RU2018121630A

RU2018121630A - Игибиторы fgfr2 отдельно или в комбинации с иммуностимулирующими агентами в лечении рака

Info

Publication number: RU2018121630A
Application number: RU2018121630A
Authority: RU
Inventors: Кристен ПИРС; Джанин ПАУЭРС; Сервандо ПАЛЕНСИА; Роберт Сикорски; Маджид ГХОДДУСИ; Картик КРИШНАН
Original assignee: Файв Прайм Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2015-11-23
Filing date: 2016-11-22
Publication date: 2019-12-25
Also published as: EP3380523A1; AU2023274207A1; IL291926A; RU2745707C2; WO2017091577A1; KR20180081606A; IL291926B1; TWI881245B; SG10201913538VA; KR20250034528A; MX2018006181A; MX2022013192A; IL259162B; US20230052212A1; US11447553B2; AU2016359609B2; IL259162A; BR112018010410A2; CN108368174B; JP2024056736A

Claims

1. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту ингибитора рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2) и по меньшей мере одного иммуностимулирующего агента, такого как по меньшей мере один ингибитор белка программируемой клеточной гибели 1 (PD-1)/лиганд 1 белка программируемой клеточной гибели (PD-L1).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один иммуностимулирующий агент представляет собой ингибитор PD-1/PD-L1 и при этом ингибитор PD-1/PD-L1 представляет собой антитело.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что ингибитор PD-1/PD-L1 представляет собой анти-PD-1 антитело.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что анти-PD-1 антитело содержит CDR тяжелой цепи и легкой цепи антитела, выбранного из ниволумаба, пидилизумаба и пембролизумаба.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что анти-PD-1 антитело содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи антитела, выбранного из ниволумаба, пидилизумаба и пембролизумаба.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что анти-PD-1 антитело выбирают из ниволумаба, пидилизумаба и пембролизумаба.

7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что ингибитор PD-1/PD-L1 представляет собой анти-PD-L1 антитело.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что анти-PD-L1 антитело содержит CDR тяжелой цепи и легкой цепи антитела, выбранного из BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 и MSB0010718C.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что анти-PD-L1 антитело содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи антитела, выбранного из BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 и MSB0010718C.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что анти-PD-L1 антитело выбирают из BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 и MSB0010718C.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один иммуностимулирующий агент представляет собой ингибитор PD-1/PD-L1 и при этом ингибитор PD-1/PD-L1 представляет собой слитую молекулу PD-1.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что слитая молекула представляет собой AMP-224.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один иммуностимулирующий агент представляет собой ингибитор PD-1/PD-L1 и при этом ингибитор PD-1/PD-L1 представляет собой полипептид PD-1, такой как AUR-012.

14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 представляет собой антитело к FGFR2.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что антитело к FGFR2 представляет собой антитело к FGFR2-IIIb.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что антитело к FGFR2-IIIb имеет одно или более из следующих свойств:

a. связывается с FGFR2-IIIb с более высокой аффинностью, чем с FGFR2-IIIc или детектируемо не связывается с FGFR2-IIIc;

b. ингибирует связывание FGF2 с FGFR2 человека;

c. ингибирует связывание FGF7 с FGFR2 человека;

d. ингибирует рост опухоли человека в модели опухоли мыши;

e. индуцирует АЗКЦ активность;

f. обладает повышенной АЗКЦ активностью;

g. является афукозилированным; и

h. способно увеличивать количество одних или более из: PD-L1-положительных клеток, NK-клеток, CD3+ T-клеток, CD4+ T-клеток, CD8+ T-клеток и макрофагов в опухолевой ткани в модели опухоли мыши, по сравнению с контролем.

17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что антитело к FGFR2 содержит вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, причем вариабельная область тяжелой цепи содержит:

(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;

(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и

(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8;

и вариабельная область легкой цепи содержит:

(iv) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9;

(v) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; и

(vi) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи антитела к FGFR2 содержит аминокислотную последовательность на по меньшей мере 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.

19. Способ по п. 17 или 18, отличающийся тем, что вариабельный домен легкой цепи антитела к FGFR2 содержит аминокислотную последовательность на по меньшей мере 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.

20. Способ по любому из пп. 17-19, отличающийся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи антитела к FGFR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.

