. Atomabsorptionsspektroskopie wurde gezeigt, daß das Produkt kristallin war und einen Magnesiumgehalt von 3,44 % aufwies.

[a]_D20 = -131,5° (_c = 0,5 %, Methanol)

Beispiel B. Darstellung des (+)-Omeprazol-Magnesiumsalzes

Magnesium (0,1 g, 4,5 mmol) wurde gelöst und mit Methanol (50 ml) bei 40⁰C umgesetzt, wobei eine katalytische Menge Methylenchlorid zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde unter Stickstoff durchgeführt und war nach 5 Stunden beendet. Bei Raumtemperatur wurde eine Mischung der beiden Enantiomere [90 % (+)-Isomer und 10 % (-)-Isomer] von 5-Methoxy-3-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-IH-benzimidazol (2,84 g, 8,2 mmol) zu der Magnesiummethanolat-Lösung gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang gerührt und dann mit etwas Wasser (0,1 ml) versetzt, um anorganische Magnesiumsalze auszufällen. Nach 30-minütigem Rühren wurden diese anorganischen Salze abfiltriert und die Lösung einrotiert. Der Rückstand bestand aus einer konzentrierten methanolischen Lösung der enantiomeren Mischung (d.h. der mit dem (-)-Isomer verunreinigten Titelverbindung) mit einer optischen Reinheit (e.e.) von 80 %. Die Mischung wurde mit Aceton (100 ml) verdünnt, und nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur erhielt man einen weißen Niederschlag. Nach weiterem 30-minütigem Rühren und anschließendem Filtrieren erhielt man 0,35 g der Titelverbindung als weiße Kristalle. Durch 24-stündiges weiteres Rühren der Mutterlauge bei Raumtemperatur erhielt man weitere 1,0 g (Gesamtausbeute 52 %). Die Kristalle und die zweite Mutterlauge wurden durch Chromatographie auf einer analytischen chiralen Säule einer chiralen Analyse unterzogen. Die optische Reinheit der ersten Kristalle betrug 98,8 % e.e. bzw. 99,5 % e.e. Die optische

Reinheit der Mutterlauge betrug 57 % e.e. Die optische Reinheit (e.e.) wurde somit durch einfaches Kristallisieren des Magnesiumsalzes aus einer Mischung von Aceton und Methanol von 80 % auf ca. 99 % verbessert. Durch Pulver-Röntgendiffraktion bzw. Atomabsorptionsspektroskopie wurde gezeigt, daß der erste Niederschlag kristallin war und einen Magnesiumgehalt von 3,49 % aufwies.

[a]_D ²⁰ = -135,60° (c = 0,5 %, Methanol)

Die folgenden Seiten der Beschreibung betreffen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung, worin "Ausf./Ausff." Ausführungsform/Ausführungsformen bedeutet.

1. Orale pharmazeutische tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform, enthaltend Tablettenträgerstoffe und jeweils magensaftresistent beschichtete Einheiten eines einen Wirkstoff in Form von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere oder einem alkalischen Salz von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere, gegebenenfalls in Abmischung mit alkalischen Verbindungen, enthaltenden Kernmaterials, das mit einer oder mehreren Schichten, von denen mindestens eines magensaftresistente Schicht darstellt, überzogen ist, worin die magensaftresistente Schicht derartige mechanische Eigenschaften aufweist, daß die Komprimierung der mit den Tablettenträgerstoffen vermischten einzelnen Einheiten zur tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform die Säurebeständigkeit der jeweiligen magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt.

2. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin die Säurebeständigkeit der jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten die Anforderungen der United States Pharmacopeia bezüglich magensaftresistent beschichteter Artikel erfüllt.

3. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin die Säurebeständigkeit der jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten beim Komprimieren der einzelnen Einheiten zur tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform um nicht mehr als 10 % abnimmt.

4. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin die die einzelnen Einheiten bedeckende magensaftresistente Schicht ein weichgemachtes magensaftresistentes Schichtmaterial enthält.

5. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin die die einzelnen Einheiten bedeckende magensaftresistente Schicht mindestens 10 &mgr;&igr;&agr; dick ist.

6. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin die jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten weiterhin mit einer pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthaltenden Überzugsschicht überzogen sind.

7. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin es sich bei den Wirkstoff um ein Magnesiumsalz von Omeprazol mit einem durch Pulverröntgenbeugung bestimmten Kristallinitätsgrad von über 70 % handelt.

8. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin es sich bei dem Wirkstoff um ein alkalisches Salz von (+)-Omeprazol oder (-)-Omeprazol, vorzugsweise ein Magnesiumsalz, handelt.

8. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin die Dosisform teilbar ist.

10. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin die Dosisform zu einer Suspension von jeweils magensaftresistent

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beschichteten Einheiten in einer wäßrigen Flüssigkeit dispergierbar ist.

11. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin eine gegebenenfalls aufgebrachte Trennschicht pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe, die in Wasser löslich sind oder unlöslich sind, jedoch darin zerfallen, und gegebenenfalls alkalische Verbindungen enthält.

12. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 1, worin es sich bei dem Kernmaterial um ein mit dem Wirkstoff beschichteten Keim handelt.

13. Tablettierte Dosisform gemäß Ausf. 12, worin die Keime eine Größe von 0,1 bis 2 mm aufweisen.

14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform, enthaltend Tablettenträgerstoffe und jeweils magensaftresistent beschichtete Einheiten eines einen Wirkstoff in Form von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere oder einem alkalischen Salz von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere, gegebenenfalls in Abmischung mit alkalischen Verbindungen, enthaltenden Kernmaterials, worin das Kernmaterial gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschicht(en) überzogen und weiterhin mit einer oder mehreren magensaftresistenten Schicht(en) überzogen wird, dann die jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten mit Tablettenträgerstoffen gemischt und in eine Tablette komprimiert werden, und wobei die magensaftresistente Schicht derartige mechanische Eigenschaften aufweist, daß die Komprimierung der mit den Tablettenträgerstoffen vermischten einzelnen Einheiten zur tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform die Säurebeständigkeit der jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt.

15. Verfahren gemäß Ausf. 14, worin die jeweils

magensaftresistent beschichteten Einheiten außerdem noch vor der Komprimierung der einzelnen Einheiten zur tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform mit einer Überzugsschicht bedeckt werden.

16. Tablettierte Dosisform gemäß einem der Ausff. 1 bis 13, zur Verwendung in der Therapie.

17. Verwendung einer tablettierten Dosisform gemäß einem der Ausff. 1 bis 13, zur Herstellung eines Arzneimittel zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugern und beim Menschen.

18. Verwendung einer tablettierten Dosisform gemäß einem der Ausff. 1 bis 13, zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von gastrointestinalen Entzündungen bei Säugern und beim Menschen.

19. Durchdrück-Blisterpackung, enthaltend eine tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform gemäß einem der Ausff. 1 bis 13.

Claims

1. Orale pharmazeutische tablettierte Mehrfacheinheits- Dosisform, enthaltend Tablettenträgerstoffe und jeweils magensaftresistent beschichtete Einheiten eines einen Wirkstoff in Form von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere oder einem alkalischen Salz von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere, gegebenenfalls in Abmischung mit alkalischen Verbindungen und pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen, enthaltenden Kernmaterials, das mit einer oder mehreren Schichten, von denen mindestens eine magensaftresistente Schicht darstellt, überzogen ist, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente Schicht derartige mechanische Eigenschaften aufweist, daß die Komprimierung der mit den Tablettenträgerstoffen vermischten einzelnen Einheiten zur tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform die Säurebeständigkeit der jeweiligen magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt.

2. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säurebeständigkeit der jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten beim Komprimieren der einzelnen Einheiten zur tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform um nicht mehr als 10% abnimmt.

3. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die einzelnen Einheiten bedeckende magensaftresistente Schicht ein weichgemachtes magensaftresistentes Schichtmaterial enthält.

4. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das weichgemachte magensaftresistente Schichtmaterial einen Weichmacher in einer Menge von 15 bis 50 Gew.-% des Polymers/der Polymere der magensaftresistenten Beschichtung enthält.

5. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die einzelnen Einheiten bedeckende magensaftresistente Schicht mindestens 10 µm dick ist.

6. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente Schicht eine Vickers-Härte von unter 7 aufweist.

7. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial mit einer Trennschicht bedeckt ist, wobei die Trennschicht das Kernmaterial von der magensaftresistenten Schicht trennt.

8. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Trennschicht pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe, die in Wasser löslich sind oder unlöslich sind, jedoch darin zerfallen, und gegebenenfalls alkalische Verbindungen enthält.

9. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten weiterhin mit einer pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthaltenden Überzugsschicht überzogen sind.

10. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Wirkstoff um ein Magnesiumsalz von Omeprazol mit einem durch Pulverröntgenbeugung bestimmten Kristallinitätsgrad von über 70% handelt.

11. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff um ein alkalisches Salz von (+)-Omeprazol oder (-)-Omeprazol handelt.

12. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff um ein Magnesiumsalz von (-)-Omeprazol handelt.

13. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosisform teilbar ist.

14. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosisform zu einer Suspension von jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten in einer wäßrigen Flüssigkeit dispergierbar ist.

15. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Kernmaterial um ein mit dem Wirkstoff beschichteten Keim handelt.

16. Tablettierte Dosisform gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Keime eine Größe von 0,1 bis 2 mm aufweisen.

17. Pharmazeutische tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform, enthaltend Tablettenträgerstoffe und jeweils magensaftresistent beschichtete Einheiten eines einen Wirkstoff in Form von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere oder einem alkalischen Salz von Omeprazol oder einem seiner einzelnen Enantiomere, gegebenenfalls in Abmischung mit alkalischen Verbindungen, enthaltenden Kernmaterials, erhältlich gemäß einem Verfahren, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Bildung einer Mehrzahl von einem Kernmaterial, das den Wirkstoff gegebenenfalls in Abmischung mit der/den alkalischen Verbindung(en) und Trägerstoffen enthält,

b) gegebenenfalls Überziehen des Kernmaterials von Schritt (a) mit einer Trennschichten,

c) Beschichten des Kernmaterials von Schritt (a) oder Schritt (b) mit einer oder mehreren polymeren magensaftresistenten Schicht(en),

d) gegebenenfalls Überziehen der jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten mit einer Überzugsschicht,

e) Vermischen einer Mehrzahl der magensaftresistent beschichteten Einheiten von Schritt (c) oder (d) mit Tablettenträgerstoffen, und

f) Komprimieren der Mischung von Schritt (e) zu einer tablettierten Dosisform, und wobei die magensaftresistente Schicht derartige mechanische Eigenschaften aufweist, daß die Komprimierung der jeweiligen Einheiten mit den Tablettenträgerstoffen zur tablettierten Mehrfacheinheits-Dosisform die Säurebeständigkeit der jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt.

18. Pharmazeutische tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß auf das Kernmaterial eine Trennschicht aufgetragen wird.

19. Pharmazeutische tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform gemäß einem der Ansprüche 17-18, dadurch gekennzeichnet, daß die jeweils magensaftresistent beschichteten Einheiten vor der Komprimierung der einzelnen Einheiten zur tablettierten Mehrfacheinheits- Dosisform mit einer Überzugsschicht bedeckt werden.

20. Tablettierte Dosisform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, die zur Verwendung in der Therapie geeignet ist.

21. Arzneimittel herstellbar unter Verwendung einer tablettierten Dosisform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, das zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugern und beim Menschen geeignet ist.

22. Arzneimittel herstellbar unter Verwendung einer tablettierten Dosisform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, das zur Behandlung von gastrointestinalen Entzündungen bei Säugern und beim Menschen geeignet ist.

23. Durchdrück-Blisterpackung, enthaltend eine tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16.