RU2018134948A - Бициклические арильные монобактамовые соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций - Google Patents
Бициклические арильные монобактамовые соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018134948A RU2018134948A RU2018134948A RU2018134948A RU2018134948A RU 2018134948 A RU2018134948 A RU 2018134948A RU 2018134948 A RU2018134948 A RU 2018134948A RU 2018134948 A RU2018134948 A RU 2018134948A RU 2018134948 A RU2018134948 A RU 2018134948A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- heta
- optionally substituted
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims 7
- -1 Bicyclic aryl monobactam compounds Chemical class 0.000 title claims 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 19
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 7
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims 6
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMOBCLHAZXOKDQ-ZJUUUORDSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C([C@H]1N2C[C@@](CC1)(N(C2=O)OS(O)(=O)=O)[H])NC1CCNCC1 SMOBCLHAZXOKDQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 claims 2
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims 2
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 229950011310 relebactam Drugs 0.000 claims 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 claims 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 claims 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 claims 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/16—Halogenated acetic acids
- C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
- A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (186)
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
W представляет собой связь или O;
RХ и RZ независимо представляют собой водород, -SC1-C3алкил, C1-C3 алкил, -(C1-C3алкилен)nOC1-C3алкил или -(C1-C3алкилен)nNC1-C3алкил, где указанный -SC1-C3алкил, C1-C3 алкил, -(C1-C3алкилен)nOC1-C3алкил и -(C1-C3алкилен)nNC1-C3алкил необязательно замещены одним-семью фторами;
или, альтернативно, Rx и Rz, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют моноциклический C4-C7 циклоалкил или моноциклический C4-C7 гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранными из N, O и S, где указанный C4-C7 циклоалкил и C4-C7 гетероциклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из -F, -OH и -OC1-C3алкила;
X представляет собой N или CR1;
R1 представляет собой водород, C1-C3 алкил или галоген; где указанный C1-C3 алкил необязательно замещен одним-тремя Ra;
в каждом случае Ra независимо представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, - NRcRd, -ORe или -C(O)NRcRd;
Z представляет собой C1-C3 алкилен, необязательно замещенный одним-тремя Rb;
в каждом случае Rb независимо представляет собой -C1-C6 алкил, -C3-C7 циклоалкил, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, тетразолил, оксадиазолонил, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd или P(O)(Re)p , где указанный -C1-C6 алкил и -C3-C7 циклоалкил необязательно замещены одним-тремя Ra и где указанный AryA и HetA необязательно замещены одним-четырьмя R4;
AryA представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранными из N, N в виде четвертичной соли, O и S;
HetA представляет собой 4-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо с 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранными из N, NH, N в виде четвертичной соли, O и S;
Y представляет собой связь, O, NR2, S или CH2;
R2 представляет собой водород, -C1-C3 алкил, -C(O)Re , -C(O)NRcRd, -S(O)mRe или -S(O)mNRcRd, где указанный -C1-C3 алкил необязательно замещен одним-тремя Ra;
A1 представляет собой 9-11-членное бициклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранными из N, NH, N в виде четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное одним-четырьмя R4;
