RU2002114821A

RU2002114821A - Новые производные азабициклооктана, полезные в лечении сердечных аритмий

Info

Publication number: RU2002114821A
Application number: RU2002114821/04A
Authority: RU
Inventors: Магнус БЬЁРСНЕ (SE); Магнус БЬЁРСНЕ; Фритьоф ПОНТЕН (SE); Фритьоф ПОНТЕН; Йерт СТРАНДЛУНД (SE); Йерт СТРАНДЛУНД; Педер СВЕНССОН (SE); Педер СВЕНССОН
Original assignee: Астразенека Аб (Se); Астразенека Аб
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2004-01-20
Also published as: NO20023038D0; RU2262505C2; EP1244631A1; WO2001047893A1; AR026925A1; US6559162B2; AU2565901A; US20020137766A1; PL357098A1; BR0016678A; EE200200305A; IS6438A; KR20020063261A; IL150212A0; CA2394097A1; SK8912002A3; UA75057C2; HUP0301030A2; AU777069B2; SE9904765D0

Claims

1. Соединение формулы I

где волнистая связь представляет собой возможную эндо- или экзо-стереохимическую конфигурацию;

один из R¹ и R² представляет собой R^1a, а другой представляет собой фрагмент формулы Ia

R^1a представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, арила, Het¹, -C(O)R^7a, -OR^7b, -N(R⁸)R^7c, -C(O)XR⁹, -С(O)N(R¹⁰)R^7d и -S(O)₂R¹¹), Het², -C(O)R^7a, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d или -S(O)₂R¹¹, R^7a-R^7d независимо представляют собой, в каждом случае при использовании здесь, Н, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, C_1-6алкокси, галогено, циано, нитро, арила, Het³ и -NHC(O)R¹²), арил или Het⁴, или R^7dвместе с R¹⁰ представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C_1-3алкильной группой), R¹² представляет собой Н, С_1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, арила и -NHC(O)R¹³) или арил, R¹³ представляет собой Н, С_1-4алкил или арил, R⁸ представляет собой Н, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил, -C(O)R^14a или -C(O)OR^14b, R^14a и R^14b представляют собой С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил, или R^14a представляет собой Н, Х представляет собой О или S, R⁹ представляет собой, в каждом случае при использовании здесь, C_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, арила, C_1-6алкокси, -SO₂R¹⁵ и Het⁵), R¹⁵ представляет собой C_1-6алкил или арил, R¹⁰ представляет собой, в каждом случае при использовании здесь, Н, С_1-12алкил, C_1-6алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси), -D-арил, -D-арилокси, -D-Het⁶, -D-N(H)C(O)R^16a, -D-S(O)₂R^17a, -D-C(O)R^16b, -D-C(O)OR^17b, -D-C(O)N(R^16c)R^16d, или R¹⁰ вместе с R^7d представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C_1-3алкильной группой), R^16a-R^16d независимо представляют собой Н, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил, или R^16cи R^16d вместе представляют собой С_3-6алкилен, R^17a и R^17b независимо представляют собой C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил, D представляет собой прямую связь или С_1-6алкилен, R¹¹ представляет собой, в каждом случае при использовании здесь, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил или Het⁷, R⁴ представляет собой Н, галогено, С_1-6алкил, -OR¹⁸, -E-N(R¹⁹)R²⁰ или вместе с R⁵ представляет собой =O, R⁵ представляет собой Н, С_1-6алкил или вместе с R⁴ представляет собой =O, R¹⁸ представляет собой Н, C_1-6алкил, -Е-арил, -E-Het⁸, -C(O)R^21a, -C(O)OR^21b или -C(O)N(R^22a)R^22b, R¹⁹ представляет собой Н, C_1-6алкил, -Е-арил, -E-Het⁸, -C(O)R^21a, -C(O)OR^21b, -S(O)₂R^21c, -[C(O)]_pN(R^22a)R^22b или -C(NH)NH₂, R²⁰ представляет собой Н, С_1-6алкил, -Е-арил или -С(O)R^21d, R^21aи R^21d независимо представляют собой, в каждом случае при использовании здесь, С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, арила и Het⁹), арил, Het¹⁰, или R^21a и R^21d независимо представляют собой Н, R^22aи R^22b независимо представляют собой, в каждом случае при использовании здесь, Н или C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, арила и Het¹¹), арил, Het¹² или вместе представляют собой С_3-6алкилен, возможно прерванный атомом О, Е представляет собой, в каждом случае при использовании здесь, прямую связь или С_1-4алкилен, р=1 или 2, Het¹-Het¹² независимо представляют собой, в каждом случае при использовании здесь, 5-12-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, оксо, галогено, циано, нитро, С_1-6алкила, C_1-6алкокси, арила, арилокси, -N(R^23a)R^23b, -C(O)R^23c, -C(O)OR^23d, -С(O)N(R^23e)R^23f, -N(R^23g)C(O)R^23h и -N(R²³ⁱ)S(O)₂R^23j, R^23а-R^23j независимо представляют собой C_1-6алкил, арил, или R^23a-R²³ⁱнезависимо представляют собой Н, А представляет собой прямую связь, -J-, -J-N(R²⁴)- или -J-O- (причем в двух последних группах N(R²⁴)- или О- присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵), В представляет собой -Z-, -Z-N(R²⁵)-, -N(R²⁵)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (причем в двух последних группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵), -N(R²⁵)C(O)O-Z- (причем в последней группе -N(R²⁵) присоединен к атому углерода, несущему R⁹ и R¹⁰) или -C(O)N(R²⁵)- (причем в последней группе -С(O) присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵), J представляет собой C_1-6алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено и амино, Z представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен, R²⁴ и R²⁵ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил, G представляет собой СН или N, R⁶ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из -ОН, циано, галогено, нитро, C_1-6алкила (возможно оканчивающегося -N(H)C(O)OR^26a), С_1-6алкокси, -N(R^27a)R^27b, -C(O)R^27c, -C(O)OR^27d, -C(О)N(R^27e)R^27f, -N(R^27g)C(O)R^27h -N(R²⁷ⁱ)C(O)N(R^27j)R^27k, -N(R^27m)S(O)₂R^26b, -S(O)_nR^26c и/или -OS(O)₂R^26d, R^26а-R^26d независимо представляет собой C_1-6алкил, R^27а-R^27m независимо представляет собой Н или C_1-6алкил, n=0, 1 или 2;

