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CN114437034A - 一种酞嗪类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种酞嗪类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法 Download PDF

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CN114437034A
CN114437034A CN202111304120.7A CN202111304120A CN114437034A CN 114437034 A CN114437034 A CN 114437034A CN 202111304120 A CN202111304120 A CN 202111304120A CN 114437034 A CN114437034 A CN 114437034A
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CN202111304120.7A
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邓舟
余金迪
山松
刘霞
李志斌
鲁先平
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Shenzhen Chipscreen Biosciences Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Chipscreen Biosciences Co Ltd
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种酞嗪类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法。本发明首次提出了2‑(3,5‑二溴‑4‑((4‑氧基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)氧基)苯基)‑3,5‑二氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1,2,4‑三嗪‑6‑腈的可药用盐及其晶型，并且通过溶解度和生物利用度测定证明了本发明的2‑(3,5‑二溴‑4‑((4‑氧基‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)氧基)苯基)‑3,5‑二氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1,2,4‑三嗪‑6‑腈的可药用盐及其晶型取得了出乎意料的技术效果，溶解度和生物利用度得到出乎意料的提高。

Description

一种酞嗪类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种酞嗪类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法。
背景技术
甲状腺激素(TH)对于正常生长和发育以及维持代谢平衡具有关键作用(Paul MYen，生理学评论(physiological reviews))，81(3)卷：1097-1126页(2001))。TH可促进脂质水解，增加脂肪酸的利用度，从而为机体提供能量，最后导致脂质的减少，降低体重。因此，控制TH的水平可以有效调节能量平衡。临床上已经观察到，甲状腺功能减退症(甲减)可降低胆固醇的排泄、减少肝脏表面低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)受体数量，从而使LDL-C分解减少，因此患者常出现总胆固醇和LDL-C水平升高，导致高脂血症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等代谢综合征。在甲状腺机能亢进症中观察到心动过速、心律不齐、心脏衰竭，以及疲劳感、呼吸急促和骨骼肌减少、骨质疏松等现象(生理学评论(Physiology Review),81卷：1097页(2001))。相对地，还观察到对于代谢性疾病如血液中的胆固醇降低和基础代谢增加等治疗有益的现象。反之，在通过垂体障碍和先天性功能障碍等引起的甲状腺功能减退(甲减)中观察到心率下降、血液中胆固醇增加和体重增加。由于TH主要通过受体调控靶器官(肝脏)上的基因表达来维持代谢平衡，包括维持肝脏和脂肪组织的脂质平衡。因此，在避免上述有害事件的同时特别地发挥TH及其类似物的有益方面如胆固醇降低或基础代谢增加，以及在肝脏的特别积累具有临床意义，将打开治疗以下疾病患者的新途径：代谢疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病和其他疾病如肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌等。
2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈和2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈是对由甲状腺激素调节引起的疾病有治疗和/预防活性的酞嗪类化合物。中国专利申请202010379605.1中记载了所述化合物对于甲状腺激素β受体具有很好的活性，可用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈和2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的新的产品形式。
本发明人经过反复试验，令人惊奇的发现将化合物2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈制备成盐型以及晶型以后能够显著提高溶解度和生物利用度。
本发明在第一方面提出了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐，其中，所述可药用盐包括碱金属盐、碱土金属盐、碱性氨基酸盐、铵盐和有机胺NX4 +盐，X是C1-C4烷基。
2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈和或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈公开于中国专利申请202010379605.1中，其全文内容被引入本发明中。
