[go: up one dir, main page]

RU2016122903A - Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа - Google Patents

Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа Download PDF

Info

Publication number
RU2016122903A
RU2016122903A RU2016122903A RU2016122903A RU2016122903A RU 2016122903 A RU2016122903 A RU 2016122903A RU 2016122903 A RU2016122903 A RU 2016122903A RU 2016122903 A RU2016122903 A RU 2016122903A RU 2016122903 A RU2016122903 A RU 2016122903A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
paragraphs
combination
Prior art date
Application number
RU2016122903A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2680800C1 (ru
Inventor
Джеральд Дж. ТЭНОУРИ
Уилльям Алоисиус НАДЖЕНТ
Вадимс ДВОРНИКОВС
Питер Джеймисон РОУЗ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2016122903A publication Critical patent/RU2016122903A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2680800C1 publication Critical patent/RU2680800C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/44—Allylic alkylation, amination, alkoxylation or analogues
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Claims (150)

1. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000001
,
включающий
(a) взаимодействие соединения (X)
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)
Figure 00000003
в присутствии палладиевого катализатора и основания с образованием соединения (Z)
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли;
где
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой -F или -Cl;
Ts представляет собой тозил;
палладиевый катализатор содержит комплекс палладий-XPhos, в котором XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил; и
основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание.
2. Способ по п. 1, где комплекс палладий-XPhos получают in situ путем смешения источника Pd(0) или Pd(II) с XPhos.
3. Способ по п. 2, где источник Pd(0) или Pd(II) включает Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 или их любое сочетание, где dba представляет собой дибензилиденацетон, а OAc представляет собой ацетат.
4. Способ по п. 3, где комплекс палладий-XPhos получают in situ путем смешения Pd(OAc)2 и XPhos.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание, выбранное из Na2CO3, K2CO3, K3PO4 или Na3PO4.
8. Способ по п. 7, где основание выбирают из K2CO3 или K3PO4.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где стадию (a) осуществляют в системе растворителя, содержащей воду и органический растворитель, выбираемый из 2-метил-ТГФ или ТГФ, либо любого их сочетания.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где стадия (b) включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
11. Способ по п. 10, в котором стадия (b) включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли LiOH в системе растворителя, которая содержит THF.
12. Способ по любому из пп. 1-11, дополнительно включающий
(c) взаимодействие соединения (F)
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G)
Figure 00000006
с образованием соединения (H)
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C1-4-алкил; и
(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X)
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий
(e) взаимодействие соединения (C)
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и с бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000010
или его фармацевтически приемлемой соли, где Cbz представляет собой карбоксибензил; и
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле с образованием соединения (F)
Figure 00000011
или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по любому из п. 12 или 13, дополнительно включающий
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000012
с хинином
Figure 00000013

и R1-OH с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000014
,
где R1 представляет собой C1-4-алкил;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли; и
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ по п. 14, где стадия эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
16. Способ по п. 15, где C1-6-алкоксид включает трет-бутоксид, трет-амилат или любое их сочетание.
17. Способ по любому из пп. 14-16, где R1 представляет собой этил.
18. Способ по п. 12, дополнительно включающий гидрирование соединения (S)
Figure 00000016
или его фармацевтически приемлемой соли, где Ph представляет собой фенил, в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(0) на угле (Pd(0)/C), Pd(OH)2 на угле или любое их сочетание.
19. Способ по п. 18, дополнительно включающий взаимодействие соединения (R)
Figure 00000017
с S-(-)-N-бензил-альфа-метилбензиламинолитием с образованием соединения (S)
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий
(j) взаимодействие 1,3-циклогексадиена с CH≡CHC(O)OR1 в присутствии алюминиевого катализатора с образованием соединения (Q)
Figure 00000019
,
где R1 представляет собой C1-4-алкил, и
(k) гидрирование соединения (Q) с образованием соединения (R)
Figure 00000020
.
21. Способ по п. 20, где R1 представляет собой этил.