R^a-R^h и R³ независимо представляют собой Н или С_1-4алкил,

где каждая арильная и арилоксигруппа, если не указано иначе, возможно замещена,

или его фармацевтически приемлемое производное, при условии, что (а) если А представляет собой -J-N(R²⁴)- или -J-O-, то (1) J не представляет собой С₁алкилен, и (2) В не представляет собой -N(R²⁵)-, -N(R²⁵)-Z- (причем в последней группе N(R²⁵) присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵), -S(O)_n-, -О- или -N(R²⁵)C(O)O-Z-, если R⁴ и R⁵ вместе не представляют собой =O, (б) если R⁴ представляет собой -OR¹⁸ или -N(R¹⁹)(R²⁰), то (1) А не представляет собой -J-N(R²⁴)- или -J-O-, и (2) В не представляет собой -N(R²⁵)-, -N(R²⁵)-Z- (причем в последней группе N(R²⁵) присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵), -S(O)_n-, -О- или -N(R²⁵)C(O)O-Z-, (в) если А представляет собой прямую связь, то R⁴ и R⁵ вместе не представляют собой =O, и (г) это соединение не представляет собой (±) (8β)-4-амино-5-хлор-2-метокси-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)бензамид, (S)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-4-амино-5-хлор-2-(1-метил-2-бутинил)оксибензамид или гидрохлорид (S)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-4-амино-5-хлор-2-(1-метил-2-бутинил)оксибензамида.