其中，所述碱金属包括Li、Na和K，优选为Na和K；所述碱土金属包括Mg和Ca，优选为Ca；所述碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸，优选为赖氨酸。
其中，2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈与碱的摩尔比为2：1-1：2，优选为2：1，1：1或1：2。
本发明所述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐优选钠盐、钾盐、钙盐和赖氨酸盐。
本发明在第二方面提出了制备前述2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐的方法，包括2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈与碱成盐的步骤。
本发明所述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈和2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐可以通过本领域常规方法制备，示例性的制备方法如下：
将2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈溶于四氢呋喃，加入溶有氢氧化钠的甲醇溶液，室温搅拌30分钟至4天，真空浓缩，除去四氢呋喃和甲醇，加入丙酮搅拌，抽滤，乙醇淋洗，真空干燥2～30小时，即得2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的钠盐。
其中，2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈与氢氧化钠的摩尔比为1:0.95～1:1.05。
2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的锂盐、钾盐、镁盐、钙盐、赖氨酸盐、精氨酸盐和组氨酸盐的制备方法同上，将其中的氢氧化钠分别用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、赖氨酸、精氨酸和组氨酸进行替代即可。
本发明在第三方面提供了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为13.90°±0.2°、14.52°±0.2°、20.93°±0.2°、24.44°±0.2°和28.02°±0.2°处有特征峰。
优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为13.90°±0.2°、14.52°±0.2°、20.93°±0.2°、24.44°±0.2°、27.22°±0.2°、28.02°±0.2°和35.22°±0.2°处有特征峰。
进一步优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为13.90°±0.2°、14.52°±0.2°、20.12°±0.2°、20.93°±0.2°、24.44°±0.2°、27.22°±0.2°、28.02°±0.2°、35.22°±0.2°、37.59°±0.2°和44.64°±0.2°处有特征峰。
最优选的，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明在第四方面提供了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型B，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.53°±0.2°、8.31°±0.2°、15.29°±0.2°、20.95°±0.2°、21.82°±0.2°、26.25°±0.2°、28.92°±0.2°和31.76°±0.2°处有特征峰。
优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.53°±0.2°、8.31°±0.2°、15.29°±0.2°、20.95°±0.2°、21.82°±0.2°、23.30°±0.2°、25.23°±0.2°、25.77°±0.2°、26.25°±0.2°、28.92°±0.2°和31.76°±0.2°处有特征峰。
进一步优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.53°±0.2°、8.31°±0.2°、10.40°±0.2°、15.29°±0.2°、17.92°±0.2°、19.51°±0.2°、20.95°±0.2°、21.82°±0.2°、23.30°±0.2°、25.23°±0.2°、25.77°±0.2°、26.25°±0.2°、27.23°±0.2°、27.63°±0.2°、28.92°±0.2°和31.76°±0.2°处有特征峰。
最优选的，其X-射线粉末衍射图如图3所示。
本发明在第五方面提供了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.38°±0.2°、6.46°±0.2°、10.27°±0.2°、13.00°±0.2°、16.38°±0.2°、19.60°±0.2°和22.81°±0.2°处有特征峰。
优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.38°±0.2°、6.46°±0.2°、10.27°±0.2°、11.39°±0.2°、13.00°±0.2°、16.38°±0.2°、19.60°±0.2°、22.81°±0.2°、22.97°±0.2°和24.05°±0.2°处有特征峰。
进一步优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.38°±0.2°、6.46°±0.2°、10.27°±0.2°、11.39°±0.2°、13.00°±0.2°、16.38°±0.2°、19.60°±0.2°、20.39°±0.2°、22.81°±0.2°、22.97°±0.2°、24.05°±0.2°、26.27°±0.2°和26.82°±0.2°处有特征峰。
最优选的，其X-射线粉末衍射图如图5所示。