22. Способ по п. 20 или 21, где алюминиевый катализатор представляет собой EtAlCl2, Et2AlCl, смесь AlCl3 и триоктилалюминия или любое их сочетание.
23. Способ по любому из пп. 20-22, где гидрирование соединения (R) представляет собой взаимодействие соединения (R) с H2 в присутствии Rh(I)-катализатора или отравленного Pd(0)-катализатора.
24. Способ по п. 23, где Rh(I)-катализатор представляет собой (PPh3)3RhCl, смесь (PPh3)3RhCl и этилропиолата или любое их сочетание, где Ph представляет собой фенил.
25. Способ по п. 23, где отравленный Pd(0)-катализатор представляет собой отравленный свинцом Pd(0)-катализатор на CaCO3 (Pd(Pb)/CaCO3).
26. Способ по любому из пп. 1-25, дополнительно включающий взаимодействие соединения (O)
Figure 00000021
с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора, содержащего фосфиновый лиганд, с образованием соединения (Y)
Figure 00000022
.
27. Способ по п. 26, где палладиевый катализатор, содержащий фосфиновый лиганд, представляет собой Pd(Ph3P)4.
28. Способ по п. 26 или 27, дополнительно включающий обработку соединения (N)
Figure 00000023
бромирующим агентом, представляющим собой Br2, N-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или любое их сочетание, с образованием соединения (O).
29. Способ по любому из пп. 26-28, дополнительно включающий
1) взаимодействие соединения (J)
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемой соли с иодирующим агентом или бромирующим агентом с образованием соединения (K)
Figure 00000025
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X3 представляет собой Br или I;
(m) взаимодействие соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом с образованием соединения (L)
Figure 00000026
или его фармацевтически приемлемой соли, где TMS представляет собой триметилсилил;
(n) взаимодействие соединения (L) или его фармацевтически приемлемой соли с C1-6-алкоксидным основанием с образованием соединения (P)
Figure 00000027
или его фармацевтически приемлемой соли;
(o) взаимодействие соединения (P) с трет-бутоксидом калия, трет-амилатом калия или любым их сочетанием с образованием соединения (M)
Figure 00000028
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000029
.
30. Способ по п. 29, где C1-6-алкоксидное основание включает трет-амилат калия, трет-бутоксид калия, метоксид калия, трет-амилат натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид натрия или любые их сочетания.
31. Способ по любому из пп. 29-30, где реакцию соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2 или любое их сочетание, катализатора, представляющего собой галогенид меди (I), или любого их сочетания.
32. Способ по п. 31, где взаимодействие соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом осуществляют в присутствии CuI, Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2 или любого их сочетания.
33. Способ по любому из пп. 29-32, где стадию тозилирования xiv) осуществляют путем проведения реакции соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с TsCl.
34. Способ по любому из пп. 29-33, где соединение (J) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в реакцию с иодирующим агентом, представляющим собой I2, ICl, N-иодсукцинимид, и где X3 представляет собой I.
35. Способ по п. 34, где иодирующий агент представляет собой I2.
36. Способ по любому из пп. 29-34, где соединение (J) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в реакцию с бромирующим агентом, представляющим собой Br2, N-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или любое их сочетание, и где X3 представляет собой Br.
37. Способ по п. 36, где бромирующий агент представляет собой is Br2.
38. Способ по любому из пп. 27-28, дополнительно включающий
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил, с образованием соединения (M)
Figure 00000031
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X3 представляет собой Br или I; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000032
.
39. Способ по п. 38, где третичный фосфиновый лиганд, PR3, представляет собой P(tBu)3, PCy3, P(i-Pr)3, P(Bu3), PEt3, PMe3 или любое их сочетание.
40. Способ по п. 39, где третичный фосфиновый лиганд представляет собой P(tBu)3.
