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TW201437211A - 經取代咪唑并嗒□ - Google Patents

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TW201437211A
TW201437211A TW103104622A TW103104622A TW201437211A TW 201437211 A TW201437211 A TW 201437211A TW 103104622 A TW103104622 A TW 103104622A TW 103104622 A TW103104622 A TW 103104622A TW 201437211 A TW201437211 A TW 201437211A
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TW
Taiwan
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compound
tumors
formula
acid
compounds
Prior art date
Application number
TW103104622A
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Inventor
Marcus Koppitz
Ulrich Klar
Antje Margret Wengner
Roland Neuhaus
Gerhard Siemeister
Michael Bruening
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Abstract

本發明係關於經取代咪唑并嗒□化合物、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合及該等化合物用於製造作為單一藥劑或與其他活性成分組合供治療或預防疾病(特定言之過度增生性及/或血管生成病症)用之醫藥組合物的用途。

Description

經取代咪唑并嗒
本發明係關於如本文所描述及定義之經取代咪唑并嗒化合物、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用於製造供治療或預防疾病用之醫藥組合物的用途以及適用於製備該等化合物的中間化合物。
本發明係關於抑制Mps-1(單極紡錘體1(Monopolar Spindle 1))激酶(亦稱為酪胺酸蘇胺酸激酶，TTK)之化合物。Mps-1為一種雙特異性Ser/Thr激酶，其在有絲分裂檢查點(亦稱為紡錘體檢查點、紡錘體裝配檢查點)之活化中起重要作用，藉此確保有絲分裂期間染色體之正確分離[Abrieu A等人，Cell,2001,106,83-93]。各分裂細胞必須確保複製之染色體均等分離至兩個子細胞中。一旦染色體進入有絲分裂，其著絲點即與紡錘體之微管連接。有絲分裂檢查點為一種監督機制，只要存在未連接之著絲點其即具有活性，且阻止具有未連接之染色體之有絲分裂細胞進入後期以完成細胞分裂[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31；Musacchio A及Salmon ED,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。一旦所有著絲點均以正確的兩極(亦即雙極)方式與有絲分裂紡錘體連接後，檢查點得以滿足且細胞進入後期且繼續進行有絲分裂。有絲分裂檢查點由大量必需蛋白質之複雜網路組成，該等蛋白質包括MAD(有絲分裂停滯 缺陷(mitotic arrest deficient)，MAD 1至MAD 3)家族及Bub(不受苯并咪唑抑制出芽(Budding uninhibited by benzimidazole)，Bub 1至Bub 3)家族之成員、馬達蛋白質CENP-E、Mps-1激酶以及其他組分，許多此等蛋白質在增殖性細胞(例如癌細胞)及組織中過度表現[Yuan B等人，Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。Mps-1激酶活性在有絲分裂檢查點信號傳導中之重要作用已藉由shRNA靜默、化學遺傳以及Mps-1激酶之化學抑制劑展示[Jelluma N等人，PLos ONE,2008,3,e2415；Jones MH等人，Current Biology,2005,15,160-65；Dorer RK等人，Current Biology,2005,15,1070-76；Schmidt M等人，EMBO Reports,2005,6,866-72]。
有充足證據表明簡化但不完善之有絲分裂檢查點功能與非整倍體及腫瘤形成相關聯[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Research,2007,67,10103-5；King RW,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相反，已認為對有絲分裂檢查點之完全抑制會引起染色體之嚴重錯誤分離且誘導腫瘤細胞之細胞凋亡[Kops GJ等人，Nature Reviews Cancer,2005,5,773-85；Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63；Schmidt M及Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。因此，經由藥理學抑制Mps-1激酶或有絲分裂檢查點之其他組分來廢除有絲分裂檢查點代表一種治療增殖性病症(包括實體腫瘤(諸如癌瘤及肉瘤)及白血病及淋巴惡性疾病或其他與失控細胞增殖有關之病症)之新穎方法。
諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷(taxane)或埃博黴素(epothilone)之確定的抗有絲分裂藥物藉由穩定化或去穩定化微管動力學來活化誘導有絲分裂阻滯之SAC。此阻滯阻止姊妹染色分體分離形成兩個子細胞。延長有絲分裂阻滯迫使細胞在無細胞質分裂之情況下有絲分裂退出或有絲分裂災變以導致細胞死亡。相反，Mps-1抑制劑 誘導SAC不活化，其加速細胞經由有絲分裂導致嚴重的染色體錯分離且最終導致細胞死亡之進程。
此等發現表明，Mps-1抑制劑應對治療與增強型失控增殖性細胞過程有關之增生性病症具有治療價值，該等病症例如溫血動物(諸如人)中之癌症、炎症、關節炎、病毒性疾病、神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、心血管疾病或真菌疾病。
因此，Mps-1之抑制劑代表應以單一藥劑形式或與其他藥物組合來補充治療選擇的有價值化合物。
先前技術中已揭示了對Mps-1激酶展示抑制作用之不同化合物。WO2010/124826A1揭示作為Mps-1激酶抑制劑之經取代咪唑并喹嗒啉化合物。WO2011/026579A1揭示作為Mps-1抑制劑之經取代胺基喹喏啉。WO2011/063908A1、WO2011/064328A1以及WO2011/063907 A1揭示作為Mps-1激酶抑制劑之三唑并吡啶衍生物。
已揭示咪唑并嗒衍生物用於治療或預防不同疾病：WO 2007/038314 A2係關於適用作激酶調節劑(包括MK2調節)之稠合雜環化合物。詳言之，WO 2007/038314 A2係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
美國專利申請公開案US 2008/0045536 A1類似地係關於適用作激酶調節劑(包括MK2調節)之稠合雜環化合物。詳言之，其係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2010/042699 A1係關於適用作激酶調節劑(尤其CK2調節)之稠合雜環化合物。詳言之，WO 2010/042699 A1係關於咪唑并[1,2-b]嗒，其在位置3處經腈基取代。
WO 2007/025090 A2係關於適用作MEK激酶抑制劑之雜環化合物。詳言之，WO 2007/025090 A2尤其係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 1998/08847 A1係關於適用作促皮質素釋放因子(激素)CRF (CRH)拮抗劑之雜環化合物。詳言之，WO 1998/08847 A1尤其係關於咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2011/013729A1揭示作為Mps-1抑制劑之稠合咪唑衍生物。在所揭示之稠合咪唑衍生物中，亦存在咪唑并[1,2-b]嗒。
WO 2012/032031A1尤其係關於作為Mps-1抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒。
然而，上文所述之目前先進技術未特定描述如本文中所描述及定義且如在下文中稱為「本發明之化合物」之式(A)、(B)或(C)的咪唑并嗒化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物，或其藥理學活性及穩定性。
現已發現，本發明之該等化合物具有驚人且有利之性質，且此構成本發明之基礎。
特定言之，已令人驚訝地發現，本發明之該等化合物有效抑制Mps-1激酶，且因此可用於治療或預防以下疾病：失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴有失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1激酶介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
就將在下文展示之功能檢定(紡錘體裝配檢查點檢定)中之Mps-1相關活性、抗增生性活性(海拉(HeLa)細胞增殖檢定)、代謝穩定性(大鼠肝細胞中活體外代謝穩定性)及藥物與藥物相互作用勢(對肝酶 CYP3A4之抑制)而言，本發明之化合物出人意料地展現優良的整體概況。
本發明涵蓋式(A)、(B)及(C)之化合物：
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
本發明之化合物的特徵為：在紡錘體裝配檢查點檢定中之活性<1.0nM、在海拉細胞增殖檢定中之活性<25nM、大鼠肝細胞中活體外代謝穩定性Fmax39%及對肝酶CYP3A4之抑制作用5μM。
本發明亦係關於製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用於製造供治療或預防疾病用之醫藥組合物的用途，以及適用於製備該等化合物的中間化合物。
本文中所提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」或「鹵基-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個 碳原子之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特定言之，具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
如本文通篇所用，例如在「C1-C6烷基」之定義的情況下術語「C1-C6」理解為意謂具有1至6個(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)有限數目之碳原子的烷基。待進一步理解，將該術語「C1-C6」理解為包含於其中之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；尤其為C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其為C1-C4。
術語「經取代」意謂指定原子上一或多個氫經由選自指示基團之選擇基團置換，其限制條件為在現有情況下不超過指定原子之正常原子價，且該取代可生成穩定化合物。僅若取代基及/或變數之組合產生穩定化合物，則可許可該等組合。
術語「視情況經取代」意謂視情況經由特定基團(groups)、基(radicals)或部分(moieties)取代。
如本文所用，術語「脫離基」係指在化學反應中與鍵結電子一起置換為穩定物質之原子或原子團。脫離基較佳選自包含以下之群：鹵基(尤其為氯、溴或碘)、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、 (4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
當本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固之化合物，其可自反應混合物中分離至有用之純度，且調配成有效之治療劑。
根據第一態樣，本發明係有關式(A)、(B)或(C)之化合物：
在一較佳實施例中，本發明係關於前述式(A)之化合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式(B)之化合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於前述式(C)之化合物。
在以上提及態樣中之一實施例中，本發明係關於式(A)、(B)或(C)之化合物，該等化合物呈其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物之形式。
本發明包括本發明化合物之呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體之任何比率之任何混合物形式的所有可能的立體異構體。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)可利用任何適合之技術現狀方法(諸如層析法，尤其為例如對掌性層析法)來分離。
另外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物例如可以1H互變異構體、或2H互變異構體或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物的形式存在，或者含有三唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物例如可以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物的形式存在，即：
本發明包括本發明化合物之呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體之任何比率之任何混合物形式的所有可能的互變異構體。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合之同位素變體。本發明化合物之同位素變體經定義為至少一個原子經具有相同原子序數，但原子量不同於自然界中通常或主要發現之原子量之原子置換的變體。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體，例如併有一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)之同位素變體適用於藥物及/或基質組織分佈研究。氚化及碳14(亦即14C)同位素由於其易於製備及可偵測性而尤其較佳。另外，經諸如氘之同位素取代可提供某些由 較大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求)所產生之某些治療優勢且由此在一些情況下可為較佳。本發明化合物之同位素變體通常可利用為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或使用適合試劑之適合的同位素變體藉由下文實例中所述之製備)來製備。