本发明在第六方面提供了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型D，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.70°±0.2°、6.21°±0.2°、7.65°±0.2°、10.72°±0.2°、19.74°±0.2°和23.16°±0.2°处有特征峰。
优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.70°±0.2°、6.21°±0.2°、7.65°±0.2°、10.72°±0.2°、19.74°±0.2°、20.57°±0.2°、23.16°±0.2°和29.24°±0.2°处有特征峰。
进一步优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.70°±0.2°、6.21°±0.2°、7.65°±0.2°、10.72°±0.2°、12.32°±0.2°、19.74°±0.2°、20.57°±0.2°、22.71°±0.2°、23.16°±0.2°和29.24°±0.2°处有特征峰。
最优选的，其X-射线粉末衍射图如图7所示。
本发明在第七方面提供了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A的制备方法，包括如下步骤：将2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐加入溶剂中，离心后干燥，即得，优选的所述溶剂选自水。
具体的，称取20mg 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐加入1mL水，50℃悬浮24h，将浑浊液离心后室温真空干燥得固体，即为晶型A。
本发明在第八方面提供了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型B的制备方法，包括如下步骤：将2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈加入溶剂Ⅰ中，加入氢氧化钠水溶液，浓缩，加入溶剂Ⅱ，抽滤，干燥，即得，优选的所述溶剂Ⅰ和溶剂Ⅱ选自丙酮和四氢呋喃。
具体的，将532mg的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈加入25mL圆底烧瓶中，加入9mL丙酮；玻璃瓶中量取3mL的水，称取40mg的氢氧化钠，加入超声溶解。室温下，将配制的氢氧化钠水溶液(约0.35mol/L)滴加到25mL圆底烧瓶中，滴加完毕(约0.5h滴完)，继续搅拌反应2h。将反应液减压浓缩干，再加入5mL丙酮搅拌30min，抽滤，滤饼用冷冻乙醇淋洗两次，真空干燥，得到晶型B。
本发明在第九方面提供了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C的制备方法，包括如下步骤：将2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐溶于溶剂中，加水，离心，干燥即得，优选的，所述溶剂选自DMF、DMSO、乙二醇甲醚、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、正几醇、异丙醇、异丙醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的任一项。
具体的，称取20mg 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐，溶于0.2mL DMF或0.2mL DMSO或0.4mL乙二醇甲醚中，将水逐渐加入溶液中直至有固体析出，室温搅拌3h后，将浑浊液离心后室温真空干燥得固体，得到晶型C。
本发明在第十方面提供了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型D的制备方法，包括如下步骤：将2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C加热，冷却，即得，优选的，所述加热温度为100-300℃，进一步优选为150℃。
具体的，取2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C样品放置在Instec热台上以10℃/min升温至150℃，恒温后，待自然冷却至室温得到固体，得到晶型D。
本发明在第十一方面提供了一种药物组合物，其包含前述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐、2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A、晶型B、晶型C或晶型D。
本发明在第十二方面提供了前述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐、2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A、晶型B、晶型C或者晶型D在制备激动甲状腺激素β受体的药物中的用途。
最后，本发明提供了前述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐、2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A、晶型B、晶型C或者晶型D在制备用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明首次提出了2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐以及2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A、晶型B、晶型C和晶型D，并且通过溶解度和生物利用度测定证明了本发明的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐以及2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A、晶型B、晶型C和晶型D取得了显著的技术效果，溶解度和生物利用度得到显著提高。
