RU2003130060A - Модифицированный инсулин с уменьшенной иммуногенностью - Google Patents
Модифицированный инсулин с уменьшенной иммуногенностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2003130060A RU2003130060A RU2003130060/04A RU2003130060A RU2003130060A RU 2003130060 A RU2003130060 A RU 2003130060A RU 2003130060/04 A RU2003130060/04 A RU 2003130060/04A RU 2003130060 A RU2003130060 A RU 2003130060A RU 2003130060 A RU2003130060 A RU 2003130060A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino acid
- molecule
- peptide
- acid residues
- insulin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims 5
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 claims 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 4
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 claims 3
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 claims 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 claims 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 claims 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 claims 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 claims 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 238000013499 data model Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Claims (29)
1. Модифицированная молекула, обладающая биологической активностью инсулина и являющаяся существенно неиммуногенной или менее иммуногенной, чем любая немодифицированная молекула, которая имеет такую же биологическую активность при использовании in vivo.
2. Молекула по п.1, в которой указанная потеря иммуногенности достигается путем удаления одного или более эпитопов Т-клеток, имеющих происхождение от исходной немодифицированной молекулы.
3. Молекула по п.1 или 2, в которой указанная потеря иммуногенности достигается путем уменьшения числа аллотипов МНС, способных связываться с пептидами, имеющими происхождение от указанной молекулы.
4. Молекула по п.2 или 3, в которой удаляется один эпитоп Т-клеток.
5. Молекула по любому из пп.2-4, в которой указанные изначально присутствующие эпитопы Т-клеток являются лигандами класса II МНС или пептидных последовательностей, которые демонстрируют способность стимулировать или связывать Т-клетки через презентацию на классе II.
6. Молекула по п.5, в которой указанные пептидные последовательности имеют происхождение от альфа- и/или бета-цепи инсулина и выбраны из группы, как представлено в Таблице 1.
7. Молекула по любому из пп.2-6, в которой 1-9 аминокислотных остатков в любом из исходно присутствующих эпитопов Т-клеток изменены.
8. Молекула по п.7, в которой один аминокислотный остаток изменен.
9. Молекула по п.7 или 8, в которой изменение аминокислотных остатков представляет собой замену исходно присутствующей(их) аминокислоты(аминокислот) другим(ими) аминокислотным(ыми) остатком(ами) в специфическом(их) положении(ях).
10. Молекула по п.9, в которой одна или более замен аминокислотных остатков в альфа- и/или бета-цепи инсулина выполнены так, как показано в Таблице 2.
11. Молекула по п.10, в которой одна или более замен аминокислотных остатков в альфа- и/или бета-цепи инсулина выполнены так, как показано в Таблице 3, для уменьшения числа аллотипов МНС, способных к связыванию пептидов, имеющих происхождение от указанной молекулы.
12. Молекула по п.9, в которой одна или более аминокислотных замен выполнены так, как показано в Таблице 3.
13. Молекула по п.7 или 8, в которой изменение аминокислотных остатков представляет собой делецию исходно присутствующего(их) амикислотного(ых) остатка(ов) в специфическом(их) положении(ях).
14. Молекула по п.7 или 8, в которой изменение аминокислотных остатков представляет собой добавление аминокислоты (аминокислот) в специфическом(их) положении(ях) к тем, которые изначально присутствуют.
15. Молекула по любому из пп.7-14, в которой также дополнительно создают изменение для того, чтобы восстановить биологическую активность указанной молекулы.
16. Молекула по п.15, в которой дополнительное изменение представляют собой замену, добавление или делецию специфической(их) аминокислоты(аминокислот).
17. Модифицированная молекула по любому из пп.7-16, в которой изменение аминокислоты делают в соответствии с гомологичной белковой последовательностью.
18. Модифицированная молекула по любому из пп.7-16, в которой изменение аминокислоты делают в соответствии со способами моделирования in silico.
19. Последовательность ДНК, кодирующая модифицированный инсулин по любому из пп.1-18.
20. Фармацевтическая композиция, включающая модифицированную молекулу, обладающую биологической активностью инсулина, как определено в любом из приведенных выше пунктов, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
21. Способ производства модифицированной молекулы, обладающей биологической активностью инсулина, как определено в любом из приведенных выше пунктов, который включает следующие этапы:
(i) определение аминокислотной последовательности полипептида или его части.
