[go: up one dir, main page]

RU2019104421A - Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа - Google Patents

Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа Download PDF

Info

Publication number
RU2019104421A
RU2019104421A RU2019104421A RU2019104421A RU2019104421A RU 2019104421 A RU2019104421 A RU 2019104421A RU 2019104421 A RU2019104421 A RU 2019104421A RU 2019104421 A RU2019104421 A RU 2019104421A RU 2019104421 A RU2019104421 A RU 2019104421A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
interaction
combination
Prior art date
Application number
RU2019104421A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеральд Дж. ТЭНОУРИ
Уилльям Алоисиус НАДЖЕНТ
Вадимс ДВОРНИКОВС
Питер Джеймисон РОУЗ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2019104421A publication Critical patent/RU2019104421A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/44—Allylic alkylation, amination, alkoxylation or analogues
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Claims (146)

1. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000001
,
включающий:
(a) взаимодействие соединения (X)
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)
Figure 00000003
в присутствии палладиевого катализатора и основания с образованием соединения (Z)
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли;
где
каждый из X1 и X2 независимо представляет собой -F или -Cl;
Ts представляет собой тозил;
палладиевый катализатор содержит комплекс палладий-XPhos, в котором XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил; и
основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание.
2. Способ по п. 1, где комплекс палладий-XPhos получают in situ путем смешения источника Pd(0) или Pd(II) с XPhos.
3. Способ по п. 2, где источник Pd(0) или Pd(II) включает Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 или их любое сочетание, где dba представляет собой дибензилиденацетон, а OAc представляет собой ацетат
4. Способ по п. 3, где комплекс палладий-XPhos получают in situ путем смешения Pd(OAc)2 и XPhos.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание, выбранное из Na2CO3, K2CO3, K3PO4 или Na3PO4.
8. Способ по п. 7, где основание выбирают из K2CO3 или K3PO4.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где стадию (a) осуществляют в системе растворителя, содержащей воду и органический растворитель, выбираемый из 2-метил-ТГФ или ТГФ, либо любого их сочетания.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где стадия (b) включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
11. Способ по п. 10, в котором стадия (b) включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли LiOH в системе растворителя, которая содержит THF.
12. Способ по любому из пп. 1-11, дополнительно включающий:
(c) взаимодействие соединения (F)
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G)
Figure 00000006
с образованием соединения (H)
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C1-4-алкил; и
(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X)
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий:
(e) взаимодействие соединения (C)
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и с бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000010
или его фармацевтически приемлемой соли, где Cbz представляет собой карбоксибензил; и
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле с образованием соединения (F)
Figure 00000011
или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по любому из пп. 12 или 13, дополнительно включающий:
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000012
с хинином
Figure 00000013

и R1-OH с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000014
, где R1 представляет собой C1-4-алкил;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли; и
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ по п. 14, где стадия эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
16. Способ по п. 15, где C1-6-алкоксид включает трет-бутоксид,
трет-амилат или любое их сочетание.
17. Способ по любому из пп. 14-16, где R1 представляет собой этил.
18. Способ по п. 12, дополнительно включающий гидрирование соединения (S)
Figure 00000016
или его фармацевтически приемлемой соли, где Ph представляет собой фенил, в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(0) на угле (Pd(0)/C), Pd(OH)2 на угле или любое их сочетание.
19. Способ по п. 18, дополнительно включающий взаимодействие соединения (R)
Figure 00000017
с S-(-)-N-бензил-альфа-метилбензиламинолитием с образованием соединения (S)
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий:
(j) взаимодействие 1,3-циклогексадиена с CH≡CHC(O)OR1 в присутствии алюминиевого катализатора с образованием соединения (Q)
Figure 00000019
, где R1 представляет собой C1-4-алкил, и
(k) гидрирование соединения (Q) с образованием соединения (R)
Figure 00000020
21. Способ по п. 20, где R1 представляет собой этил.