21. Способ по любому из пп. 17-20, отличающийся тем, что вариабельный домен легкой цепи антитела к FGFR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.

22. Способ по п. 17, отличающийся тем, что тяжелая цепь антитела к FGFR2 содержит аминокислотную последовательность на по меньшей мере 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.

23. Способ по п. 17 или 22, отличающийся тем, что легкая цепь антитела к FGFR2 содержит аминокислотную последовательность на по меньшей мере 95% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.

24. Способ по любому из пп. 17, 22 или 23, отличающийся тем, что тяжелая цепь антитела к FGFR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.

25. Способ по любому из пп. 17 или 22-24, отличающийся тем, что легкая цепь антитела к FGFR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.

26. Способ по любому из пп. 15-25, отличающийся тем, что антитело к FGFR2 является химерным, гуманизированным или человеческим.

27. Способ по любому из пп. 15-26, отличающийся тем, что антитело к FGFR2 выбирают из Fab, Fv, scFv, Fab' и (Fab')₂.

28. Способ по любому из пп. 17-27, отличающийся тем, что антитело к FGFR2 имеет одно или более из следующих свойств:

a. отсутствует фукоза в положении Asn297;

b. содержит константную область легкой цепи κ;

c. содержит константную область тяжелой цепи IgG1;

d. имеет повышенную АЗКЦ активность in vitro по сравнению с антителом, имеющим ту же самую аминокислотную последовательность, которая фукозилирована в положении Asn297;

e. имеет повышенную аффинность к Fc гамма RIIIA по сравнению с антителом, имеющим ту же самую аминокислотную последовательность, которая фукозилирована в положении Asn297; и

f. способно увеличивать количество одних или более из: PD-L1-положительных клеток, NK-клеток, CD3+ T-клеток, CD4+ T-клеток, CD8+ T-клеток и макрофагов в опухолевой ткани в модели опухоли мыши по сравнению с контролем.

29. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 представляет собой внеклеточный домен (ВКД) FGFR2 или слитую молекулу ВКД FGFR2.

30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 представляет собой слитую молекулу ВКД FGFR2, содержащую ВКД FGFR2 и по меньшей мере одного партнера по слиянию, выбранного из Fc-домена, альбумина и полиэтиленгликоля.

31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что ВКД FGFR2 или слитая молекула ВКД FGFR2 содержит аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 13-33 или 29-33.

32. Способ по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 и иммуностимулирующий агент вводят одновременно или последовательно.

33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что одну или более доз иммуностимулирующего агента вводят перед введением ингибитора FGFR2.

34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что субъект получил полный курс терапии иммуностимулирующим агентом перед введением ингибитора FGFR2.

35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 вводят во время второго курса терапии иммуностимулирующим агентом.

36. Способ по любому из пп. 33-35, отличающийся тем, что субъект получил по меньшей мере одну, по меньшей мере две, по меньшей мере три или по меньшей мере четыре дозы по меньшей мере одного иммуностимулирующего агента перед введением ингибитора FGFR2.

37. Способ по любому из пп. 33-36, отличающийся тем, что по меньшей мере одну дозу по меньшей мере одного иммуностимулирующего агента вводят одновременно с ингибитором FGFR2.

38. Способ по п. 32, отличающийся тем, что одну или более доз ингибитора FGFR2 вводят перед введением иммуностимулирующего агента.

39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что субъект получил по меньшей мере две, по меньшей мере три, по меньшей мере три или по меньшей мере четыре дозы ингибитора FGFR2 перед введением по меньшей мере одного иммуностимулирующего агента.

40. Способ по п. 38 или 39, отличающийся тем, что по меньшей мере одну дозу ингибитора FGFR2 вводят одновременно с иммуностимулирующим агентом.

41. Способ по любому из пп. 1-40, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 вводят в дозе по меньшей мере 0,1, 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25 или 30 мг/кг или в диапазоне, ограниченном любыми двумя указанными дозами в мг/кг, такими как 6-10 мг/кг, 10-15, мг/кг или 6-15 мг/кг.

42. Способ по любому из пп. 32-41, отличающийся тем, что по меньшей мере один иммуностимулирующий агент включает ингибитор PD-1/PD-L1.

43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что ингибитор PD-1/PD-L1 вводят в дозе по меньшей мере 0,1, 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 или 10 мг/кг.

