[go: up one dir, main page]

RU2018102153A - Конъюгаты антитела и лекарственного средства (adc) и конъюгаты антитела и пролекарства (apdc), содержащие ферментативно расщепляемые группы - Google Patents

Конъюгаты антитела и лекарственного средства (adc) и конъюгаты антитела и пролекарства (apdc), содержащие ферментативно расщепляемые группы Download PDF

Info

Publication number
RU2018102153A
RU2018102153A RU2018102153A RU2018102153A RU2018102153A RU 2018102153 A RU2018102153 A RU 2018102153A RU 2018102153 A RU2018102153 A RU 2018102153A RU 2018102153 A RU2018102153 A RU 2018102153A RU 2018102153 A RU2018102153 A RU 2018102153A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cooh
group
seq
groups
Prior art date
Application number
RU2018102153A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018102153A3 (ru
RU2751512C2 (ru
Inventor
Ханс-Георг Лерхен
Анне-Софи РЕБСТОК
Йоланда КАНЧО-ГРАНДЕ
Лео МАРКС
Беатрикс ШТЕЛЬТЕ-ЛЮДВИГ
Карстен ТЕРЮНГ
Кристоф МАЛЕРТ
Зимоне Гревен
Анетте ЗОММЕР
Зандра БЕРНДТ
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of RU2018102153A publication Critical patent/RU2018102153A/ru
Publication of RU2018102153A3 publication Critical patent/RU2018102153A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2751512C2 publication Critical patent/RU2751512C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (587)

1. Конъюгат связующего или его производного с одной или несколькими молекулами лекарственного средства или его одного или нескольких пролекарств, который имеет следующую формулу
Figure 00000001
где
СВЯЗУЮЩЕЕ представляет собой связующее или его производное, предпочтительно антитело,
L представляет собой линкер,
n представляет собой число от 1 до 50, предпочтительно от 1 до 20 и более предпочтительно от 2 до 8, и
KSP представляет собой ингибитор кинезина веретена или его пролекарство, где -L-KSP имеет следующую формулу (IIa)
Figure 00000002
где
X1 представляет собой N, Х2 представляет собой N и Х3 представляет собой С; или
X1 представляет собой N, Х2 представляет собой С и Х3 представляет собой N; или
X1 представляет собой СН или CF, Х2 представляет собой С и Х3 представляет собой N; или
X1 представляет собой NH, Х2 представляет собой С и Х3 представляет собой С; или
X1 представляет собой СН, Х2 представляет собой N и Х3 представляет собой С;
(где предпочтительно X1 представляет собой СН, Х2 представляет собой С и Х3 представляет собой N);
R1 представляет собой -Н, -L-#1, -MOD или -(СН2)0-3Z,
где Z представляет собой -Н, -NHY3, -OY3, -SY3, галоген, -С(=O)-NY1Y2 или -CO-OY3,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2, -(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z' (например, -(CH2)0-3Z') или -CH(CH2W)Z',
Y3 представляет собой -Н или -(СН2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, NH2, SO3H, -СООН, -NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH или -(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOH,
где W представляет собой -Н или -ОН,
где Y4 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С1-6-алкил, который необязательно замещен с помощью -NH-C(=O)-NH2, или представляет собой арил или бензил, которые необязательно замещены с помощью -NH2;
R2 представляет собой -L-#1, -Н, -MOD, -C(=O)-CHY4-NHY5 или -(CH2)0-3Z,
где Z представляет собой -Н, галоген, -OY3, -SY3, -NHY3, -С(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2 или -(CH2)0-3Z',
где Y3 представляет собой -Н или -(CH2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, -SO3H, -NH2 или -СООН;
где Y4 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С1-6-алкил, который необязательно замещен с помощью -NH-C(=O)-NH2, или представляет собой арил или бензил, которые необязательно замещены с помощью -NH2,
где Y5 представляет собой -Н или -C(=O)-CHY6-NH2,
где Y6 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный C1-6-алкил;
R4 представляет собой -L-#1, -Н, -C(=O)-CHY4-NHY5 или -(CH2)0-3Z,
где Z представляет собой -Н, галоген, -OY3, -SY3, -NHY3, -С(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2 или -(СН2)0-3Z',
где Y3 представляет собой -Н или -(CH2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, -SO3H, -NH2 или -СООН;
где Y4 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный C1-6-алкил, который необязательно замещен с помощью -NH-C(=O)-NH2, или представляет собой арил или бензил, которые необязательно замещены с помощью -NH2,
где Y5 представляет собой -Н или -C(=O)-CHY6-NH2,
где Y6 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С1-6-алкил;
или
R4 представляет собой группу формулы
R21-(C(=O))(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)- или
R21-(C(=O))(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2COOH)-C(=O)- или расщепляемую катепсином группу формулы R21-(C=O)(0-1)-(P3)(1-2)-P2-,
где R21 представляет собой C1-10-алкильную, C5-арильную или С6-10-аралкильную, C5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, С5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, С1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, C5-10-гетероалкокси, С1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -NH-алкила, -N(алкила)2, NH-С(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -SO3H, -S(=O)2NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -C(=O)NH2, -С(=O)N(алкила)2, или -ОН, -Н или -Ox-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где х представляет собой 0 или 1
где v представляет собой число от 1 до 20, и
где R22 представляет собой -Н, -алкил (предпочтительно C1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, или -CH2-CH2-NH2),
где Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His;
где Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His или соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот;
или
R2 и R4 вместе представляют собой (с образованием пирролидинового кольца) -CH2-CHR10- или #-CHR10-CH2-,
где R10 представляет собой -Н, -NH2, -SO3H, -СООН, -SH, галоген (в особенности, F или Cl), C1-4-алкил, C1-4-галогеналкил, C1-4-алкокси, гидроксил-замещенный С1-4-алкил, СОО(С1-4-алкил), -ОН или R21-C(=O)-P3-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)-SIG-,
где SIG представляет собой саморасщепляющуюся группу, которая после расщепления C(=O)-SIG связи высвобождает вторичный амин;
А представляет собой -С(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NH- или -C(=N-NH2)-;
R3 представляет собой -L-#1, -MOD или необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную, гетероалкильную, гетероциклоалкильную группу, предпочтительно -L-#1 или C1-10-алкильную, С6-10-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную или С5-10-гетероциклоалкильную группу, которая в каждом случае может быть замещена 1-3 -ОН группами, 1-3 атомами галогена, 1-3 галогенированными алкильными группами (каждая из которых содержит 1-3 атома галогена), 1-3 О-алкильными группами, 1-3 -SH группами, 1-3 -S-алкильными группами, 1-3 -O-С(=O)-алкильными группами, 1-3 -O-C(=O)-NH-алкильными группами, 1-3 -NH-С(=O)-алкильными группами, 1-3 -NH-C(=O)-NH-алкильными группами, 1-3 -S(O)n-алкильными группами, 1-3 -S(=O)2-NH-алкильными группами, 1-3 -NH-алкильными группами, 1-3 -N(алкильными)2 группами, 1-3 -NH2 группами или 1-3 -(СН2)0-3Z группами,
где Z представляет собой -Н, галоген, -OY3, -SY3, -NHY3, -С(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
где n представляет собой 0, 1 или 2,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2 или -(CH2)0-3Z',
где Y3 представляет собой -Н, -(CH2)0-3-CH(NHCOCH3)Z', -(СН2)0-3-CH(NH2)Z' или -(CH2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, -SO3H, -NH2 или -СООН, (где "алкил" предпочтительно представляет собой C1-10-алкил);
R5 представляет собой -Н, -NH2, -NO2, галоген (в частности, -F, -Cl, -Br), -CN, -CF3, -OCF3, -CH2F, -CH2F, -SH или -(CH2)0-3Z,
где Z представляет собой -Н, -OY3, -SY3, галоген, -NHY3, -С(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2 или -(CH2)0-3Z',
где Y3 представляет собой -Н или -(CH2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, -SO3H, -NH2 или -СООН;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой -Н, циано, С1-10-алкил, фтор-C1-10-алкил, С2-10-алкенил, фтор-С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, фтор-С2-10-алкинил, гидрокси, -NO2, NH2, -СООН или галоген (в частности, -F, -Cl, -Br),
R8 представляет собой C1-10-алкил, фтор-С1-10-алкил, С2-10-алкенил, фтор-С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, фтор-С2-10-алкинил, С4-10-циклоалкил, фтор-С4-10-циклоалкил, или -(CH2)0-2-(HZ2),
где HZ2 представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий вплоть до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где каждая из этих групп может быть замещена с помощью -ОН, -СООН или -NH2 или -L-#1;
R9 представляет собой -Н, -F, -СН3, -CF3, -CH2F или -CHF2;
где один из заместителей R1, R2, R3, R4 и R8 представляет собой или (в случае R8) содержит-L-#1,
-L представляет собой линкер и #1 представляет собой связь к связующему или его производному,
где -MOD представляет собой -(NR10)n-(G1)o-G2-G3,
где R10 представляет собой -Н или C1-С3-алкил;
где G1 представляет собой -NH-C(=O)-, -C(=O)NH- или
Figure 00000003
(где, если G1 представляет собой -NH-C(=O)- или
Figure 00000004
то R10 не означает -NH2);
n представляет собой 0 или 1;
о представляет собой 0 или 1;
и