本发明通过溶解度测定试验表明，本发明所述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐的溶解度得到了大幅提高，其中，钠盐的溶解度是游离形式的18.06倍，钾盐的溶解度是游离形式的757倍，钙盐的溶解度是游离形式的15.52倍，赖氨酸的盐溶解度是游离形式的2358.6倍。显然，相对于未成盐的游离形式，本发明的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐的溶解度大大提高，产生了预料不到的技术效果。
本发明通过用大鼠口服给药(剂量20mg/kg)生物利用度试验表明，本发明所述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的钠盐的生物利用度是未成盐的游离形式的4.23倍，钾盐的生物利用度是未成盐的游离形式的3.49倍，钙盐的生物利用度是未成盐的游离形式的2.02倍，赖氨酸盐的生物利用度是未成盐的游离形式的4.25倍。显然，相对于未成盐的游离形式，本发明的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐的生物利用度大大提高，产生了预料不到的技术效果。
附图说明
图1是2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图2是2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A的差示扫描量热分析曲线。
图3是2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型B的X-射线粉末衍射图。
图4是2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型B的差示扫描量热分析曲线。
图5是2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C的X-射线粉末衍射图。
图6是2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C的差示扫描量热分析曲线。
图7是2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型D的X-射线粉末衍射图。
图8是生物利用度测定结果。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域技术人员在实践本专利时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等，仍然可以得到预期的结果。
X-射线粉末衍射测试条件：仪器：Bruker D8 Advance(Bruker，GER)。
差示扫描量热分析测试条件：仪器：TA Discovery 2500(TA，US)；升温速率：10℃/min；氮气流速：50mL/min。
质子核磁共振测试条件：仪器：Bruker AVANCE-III(Bruker,GER)；溶剂：DMSO-d6。
需要说明的是，在X-射线衍射光谱中，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内。
差示扫描量热分析(DSC)测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，当我们说一个化合物具有某一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。
实施例1 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(药物1)的制备(按照中国专利申请202010379605.1实施例18制备)
步骤1：制备4-氨基-2,6-二溴苯酚
将4-硝基-2,6-二溴苯酚(2.97g，10mmol)溶于乙醇(15ml)和水(3ml)中，再加入乙酸(1ml)。然后加热搅拌升温至80℃，分批加入铁粉(1.68g，30mmol)。加料完毕，该反应液继续保温反应30分钟，停止加热，趁热过滤，滤液减压浓缩，然后向浓缩残留物中加入乙酸乙酯和水萃取，合并有机相干燥，过滤，减压除去溶剂得到残留物，最后柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，获得4-氨基-2,6-二溴苯酚(2.52g，94.4％yield)。
LC-MS(m/z)：267.9(M+1)。
步骤2：制备3,5-二溴-4-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)苯胺
将4-氨基-2,6-二溴苯酚(280mg，1.05mmol)和1,4-二氯酞嗪(199mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，再加入碳酸钾(345mg，2.5mmol)和碘化亚铜(90mg，0.5mmol)。加料完毕，反应体系氮气置换保护，加热搅拌升温至80℃，反应2小时，停止加热，趁热过滤，向滤液加入乙酸乙酯和水萃取，合并有机相干燥，过滤，减压除去溶剂得到残留物，最后柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，获得3,5-二溴-4-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)苯胺(247mg，57.5％yield)。
LC-MS(m/z)：430.5(M+1)。
步骤3：制备(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)苯基)-亚肼基)-乙酰基)-氨基甲酰乙酯
将3,5-二溴-4-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)苯胺(100mg，0.24mmol)溶于盐酸(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中，冰水浴冷却降温至5℃，再滴加入亚硝酸钠(20mg，0.29mmol)的水溶液，保温反应30分钟，制得反应母液。将氰基乙酰乙酸乙酯(39mg，0.25mmol)溶于吡啶(2.5ml)和水(2.5ml)的溶液中，冰水浴冷却降温至5℃，然后将上述制得的重氮盐反应母液滴加入体系中，滴加完毕，溶液变成橙色析出固体，继续保温反应1小时。向反应液中加入少量的水，搅拌，抽滤，滤渣用水洗涤。烘干固体，得到(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)苯基)-亚肼基)-乙酰基)-氨基甲酰乙酯(74mg，53.9％yield)。
