[go: up one dir, main page]

RU2015114327A - Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов - Google Patents

Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов Download PDF

Info

Publication number
RU2015114327A
RU2015114327A RU2015114327A RU2015114327A RU2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
temperature
carried out
filtered precipitate
Prior art date
Application number
RU2015114327A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2668960C2 (ru
Inventor
Д. Кит ХЕСТЕР
Роберт Дж. ДЬЮГИД
Марта КЕЛЛИ
Анна ЧАСНОФФ
Ган ДУН
Эдвин Л. КРОУ
Ребекка ТАУБ
Чарльз Х. РЕЙНОЛДС
Дук Соон ЧОЙ
Ляньхэ ШУ
Пин ВАН
Original Assignee
Мадригал Фармасьютикалз, Инк.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мадригал Фармасьютикалз, Инк., Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. filed Critical Мадригал Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2015114327A publication Critical patent/RU2015114327A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2668960C2 publication Critical patent/RU2668960C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Способ синтеза, включающий:(a) контакт RMgX или RLi с соединением формулы (I)для получения соединения формулы (II):, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и Rпредставляет собой H или защитную группу для амина; и(b) перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):в присутствии основания, когда Rпредставляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда Rпредставляет собой изопропил.2. Способ по п. 1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина Rсоединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.3. Способ по п. 1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта RMgX с соединением формулы (I), в котором Rпредставляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.4. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.5. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.6. Способ по п. 3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.7. Способ по п. 1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.8. Способ по п. 7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.9. Способ по п. 1, где стадию (a) проводят посредством контакта RMgX c соединением формулы (I), в котором Rпредставляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.10. Способ по п. 9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.11. Способ по п. 1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.12. Способ по п. 1, где Rпредставляет собой ацетил или бензоил.13. Способ по п. 12, где Rпредставляет собой бензоил.14. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение

Claims (51)

1. Способ синтеза, включающий:
(a) контакт R1MgX или R1Li с соединением формулы (I)
Figure 00000001
для получения соединения формулы (II):
Figure 00000002
, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и R2 представляет собой H или защитную группу для амина; и
(b) перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
Figure 00000003
в присутствии основания, когда R1 представляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда R1 представляет собой изопропил.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина R2 соединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.
3. Способ по п. 1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта R1MgX с соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.
4. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.
5. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.
6. Способ по п. 3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.
7. Способ по п. 1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.
8. Способ по п. 7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.
9. Способ по п. 1, где стадию (a) проводят посредством контакта R1MgX c соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.
10. Способ по п. 9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.
11. Способ по п. 1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.
12. Способ по п. 1, где R2 представляет собой ацетил или бензоил.
13. Способ по п. 12, где R2 представляет собой бензоил.
14. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы (I) посредством контакта 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом для образования 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина, гидролиза 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина и защиты аминогруппы 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина либо до, либо после гидролиза для образования соединения формулы (I).
15. Способ по п. 14, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I) до стадии (a) в кислом растворе при температуре между 80 и 100ºC.
16. Способ по п. 14, где контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре реакции между 60 и 120ºC.
17. Способ по п. 16, где полярный апротонный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC), основание представляет собой Cs2CO3, и температура реакции составляет приблизительно 65ºC.
18. Способ по п. 2, дополнительно включающий: (d) перевод 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она в соединение формулы (IV):
Figure 00000004
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или
-OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано.
19. Способ по п. 18, где соединение формулы (IV) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил ("Соединение A") и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом и нитритом металла с последующей обработкой с помощью ацетата калия в DMAC.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий получение морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") (формы I) характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
21. Способ по п. 18, где соединение формулы (IV) представляет собой формулу (V)
Figure 00000005
,
где R3 представляет собой CH2Ra, и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом для получения 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") и перевода соединения A в соединение формулы (V) в подходящих условиях.
22. Морфологическая форма 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") (форма I), характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
23. Морфологическая форма по п. 22, характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, дополнительно включающей пики при 2θ приблизительно 8,2, 11,2, 15,7 16,4, 17,7, 30,0 и 32,2 градусов.