в каждом случае R4 независимо представляет собой:
(a) -C1-C6 алкил,
(b) -C2-C6 алкенил,
(c) -C2-C6 алкинил,
(d) галоген,
(e) -ORe,
(f) -S(O)mRe,
(g) -S(O)mNRcRd,
(h) -C(O)Re ,
(i) -OC(O)Re ,
(j) -C(O)ORe,
(k) -CN,
(l) -C(O)NRcRd,
(m) -NRcRd,
(n) -NRcC(O)Re,
(o) -NRcC(O)ORe,
(p) -NRcC(O)NRcRd,
(q) -NRcS(O)mRe ,
(r) =NH,
(s) -CF3,
(t) -OCF3,
(u) -OCHF2,
(v) -C3-C6 циклоалкил,
(w) -O-C3-C6циклоалкил,
(x) -C1-C3алкилен-C3-C6циклоалкил,
(y) -O-C1-C3 алкилен-C3-C6циклоалкил,
(z) HetA,
(aa) -O-HetA,
(bb) -C1-C3алкилен-HetA,
(cc) -O-C1-C3алкилен-HetA,
(dd) AryA,
(ee) -O-AryA,
(ff) -C1-C3 алкилен-AryA, или
(gg) -O-C1-C3алкилен-AryA,
где указанный C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C2-C6 алкинил, -C3-C6 циклоалкил,-O-C3-C6циклоалкил, -C1-C3алкилен-C3-C6циклоалкил, -O-C1-C3 алкилен-C3-C6циклоалкил, HetA, O-HetA, -C1-C3алкилен-HetA, -O- C1-C3 алкилен-HetA, AryA, -O-AryA, -C1-C3 алкилен-AryA и -O-C1-C3алкилен-AryA необязательно замещены одним-тремя Ra;
L представляет собой связь, -O-, -C1-C6алкилен-, -NHC(O) -, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -SC1-C6алкилен-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)- или -NHS(O)m-, где -C1-C6алкилен-, -NHC(O)-, -C(=NH)-, -SC1-C6алкилен-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)- и -NHS(O)m- необязательно замещены одним-четырьмя R7;
R3 представляет собой водород или -C1-C3 алкил;
M представляет собой -CH2OH, N(R3)2, N+(C1-C3алкил)3, C2-C6алкил, C3-C7 циклоалкил, HetA или AryA, где -CH2OH, N(R3)2, N+(C1-C3алкил)3, C2-C6алкил, C3-C7 циклоалкил, HetA и AryA необязательно замещены одним-четырьмя R6;
в каждом случае R6 независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, -C1-C6алкила, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)qORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re , -OC(O)Re , -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA и -C1-C3алкилен-HetA;
в каждом случае R7 независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, -C1-C6алкила, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q-ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re , -OC(O)Re , -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA и -C1-C3алкилен-HetA;
в каждом случае Rc и Rd независимо представляет собой: водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C3-C6 циклоалкил, -C1-C3 алкилен-C3-C6 циклоалкил, HetA, -C1-C3алкилен-HetA, AryA, -C1-C3 алкилен-AryA или -C1-C3алкилен-HetA, где каждый Rc и Rd необязательно замещен одним-тремя Rf;
или, альтернативно, Rc и Rd вместе с атомом азота, к которому они присоединены, взятые вместе образуют 4-7-членный циклогетероалкил, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из O, S и -NRg;
в каждом случае Re независимо представляет собой: водород, -C1-C6алкил, -C2-C6 алкенил, -OH, -OC1-C6 алкил, -C3-C6 циклоалкил, -C1-C3 алкилен-C3-C6 циклоалкил, HetA, AryA, -C1-C3 алкилен-AryA или -C1-C3 алкилен-HetA; где каждый Re необязательно замещен одним-тремя Rh;
в каждом случае Rf независимо представляет собой: галоген, -C1-C6алкил, -OH, -OC1-C4 алкил, -S(O)mC1-C4 алкил, -CN, -CF3, -OCHF2 или -OCF3; где указанный -C1-C6 алкил, -OC1-C4 алкил и -S(O)mC1-C4 алкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
в каждом случае Rg независимо представляет собой: водород, -C(O)Re или -C1-C6 алкил, где указанный -C1-C6 алкил необязательно замещен одним-пятью фторами;
в каждом случае Rh независимо представляет собой: галоген, -C1-C6алкил, -OH, -OC1-C4 алкил, -S(O)mC1-C4 алкил, -CN, -CF3, -OCHF2 или -OCF3; где указанный -C1-C6 алкил, -OC1-C4 алкил и -S(O) m C1-C4 алкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый m независимо равен 0, 1 или 2;
каждый p равен 1 или 2; и
каждый q равен 0, 1, 2 или 3.
2. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
W представляет собой связь или O;
RХ и RZ независимо представляют собой водород, -SC1-C3алкил, C1-C3 алкил, -(C1-C3алкилен)nOC1-C3алкил или -(C1-C3алкилен)nNC1-C3алкил, где указанный -SC1-C3алкил, C1-C3 алкил, -(C1-C3алкилен)nOC1-C3алкил и -(C1-C3алкилен)nNC1-C3алкил необязательно замещены одним-семью фторами;
или, альтернативно, Rx и Rz, вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют моноциклический C4-C7 циклоалкил или моноциклический C4-C7 гетероциклоалкил с 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранными из N, O и S, где указанный C4-C7 циклоалкил и C4-C7 гетероциклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из -F, -OH и -OC1-C3алкила;
X представляет собой N или CR1;
R1 представляет собой водород, C1-C3 алкил или галоген; где указанный C1-C3 алкил необязательно замещен одним-тремя Ra;
в каждом случае Ra независимо представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, - NRcRd или - ORe;
Z представляет собой C1-C3 алкилен, необязательно замещенный одним-тремя Rb;
в каждом случае Rb независимо представляет собой -C1-C6 алкил, -C3-C7 циклоалкил, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, тетразолил, оксадиазолонил, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd или P(O)(Re)p, где указанный -C1-C6 алкил и -C3-C7 циклоалкил необязательно замещены одним-тремя Ra и где указанный AryA и HetA необязательно замещены одним-четырьмя R4;
AryA представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранными из N, N в виде четвертичной соли, O и S;
HetA представляет собой 4-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо с 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранными из N, N в виде четвертичной соли, O и S;
Y представляет собой связь, O, NR2, S или CH2;
R2 представляет собой водород, -C1-C3 алкил, -C(O)Re , -C(O)NRcRd, -S(O)mRe или -S(O)mNRcRd, где указанный -C1-C3 алкил необязательно замещен одним-тремя Ra;
A1 представляет собой 9-11-членное бициклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранными из N, N в виде четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное одним-четырьмя R4;
в каждом случае R4 независимо представляет собой:
(a) -C1-C6 алкил,
(b) -C2-C6 алкенил,
(c) -C2-C6 алкинил,
(d) галоген,
(e) -ORe,
(f) -S(O)mRe,
(g) -S(O)mNRcRd,
(h) -C(O)Re ,
(i) -OC(O)Re ,
(j) -C(O)ORe,
(k) -CN,
(l) -C(O)NRcRd,
(m) -NRcRd,
(n) -NRcC(O)Re,
(o) -NRcC(O)ORe,
(p) -NRcC(O)NRcRd,
(q) -NRcS(O)mRe,
(r) =NH,
(s) -CF3,
(t) -OCF3,
(u) -OCHF2,
(v) -C3-C6 циклоалкил,
(w) -O-C3-C6циклоалкил,
(x) -C1-C3алкилен-C3-C6циклоалкил,
(y) -O-C1-C3 алкилен-C3-C6циклоалкил,
(z) HetA,
(aa) -O-HetA,
(bb) -C1-C3алкилен-HetA,
(cc) -O- C1-C3алкилен-HetA,
(dd) AryA,
(ee) -O-AryA,
(ff) -C1-C3 алкилен-AryA, или
(gg) -O-C1-C3алкилен-AryA,
где указанный C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C2-C6 алкинил, -C3-C6 циклоалкил, -O-C3-C6циклоалкил, -C1-C3алкилен-C3-C6циклоалкил, -O-C1-C3 алкилен-C3-C6циклоалкил, HetA, O-HetA, -C1-C3алкилен-HetA, -O-C1-C3 алкилен-HetA, AryA, -O-AryA, -C1-C3 алкилен-AryA, и -O-C1-C3алкилен-AryA необязательно замещены одним-тремя Ra;
L представляет собой связь, -O-, -C1-C6алкилен-, -NHC(O)-, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -SC1-C6алкилен-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)- или -NHS(O)m-;
R3 представляет собой водород или -C1-C3 алкил;
M представляет собой N(R3)2, N+(C1-C3алкил)3, C2-C6алкил, C3-C7 циклоалкил, HetA или AryA, где указанный C2-C6алкил, C3-C7 циклоалкил, HetA и AryA необязательно замещены одним-четырьмя R6;