LC-MS(m/z)：597.6(M+1)。
步骤4：制备2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
室温下，将(2-氰基-2-(2-(3,5-二溴-4-((4-氯酞嗪-1-基)氧基)苯基)-亚肼基)-乙酰基)-氨基甲酰乙酯(74mg，0.12mmol)溶于5ml乙酸中，再加入醋酸钠(98mg，1.2mmol)，升温至100℃搅拌反应6小时，停止加热。冷却至室温，加入冰水，碳酸钠调PH至8，加入乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和氯化钠饱和溶液洗涤，合并有机相干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1/20)，获得2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(16mg，25.1％yield)。
LC-MS(m/z)：533.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(t,J＝7.6Hz,1H),8.03(t,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,2H)。
实施例2 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐(药物2)的制备
将532mg的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈加入25mL圆底烧瓶中，加入9mL丙酮；玻璃瓶中量取3mL的水，称取40mg的氢氧化钠，加入超声溶解。室温下，将配制的氢氧化钠水溶液(约0.35mol/L)滴加到25mL圆底烧瓶中，滴加完毕(约0.5h滴完)，继续搅拌反应2h。将反应液减压浓缩干，再加入5mL丙酮搅拌30min，抽滤，滤饼用冷冻乙醇淋洗两次，真空干燥，得2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠，重量461mg，收率86.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.34–8.30(m,1H),8.29–8.25(m,1H),8.09(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.03(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.95(s,2H)。
实施例3 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钾盐(药物3)的制备
将480mg的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈加入50mL圆底烧瓶中，加入18mL丙酮，加入51mg的氢氧化钾。室温下搅拌反应24h。将浑浊液离心后室温真空干燥24h，得2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钾，重量387mg，收率61.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.34–8.31(m,1H),8.29–8.24(m,1H),8.10(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.03(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.94(s,2H)。
实施例4 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钙盐(药物4)的制备
将480mg的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈加入50mL圆底烧瓶中，加入18mL丙酮，加入45mg的氢氧化钙。室温下搅拌反应30h。将浑浊液离心后室温真空干燥24h，得2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钙，重量420mg，收率68.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.34–8.30(m,1H),8.29–8.25(m,1H),8.09(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.04(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.95(s,2H)。
实施例5 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的赖氨酸盐(药物5)的制备
将480mg的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈加入50mL圆底烧瓶中，加入30mL甲醇，加入132mg的赖氨酸。室温下搅拌反应24h。将浑浊液离心后室温真空干燥24h，得2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的赖氨酸盐，重量426mg，收率56.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.34–8.30(m,1H),8.29–8.25(m,1H),8.09(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),8.03(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.95(s,2H),7.77(brs,6H),3.25(d,J＝6.2Hz,1H),2.78(t,J＝7.3Hz,2H),2.12–2.06(m,2H),1.81–1.28(m,4H)。
实施例6 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的人类甲状腺激素受体α1(TRα1)和β1(TRβ1)的转录活化实验