41. Способ по любому из пп. 1-40, дополнительно включающий проведение после стадии (b) удаления защиты стадии обработки соединения (1) HCl в системе растворителя, содержащей воду и один или более органических растворителей, с образованием соли соединения (1) с HCl, где органический растворитель выбирают из ацетонитрила, хлорбензола, хлороформа, циклогексана, 1,2-дихлорэтена, дихлорметана, 1,2-диметоксиэтана, N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, 2-этоксиэтанола, этиленгликоля, формамида, гексана, метанола, 2-метоксиэтанола, метилбутилкетона, метилциклогексана, N-метилпирролидона, нитрометана, пиридина, сульфолана, тетрагидрофурана (ТГФ), тетралина, толуола, 1,1,2-трихлорэтена, ксилола, уксусной кислоты, ацетона, анизола, 1-бутанола, 2-бутанола, бутилацетата, трет-бутилметилового простого эфира, кумола, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, 3-метил-1-бутанола, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, 2-метил-1-пропанола, диметилсульфоксида, этанола, этилацетата, этилового простого эфира, этилформиата, муравьиной кислоты, пентана, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, пропилацетата или любого их сочетания.
42. Способ по п. 41, где органические растворители системы растворителя выбирают из группы, состоящей из 2-этоксиэтанола, этиленгликоля, метанола, 2-метоксиэтанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метил-1-бутанола, 2-метил-1-пропанола, этанола, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, метилбутилкетона, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, бутилацетата, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, этилацетата, пропилацетата, пиридина, толуола и ксилола.
43. Способ по п. 42, где система растворителя включает воду и ацетон или воду и изопропанол.
44. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000033
,
включающий
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000034
с хинином
Figure 00000035
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000036
;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000037
или его фармацевтически приемлемой соли;
(e) взаимодействие соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000038
, где Cbz представляет собой карбоксибензил;
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соединения (F)
Figure 00000039
или его фармацевтически приемлемой соли;
(c) взаимодействие соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G)
Figure 00000040
с образованием соединения (H)
Figure 00000041
или его фармацевтически приемлемой соли;
(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X)
Figure 00000042
или его фармацевтически приемлемой соли;
(a) взаимодействие соединения (X) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)
Figure 00000043
в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (Z)
Figure 00000044
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли; и
где X1 и X2 независимо представляют собой -F или -Cl;
Ts представляет собой тозил;
и каждый R1 независимо представляет собой этил.
45. Способ по п. 44, где палладиевый катализатор стадии (h) содержит комплекс палладий-Xphos и фосфатное или карбонатное основание, где XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил.
46. Способ по п. 45, где карбонатное основание включает Na2CO3, K2CO3 или их сочетание и фосфатное основание включает K3PO4, Na3PO4 или их сочетание.
47. Способ по п. 46, где карбонатное основание включает K2CO3 и фосфатное основание включает K3PO4.
48. Способ по п. 45, где основание включает K2CO3.
49. Способ по любому из пп. 44-48, где стадия (b) удаления защиты включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
50. Способ по любому из пп. 44-49, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
51. Способ по любому из пп. 44-50, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
52. Способ по любому из пп. 44-51, где стадия (c) эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
53. Способ по п. 52, где C1-6-алкоксид включает трет-бутоксид,
трет-амилат или любое их сочетание.
54. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000045
,
включающий
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000046
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии первого палладиевого катализатора с образованием соединения (M)
Figure 00000047
или его фармацевтически приемлемой соли;
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000048
;
(s) бромирование соединения (N) с образованием соединения (O)
Figure 00000049
(t) взаимодействие соединения (O) с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (Y)
Figure 00000050
;
(a) взаимодействие соединения (X)
Figure 00000051
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y) в присутствии второго палладиевого катализатора с образованием соединения (Z)
Figure 00000052
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 и X2 независимо представляют собой -F или -Cl; X3 представляет собой -Br; и Ts представляет собой тозил.
55. Способ по п. 54, где второй палладиевый катализатор стадии (e) содержит комплекс палладий-Xphos и фосфатное основание или карбонатное основание, где XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил.
56. Способ по п. 55, где фосфатное основание представляет собой K3PO4 и карбонатное основание представляет собой K2CO3.
57. Способ по любому из пп. 54-56, где стадия (f) удаления защиты представляет собой обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
58. Способ по любому из пп. 54-57, где первый палладиевый катализатор стадии (a) содержит смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил.