另外，本發明化合物可以N-氧化物之形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有該等可能的N-氧化物。
此外，本發明包括本發明化合物之呈單一多晶型物形式或呈一種以上多晶型物之任何比率之混合物形式的所有可能的結晶形式或多晶型物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其為例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格之結構要素。極性溶劑(尤其為水)之量可以化學計量或非化學計量之比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，可能分別為半(hemi-/semi-)、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
本發明亦係關於如本文所揭示之化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(詳言之醫藥學上可接受之鹽)、活體內可水解酯及共沈澱物。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽可為例如在鏈或環中攜有氮原子之本發明化合物之具有足夠鹼性的酸加成鹽，諸如為與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或為與有機酸形成之酸加 成鹽，該等有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸(lauric acid)、苯甲酸、水楊酸(salicylic acid)、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸(camphoric acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸(nicotinic acid)、雙羥萘酸(pamoic acid)、果膠酯酸(pectinic acid)、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸(picric acid)、新戊酸(pivalic acid)、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)、硬脂酸(stearic acid)、乳酸(lactic acid)、乙二酸(oxalic acid)、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、蘋果酸(malic acid)、己二酸(adipic acid)、褐藻酸(alginic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、D-葡萄糖酸、杏仁酸(mandelic acid)、抗壞血酸(ascorbic acid)、葡萄糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸(aspartic acid)、磺基水楊酸(sulfosalicylic acid)、半硫酸或硫氰酸。
另外，另一本發明化合物之具有足夠酸性之適合的醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或與提供生理上可接受之陽離子之有機鹼形成的鹽，例如與以下形成之鹽：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、三-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇沃克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。此外，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯及二丁基硫酸酯及二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬 脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物及其他。
熟習此項技術者應進一步瞭解，所主張化合物之酸加成鹽可藉由多種已知方法中之任一種使該等化合物與適合之無機或有機酸反應來製備。另外，本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽可藉由多種已知方法使本發明之化合物與適合之鹼反應來製備。
本發明包括本發明化合物之呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率之任何混合物形式的所有可能的鹽。
如本文所用，術語「活體內可水解酯」應理解為意謂含有羧基或羥基之本發明化合物的活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解產生母酸或母醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之適合的醫藥學上可接受酯包括例如烷基、環烷基及視情況經取代苯基烷基，特定言之苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、C1-C6烷醯氧基甲基酯(例如特戊醯氧甲基)、酞基酯、C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-環己基羰基氧基乙基)；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基；及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基)，且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯(諸如磷酸酯)及[α]-醯氧基烷基醚及由於酯活體內水解而降解產生母羥基的相關化合物。[α]-醯基氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。形成羥基之活體內可水解之酯的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧基羰基(產生烷基碳酸酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(產生胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有該等酯。
已令人驚訝地發現，本發明之該等化合物有效抑制Mps-1激酶，且因此可用於治療或預防以下疾病：失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴有失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1激酶介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此，前述式(A)、(B)及(C)之化合物作為治療劑預期為有價值的。
因此，在另一實施例中，本發明係有關用於治療或預防疾病之前述式(A)、(B)或(C)的化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供一種在需要此類治療之患者中治療與增強型失控增殖性細胞過程有關之病症的方法，該方法包含向該患者投與有效量之前述式(A)、(B)或(C)的化合物。
如本文通篇所述之術語「治療(treating/treatment)」係以習知含義使用，例如管理或護理個體以達到對抗、緩解、減少、減輕、改善疾病或病症(諸如癌)之病狀的目的。
術語「個體」或「患者」包括能夠罹患細胞增生性病症或可另外自本發明化合物之投藥受益的有機體，諸如人類及非人類動物。較佳人類包括罹患或易於罹患如本文所述之細胞增生性病症或相關病況 之人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物(諸如非人類靈長類動物、綿羊、牛、犬、貓及嚙齒動物，例如小鼠)及非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物等)。
術語「細胞增生性病症」或「與增強型失控增殖性細胞過程相關之病症」包括涉及不當或失控之細胞增殖的病症。本發明化合物可用於阻止、抑制、阻斷、降低、減輕、控制等細胞增殖及/或細胞分裂及/或引起細胞凋亡。此方法包含向有需要之個體(包括哺乳動物、包括人類)投與一定量有效治療或預防病症之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明係有關用於治療或預防疾病之式(A)、(B)或(C)的化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其中該疾病為失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由有絲分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)路徑介導，更特定言之其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
前述式(A)、(B)及(C)之化合物可以單獨醫藥劑形式投與或與一或多種附加治療劑組合投與，其中該組合不造成不可接受之不良反應。此組合療法包括含有式(A)、(B)或(C)之化合物及一或多種附加治療劑之單一醫藥劑量配方之投藥，以及式(A)、(B)或(C)之化合物及各 附加治療劑以其自身分別醫藥劑量配方形式投藥。舉例而言，式(A)、(B)或(C)之化合物及治療劑可以單一口服劑量組合物形式(諸如錠劑或膠囊)共同向患者投與，或各藥劑可以單獨劑量配方形式投與。
當使用單獨劑量配方時，式(A)、(B)或(C)之化合物及一或多種附加治療劑可在基本上相同時間(例如同時)或分別錯開之時間(例如依次)投與。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含通式(A)、(B)或(C)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
較佳地，該醫藥組合包含：- 一或多種通式(A)、(B)或(C)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物；及- 一或多種選自以下之藥劑：紫杉烷(taxane)，諸如多西紫杉醇(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉醇(Taxol)；埃博黴素(epothilone)，諸如伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕妥匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌(Mitoxantrone)；潑尼松龍(Predinisolone)；地塞米松(Dexamethasone)；雌莫司汀(Estramustin)；長春鹼(Vinblastin)；長春新鹼(Vincristin)；小紅莓(Doxorubicin)；阿德力黴素(Adriamycin)；艾達黴素(Idarubicin)；道諾黴素(Daunorubicin)；博萊黴素(Bleomycin)；依託泊苷(Etoposide)；環磷醯胺(Cyclophosphamide)；異環磷醯胺(Ifosfamide)；丙卡巴肼(Procarbazine)；美法侖(Melphalan)；5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)；卡培他濱(Capecitabine)；氟達拉濱(Fludarabine)；阿糖胞苷 (Cytarabine)；阿糖胞苷(Ara-C)；2-氯-2'-去氧腺苷；硫鳥嘌呤(Thioguanine)；抗雄激素，諸如氟他胺(Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide)；硼替佐米(Bortezomib)；鉑衍生物，諸如順鉑(Cisplatin)或卡鉑(Carboplatin)；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；甲胺喋呤(Methotrexate)；及利妥昔單抗(Rituximab)。
在再一態樣中，本發明提供一種製備醫藥組合物之製程。該製程包括以下步驟：將如上文所定義之至少一種式(A)、(B)或(C)的化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合，且使所得組合變成適合之投藥形式。
在再一態樣中，本發明提供如上文所定義之式(A)、(B)或(C)的化合物的用途，其用於製造供治療或預防細胞增生性病症用之醫藥組合物。在某些實施例中，該細胞增生性病症為癌症。
式(A)、(B)或(C)之活性成分可全身性及/或局部起作用。出於此目的，其可以適合之方式施加，例如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經皮、經結膜、經耳或以植入物或血管支架形式。
當本發明化合物作為藥物投與人及動物時，其可自身給與或作為含有例如0.1%至99.5%(更佳0.5%至90%)之活性成分與醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組合物來給與。
不管選擇何種投藥途徑，藉由熟習此項技術者已知之習知方法將本發明化合物(其可以適合之水合形式使用)及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明醫藥組合物中之活性成份之投藥的實際劑量濃度及時程可變化，以便獲得一定量之針對特定患者、組合物及投藥模式有效達成所需治療反應而不對患者具有毒性的活性成分。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法。
根據第一實施例，本發明亦係關於製備前述式(A)、(B)或(C)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許通式(A1)、(B1)或(C1)之中間化合物：
其中Z'表示選自-C(=O)OH及-C(=O)O-(C1-C6-烷基)之基團；與式Ib之化合物反應：
由此在視情況去除保護基時產生式(A)、(B)或(C)之化合物。
根據另一實施例，本發明亦係關於製備前述式(A)、(B)或(C)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許式(A2)、(B2)或(C2)之中 間化合物：
其中Q2為脫離基，較佳地Q2為鹵素原子；與通式IIa之化合物反應：
其中Y為在偶合反應中經置換之取代基，諸如酸基或例如酸基酯；由此在視情況去除保護基時產生式(A)、(B)或(C)之化合物。
根據另一實施例，本發明亦係關於一種製備前述式(A)、(B)或(C)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許式(A3)、(B3)或(C3)之中間化合物：
其中Q1為脫離基，例如鹵素原子；與通式(A4)、(B4)或(C4)之化合物反應：
由此在視情況去除保護基時產生通式(A)、(B)或(C)之化合物：
根據另一實施例，本發明亦係關於一種製備前述式(A)、(B)或(C)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許式(A5)、(B5)或(C5)之中間化合物：
其中Q3為視情況受保護之NH2基；與通式(A6)、(B6)或(C6)之化合物反應：
由此在亞胺還原後且在視情況去除保護基時產生式(A)、(B)或(C)之化合物：