где G2 означает прямоцепочечную и/или разветвленную углеводородную группу, которая содержит от 1 до 10 атомов углерода и которая может быть прервана один раз или более одного раза одной или несколькими группами, выбранными из -О-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2, -NRy-, -NRyC(=O)-, -C(=O)-NRy-, -NRyNRy-, -S(=O)2NRyNRy-, -C(=O)-NRyNRy-, -C(=O)-, -CRx=N-O-,
где Ry представляет собой -H, фенил, C1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил, каждый из которых может быть замещен с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
где Rx представляет собой -Н, C1-С3-алкил или фенил,
где углеводородная цепь, включая необязательно замещенную C1-С10-алкильную группу на углеводородной группе в качестве боковой цепи, если присутствует, может быть замещена с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
где G3 представляет собой -Н или -СООН;
где -MOD предпочтительно содержит по меньшей мере одну группу -СООН;
где выполняется одно или несколько следующих условий (i)-(iii)
(i) -L-#1 включает группу формулы
-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-X)-C(=O)-,
где X представляет собой -NH2 или -СООН, предпочтительно -NH2;
где Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His;
где Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His;
(ii) R4 представляет собой группу формулы
R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)- или R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2COOH)-C(=O)- или расщепляемую катепсином группу формулы R21-(C=O)(0-1)-(P3)(1-2)-P2-;
где R21 представляет собой С1-10-алкильную, С5-10-арильную или С6-10-аралкильную, C5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, С5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, С1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, C5-10-гетероалкокси, С1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -NH-алкила, -N(алкила)2, -NH-C(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -SO3H, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -C(=O)-NH2, -С(=O)-N(алкила)2 или -ОН, -Н или -Ox-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где х представляет собой 0 или 1,
где v представляет собой число от 1 до 20, и
где R22 представляет собой -Н, -алкил (предпочтительно C1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, или -CH2-CH2-NH2,
где Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His;
где Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His или соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот;
(iii) R2 и R4 вместе представляют собой (с образованием пирролидинового кольца) -CH2-CHR10- или -CHR10-CH2-, где вторичный атом водорода вторичной аминогруппы пирролидинового кольца заменен на R21-C(=O)-P3-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)-SIG-,
где SIG представляет собой саморасщепляющуюся группу, которая после расщепления C(=O)-SIG связи высвобождает вторичный амин и
где R21 представляет собой С1-10-алкильную, C5-10-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, С5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, С1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, C5-10-гетероалкокси, С1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -NH-алкила, -N(алкила)2, -NH-C(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -SO3H, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -C(=O)-NH2, -С(=O)-N(алкила)2 или -ОН, -Н или -Ох-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где х представляет собой 0 или 1
где v представляет собой число от 1 до 20, и
где R22 представляет собой -Н, -алкил (предпочтительно С1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, или -CH2-CH2-NH2),
где Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His;
где Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His или соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот;
и его соли, сольваты, соли сольватов и эпимеры.
2. Конъюгат по п. 1, где R4 представляет собой группу формулы R21-(C(=O))(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)NH2)-C(=O)-.
3. Конъюгат по п. 1 или 2, где Р2 выбирают из Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Pro, Ser, Thr и Asn.
4. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где РЗ выбирают из Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Gly, Ser и Gln.
5. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где Р2 означает Ala.
6. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где Р3 означает Ala.
7. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов,
где R21 представляет собой -Н, C1-5-алкил-, C5-10-аралкил-, C1-5-алкокси-, С6-10-арилокси группу, C5-10-гетероалкильную, С5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, С5-10-гетероалкокси или С5-10-гетероциклоалкокси группу, каждая из которых может быть замещена с помощью -СООН, -С(=O)-Оалкила, -C(=O)O-NH2, -NH2 или -N(алкила)2, или -Ox-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где х представляет собой 0 или 1,
где v представляет собой число от 1 до 20, и
R22 означает -Н, -алкил (предпочтительно C1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, или -CH2-CH2-NH2).
8. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов,
где R4 представляет собой -L-#1 и включает группу формулы
-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)-,
где Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His и
где Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His или соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот.
9. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 1-7, который представляет собой конъюгат связующее-пролекарство,
где R4 представляет собой группу формулы
R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)-,
где R21 представляет собой C1-10-алкильную, C5-10-арильную или С6-10-аралкильную, C5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, С5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, С1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, C5-10-гетероалкокси, С1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -NH-алкила, -N(алкила)2, -NH-С(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -SO3H, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -C(=O)-NH2, -С(=O)-N(алкила)2 или -ОН, или -Н или -Ox-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где х представляет собой 0 или 1
где v представляет собой число от 1 до 20, и
где R22 представляет собой -Н, -алкил (предпочтительно С1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, или -CH2-CH2-NH2,
где Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His;
где Р3 означает аминокислоту, выбранную в каждом случае независимо из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His или соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот.
10. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где R1 или R3 представляет собой -L-#1.
11. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где X1 означает СН, Х2 означает С и Х3 означает N.
12. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой -Н, С1-3-алкил или галоген.
13. Конъюгат по п. 12, где R6 и R7 представляют собой -F.
14. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где R8 представляет собой C1-4-алкил, предпочтительно трет-бутил, или циклогексил.
15. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где R9 представляет собой Н.
16. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где связующее или его производное представляет собой связующий пептид или белок или производное связующего пептида или белка.
17. Конъюгат по п. 16, где каждая молекула лекарственного средства присоединена к различным аминокислотам связующего пептида или белка или производного связующего пептида или белка через линкер.
18. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где конъюгат содержит в среднем от 1.2 до 20 молекул лекарственных средств или пролекарств на связующее.
19. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 16-18, где связующий пептид или белок представляет собой антитело или производное связующего пептида или белок
Figure 00000005
или
Figure 00000006
20. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где связующее связывается с раковой целевой молекулой.
21. Конъюгат по п. 20, где связующее связывается с внеклеточной целевой молекулой.
22. Конъюгат по п. 21, где связующее, после связывания с внеклеточной целевой молекулой, интернализируется и процессируется внутриклеточно (предпочтительно лизосомально) путем клеточной экспрессии целевой молекулы.
23. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 16-22, где связующий пептид или белок представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
24. Конъюгат по п. 23, где связующий пептид или белок представляет собой анти-HER2 антитело, анти-EGFR антитело, анти-TWEAKR антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
25. Конъюгат по п. 24, где анти-TWEAKR антитело специфически связывается с аминокислотой D в положении 47 (D47) TWEAKR (SEQ ID NO: 169), предпочтительно анти-TWEAKR антитело ТРР-2090.
26. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 24 и 25, где анти-TWEAKR антитело специфически связывается с аминокислотой D в положении 47 (D47) TWEAKR (SEQ ID NO: 169), предпочтительно анти-TWEAKR антитело ТРР-2658.
27. Конъюгат по п. 24, где связующий пептид или белок представляет собой анти-EGFR антитело и R3 представляет собой -L-#1.
28. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где линкер -L- имеет одну из основных структур (i)-(iv), указанных ниже
(i) -(C=O)m-SG1-L1-L2-
(ii) -(C=O)m-L1-SG-L1-L2-
(iii) -(C=O)m-L1-L2-
(iv) -(C=O)m-L1-SG-L2-
где m представляет собой 0 или 1, SG и SG1 представляют собой группы, расщепляемые in vivo, L1 независимо друг от друга представляют собой органические группы, нерасщепляемые in vivo, и L2 представляет собой соединяющую группу со связующим.
29. Конъюгат по п. 28, где расщепляемая in vivo группа SG представляет собой 2-8 олигопептидную группу, предпочтительно дипептидную группу или дисульфид, гидразон, ацеталь или аминаль и SG1 означает 2-8 олигопептидную группу, предпочтительно дипептидную группу.
30. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где линкер присоединен к цистеиновой боковой цепи или цистеиновому остатку и имеет следующую формулу
Figure 00000007
где
m представляет собой 0 или 1;
§ представляет собой связь к молекуле лекарственного средства и
§§ представляет собой связь к связывающему пептиду или белку, и
-L2- представляет собой
Figure 00000008
Figure 00000009
или
Figure 00000010
где
#1 обозначает место присоединения к атому серы связующего,
#2 обозначает место присоединения к группе L1,
L1 представляет собой -(NR10)n-(G1)o-G2-,
где
R10 представляет собой -Н, -NH2 или С1-С3-алкил;
G1 представляет собой -NH-C(=O)- или
Figure 00000011
n представляет собой 0 или 1;
о представляет собой 0 или 1; и
G2 представляет собой прямоцепочечную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, из ариленовых групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкиленовых групп, которая может быть прервана один раз или более одного раза одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -SO-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -NMe-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, -S(=O)- или -S(=O)2- (предпочтительно
Figure 00000012
), где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
или представляет собой одну из следующих групп
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где Rx представляет собой -Н, -C1-С3-алкил или фенил.
31. Конъюгат по п. 30, где L2 представлен одной или обеими из приведенных ниже формул
Figure 00000015
где
#1 обозначает место присоединения к атому серы связующего,
#2 обозначает место присоединения к группе L1,
R22 представляет собой -СООН, и связи к атому серы связующего присутствуют в одной из этих двух структур до степени, более чем 80% (в пересчете на общее число связей в линкере к связующему).
32. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 30 или 31, где L1 имеет следующие формулы
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
,
где
r означает число от 0 до 8.
33. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 30-32, где углеводородная цепь прервана одной из приведенных ниже групп
Figure 00000020
Figure 00000021
,
где X представляет собой -Н или C1-10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена с помощью -NH-C(=O)-NH2, -COOH, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты.
34. Конъюгат по п. 30, где линкер имеет приведенную ниже формулу
Figure 00000022
,
где
#3 представляет собой связь к молекуле лекарственного средства,
#4 представляет собой связь к связывающему пептиду или белку,
R11 представляет собой -NH2;
В представляет собой -[(CH2)x-(X4)y]w-(CH2)z-,
w представляет собой 0-20;
x представляет собой 0-5;
y представляет собой 0 или 1;
z представляет собой 0-5; и
X4 представляет собой -O-, -C(=O)-NH- или -NH-C(=O)-,
Figure 00000023
.
35. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 26-30, где конъюгат отвечает одной из следующих формул
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
,
где
X1, X2 и Х3 имеют такие же значения, как и указанные в пункте 1,
AK1 представляет собой связующий пептид или белок, присоединенный через атом серы связующего;
n представляет собой число от 1 до 20; и
L1 означает необязательно разветвленную гидрокарбильную группу, которая содержит от 1 до 70 атомов углерода, или означает прямоцепочечную или разветвленную гидрокарбильную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из ариленовых групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкиленовых групп, которая может быть однократно или многократно прервана одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -С(=О)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NMe-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -S(=O)- или -S(=O)2-, где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -COOH, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
и
SG1 означает 2-8 олигопептид, предпочтительно дипептид;
L4 представляет собой одинарную связь или группу -(C=O)y-G4-,
где y представляет собой 0 или 1, и
где G4 означает прямоцепочечную или разветвленную гидрокарбильную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из ариленовых групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкиленовых групп, которая может быть однократно или многократно прервана одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -NH-C(=O)-, -C(=O)NH-, -Nme-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -S(=O)- или -S(=O)2-, где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты; где атом водорода в положении R4 формулы IIa (т.е. в -NH2 группе) заменен на расщепляемую легумаином группу формулы
R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)-,
где
R21 представляет собой С1-10-алкильную, С5-10-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, C5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, С1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, С5-10-гетероалкокси, C1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -NH-алкила, -N(алкила)2, -NH-С(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -SO3H, -S(=O)2NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -C(=O)-NH2, -С(=O)-N(алкила)2, или -ОН, -Н или -Ox-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где x представляет собой 0 или 1,
где v представляет собой число от 1 до 20, и
R22 представляет собой -Н, -алкил (предпочтительно C1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, или -CH2-CH2-NH2;
Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg и His;
Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg и His или одну из соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот.
36. Конъюгат связующего или его производного с одной или несколькими молекулами лекарственного средства, где конъюгат имеет одну или обе следующие формулы
Figure 00000031
где
AK1 или AK1A представляет собой связующий пептид или белок, присоединенный через атом серы связующего;
n представляет собой число от 1 до 20; и
L1 означает прямоцепочечную или разветвленную гидрокарбильную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из ариленовых групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкиленовых групп, которая может быть однократно или многократно прервана одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NMe-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -S(=O)- или -S(=O)2-, где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
где атом водорода в положении R4 формулы IIa (т.е. в -NH2 группе) заменен на расщепляемую легумаином группу формулы R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2-C(=O)-NH2)-C(=O)-,
где
R21 представляет собой C1-10-алкильную, С5-10-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, C5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, С1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, С5-10-гетероалкокси, С1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -NH-алкила, -N(алкила)2, -NH-С(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -SO3H, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -С(=O)-NH2, -С(=O)-N(алкила)2, или -ОН, -Н или -Ox-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где x представляет собой 0 или 1,
где v представляет собой число от 1 до 20, и
R22 означает -Н, -алкил (предпочтительно C1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН или -CH2-CH2-NH2;
Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg и His;
Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg и His или одной из соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот.
37. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где линкер -L- присоединен к цистеиновой боковой цепи или цистеиновому остатку и имеет приведенную ниже формулу
Figure 00000032
,
где
§ представляет собой связь к молекуле лекарственного средства и
§§ представляет собой связь к связывающему пептиду или белку,
m означает 0, 1, 2, или 3;
n означает 0, 1 или 2;
p представляет собой 0-20; и
L3 представляет собой группу
Figure 00000033
,
где
о представляет собой 0 или 1;
и
G3 означает прямоцепочечную или разветвленную гидрокарбильную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из арильных групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкильных групп, которая может быть однократно или многократно прервана одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -NMe-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -C(=O)-NHNH-, -S(=O)- и -S(=O)2-, где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -COOH, -ОН, -сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты.
38. Конъюгат по п. 37, где линкер -L- присоединен к цистеиновой боковой цепи или цистеиновому остатку и имеет приведенную ниже формулу
Figure 00000034
,
где
§ представляет собой связь к молекуле лекарственного средства и
§§ представляет собой связь к связывающему пептиду или белку,
m означает 1;
p означает 0;
n означает 0; и
L3 представляет собой группу
Figure 00000035
,
где
о представляет собой 0 или 1; и
G3 представляет собой -(CH2CH2O)s(CH2)t(CONH)u CH2CH2O)v(CH2)w-, где
s, t, v и w каждый независимо друг от друга представляет собой число от 0 до 20 и
u представляет собой 0 или 1.
39. Конъюгат по одному из предшествующих пунктов, где R2 или R3 представляет собой -L-#1.