59. Способ по п. 58, где третичный фосфиновый лиганд включает P(tBu)3.
60. Способ по любому из пп. 54-59, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
61. Способ по любому из пп. 54-59, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
62. Способ получения соединения (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (2) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000053
,
включающий
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000054
с хинином
Figure 00000055
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000056
;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i-1) взаимодействие соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с C1-6-алкоксидом, выбранным из трет-бутоксида или трет-амилата с образованием соединения (C)
Figure 00000057
или его фармацевтически приемлемой соли;
(e) взаимодействие соединения (C) с дифенилфосфорилазидом, а затем с бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000058
;
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соли соединения (F)
Figure 00000059
с HCl;
(r) взаимодействие соли соединения (F) с HCl с соединением (G)
Figure 00000060
с образованием соединения (H)
Figure 00000061
;
(h-1) гидролиз соединения (H) с образованием соединения (X-2)
Figure 00000062
;
(l) иодирование или бромирование соединения (J)
Figure 00000063
с образованием соединения (K)
Figure 00000064
;
(q-1) взаимодействие соединения (K) с триметилсилилацетиленом с образованием соединения (L)
Figure 00000065
;
(j) взаимодействие соединения (L) с C1-6-алкоксидом с образованием соединения (M)
Figure 00000066
;
(k) тозилирование соединения (M) с образованием соединения (N)
Figure 00000067
;
(s) бромирование соединения (N) с образованием соединения (O)
Figure 00000068
;
(t) взаимодействие соединения (O) с бис(пинаколато)дибором в присутствии Pd(Ph3P)4 с образованием соединения (Y-2)
Figure 00000069
;
(n) взаимодействие соединения (X-2) с соединением (Y-2) в присутствии комплекса палладий-XPhos и фосфатного или карбонатного основания, выбранного из K2CO3 или K3PO4, с образованием соединения (Z-2):
Figure 00000070
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(o) удаление защитной группы Ts из соединения (Z-2) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (2) или его фармацевтически приемлемой соли; и где
Cbz представляет собой каробксибензил;
XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил;
Ts представляет собой тозил;
каждый R1 независимо представляет собой этил;
каждый X1 независимо представляет собой F;
каждый X2 независимо представляет собой F; и
каждый X3 независимо представляет собой Br или I.
63. Способ получения соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000071
с хинином
Figure 00000072
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000073
,
где R1 представляет собой этил;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000074
или его фармацевтически приемлемой соли.
64. Способ по п. 63, где стадия (c) эпимеризации представляет собой обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
65. Способ по п. 64, где C1-6-алкоксид представляет собой трет-бутоксид,
трет-амилат или любое их сочетание.
66. Способ получения соединения(N), включающий
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000075
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (M)
Figure 00000076
или его фармацевтически приемлемой соли,
где X1 независимо представляет собой -F или -Cl, а X3 представляет собой -Br; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N):
Figure 00000077
.
67. Способ по п. 66, где палладиевый катализатор стадии (a) содержит смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил.
68. Способ по п. 67, где третичный фосфиновый лиганд включает P(tBu)3.