44. Способ по любому из пп. 1-43, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 и иммуностимулирующий агент вводят один раз в 1, 2, 3, 4 или 5 недель.

45. Способ по любому из пп. 1-44, отличающийся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака яичника, рака поджелудочной железы, почечно-клеточной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака мочевого пузыря, холангиокарциномы, рака пищевода и рака эндометрия.

46. Способ по любому из пп. 1-45, отличающийся тем, что рак является рецидивирующим или прогрессирующим после терапии, выбранной из оперативного вмешательства, химиотерапии, лучевой терапии или их комбинации.

47. Способ по любому из пп. 1-46, отличающийся тем, что (а) рак был ранее определен как сверхэкспрессирующий FGFR2IIIb или с, или без амплификации гена FGFR2, или (b) способ включает дополнительную стадию определения того, сверхэкспрессирует ли рак FGFR2IIIb, и необязательно также включает дополнительную стадию определения того, амплифицирован ли ген FGFR2 в опухолевых клетках.

48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что сверхэкспрессию FGFR2IIIb определяют при помощи иммуногистохимии (ИГХ).

49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что сверхэкспрессию определяют при помощи сигнала ИГХ, составляющего 1+, 2+ или 3+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток, например, по меньшей мере в 20%, 30%, 40% или 50% опухолевых клеток.

50. Способ по любому из пп. 47-49, отличающийся тем, что амплификацию гена FGFR2 определяют путем получения соотношения FGFR2 к центромере хромосомы 10 (CEN10) с использованием флюоресцентной гибридизации in situ (метод FISH), при этом ген FGFR2 считается амплифицированным, если соотношение FGFR2/CEN10, определяемое методом FISH, больше или равно 2.

51. Способ по любому из пп. 47-50, отличающийся тем, что рак представляет собой рак желудка или рак мочевого пузыря.

52. Способ по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что:

а) рак представляет собой рак желудка, рак имеет сигнал ИГХ, составляющий 3+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток;

b) рак представляет собой рак желудка, рак имеет сигнал ИГХ, составляющий 3+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток, и при этом ген FGFR2 является амплифицированным;

c) рак представляет собой рак желудка, рак имеет сигнал ИГХ, составляющий 3+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток, и при этом ген FGFR2 не является амплифицированным;

d) рак представляет собой рак желудка, и рак имеет сигнал ИГХ, составляющий 1+ или 2+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток;

e) рак представляет собой рак мочевого пузыря, и рак имеет сигнал ИГХ, составляющий 1+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток;

f) рак представляет собой рак мочевого пузыря, и рак имеет сигнал ИГХ, составляющий 2+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток;

g) рак представляет собой рак мочевого пузыря, и рак имеет показатель H равный 20 или выше;

h) рак представляет собой рак мочевого пузыря, и рак имеет показатель H равный 10-19; или

i) рак представляет собой рак мочевого пузыря, и рак имеет показатель H <10.

53. Способ по любому из пп. 1-52, отличающийся тем, что субъект представляет собой субъекта, недостаточно отвечающего на лечение ингибитором PD-1/PD-L1.

54. Способ по любому из пп. 1-53, отличающийся, тем введение ингибитора FGFR2 и ингибитора PD-1/PD-L1 в мышиной модели опухоли приводит к аддитивному или синергическому ингибированию роста опухоли.

55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что рак представляет собой рак молочной железы, а мышиная модель опухоли содержит клетки 4T1.

56. Способ по любому из пп. 1-55, отличающийся тем, что введение ингибитора FGFR2 в мышиной модели опухоли увеличивает количество NK-клеток в опухолевой ткани по сравнению с контролем.

57. Способ по любому из пп. 1-56, отличающийся тем, что введение ингибитора FGFR2 в мышиной модели опухоли увеличивает количество PD-L1-положительных клеток в опухолевой ткани по сравнению с контролем.

58. Способ по любому из пп. 1-57, отличающийся тем, что введение ингибитора FGFR2 в мышиной модели опухоли увеличивает количество CD3+, CD8+, и/или CD4+ T-клеток в опухолевой ткани по сравнению с контролем.