22. Способ по п. 20 или 21, где алюминиевый катализатор представляет собой EtAlCl2, Et2AlCl, смесь AlCl3 и триоктилалюминия или любое их сочетание.
23. Способ по любому из пп. 20-22, где гидрирование соединения (R) представляет собой взаимодействие соединения (R) с H2 в присутствии Rh(I)-катализатора или отравленного Pd(0)-катализатора.
24. Способ по п. 23, где Rh(I)-катализатор представляет собой (PPh3)3RhCl, смесь (PPh3)3RhCl и этилропиолата или любое их сочетание, где Ph представляет собой фенил.
25. Способ по п. 23, где отравленный Pd(0)-катализатор представляет собой отравленный свинцом Pd(0)-катализатор на CaCO3 (Pd(Pb)/CaCO3).
26. Способ по любому из пп. 1-25, дополнительно включающий взаимодействие соединения (O)
Figure 00000021
с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора, содержащего фосфиновый лиганд, с образованием соединения (Y)
Figure 00000022
.
27. Способ по п. 26, где палладиевый катализатор, содержащий фосфиновый лиганд, представляет собой Pd(Ph3P)4.
28. Способ по п. 26 или 27, дополнительно включающий обработку соединения (N)
Figure 00000023
бромирующим агентом, представляющим собой Br2, N-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или любое их сочетание, с образованием соединения (O).
29. Способ по любому из пп. 26-28, дополнительно включающий:
1) взаимодействие соединения (J)
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемой соли с иодирующим агентом или бромирующим агентом с образованием соединения (K)
Figure 00000025
или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 представляет собой Br или I;
(m) взаимодействие соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом с образованием соединения (L)
Figure 00000026
или его фармацевтически приемлемой соли, где TMS представляет собой триметилсилил;
(n) взаимодействие соединения (L) или его фармацевтически приемлемой соли с C1-6-алкоксидным основанием с образованием соединения (P)
Figure 00000027
или его фармацевтически приемлемой соли;
(o) взаимодействие соединения (P) с трет-бутоксидом калия, трет-амилатом калия или любым их сочетанием с образованием соединения (M)
Figure 00000028
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000029
.
30. Способ по п. 29, где C1-6-алкоксидное основание включает трет-амилат калия, трет-бутоксид калия, метоксид калия, трет-амилат натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид натрия или любые их сочетания.
31. Способ по любому из пп. 29-30, где реакцию соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2 или любое их сочетание, катализатора, представляющего собой галогенид меди (I), или любого их сочетания.
32. Способ по п. 31, где взаимодействие соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом осуществляют в присутствии CuI, Pd(Ph3P)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2 или любого их сочетания.
33. Способ по любому из пп. 29-32, где стадию тозилирования xiv) осуществляют путем проведения реакции соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с TsCl.
34. Способ по любому из пп. 29-33, где соединение (J) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в реакцию с иодирующим агентом, представляющим собой I2, ICl, N-иодсукцинимид, и где X3 представляет собой I.
35. Способ по п. 34, где иодирующий агент представляет собой I2.
36. Способ по любому из пп. 29-34, где соединение (J) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в реакцию с бромирующим агентом, представляющим собой Br2, N-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или любое их сочетание, и где X3 представляет собой Br.
37. Способ по п. 36, где бромирующий агент представляет собой is Br2.
38. Способ по любому из пп. 27-28, дополнительно включающий:
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил, с образованием соединения (M)
Figure 00000031
или его фармацевтически приемлемой соли, где X3 представляет собой Br или I; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000032
.
39. Способ по п. 38, где третичный фосфиновый лиганд, PR3, представляет собой P(tBu)3, PCy3, P(i-Pr)3, P(Bu3), PEt3, PMe3 или любое их сочетание.
40. Способ по п. 39, третичный фосфиновый лиганд представляет собой P(tBu)3.