RU2016122903A 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа RU2680800C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361903893P 2013-11-13 2013-11-13
US61/903,893 2013-11-13
PCT/US2014/065121 WO2015073481A1 (en) 2013-11-13 2014-11-12 Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019104421A Division RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016122903A true RU2016122903A (ru) 2017-12-18
RU2680800C1 RU2680800C1 (ru) 2019-02-27

Family

ID=51952044

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016122903A RU2680800C1 (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
RU2019104421A RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019104421A RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10023569B2 (ru)
EP (3) EP3421468B1 (ru)
JP (3) JP6618901B2 (ru)
KR (1) KR102338461B1 (ru)
CN (2) CN108276278B (ru)
AU (3) AU2014348752C1 (ru)
BR (1) BR112016010576B1 (ru)
CA (1) CA2930297C (ru)
CY (1) CY1121074T1 (ru)
DK (2) DK3421468T3 (ru)
ES (2) ES2684755T3 (ru)
HR (2) HRP20181272T1 (ru)
HU (2) HUE052178T2 (ru)
IL (2) IL245586B (ru)
LT (2) LT3421468T (ru)
MX (1) MX2016006200A (ru)
PL (1) PL3068782T3 (ru)
PT (1) PT3068782T (ru)
RS (1) RS57541B1 (ru)
RU (2) RU2680800C1 (ru)
SG (1) SG10201804021TA (ru)
SI (2) SI3421468T1 (ru)
WO (1) WO2015073481A1 (ru)
ZA (1) ZA201603132B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5721706B2 (ja) 2009-06-17 2015-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルス複製の阻害剤
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
PT3068782T (pt) 2013-11-13 2018-10-08 Vertex Pharma Métodos de preparação de inibidores da replicação de vírus da gripe
MA42422A (fr) 2015-05-13 2018-05-23 Vertex Pharma Inhibiteurs de la réplication des virus de la grippe
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US10717732B2 (en) 2015-12-09 2020-07-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CN107759571B (zh) 2016-08-16 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
WO2018041091A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
KR102554019B1 (ko) 2016-12-15 2023-07-11 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 및 이의 용도
CN108276401B (zh) 2017-01-05 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
US10927118B2 (en) 2017-03-02 2021-02-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
EP3615545B1 (en) * 2017-04-24 2021-09-01 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
EP3774794A1 (en) * 2018-04-06 2021-02-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Isothermal reactive crystallisation process for the preparation of a crystalline form of pimodivir hydrochloride hemihydrate
US20200397784A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Formulations of azaindole compounds
WO2021038480A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combinations for treating influenza virus
CN111454166B (zh) * 2019-12-30 2021-02-26 广东莱佛士制药技术有限公司 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
US4349552A (en) * 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
JPS5581865A (en) * 1978-10-30 1980-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 5-fluorouracil derivatives and their preparation
PT85662B (pt) 1986-09-10 1990-06-29 Sandoz Sa Processo para a preparacao de derivados de aza-indol e de indolizina e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO1990007926A1 (en) 1989-01-20 1990-07-26 Pfizer Inc. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
JPH10510510A (ja) 1994-06-09 1998-10-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗物質
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
CZ20012444A3 (cs) 1999-01-07 2002-02-13 American Home Products Corporation Arylpiperazinylcyklohexylindolové deriváty pro léčbu deprese
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
WO2000040581A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
ES2260033T3 (es) 1999-07-02 2006-11-01 Stuart A. Lipton Uso de los inhibidores p38 mapk en efermadades oftalmicas.
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
AU2001237041B9 (en) 2000-02-17 2005-07-28 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
JP4911864B2 (ja) 2000-08-14 2012-04-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
MXPA03001960A (es) 2000-09-06 2004-03-18 Johnson & Johnson Un metodo para tratar alergias.
MXPA03001962A (es) 2000-09-06 2004-03-26 Johnson & Johnson Metodo para tratar alergias utilizando pirazoles sustituidos.
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
MXPA03005432A (es) 2000-12-22 2003-09-10 Wyeth Corp Compuestos de heterociclilindazol y -azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
CA2439263C (en) 2001-03-02 2012-10-23 Frank Becker Three hybrid assay system
DE60201829T2 (de) 2001-03-14 2005-10-27 Wyeth Azaheterocyclylmethylderivative des 2,3-dihydro-1,4-dioxino(2,3-f)chinolin als antidepressivum
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
MXPA03009826A (es) 2001-04-26 2005-03-07 Wyeth Corp Azaheterociclilmetil derivados de 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxalina como agentes antidepresivos.