根據另一實施例，本發明係關於一種製備式(A)、(B)或(C)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許式(A7)、(B7)或(C7)之中間化合物：
其中R3'為脫離基；與式(A8)、(B8)或(C8)之化合物反應：
其中Y為在偶合反應中經置換之取代基，諸如氫原子或酸基或 例如酸酯基；由此產生式(A)、(B)或(C)之化合物：
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備式(A)、(B)或(C)之本發明化合物、尤其適用於本文所述之方法的中間化合物。
特定言之，本發明涵蓋式(A1)、(B1)及(C1)之中間化合物：
其中Z'表示選自-C(=O)OH及-C(=O)O-(C1-C6-烷基)之基團。
根據又一態樣，本發明涵蓋式(A2)、(B2)或(C2)之中間化合物：
其中Q2為脫離基，較佳地Q2為鹵素原子。
根據另一態樣，本發明涵蓋式(A3)、(B3)或(C3)之中間化合物：
其中Q1為脫離基，例如鹵素原子。
根據另一態樣，本發明涵蓋式(A5)、(B5)或(C5)之中間化合物：
其中Q3為視情況受保護之NH2基。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式(A7)、(B7)或(C7)之中間化合物：
其中R3'為脫離基。
根據另一態樣，本發明係關於前述式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、 (A5)、(A6)、(A7)或(A8)之化合物的用途，其用於製備前述式(A)之化合物。
根據另一態樣，本發明係關於前述式(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B5)、(B6)、(B7)或(B8)之化合物的用途，其用於製備前述式(B)之化合物。
根據另一態樣，本發明係關於前述式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)或(C8)之化合物的用途，其用於製備前述式(C)之化合物。
實驗部分 概述
下表列出本段中及實例部分中所使用之縮寫。
本發明化合物之合成
式(A)、(B)或(C)之化合物可如方案中所描繪合成，其中A表示 R3表示 R3'表示脫離基；R5表示 Q1表示脫離基或視情況受保護之NH2基；及Q2表示脫離基；其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點。
典型之脫離基實例包括(但不限於)如氯、溴或碘原子之鹵素原子，或選自以下之基團：甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
流程
流程例示允許R3、R3'、R5、Q1、Q2及A在合成期間變化之路線。R3、R3'、R5、Q1、Q2及A中之官能性部分可在該合成之每一適合階段轉化。
式X之化合物可市售或可根據熟習此項技術者已知之程序合成，例如應用WO2007/38314A2中所述之製程。
可藉由熟習此項技術者已知之程序將脫離基Q2引入通式X、VI或III之化合物中，產生通式IX、V或II之化合物。舉例而言，可在如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮之惰性溶劑中，例如在室溫至例如溶劑沸點範圍內之溫度下，使用如N-碘丁二醯亞胺(NIS)、N-溴丁二醯亞胺(NBS)或N-氯丁二醯亞胺(NCS)之鹵化試劑來引入鹵素。
通式I、IV或VIII之化合物可自通式II、V或IX之化合物經由與式Y-A試劑之間的偶合反應獲得，其中A如前述所定義且Y表示可將基團A轉移至式II、V或IX之化合物之攜帶有Q-基之碳原子的適合官能 基。A-Y中Y之適合官能基實例包括酸A-B(OH)2或酸酯A-B(OC1-C6-烷基)2。該等偶合反應在適合之溶劑(諸如四氫呋喃)中在如下物質存在下進行：適合之催化劑，諸如基於鈀之催化劑，如例如乙酸鈀(II)、四(三苯膦)鈀(0)、氯化雙(三苯膦)-鈀(II)或(1,1,-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II)及視情況選用之適合的添加劑，諸如膦，如例如P(oTol)3或三苯膦及視情況適合之鹼，諸如碳酸鉀、2-甲基丙-2-醇鈉、四丁基氟化銨或磷酸三鉀。
該等偶合反應之實例可見於名為「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」,Armin de Meijere(編者)，François Diederich(編者)2004年9月，Wiley Interscience ISBN：978-3-527-30518-6之教科書中。
通式I、II、III或VII之化合物可自通式IV、V、VI或VIII之化合物經由使用式Y-R3之試劑的偶合反應獲得，其中R3如前述所定義且Y表示可將基團R3轉移至式IV、V、VI或VIII之化合物之攜帶有R3'之碳原子的適合官能基。前述提供用於偶合反應中之適合官能基Y的實例以用於自通式II、V或IX之化合物製備通式I、IV或VIII之化合物。
Y-R3中之Y可表示可在室溫至沸點範圍內之溫度下在適合之溶劑(諸如DMSO或四氫呋喃)中經適合之鹼(例如氫化鈉)移除的酸性氫。所得親核劑，酚鹽可用於置換通式IV、V、VI或VIII之化合物中的R3'以添加酚醚從而產生通式I、II、III或VII之化合物。
亦可以通式IV、V、VI或VIII之化合物(其中R3'表示諸如碘、溴或氯原子之脫離基)為起始物，在適合之鹼(如例如碳酸銫)存在下，在適合之催化劑(諸如基於銅之催化劑，如二乙酸銅(II))存在下，藉由烏爾曼型(Ullmann-type)偶合反應構建含有酚醚之通式I、II、III或VII化合物。視情況可添加如N,N-二甲基甘胺酸或苯基氫吡咯啶-2-基膦酸酯之適合的配位體。
在Q1表示脫離基之情況下，可在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下，在諸如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮之適合溶劑中，在諸如DIPEA之適合鹼存在下，藉由親核取代式VII、VIII、IX或X之化合物中之Q1，亦即藉由與適合胺R5-CH2-NH2反應引入R5-CH2-基，產生通式I、IV、V或VI之胺。
在Q1表示脫離基之情況下，亦可在偶合反應中引入R5-CH2-基，其中在諸如N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基吡咯啶-2-酮之適合溶劑中，視情況在適合之催化劑(諸如Pd2dba3及例如BINAP)及視情況選用之適合鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下，式VII、VIII、IX或X之化合物中之Q1與適合之胺R5-CH2-NH2反應，產生通式I、IV、V或VI之胺。
在Q1表示視情況受保護之NH2-基的情況下，可在室溫至溶劑沸點範圍內之反應溫度下，在如例如乙酸之適合溶劑中，藉由使用式O=CHR5之醛、例如三(乙醯氧基)硼酸鈉(sodium tris(acetato-kappaO)(hydrido)borate)或氰基硼氫化鈉之適合的還原劑的還原胺化反應，在對NH2-基去除保護之後引入R5-CH2-基。
可視情況修飾式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X之化合物中的殘基。舉例而言，可使用如3-氯苯過氧甲酸、過硫酸氫鉀或二甲基雙環氧乙烷之氧化劑在如二氯甲烷或丙酮之惰性溶劑中分別氧化硫醚。視氧化劑與前述化合物之化學計量比率而定，將獲得亞碸或碸或其混合物。
根據本發明之方法產生之化合物及中間物可需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在純化相同化合物之若干方式。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶純化。在一些情況下，雜質可藉由使用適合之溶劑攪拌而移除。在一些情況下，可藉由使用例如預填充矽膠筒(例如來自Separtis諸如Isolute® Flash矽膠或Isolute® Flash NH2矽膠)與適合之層析系統(諸如 Flashmaster II(Separtis)或Isolera系統(Biotage)及溶離劑(諸如己烷/EtOAc或DCM/甲醇之梯度)組合的層析，尤其急驟層析來純化該等化合物。在一些情況下，可藉由使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器與適合之預填充逆相管柱及溶離液(諸如水與乙腈之梯度，其可能含有添加劑，諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)組合的製備型HPLC來純化化合物。
實例1 N-環丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(氧雜環丁-3-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
將128mg(900μmol)3-氟-4-甲氧基苯酚於2mL二甲亞碸中之溶液經36mg(900μmol)氫化鈉處理且在室溫下攪拌1小時。接著添加68mg(150μmol)4-{6-溴-8-[(氧雜環丁-3-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(根據中間實例1a製備)且在130℃下加熱混合物1小時及在120℃下加熱隔夜，在HPLC純化之後產生17mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.43-0.50(2H),0.59-0.68(2H),2.11(3H),2.77(1H),3.35(1H),3.61(2H),3.83(3H),4.34(2H),4.63(2H),6.09(1H),7.02-7.09(1H),7.13-7.25(2H),7.30(1H),7.61-7.68(1H),7.77(1H),7.83(1H),7.91(1H),8.22(1H)ppm。
中間實例1a 4-{6-溴-8-[(氧雜環丁-3-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙 基-2-甲基苯甲醯胺
向3000mg(6677μmol)4-[6-溴-8-(甲磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(根據中間實例1b製備)於150mL THF中之懸浮液中添加873mg(1002μmol)1-(氧雜環丁-3-基)甲胺及2589mg(2003μmol)DIPEA且在60℃下加熱混合物72小時。在另外添加100mg 1-(氧雜環丁-3-基)甲胺且在60℃下加熱8小時之後，在真空中移除溶劑且在乙酸乙酯中溶解殘餘物且用水洗滌。過濾出所形成之沈澱物，產生0.99g(33%)標題化合物。用DCM再萃取剩餘水相，且蒸發經合併之有機相。用THF在75℃下濕磨殘餘物產生另一1.65g(53%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.46-0.53(2H),0.61-0.69(2H),2.35(3H),2.75-2.85(1H),3.25(1H),3.54-3.69(2H),4.31(2H),4.62(2H),6.45(1H),7.36(1H),7.84(1H),7.90(1H),7.94(1H),8.12(1H),8.30(1H)ppm。
中間實例1b 4-[6-溴-8-(甲磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
向12.5g(28.75mmol)4-[6-溴-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(根據中間實例1c製備)於400mL DMF中之溶液中添加53.03g(86.26mmol)過氧單硫酸鉀(potassium hydrogen sulfate sulfate(hydroperoxysulfonyl)oxidanide)(5：1：1：2)且混合物在室溫下攪拌隔夜，在水處理之後產生8.6g(60%)標題化合物(雜質為4-[6-溴-8-(甲亞磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺)UPLC-MS：RT=0.98分鐘；m/z(ES+)450.3[MH+]；所需MW=449.3。
中間實例1c 4-[6-溴-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
包含55.69g(150mmol)6-溴-3-碘-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒(根據中間實例1d製備)、68g(225mmol)N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(根據中間實例1g製備)、11g(15mmol)(1,1,-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II)、450mL 1M碳酸鉀水溶液及632mL四氫呋喃之混合物在60℃下攪拌12小時，在水處理之後產生130g粗產物。用DCM濕磨殘餘物產生15.15g(24%)標題化合物。濾出液藉由層析純化，產生另一2.65g(3%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.47-0.54(2H),0.62-0.71(2H),2.36(3H),2.63(3H),2.77-2.85(1H),7.17(1H),7.40(1H),7.85(1H),7.90 (1H),8.12(1H),8.31(1H)ppm。
中間實例1d 6-溴-3-碘-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒
向174g(432mmol)6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒(根據中間實例1e製備)於3.8L二噁烷中之溶液中添加30.28g(432mmol)甲硫醇鈉且混合物在60℃下攪拌5天。另外添加25g甲硫醇鈉且混合物在80℃下攪拌2小時。冷卻之後，將溶液傾倒於4L水上且用乙酸乙酯萃取水相。有機相以水洗滌、經硫酸鈉乾燥、經過濾且蒸發，產生102g(64%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=6.79(1H),7.67(1H)ppm。
中間實例1e 6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒
向包含156g(563mmol)6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒(根據中間實例1f製備)、190g(1637mmol)N-碘丁二醯亞胺及1.3L氯仿之混合物中添加5.5mL濃鹽酸且在70℃下加熱懸浮液隔夜。過濾出沈澱物且用二異丙醚濕磨，產生119g(52%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.92(1H),8.00(1H)ppm。
中間實例1f 6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒
包含235g(931mmol)4,6-二溴嗒-3-胺(根據中間實例1g製 備)、421mL(2792mmol)2-溴-1,1-二乙氧基乙烷、2.93L水及227mL THF之混合物在125℃下加熱小時且於室溫下加熱隔夜。溶液藉由添加固體NaHCO3中和，過濾出沈澱物，以水洗滌且乾燥，產生156g(80%)如淡褐色固體狀之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.81(1H),8.40(1H)ppm。
