[go: up one dir, main page]

RU2018128393A - Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов - Google Patents

Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов Download PDF

Info

Publication number
RU2018128393A
RU2018128393A RU2018128393A RU2018128393A RU2018128393A RU 2018128393 A RU2018128393 A RU 2018128393A RU 2018128393 A RU2018128393 A RU 2018128393A RU 2018128393 A RU2018128393 A RU 2018128393A RU 2018128393 A RU2018128393 A RU 2018128393A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
subject
morphological form
dichloro
Prior art date
Application number
RU2018128393A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018128393A3 (ru
Inventor
II Д. Кит ХЕСТЕР
Роберт Дж. ДЬЮГИД
Марта КЕЛЛИ
Анна ЧАСНОФФ
Ган ДУН
Эдвин Л. КРОУ
Ребекка ТАУБ
Чарльз Х. РЕЙНОЛДС
Дук Соон ЧОЙ
Ляньхэ ШУ
Пин ВАН
Original Assignee
Мадригал Фармасьютикалз, Инк.
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мадригал Фармасьютикалз, Инк., Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. filed Critical Мадригал Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2018128393A publication Critical patent/RU2018128393A/ru
Publication of RU2018128393A3 publication Critical patent/RU2018128393A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (67)

1. Способ синтеза, включающий:
контакт R1MgX или R1Li с соединением формулы (I)
Figure 00000001
для получения соединения формулы (II):
Figure 00000002
, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и R2 представляет собой H или защитную группу для амина; и
перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
Figure 00000003
в присутствии основания, когда R1 представляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда R1 представляет собой изопропил.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина R2 соединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.
3. Способ по п.1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта R1MgX с соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.
4. Способ по п.3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.
5. Способ по п.3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.
6. Способ по п.3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.
7. Способ по п.1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.
8. Способ по п.7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.
9. Способ по п.1, где стадию (a) проводят посредством контакта R1MgX c соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.
10. Способ по п.9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.
11. Способ по п.1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.
12. Способ по п.1, где R2 представляет собой ацетил или бензоил.
13. Способ по п.12, где R2 представляет собой бензоил.
14. Способ по п.1, дополнительно включающий получение соединения формулы (I) посредством контакта 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом для образования 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина, гидролиза 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина и защиты аминогруппы 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина либо до, либо после гидролиза для образования соединения формулы (I).
15. Способ по п.14, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I) до стадии (a) в кислом растворе при температуре между 80 и 100°C.
16. Способ по п.14, где контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре реакции между 60 и 120°C.
17. Способ по п.16, где полярный апротонный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC), основание представляет собой Cs2CO3, и температура реакции составляет приблизительно 65°C.
18. Способ по п.2, дополнительно включающий: (d) перевод 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она в соединение формулы (IV):
Figure 00000004
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или -OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано.
19. Способ по п.18, где соединение формулы (IV) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил («Соединение A») и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом и нитритом металла с последующей обработкой с помощью ацетата калия в DMAC.
20. Способ по п.19, дополнительно включающий получение морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A») (формы I) характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
21. Способ по п.18, где соединение формулы (IV) представляет собой формулу (V)
Figure 00000005
,
где R3 представляет собой CH2Ra, и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом для получения 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A») и перевода соединения A в соединение формулы (V) в подходящих условиях.
22. Соединение, выбранное из:
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
, ,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
, и их солей.
23. Фармацевтическая композиция для лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у субъекта, имеющего по меньшей мере одну мутацию TRβ, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IV):
Figure 00000016
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или -OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано.
24. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанное соединение представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил («Соединение A»).
25. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанный субъект страдает ожирением, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, диабетом, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени, заболеванием костей, изменением тиреоидной оси, атеросклерозом, сердечно-сосудистым нарушением, тахикардией, гиперкинетическим поведением, гипотиреозом, зобом, расстройством дефицита внимания с гиперактивностью, нарушением обучаемости, задержкой в умственном развитии, потерей слуха, запаздывающим старением костей, неврологическим или психиатрическим заболеванием или раком щитовидной железы.