59. Способ по любому из пп. 1-58, отличающийся тем, что введение ингибитора FGFR2 в мышиной модели опухоли увеличивает соотношение лимфоидных клеток к миелоидным клеткам в опухолевой ткани по сравнению с контролем.

60. Композиция, содержащая ингибитор FGFR2, как описано в любом из пп. 14-31 и по меньшей мере один иммуностимулирующий агент, как описано в любом из пп. 2-13, например, по меньшей мере один ингибитор PD-1/PD-L1.

61. Композиция по п. 60, отличающаяся тем, что ингибитор FGFR2 и по меньшей мере один иммуностимулирующий агент содержатся в отдельных контейнерах или отделениях.

62. Композиция по п. 60 или 61, дополнительно содержащая инструкции по применению в лечении рака.

63. Композиция по любому из пп. 60-62 для применения в лечении рака.

64. Композиция по п. 63, отличающаяся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака яичника, рака поджелудочной железы, почечно-клеточной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака мочевого пузыря, холангиокарциномы, рака пищевода и рака эндометрия.

65. Композиция по любому из пп. 63-64, отличающаяся тем, что рак сверхэкспрессирует FGFR2IIIb или с, или без амплификации гена FGFR2.

66. Композиция по п. 65, отличающаяся тем, что сверхэкспрессию FGFR2IIIb определяют при помощи иммуногистохимии (ИГХ).

67. Композиция по п. 66, отличающаяся тем, что сверхэкспрессию определяют при помощи сигнала ИГХ, составляющего 1+, 2+ или 3+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток, например, по меньшей мере в 20%, 30%, 40% или 50% опухолевых клеток.

68. Композиция по любому из пп. 63-67, отличающаяся тем, что рак имеет соотношение FGFR2/CEN10, определяемое при помощи метода FISH, большее или равное 2.

69. Композиция по любому из пп. 63-68, отличающаяся тем, что рак представляет собой рак желудка или рак мочевого пузыря.

70. Композиция по любому из пп. 63-69, отличающаюся тем, что:

а) рак представляет собой рак желудка, и рак имеет сигнал ИГХ, составляющий 3+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток;

71. Способ увеличения количества NK-клеток и/или PD-L1-положительных клеток в опухолевой ткани субъекта с раком, включающий введение указанному субъекту эффективного количества ингибитора FGFR2.

72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 представляет собой ингибитор по любому из пп. 14-31.

73. Способ по п. 71 или 72, отличающийся тем, что указанный способ ингибирует рост опухоли или уменьшает объем по меньшей мере одной опухоли у субъекта.

74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что рак выбирают из рака молочной железы, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака яичника, рака поджелудочной железы, почечно-клеточной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака мочевого пузыря, холангиокарциномы, рака пищевода и рака эндометрия.

75. Способ по любому из пп. 71-74, отличающийся тем, что (а) рак был ранее определен как сверхэкспрессирующий FGFR2IIIb или с, или без амплификации гена FGFR2, или (b) способ включает дополнительную стадию определения того, сверхэкспрессирует ли рак FGFR2IIIb, и необязательно также включает дополнительную стадию определения того, амплифицирован ли ген FGFR2 в опухолевых клетках.

76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что сверхэкспрессию FGFR2IIIb определяют при помощи иммуногистохимии (ИГХ).

77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что сверхэкспрессию определяют при помощи сигнала ИГХ, составляющего 1+, 2+ или 3+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток, например, по меньшей мере в 20%, 30%, 40% или 50% опухолевых клеток.

78. Способ по любому из пп. 75-77, отличающийся тем, что амплификацию гена FGFR2 определяют путем получения соотношения FGFR2 к центромере хромосомы 10 (CEN10) с использованием флюоресцентной гибридизации in situ (метод FISH), при этом ген FGFR2 считается амплифицированным, если соотношение FGFR2/CEN10, определяемое методом FISH, больше или равно 2.

79. Способ по любому из пп. 75-78, отличающийся тем, что рак представляет собой рак желудка или рак мочевого пузыря.