24. Морфологическая форма по п. 22, характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу сходной с картиной, приведенной на ФИГ. 1.
25. Морфологическая форма по п. 22, где морфологическая форма обладает чистотой более 99%.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая морфологическую форму по п. 22 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Соединение, выбранное из:
Figure 00000006
, и их солей.
28. Фармацевтическая композиция для лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у нуждающегося в этом субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IV):
Figure 00000007
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или
-OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или
-(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано;
где указанный субъект имеет по меньшей мере одну мутацию TRβ.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанное соединение представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил ("Соединение A").
30. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанный субъект страдает ожирением, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, диабетом, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени, заболеванием костей, изменением тиреоидной оси, атеросклерозом, сердечно-сосудистым нарушением, тахикардией, гиперкинетическим поведением, гипотиреозом, зобом, расстройством дефицита внимания с гиперактивностью, нарушением обучаемости, задержкой в умственном развитии, потерей слуха, запаздывающим старением костей, неврологическим или психиатрическим заболеванием, или раком щитовидной железы.
31. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанная мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены глутамином (Q) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 243 из SEQ ID NO: 1 (R243Q); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
32. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей растворитель и образец, содержащий соединение A, при первой температуре, и
охлаждение смеси до второй температуры, которая является боле низкой, чем первая температура, так чтобы получать морфологическую форму по п. 22, где растворитель выбран из этанола, изопропанола, метилизобутилкетона и их комбинации.
33. Способ по п. 32, где первая температура составляет между приблизительно 60ºC и приблизительно 80ºC.
34. Способ по п. 32 или 33, где вторая температура составляет между приблизительно 0ºC и приблизительно 60ºC.
35. Способ по п. 34, где вторая температура составляет между приблизительно 40ºC и приблизительно 60ºC.
36. Способ по п. 34, где растворитель представляет собой этанол или метилизобутилкетон.
37. Способ по п. 32 или 33, где образец, содержащий соединение A, содержит сольват соединения A.
38. Способ по п. 37, где сольват соединения A представляет собой этанольный сольват, метилизобутилкетоновый сольват, N,N-диметилацетамидный сольват или гидрат.
39. Способ по п. 32 или 33, дополнительно включающий, после охлаждения смеси, фильтрацию смеси для получения отфильтрованного осадка.
40. Способ по п. 39, дополнительно включающий, после фильтрации смеси, промывку отфильтрованного осадка органическим растворителем для получения промытого отфильтрованного осадка.
41. Способ по п. 40, где органический растворитель представляет собой спирт.
42. Способ по п. 41, где спирт представляет собой этанол.
43. Способ по п. 41, включающий, после промывки отфильтрованного осадка, сушку промытого отфильтрованного осадка для получения формы I соединения A.
44. Способ по п. 43, где промытый отфильтрованный осадок высушивают.
45. Форма I соединения A, полученная способом по п. 44.
46. Форма I по п. 45, являющаяся в основном свободной от сольватов соединения A.
47. Форма I по п. 45, обладающая чистотой 95% или более.
48. Форма I по п. 45, содержащая приблизительно 5% или менее любых сольватов соединения A.
49. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей растворитель и образец, содержащий соединение A, при первой температуре, где растворитель выбран из этанола, изопропанола, метилизобутилкетона и их комбинации;
охлаждение смеси до второй температуры, которая ниже, чем первая температура;
фильтрацию смеси для получения отфильтрованного осадка;
промывку отфильтрованного осадка органическим растворителем для получения промытого отфильтрованного осадка; и
сушку промытого отфильтрованного осадка для получения морфологической формы по п. 22.
50. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей этанол и образец, содержащий соединение A, при первой температуре;
охлаждение смеси до второй температуры, которая ниже, чем первая температура, но более приблизительно 40ºC;
фильтрацию смеси при температуре не ниже приблизительно 40ºC для получения отфильтрованного осадка;
промывку отфильтрованного осадка при температуре не ниже приблизительно 40ºC этанолом для получения промытого отфильтрованного осадка; и
сушку промытого отфильтрованного осадка при температуре не ниже приблизительно 40ºC для получения морфологической формы по п. 22.
51. Форма I соединения A, полученная способом по п. 50.
RU2015114327A 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов RU2668960C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261702137P 2012-09-17 2012-09-17
US61/702,137 2012-09-17
US201361790432P 2013-03-15 2013-03-15
US61/790,432 2013-03-15
PCT/US2013/060177 WO2014043706A1 (en) 2012-09-17 2013-09-17 Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128393A Division RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015114327A true RU2015114327A (ru) 2016-11-10
RU2668960C2 RU2668960C2 (ru) 2018-10-05

Family

ID=50278769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114327A RU2668960C2 (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
RU2018128393A RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128393A RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Country Status (24)

Country Link
US (8) US9266861B2 (ru)
EP (5) EP2895466B1 (ru)
JP (8) JP6616688B2 (ru)
KR (4) KR101966490B1 (ru)
CN (2) CN105008335B (ru)
AR (1) AR092872A1 (ru)
AU (1) AU2013315017C1 (ru)
BR (2) BR112015005891A2 (ru)
CA (3) CA3090070C (ru)
DK (3) DK2895466T3 (ru)
ES (3) ES2907926T3 (ru)
FI (1) FI4406594T3 (ru)
IL (7) IL288133B2 (ru)
IN (1) IN2015DN03133A (ru)
LT (1) LT4406594T (ru)
MX (2) MX395148B (ru)
MY (1) MY170520A (ru)
NZ (2) NZ739645A (ru)
PT (1) PT4406594T (ru)
RU (2) RU2668960C2 (ru)
SG (3) SG10201705984XA (ru)
TW (4) TWI652260B (ru)
WO (1) WO2014043706A1 (ru)
ZA (1) ZA201501795B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2907926T3 (es) 2012-09-17 2022-04-27 Madrigal Pharmaceuticals Inc Procedimiento para sintetizar análogos de hormonas tiroideas y polimorfos de los mismos
CN110167557A (zh) 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
JP7156722B2 (ja) * 2018-01-23 2022-10-19 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換ピリダジノン化合物
MX2020011562A (es) * 2018-06-12 2021-02-02 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Agonistas del receptor de la hormona tiroidea y usos de los mismos.
WO2019242766A1 (zh) * 2018-06-22 2019-12-26 成都海创药业有限公司 氘代mgl-3196化合物及其用途
TW202019914A (zh) * 2018-07-02 2020-06-01 美商瑪德瑞高製藥公司 ２-（３，５-二氯-４-（（５-異丙基-６-側氧基-１，６-二氫噠嗪-３-基）氧）苯基）-３，５-二側氧基-２，３，４，５-四氫-１，２，４-三嗪-６-腈之固體型式
US12391677B2 (en) 2018-10-12 2025-08-19 InventisBio Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
CN121081472A (zh) 2018-12-13 2025-12-09 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
EP3927693A4 (en) 2019-02-21 2023-04-05 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. NOVEL COMPOUNDS AND THEIR USES AS THYROID HORMONE RECEPTOR AGONISTS
KR20220017917A (ko) * 2019-05-08 2022-02-14 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Thr-베타의 조절제 및 이의 사용 방법
TW202108556A (zh) * 2019-05-10 2021-03-01 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 一種噠嗪酮衍生物及其應用
WO2020239076A1 (zh) * 2019-05-29 2020-12-03 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
EP4017875A4 (en) 2019-08-23 2023-05-03 Terns Pharmaceuticals, Inc. THYROID HORMONE RECEPTOR BETA AGONIST COMPOUNDS
WO2021043185A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A compound as a thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
JP2022548250A (ja) 2019-09-12 2022-11-17 ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
WO2021063367A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
WO2021104288A1 (zh) 2019-11-26 2021-06-03 昆药集团股份有限公司 1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用
WO2021121210A1 (zh) * 2019-12-16 2021-06-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 并环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114787153A (zh) 2019-12-26 2022-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