使用X-tremeGENE HP DNA Transfection Reagent(由Roche制造)将来自人体肝脏的细胞克隆的TRα1或TRβ1的pcDNA3.1载体(由Invitrogen制造)和具有甲状腺激素响应序列的萤火虫荧光素酶载体pTA-TRE-Luc(由Promega制造)转染至达尔伯克氏伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle medium，DMEM)中培养的CV-1细胞中。转染16小时后，添加用二甲亚砜溶液稀释的化合物，并测量24小时后荧光素酶的活性。
使用3,3’,5-三碘代-L-甲状腺素(T3)作为阳性对照，所述化合物在TRα1和TRβ1上的转录活化作用通过相对于T3的最大荧光素酶活性值为100的各EC50值和最大荧光素酶的活性值示出。结果显示，2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的TRβ1EC50为0.01μM，选择性(TRα/TRβ)＞5，表明2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈能够实现对甲状腺激素受体β的激动活性，可成为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物。
实施例7 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A的制备
称取20mg 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐加入1mL水，50℃悬浮24h，将浑浊液离心后室温真空干燥得固体，即为晶型A，其X-射线粉末衍射图如图1所示，其特征峰位置如表1所示，其差示扫描量热分析曲线如图2所示。
表1晶型A特征峰
Figure BDA0003339506070000081
实施例8 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型B的制备
将532mg的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈加入25mL圆底烧瓶中，加入9mL丙酮；玻璃瓶中量取3mL的水，称取40mg的氢氧化钠，加入超声溶解。室温下，将配制的氢氧化钠水溶液(约0.35mol/L)滴加到25mL圆底烧瓶中，滴加完毕(约0.5h滴完)，继续搅拌反应2h。将反应液减压浓缩干，再加入5mL丙酮搅拌30min，抽滤，滤饼用冷冻乙醇淋洗两次，真空干燥，得到晶型B，其X-射线粉末衍射图如图3所示，其特征峰位置如表2所示，其差示扫描量热分析曲线如图4所示。
表2晶型B特征峰
Figure BDA0003339506070000091
实施例9 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C的制备
称取20mg的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐，溶于0.2mL DMF或0.2mL DMSO或0.4mL乙二醇甲醚中，将水逐渐加入溶液中直至有固体析出，室温搅拌3h后，将浑浊液离心后室温真空干燥得固体，得到晶型C，其X-射线粉末衍射图如图5所示，其特征峰位置如表3所示，其差示扫描量热分析曲线如图6所示。
表3晶型C特征峰
Figure BDA0003339506070000092
Figure BDA0003339506070000101
实施例10 2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型D的制备
取2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C样品放置在Instec热台上以10℃/min升温至150℃，恒温后，待自然冷却至室温得到固体，得到晶型D，其X-射线粉末衍射图如图7所示，其特征峰位置如表4所示。
表4晶型D特征峰
Figure BDA0003339506070000102
实施例11溶解度测定(高效液相色谱法)
1、实验仪器
电子天平：梅特勒XS205DU/A。
高效液相色谱仪：ThermoUtimiate 3000。
pH计：梅特勒S20P。
2、实验材料
实验材料如表5所示。
表5溶解度测定实验材料
Figure BDA0003339506070000103
Figure BDA0003339506070000111
3、实验条件
柱温：40℃。
波长：208nm。
流速：1.0ml/min。
进样量:5μl。
色谱柱：Agilent Eclipse Plus C84.6*250mm 5μm。
流动相组成如表6所示。
表6流动相组成
时间 A％(磷酸盐缓冲液) B％乙腈
0 95 5
5 10 90
50.01 95 5
60 95 5
4、实验方案
(1)药物1对照溶液配制：取药物1约30mg，精密称定，置100ml容量瓶中加入二甲亚砜5ml，使溶解，加入乙腈使成100ml，摇匀，待用。
(2)药物2对照溶液配制：取药物2约30mg，精密称定，置100ml容量瓶中加入二甲亚砜5ml，使溶解，加入乙腈使成100ml，摇匀，待用。
(3)药物3对照溶液配制：取药物3约15mg，精密称定，置50ml容量瓶中加入二甲亚砜2.5ml,使溶解，加入乙腈使成20ml，摇匀，待用。
(4)药物4对照溶液配制：取药物4约15mg，精密称定，置50ml容量瓶中加入二甲亚砜2.5ml,使溶解，加入乙腈使成20ml，摇匀，待用。
(5)药物5对照溶液配制：取药物5约5mg，精密称定，置20ml容量瓶中加入二甲亚砜使溶解，定容至刻度线，摇匀，待用。
(6)药物1供试品溶液配制：称取药物1适量，加水使成饱和溶液，摇匀待用。
(7)药物2供试品溶液配制：称取药物2适量，加水使成饱和溶液，摇匀待用。
(8)药物3供试品溶液配制：称取药物3适量，加水使成饱和溶液，摇匀待用。
(9)药物4供试品溶液配制：称取药物4适量，加水使成饱和溶液，摇匀待用。
(10)药物5供试品溶液配制：称取药物5适量，加水使成饱和溶液，摇匀待用。
(11)空白溶液：取二甲亚砜2.5ml置50ml容量瓶中，用乙腈稀释定容。
取上述溶液，照《中国药典》2020年版四部通则0512高效液相色谱法测定。
溶解度计算公式：
Figure BDA0003339506070000112
C对：对照品浓度
A对：对照品峰面积
A样：样品峰面积
5、实验结果
实验结果如表7所示。
表7溶解度测定实验结果