2. Соединение по п.1, где возможные заместители на арильной группе и арилоксигруппе представляют собой одну или более чем одну группу, выбранную из -ОН, галогено, Het¹, циано, нитро, C_1-6алкила, С_1-6алкокси, -N(R^27a)R^27b, -C(O)R^27c, -C(O)OR^27d, -C(O)N(R^27e)R^27f, -N(R^27g)C(O)R^27h, -N(R^27m)S(O)₂R^26b, -S(O)_nR^26c и/или -OS(O)₂R^26d, где Het¹, R^26b - R^26d, R^27a - R^27m и n являются такими, как определено в п.1, при условии, что, будучи замещенной(ыми) одной или более чем одной группой Het¹, любая(ые) арильная(ые) группа(ы), которой(ыми) может(могут) быть замещена(ы) указанная(ые) группа(ы) Het¹, сама (сами) не может (могут) быть замещена(ы) любой(ыми) группой(ами) Het¹.

3. Соединение по п.1 или 2, где R^a-R^h все представляют собой Н.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R^1a представляет собой C_1-8алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, возможно замещенного арила, Het¹, -C(O)R^7a, -OR^7b, -N(R⁸)R^7c, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d и -S(O)₂R¹¹), Het², -C(O)R^7a, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d или -S(O)₂R¹¹.

5. Соединение по п.4, где R^7a-R^7d независимо представляют собой, в каждом случае, Н, С_1-5алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, С_1-4алкокси, галогено, циано, возможно замещенного арила, Het³ и -NHC(O)R¹²), возможно замещенный арил или Het⁴, или R^7d вместе с R¹⁰ представляет собой С_3-6алкилен.

6. Соединение по п.5, где R¹² представляет собой C_1-3алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, арила и -NHC(O)R¹³) или возможно замещенный арил.

7. Соединение по п.6, где R¹³ представляет собой C_1-3алкил или арил.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R⁸ представляет собой Н, С_1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся возможно замещенным арилом), возможно замещенный арил, -C(O)R^14a или -C(O)OR^14b.

9. Соединение по п.8, где R^14a и R^14b представляют собой С_1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся арилом) или арил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R⁹ представляет собой, в каждом случае, С_1-8алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, возможно замещенного арила, С_1-4алкокси, -SO₂R¹⁵ и Het⁵).

11. Соединение по п.10, где R¹⁵ представляет собой С_1-4алкил или арил.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где R¹⁰ представляет собой, в каждом случае, Н, C_1-8алкил, С_1-4алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено и С_1-4алкокси), -D- (возможно замещенный арил), -D-арилокси, -D-Het⁶, -D-S(O)₂R^17a, или R¹⁰ вместе с R^7dпредставляет собой С_3-6алкилен.

13. Соединение по п.12, где R^17a представляет собой С_1-4алкил или возможно замещенный арил.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где D представляет собой прямую связь или C_1-3алкилен.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где R¹¹ представляет собой, в каждом случае, С_1-5алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним атомом галогена), возможно замещенный арил или Het⁷.

16. Соединение по любому из пп.1-15, где R⁴ представляет собой Н, галогено, С_1-1алкил, -OR¹⁸ или -E-N(R¹⁹)R²⁰.

17. Соединение по любому из пп.1-16, где R⁵ представляет собой Н или С_1-2алкил.

18. Соединение по любому из пп.1-17, где R¹⁸ представляет собой Н, С_1-4алкил, -Е- (возможно замещенный арил) или -E-Het⁸.

19. Соединение по любому из пп.1-17, где R¹⁹ представляет собой Н, С_1-4алкил, -Е-арил, -E-Het⁸, -C(O)R^21a, или -C(O)OR^21b.

20. Соединение по любому из пп.1-17 или 19, где R²⁰ представляет собой Н, С_1-4алкил или -Е-арил.

21. Соединение по любому из пп.1-17, 19 или 20, где R^21a и R^21bнезависимо представляют собой С_1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и арила) или арил.