中間實例1g 6,8-二溴咪唑并[1,2-b]嗒
於室溫下向包含285g(1638mmol)6-溴嗒-3-胺(根據中間實例1h製備)、275g(3276mmol)NaHCO3及2815mL MeOH之混合物中逐滴添加85mL(1638mmol)溴且於室溫下攪拌隔夜。在另外添加34mL(655mmol)溴及55g(655mmol)NaHCO3之後，混合物再次攪拌隔夜。溶劑減少至約1000mL且將混合物傾倒於5L水上。過濾出沈澱物，以水洗滌且乾燥，產生411g(99%)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ=6.14(1H),9.92(2H)ppm。
中間實例1h 6-溴嗒-3-胺
在11.7巴下於高壓釜中將250g(1.05mol)3,6-二溴嗒於1.2L 25%氨水中之溶液加熱至100℃隔夜。冷卻之後，過濾出沈澱物，以水洗滌且乾燥，產生137g(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=6.58(1H),6.69(2H),7.41(1H)ppm。
中間實例1i N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺
在23℃下向260g(1.02mol)4-溴-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(根據中間實例1j製備)於2L二噁烷中之溶液中添加390g雙(頻哪醇根基)二硼、19.5g 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、150.g乙酸鉀及9.37g三-(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)且使混合物回流6小時。冷卻至23℃後，添加水及乙酸乙酯且混合物攪拌15分鐘。有機相以水洗滌，經硫酸鈉乾燥，經過濾且蒸發。藉由層析純化殘餘物，產生308g(56%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=0.59(2H),0.85(2H),1.33(6H),2.41(3H),2.87(1H),5.94(1H),7.28(1H),7.60(1H),7.63(1H)ppm。
中間實例1j 4-溴-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
在23℃下向300g(1.4mol)4-溴-2-甲基苯甲酸於8.4L二氯甲烷中之攪拌溶液中添加79.6g環丙胺及320.9g EDC。攪拌隔夜之後，以水洗滌溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。用二異丙醚濕磨剩餘固體、過濾、洗滌且真空乾燥，產生260g(73%)標題化合物。
實例2 N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
用7.96g(199mmol)氫化鈉處理31.9g(199mmol)2,3-二氟-4-甲氧基苯酚於450mL二甲亞碸中之溶液且在室溫下攪拌1小時。接著添加16g(33.2mmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(根據中間實例2a製備)且在130℃下加熱混合物隔夜。冷卻之後，添加300mL乙酸乙酯且以水洗滌有機相。在蒸發有機相之後，用200mL EtOH濕磨殘餘物，產生12.05g(65%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.47-0.53(2H),0.62-0.70(2H),2.11(3H),2.72(2H),2.80(1H),3.64(2H),3.92(3H),6.22(1H),7.12(1H),7.18(1H),7.27(1H),7.63(1H),7.72(1H),7.75-7.81(1H),7.97(1H),8.24(1H)ppm。
中間實例2a 4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺
包含127g(292mmol)6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(根據中間實例2b製備)、95.93g(438mmol)[4-(環丙基胺甲 醯基)-3-甲基苯基]酸(根據中間實例2c製備)、23.8g(29mmol)(1,1,-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II)、438mL 1M碳酸鉀水溶液及973mL四氫呋喃之混合物在80℃下攪拌8小時且在60℃下另外攪拌6天。將乙酸乙酯添加至經分離之有機相且以水洗滌混合物。經由ALLOX過濾之後，蒸發有機相且用200mL EtOH濕磨殘餘物，產生71.2g(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.48-0.58(2H),0.63-0.73(2H),2.38(3H),2.68(2H),2.83(1H),3.61(2H),6.49(1H),7.40(1H),7.87(1H),7.93(1H),7.96-8.04(2H),8.32(1H)ppm。
中間實例2b 6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺
向119g(295mmol)6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒(根據中間實例1e製備)於800mL THF中之溶液中添加66.8g(590.8mmol)3,3,3-三氟丙-1-胺且混合物在80℃下攪拌2小時且在50℃下攪拌隔夜。蒸發溶液，添加600mL乙酸乙酯且以水洗滌混合物。乾燥且蒸發有機相，產生127g(99%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=2.63(2H),3.55(2H),6.43(1H),7.59(1H),7.89-7.98(1H)ppm。
中間實例2c [4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]酸
在室溫下向N-環丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(20.2g,67.13mol)(根據中間實例1i製備)於丙酮(300mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(43.1g,201.40mol)及乙酸銨(134.26mol,134mL 1M水溶液)且混合物攪拌3小時。添加更多的水(120mL)且混合物在40℃下再攪拌2小時。添加4N鹽酸(32mL)之後，在真空中移除有機相且用乙酸乙酯萃取剩餘物。以飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經由沃特曼(Whatman)濾器過濾且蒸發。將殘餘物再溶解於甲苯中且蒸發(兩次)，產生14.59g(94.3%)[4-(環丙基胺甲醯基)-3-甲基苯基]酸：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=8.21(1H),8.04(2H),7.56(2H),7.17(1H),2.77(1H),2.25(3H),0.62(2H),0.47(2H)ppm。
實例3 N-環丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒 -3-基}-2-甲基苯甲醯胺
在室溫下向52mg(0.1mmol)N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-(甲磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(根據中間實例3a製備)於NMP(2mL)中之溶液中添加1-(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(35mg,0.3mmol)及DIPEA(0.3mmol,51μL)且混合物在110℃下攪拌72小時，在HPLC純化之後產生26.9mg(47%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.43-0.50(2H),0.58-0.69(2H),1.22 (2H),1.62(2H),1.86-2.02(1H),2.04-2.11(3H),2.77(1H),3.19-3.30(4H),3.82(2H),3.89(3H),6.16(1H),7.03-7.13(1H),7.15(1H),7.20-7.30(1H),7.57-7.63(1H),7.69(1H),7.80(1H),7.93(1H),8.24(1H)ppm。
中間實例3a N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-(甲磺醯基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺
986mg(1986μmol)N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(根據中間實例3b製備)類似於中間實例1b轉換，在處理之後產生1040mg(99%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.44-0.51(2H),0.61-0.69(2H),2.11(3H),2.73-2.84(1H),3.66(3H),3.91(3H),7.13-7.21(1H),7.23(1H),7.33-7.42(1H),7.64-7.70(3H),8.30(1H),8.40(1H)ppm。
中間實例3b N-環丙基-4-[6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-2-甲基苯甲醯胺
3.1g(7428μmol)4-[6-溴-8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-b]嗒-3-基]-N-環丙基-2-甲基苯甲醯胺(根據中間實例1b製備)類似於實例2使用2,3-二氟-4-甲氧基苯酚轉換，在處理及純化之後產生1010mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.44-0.50(2H),0.59-0.70(2H),2.09(3H),2.67(3H),2.73-2.83(1H),3.90(3H),7.06(1H),7.14(1H),7.19(1H),7.31(1H),7.58-7.65(1H),7.67(1H),8.09(1H),8.26(1H)ppm。
表1中所提供之化合物組出人意料地就功能檢定(紡錘體裝配檢查點檢定)中之Mps相關活性、抗增生性活性(海拉細胞增殖檢定)、代謝穩定性(大鼠肝細胞中活體外代謝穩定性)及藥物與藥物相互作用勢(對肝酶CYP3A4之抑制)而言展現優良的整體概況。為進一步分析不可逆之CYP3A4抑制潛力，故確定該等化合物之分配比，該分配比指示在不活化之前有多少受質可由酶轉換。
選擇標準為紡錘體裝配檢查點檢定中之活性<1.0nM、海拉細胞增殖檢定中之活性<25nM、大鼠肝細胞中活體外代謝穩定性Fmax39%及對肝酶CYP3A4之抑制作用5μM及分配比10。
在表1中，參考物為WO2012/032031A1之實例80中所揭示之參考化合物：(N-環丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]嗒-3-基}-2-甲基苯甲醯胺)。化合物參考物結構上極類似於本發明之化合物，尤其類似於式(B)之化合物。儘管與本發明之化合物結構類似顯示其優良的整體概況。但自WO2012/032031A1之傳授內 容來看一般熟習此項技術者不能推導出本發明之化合物的優良概況。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可用於藉由投與有需要患者達成所需之藥理學效應。出於本發明之目，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為在與活性成分之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒及無害，使得可歸因於載劑之任何副作用均不損害活性成分之有益作用的載劑。化合物之醫藥有效量較佳為對所治療之特定病狀產生效果或發揮影響之彼量。本發明之化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑一起，使用包括速釋、緩釋及延時釋放製劑之任何有效的習知單位劑型經口、非經腸、經局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑投與。
對於經口投藥而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、片劑、口含劑、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑及諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉之惰性填充劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明之化合物與習知錠劑基質(諸如乳 糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑顆粒之流動性且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及沖頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更能為患者接受之染料、著色劑及諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑之調味劑。適用於口服液體劑型之賦形劑包括磷酸二鈣，及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苄醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有蟲膠、糖或二者。
分散性散劑及顆粒適於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上已提及之彼等試劑例示。亦可存在上文所述之其他賦形劑，例如彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合之乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存在之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生於脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或 多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)以及調味劑及著色劑。