41. Способ по любому из пп. 1-40, дополнительно включающий проведение после стадии (b) удаления защиты стадии обработки соединения (1) HCl в системе растворителя, содержащей воду и один или более органических растворителей, с образованием соли соединения (1) с HCl, где органический растворитель выбирают из ацетонитрила, хлорбензола, хлороформа, циклогексана, 1,2-дихлорэтена, дихлорметана, 1,2-диметоксиэтана, N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, 2-этоксиэтанола, этиленгликоля, формамида, гексана, метанола, 2-метоксиэтанола, метилбутилкетона, метилциклогексана, N-метилпирролидона, нитрометана, пиридина, сульфолана, тетрагидрофурана (ТГФ), тетралина, толуола, 1,1,2-трихлорэтена, ксилола, уксусной кислоты, ацетона, анизола, 1-бутанола, 2-бутанола, бутилацетата, трет-бутилметилового простого эфира, кумола, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, 3-метил-1-бутанола, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, 2-метил-1-пропанола, диметилсульфоксида, этанола, этилацетата, этилового простого эфира, этилформиата, муравьиной кислоты, пентана, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, пропилацетата или любого их сочетания.
42. Способ по п. 41, где органические растворители системы растворителя выбирают из группы, состоящей из 2-этоксиэтанола, этиленгликоля, метанола, 2-метоксиэтанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метил-1-бутанола, 2-метил-1-пропанола, этанола, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, метилбутилкетона, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, бутилацетата, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, этилацетата, пропилацетата, пиридина, толуола и ксилола.
43. Способ по п. 42, где система растворителя включает воду и ацетон или воду и изопропанол.
44. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000033
,
включающий:
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000034
с хинином
Figure 00000035
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000036
;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000037
или его фармацевтически приемлемой соли;
(e) взаимодействие соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000038
, где Cbz представляет собой карбоксибензил;
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соединения (F)
Figure 00000039
или его фармацевтически приемлемой соли;
(c) взаимодействие соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G)
Figure 00000040
с образованием соединения (H)
Figure 00000041
или его фармацевтически приемлемой соли;
(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X)
Figure 00000042
или его фармацевтически приемлемой соли;
(a) взаимодействие соединения (X) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)
Figure 00000043
в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (Z)
Figure 00000044
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли; и
где X1 и X2 независимо представляют собой -F или -Cl;
Ts представляет собой тозил;
и каждый R1 независимо представляет собой этил.
45. Способ по п. 44, где палладиевый катализатор стадии (h) содержит комплекс палладий-Xphos и фосфатное или карбонатное основание, где XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил.
46. Способ по п. 45, где карбонатное основание включает Na2CO3, K2CO3 или их сочетание и фосфатное основание включает K3PO4, Na3PO4 или их сочетание.
47. Способ по п. 46, где карбонатное основание включает K2CO3 и фосфатное основание включает K3PO4.
48. Способ по п. 45, где основание включает K2CO3.
49. Способ по любому из пп. 44-48, где стадия (b) удаления защиты включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
50. Способ по любому из пп. 44-49, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
51. Способ по любому из пп. 44-50, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
52. Способ по любому из пп. 44-51, где стадия (c) эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
53. Способ по п. 52, где C1-6-алкоксид включает трет-бутоксид, трет-амилат или любое их сочетание.
54. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000045
,
включающий:
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000046
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии первого палладиевого катализатора с образованием соединения (M)
Figure 00000047
или его фармацевтически приемлемой соли;
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N)
Figure 00000048
;
(s) бромирование соединения (N) с образованием соединения (O)
Figure 00000049
(t) взаимодействие соединения (O) с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (Y)
Figure 00000050
;
(a) взаимодействие соединения (X)
Figure 00000051
или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y) в присутствии второго палладиевого катализатора с образованием соединения (Z)
Figure 00000052
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 и X2 независимо представляют собой -F или -Cl; X3 представляет собой -Br; и Ts представляет собой тозил.
55. Способ по п. 54, где второй палладиевый катализатор стадии (e) содержит комплекс палладий-Xphos и фосфатное основание или карбонатное основание, где XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил.
56. Способ по п. 55, где фосфатное основание представляет собой K3PO4 и карбонатное основание представляет собой K2CO3.