в каждом случае R6 независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, -C1-C6алкила, -(CH2)nNRcRd, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re , -OC(O)Re , -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd) и -N(Rc)(S(O)mRe);
в каждом случае Rc и Rd независимо представляет собой: водород, -C1-C6 алкил, -C2-C6 алкенил, -C3-C6 циклоалкил, -C1-C3 алкилен-C3-C6 циклоалкил, HetA, -C1-C3алкилен-HetA, AryA, -C1-C3 алкилен-AryA или -C1-C3алкилен-HetA, где каждый Rc и Rd необязательно замещен одним-тремя Rf;
или, альтернативно, Rc и Rd вместе с атомом азота, к которому они присоединены, взятые вместе образуют 4-7-членный циклогетероалкил, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из O, S и -NRg;
в каждом случае Re независимо представляет собой: водород, -C1-C6алкил, -C2-C6 алкенил, -OH, -OC1-C6 алкил, -C3-C6 циклоалкил, -C1-C3 алкилен-C3-C6 циклоалкил, HetA, AryA, -C1-C3 алкилен-AryA или -C1-C3 алкилен-HetA; где каждый Re необязательно замещен одним-тремя Rh;
в каждом случае Rf независимо представляет собой: галоген, -C1-C6алкил, -OH, -OC1-C4 алкил, -S(O)mC1-C4 алкил, -CN, -CF3, -OCHF2 или -OCF3; где указанный -C1-C6 алкил, -OC1-C4 алкил и -S(O)mC1-C4 алкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
в каждом случае Rg независимо представляет собой: водород, -C(O)Re или -C1-C6 алкил, где указанный -C1-C6алкил необязательно замещен одним-пятью фторами;
в каждом случае Rh независимо представляет собой: галоген, -C1-C6алкил, -OH, -OC1-C4 алкил, -S(O) m C1-C4 алкил, -CN, -CF3, -OCHF2 или -OCF3; где указанный -C1-C6 алкил, -OC1-C4 алкил, и -S(O)mC1-C4 алкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый m независимо равен 0, 1 или 2; и
каждый p равен 1 или 2.
3. Соединение по пп. 1 и 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой CR1.
4. Соединение по пп. 2 и 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой O.
6. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (IA) или (IB):
где RХ и RZ независимо представляют собой водород, -SC1-C3алкил, C1-C3 алкил, -(C1-C3алкилен)nOC1-C3алкил или -(C1-C3алкилен)nNC1-C3алкил, где указанный -SC1-C3алкил, C1-C3 алкил, -(C1-C3алкилен)nOC1-C3алкил и -(C1-C3алкилен)nNC1-C3алкил необязательно замещены одним-семью фторами;
Rb1, Rb2 и Rb3 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил, C3-C7 циклоалкил, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, тетразолил, оксадиазолонил, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd или -P(O)(Re)p , где указанный C1-C6 алкил и C3-C7 циклоалкил необязательно замещены одним-тремя Ra и где указанный AryA и HetA необязательно замещены одним-четырьмя R4;
A1 представляет собой 9-11-членное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее один гетероатом в качестве кольцевого атома, выбранный из N и N в виде четвертичной соли, и содержащее 0, 1, 2 или 3, дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенное одним-четырьмя R4;
M выбран из группы, состоящей из:
(a) N(R3)2,
(b) N+(C1-C3алкил)3,
(c) C3-C7 циклоалкила, замещенного N(R3)2, и необязательно замещенного одним-тремя дополнительными заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C3алкила, - NRcRd и - ORe,
(d) 5- или 6-членного моноциклического ароматического кольца, содержащего один гетероатом в качестве кольцевого атома, выбранный из N и N в виде четвертичной соли, и содержащего 0, 1 или 2 дополнительных гетероатомов в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенного одним-четырьмя R6; и
(е) 4-6-членного насыщенного или мононенасыщенного моноциклического кольца, содержащего один гетероатом в качестве кольцевого атома, выбранный из N и N в виде четвертичной соли, и содержащего 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенного одним-четырьмя R6;
и все другие переменные являются такими, как определено в п.1.