本發明之化合物亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑以及醫藥載劑中之化合物的可注射劑型非經腸(亦即，經皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，該液體諸如水、生理鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟油及礦物油。適合之脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及十四烷酸。適合之脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合之皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適合之清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡錠及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚及單酸甘油酯硫酸鹽，及磺基丁二酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或者氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物通常在溶液中含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除注射部位之刺激，該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有高於HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所需HLB之組分的混合物。
用於非經腸調配物中之說明性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及氧化乙烯與藉由氧化丙烯與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液之形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇；氧化乙烯與衍生於脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或氧化乙烯與衍生於脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明之組合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該賦 形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中融化以釋放藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所使用之另一種調配物使用經皮遞送裝置(「貼片」)。可使用該等經皮貼片來連續或不連續輸注控制量之本發明化合物。用於遞送藥劑之經皮貼片的構造及使用已在此項技術中熟知(見例如1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用的方式併入本文中)。該等貼片可經構造用於連續、脈衝式或按需遞送藥劑。
用於非經腸投藥之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質體聚合微球及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入患者體內。用於遞送藥劑之機械遞送裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。例如用於將藥物直接投與腦中的直接技術通常涉及將藥物遞送導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦屏障。一種此類用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的可植入式遞送系統描述於美國專利第5,011,472號(1991年4月30日頒佈)中。
本發明之組合物視需要或必需時亦可含有其他習知醫藥學上可接受之混配成分(通常稱為載劑或稀釋劑)。可使用將此等組合物製備成適合之劑型的習知程序。該等成分及程序包括以下文獻中所述之該等成分及程序，該等文獻各自以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預期投藥途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine、trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苄醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)； 緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；膠囊封裝劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香蘭素)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研調劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮遞送)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮 及尿素)；塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)鯨蠟醇、鯨蠟醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)； 錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、鯨蠟醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌靜脈內(IV)溶液：本發明所需化合物之5mg/mL溶液可使用無菌可注射水製得，且必要時調整pH值。將該溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/mL以供投藥且以靜脈內輸注方式經約60分鐘投與。
靜脈內投藥之凍乾粉末：無菌製劑可用以下各物製備：(i)100mg至1000mg呈凍乾粉末形式之本發明所需化合物，(ii)32mg/mL至327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300mg至3000mg葡聚糖40。調配物經無菌可注射鹽水或5%右旋糖復原至10mg/mL至20mg/mL之濃度，經 鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2mg/mL至0.4mg/mL且經15分鐘至60分鐘藉由靜脈內推注或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：50mg/mL本發明所需水不溶性化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苄醇
硬殼膠囊：藉由將標準兩件式硬明膠膠囊各用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之活性成分的混合物，且藉助於正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備出水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠狀二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適合之水性及非水性包衣來增加適口性，改良美觀性及穩定性或延緩吸收。
速釋錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製備之固體口服劑型。此等單位劑型可在無水的情況下口服以使藥物快速溶解及遞送。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或起泡組分一起壓縮以產生預期用於在無需水之情況下速釋的多孔基質。
組合療法
本發明之化合物可以單一藥劑之形式或與一或多種其他藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦關於該等組合。舉例而言，本發明之化合物可與已知之抗過度增生劑或其他適應症藥劑及其類似物以及其混雜物及組合組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA嵌入抗生素(DNA-intercalating antibiotic)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素。
另一藥劑可為：131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿哥拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克瑞特培(crisantaspase)、環磷醯 胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、α達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西紫杉醇、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓、小紅莓+雌酮(estrone)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依鉑、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀、依託泊苷、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美司坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、吉妥珠單抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林、羥基碳醯胺、I-125晶種、伊班膦酸、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素、異環磷醯胺、伊馬替尼、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲睾酮(methyltestosterone)、米伐木肽 (mifamurtide)、米替福新、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、奈達鉑、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、奧伐組單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙利鉑、p53基因療法、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕米膦酸(pamidronic acid)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他汀、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多醣-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼、鏈脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉莫斯特(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、替曲膦 (tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
另一藥劑較佳可選自癌伏妥(afinitor)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿法菲酮(alfaferone)、亞利崔托寧(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普姆(aloprim)、阿樂喜(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安茲美特(anzmet)、阿法達貝泊汀(aranesp)、阿哥拉賓(arglabin)、三氧化二砷、阿諾新(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice BCG、貝他定(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、貝瑟羅汀(bexarotene)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降血鈣素(calcitonin)、坎帕斯(campath)、卡西他賓(capecitabine)、卡鉑、康士得(casodex)、塞芬酮(cefesone)、西莫介白素(celmoleukin)、司比定(cerubidine)、苯丁酸氮 芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱、克拉屈濱、氯膦酸(clodronic acid)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素脂質體(DaunoXome)、達卡多農(decadron)、磷酸達卡多農(decadron phosphate)、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼介白素、狄波-美卓樂(depo-medrol)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷、羥道諾紅黴素(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、艾利加德(eligard)、埃立特(elitek)、表阿黴素(ellence)、止敏吐(emend)、表柔比星(epirubicin)、依泊汀α、益比奧(epogen)、依鉑(eptaplatin)、爾吉咪唑(ergamisol)、微粒雌二醇(estrace)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、益護爾(ethyol)、羥乙磷酸(etidronic acid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷(etoposide)、法屈唑(fadrozole)、法斯通(farston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、來格司亭(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福斯替賓(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽馬加德(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格列衛、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron HCl)、組胺瑞林(histrelin)、和美新(hycamtin)、氫化可的松(hydrocortone)、赤-羥壬基腺嘌呤、羥基脲、替伊莫單抗、依達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、介白素-2、甘樂能(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊 立替康、康泉(kytril)、硫酸香菇多糖(lentinan sulphate)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左福寧酸鈣鹽(levofolinic acid calcium salt)、左甲狀腺素鈉(levothroid)、左旋甲狀腺素(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼達明、馬里諾(marinol)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、酯化雌激素(menest)、6-巰基嘌呤、美司鈉(Mesna)、甲胺喋呤、美特維克(metvix)、滅特複星(miltefosine)、二甲胺四環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、曲洛司坦(Modrenal)、莫西特(Myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、紐拉思塔(neulasta)、紐密伽(neumega)、雷普根(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸恩丹西酮(ondansetron HCl)、歐羅普瑞(orapred)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派地普瑞(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、派羅欣(Pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、畢西巴尼、鹽酸匹魯卡品(pilocarpine HCl)、吡柔比星、普卡黴素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、普力馬林(premarin)、丙卡巴肼、普羅克里特(procrit)、雷替曲塞、RDEA 119、利比(rebif)、依替膦酸錸-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素-A(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津錠(salagen)、善寧(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃、索布佐生、甲強龍(solu-medrol)、膦門冬酸(sparfosic acid)、幹細胞療法、鏈脲佐菌素、氯化鍶-89、斯尼若德(synthroid)、他莫昔芬、他蘇洛辛(tamsulosin)、他索納明、睾內酯 (testolactone)、紫杉德(taxotere)、替西介白素、替莫唑胺、替尼泊甙(teniposide)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、特斯曲德(testred)、硫鳥嘌呤、噻替派、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯羅酸(tiludronic acid)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲西樂(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、維力金(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、樞複寧(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干擾素γ-1b(actimmune)、阿菲他克(affinitak)、胺基蝶呤(aminopterin)、阿佐普芬(arzoxifene)、索普瑞尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)、阿瓦斯汀(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗(cetuximab)、瑞斯那托(crisnatol)、乙酸環丙氯地孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、羥道諾紅黴素-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾多康瑞(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依喜替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、二鹽酸組胺、植入型組胺瑞林水凝膠(histrelin hydrogel implant)、鈥-166DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素γ、甘樂能-PEG(intron-PEG)、伊沙匹隆、匙孔螺血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利寶拉(libra)、洛那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸鹽(minodronate)、MS-209、脂質MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、鯊癌靈(neovastat)、諾拉曲特 (nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-TCS、奧斯德姆(osidem)、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷諾昔酚(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順-視黃酸、賽特鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特羅凱(tarceva)、他克普辛(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、TransMID-107R、伐司朴達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、凡塔藍尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧、Z-100及唑來膦酸或其組合。
可添加至組合物中之視情況選用的抗過度增生劑包括(但不限於)Merck Index,(1996)第11版(該文獻以引用的方式併入本文中)中之癌症化學治療藥物方案所列之化合物，諸如天冬醯胺酶、博萊黴素(bleomycin)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉帕酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、羥道諾紅黴素(阿德力黴素(adriamycin))、表柔比星、艾普塞隆(epothilone)、艾普塞隆衍生物、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲胺喋呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷諾昔酚、鏈脲佐菌素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓朴替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。
適用於本發明組合物之其他抗過度增生劑包括(但不限於)Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，Molinoff等人編，McGraw-Hill發行，第1225-1287頁，(1996)(該文獻以引用的方式併入本文中)中公認用於治療贅生性疾病之彼等 化合物，諸如胺魯米特、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟去氧胞苷、歐洲紫杉醇、赤羥壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達拉賓(fludarabine phosphate)、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、依達比星、干擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、太平洋紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯乙醯基-L-天冬胺酸酯(PALA)、普卡黴素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷及長春瑞濱。
適用於本發明組合物之其他抗過度增生劑包括(但不限於)其他抗癌劑，諸如艾普塞隆及其衍生物、伊立替康、雷諾昔酚及拓朴替康。
本發明之化合物亦可與蛋白質治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症且適用於本發明組合物之該等蛋白質治療劑包括(但不限於)干擾素(例如干擾素α、干擾素β或干擾素γ)超促效單株抗體、杜賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、地尼介白素、利妥昔單抗、胸腺素α1、貝伐單抗、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明-林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、整合素(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木素(B43-genistein)、L-19基放射性免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮抑制素、沃洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT- 3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α粒子之放射性同位素連接的林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-linked lintuzumab)、EM-1421、超急性疫苗(HyperAcute vaccine)、土庫珠單抗-西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、加福林-前列腺癌(Javelin-prostate cancer)、加福林-黑色素瘤(Javelin-melanoma)、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法姆單抗(ofatumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、辛曲德克-貝蘇多托(cintredekin besudotox)、WX-G250、白蛋白干擾素(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、狄諾塞麥(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。適用作蛋白質治療劑之單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗、達利珠單抗(daclizumab)、真吐珠單抗(gentuzumab)、棱突珠單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗、西妥昔單抗、白唯珠單抗(bevicizumab)、艾法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、木羅默單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗、達利珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗及英利昔單抗。
本發明化合物亦可與生物治療劑組合，該等生物治療劑諸如抗體(例如阿瓦斯汀(avastin)、美羅華(rituxan)、愛必妥(erbitux)、赫賽汀(herceptin))或重組蛋白質。
本發明化合物亦可與抗血管生成劑組合，該等抗血管生成劑諸如阿瓦斯汀、阿西替尼(axitinib)、DAST、西地尼布(recentin)、索拉非尼或舒尼替尼。與蛋白酶體抑制劑或mTOR抑制劑或抗激素或類固醇新陳代謝酶抑制劑之組合亦為可能的。
通常，將細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明化合物或組合物組合使用可用於： (1)與僅投與任一種藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生較佳功效；(2)提供投與較少量之所投與化學治療劑；(3)提供化學治療性治療，該治療以比單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測之併發症少的有害藥理學併發症而為患者良好耐受；(4)提供治療哺乳動物、尤其人類之廣譜不同癌症類型；(5)在所治療之患者中，提供較高反應率；(6)在所治療之患者中，提供比標準化學療法治療長的存活時間；(7)提供更長腫瘤發展時間；及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情況相比，產生至少與單獨使用之彼等藥劑同樣良好之功效及耐受性結果。
使細胞對輻射敏感之方法
在本發明之一獨特實施例中，本發明化合物可用於使細胞對輻射敏感。亦即，與細胞未經本發明化合物之任何處理的情況相比，在對細胞進行輻射處理之前用本發明之化合物處理細胞會使細胞更易於DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中，用至少一種本發明之化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中將本發明之一或多種化合物與習知輻射療法組合投與細胞。
本發明亦提供一種使細胞更易於細胞死亡之方法，其中在對細胞進行處理之前用本發明之一或多種化合物處理該細胞以引起或誘導細胞死亡。在一個態樣中，在用本發明之一或多種化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理該細胞，以便引起DNA損傷從而達成抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的。
在一個實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死該細胞。亦即，在用本發明之一或多種化合物處理細胞使得該細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理該細胞以殺死該細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外線輻射)、致癌劑及誘變劑。