40. Конъюгат по п. 39, где конъюгат имеет одну из приведенных ниже формул
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
,
где
X1, Х2 и Х3 имеют такие же значения, как и указанные в пункте 4,
AK1 представляет собой связующий пептид или белок, присоединенный через атом серы связующего;
n представляет собой число от 1 до 20; и
L1 означает прямоцепочечную или разветвленную гидрокарбильную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из ариленовых групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкиленовых групп, которая может быть прервана один раз или более одного раза одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NMe-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -S(=O)- или -S(=O)2-, где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
L2 и L3 означает прямоцепочечную или разветвленную гидрокарбильную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из ариленовых групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкиленовых групп, которая может быть однократно или многократно прервана одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -NMe-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -S(=O)- или -S(=O)2-, где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты, и где конъюгат отвечает одной из следующих формул, где
SG1 представляет собой расщепляемую группу, предпочтительно 2-8 олигопептид, более предпочтительно дипептид,
AK1 представляет собой антитело, связанное через цистеин.
41. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 1-32, где линкер -L- присоединен к лизиновой боковой цепи и имеет приведенную ниже формулу
Figure 00000039
,
где
§ представляет собой связь к молекуле лекарственного средства и
§§ представляет собой связь к связывающему пептиду или белку,
x представляет собой 0 или 1,
SG представляет собой расщепляемую группу, предпочтительно 2-8 олигопептид, особенно предпочтительно дипептид,
и
L4 представляет собой одинарную связь или группу -(C=O)y-G4-, где
y представляет собой 0 или 1, и
G4 означает прямоцепочечную или разветвленную гидрокарбильную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из арильных групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкильных групп, которая может быть однократно или многократно прервана одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -Nme-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или -S(=O)-, где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты.
42. Конъюгат связующего пептида или белка по п. 41, где конъюгат имеет одну из приведенных ниже формул
Figure 00000040
Figure 00000041
,
где
X1, X2 и Х3 имеют такие же значения, как и указанные в пункте 1,
AK2 представляет собой лизин-присоединенное антитело;
n означает число от 1 до 20;
L4 означает необязательно прямоцепочечную или разветвленную гидрокарбильную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из арильных групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкильных групп, которая может быть однократно или многократно прервана одной или несколькими группами, выбранными из -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -Nme-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -S(=O)- или -S(=O)2-, где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
и где конъюгат отвечает одной из следующих формул, где n означает число от 1 до 20, и атом водорода в положении R4 формулы IIa (т.е. в -NH2 группе) заменен на расщепляемую легумаином группу формулы R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)-,
где R21 представляет собой С1-10-алкильную, С510-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, C5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, С1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, С5-10-гетероалкокси, C1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -NH-алкила, -N(алкила)2, NH-С(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -SO3H, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -C(=O)-NH2, -С(=O)-N(алкила)2, или -ОН, или -Н или -Ox-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где х представляет собой 0 или 1,
где v представляет собой число от 1 до 20, и
R22 представляет собой -Н, -алкил (предпочтительно C1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, или -CH2-CH2-NH2;
где Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg и His;
где Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg и His или одной из соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот;
и
SG1 представляет собой расщепляемую группу, предпочтительно 2-8 олигопептид, особенно предпочтительно дипептид.
43. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 23-42, где анти-TWEAKR антитело представляет собой агонистическое антитело.
44. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 23-43, где анти-TWEAKR антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит
вариабельную тяжелую цепь, содержащую
a. CDR1 тяжелой цепи, кодируемый аминокислотной последовательностью, содержащей формулу PYPMX (SEQ ID NO: 171), где X означает I или М;
b. CDR2 тяжелой цепи, кодируемый аминокислотной последовательностью, содержащей формулу YISPSGGXTHYADSVKG (SEQ ID NO: 172), где X означает S или K; и
с. CDR3 тяжелой цепи, кодируемый аминокислотной последовательностью, содержащей формулу GGDTYFDYFDY (SEQ ID NO: 173);
и вариабельную легкую цепь, содержащую
d. CDR1 легкой цепи, кодируемый аминокислотной последовательностью, содержащей формулу RASQSISXYLN (SEQ ID NO: 174), где X означает G или S;
е. CDR2 легкой цепи, кодируемый аминокислотной последовательностью, содержащей формулу XASSLQS (SEQ ID NO: 175), где X означает Q, А или N; и
f. CDR3 легкой цепи, кодируемый аминокислотной последовательностью, содержащей формулу QQSYXXPXIT (SEQ ID NO: 176), где X в положении 5 означает Т или S, Х в положении 6 означает Т или S и Х в положении 8 означает G или F.
45. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 23-44, где анти-TWEAKR антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит
а. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 10, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 9, или
b. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 20, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 19, или
с. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 30, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 29, или
d. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 40, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 39, или
е. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 50, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 49, или
f. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 60, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 59, или
g. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 70, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 69, или
h. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 80, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 79, или
i. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 90, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 89, или
j. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 100, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 99, или
k. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 110, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 109, или
l. вариабельную последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 120, а также вариабельную последовательность легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 119.
46. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 18-45, где антитело представляет собой IgG антитело.
47. Конъюгат по одному или нескольким из пп. 20-46 где анти-TWEAKR антитело содержит
а. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO:2,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 1 или
b. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 12,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 11 или
с. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 22,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 21 или
d. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 32,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 31 или
е. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 42,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 41 или
f. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 52,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 51 или
g. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 62,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 61 или
h. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 72,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 71 или
i. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 82,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 81 или
j. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 92,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 91 или
k. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 102,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 101 или
l. последовательность тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 112,
и последовательность легкой цепи как показано в SEQ ID NO: 111.
48. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где конъюгат содержит от 1 до 10, предпочтительно от 2 до 8, молекул лекарственных средств или молекул пролекарств на связующий пептид или белок.
49. Конъюгат антитело-пролекарство по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где конъюгат антитело-пролекарство отвечает одной из следующих формул
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
где n означает число от 1 до 20,
AK1 представляет собой цистеин-присоединенное антитело,
AK2 представляет собой лизин-присоединенное антитело, и атом водорода в положении R4 формулы IIa (т.е. в -NH2 группе) заменен на группу формулы
R21-(C=O)-(P3)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)- или расщепляемую катепсином группу,
где
R21 представляет собой С1-10-алкильную, С6-10-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, C5-10-гетероциклоалкильную, C1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, C5-10-гетероалкокси, C1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -SO3H, -COOH, -SH или -ОН,
Р2 означает одинарную связь или аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg и His;
Р3 означает одинарную связь или аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg и His.
50. Конъюгат антитело-пролекарство по одному или нескольким из пп. 1-48, где конъюгат антитело-пролекарство отвечает одной из следующих формул
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
где
n означает число от 1 до 20,
AK1 означает цистеин-присоединенное антитело, и
AK2 означает лизин-присоединенное антитело;
AK3 означает глутамин-присоединенное антитело.
51. Конъюгат антитело-пролекарство по одному или нескольким из пунктов 1-50,где
n означает число от 1 до 20,
AK1 представляет собой цистеин-присоединенное антитело, и
AK2 представляет собой лизин-присоединенное антитело,
где конъюгат антитело-пролекарство, если он содержит группу
Figure 00000180
,
присоединенную к антителу, взамен присутствия этой группы также может находиться по меньшей мере частично в форме гидролизованных сукцинамидов с открытой цепью, присоединенных к антителу.
52. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов в комбинации с инертным нетоксичным фармацевтически подходящим вспомогательным веществом.
53. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов для применения в способе лечения и/или профилактики заболеваний.
54. Конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов для применения в способе лечения гиперпролиферативных и/или ангиогенных нарушений.