57. Способ по любому из пп. 54-56, где стадия (f) удаления защиты представляет собой обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
58. Способ по любому из пп. 54-57, где первый палладиевый катализатор стадии (a) содержит смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил.
59. Способ по п. 58, где третичный фосфиновый лиганд включает P(tBu)3.
60. Способ по любому из пп. 54-59, где каждый из X1 и X2 представляет собой -F.
61. Способ по любому из пп. 54-59, где X1 представляет собой -Cl и X2 представляет собой -F.
62. Способ получения соединения (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (2) представлено следующей структурной формулой:
Figure 00000053
,
включающий:
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000054
с хинином
Figure 00000055
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000056
;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i-1) взаимодействие соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с C1-6-алкоксидом, выбранным из трет-бутоксида или трет-амилата с образованием соединения (C)
Figure 00000057
или его фармацевтически приемлемой соли;
(e) взаимодействие соединения (C) с дифенилфосфорилазидом, а затем с бензиловым спиртом с образованием соединения (D)
Figure 00000058
;
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соли соединения (F)
Figure 00000059
с HCl;
(r) взаимодействие соли соединения (F) с HCl с соединением (G)
Figure 00000060
с образованием соединения (H)
Figure 00000061
;
(h-1) гидролиз соединения (H) с образованием соединения (X-2)
Figure 00000062
;
(l) иодирование или бромирование соединения (J)
Figure 00000063
с образованием соединения (K)
Figure 00000064
;
(q-1) взаимодействие соединения (K) с триметилсилилацетиленом с образованием соединения (L)
Figure 00000065
;
(j) взаимодействие соединения (L) с C1-6-алкоксидом с образованием соединения (M)
Figure 00000066
;
(k) тозилирование соединения (M) с образованием соединения (N)
Figure 00000067
;
(s) бромирование соединения (N) с образованием соединения (O)
Figure 00000068
;
(t) взаимодействие соединения (O) с бис(пинаколато)дибором в присутствии Pd(Ph3P)4 с образованием соединения (Y-2)
Figure 00000069
;
(n) взаимодействие соединения (X-2) с соединением (Y-2) в присутствии комплекса палладий-XPhos и фосфатного или карбонатного основания, выбранного из K2CO3 или K3PO4, с образованием соединения (Z-2):
Figure 00000070
или его фармацевтически приемлемой соли; и
(o) удаление защитной группы Ts из соединения (Z-2) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (2) или его фармацевтически приемлемой соли; и где:
Cbz представляет собой каробксибензил;
XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил;
Ts представляет собой тозил;
каждый R1 независимо представляет собой этил;
каждый X1 независимо представляет собой F;
каждый X2 независимо представляет собой F; и
каждый X3 независимо представляет собой Br или I.
63. Способ получения соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:
(g) взаимодействие соединения (A)
Figure 00000071
с хинином
Figure 00000072
и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1)
Figure 00000073
, где R1 представляет собой этил;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)
Figure 00000074
или его фармацевтически приемлемой соли.
64. Способ по п. 63, где стадия (c) эпимеризации представляет собой обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом.
65. Способ по п. 64, где C1-6-алкоксид представляет собой трет-бутоксид,
трет-амилат или любое их сочетание.
66. Способ получения соединения(N), включающий:
(q) взаимодействие соединения (K)
Figure 00000075
или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (M)
Figure 00000076
или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 независимо представляет собой -F или -Cl, а X3 представляет собой -Br; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N):
Figure 00000077
.
67. Способ по п. 66, где палладиевый катализатор стадии (a) содержит смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR3, где R представляет собой C1-6-алкил или C5-6-циклоалкил.
68. Способ по п. 67, где третичный фосфиновый лиганд включает P(tBu)3.