在另一實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死該細胞。該等方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，該路徑在活化時會引起DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，該路徑在受抑制時會引起DNA損傷；及在細胞中誘導生物化學變化，其中該變化會引起DNA損傷。藉助於非限制性實例，可抑制細胞中之DNA修復路徑，由此阻止DNA損傷之修復且引起細胞中DNA損傷之異常積累。
在本發明之一個態樣中，在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷之前，將本發明之化合物投與該細胞。在本發明之另一態樣中，在以輻射或其他方式誘導細胞中之DNA損傷的同時，將本發明之化合物投與該細胞。在本發明之又一態樣中，在開始以輻射或以其他方式誘導細胞中之DNA損傷之後立即將本發明之化合物投與該細胞。
在另一態樣中，細胞在活體外。在另一實施例中，細胞在活體內。
如上文所述，已令人驚訝地發現，本發明化合物有效抑制Mps-1激酶，且因此可用於治療或預防失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病、或伴有失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1激酶介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部 腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
因此根據另一態樣，本發明涵蓋式(A)、(B)或(C)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其涵蓋如本文所描述及定義之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或預防如上文所述之疾病。
因此本發明之另一特定態樣為前述式(A)、(B)或(C)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽或其混合物的用途，其用於預防或治療疾病。
因此本發明之另一特定態樣為前述式(A)、(B)或(C)之化合物的用途，其用於製造供治療或預防疾病用之醫藥組合物。
前兩段中所提及之疾病為失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病、或伴有失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，尤其其中失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應由Mps-1激酶介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
如本文所用，術語「不當」在本發明之情形下，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應」之情形下，應理解為較佳意謂 反應低於正常或高於正常，且關聯、造成或引起該等疾病病變。
用途較佳為治療或預防疾病，其中該等疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症的方法。化合物可用於使細胞增生及/或細胞分裂得以抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞凋亡。此方法包含將有效治療該病症之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等投與有需要之哺乳動物，包括人類。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他過度增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)：前列腺癌及睾丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。泌尿道腫 瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating/treatment)」係以習知含義使用，例如管理或照護個體以達成對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等的目的。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常有絲分裂原細胞外激酶活性有關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心力衰竭、肝腫大、心肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異 種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療該等病症，包括上文【先前技術】部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機理及/或激酶與病症之間的關係如何，該等癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。該異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其有絲分裂原細胞外激酶活性之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可對有機體有害。大量病理學病狀與額外血管之生長有關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈堵塞及早產兒視網膜病[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關黃斑變性[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管支架內再狹窄、血管移植再狹窄等。此外，與癌性及贅生性組織相關之增加的血液供應 促進生長，導致快速腫瘤擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管的生長向反叛細胞提供逃脫途徑，促進癌症之轉移及由此引起的擴散。因此，可使用本發明化合物例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增生或涉及血管生成之其他類型細胞增生得以抑制、阻斷、減少、降低等，以及促使該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡來治療及/或預防任何前述血管生成病症。
劑量及投藥
基於已知用於評估可用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學檢定，及此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果的比較，可容易地測定用於治療各種預期適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之一種待投與之活性成分的量可根據諸如以下考慮因素而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、療程、所治療之患者之年齡及性別，及所治療之病狀之性質及程度。
待投與之活性成分之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上有用之給藥時程的範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期」(其中，在一定時期內不給與患者藥物)可有益於藥理作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分且可每日投與一或多次或一天投與不到一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投藥之每日平均劑量較佳為每公斤總體重0.01mg至200mg。平均每日經直腸劑量方案較佳為每公斤總體重0.01mg至200mg。平均每日經陰道劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日局部劑量方案較佳為0.1至200mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較 佳為維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每日吸入之劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續劑量方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所要之治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
適於該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
特定言之，本發明化合物可用於治療及預防(亦即預防(prophylaxis))腫瘤生長及轉移，尤其用於預先治療或未預先治療腫瘤生長之所有適應症及階段之實體腫瘤。
特定藥理學或醫藥性質之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所給實例。
生物檢定：增殖檢定
將培養之腫瘤細胞(MCF7，激素依賴性人類乳房癌細胞，ATCC HTB22；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；DU 145，非激素依賴性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；海拉-MaTu，人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH，Berlin；海拉-MaTu-ADR，耐多藥之人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH，Berlin；海拉人類子宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑色素瘤細胞，ATCC CRL-6475)以5000個細胞/孔(MCF7、DU145、海拉-MaTu-ADR)、3000個細胞/孔(NCI-H460、海拉-MaTu、海拉)或1000個細胞/孔(B16F10)之密度塗鋪於96孔微量滴定板中之200μL補充有10%胎牛血清的其各別生長培養基中。24小時後，用結晶紫染色一板(零點板)細胞(見下文)， 同時將其他板之培養基替換為添加有不同濃度(0μM，以及在0.01μM至30μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.5%)之測試物質的新鮮培養基(200μL)。在測試物質存在下將細胞培育4天。藉由用結晶紫染色細胞測定細胞增殖：藉由在室溫下按20微升/量測點添加11%戊二醛溶液固定細胞15分鐘。將固定細胞用水洗滌三個循環之後，在室溫下乾燥培養板。藉由按100微升/量測點添加0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)來染色細胞。將染色細胞用水洗滌三個循環之後，在室溫下乾燥培養板。藉由按100微升/量測點添加10%乙酸溶液來溶解染料。在595nm波長下藉由測光法來測定消光度。藉由相對於零點板之消光度值(=0%)及未處理(0μm)細胞之消光度(=100%)將量測值標準化來計算細胞數目之變化(%)。藉由4參數擬合法，使用公司內部軟體測定IC50值。
Mps-1激酶檢定
人類激酶Mps-1使生物素標記受質肽磷酸化。藉由自作為供者之經銪標記之抗磷酸化絲氨酸/蘇胺酸抗體至作為受者之經交聯別藻藍蛋白(allophycocyanin)(SA-XLent)標記的抗生蛋白鏈菌素(streptavidin)的時間分解式螢光共振能量轉移(TR-FRET)來偵測磷酸化產物。測試化合物對激酶活性之抑制作用。
使用N-末端經GST標記之人類全長重組Mps-1激酶(購自Invitrogen,Karslruhe,Germany，目錄號PV4071)。作為激酶反應之受質，使用胺基酸序列PWDPDDADITEILG之生物素標記肽(C末端呈醯胺形式，購自Biosynthan GmbH,Berlin)。
在分析中，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸入黑色小體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL Mps-1於分析緩衝液[0.1mM正釩酸鈉、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM Hepes(pH 7.7)、0.05% BSA、 0.001%普洛尼克(Pluronic)F-127]中之溶液，且混合物在22℃下培育15分鐘，以使測試化合物在激酶反應開始之前預結合至Mps-1。隨後，藉由添加3μL 16.7三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及肽受質(1.67μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來起始激酶反應，且所得混合物在22℃下培育60分鐘之反應時間。根據酶批次之活性調節分析中Mps-1之濃度，且加以選擇以適於使分析處於線性範圍，典型的酶濃度在約1nM(在5μL分析體積中之最終濃度)範圍內。藉由添加3μL HTRF偵測試劑之溶液(100mM Hepes(pH 7.4)，0.1% BSA，40mM EDTA，140nM抗生蛋白鏈菌素-XLent[# 61GSTXLB,Fa.Cis Biointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗磷酸化(Ser/Thr)-銪-抗體[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany])來終止反應。
所得混合物在22℃下培育1小時以使磷酸化肽結合至抗磷酸化(Ser/Thr)-銪-抗體。隨後，藉由量測自經銪標記之抗磷酸化(Ser/Thr)抗體至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在Viewlux TR-FRET讀取器(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中量測在350nm下激發後在620nm及665nm下之螢光發射。將「空白校正標準化比率」(Viewlux特定讀數，與在665nm及622nm下發射之傳統比率相似，其中在計算比率之前自665nm信號中減去空白及Eu-供體串擾)視為磷酸化受質之量的量度。將數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，除酶外之所有其他檢定組分=100%抑制)。通常，測試化合物係在同一微量滴定板上以在20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，檢定之前在100倍濃縮之儲備液含量下藉由連續1：3稀釋所製備之連續稀釋液)測試(對於每種 濃度獲取兩個值)，且使用內部軟體藉由4參數擬合法計算IC50值。
紡錘體組裝檢查點檢定
紡錘體裝配檢查點確保有絲分裂期間染色體正確分離。一旦進入有絲分裂後，染色體開始縮合，其伴隨有組蛋白H3於絲胺酸10上之磷酸化。組蛋白H3於絲胺酸10上之脫磷酸化開始於後期且在末期早期結束。因此，可將組蛋白H3於絲胺酸10上之磷酸化用作有絲分裂中之細胞的標記。諾考達唑(Nocodazole)為一種微管去穩定化物質。因此，諾考達唑干擾微管動力學且調動紡錘體裝配檢查點。細胞之有絲分裂在G2/M過渡時停滯，且展現絲胺酸10上之磷酸化之組蛋白H3。Mps-1抑制劑對紡錘體裝配檢查點之抑制淩駕於諾考達唑存在下之有絲分裂阻斷，且細胞過早地完成有絲分裂。藉由具有組蛋白H3於絲胺酸10上之磷酸化之細胞的減少來偵測此變化。將此降低用作確定本發明化合物誘導有絲分裂突破之能力的標誌。