(ii) идентификацию одного или более потенциальных эпитопов Т-клеток в пределах аминокислотной последовательности белка с помощью любого метода, предполагающего определение связывания пептидов с молекулами МНС при использовании способов in vitro или in silico или биологических анализов;
(iii) конструирование вариантов с новыми последовательностями с одной или более аминокислотами в пределах идентифицированных потенциальных эпитопов Т-клеток, модифицированных таким образом для существенного уменьшения или устранения активности Т-клеточного эпитопа, как определено связыванием пептидов с молекулами МНС при использовании способов in vitro или in silico или биологическими анализами, или путем связывания комплексов пептид-МНС с Т-клетками;
(iv) конструирование таких вариантов последовательности с помощью способов рекомбинантной ДНК и тестирование таких вариантов для того, чтобы идентифицировать один или более вариантов с желаемыми свойствами; и
(v) необязательное повторение этапов (ii)-(iv).
22. Способ по п.21, в котором этап (iii) выполняют путем замены, прибавления или делеции 1-9 аминокислотных остатков в любом из первоначально присутствующих эпитопов Т-клеток.
23. Способ по п.22, в котором изменение сделано касательно гомологичной белковой последовательности и/или способов моделирования in silico.
24. Способ по любому из пп.21-23, в котором этап (ii) выполняют с помощью следующих этапов: (а) отбора участка пептида, имеющего известную последовательность аминокислотных остатков; (Ь) последующего отбора аминокислотных сегментов перекрывающихся участков с предварительно определенным одинаковым размером и состоящих, по крайней мере, из трех аминокислотных остатков выбранного участка; (с) подсчета значения связывания молекулы класса II МНС для каждого выбранного сегмента путем суммирования определенных значений для каждой гидрофобной аминокислотной боковой цепи, которая присутствует в каждом дискретном сегменте аминокислотных остатков; и (d) идентификации, по крайней мере, одного из указанных сегментов, основываясь на подсчитанной величине связывания молекулы класса II МНС для этого сегмента для изменения общего значения связывания МНС класса II для пептида, без существенного уменьшения терапевтической полезности пептида.
25. Способ по п.24, в котором этап (с) выполняют при использовании счетной функции Bohm, модифицированной для включения составляющей 12-6 энергии отталкивания Ван дер Ваальса комплекса лиганд-белок и составляющей лиганд-конформационной энергии путем (1) обеспечения первой базы данных моделей молекулы класса II МНС; (2) обеспечения второй базы данных возможного пептидного скелета для моделей молекул указанного класса II МНС; (3) отбора модели из указанной первой базы данных; (4) отбора возможного пептидного скелета из второй базы данных; (5) идентификации боковых цепей аминокислотных остатков, которые присутствуют в каждом выборочном сегменте; (6) определения значения связывающего сродства для всех боковых цепей, которые присутствуют в каждом выбранном сегменте; и повторение этапов от (1) до (5) для каждой указанной модели и каждого указанного скелета.
26. Тринадцатимерный пептид эпитопа Т-клеток, имеющий потенциальную связывающую активность класса II МНС и созданный из иммунологически немодифицированной альфа- и/или бета-цепи инсулина, выбранных из группы, как показано в Таблице 1.
27. Пептидная последовательность, состоящая, по крайней мере, из 9 соприкасающихся аминокислотных остатков тринадцатимерного пептидного эпитопа Т-клеток в соответствии с п.26.
28. Применение тринадцатимерного пептидного эпитопа Т-клеток в соответствии с п.26 для производства инсулина, который существенно не имеет иммуногенности или имеет меньшую иммуногенность, чем немодифицированная молекула с той же биологической активностью, при использовании in vivo.