RU2019104421A 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа RU2019104421A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361903893P 2013-11-13 2013-11-13
US61/903,893 2013-11-13

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016122903A Division RU2680800C1 (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2019104421A true RU2019104421A (ru) 2019-04-17

Family

ID=51952044

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019104421A RU2019104421A (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
RU2016122903A RU2680800C1 (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016122903A RU2680800C1 (ru) 2013-11-13 2014-11-12 Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10023569B2 (ru)
EP (3) EP3068782B1 (ru)
JP (3) JP6618901B2 (ru)
KR (1) KR102338461B1 (ru)
CN (2) CN105849105B (ru)
AU (3) AU2014348752C1 (ru)
BR (1) BR112016010576B1 (ru)
CA (1) CA2930297C (ru)
CY (1) CY1121074T1 (ru)
DK (2) DK3068782T3 (ru)
ES (2) ES2843173T3 (ru)
HR (2) HRP20181272T1 (ru)
HU (2) HUE038820T2 (ru)
IL (2) IL245586B (ru)
LT (2) LT3421468T (ru)
MX (1) MX2016006200A (ru)
PL (1) PL3068782T3 (ru)
PT (1) PT3068782T (ru)
RS (1) RS57541B1 (ru)
RU (2) RU2019104421A (ru)
SG (1) SG10201804021TA (ru)
SI (2) SI3421468T1 (ru)
WO (1) WO2015073481A1 (ru)
ZA (1) ZA201603132B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20120508A1 (es) 2009-06-17 2012-05-09 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
SI3421468T1 (sl) 2013-11-13 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev replikacije virusov influence
SG10201804026WA (en) 2013-11-13 2018-06-28 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
AU2016368317B2 (en) * 2015-12-09 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CN107759571B (zh) 2016-08-16 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
WO2018041091A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CA3045371C (en) 2016-12-15 2024-05-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN108276401B (zh) 2017-01-05 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2018157830A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
PL3615545T3 (pl) 2017-04-24 2022-01-10 Cocrystal Pharma, Inc. Pochodne pirolopirymidyny użyteczne jako inhibitory replikacji wirusa grypy
EP3774794A1 (en) * 2018-04-06 2021-02-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Isothermal reactive crystallisation process for the preparation of a crystalline form of pimodivir hydrochloride hemihydrate
US20200397784A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Formulations of azaindole compounds
WO2021038480A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combinations for treating influenza virus
CN111454166B (zh) * 2019-12-30 2021-02-26 广东莱佛士制药技术有限公司 制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
JPS5581865A (en) * 1978-10-30 1980-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 5-fluorouracil derivatives and their preparation
US4349552A (en) * 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
NZ221717A (en) 1986-09-10 1990-08-28 Sandoz Ltd Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions
WO1990007926A1 (en) 1989-01-20 1990-07-26 Pfizer Inc. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
US6075037A (en) 1994-06-09 2000-06-13 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
CA2355342A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
ATE323482T1 (de) 1999-07-02 2006-05-15 Stuart A Lipton Verwendung von p38 mapk inhibitoren in der behandlung von augenkrankheiten
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
HK1052705B (en) 2000-08-14 2006-09-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazole
ES2309088T3 (es) 2000-09-06 2008-12-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Uso de pirazoles sustituidos para el tratamiento de alergias.