26. Фармацевтическая композиция по п.23 для лечения RTH, где указанная мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
27. Морфологическая форма 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A»), где морфологическая форма представляет собой гидрат.
28. Морфологическая форма по п.27, где гидрат представляет собой моногидрат.
29. Морфологическая форма по п.27, где гидрат представляет собой дигидрат.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая морфологическую форму по п.29 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Способ лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у субъекта, имеющего по меньшей мере одну мутацию TRβ, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
32. Способ по п.31, в котором субъект имеет заболевание или расстройство, выбранное из группы, состоящей из жировой инфильтрации печени, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушения обучаемости, изменения тиреоидной оси, атеросклероза, сердечно-сосудистого нарушения, тахикардии, гиперкинетического поведения, гипотиреоза, зоба, потери слуха, запаздывающего старения костей и рака щитовидной железы.
33. Способ по п.32, в котором заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из жировой инфильтрации печени, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушения обучаемости, атеросклероза и сердечно-сосудистого нарушения.
34. Способ по п.31, в котором мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены глутамином (Q) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 243 из SEQ ID NO: 1 (R243Q); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
35. Способ по п.31, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
36. Способ лечения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
37. Способ по п.36, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
38. Способ лечения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
39. Способ по п.38, в котором картина рентгеновской порошковой дифракции, дополнительно включает пики при 2θ приблизительно 8,2, 11,2, 15,7 16,4, 17,7, 30,0 и 32,2 градусов.
40. Способ по п.38, где морфологическая форма отличается картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу сходной с картиной, приведенной на ФИГ. 1.
41. Способ по п.38, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
42. Способ лечения гиперхолестеринемии у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
43. Способ по п.42, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
44. Способ лечения гиперхолестеринемии у субъекта, нуждающегося в этом, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
45. Способ по п.44, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
46. Способ лечения жировой инфильтрации печени у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы по п.29.
47. Способ по п.46, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
48. Способ лечения жировой инфильтрации печени у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
49. Способ по п.48, где морфологическая форма соединения А обладает чистотой 95% или более.
RU2018128393A 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов RU2018128393A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261702137P 2012-09-17 2012-09-17
US61/702,137 2012-09-17
US201361790432P 2013-03-15 2013-03-15
US61/790,432 2013-03-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114327A Division RU2668960C2 (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018128393A true RU2018128393A (ru) 2019-03-14
RU2018128393A3 RU2018128393A3 (ru) 2019-04-16

Family

ID=50278769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128393A RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
RU2015114327A RU2668960C2 (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114327A RU2668960C2 (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Country Status (24)

Country Link
US (8) US9266861B2 (ru)
EP (4) EP3689853B1 (ru)
JP (8) JP6616688B2 (ru)
KR (4) KR20200023528A (ru)