7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rb1 и Rb2 независимо представляют собой водород, C1-C3 алкил, тетразолил, оксадиазолонил или -C(O)ORe; и Rb3 представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где A1 представляет собой 9- или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее один кольцевой атом, выбранный из N и N в виде четвертичной соли, и необязательно содержащее дополнительный кольцевой атом, выбранный из N, О и S, необязательно замещенное одним или двумя C1-C6 алкилом или галогеном.
9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой хинолин, изохинолин, имидазо[1,2-а]пиридин, индазол, бензо[d]имидазол, бензо[d]тиазол или нафталин, где A1 необязательно замещен одним-четырьмя R4.
10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где A1 представляет собой:
где ** указывает место присоединения к L и * указывает место присоединения к остальной части соединения.
11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой: -CH2OH, -NH2, -NHCH3 или -N+(CH3)3, где M необязательно замещен одним или двумя R6.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой: -NH2, -NHCH3 или -N+(CH3)3.
13. Соединение по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой: C3-C7 циклоалкил, замещенный N(R3)2,
5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один гетероатом в качестве кольцевого атома, выбранный из N и N в виде четвертичной соли, и содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатомов в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенное одним или двумя C1-C6алкилом; или
4-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее один гетероатом в качестве кольцевого атома, выбранный из N и N в виде четвертичной соли, и содержащее 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенное одним или двумя C1-C6алкилом.
14. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой:
15. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где M представляет собой:
16. Соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rx и Rz представляют собой метил, или Rx представляет собой метил и Rz представляет собой водород.
17. Соединение по п.2, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
18 18. Соединение по п.1, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соль трифторуксусной кислоты соединения по п.1.
20. Соль трифторуксусной кислоты соединений по пп. 2-19.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль, или соль по п.19 или 20, и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений ингибитора бета-лактамазы.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где по меньшей мере одно из одного или нескольких соединений ингибитора бета-лактамазы выбрано из группы, состоящей из релебактама, тазобактама, клавулановой кислоты, сульбактама и авибактама.
24. Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, (i) терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в сочетании с одним или несколькими соединениями ингибитора бета-лактамазы или (ii) фармацевтической композиции по любому из пп.21-23.
25. Применение соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бактериальной инфекции, при изготовлении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции в сочетании с одним или несколькими соединениями ингибитора бета-лактамазы для лечения бактериальной инфекции или в сочетании с одним или несколькими соединениями ингибитора бета-лактамазы при изготовлении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
26. Способ по п.24 или применение по п.25, где по меньшей мере одно из одного или нескольких соединений ингибитора бета-лактамазы выбрано из группы, состоящей из релебактама, тазобактама, клавулановой кислоты, сульбактама и авибактама.