CN1642973A (zh) 2000-09-06 2005-07-20 奥索-麦克尼尔药品公司 治疗变态反应的方法
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
CN1281605C (zh) 2000-12-22 2006-10-25 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配基的杂环基－吲唑或氮杂吲唑化合物
US20030165873A1 (en) 2001-03-02 2003-09-04 Come Jon H. Three hybrid assay system
PT1392697E (pt) 2001-03-14 2005-01-31 Wyeth Corp Antidepressivos derivados aza-heterociclilmetilo de 2,3- di-hidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolina
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002258971A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
WO2002088129A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
EP1381613B1 (en) 2001-04-26 2004-10-13 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-(1,4)-benzodioxans
AU2002256334A1 (en) 2001-04-26 2002-11-11 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino(2,3-f)quinoxaline
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
CA2445552A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth Antidepressant (sssri) azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3h-t,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
CN1256337C (zh) 2001-04-30 2006-05-17 惠氏公司 抗抑郁的7,8－二氢－1,6,9－三氧杂－3－氮杂－环戊二烯并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6693197B2 (en) 2001-05-17 2004-02-17 Wyeth Process for the synthesis of derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino- [2,3-f] quinoline
EP1399440B1 (en) 2001-06-15 2009-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AR035083A1 (es) 2001-07-25 2004-04-14 Wyeth Corp Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios
CA2456292A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel virus growth inhibitor and/or virucidal method, and novel pyrazine nucleotide or pirazine nucleoside analog
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003031439A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
CA2480092A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
AU2003257078B2 (en) 2002-08-02 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of GSK-3
WO2004014912A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004037814A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
RS52386B (sr) 2003-02-26 2013-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. Dihidropteridinoni, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena kao leka
WO2004078756A2 (en) 2003-03-06 2004-09-16 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
US7169801B2 (en) 2003-03-17 2007-01-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
EP1781659B1 (en) 2003-07-16 2008-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
EP1675830A4 (en) 2003-09-30 2008-08-20 Scios Inc HETEROCYCLIC AMIDES AND SULFONAMIDES
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
KR101298951B1 (ko) 2004-03-30 2013-09-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한아자인돌
FR2868422B1 (fr) * 2004-03-31 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives pyrrolo(2,3-b) pyridine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
EP1751119A1 (en) * 2004-05-19 2007-02-14 AstraZeneca AB Novel fused heterocycles and uses thereof
US20060058339A1 (en) 2004-06-17 2006-03-16 Ibrahim Prabha N Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
CA2573362A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876103B1 (fr) * 2004-10-01 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives bis-azaindoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2006041773A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
MX337817B (es) 2004-11-04 2011-11-04 Vertex Pharma Pirazolo [1,5-a] pirimidinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasas.
EP1814883A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
PL2522365T3 (pl) 2004-11-24 2017-05-31 Meda Pharmaceuticals Inc. Kompozycje zawierające azelastynę i sposoby ich zastosowania
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
RU2423351C2 (ru) 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
DE602006004844D1 (de) 2005-02-03 2009-03-05 Vertex Pharma Pyrrolopyrimidine verwendbar als protein kinase inhibitoren
CA2608333A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
MX2007016463A (es) 2005-06-22 2008-03-04 Plexxikon Inc Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa.
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US8017781B2 (en) 2005-11-15 2011-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
US20130096302A1 (en) 2005-11-22 2013-04-18 Hayley Binch Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
TWI423976B (zh) 2006-01-17 2014-01-21 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
CN101848909A (zh) 2006-02-14 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并[3,2-c]吡啶