CN (2) CN108101851A (ru)
AR (1) AR092872A1 (ru)
AU (1) AU2013315017C1 (ru)
BR (2) BR122021024202B1 (ru)
CA (3) CA2884481C (ru)
DK (3) DK2895466T3 (ru)
ES (3) ES3053122T3 (ru)
FI (1) FI4406594T3 (ru)
IL (7) IL320269A (ru)
IN (1) IN2015DN03133A (ru)
LT (1) LT4406594T (ru)
MX (2) MX364661B (ru)
MY (1) MY170520A (ru)
NZ (2) NZ705827A (ru)
PT (1) PT4406594T (ru)
RU (2) RU2018128393A (ru)
SG (3) SG10201705984XA (ru)
TW (4) TWI755628B (ru)
WO (1) WO2014043706A1 (ru)
ZA (1) ZA201501795B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI4406594T3 (fi) * 2012-09-17 2025-11-26 Madrigal Pharmaceuticals Inc Kilpirauhashormonin analogeja
CN110167557A (zh) 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
EP3725779A4 (en) * 2018-01-23 2021-02-24 Shenzhen TargetRx, Inc. SUBSTITUTED PYRIDAZINONE COMPOUND
CN111801324B (zh) 2018-06-12 2021-10-22 四川海思科制药有限公司 甲状腺激素受体激动剂及其用途
WO2019242766A1 (zh) * 2018-06-22 2019-12-26 成都海创药业有限公司 氘代mgl-3196化合物及其用途
TW202019914A (zh) * 2018-07-02 2020-06-01 美商瑪德瑞高製藥公司 ２-（３，５-二氯-４-（（５-異丙基-６-側氧基-１，６-二氫噠嗪-３-基）氧）苯基）-３，５-二側氧基-２，３，４，５-四氫-１，２，４-三嗪-６-腈之固體型式
EP3864013A4 (en) * 2018-10-12 2022-09-28 InventisBio Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
CN121081472A (zh) 2018-12-13 2025-12-09 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
US12338206B2 (en) 2019-02-21 2025-06-24 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
HUE070650T2 (hu) 2019-05-08 2025-06-28 Aligos Therapeutics Inc Dioxo-1,2,4-triazil fejcsoportot tartalmazó THR-béta modulátorok
CN111909137B (zh) * 2019-05-10 2023-05-30 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其应用
CN114174282A (zh) * 2019-05-29 2022-03-11 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
US12528791B2 (en) 2019-08-23 2026-01-20 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
WO2021043185A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A compound as a thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
WO2021050945A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 Terns, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
WO2021063367A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
TWI763147B (zh) * 2019-11-26 2022-05-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物及其製備方法和應用
WO2021121210A1 (zh) * 2019-12-16 2021-06-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 并环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114787153A (zh) 2019-12-26 2022-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
WO2022041026A1 (en) * 2020-08-27 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Pyridazinone compounds
US20230416234A1 (en) * 2020-09-10 2023-12-28 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of resmetirom, preparation method therefor, and use thereof
US20230364099A1 (en) 2020-10-19 2023-11-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of resmetirom
CN114437042A (zh) * 2020-11-03 2022-05-06 深圳微芯生物科技股份有限公司 酞嗪类化合物的晶型及其制备方法
CN114437034A (zh) * 2020-11-06 2022-05-06 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种酞嗪类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法
WO2022165227A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combinations of rosuvastatin and resmetirom for the treatment of liver disorders or lipid disorders
CN114907327A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 杭州领业医药科技有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
JP2024536126A (ja) 2021-09-27 2024-10-04 マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 肝体積を減少させるためのレスメチロム
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
CN121335698A (zh) 2023-04-07 2026-01-13 拓臻制药公司 用于治疗肝脏病症或心脏代谢疾病的包含THR-β激动剂和GLP-1R激动剂的组合
CN116768802B (zh) * 2023-05-25 2025-11-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种瑞司美替罗的合成方法
US20240423992A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treating liver disorders with thr-b agonists and related uses
CN119613386A (zh) * 2023-09-14 2025-03-14 杭州科巢生物科技有限公司 一种瑞司美替罗1,4-二氧六环溶剂化合物及其制备方法