55. Пролекарство ингибитора белка кинезина веретена, которое имеет следующую формулу (III)
Figure 00000181
где
X1 представляет собой N, Х2 представляет собой N и Х3 представляет собой С; или
X1 представляет собой N, Х2 представляет собой С и Х3 представляет собой N; или
X1 представляет собой СН или CF, X2 представляет собой С и Х3 представляет собой N; или
X1 представляет собой NH, X2 представляет собой С и Х3 представляет собой С; или
X1 представляет собой СН, X2 представляет собой N и Х3 представляет собой С;
(где предпочтительно X1 представляет собой СН, Х2 представляет собой С и Х3 представляет собой N);
R1 представляет собой -Н, -MOD или -(CH2)0-3Z,
где Z представляет собой -Н, -NHY3, -OY3, -SY3, галоген,
-C(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2, -(CH2CH2O)0-3-(СН2)0-3Z' (например, -(СН2)0-3Z') или -CH(CH2W)Z',
где Y3 представляет собой -Н или -(СН2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, NH2, SO3H, -СООН, -NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH или -(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOH,
где W представляет собой -Н или -ОН,
где Y4 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный C1-6-алкил, который необязательно замещен с помощью -NH-C(=O)-NH2, или представляет собой арил или бензил, которые необязательно замещены с помощью -NH2;
R2 представляет собой -Н, -MOD, -C(=O)-CHY4-NHY5 или -(CH2)0-3Z,
где Z представляет собой -Н, галоген, -OY3, -SY3, -NHY3, -С(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2 или -(CH2)0-3Z',
где Y3 представляет собой -Н или -(СН2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, -SO3H, -NH2 или -СООН;
где Y4 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный C1-6-алкил, который необязательно замещен с помощью -NH-C(=O)-NH2, или представляет собой арил или бензил, которые необязательно замещены с помощью -NH2,
где Y5 представляет собой -Н или -C(=O)-CHY6-NH2,
где Y6 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный C1-6-алкил;
R4 представляет собой группу формулы
R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(=O)-NH2)-C(=O)- или расщепляемую катепсином группу формулы R21-(C=O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-,
где R21 представляет собой С1-10-алкильную, С5-10-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, C5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, C1-10-алкокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси, С5-10-гетероалкокси, С1-10-алкил-О-С6-10-арилокси, С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -NH-алкила, -N(алкила)2, -NH-С(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -SO3H, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -C(=O)-NH2, -С(=O)-N(алкила)2, или -ОН, -Н или -Ox-(CH2CH2O)v-R22 группу,
где х представляет собой 0 или 1,
где v представляет собой число от 1 до 20,
где R22 представляет собой -H, -алкил (предпочтительно C1-12-алкил), -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, или -CH2-CH2-NH2;
Р2 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His;
Р3 означает аминокислоту, выбранную из Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллина и His или одной из соответствующих N-алкил аминокислот, предпочтительно N-метил аминокислот;
А представляет собой -С(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NH- или -C(=N-NH2)-;
R3 представляет собой -MOD или необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную, гетероалкильную, гетероциклоалкильную группу, С1-10-алкильную, С6-10-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную или С5-10-гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена с помощью 1-3 -ОН групп, 1-3 атомов галогена, 1-3 галогенированных алкильных групп (каждая из которых имеет 1-3 атома галогена), 1-3 -O-алкильных групп, 1-3 -SH групп, 1-3 -S-алкильных групп, 1-3 -O-СО-алкильных групп, 1-3 -O-C(=O)-NH-алкильных групп, 1-3 -NH-С(=O)-алкильных групп, 1-3 -NH-C(=O)-NH-алкильных групп, 1-3 -S(=O)n-алкильных групп, 1-3 -S(=O)2-NH-алкильных групп, 1-3 -NH-алкильных групп, 1-3 -N(алкильных)2 групп, 1-3 -NH2 групп или 1-3 -(СН2)0-3Z групп (где алкил предпочтительно представляет собой С1-10-алкил),
где Z представляет собой -Н, галоген, -OY3, -SY3, -NHY3, -С(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
где n представляет собой 0, 1 или 2,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2 или -(CH2)0-3Z',
где Y3 представляет собой -Н, -(CH2)0-3-СН(NH-С(=O)-CH3)Z', -(CH2)0-3-CH(NH2)Z', или -(СН2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, -SO3H, -NH2 или -СООН,
R5 представляет собой -Н, -NH2, -NO2, галоген (в частности, -F, -Cl, -Br), -CN, -CF3, -OCF3, -CH2F, -CH2F, -SH или -(СН2)0-3Z,
где Z представляет собой -Н, -OY3, -SY3, галоген, -NHY3, -С(=О)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
где Y1 и Y2 независимо друг от друга представляют собой -Н, -NH2 или -(CH2)0-3Z',
где Y3 представляет собой -Н или -(СН2)0-3Z',
где Z' представляет собой -Н, -SO3H, -NH2 или -СООН;
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой -Н, циано, С1-10-алкил, фтор-С1-10-алкил, С2-10-алкенил, фтор-С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, фтор-С2-10-алкинил, гидрокси, -NO2, NH2, -СООН или галоген (в частности, -F, -Cl, -Br),
R8 представляет собой C1-10-алкил, фтор-С1-10-алкил, С2-10-алкенил, фтор-С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, фтор-С2-10-алкинил, С4-10-циклоалкил, фтор-С4-10-циклоалкил, или -(CH2)0-2-(HZ2),
где HZ2 представляет собой 4-7-членный гетероцикл, содержащий вплоть до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где каждая из этих групп может быть замещена с помощью -ОН, -СООН или -NH2;
R9 представляет собой -Н, -F, -СН3, -CF3, -CH2F или -CHF2;
-MOD представляет собой -(NR10)n(G1)o-G2-H,
где
R10 представляет собой -Н или C1-С3-алкил;
G1 представляет собой -NH-C(=O)-, -C(=O)NH- или
Figure 00000182
(где, если G1 представляет собой -NH-C(=O)- или
Figure 00000183
, то R10 не означает -NH2);
n представляет собой 0 или 1;
о представляет собой 0 или 1; и
G2 представляет собой прямоцепочечную и/или разветвленную углеводородную группу, которая содержит от 1 до 10 атомов углерода и которая может быть прервана один раз или более одного раза одинаково или по-разному группами -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -NRy, -NRyC(=O)-, -C(=O)NRy-, -NRyNRy, -S(=O)2-NRyNRy, -C(=O)-NRyNRy-C(=O)-, -CRx=N-O-,
где Rx представляет собой -Н, C1-С3-алкил или фенил,
где Ry представляет собой -H, фенил, C1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил, каждый из которых может быть замещен с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты, где углеводородная цепь, включая любые боковые цепи, может быть замещена с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, NH-CN-NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты, где группа -MOD предпочтительно содержит по меньшей мере одну группу -СООН;
и его соли, сольваты, соли сольватов и эпимеры.