27. Способ по п.24 или 26 или применение по п.25, где бактериальная инфекция вызвана Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia spp., Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia spp. или Acintetobacter spp.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662304447P | 2016-03-07 | 2016-03-07 | |
| US62/304,447 | 2016-03-07 | ||
| PCT/US2017/020303 WO2017155765A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-03-02 | Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018134948A true RU2018134948A (ru) | 2020-04-08 |
| RU2018134948A3 RU2018134948A3 (ru) | 2020-04-08 |
| RU2733402C2 RU2733402C2 (ru) | 2020-10-01 |
Family
ID=59789685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018134948A RU2733402C2 (ru) | 2016-03-07 | 2017-03-02 | Бициклические арильные монобактамовые соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10407421B2 (ru) |
| EP (1) | EP3426248B1 (ru) |
| JP (1) | JP7034929B2 (ru) |
| KR (1) | KR102408800B1 (ru) |
| CN (1) | CN108778273B (ru) |
| AU (1) | AU2017228870B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018067930B1 (ru) |
| CA (1) | CA3016341A1 (ru) |
| MA (1) | MA43811A (ru) |
| MX (1) | MX2018010878A (ru) |
| RU (1) | RU2733402C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017155765A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10407421B2 (en) | 2016-03-07 | 2019-09-10 | Merck Sharp & Dohme Corp | Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections |
| WO2018183964A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Isoquinolines as inhibitors of hpk1 |
| WO2019070492A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CHROMANE MONOBACTAM COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS |
| JP7280273B2 (ja) * | 2018-01-29 | 2023-05-23 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 細菌感染を治療するための単環β－ラクタム化合物 |
| CN112601584A (zh) | 2018-07-24 | 2021-04-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 异喹啉化合物及其用途 |
| TW202024053A (zh) | 2018-10-02 | 2020-07-01 | 美商建南德克公司 | 異喹啉化合物及其用途 |
| US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
| US20220002288A1 (en) * | 2018-11-13 | 2022-01-06 | Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. | Monobactam compounds and use therefor |
| JP7179185B2 (ja) * | 2018-12-18 | 2022-11-28 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 医薬の製造おける単環式β－ラクタム化合物の使用 |
| CN110963967B (zh) * | 2019-11-25 | 2021-02-12 | 武汉智顿科技发展有限公司 | 一种2-甲基-4-氨基喹啉的制备方法 |
| CN111018777B (zh) * | 2019-11-25 | 2021-02-12 | 武汉智顿科技发展有限公司 | 一种地喹氯铵的制备方法 |
| CN111303144B (zh) * | 2019-12-13 | 2020-11-27 | 苏州信诺维医药科技有限公司 | 一种治疗细菌感染的化合物 |
| CN114828850B (zh) | 2019-12-19 | 2024-08-13 | 深圳嘉科生物科技有限公司 | 化合物在制药中的应用 |
| WO2022047603A1 (en) | 2020-09-01 | 2022-03-10 | Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences | Beta-lactamase inhibitors and their preparation |
| KR20230163532A (ko) | 2021-03-31 | 2023-11-30 | 페도라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 락티비신 화합물, 이의 제조 및 항균제로서의 용도 |
| WO2022233181A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences | Sulfonylamidine substituted compounds and their use as beta-lactamase inhibitors |
| US20240390335A1 (en) * | 2021-11-09 | 2024-11-28 | Institute Of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy Of Medical Sciences | Pharmaceutical composition containing beta-lactam compound and use thereof |
| JPWO2024101337A1 (ru) * | 2022-11-07 | 2024-05-16 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684722A (en) | 1986-01-06 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monosulfactams |
| US5250691A (en) * | 1991-09-09 | 1993-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
| RU2269525C2 (ru) * | 2000-08-10 | 2006-02-10 | Бритиш Биотех Фармасьютикалс Лимитед | Антибактериальные агенты |
| EP2308874B1 (en) | 2005-12-07 | 2013-01-23 | Basilea Pharmaceutica AG | Bridged monobactams useful as beta-lactamase inhibitors |