將人類子宮頸腫瘤細胞株海拉(ATCC CCL-2)之培養細胞以2500個細胞/孔之密度塗鋪於384孔微量滴定板中的20μL補充有1%(v/v)麩醯胺酸、1%(v/v)青黴素、1%(v/v)鏈黴素及10%(v/v)胎牛血清的達爾伯克氏培養基中(Dulbeco's Medium；無酚紅、無丙酮酸鈉、含1000mg/mL葡萄糖、含吡哆醇)。在37℃下培育隔夜後，以0.1μg/mL之最終濃度按10微升/孔向細胞中添加諾考達唑。24小時培育後，使細胞停滯在細胞週期進程之G2/M期。添加不同濃度(0μM，以及在0.005μM至10μM範圍內；溶劑DMSO之最終濃度為0.5%(v/v))溶解於二甲亞碸(DMSO)中之測試化合物。在37℃下在測試化合物存在下將細胞培育4小時。此後，在4℃下使細胞在4%(v/v)多聚甲醛於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中固定隔夜，隨後在室溫下於含0.1%(v/v)Triton XTM 100之PBS中滲透20分鐘且在室溫下於含0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)之PBS中阻斷15分鐘。用PBS洗滌之後，向細胞中添加20微升/孔抗體溶 液(抗磷酸化組蛋白H3純系3H10，FITC；Upstate，目錄號16-222；1：200稀釋)，使其在室溫下培育2小時。然後，用PBS洗滌細胞，且向細胞中添加20微升/孔HOECHST 33342染料溶液(5μg/ml)，且使細胞在室溫下於暗處培育12分鐘。細胞用PBS洗滌兩次，隨後用PBS覆蓋，且在4℃下儲存直至分析。用Perkin Elmer OPERATM高內涵分析(High-Content Analysis)讀取器獲得影像。用來自Molecular devices之影像分析軟體MetaXpressTM利用細胞週期應用模組來分析影像。在此分析中，量測標記HOECHST 33342與絲胺酸10上之磷酸化之組蛋白H3。HOECHST 33342標記DNA且用於計數細胞數目。絲胺酸10上磷酸化之組蛋白H3之染色決定有絲分裂細胞之數目。在諾考達唑存在下對Mps-1之抑制減少有絲分裂細胞的數目，指示不當有絲分裂進展。藉由四參數邏輯回歸分析進一步分析原始檢定資料來測定各測試化合物之IC50值。
大鼠肝細胞活體外代謝穩定性之研究(包括計算肝活體內血液清除(CL))
經由2步灌注法自Han Wistar大鼠分離肝細胞。灌注之後，小心地自大鼠移除肝臟：打開肝包膜且將肝細胞溫和地搖晃出來，放入具有冰冷WME之皮氏培養皿(Petri dish)中。所得細胞懸浮液經由50ml離心管(falcon tube)中之無菌紗布過濾且在室溫下在50×g下離心3分鐘。將細胞集結粒再懸浮於30ml WME中且在100×g下經由Percoll®梯度離心兩次。再次用威廉姆斯培養基E(Williams' medium E；WME)洗滌肝細胞，且再懸浮於含有5% FCS之培養基中。藉由錐蟲藍排除法測定細胞活力。
對於代謝穩定性分析，將肝細胞以1.0×106個活細胞/毫升之密度分佈在玻璃小瓶中含有5% FCS之WME中。添加測試化合物至1μM之最終濃度。在培育期間，連續搖晃肝細胞懸浮液且在2、8、16、 30、45及90分鐘時取等分試樣，立即向該等等分試樣中添加等體積冷甲醇。使樣品在-20℃下冷凍隔夜，隨後在3000rpm下離心15分鐘之後，用具有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統分析上清液。
根據濃度-時間曲線測定測試化合物之半衰期。自半衰期計算內在清除率。連同肝臟血流量、活體內及活體外肝細胞數量之其他參數。計算肝活體內血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax)。使用以下參數值：肝血流量-每公斤大鼠4.2L/h；特定肝重量-每公斤大鼠體重32g；活體內肝細胞-每公克肝1.1×108個細胞，活體外肝細胞-每毫升0.5×106個。
測定對人類CYP3A4之抑制潛力
在活體外檢定中，使用人類肝臟微粒體及參考受質咪達唑侖評估測試化合物用作CYP3A4競爭性抑制劑之潛力。測試化合物溶解於乙腈中。將人類肝臟微粒體製劑(HLM池)應用於檢定。向含有EDTA、NADP、葡萄糖6-磷酸鹽及葡萄糖6-磷酸鹽去氫酶之磷酸鹽緩衝液中添加測試化合物之儲備溶液。此混合物在Genesis工作站(Tecan,Crailsheim,FRG)上連續稀釋。預加溫之後，藉由添加探針受質(咪達唑侖)之混合物啟動反應。最後，培育混合物包含蛋白質濃度為60μg/mL之人類肝臟微粒體，NADPH再生系統(1mM NADP、5.0mM葡萄糖6-磷酸鹽、葡萄糖6-磷酸鹽去氫酶(1.5U/mL)、1.0mM EDTA、6個不同濃度之測試化合物、2.5μM作為探針受質之咪達唑侖及磷酸鹽緩衝液(50mM,7.4)，該培育混合物總體積為200μL。培育係在Genesis工作站上(Tecan,Crailsheim,FRG)於96孔板中(微量滴定板，96孔板)在37℃下進行。探針受質儲備溶液係在水中製備(咪達唑侖10mM)。酮康唑用作直接作用式抑制劑之陽性對照。參考樣品(受質，但非抑制劑)六個同時培育且含有與測試培育數量相同之溶劑。藉由添加100μL含有內標之乙腈終止反應。藉由離心該孔板移除經沈 澱之蛋白質，上清液藉由LC-MS/MS分析。
在測試化合物存在下之CYP3A4介導之代謝活性用相對應的參考值之百分比表示。使用百分比對照活性對測試抑制劑之濃度的曲線圖之非線性最小平方回歸分析，使S形曲線擬合於資料從而計算出酶抑制參數IC50。當觀測到低於50%抑制時，則不外推資料；因此，IC50報告為大於所應用之測試化合物的最高濃度。
測定人類CYP3A4基於機理之抑制作用
使用人類肝臟微粒體(0.5mg/mL)或重組CYP3A4同功異型物(50或100pmol/mL)對CYP3A4基於機理(不可逆)之抑制作用進行活體外研究。測試化合物係在37℃下在濃度、NADPH及時間依賴性設定下培育。因此，測試化合物以4個不同濃度(例如1、2、5、10μM)在NADPH(1M)及再生系統存在下於磷酸鹽緩衝鹽水(0.05mM,pH 7.4)中培育。最高濃度之測試化合物係在沒有NADPH之情況下培育且因此作為缺乏NADPH之對照。此外，亦使用相同檢定條件包括作為媒劑對照(陰性對照)之乙腈及作為陽性對照之米貝地爾(mibefradil)用於不可逆之CYP3A4去活化。
各混合物與酶(預培育)培育長達50分鐘。在開始及每10分鐘時，將此培育混合物之等分試樣移除且藉由10至50(較佳25)之倍數進一步稀釋成含有NADPH(1mM)及150μM睪固酮作為CYP3A4之特定受質的新的培育(主要培育)，且允許培育額外時間量(例如10至20分鐘)以產生用於最終酶活性評估之同功異型物的特定代謝物。
然後，主要培育中之反應藉由添加乙腈(含有內標)終止，藉由將混合物置放於冰浴中而使蛋白質沈澱。隨後，混合物經離心以使蛋白質成顆粒狀且上清液藉由HPLC-MS來分析例如6-β羥基睪固酮之同功異型物特定代謝物及測試化合物的剩餘量。
將剩餘酶活性標準化為時間為0分鐘時的初始活性，且隨後顯示 於取決於預培育時間之半對數曲線中。同時，作出受質之轉換與預培育時間的關係曲線。自此等資料動力學參數可計算諸如由分配比r(由不活化CYP3A4之蛋白質分子所代謝的不活化分子的數目)所表示之此製程的效率。關於如何測定分配比之一般描述參見R.B.Silverman Methods Enzymol 1995,249,240-283。

Claims (28)

  1. 一種式(A)、(B)或(C)之化合物， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物，其用於治療或預防疾病。
  3. 如請求項2之化合物，其為其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物，其中該疾病為失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病。
  5. 如請求項4之化合物，其為其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項4之化合物，其中該失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應藉由有絲分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)路徑介導。
  7. 如請求項6之化合物，其中該失控細胞生長、增殖及/或存活、不 當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  8. 如請求項7之化合物，其中該血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移為白血病、骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該化合物為其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合，其包含：一或多種如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物；及一或多種選自以下之藥劑：紫杉烷(taxane)；埃博黴素(epothilone)；米托蒽醌(Mitoxantrone)；潑尼松龍(Predinisolone)；地塞米松(Dexamethasone)；雌莫司汀(Estramustin)；長春鹼(Vinblastin)；長春新鹼(Vincristin)；小紅莓；阿德力黴素(Adriamycin)；艾達黴素(Idarubicin)；道諾黴素(Daunorubicin)；博萊黴素(Bleomycin)；依託泊苷(Etoposide)；環磷醯胺(Cyclophosphamide)；異環磷醯胺(Ifosfamide)；丙卡巴肼(Procarbazine)；美法侖(Melphalan)；5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)；卡培他濱(Capecitabine)；氟達拉濱 (Fludarabine)；阿糖胞苷(Cytarabine)；阿糖胞苷(Ara-C)；2-氯-2'-去氧腺苷；硫鳥嘌呤(Thioguanine)；抗雄激素；硼替佐米(Bortezomib)；鉑衍生物；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；甲胺喋呤(Methotrexate)；及利妥昔單抗(Rituximab)。
  12. 如請求項11之醫藥組合，其中該化合物為其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項11之醫藥組合，其中該紫杉烷為多西紫杉醇(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉醇(Taxol)；該埃坡黴素為伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕妥匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；該抗雄激素為氟他胺(Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide)；且該鉑衍生物為順鉑(Cisplatin)或卡鉑(Carboplatin)。
  14. 一種製備如請求項1之化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許式(A1)、(B1)或(C1)之中間化合物： 其中Z'表示選自-C(=O)OH及-C(=O)O-(C1-C6-烷基)之基團；與式Ib之化合物反應： 由此在視情況去除保護基時產生如請求項1中所定義之式(A)、(B)或(C)的化合物。
  15. 一種製備如請求項1之化合物的方法，該方法包含以下步驟：允許通式(A2)、(B2)或(C2)之中間化合物： 其中Q2為脫離基；與通式IIa之化合物反應： 其中Y為在偶合反應中經置換之取代基；由此在視情況去除保護基時產生如請求項1中所定義之式(A)、(B)或(C)的化合物。
  16. 如請求項15之方法，其中Y為酸基或酸基酯。
  17. 一種製備如請求項1之化合物的方法，該方法包含以下步驟：轉換式(A3)、(B3)或(C3)之中間化合物： 其中Q1為脫離基；與通式(A4)、(B4)或(C4)之化合物反應： 由此在視情況去除保護基時產生如請求項1中所定義之通式(A)、(B)或(C)的化合物。
  18. 一種製備如請求項1之化合物的方法，該方法包含以下步驟：轉換式(A5)、(B5)或(C5)之中間化合物： 其中Q3為視情況受保護之NH2基；與通式(A6)、(B6)或(C6)之化合物反應： 由此在亞胺還原後且在視情況去除保護基時產生如請求項1中所定義之式(A)、(B)或(C)的化合物。
  19. 一種製備如請求項1之化合物的方法，該方法包含以下步驟：轉換式(A7)、(B7)或(C7)之中間化合物： 其中R3'為脫離基； 與式(A8)、(B8)或(C8)之化合物反應： 其中Y為在偶合反應中經置換之取代基；由此產生如請求項1中所定義之式(A)、(B)或(C)的化合物。
  20. 如請求項19之方法，其中Y為氫原子、酸基或酸酯基。
  21. 一種如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物的用途，其用於製備供預防或治療疾病用之藥物。
  22. 如請求項21之用途，其中該化合物為其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項21或22之用途，其中該疾病為失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病。
  24. 如請求項23之用途，其中該失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應藉由有絲分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)路徑介導。
  25. 如請求項24之用途，其中該失控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  26. 如請求項25之用途，其中該血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移為白血病、骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
  27. 一種式(A1)、(A2)、(A3)、(A5)、(A7)、(B1)、(B2)、(B3)、 (B5)、(B7)、(C1)、(C2)、(C3)、(C5)或(C7)之化合物，其如請求項14、15、17、18及19中定義。
  28. 一種式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)、(A8)、(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B5)、(B6)、(B7)、(B8)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)或(C8)之化合物，其如請求項14、15、17、18及19中所定義用於分別製備式(A)、(B)或(C)之化合物。
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