CN117263870A (zh) * 2023-09-21 2023-12-22 江西同和药业股份有限公司 一种Resmetirom关键中间体III的制备方法
WO2025083699A2 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Cipla Limited Resmetirom polymorphs and process thereof
WO2025125576A2 (en) 2023-12-15 2025-06-19 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
WO2025133348A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function
WO2025164161A1 (ja) * 2024-01-29 2025-08-07 シオノギファーマ株式会社 カンナビジオールの溶媒和物及びカンナビジオールの精製方法
WO2025171032A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating a fatty liver disease
US12377104B1 (en) 2024-02-06 2025-08-05 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating a fatty liver disease
WO2025191457A1 (en) * 2024-03-13 2025-09-18 Morepen Laboratories Limited Process for the preparation of pyridazinone derivative
CN119306670A (zh) * 2024-10-12 2025-01-14 北京海美桐医药科技有限公司 瑞司美替罗中间体、其合成方法和瑞司美替罗的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5615272A (en) * 1979-07-17 1981-02-14 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd N-benzoyl-n'-phenylurea compound, its preparation, and insecticide containing the same
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
KR100856819B1 (ko) 2003-01-28 2008-09-05 아카데미슈 지켄후이스 라이덴 Ｌｌ―37 유래의 펩티드성 독소 억제제
CN100469769C (zh) 2003-03-24 2009-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮
ITRM20030363A1 (it) 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
US7807647B2 (en) * 2004-06-01 2010-10-05 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for cancer therapy
US7498315B2 (en) * 2004-06-01 2009-03-03 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the inhibition of gene expression
CA2589106C (en) 2004-11-02 2015-07-21 Northwestern University Pyridazine compounds, compositions and methods and their use in treating inflammatory diseases
DE602006016821D1 (de) 2005-07-21 2010-10-21 Hoffmann La Roche Pyridazinonderivate als schilddrüsenhormon-rezeptoragonisten
PL2061766T3 (pl) * 2007-06-06 2011-02-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nowe związki
US8076334B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
FI4406594T3 (fi) * 2012-09-17 2025-11-26 Madrigal Pharmaceuticals Inc Kilpirauhashormonin analogeja
US8858502B2 (en) 2012-10-10 2014-10-14 Alcon Research, Ltd. Systems and methods for external pressure sensing
JP6553067B2 (ja) 2014-02-14 2019-07-31 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 糖尿病および肝疾患を治療するための組成物および方法
CN110167557A (zh) 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
CN111801324B (zh) 2018-06-12 2021-10-22 四川海思科制药有限公司 甲状腺激素受体激动剂及其用途
TW202019914A (zh) 2018-07-02 2020-06-01 美商瑪德瑞高製藥公司 ２-（３，５-二氯-４-（（５-異丙基-６-側氧基-１，６-二氫噠嗪-３-基）氧）苯基）-３，５-二側氧基-２，３，４，５-四氫-１，２，４-三嗪-６-腈之固體型式
EP3864013A4 (en) 2018-10-12 2022-09-28 InventisBio Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
CN121081472A (zh) 2018-12-13 2025-12-09 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
FI4406594T3 (fi) 2025-11-26
CN108101851A (zh) 2018-06-01
JP2020015739A (ja) 2020-01-30
RU2018128393A3 (ru) 2019-04-16
CA2884481A1 (en) 2014-03-20
CA3111317A1 (en) 2014-03-20
EP3689853B1 (en) 2021-11-24
ES2907926T3 (es) 2022-04-27
IN2015DN03133A (ru) 2015-10-02
US9968612B2 (en) 2018-05-15
EP2895466B1 (en) 2020-03-25
AU2013315017C1 (en) 2017-11-23
EP4023641B1 (en) 2024-05-01
US10376517B2 (en) 2019-08-13
ES3053122T3 (en) 2026-01-19
KR101966490B1 (ko) 2019-08-14
EP4406594A3 (en) 2024-11-06
JP7436542B2 (ja) 2024-02-21
JP6899413B2 (ja) 2021-07-07
TW202134217A (zh) 2021-09-16
US11986481B2 (en) 2024-05-21
KR102138750B1 (ko) 2020-07-29
WO2014043706A8 (en) 2017-10-19
MX364661B (es) 2019-05-03
TWI652260B (zh) 2019-03-01
IL275393A (en) 2020-07-30
IL237628B (en) 2019-07-31
IL288133B2 (en) 2024-12-01
US20230210856A1 (en) 2023-07-06
JP2019048856A (ja) 2019-03-28
MX395148B (es) 2025-03-24
IL259610A (en) 2018-07-31
EP4406594A2 (en) 2024-07-31
AR092872A1 (es) 2015-05-06
CA3111317C (en) 2023-08-29
BR112015005891A2 (pt) 2017-08-08
IL259610B (en) 2020-06-30