RU2018102153A 2015-06-22 2016-06-20 Конъюгаты антитела и лекарственного средства (adc) и конъюгаты антитела и пролекарства (apdc), содержащие ферментативно расщепляемые группы RU2751512C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15173102.3 2015-06-22
EP15173102 2015-06-22
EP16160738 2016-03-16
EP16160738.7 2016-03-16
PCT/EP2016/064118 WO2016207089A1 (de) 2015-06-22 2016-06-20 Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) und binder-prodrug-konjugate (apdcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018102153A true RU2018102153A (ru) 2019-07-25
RU2018102153A3 RU2018102153A3 (ru) 2019-12-03
RU2751512C2 RU2751512C2 (ru) 2021-07-14

Family

ID=56148398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018102153A RU2751512C2 (ru) 2015-06-22 2016-06-20 Конъюгаты антитела и лекарственного средства (adc) и конъюгаты антитела и пролекарства (apdc), содержащие ферментативно расщепляемые группы

Country Status (15)

Country Link
US (3) US11123439B2 (ru)
EP (2) EP4406606A3 (ru)
JP (2) JP6971858B2 (ru)
KR (1) KR20180018808A (ru)
CN (2) CN108025084B (ru)
AU (2) AU2016282723B2 (ru)
CA (1) CA2990076A1 (ru)
IL (2) IL291160B2 (ru)
MX (1) MX392478B (ru)
PE (1) PE20180610A1 (ru)
RU (1) RU2751512C2 (ru)
SG (2) SG10201908685QA (ru)
TW (2) TW202216213A (ru)
WO (1) WO2016207089A1 (ru)
ZA (1) ZA201800395B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2775973C1 (ru) * 2019-10-23 2022-07-12 Мабплекс Интернешнал Ко., Лтд. Олигопептидное линкерное промежуточное соединение и способ его получения

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2385955B1 (en) * 2009-01-12 2020-08-12 CytomX Therapeutics, Inc. Modified antibody compositions, methods of making and using thereof
WO2016207089A1 (de) 2015-06-22 2016-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) und binder-prodrug-konjugate (apdcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen
US10973923B2 (en) 2015-06-23 2021-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Site specific homogeneous with KSP inhibitors
CN107921146A (zh) 2015-06-23 2018-04-17 拜耳医药股份有限公司 纺锤体驱动蛋白(ksp)抑制剂与抗‑cd123的抗体的抗体药物缀合物(adc)
EP3432934B1 (de) * 2016-03-24 2022-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs von cytotoxischen wirkstoffen mit enzymatisch spaltbaren gruppen
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US11001636B2 (en) 2016-06-15 2021-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (ADCs) with KSP inhibitors and anti-CD123-antibodies
CA3047522A1 (en) * 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody drug conjugates (adcs) having ksp inhibitors
KR102628678B1 (ko) 2016-12-21 2024-01-25 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 효소적으로 절단가능한 기를 갖는 항체 약물 접합체 (adc)
CN110312533B (zh) * 2016-12-21 2023-11-03 拜耳公司 具有酶促可裂解的基团的细胞毒性活性剂的前药
CN108342361B (zh) * 2017-01-25 2020-12-22 北京马力喏生物科技有限公司 治疗间质素阳性肿瘤的治疗组合物
CU24558B1 (es) * 2017-11-28 2021-12-08 Ct Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales que reconocen al receptor del factor de crecimiento epidérmico y sus fragmentos derivados
KR20210033470A (ko) * 2018-06-18 2021-03-26 바이엘 악티엔게젤샤프트 효소에 의해 절단 가능한 링커 및 개선된 활성 프로파일을 갖는, cxcr5에 대해 유도된 결합제-약물 접합체
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2021077317A1 (zh) * 2019-10-23 2021-04-29 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 一种寡肽连接子中间体及其制备方法
CN111410689B (zh) * 2020-03-16 2021-11-02 重庆理工大学 抗hpv16e7蛋白单抗69e2、杂交瘤细胞株及其制备方法和应用
US20240009318A1 (en) * 2020-11-20 2024-01-11 Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Modified egfr antibody with reduced affinity, drug conjugate, and use thereof
KR20230149290A (ko) * 2020-12-23 2023-10-26 진콴텀 헬스케어 (쑤저우) 씨오., 엘티디. 고리 개방형 티오숙시니미드 그룹, 올리고펩타이드단편 및 키랄 부분을 포함하는 신형 이성질체 화합물
US20240408222A1 (en) 2021-10-04 2024-12-12 Vincerx Pharma Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorder
KR20240105377A (ko) 2021-10-04 2024-07-05 빈서스 파마 게엠베하 과증식성 질환의 치료, 예방 또는 관리를 위한 화합물, 약학 조성물 및 방법
KR20240089138A (ko) 2021-10-04 2024-06-20 빈서스 파마 게엠베하 과증식성 장애의 치료, 예방, 또는 관리를 위한 화합물, 약제학적 조성물, 및 방법
CN115957338B (zh) * 2021-10-12 2025-11-18 成都科岭源医药技术有限公司 一种高稳定性的靶向接头-药物偶联物
WO2024105205A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Bayer Aktiengesellschaft Antibody-drug conjugates (a2dcs) with enzymatically cleavable groups
WO2024105197A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Vincerx Pharma Gmbh Small molecule-drug-conjugates cleavable in a tumor microenvironment
KR20250137203A (ko) 2022-12-27 2025-09-17 예일 유니버시티 항체 약물 접합체
EP4655007A1 (en) 2023-01-23 2025-12-03 Yale University Antibody oligonucleotide conjugates
WO2024197302A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Yale University Compositions and methods for delivering antibody oligonucleotide conjugates for exon skipping
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
DE8808645U1 (de) 1988-07-06 1988-08-25 Hofer, Daniel, 7730 Villingen-Schwenningen Anzeigeeinrichtung für Feuerlöscher
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
EP0739904A1 (en) 1989-06-29 1996-10-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
EP0595798B1 (en) 1989-10-20 1999-03-03 Medarex, Inc. Bispecific heteroantibodies with dual effector functions
US5270163A (en) 1990-06-11 1993-12-14 University Research Corporation Methods for identifying nucleic acid ligands
JP3583420B2 (ja) 1990-10-05 2004-11-04 メダレツクス・インコーポレーテツド 二特異的試薬を用いた標的免疫化
EP0557300B1 (en) 1990-10-29 1997-11-19 Chiron Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
KR100240308B1 (ko) 1991-03-06 2000-01-15 플레믹 크리스티안 인간화된단클론성항체및혼성단클론성항체
JP3431140B2 (ja) 1991-04-26 2003-07-28 サーフィス・アクティブ・リミテッド 抗体およびその使用方法
ES2193143T3 (es) 1992-03-05 2003-11-01 Univ Texas Uso de inmunoconjugados para la diagnosis y/o terapia de tumores vascularizaos.
DE69327620T2 (de) 1992-08-18 2000-08-03 Centro De Immunologia Molecular, Ciudad De La Habana Monoklonale Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor, Zellen und Verfahren zur ihrer Herstellung und sie erhaltende Zusammensetzungen
ATE244306T1 (de) 1994-12-20 2003-07-15 Merck Patent Gmbh Monoklonaler antikörper gegen das alpha-v- integrin
ES2176484T3 (es) 1995-08-18 2002-12-01 Morphosys Ag Bancos de proteinas/(poli)peptidos.
WO1997024373A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Medvet Science Pty. Limited Monoclonal antibody antagonists to haemopoietic growth factors
AU725583B2 (en) 1996-03-25 2000-10-12 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Monoclonal antibodies specific for the extracellular domain of prostate specific membrane antigen
US6150508A (en) 1996-03-25 2000-11-21 Northwest Biotherapeutics, Inc. Monoclonal antibodies specific for the extracellular domain of prostate-specific membrane antigen
KR100733933B1 (ko) 1999-07-29 2007-07-03 메다렉스, 인코포레이티드 전립선 특이적 막 항원에 대한 인간 모노클로날 항체
JP2003523771A (ja) 2000-02-25 2003-08-12 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ， アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 改善された細胞傷害性および収率を有する抗ＥＧＦＲｖＩＩＩｓｃＦｖ、それに基づく免疫毒素、ならびにその使用方法
CA2409361A1 (en) 2000-05-19 2001-11-22 Scancell Limited Humanised antibodies to the epidermal growth factor receptor
US7288390B2 (en) 2000-08-07 2007-10-30 Centocor, Inc. Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses
AUPR395801A0 (en) 2001-03-26 2001-04-26 Austin Research Institute, The Antibodies against cancer
EP1974749B1 (en) 2001-04-26 2011-11-16 Biogen Idec MA Inc. Cripto blocking antibodies and uses thereof
CA2447139C (en) 2001-05-11 2013-11-19 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
IL159225A0 (en) 2001-06-13 2004-06-01 Genmab As Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr)
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
AU2002365195A1 (en) 2001-07-12 2003-07-30 Incyte Genomics, Inc. Intracellular signaling molecules
SG114505A1 (en) 2001-10-17 2005-09-28 First Cube Pte Ltd System and method for facilitating delivery and return service
EP2363404B8 (en) 2001-10-23 2016-12-07 PSMA Development Company L.L.C. PSMA antibodies
JP4464136B2 (ja) 2001-12-06 2010-05-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害薬
US20080193445A1 (en) 2002-01-18 2008-08-14 Liliane Goetsch Novel anti-IGF-IR antibodies and uses thereof
KR101098109B1 (ko) 2002-03-13 2011-12-26 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 항αｖβ6 항체
EP1494693B1 (en) 2002-03-22 2010-12-08 Biogen Idec MA Inc. Cripto-specific antibodies
BR0311799A (pt) 2002-06-14 2005-05-10 Immunomedics Inc Anticorpo monoclonal hpam4
KR20050075356A (ko) * 2002-10-11 2005-07-20 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
EP1617864A4 (en) 2003-04-11 2006-06-21 Medimmune Inc EPHA2 AND NON-NEOPLASTIC HYPERPROLIFERATIVE CELL TROUBLESHOOTING
US20080021079A1 (en) 2003-05-07 2008-01-24 Han-Jie Zhou Compounds, Compositions, and Methods
EP2457586A1 (en) 2003-06-27 2012-05-30 Amgen Fremont Inc. Antibodies directed to the deletion mutants of epidermal growth factor receptor and uses thereof
ES2360403T3 (es) 2003-07-21 2011-06-03 Immunogen, Inc. Conjugado citotóxico específico para el antígeno ca6 y métodos para usar el mismo.