RU2475488C2 (ru) 2006-02-14 2013-02-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дигидродиазепины, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
RU2457207C2 (ru) * 2006-03-24 2012-07-27 Эррэй Биофарма Инк. Активаторы глюкокиназы
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2041139B1 (en) 2006-04-26 2011-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical compounds
RU2008141356A (ru) 2006-04-26 2010-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные пиримидина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (pi3k)
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
WO2007146057A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
CA2659604C (en) 2006-08-08 2015-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof
JP5534811B2 (ja) 2006-08-24 2014-07-02 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
US20130310418A1 (en) 2006-11-15 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
CA2672612A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as protein kinase inhibitors
EP2815750A1 (en) * 2006-12-21 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3b] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
JP5393489B2 (ja) 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
EP2134707B1 (en) 2007-03-09 2013-09-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP2010520887A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
JP5087640B2 (ja) 2007-03-22 2012-12-05 武田薬品工業株式会社 Ｐｌｋ１阻害剤として有用な置換ピリミドジアゼピン
UA100120C2 (en) * 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
CA2683453C (en) 2007-04-05 2013-06-11 Alla Chem, Llc Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-.beta.]indoles, methods for the production and use thereof
AR067762A1 (es) 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
AU2008287339A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrimido [4, 5-b][1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide Derivatives as Inhibitors of the Human Protein Kinases PLK1 to PLK4 for the Treatment of Proliferative Diseases
EP2205603B1 (en) 2007-09-28 2014-01-15 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
CN101970465B (zh) 2007-10-09 2016-03-16 欧洲分子生物学实验室(Embl) 能够结合rna帽的流感病毒pb2蛋白可溶性片段
ES2389992T3 (es) 2007-11-02 2012-11-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de [1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenilo o -piridin-2-ilo como proteína cinasa c-theta
AR069165A1 (es) 2007-11-05 2010-01-06 Novartis Ag Derivados de 4-bencilamino-1-carboxacilpiperidina como inhibidores de cetp utiles para el tratamiento de hiperlipidemia
PL2247592T3 (pl) 2008-02-25 2012-01-31 Hoffmann La Roche Pirolopirazynowe inhibitory kinazy
WO2009145814A2 (en) 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
US20110033473A1 (en) 2008-04-09 2011-02-10 Yoram Reiter Anti influenza antibodies and uses thereof
NZ590297A (en) 2008-06-23 2012-11-30 Vertex Pharma 2-Alkylamino-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one and 2-alkylamino-8,9-dihydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-6(7H)-one derivatives
NZ601453A (en) 2008-06-23 2014-05-30 Vertex Pharma Protein kinase inhibitors
JP5542287B2 (ja) 2008-07-23 2014-07-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
JP5631310B2 (ja) 2008-07-23 2014-11-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011000839A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa.
CA2738929A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
CN102459259A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶类
US20120093738A1 (en) 2009-06-11 2012-04-19 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
PE20120508A1 (es) 2009-06-17 2012-05-09 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
JP2012533553A (ja) 2009-07-15 2012-12-27 アボット・ラボラトリーズ ピロロピリジン系キナーゼ阻害薬
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN102985424B (zh) 2010-04-14 2015-03-11 阵列生物制药公司 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶
EP2563125A4 (en) * 2010-04-27 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme AZAINDOLE AS JANUSKINASE HEMMER
WO2012083117A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
AU2011343646A1 (en) 2010-12-16 2013-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2012083122A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP2014520815A (ja) 2011-07-05 2014-08-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アザインドールを作製するための方法および中間体
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
CA2854879A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor
WO2013184985A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014201332A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