US20150203473A1 (en) 2015-07-23
KR20150056630A (ko) 2015-05-26
IL275393B (en) 2022-01-01
EP3689853A1 (en) 2020-08-05
DK2895466T3 (da) 2020-06-08
NZ739645A (en) 2019-11-29
US20210161904A1 (en) 2021-06-03
TWI755628B (zh) 2022-02-21
MX2015003418A (es) 2016-04-04
CN105008335B (zh) 2018-12-21
ZA201501795B (en) 2021-10-27
JP7038745B2 (ja) 2022-03-18
US20240148742A1 (en) 2024-05-09
HK1212682A1 (en) 2016-06-17
TWI681957B (zh) 2020-01-11
IL314360B2 (en) 2025-09-01
PT4406594T (pt) 2025-11-28
JP2020109090A (ja) 2020-07-16
RU2015114327A (ru) 2016-11-10
IL314360B1 (en) 2025-05-01
CN105008335A (zh) 2015-10-28
JP2018080188A (ja) 2018-05-24
JP2015535817A (ja) 2015-12-17
EP4023641A2 (en) 2022-07-06
US11564926B2 (en) 2023-01-31
JP2024056793A (ja) 2024-04-23
JP2025179154A (ja) 2025-12-09
CA3090070A1 (en) 2014-03-20
LT4406594T (lt) 2025-12-29
US20240122936A1 (en) 2024-04-18
KR20200023528A (ko) 2020-03-04
TW201946917A (zh) 2019-12-16
IL320269A (en) 2025-06-01
KR20210083381A (ko) 2021-07-06
JP6765408B2 (ja) 2020-10-07
CA2884481C (en) 2021-04-27
SG10202006058QA (en) 2020-08-28
TWI804870B (zh) 2023-06-11
IL288133B1 (en) 2024-08-01
IL237628A0 (en) 2015-04-30
DK4406594T3 (da) 2025-11-03
CA3090070C (en) 2023-01-24
JP2022078218A (ja) 2022-05-24
BR122021024202B1 (pt) 2022-05-17
AU2013315017B2 (en) 2017-07-27
US9266861B2 (en) 2016-02-23
US20160243126A1 (en) 2016-08-25
AU2013315017A1 (en) 2015-04-02
DK3689853T3 (da) 2022-03-07
US20180228807A1 (en) 2018-08-16
MY170520A (en) 2019-08-08
WO2014043706A1 (en) 2014-03-20
JP6616688B2 (ja) 2019-12-04
ES2795450T3 (es) 2020-11-23
EP4406594B1 (en) 2025-09-10
EP4023641A3 (en) 2022-09-14
KR20180131647A (ko) 2018-12-10
MX2018014924A (es) 2020-09-02
SG11201501907YA (en) 2015-04-29
US10894050B2 (en) 2021-01-19
KR102363776B1 (ko) 2022-02-15
IL314360A (en) 2024-09-01
IL288133A (en) 2022-01-01
RU2668960C2 (ru) 2018-10-05
IL265030B (en) 2020-07-30
US20190381053A1 (en) 2019-12-19
EP2895466A1 (en) 2015-07-22
TW201906835A (zh) 2019-02-16
JP6532931B2 (ja) 2019-06-19
NZ705827A (en) 2018-07-27
TW201425300A (zh) 2014-07-01
SG10201705984XA (en) 2017-08-30
EP2895466A4 (en) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018128393A (ru) Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
JP2015535817A5 (ru)
DK2538785T3 (en) Methods for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
CA2642598C (en) Selective androgen receptor modulators
EA013635B1 (ru) Способ получения стробилуринового фунгицида, соединение и композиция
EP2970081A1 (en) Salts of treprostinil
CA2462211A1 (en) Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
CA2514384A1 (en) 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2016505058A5 (ru)
RS59908B1 (sr) Postupak za proizvodnju metil-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamata
JP2013521301A5 (ru)
EP3305769A1 (en) Method for preparation of (7-phenoxy-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl)-glycine (roxedustat) and its intermediates based on simultaneous opening of oxazolic ring, fission of ether and creation of imine
AU2013252205B2 (en) 4-((substituted phenyl) difluoromethyl) phenoxy carboxylic acid derivative, and preparation method and uses thereof
US10207976B2 (en) Method for producing optically active 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl) propanoic acid
KR20160110517A (ko) 인돌린 화합물의 제조 방법
CA2565187A1 (en) Hexenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
RU2021128006A (ru) Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
EP1873151B1 (en) Improved process for producing moxonidine
JP3564982B2 (ja) ４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステル及びその製法
CN117164568A (zh) 一种Resmetirom中间体及其制备方法以及中间体III的制备方法
WO2013171102A1 (en) Manufacture of 1-substituted methylidene compounds
CN108864044A (zh) 一种二芳基喹啉衍生物的制备方法
ES2403130B1 (es) Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación
JP2015071547A (ja) ジフルオロメチレン化合物の製造方法
EP1873152A1 (en) Novel purification process of moxonidine