GB0319119D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Optinose As Delivery devices
NZ547633A (en) 2003-11-06 2010-08-27 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
KR20060127413A (ko) 2003-11-25 2006-12-12 카이론 코포레이션 항암제로서의 퀴나졸리논 화합물
EP1701979A2 (en) 2003-12-03 2006-09-20 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target the epidermal growth factor receptor
US7662581B1 (en) 2003-12-18 2010-02-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Eg5 co-crystals
US7767792B2 (en) 2004-02-20 2010-08-03 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Antibodies to EGF receptor epitope peptides
WO2006074418A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
JP4734319B2 (ja) 2004-03-19 2011-07-27 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヒト抗上皮成長因子受容体抗体
CN1993331A (zh) 2004-06-18 2007-07-04 希龙公司 N－(1－(1－苄基－4－苯基－1h－咪唑－2－基 )－2 , 2－二甲基丙基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物作为用于治疗癌症的驱动蛋白纺锤蛋白(ksp)抑制剂
US20060105017A1 (en) 2004-06-22 2006-05-18 Greystone Medical Group, Inc. Methods for treatment of wounds using time release compositions
WO2006016276A2 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Innate Pharma S.A. Therapeutic and diagnostic methods and compositions targeting 4ig-b7-h3 and its counterpart nk cell receptor
US7449486B2 (en) 2004-10-19 2008-11-11 Array Biopharma Inc. Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof
US20100093767A1 (en) 2004-12-03 2010-04-15 Takeda San Diego, Inc. Mitotic Kinase Inhibitors
PT1819359E (pt) 2004-12-09 2015-05-28 Janssen Biotech Inc Imunoconjugados anti-integrina, métodos para a sua produção e sua utilização
GB0428250D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
AU2006214033B2 (en) 2005-02-18 2011-08-11 Medarex, L.L.C. Monoclonal antibodies against CD30 lacking fucosyl residues
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
DK1912677T3 (da) 2005-06-20 2014-01-13 Psma Dev Company L L C PSMA-antistof-lægemiddel-konjugater
TW200800951A (en) * 2005-08-09 2008-01-01 Novartis Ag Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
IL282138B2 (en) 2005-08-24 2024-01-01 Immunogen Inc Process for preparing purified drug conjugates
NZ566395A (en) 2005-09-26 2012-03-30 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to CD70
EP1790664A1 (en) 2005-11-24 2007-05-30 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
WO2007064759A2 (en) 2005-11-29 2007-06-07 The Scripps Research Institute Inhibiting tumour cell invasion, metastasis and angiogenesis through targetting legumain
DOP2006000277A (es) 2005-12-12 2007-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización
WO2008004834A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Isu Abxis Co., Ltd Humanized monoclonal antibody highly binding to epidermal growth factor receptor, egf receptor
AU2007294575B2 (en) 2006-09-08 2013-06-27 Viela Bio, Inc. Humanized anti-CD19 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP1900750A1 (en) 2006-09-18 2008-03-19 Glycotope Gmbh Fully human high yield production system for improved antibodies
EP1911766A1 (en) 2006-10-13 2008-04-16 Glycotope Gmbh Use of human cells of myeloid leukaemia origin for expression of antibodies
ES2620261T3 (es) 2006-09-10 2017-06-28 Glycotope Gmbh Uso de células humanas de origen leucémico mieloide para expresión de anticuerpos
AU2007299843B2 (en) 2006-09-18 2012-03-08 Xencor, Inc Optimized antibodies that target HM1.24
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US8455622B2 (en) 2006-12-01 2013-06-04 Seattle Genetics, Inc. Variant target binding agents and uses thereof
WO2008140603A2 (en) 2006-12-08 2008-11-20 Macrogenics, Inc. METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING
WO2008086122A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Novartis Ag Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (eg-5)
WO2008092117A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Xencor, Inc. Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region
CN101687021B (zh) 2007-03-22 2013-04-17 斯隆-凯特琳癌症研究院 单克隆抗体8h9的应用
CA2682483A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
WO2008127735A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Stemline Therapeutics, Inc. Il3ralpha antibody conjugates and uses thereof
NZ556142A (en) 2007-06-25 2009-11-27 Novartis Ag Animal remedy dispensing means
BRPI0814768A2 (pt) * 2007-08-03 2015-03-03 Facet Biotech Corp Uso terapêutico de anticorpos de receptores anti-tweak
CN108424454B (zh) 2007-08-14 2022-05-31 路德维格癌症研究所有限公司 靶向egf受体的单克隆抗体175及其衍生物和用途
EP2185188B1 (en) 2007-08-22 2014-08-06 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions
DK2195023T3 (en) 2007-08-29 2018-06-18 Sanofi Sa HUMANIZED ANTI-CXCR5 ANTIBODIES, DERIVATIVES THEREOF AND THEIR USE
US8039597B2 (en) 2007-09-07 2011-10-18 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24P4C12 proteins
EP2185574B1 (en) 2007-09-07 2013-05-08 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
MY157164A (en) 2007-11-26 2016-05-13 Bayer Ip Gmbh Anti-mesothelin antibodies and uses thereof
AU2008331436A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Csl Limited Method of inhibition of leukemic stem cells
US8252832B2 (en) * 2007-12-14 2012-08-28 Novartis Ag Kinesin inhibitors as cancer therapeutics
HUE024291T2 (en) 2007-12-26 2016-01-28 Biotest Ag Immunoconjugates and Applications for CD138
PL2238168T3 (pl) 2007-12-26 2014-11-28 Biotest Ag Środki które mają za cel CD138 i ich zastosowania
ES2587937T3 (es) 2008-04-02 2016-10-27 Macrogenics, Inc. Anticuerpos específicos para HER2/neu y métodos para utilizar los mismos
AU2009246640A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Biogen Idec Ma Inc. Anti-Fn14 antibodies and uses thereof
RU2540146C2 (ru) 2008-08-29 2015-02-10 Симфоген А/С Композиции рекомбинантных антител против рецептора эпидермального фактора роста
WO2010084186A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Novartis Ag Salts and polymorphs of a kinesin inhibitor compound
AR075982A1 (es) 2009-03-31 2011-05-11 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo afucosilado y una o mas de las citoquinas seleccionadas de gm- csf humano, m -csf humano y/o il-3 humano y composicion
KR20110128320A (ko) 2009-03-31 2011-11-29 로슈 글리카트 아게 인간화 항-ｅｇｆｒ ｉｇｇ1 항체 및 이리노테칸으로의 암 치료
US8492119B2 (en) 2009-04-27 2013-07-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody to human IL-3 receptor alpha chain
CN101959216B (zh) 2009-07-20 2014-06-18 电信科学技术研究院 一种分载波配置增强cell_fach的方法、系统和设备
PL2486141T3 (pl) 2009-10-07 2018-07-31 Macrogenics, Inc. Polipeptydy zawierające regiony fc i mające w wyniku zmian w zakresie fukozylacji ulepszoną funkcję efektorową, i sposoby zastosowania tych polipeptydów
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