| CA2691987C (en) | 2007-06-12 | 2016-08-16 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
| DK2646436T3 (en) | 2010-11-29 | 2015-06-29 | Pfizer | monobactams |
| UY34585A (es) * | 2012-01-24 | 2013-09-02 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso |
| US20140275007A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Oxamazin antibiotics |
| TWI714525B (zh) | 2014-03-24 | 2021-01-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療細菌感染之單內醯胺（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍ）有機化合物 |
| US10407421B2 (en) | 2016-03-07 | 2019-09-10 | Merck Sharp & Dohme Corp | Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections |
-
2017
- 2017-03-02 US US16/076,781 patent/US10407421B2/en active Active
- 2017-03-02 JP JP2018546678A patent/JP7034929B2/ja active Active
- 2017-03-02 CA CA3016341A patent/CA3016341A1/en active Pending
- 2017-03-02 WO PCT/US2017/020303 patent/WO2017155765A1/en not_active Ceased
- 2017-03-02 MA MA043811A patent/MA43811A/fr unknown
- 2017-03-02 MX MX2018010878A patent/MX2018010878A/es unknown
- 2017-03-02 KR KR1020187028417A patent/KR102408800B1/ko active Active
- 2017-03-02 AU AU2017228870A patent/AU2017228870B2/en active Active
- 2017-03-02 RU RU2018134948A patent/RU2733402C2/ru active
- 2017-03-02 BR BR112018067930-5A patent/BR112018067930B1/pt active IP Right Grant
- 2017-03-02 CN CN201780015430.2A patent/CN108778273B/zh active Active
- 2017-03-02 EP EP17763763.4A patent/EP3426248B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112018067930B1 (pt) | 2024-02-15 |
| JP7034929B2 (ja) | 2022-03-14 |
| AU2017228870B2 (en) | 2021-02-18 |
| JP2019507768A (ja) | 2019-03-22 |
| US20190071436A1 (en) | 2019-03-07 |
| US10407421B2 (en) | 2019-09-10 |
| CN108778273A (zh) | 2018-11-09 |
| KR20180121948A (ko) | 2018-11-09 |
| KR102408800B1 (ko) | 2022-06-13 |
| AU2017228870A1 (en) | 2018-09-06 |
| MX2018010878A (es) | 2018-11-09 |
| BR112018067930A8 (pt) | 2023-04-11 |
| CN108778273B (zh) | 2022-06-17 |
| RU2018134948A3 (ru) | 2020-04-08 |
| EP3426248A4 (en) | 2019-07-10 |
| EP3426248A1 (en) | 2019-01-16 |
| WO2017155765A1 (en) | 2017-09-14 |
| EP3426248B1 (en) | 2023-11-15 |
| MA43811A (fr) | 2018-11-28 |
| RU2733402C2 (ru) | 2020-10-01 |
| CA3016341A1 (en) | 2017-09-14 |
| BR112018067930A2 (pt) | 2019-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018134948A (ru) | Бициклические арильные монобактамовые соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций | |
| JP2019507768A5 (ru) | ||
| JP2018537483A5 (ru) | ||
| RU2018123484A (ru) | Биарильные монобактамные соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций | |
| JP2017508789A5 (ru) | ||
| JP2017537949A5 (ru) | ||
| JP2018526367A5 (ru) | ||
| JP2013502431A5 (ru) | ||
| JP2020536082A5 (ru) | ||
| RU2016150486A (ru) | Ингибиторы бета-лактамазы | |
| AR076486A1 (es) | Inhibidores de fosfoinositida 3 kinasa y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| ME01988B (me) | Hidroksimetil pirolidini kao agonisti beta 3 adrenergičkog receptora | |
| NZ590784A (en) | Pyrazolopyridine kinase inhibitors | |
| RU2016137181A (ru) | Противофиброзные пиридиноны | |
| JP2016518434A5 (ru) | ||
| JP2017523169A5 (ru) | ||
| RU2012110246A (ru) | Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора | |
| AR068057A1 (es) | Esteres de 1-fenil-2-(3,5-dicloro)-piridina, metodo de preparacion de los mismos, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio. | |
| JP2015501833A5 (ru) | ||
| RU2016150410A (ru) | Ингибиторы фактора xia | |
| RU2019134679A (ru) | Соединения на основе ингибиторов ask1 и их применение | |
| AR030301A1 (es) | Compuestos ligandos para receptores de melanocortina, su uso en la preparacion de medicamentos y composiciones farmaceuticas | |
| RU2013108348A (ru) | Конденсированные гетероарилы и их применение | |
| JP2018528942A5 (ru) | ||
| RU2018121288A (ru) | Ингибиторы ионного канала, фармацевтические составы и применение |