29. Применение пептидной последовательности в соответствии с п.27 для производства инсулина, который существенно не имеет иммуногенности или имеет меньшую иммуногенность, чем немодифицированная молекула с той же биологической аткивностью, при использовании in vivo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01106900.2 | 2001-03-20 | ||
| EP01106900 | 2001-03-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003130060A true RU2003130060A (ru) | 2005-04-10 |
Family
ID=8176848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003130060/04A RU2003130060A (ru) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Модифицированный инсулин с уменьшенной иммуногенностью |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040096459A1 (ru) |
| EP (1) | EP1412385A2 (ru) |
| JP (1) | JP2004533817A (ru) |
| KR (1) | KR20030085007A (ru) |
| CN (1) | CN1524090A (ru) |
| BR (1) | BR0208120A (ru) |
| CA (1) | CA2441388A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0303523A3 (ru) |
| MX (1) | MXPA03008402A (ru) |
| PL (1) | PL369309A1 (ru) |
| RU (1) | RU2003130060A (ru) |
| WO (1) | WO2002074808A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200308061B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101039953B (zh) * | 2004-07-23 | 2012-08-15 | 沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院 | 治疗和诊断剂 |
| US20090271021A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Popp Shane M | Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture |
| GB2574561A (en) * | 2017-03-14 | 2019-12-11 | Univ California | Engineering CRISPR CAS9 immune stealth |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514646A (en) * | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| EP0983303B1 (en) * | 1997-05-21 | 2006-03-08 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
| GB9712892D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-20 | Eclagen Ltd | Identification of mhc binding peptides |
| CA2342967A1 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Biovation Limited | Modifying protein immunogenicity |
-
2002
- 2002-03-19 WO PCT/EP2002/003015 patent/WO2002074808A2/en not_active Ceased
- 2002-03-19 US US10/473,633 patent/US20040096459A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-19 PL PL02369309A patent/PL369309A1/xx unknown
- 2002-03-19 MX MXPA03008402A patent/MXPA03008402A/es unknown
- 2002-03-19 RU RU2003130060/04A patent/RU2003130060A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-19 HU HU0303523A patent/HUP0303523A3/hu unknown
- 2002-03-19 CN CNA028062620A patent/CN1524090A/zh active Pending
- 2002-03-19 BR BR0208120-2A patent/BR0208120A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 EP EP02726186A patent/EP1412385A2/en not_active Withdrawn
- 2002-03-19 KR KR10-2003-7012145A patent/KR20030085007A/ko not_active Withdrawn
- 2002-03-19 JP JP2002573815A patent/JP2004533817A/ja active Pending
- 2002-03-19 CA CA002441388A patent/CA2441388A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-10-16 ZA ZA200308061A patent/ZA200308061B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA03008402A (es) | 2004-01-29 |
| BR0208120A (pt) | 2004-03-09 |
| CA2441388A1 (en) | 2002-09-26 |
| CN1524090A (zh) | 2004-08-25 |
| EP1412385A2 (en) | 2004-04-28 |
| HUP0303523A3 (en) | 2005-12-28 |
| WO2002074808A3 (en) | 2004-02-26 |
| WO2002074808A2 (en) | 2002-09-26 |
| JP2004533817A (ja) | 2004-11-11 |
| HUP0303523A2 (hu) | 2004-01-28 |
| ZA200308061B (en) | 2004-07-14 |
| KR20030085007A (ko) | 2003-11-01 |
| US20040096459A1 (en) | 2004-05-20 |
| PL369309A1 (en) | 2005-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2004110239A (ru) | Модифицированный фактор ix | |
| RU2003125637A (ru) | Модифицированный нейтрофический фактор выделенный из мозга человека (bdnf) с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003127410A (ru) | Модифицированные анти egpr антитела с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003129072A (ru) | Модифицированный интерферон бета с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003125640A (ru) | Модифицированный антагонист рецептора интерлейкина 1 (1l-1ra) с уменьшенной иммуногенностью | |
| Ponder et al. | Tertiary templates for proteins: use of packing criteria in the enumeration of allowed sequences for different structural classes | |
| RU2003125654A (ru) | Модифицированный эритропоэтин (еро) с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003125638A (ru) | Модифицированный лептин с уменьшенной иммуногенностью | |
| Jardetzky et al. | Crystallographic analysis of endogenous peptides associated with HLA-DR1 suggests a common, polyproline II-like conformation for bound peptides. | |
| Kochoyan et al. | Alternating zinc fingers in the human male associated protein ZFY: 2D NMR structure of an even finger and implications for jumping-linker DNA recognition | |
| Jasanoff et al. | Structure of a trimeric domain of the MHC class II‐associated chaperonin and targeting protein Ii | |
| WO1998059244A1 (en) | Identification of mhc binding peptides | |
| RU2003129062A (ru) | Модифицированный протамин с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003129069A (ru) | Модифицированный цилиарный нейротрофический фактор (cntf) с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003129056A (ru) | Модифицированный интерферон альфа с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003129058A (ru) | Модифицированный колониестимулирующий гранулоцитарно-макрофагальный фактор (gm-csf) с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2004110238A (ru) | Модифицированный человеческий гормон роста | |
| RU2003125643A (ru) | Модифицированный фактор роста кератиноцита (kgf) с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2005106841A (ru) | Эпитопы т-клеток в эритропоэтине | |
| RU2003127409A (ru) | Модифицированный тромбопоэтин с уменьшенной иммуногенностью | |
| CN115240773A (zh) | 肿瘤特异环状rna的新抗原鉴定方法及装置、设备、介质 | |
| RU2003125641A (ru) | Модифицированный колониестимулирующий гранулоцитарный фактор (g-csf) с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003130060A (ru) | Модифицированный инсулин с уменьшенной иммуногенностью | |
| RU2003127388A (ru) | Способ идентификации эпитопов т-клеток и его применение для получения молекул со сниженной иммуногенностью | |
| DeLuca et al. | HistoCheck |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20060404 |