BR0209343A (pt) 2001-04-26 2004-06-15 Wyeth Corp Antidepressivos de azaheterociclilmetila derivados de [1,4]-benzodioxanos oxaheterociclo-fundidos; métodos de tratamento usando tais compostos; processo para prepará-los
CN1267434C (zh) 2001-04-26 2006-08-02 惠氏公司 抗抑郁的(SSSRI)7,8－二氢－3H－6,9－二氧杂－1,3－二氮杂环戊二烯并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物
US6656947B2 (en) 2001-04-26 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
ATE277934T1 (de) 2001-04-30 2004-10-15 Wyeth Corp Antidepressive azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3- azacyclopenta(a)naphthalin
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002309769B2 (en) 2001-05-17 2008-04-17 Wyeth Processes for the synthesis of derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino-[2,3-f] quinoline
MXPA03011652A (es) 2001-06-15 2004-05-31 Vertex Pharma 5-(2-aminopirimidin-4-il) benzioxazoles como inhibidores de proteinas cinasa.
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US6903110B2 (en) 2001-07-25 2005-06-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-6H-5-oxa-1-aza-phenanthrene
WO2003015798A1 (fr) 2001-08-14 2003-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Nouvelle methode virocide/inhibitrice de la proliferation virale et nouvel analogue de pyradine nucleotide/pyradine nucleoside
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003031439A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2003091258A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
CA2482838A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
JP4733388B2 (ja) 2002-08-02 2011-07-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３のインヒビターとして有用なピラゾール組成物
AU2002368154A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
JP3876265B2 (ja) 2003-02-26 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ジヒドロプテリジノン、その製造方法及び薬物形態での使用
US7432375B2 (en) 2003-03-06 2008-10-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
CN100549014C (zh) 2003-07-16 2009-10-14 詹森药业有限公司 作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
EP1675830A4 (en) 2003-09-30 2008-08-20 Scios Inc HETEROCYCLIC AMIDES AND SULFONAMIDES
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
EP2332940B1 (en) * 2004-03-30 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
WO2005111001A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Astrazeneca Ab Novel fused heterocycles and uses thereof
WO2006009755A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
AU2005269386A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876103B1 (fr) * 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
EP2439207A1 (en) 2004-10-04 2012-04-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
CN101094853B (zh) 2004-11-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
ZA200704888B (en) 2004-11-22 2009-02-25 Vertex Pharma Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
ES2704482T3 (es) 2004-11-24 2019-03-18 Meda Pharmaceuticals Inc Composiciones que comprenden azelastina y sus métodos de uso
JP4954086B2 (ja) 2004-12-08 2012-06-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
US8101770B2 (en) 2004-12-16 2012-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
ES2320487T3 (es) 2005-02-03 2009-05-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteina quinasas.
US20080300267A1 (en) 2005-05-16 2008-12-04 Barun Okram Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
ATE540948T1 (de) 2005-05-20 2012-01-15 Vertex Pharma Pyrrolopyridine als proteinkinasehemmer
WO2007002325A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
AU2006297351A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US8017781B2 (en) 2005-11-15 2011-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
US20130096302A1 (en) 2005-11-22 2013-04-18 Hayley Binch Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
WO2007084557A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
EP2004645A2 (en) 2006-02-14 2008-12-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
RU2475488C2 (ru) 2006-02-14 2013-02-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дигидродиазепины, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
AU2007235558B2 (en) * 2006-03-24 2011-12-01 Array Biopharma Inc. 2 -aminopyridine analogs as glucokinase activators
US8741912B2 (en) 2006-04-05 2014-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases
US8252792B2 (en) 2006-04-26 2012-08-28 F. Hoffman-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as PI3K inhibitors
CA2650290C (en) 2006-04-26 2015-11-17 Genentech, Inc. Pharmaceutical compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
WO2007146057A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
ES2431466T3 (es) 2006-06-30 2013-11-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de piridinonil pdk1
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
CA2659604C (en) 2006-08-08 2015-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof
WO2008023159A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US20130310418A1 (en) 2006-11-15 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
NZ577638A (en) 2006-12-14 2012-03-30 Vertex Pharma Tricyclic fused compounds useful as protein kinase inhibitors
CN101678022A (zh) 2006-12-21 2010-03-24 弗特克斯药品有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
JP5393489B2 (ja) 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
JP2010520887A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
JP5520057B2 (ja) 2007-03-09 2014-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
WO2008113711A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors
UA100120C2 (en) * 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
CA2683453C (en) 2007-04-05 2013-06-11 Alla Chem, Llc Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-.beta.]indoles, methods for the production and use thereof
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
WO2009018415A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
NZ583061A (en) 2007-08-15 2012-06-29 Vertex Pharma 4-(9-(3,3-difluorocyclopentyl)-5,7,7-trimethyl-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-b[1,4]diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
EP2610256B1 (en) 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2008309939B2 (en) 2007-10-09 2013-11-14 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Soluble fragments of influenza virus PB2 protein capable of binding RNA-cap
CA2704266A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
JP5555635B2 (ja) 2007-11-05 2014-07-23 ノバルティス アーゲー 高脂血症または動脈硬化症などの疾患の処置に有用なｃｅｔｐ阻害剤としての４−ベンジルアミノ−１−カルボキシアシル−ピペリジン誘導体
EP2247592B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2262498A2 (en) 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
US20110033473A1 (en) 2008-04-09 2011-02-10 Yoram Reiter Anti influenza antibodies and uses thereof
MX346186B (es) 2008-06-23 2017-03-10 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasas.