WO2022041026A1 (en) * 2020-08-27 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Pyridazinone compounds
CA3192243A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of resmetirom, preparation method therefor, and use thereof
US20230364099A1 (en) 2020-10-19 2023-11-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of resmetirom
CN114437042A (zh) * 2020-11-03 2022-05-06 深圳微芯生物科技股份有限公司 酞嗪类化合物的晶型及其制备方法
CN114437034A (zh) * 2020-11-06 2022-05-06 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种酞嗪类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法
CA3206392A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Rebecca Taub Therapeutic combinations of rosuvastatin and resmetirom for the treatment of liver disorders or lipid disorders
CN114907327A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 杭州领业医药科技有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
US20240408102A1 (en) 2021-09-27 2024-12-12 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Resmetirom for reducing liver volume
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
US20240398794A1 (en) 2023-04-07 2024-12-05 Terns Pharmaceuticals, Inc. COMBINATIONS OF GLP-1R AND THRß AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
CN116768802B (zh) * 2023-05-25 2025-11-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种瑞司美替罗的合成方法
WO2024263714A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. BIOMARKERS FOR TREATING LIVER DISORDERS WITH THR-β AGONISTS AND RELATED USES
CN119613386A (zh) * 2023-09-14 2025-03-14 杭州科巢生物科技有限公司 一种瑞司美替罗1,4-二氧六环溶剂化合物及其制备方法
WO2025060509A1 (zh) * 2023-09-21 2025-03-27 江西同和药业股份有限公司 一种Resmetirom关键中间体III的制备方法
WO2025083699A2 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Cipla Limited Resmetirom polymorphs and process thereof
WO2025125576A2 (en) 2023-12-15 2025-06-19 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
WO2025133348A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
EP4686757A1 (en) 2024-07-31 2026-02-04 e-therapeutics PLC Inhibitors of expression and/or function
WO2025164161A1 (ja) * 2024-01-29 2025-08-07 シオノギファーマ株式会社 カンナビジオールの溶媒和物及びカンナビジオールの精製方法
US12377104B1 (en) 2024-02-06 2025-08-05 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating a fatty liver disease
WO2025171032A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating a fatty liver disease
WO2025191457A1 (en) * 2024-03-13 2025-09-18 Morepen Laboratories Limited Process for the preparation of pyridazinone derivative
CN119306670A (zh) * 2024-10-12 2025-01-14 北京海美桐医药科技有限公司 瑞司美替罗中间体、其合成方法和瑞司美替罗的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5615272A (en) * 1979-07-17 1981-02-14 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd N-benzoyl-n'-phenylurea compound, its preparation, and insecticide containing the same
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
DK1587830T3 (da) * 2003-01-28 2009-10-26 Academisch Ziekenhuis Leiden Peptidinhibitorer af toksiner stammende fra LL-37
KR20050119652A (ko) 2003-03-24 2005-12-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 역전사 효소 저해제로서의 벤질-피리다진온
ITRM20030363A1 (it) 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
US7807647B2 (en) * 2004-06-01 2010-10-05 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for cancer therapy
US7524827B2 (en) 2004-06-01 2009-04-28 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the inhibition of gene expression
MX2007005247A (es) 2004-11-02 2008-03-13 Univ Northwestern Compuestos de piridazina, composiciones y metodos.
CN101228135B (zh) 2005-07-21 2011-08-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物
ES2351274T3 (es) 2007-06-06 2011-02-02 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nuevos compuestos.
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
ES2907926T3 (es) * 2012-09-17 2022-04-27 Madrigal Pharmaceuticals Inc Procedimiento para sintetizar análogos de hormonas tiroideas y polimorfos de los mismos
US8858502B2 (en) 2012-10-10 2014-10-14 Alcon Research, Ltd. Systems and methods for external pressure sensing
AU2015217293A1 (en) 2014-02-14 2016-09-01 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating diabetes and liver diseases
CN110167557A (zh) 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
MX2020011562A (es) 2018-06-12 2021-02-02 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Agonistas del receptor de la hormona tiroidea y usos de los mismos.