NZ604510A (en) 2010-08-17 2013-10-25 Csl Ltd Dilutable biocidal compositions and methods of use
AR086364A1 (es) 2011-04-21 2013-12-11 Bayer Ip Gmbh Conjugados de principio activo-ligante (adc) y el uso de los mismos
TWI603741B (zh) 2011-06-10 2017-11-01 梅爾莎納醫療公司 蛋白質-聚合物-藥物共軛體
AR088941A1 (es) 2011-11-23 2014-07-16 Bayer Ip Gmbh Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos
UA112096C2 (uk) 2011-12-12 2016-07-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk
EP2793949B1 (en) 2011-12-23 2018-08-22 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
SMT202200295T1 (it) 2012-05-18 2022-09-14 Aptevo Res & Development Llc Immunofusione bispecifica (bif) di scfv legante cd123 e cd3
EP2910573B1 (en) 2012-10-19 2020-02-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
WO2014093640A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
TW201437211A (zh) 2013-03-01 2014-10-01 Bayer Pharma AG 經取代咪唑并嗒□
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9498540B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
EP2968591A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Novartis AG Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
JP6522585B2 (ja) 2013-05-02 2019-05-29 アレス トレーディング ソシエテ アノニム Ｃｘｃｒ５に対するモノクローナル抗体
JP2015002401A (ja) 2013-06-14 2015-01-05 オムロン株式会社 画像処理装置、画像処理方法、および画像処理プログラム
US20160237160A1 (en) 2013-06-14 2016-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anti-tweakr antibodies and uses thereof
ES2726850T3 (es) * 2013-10-11 2019-10-09 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de proteína-polímero-fármaco
KR20160097336A (ko) 2013-12-12 2016-08-17 스템센트알엑스 인코포레이티드 신규 항-ｄｐｅｐ3 항체 및 이의 사용 방법
AU2014372833B2 (en) * 2013-12-23 2019-08-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (ADCs) with kinesin spindel protein (KSP)
WO2015138615A2 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
WO2015189143A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aglycosyl anti-tweakr antibodies and uses thereof
WO2016020791A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
AU2015305850A1 (en) 2014-08-22 2017-04-06 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind CXCR5
JP6743015B2 (ja) * 2014-12-15 2020-08-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤の脱グリコシル化抗ｔｗｅａｋｒ抗体との抗体薬物複合体（ａｄｃ類）
TW201709932A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 西雅圖遺傳學公司 Ｃｄ１２３抗體及其共軛物
WO2016207089A1 (de) 2015-06-22 2016-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) und binder-prodrug-konjugate (apdcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen
US10973923B2 (en) 2015-06-23 2021-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Site specific homogeneous with KSP inhibitors
CA2990394A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-tweakr-antibodies
US11071788B2 (en) 2015-06-23 2021-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (KSP) inhibitors with antiB7H3-antibodies
CN107921146A (zh) 2015-06-23 2018-04-17 拜耳医药股份有限公司 纺锤体驱动蛋白(ksp)抑制剂与抗‑cd123的抗体的抗体药物缀合物(adc)
US20180185510A1 (en) 2015-06-23 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-b7h3-antibodies
EP3432934B1 (de) 2016-03-24 2022-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs von cytotoxischen wirkstoffen mit enzymatisch spaltbaren gruppen
US11001636B2 (en) 2016-06-15 2021-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (ADCs) with KSP inhibitors and anti-CD123-antibodies
CN110312533B (zh) 2016-12-21 2023-11-03 拜耳公司 具有酶促可裂解的基团的细胞毒性活性剂的前药
CA3047522A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody drug conjugates (adcs) having ksp inhibitors
KR102628678B1 (ko) 2016-12-21 2024-01-25 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 효소적으로 절단가능한 기를 갖는 항체 약물 접합체 (adc)
KR20210033470A (ko) 2018-06-18 2021-03-26 바이엘 악티엔게젤샤프트 효소에 의해 절단 가능한 링커 및 개선된 활성 프로파일을 갖는, cxcr5에 대해 유도된 결합제-약물 접합체

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2775973C1 (ru) * 2019-10-23 2022-07-12 Мабплекс Интернешнал Ко., Лтд. Олигопептидное линкерное промежуточное соединение и способ его получения
RU2775973C9 (ru) * 2019-10-23 2022-09-13 Мабплекс Интернешнал Ко., Лтд. Олигопептидное линкерное промежуточное соединение и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
US20180169256A1 (en) 2018-06-21
JP6971858B2 (ja) 2021-11-24
BR112017027813A2 (pt) 2018-08-28
WO2016207089A1 (de) 2016-12-29
JP2018524321A (ja) 2018-08-30
CA2990076A1 (en) 2016-12-29
US12144865B2 (en) 2024-11-19
CN114917361A (zh) 2022-08-19
AU2016282723B2 (en) 2021-09-23
AU2016282723A1 (en) 2018-01-18
SG10201908685QA (en) 2019-10-30
IL256394A (en) 2018-04-30
US11123439B2 (en) 2021-09-21
PE20180610A1 (es) 2018-04-09
MX392478B (es) 2025-03-24
MX2017017172A (es) 2018-02-23
CN108025084B (zh) 2024-08-09
RU2018102153A3 (ru) 2019-12-03
SG11201710639YA (en) 2018-01-30
TWI735448B (zh) 2021-08-11
IL291160B1 (en) 2024-12-01
IL291160A (en) 2022-05-01
AU2021290341A1 (en) 2022-02-03
KR20180018808A (ko) 2018-02-21
JP2022025122A (ja) 2022-02-09
EP4406606A2 (de) 2024-07-31
US20230039341A1 (en) 2023-02-09
EP4406606A3 (de) 2024-10-09
IL291160B2 (en) 2025-04-01
TW201703798A (zh) 2017-02-01
EP3310440A1 (de) 2018-04-25
ZA201800395B (en) 2021-07-28
TW202216213A (zh) 2022-05-01
RU2751512C2 (ru) 2021-07-14
JP7394103B2 (ja) 2023-12-07
CN108025084A (zh) 2018-05-11
US20250099600A1 (en) 2025-03-27
AU2021290341B2 (en) 2024-06-27
IL256394B (en) 2022-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018102153A (ru) Конъюгаты антитела и лекарственного средства (adc) и конъюгаты антитела и пролекарства (apdc), содержащие ферментативно расщепляемые группы
JP7430643B2 (ja) カンプトテシンペプチドコンジュゲート
RU2018136778A (ru) Пролекарства цитотоксических лекарственных средств, содержащие ферментативно расщепляемые группы
RU2018102358A (ru) Нацеленные конъюгаты ksp ингибиторов
CA2991975C (en) Novel linkers and their uses in specific conjugation of drugs to a biological molecule
KR102023496B1 (ko) 신규 결합제-약물 콘주게이트 (adc) 및 그의 용도
JP2025510629A (ja) カンプトテシンコンジュゲート
JP6473138B2 (ja) 癌、特に前立腺癌を標的とする合成抗体模倣化合物（ＳｙＡＭ）
CA3047359A1 (en) Hdac inhibitors-based antibody drug conjugates (adcs) and use in therapy
JP2022550851A (ja) カンプトテシンペプチドコンジュゲート
WO2023046202A1 (zh) 一种抗体及其药物偶联物和用途
CN115515642A (zh) 抗cd56抗体-药物偶联物及其在治疗中的用途
TW201929908A (zh) 吡咯并苯并二氮呯抗體共軛物
RU2016130121A (ru) Конъюгаты связующего (ADC) с ингибиторами KSP
RU2014128467A (ru) Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение
CN106255513A (zh) 用于药物偶联物的含磺酰胺连接系统
KR20230145162A (ko) 표적 전달 이용을 위한 2가 섬유모세포 활성화 단백질 리간드
WO2024006542A1 (en) Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
CN113453724B (zh) 基于磺酰基马来酰亚胺的连接子和相应的偶联物
TW202504635A (zh) 抗ｐｓｍａ抗體、軛合物及使用方法
US12419964B2 (en) Antibody drug conjugate (ADC) targeting Nectin 4 and comprising an exatecan payload
WO2025241867A1 (zh) 抗b7-h4抗体药物偶联物及其应用
TW202442256A (zh) 分子構建體於治療腫瘤的用途
WO2024235135A1 (zh) 大环化合物及其制备方法和用途
TW202434305A (zh) 於腫瘤微環境中可裂解之抗體-藥物結合物