CN102076691A (zh) 2008-06-23 2011-05-25 维泰克斯制药公司 蛋白激酶抑制剂
AU2009274011B2 (en) 2008-07-23 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2328896B1 (en) 2008-07-23 2013-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2009274017A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2340243B1 (en) 2008-10-17 2014-10-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
CN102459259A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶类
WO2010143207A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
JP5721706B2 (ja) 2009-06-17 2015-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルス複製の阻害剤
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
CA2767089A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
ME02446B (me) 2010-04-07 2016-09-20 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
EP2558468B1 (en) 2010-04-14 2015-04-01 Array Biopharma, Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1,2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
WO2011137022A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Azaindoles as janus kinase inhibitors
JP2013545817A (ja) 2010-12-16 2013-12-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド インフルエンザウイルス複製阻害物質
CN103562205A (zh) * 2010-12-16 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
WO2012083117A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
CN106432311A (zh) 2011-07-05 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 生产氮杂吲哚类的方法和中间体
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
JP2014532765A (ja) 2011-11-07 2014-12-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 炎症性疾患を処置する方法およびそのために有用な薬学的組み合わせ物
EP2858984A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014201332A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
CA2921198A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotopically enriched azaindoles
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
PT3068782T (pt) 2013-11-13 2018-10-08 Vertex Pharma Métodos de preparação de inibidores da replicação de vírus da gripe
CN105848683A (zh) 2013-11-13 2016-08-10 沃泰克斯药物股份有限公司 氮杂吲哚化合物的制剂
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3609502A1 (en) 2017-04-12 2020-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapies for treating influenza virus infection

Also Published As

Publication number Publication date
SI3421468T1 (sl) 2021-03-31
WO2015073481A1 (en) 2015-05-21
CN105849105B (zh) 2018-02-13
SI3068782T1 (sl) 2018-10-30
EP3851437A3 (en) 2021-11-03
CN108276278B (zh) 2021-04-20
ES2843173T3 (es) 2021-07-16
IL245586A0 (en) 2016-06-30
BR112016010576B1 (pt) 2022-05-24
PL3068782T3 (pl) 2018-12-31
AU2019203656A1 (en) 2019-06-13
LT3068782T (lt) 2018-09-10
EP3068782A1 (en) 2016-09-21
CN105849105A (zh) 2016-08-10
HRP20210029T1 (hr) 2021-03-19
US10023569B2 (en) 2018-07-17
US11345700B2 (en) 2022-05-31
ZA201603132B (en) 2018-08-29
DK3068782T3 (en) 2018-08-13
US20180282330A1 (en) 2018-10-04
KR102338461B1 (ko) 2021-12-13
KR20160084466A (ko) 2016-07-13
HUE038820T2 (hu) 2018-11-28
AU2014348752C1 (en) 2019-11-21
LT3421468T (lt) 2021-01-11
RU2680800C1 (ru) 2019-02-27
JP2021155459A (ja) 2021-10-07
PT3068782T (pt) 2018-10-08
EP3068782B1 (en) 2018-05-23
CA2930297C (en) 2022-04-05