Figure BDA0003339506070000121
由表7结果可知，本发明所述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐的溶解度得到了大幅提高，其中，钠盐的溶解度是游离形式的18.06倍，钾盐的溶解度是游离形式的757倍，钙盐的溶解度是游离形式的15.52倍，赖氨酸的盐溶解度是游离形式的2358.6倍。显然，相对于未成盐的游离形式，本发明的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐的溶解度大大提高，产生了预料不到的技术效果。
实施例12生物利用度测定
1、实验动物
15只SD大鼠，雌性，180-200g，购于广东省医学实验动物中心，实验动物生产许可证编号为SCXK(粤)2018-0002。动物适应1周后，按体重随机分成5组，每组3只。
2、实验仪器和试剂
离心机：德国eppendorf-5451D。
电子天平：梅特勒XS205DU/A。
液质联用仪(LC-MS/MS)：岛津公司Nexera XR液相色谱串联SCIEX公司4000QTRAPMS/MS质谱。
甲醇，乙腈(色谱纯、默克公司)，甲酸(J&K)；其他试剂均为市售分析纯。
3、受试药物
药物1：2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈，由本发明实施例1制备而得。
药物2：2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐，由本发明实施例2制备而得。
药物3：2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钾盐，由本发明实施例3制备而得。
药物4：2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钙盐，由本发明实施例4制备而得。
药物5：2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的赖氨酸盐，由本发明实施例5制备而得。
4、试验方案
给药前动物禁食过夜，将受试物分散于0.2％CMC-Na和0.1％Tween80水溶液中，单次灌胃，给药剂量为20mg/kg。给药后通过眼底静脉丛采血，取血时间点为30min，1h，2h，4h，8h，10h和24h。收集血液约0.1mL于离心管中，加肝素钠抗凝。放入离心机，5000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冻存待测。利用液质联用仪(LC-MS/MS)测定血浆中化合物浓度。根据各时间点的血药浓度，通过DAS软件处理，自动计算药代动力学参数。
以药物1为对照，分别计算药物2、3、4、5的相对生物利用度：
F(相对)＝AUC0-t(药物2、3、4或5)/AUC0-t(药物1)
5、试验结果
试验结果见图8和表8。
表8生物利用度测定结果
Figure BDA0003339506070000131
根据图8和表8结果表明，本发明所述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的钠盐的生物利用度是未成盐的游离形式的4.23倍，钾盐的生物利用度是未成盐的游离形式的3.49倍，钙盐的生物利用度是未成盐的游离形式的2.02倍，赖氨酸盐的生物利用度是未成盐的游离形式的4.25倍。显然，相对于未成盐的游离形式，本发明的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐的生物利用度大大提高。
本发明的酞嗪类化合物的盐型和晶型具有良好的生物利用度，可成为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (23)

1.2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈的可药用盐，其中，所述可药用盐包括碱金属盐、碱土金属盐、碱性氨基酸盐、铵盐和有机胺NX4+盐，X是C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的可药用盐，其中，所述碱金属包括Li、Na和K，优选为Na和K；所述碱土金属包括Mg和Ca，优选为Ca；所述碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸，优选为赖氨酸。
3.根据权利要求1所述的可药用盐，其中，2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈与碱的摩尔比为2：1-1：2，优选为2：1，1：1或1：2。
4.制备权利要求1-3任一项所述的可药用盐的方法，其中，包括2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈或2-(3,5-二氯-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈与碱成盐的步骤。
5.2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为13.90°±0.2°、14.52°±0.2°、20.93°±0.2°、24.44°±0.2°和28.02°±0.2°处有特征峰。
6.根据权利要求5的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为13.90°±0.2°、14.52°±0.2°、20.93°±0.2°、24.44°±0.2°、27.22°±0.2°、28.02°±0.2°和35.22°±0.2°处有特征峰；优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为13.90°±0.2°、14.52°±0.2°、20.12°±0.2°、20.93°±0.2°、24.44°±0.2°、27.22°±0.2°、28.02°±0.2°、35.22°±0.2°、37.59°±0.2°和44.64°±0.2°处有特征峰。
7.根据权利要求5所述的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
8.2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.53°±0.2°、8.31°±0.2°、15.29°±0.2°、20.95°±0.2°、21.82°±0.2°、26.25°±0.2°、28.92°±0.2°和31.76°±0.2°处有特征峰。