TW202019914A (zh) 2018-07-02 2020-06-01 美商瑪德瑞高製藥公司 ２-（３，５-二氯-４-（（５-異丙基-６-側氧基-１，６-二氫噠嗪-３-基）氧）苯基）-３，５-二側氧基-２，３，４，５-四氫-１，２，４-三嗪-６-腈之固體型式
US12391677B2 (en) 2018-10-12 2025-08-19 InventisBio Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
CN121081472A (zh) 2018-12-13 2025-12-09 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
TW202134217A (zh) 2021-09-16
ZA201501795B (en) 2021-10-27
TWI755628B (zh) 2022-02-21
IL314360B1 (en) 2025-05-01
US10376517B2 (en) 2019-08-13
MY170520A (en) 2019-08-08
EP3689853A1 (en) 2020-08-05
DK2895466T3 (da) 2020-06-08
IL320269A (en) 2025-06-01
TW201946917A (zh) 2019-12-16
IL314360A (en) 2024-09-01
EP4023641A3 (en) 2022-09-14
ES2907926T3 (es) 2022-04-27
US20180228807A1 (en) 2018-08-16
MX395148B (es) 2025-03-24
EP4691557A2 (en) 2026-02-11
EP2895466A4 (en) 2016-08-10
JP2024056793A (ja) 2024-04-23
KR102363776B1 (ko) 2022-02-15
US20240122936A1 (en) 2024-04-18
US20230210856A1 (en) 2023-07-06
WO2014043706A1 (en) 2014-03-20
US20150203473A1 (en) 2015-07-23
US11564926B2 (en) 2023-01-31
US9266861B2 (en) 2016-02-23
KR20210083381A (ko) 2021-07-06
US9968612B2 (en) 2018-05-15
IN2015DN03133A (ru) 2015-10-02
JP2020015739A (ja) 2020-01-30
DK4406594T3 (da) 2025-11-03
NZ705827A (en) 2018-07-27
MX2018014924A (es) 2020-09-02
IL288133B1 (en) 2024-08-01
JP7436542B2 (ja) 2024-02-21
CA3111317C (en) 2023-08-29
US20190381053A1 (en) 2019-12-19
MX364661B (es) 2019-05-03
IL275393B (en) 2022-01-01
NZ739645A (en) 2019-11-29
KR102138750B1 (ko) 2020-07-29
JP6765408B2 (ja) 2020-10-07
EP4023641A2 (en) 2022-07-06
RU2018128393A3 (ru) 2019-04-16
RU2018128393A (ru) 2019-03-14
IL265030B (en) 2020-07-30
TW201425300A (zh) 2014-07-01
JP2020109090A (ja) 2020-07-16
EP4023641B1 (en) 2024-05-01
JP6532931B2 (ja) 2019-06-19
MX2015003418A (es) 2016-04-04
IL314360B2 (en) 2025-09-01
CA3090070C (en) 2023-01-24
ES3053122T3 (en) 2026-01-19
EP4406594A3 (en) 2024-11-06
LT4406594T (lt) 2025-12-29
KR20150056630A (ko) 2015-05-26
BR112015005891A2 (pt) 2017-08-08
IL259610B (en) 2020-06-30
KR101966490B1 (ko) 2019-08-14
EP3689853B1 (en) 2021-11-24
US11986481B2 (en) 2024-05-21
IL288133B2 (en) 2024-12-01
TWI652260B (zh) 2019-03-01
SG10201705984XA (en) 2017-08-30
IL237628A0 (en) 2015-04-30
JP6616688B2 (ja) 2019-12-04
JP2015535817A (ja) 2015-12-17
CA3090070A1 (en) 2014-03-20
KR20200023528A (ko) 2020-03-04
EP4406594B1 (en) 2025-09-10
FI4406594T3 (fi) 2025-11-26
CN105008335A (zh) 2015-10-28
TW201906835A (zh) 2019-02-16
IL237628B (en) 2019-07-31
CA2884481A1 (en) 2014-03-20
EP2895466B1 (en) 2020-03-25
BR122021024202B1 (pt) 2022-05-17
US10894050B2 (en) 2021-01-19