22. Соединение по любому из пп.1-21, где Е представляет собой, в каждом случае, прямую связь или С_1-2алкилен.

23. Соединение по любому из пп.1-22, где Het¹-Het⁸ (как подходит) независимо представляют собой, в каждом случае, полностью насыщенные, полностью ароматические, частично ароматические и/или бициклические 5-12-членные гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, циано, С_1-5алкила, С_1-4алкокси, -N(R^23a)R^23b, -C(O)R^23c -C(O)OR^23d, -С(O)N(R^23e)R^23f и -N(R^23g)C(O)R^23h.

24. Соединение по п.23, где R^23a-R^23h независимо представляют собой Н или C_1-3алкил.

25. Соединение по любому из пп.1-24, где А представляет собой прямую связь или -J-.

26. Соединение по любому из пп.1-25, где В представляет собой -Z-, -Z-N(R²⁵)-, -Z-S(O)_n- или -Z-O- (причем в трех последних группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵).

27. Соединение по любому из пп.1-26, где J представляет собой C_1-5алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено и амино.

28. Соединение по любому из пп.1-27, где Z представляет собой прямую связь или C_1-3алкилен.

29. Соединение по любому из пп.1-28, где n представляет собой 0 или 2.

30. Соединение по любому из пп.1-29, где R²⁵ представляет собой Н или С_1-4алкил.

31. Соединение по любому из пп.1-30, где G представляет собой СН.

32. Соединение по любому из пп.1-31, где R⁶ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из -ОН, циано, галогено, нитро, C_1-3алкила (возможно оканчивающегося -N(H)C(O)OR^26a) и C_1-4алкокси.

33. Соединение по п.32, где R⁶ представляет собой одну или две цианогруппы.

34. Соединение по любому из пп.1-32, где R^26a представляет собой С_1-4алкил.

35. Соединение по любому из пп.1-33, где R³ представляет собой Н или С_1-2алкил.

36. Фармацевтический препарат, включающий в себя соединение по любому из пп.1-35 в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

37. Фармацевтический препарат для применения в профилактике или лечении аритмии, включающий в себя соединение по любому из пп.1-35.

38. Соединение по любому из пп.1-35 для применения в качестве фармацевтического средства.

39. Соединение по любому из пп.1-35 для применения в профилактике или лечении аритмии.

40. Применение соединения по любому из пп.1-35 в качестве активного ингредиента для изготовления лекарства для применения в профилактике или лечении аритмии.

41. Применение по п.40, где аритмия представляет собой предсердную или желудочковую аритмию.

42. Способ профилактики или лечения аритмии, при котором субъекту, страдающему от такого состояния или подверженному ему, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-35.

43. Способ получения соединения формулы I по п.1, при котором (а) соединение формулы IIА или IIВ,

где R¹, R², R³ и R^a-R^h являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы III,

R²⁸-L¹, III

где R²⁸ представляет собой (как подходит) или R¹, или R²;

L¹представляет собой уходящую группу;

R¹ и R² являются такими, как определено в п.1,

(б) для соединений формулы I, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой -C(O)XR⁹ или -C(O)N(R¹⁰)R^7d, соединение формулы IVA или IVB,

где R³ и R^a-R^h являются такими, как определено в п.1;

L¹ является таким, как определено выше;

R¹ и R² представляют собой фрагмент формулы Ia, как он определен в п.1,

подвергают взаимодействию с соединением формулы V

где R³⁰ представляет собой -XR⁹ или -N(R¹⁰)R^7d, и R^7d, R⁹, R¹⁰ и Х являются такими, как определено в п.1,

(в) для соединений формулы I, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой -C(O)N(H)R¹⁰, соединение формулы IIА или IIB (как подходит), как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой R^1a), подвергают взаимодействию с соединением формулы VI

где R¹⁰ является таким, как определено в п.1,

(г) для соединений формулы I, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой фрагмент формулы Ia, где А представляет собой СН₂, и R⁴представляет собой -ОН или -N(H)R¹⁹, соединение формулы IIА или IIB, как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой фрагмент формулы Ia), подвергают взаимодействию с соединением формулы VII