BR112016010576A2 (ru) 2017-08-08
HUE052178T2 (hu) 2021-04-28
IL274720A (en) 2020-07-30
CA2930297A1 (en) 2015-05-21
RU2019104421A (ru) 2019-04-17
AU2014348752B2 (en) 2019-02-28
US10640501B2 (en) 2020-05-05
EP3421468B1 (en) 2020-11-04
JP2019142945A (ja) 2019-08-29
EP3421468A2 (en) 2019-01-02
HRP20181272T1 (hr) 2018-10-05
ES2684755T3 (es) 2018-10-04
EP3421468A3 (en) 2019-02-20
US20200207765A1 (en) 2020-07-02
JP2017501120A (ja) 2017-01-12
CY1121074T1 (el) 2019-12-11
AU2014348752A1 (en) 2016-05-26
CN108276278A (zh) 2018-07-13
US20160251354A1 (en) 2016-09-01
IL245586B (en) 2020-05-31
DK3421468T3 (da) 2021-01-11
AU2021204970A1 (en) 2021-08-05
EP3851437A2 (en) 2021-07-21
MX2016006200A (es) 2016-08-08
RS57541B1 (sr) 2018-10-31
JP6618901B2 (ja) 2019-12-11
SG10201804021TA (en) 2018-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016122903A (ru) Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
JP2017501120A5 (ru)
Chen et al. A practical palladium catalyzed dehalogenation of aryl halides and α-haloketones
JP6774814B2 (ja) 化学増幅型レジスト材料及びパターン形成方法
Yu et al. Pd-catalyzed regio-and stereoselective cyclization− Heck reaction of monoesters of 1, 2-allenyl phosphonic acids with alkenes
Bosco et al. Molecular iodine catalyzed selective acetylation of alcohols with vinyl acetate
JP2010512316A5 (ru)
Rambabu et al. Pd/C-mediated depropargylation of propargyl ethers/amines in water
Li et al. Free radical (phenylsulfonyl) difluoromethylation of alkynes with PhSO2CF2I reagent: stereoselective preparation of PhSO2CF2-and CF2H-substituted alkenes
RU2014149148A (ru) Способ получения соединений 2-дезокси-2-фтор-2-метил-d-рибофуранозил нуклеозида
JP2014519488A5 (ru)
RU2012122367A (ru) Способ получения простагландинов и промежуточные соединения для их получения
Parella et al. Palladium-Catalyzed Double Activation and Arylation of 2° and 3° C (sp3)–H Bonds of the Norbornane System: Formation of a C–C Bond at the Bridgehead Carbon and Bridgehead Quaternary Stereocenter
Nishihara et al. Homo-Coupling Reactions of Alkenyl-and Arylfluorosilanes Mediated by a Copper (I) Salt.
TR201809269T4 (tr) İngenol i̇zolasyon yöntemi̇
Mizuta et al. Lewis acid-catalyzed tri-and difluoromethylation reactions of aldehydes
Kohyama et al. A self-assembled cage as a non-covalent protective group: regioselectivity control in the nucleophilic substitution of aryl-substituted allylic chlorides
Mazón et al. Kinetic resolution of racemic carboxylic acids and alcohols with homochiral alcohols and carboxylic acids, respectively, and the Mukaiyama or Palomo reagents
Gao et al. An efficient approach to the cyclotrimerisation of alkynes: solvent-free synthesis of 1, 3, 5-trisubstituted benzenes using p-toluenesulfonic acid monohydrate
CN103880790A (zh) 一种呋喃偶联化合物的合成方法
Lin et al. One-pot sequential deoximation and allylation reactions of aldoximes in aqueous solution
RU2010117236A (ru) Способ синтеза полигидроксистильбеновых соединений
Yadav et al. NbCl5 mediated deprotection of methoxy methyl ether
Ge et al. Cascade reactions initiated by radical addition of tetrahydrofuran to β-bromonitrostyrenes
Ochiai et al. Borane-induced radical reduction of 1-alkenyl-and 1-alkynyl-λ3-iodanes with tetrahydrofuran