9.根据权利要求8的晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.53°±0.2°、8.31°±0.2°、15.29°±0.2°、20.95°±0.2°、21.82°±0.2°、23.30°±0.2°、25.23°±0.2°、25.77°±0.2°、26.25°±0.2°、28.92°±0.2°和31.76°±0.2°处有特征峰；优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.53°±0.2°、8.31°±0.2°、10.40°±0.2°、15.29°±0.2°、17.92°±0.2°、19.51°±0.2°、20.95°±0.2°、21.82°±0.2°、23.30°±0.2°、25.23°±0.2°、25.77°±0.2°、26.25°±0.2°、27.23°±0.2°、27.63°±0.2°、28.92°±0.2°和31.76°±0.2°处有特征峰。
10.根据权利要求8所述的晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图3所示。
11.2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.38°±0.2°、6.46°±0.2°、10.27°±0.2°、13.00°±0.2°、16.38°±0.2°、19.60°±0.2°和22.81°±0.2°处有特征峰。
12.根据权利要求11的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.38°±0.2°、6.46°±0.2°、10.27°±0.2°、11.39°±0.2°、13.00°±0.2°、16.38°±0.2°、19.60°±0.2°、22.81°±0.2°、22.97°±0.2°和24.05°±0.2°处有特征峰；优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.38°±0.2°、6.46°±0.2°、10.27°±0.2°、11.39°±0.2°、13.00°±0.2°、16.38°±0.2°、19.60°±0.2°、20.39°±0.2°、22.81°±0.2°、22.97°±0.2°、24.05°±0.2°、26.27°±0.2°和26.82°±0.2°处有特征峰。
13.根据权利要求11所述的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图5所示。
14.2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.70°±0.2°、6.21°±0.2°、7.65°±0.2°、10.72°±0.2°、19.74°±0.2°和23.16°±0.2°处有特征峰。
15.根据权利要求14的晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.70°±0.2°、6.21°±0.2°、7.65°±0.2°、10.72°±0.2°、19.74°±0.2°、20.57°±0.2°、23.16°±0.2°和29.24°±0.2°处有特征峰；优选的，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为5.70°±0.2°、6.21°±0.2°、7.65°±0.2°、10.72°±0.2°、12.32°±0.2°、19.74°±0.2°、20.57°±0.2°、22.71°±0.2°、23.16°±0.2°和29.24°±0.2°处有特征峰。
16.根据权利要求14所述的晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图7所示。
17.制备权利要求5-7任一项所述的晶型A的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐加入溶剂中，离心后干燥，即得，优选的所述溶剂选自水。
18.制备权利要求8-10任一项所述的晶型B的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈加入溶剂Ⅰ中，加入氢氧化钠水溶液，浓缩，加入溶剂Ⅱ，抽滤，干燥，即得，优选的所述溶剂Ⅰ和溶剂Ⅱ选自丙酮和四氢呋喃。
19.制备权利要求11-13任一项所述的晶型C的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐溶于溶剂中，加水，离心，干燥，即得，优选的，所述溶剂选自DMF、DMSO、乙二醇甲醚、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、正几醇、异丙醇、异丙醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的任一项。
20.制备权利要求14-16任一项所述的晶型D的方法，其特征在于，包括如下步骤：将权利要求11-13任一项所述的2-(3,5-二溴-4-((4-氧基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈钠盐的晶型C加热，冷却，即得，优选的，所述加热温度为100-300℃，进一步优选为150℃。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的可药用盐、权利要求5-7任一项所述的晶型A、权利要求8-10任一项所述的晶型B、权利要求11-13任一项所述的晶型C或者权利要求14-16任一项所述的晶型D。
22.权利要求1-3任一项所述的可药用盐、权利要求5-7任一项所述的晶型A、权利要求8-10任一项所述的晶型B、权利要求11-13任一项所述的晶型C或者权利要求14-16任一项所述的晶型D在制备激动甲状腺激素β受体的药物中的用途。
23.权利要求1-3任一项所述的可药用盐、权利要求5-7任一项所述的晶型A、权利要求8-10任一项所述的晶型B、权利要求11-13任一项所述的晶型C或者权利要求14-16任一项所述的晶型D在制备用于治疗和/或预防由甲状腺激素调节引起的疾病的药物中的用途。
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