DK3689853T3 (da) 2022-03-07
AU2013315017A1 (en) 2015-04-02
HK1212682A1 (en) 2016-06-17
IL288133A (en) 2022-01-01
TWI681957B (zh) 2020-01-11
JP2022078218A (ja) 2022-05-24
KR20180131647A (ko) 2018-12-10
CA2884481C (en) 2021-04-27
EP4406594A2 (en) 2024-07-31
CA3111317A1 (en) 2014-03-20
US20210161904A1 (en) 2021-06-03
RU2668960C2 (ru) 2018-10-05
CN108101851A (zh) 2018-06-01
ES2795450T3 (es) 2020-11-23
IL259610A (en) 2018-07-31
JP2025179154A (ja) 2025-12-09
US20240148742A1 (en) 2024-05-09
SG11201501907YA (en) 2015-04-29
JP2018080188A (ja) 2018-05-24
CN105008335B (zh) 2018-12-21
PT4406594T (pt) 2025-11-28
AU2013315017B2 (en) 2017-07-27
JP6899413B2 (ja) 2021-07-07
JP2019048856A (ja) 2019-03-28
US20160243126A1 (en) 2016-08-25
AR092872A1 (es) 2015-05-06
WO2014043706A8 (en) 2017-10-19
AU2013315017C1 (en) 2017-11-23
SG10202006058QA (en) 2020-08-28
JP7038745B2 (ja) 2022-03-18
TWI804870B (zh) 2023-06-11
EP2895466A1 (en) 2015-07-22
IL275393A (en) 2020-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015114327A (ru) Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
JP2015535817A5 (ru)
EP3858829B1 (en) Method for preparing isoxazoline-containing uracil compound by methylation
RU2009132660A (ru) Полиморфные формы макроциклического ингибитора hcv
JP2007533764A (ja) ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法
JP2014505032A5 (ru)
JP6225998B2 (ja) インドリン化合物の製造方法
JP2020037545A (ja) 酸素同位体標識カルボン酸塩化合物、酸素同位体標識用試薬、酸素同位体標識カルボン酸塩化合物の製造方法、及び酸素同位体標識アルコールの製造方法
AU2018226955B2 (en) Transition metal-catalyzed protodecarboxylation of α-halo-acrylic acid derivatives
CN104829575A (zh) 一种6-氟吡喃衍生物的制备方法
JP2017025014A (ja) ベンゾオキサゾール化合物の製造方法
EP1873151B1 (en) Improved process for producing moxonidine
JP2018118982A (ja) １−置換メチリデン化合物の製造
CN108864044A (zh) 一种二芳基喹啉衍生物的制备方法
CN106414389B (zh) 从1,1,1‑三氟丙酮制备4‑烷氧基‑1,1,1‑三氟丁‑3‑烯‑2‑酮的方法
PE20070019A1 (es) Forma polimorfica de dexcetoprofeno trometamol, su preparacion y composiciones que lo contienen
EP4039673B1 (en) Method for producing propionic acid derivative
EP1873152A1 (en) Novel purification process of moxonidine
ES2839299T3 (es) Procedimientos para la preparación de ivacaftor
US9126934B2 (en) Process for producing 4-carbonyloxyquinoline derivatives
EP1894926A1 (en) Polymorphs of moxonidine and processes for preparation therefor
JP4792892B2 (ja) シアノケトンのアルカリ金属塩の製法
JP2010070479A (ja) ４−アリール−２−（１−ナフチルメチル）イミダゾール化合物
WO2025094700A1 (ja) トリフルオロメタンスルホニル化剤組成物、及び、トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物の製造方法
JPH0359065B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Changing information about inventors