CA2921198A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotopically enriched azaindoles
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
SG10201804026WA (en) 2013-11-13 2018-06-28 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
CA2930105A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of azaindole compounds
SI3421468T1 (sl) 2013-11-13 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopki za pripravo inhibitorjev replikacije virusov influence
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP2020516634A (ja) 2017-04-12 2020-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルス感染の処置方法および併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
IL245586A0 (en) 2016-06-30
LT3068782T (lt) 2018-09-10
HRP20181272T1 (hr) 2018-10-05
CN108276278A (zh) 2018-07-13
CA2930297A1 (en) 2015-05-21
EP3421468A2 (en) 2019-01-02
US11345700B2 (en) 2022-05-31
ES2684755T3 (es) 2018-10-04
SI3068782T1 (sl) 2018-10-30
BR112016010576B1 (pt) 2022-05-24
HUE052178T2 (hu) 2021-04-28
PL3068782T3 (pl) 2018-12-31
AU2014348752A1 (en) 2016-05-26
ES2843173T3 (es) 2021-07-16
CN108276278B (zh) 2021-04-20
AU2021204970A1 (en) 2021-08-05
IL245586B (en) 2020-05-31
SI3421468T1 (sl) 2021-03-31
DK3068782T3 (en) 2018-08-13
JP2017501120A (ja) 2017-01-12
MX2016006200A (es) 2016-08-08
ZA201603132B (en) 2018-08-29
JP6618901B2 (ja) 2019-12-11
CN105849105B (zh) 2018-02-13
EP3851437A2 (en) 2021-07-21
US20180282330A1 (en) 2018-10-04
LT3421468T (lt) 2021-01-11
RS57541B1 (sr) 2018-10-31
EP3851437A3 (en) 2021-11-03
US20200207765A1 (en) 2020-07-02
HRP20210029T1 (hr) 2021-03-19
CA2930297C (en) 2022-04-05
AU2014348752B2 (en) 2019-02-28
US10023569B2 (en) 2018-07-17
JP2019142945A (ja) 2019-08-29
IL274720A (en) 2020-07-30
RU2680800C1 (ru) 2019-02-27
US20160251354A1 (en) 2016-09-01
EP3068782A1 (en) 2016-09-21
AU2019203656A1 (en) 2019-06-13
RU2016122903A (ru) 2017-12-18
US10640501B2 (en) 2020-05-05
DK3421468T3 (da) 2021-01-11
KR20160084466A (ko) 2016-07-13
EP3421468A3 (en) 2019-02-20
AU2014348752C1 (en) 2019-11-21
BR112016010576A2 (ru) 2017-08-08
EP3068782B1 (en) 2018-05-23
EP3421468B1 (en) 2020-11-04
WO2015073481A1 (en) 2015-05-21
SG10201804021TA (en) 2018-07-30
CN105849105A (zh) 2016-08-10
KR102338461B1 (ko) 2021-12-13
JP2021155459A (ja) 2021-10-07
PT3068782T (pt) 2018-10-08
HUE038820T2 (hu) 2018-11-28
CY1121074T1 (el) 2019-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019104421A (ru) Способы получения ингибиторов репликации вирусов гриппа
JP2017501120A5 (ru)
Chen et al. A practical palladium catalyzed dehalogenation of aryl halides and α-haloketones
Fletcher et al. Mild, efficient and rapid O-debenzylation of ortho-substituted phenols with trifluoroacetic acid
Li et al. Copper (II)-catalyzed electrophilic amination of quinoline N-oxides with O-benzoyl hydroxylamines
Fontana et al. A novel and mild source of carbon-centered radicals by iodosobenzene diacetate (IBDA) and sodium azide from alcohols, ethers, aldehydes, amides and alkyl iodides
JP2010512316A5 (ru)
Bryson Convenient preparation of tetrahydrofurylidene acetates
Chen et al. Synthesis of functionalized H-pyrazolo [5, 1-a] isoquinolines via sequential reactions of N′-(2-alkynylbenzylidene) hydrazides
Carroll et al. Palladium‐Catalyzed N‐Demethylation/N‐Acylation of Some Morphine and Tropane Alkaloids
JP2017507175A5 (ru)
WO2019096209A1 (zh) 手性1,3-二芳基咪唑盐卡宾前体、其合成方法、金属盐复合物和应用
CN106187858A (zh) 一种β‑碘‑N‑烷氧基胺类化合物的合成方法
Parella et al. Palladium-Catalyzed Double Activation and Arylation of 2° and 3° C (sp3)–H Bonds of the Norbornane System: Formation of a C–C Bond at the Bridgehead Carbon and Bridgehead Quaternary Stereocenter
TR201809269T4 (tr) İngenol i̇zolasyon yöntemi̇
Parakhin et al. 4-Hydroxy-3-(polynitromethyl-ONN-azoxy) furazans and some of their derivatives
Mizuta et al. Lewis acid-catalyzed tri-and difluoromethylation reactions of aldehydes
Kohyama et al. A self-assembled cage as a non-covalent protective group: regioselectivity control in the nucleophilic substitution of aryl-substituted allylic chlorides
Mazón et al. Kinetic resolution of racemic carboxylic acids and alcohols with homochiral alcohols and carboxylic acids, respectively, and the Mukaiyama or Palomo reagents
CN103880790A (zh) 一种呋喃偶联化合物的合成方法
Gao et al. An efficient approach to the cyclotrimerisation of alkynes: solvent-free synthesis of 1, 3, 5-trisubstituted benzenes using p-toluenesulfonic acid monohydrate
Ge et al. Cascade reactions initiated by radical addition of tetrahydrofuran to β-bromonitrostyrenes
Yadav et al. NbCl5 mediated deprotection of methoxy methyl ether
RU2008118067A (ru) Способ получения делмопинола и его производных
CN103122009B (zh) 两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物