где Y представляет собой О или N(R¹⁹);

R⁵, R⁶, R¹⁹, В и G являются такими, как определено в п.1,

(д) для соединений формулы I, где во фрагменте формулы Ia В представляет собой -Z-O-, соединение формулы VIIIA или VIIIB

где R³, R⁴, R⁵, R^a-R^h А и Z являются такими, как определено в п.1;

R¹ и R² (как подходит) являются такими, как определено в п.1 (за исключением того, что в каждом случае они не представляют собой фрагмент формулы Ia),

подвергают взаимодействию с соединением формулы IX

где R⁶ и G являются такими, как определено в п.1,

(е) для соединений формулы I, где G представляет собой N, и В представляет собой -Z-O-, соединение формулы VIIIА или VIIIВ, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы X

где L² представляет собой уходящую группу;

R⁶ является таким, как определено в п.1,

(ж) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой С_1-6алкил, -Е-арил или -E-Het⁸, соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой ОН, подвергают взаимодействию с соединением формулы XI

R^18aOH, XI

где R^18a представляет собой С_1-6алкил, -Е-арил или -E-Het⁸, и Е и Het⁸являются такими, как определено в п.1,

(з) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой С_1-6алкил, -Е-арил или -E-Het⁸, соединение формулы ХIIА или XIIВ

где R¹ или R² (как подходит) представляет собой R^1a;

R^1a, R³, R⁵, R⁶, R^a-R^h, А, В, G являются такими, как определено в п.1;

L² является таким, как определено выше,

подвергают взаимодействию с соединением формулы XI, как оно определено выше,

(и) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -E-NH₂, восстанавливают соединение формулы XIIIA или XIIIB

R^1a, R³, R⁵, R⁶, R^a-R^h А, В, Е и G являются такими, как определено в п.1,

(к) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -Е-N(R¹⁹)R²⁰, где R¹⁹ представляет собой С_1-6алкил, -Е-арил, -E-Het⁸, -C(O)R^21a, -C(O)OR^21b, -S(O)₂R^21c или -С(O)N(R^22a)R^22b, соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой -E-N(H)R²⁰, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIV

где R^19a представляет собой С_1-6алкил, -Е-арил, -E-Het⁸, -C(O)R^21a, -C(O)OR^21b, -S(O)₂R^21c или -C(O)N(R^22a)R^22b, и R^21a, R^21b, R^21c, R^22a, R^22b, Het⁸ и Е являются такими, как определено в п.1;

и L¹ является таким, как определено выше,

(л) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -Е-N(R²⁰)C(O)N(H)R^22a, соответствующее соединение формулы I, где R⁴представляет собой -E-N(H)R²⁰, подвергают взаимодействию с соединением формулы XV

где R^22a является таким, как определено в п.1,

(м) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -Е-N(Н)[С(O)]₂NH₂, соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой -E-NH₂, подвергают взаимодействию с диамидом щавелевой кислоты,

(н) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -Е-N(H)C(NH)NH₂, соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой -E-NH₂, подвергают взаимодействию с соединением формулы XVI

R²⁹O-C(=NH)NH₂, XVI

или его N-защищенным производным,

где R²⁹ представляет собой C_1-10алкил или арил, которые возможно замещены одной или более чем одной галогено- или нитрогруппой,

(о) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой -С(O)R^21a, -C(O)OR^21b или -С(O)N(R^22a)R^22b, соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой -ОН, подвергают взаимодействию с соединением формулы XVII

R^18b-L³, XVII

где R^18b представляет собой -C(O)R^21a, -C(O)OR^21b или -С(O)N(R^22a)R^22b;

L³ представляет собой уходящую группу;

R^21a, R^21b, R^22a и R^22b являются такими, как определено в п.1,

(п) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой Н или -ОН, и R⁵ представляет собой Н, восстанавливают соответствующее соединение формулы I, где R⁴ и R⁵ вместе представляют собой =O,