80. Способ по любому из пп. 75-79, отличающийся тем, что:

81. Способ по любому из пп. 71-80, отличающийся тем, что способ дополнительно включает получение по меньшей мере одного образца опухоли от субъекта, после введения антитела к FGFR2, и определение количества NK-клеток и/или PD-L1-положительных клеток, и/или CD8+ Т-клеток в образце, и, если количество NK-клеток и/или PD-L1-положительных клеток, и/или CD8+T-клеток увеличивается относительно образца перед введением антитела к FGFR2, введение субъекту по меньшей мере одного иммуностимулирующего агента, такого как по меньшей мере один ингибитор PD-1/PD-L1.

82. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту ингибитора FGFR2 и, если определено, что субъект имеет увеличенное количество NK-клеток и/или PD-L1-положительных клеток, и/или CD8+ Т-клеток по сравнению с образцом перед введением антитела к FGFR2, введение субъекту по меньшей мере одного иммуностимулирующего агента, такого как по меньшей мере один ингибитор PD-1/PD-L1.

83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 представляет собой ингибитор по любому из пп. 14-31.

84. Способ по п. 82 или 83, отличающийся тем, что по меньшей мере один иммуностимулирующий агент включает по меньшей мере один ингибитор PD-1/PD-L1 в соответствии с любым из пп. 2-13.

85. Способ по любому из пп. 82-84, отличающийся тем, что ингибитор FGFR2 и по меньшей мере один иммуностимулирующий агент вводят в соответствии со способом по п. 38 или 39.

86. Способ увеличения количества одних или более из: PD-L1-положительных клеток, NK-клеток, CD3+ T-клеток, CD4+ T-клеток, CD8+ T-клеток и макрофагов в опухолевой ткани субъекта, страдающего раком, включающий введение ингибитора FGFR2, причем ингибитор представляет собой антитело к FGFR2 с повышенной АЗКЦ активностью.

87. Способ по п. 86, отличающийся тем, что антитело представляет собой антитело в соответствии с любым из пп. 15-28.

88. Способ по п. 86 или 87, отличающийся тем, что введение антитела к FGFR2 в мышиной модели опухоли увеличивает количество одних или более из: PD-L1-положительных клеток, NK-клеток, CD3+ T-клеток, CD8+ T-клеток, CD4+ T-клеток и макрофагов в опухолевой ткани по сравнению с контролем и/или увеличивает соотношение лимфоидных клеток к миелоидным клеткам в опухолевой ткани.

89. Способ по любому из пп. 86-88, отличающийся тем, что субъект страдает от рака молочной железы, рака желудка, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака яичника, рака поджелудочной железы, почечно-клеточной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака мочевого пузыря, холангиокарциномы, рака пищевода или рака эндометрия.

90. Способ по любому из пп. 86-89, отличающийся тем, что (а) рак был ранее определен как сверхэкспрессирующий FGFR2IIIb или с, или без амплификации гена FGFR2, или (b) способ включает дополнительную стадию определения того, сверхэкспрессирует ли рак FGFR2IIIb, и необязательно также включает дополнительную стадию определения того, амплифицирован ли ген FGFR2 в опухолевых клетках.

91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что сверхэкспрессию FGFR2IIIb определяют при помощи иммуногистохимии (ИГХ).

92. Способ по п. 91, отличающийся тем, что сверхэкспрессию определяют при помощи сигнала ИГХ, составляющего 1+, 2+ или 3+, по меньшей мере в 10% опухолевых клеток, например, по меньшей мере в 20%, 30%, 40% или 50% опухолевых клеток.

93. Способ по любому из пп. 90-92, отличающийся тем, что амплификацию гена FGFR2 определяют путем получения соотношения FGFR2 к центромере хромосомы 10 (CEN10) с использованием флюоресцентной гибридизации in situ (метод FISH), при этом ген FGFR2 считается амплифицированным, если соотношение FGFR2/CEN10, определяемое методом FISH, больше или равно 2.

94. Способ по любому из пп. 89-93, отличающийся тем, что субъект страдает от рака желудка или рака мочевого пузыря.

95. Способ по любому из пп. 90-94, отличающийся тем, что:

96. Способ по любому из пп. 86-95, отличающийся тем, что антитело к FGFR2 вводят в дозе по меньшей мере 0,1, 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25 или 30 мг/кг или в диапазоне, ограниченном любыми двумя указанными дозами в мг/кг, такими как 6-10 мг/кг, 10-15 мг/кг или 6-15 мг/кг, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или один раз в месяц.