(р) для соединений формулы I, где R⁴ представляет собой галогено, осуществляют замещение соответствующего соединения формулы I, где R⁴представляет собой -ОН, используя галогенирующий агент,

(с) для соединений формулы I, где R⁴ и R⁵ представляют собой Н, А представляет собой -J-, и В представляет собой -N(R²⁵)-Z- (где -N(R²⁵) присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵), соединение формулы XVIIIA или XVIIIB

где R¹ или R² (как подходит) представляет собой R^1a,

R^1a, R³, R⁴, R⁵, R²⁵, R^a-R^h и J являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIX

где R⁶, G и Z являются такими, как определено в п.1, и L² является таким, как определено выше,

(т) для соединений формулы I, где А представляет собой С₂алкилен, и R⁴ и R⁵ вместе представляют собой =O, соединение формулы IIА или IIB, как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой фрагмент формулы Iа), подвергают взаимодействию с соединением формулы XX

где В, G и R⁶ являются такими, как определено в п.1,

(у) для соединений формулы I, где R³ представляет собой Н, и R²представляет собой незамещенный С_1-4алкил, соединение формулы XXI

где R⁴, R⁵, R⁶, R^a-R^h, А, В и G являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXII

где R³¹ представляет собой незамещенный С_1-4алкил, в присутствии восстановителя,

(ф) для соединений формулы I, где R¹ представляет собой -C(O)OR⁹, и R^a и/или R^b представляют собой С_1-4алкил, соответствующее соединение формулы I, где R¹ представляет собой -C(O)OR⁹, и R^a и R^b представляют собой Н, подвергают взаимодействию с одним или более чем одним эквивалентом соединения формулы XXIII

где R³² представляет собой С_1-4алкил;

L⁴ представляет собой уходящую группу, в присутствии сильного основания,

(х) для соединений формулы I, которые представляют собой N-оксидные производные по азоту 3-азабицикло[3.2.1]октана, соответствующее соединение формулы I окисляют по соответствующему азоту 3,азабицикло[3.2.1]октана в присутствии окислителя;

(ц) для соединений формулы I, которые представляют собой производные С_1-4алкильные четвертичные аммониевые соли, где алкильная группа присоединена к азоту 3-азабицикло[3.2.1]октана, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I по азоту 3-азабицикло[3.2.1]октана с соединением формулы XXIII, как оно определено выше,

(ч) превращают один заместитель R⁶ в другой, или (ш) удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

44. Соединение формулы IIА или IIВ, как оно определено в п.43, или его защищенное производное, при условии, что это соединение не представляет собой (±)(8α,β)-3-этил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин, 8-амино-3-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан, 8-амино-3-изопропил-3-азабицикло[3.2.1]октан, 8-амино-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан, 3-{2-[4-(6-аминопиридин-2-ил)фенил]этил}-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-иламин или 3-азабицикло[3.2.1]окт-8-иламин-трет-бутилкарбамат.

45. Соединение формулы IVA или IVB, как оно определено в п.43, или его защищенное производное.

46. Соединение формулы VIIIA или VIIIB, как оно определено в п.43, или его защищенное производное.

47. Соединение формулы ХIIА или XIIB, как оно определено в п.43, или его защищенное производное.

48. Соединение формулы XIIIA или XIIIB, как оно определено в п.43, или его защищенное производное.

49. Соединение формулы XVIIIA или XVIIIB, как оно определено в п.43, или его защищенное производное.

50. Соединение формулы XXI, как оно определено в п.43 (при условии, что если R^a-R^h все представляют собой Н, G представляет собой СН, и R⁶ отсутствует, то группа -A-C(R⁴)(R⁵)-B- не представляет собой незамещенный этил), или его защищенное производное.

51. Соединение формулы XXIV

где R³ и R^a-R^h являются такими, как определено в п.1 (при условии, что R^a-R^h все не представляют собой Н),

или его защищенное производное.