RS61531B1 - Kombinovana terapija za kancer - Google Patents
Kombinovana terapija za kancerInfo
- Publication number
- RS61531B1 RS61531B1 RS20210272A RSP20210272A RS61531B1 RS 61531 B1 RS61531 B1 RS 61531B1 RS 20210272 A RS20210272 A RS 20210272A RS P20210272 A RSP20210272 A RS P20210272A RS 61531 B1 RS61531 B1 RS 61531B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- cancer
- sequence
- csfir
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6875—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody being a hybrid immunoglobulin
- A61K47/6879—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody being a hybrid immunoglobulin the immunoglobulin having two or more different antigen-binding sites, e.g. bispecific or multispecific immunoglobulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1084—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody the antibody being a hybrid immunoglobulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Način lečenja kancera antitelima koja vezuju receptor 1-faktora stimulacije kolonije (CSF1R- eng. colony stimulating factor 1 receptor) u kombinaciji sa jednim ili više imuno stimulišućih agenasa.
STANJE TEHNIKE
[0002] Receptor 1 faktora stimulacije kolonije (ovde se naziva CSF1R; u oblasti se takođe naziva FMS, FIM2, C-FMS, M-CSF receptor i CD115) je sa jednim prolazom transmembranski receptor sa N-terminalnim vanćelijskim domenom (ECD) i C-terminalnim unutarćelijskim domenom sa aktivnošću tirozin kinaze. Vezivanje liganda CSF1 ili liganda interleukina 34 (ovde se naziva IL-34; Lin i sarad., Science 320: 807-11 (2008)) za CSF1R dovodi do dimerizacije receptora, povećane aktivnosti CSF1R proteinske tirozin kinaze, fosforilacijе CSF1R ostataka tirozina i nizvodnih signalnih događaja. Aktivacija CSF1R pomoću CSF1 ili IL-34 dovodi do prometa, preživljavanja, proliferacije i diferencijacije monocita i makrofaga, kao i nekih monocitnih ćelijskih loza kao što su osteoklasti, dendritske ćelije i mikroglija.
[0003] Utvrđeno je da mnoge tumorske ćelije ili tumorske stromalne ćelije proizvode CSF1, koji aktivira ćelije monocita/makrofaga preko CSF1R. Pokazano je da nivo CSF1 u tumorima korelira sa nivoom makrofaga povezanih sa tumorom (TAMs eng. tumor-associated macrophages) u tumoru. Utvrđeno je da kod većine kancera viši nivoi TAM koreliraju sa lošijim prognozama pacijenta. Pored toga, utvrđeno je da CSF1 pospešuje rast i napredovanje tumora do metastaza u, na primer, ksenograftovima humanog kancera dojke kod miševa. Videti, npr., Paulus i sarad., Cancer Res. 66: 4349-56 (2006). Dalje, CSF1R igra ulogu u osteolitičkoj destrukciji kosti u metastazama kostiju. Videti, npr., Ohno i sarad., Mol. Cancer Ther. 5: 2634-43 (2006). TAM promovišu rast tumora, delimično, suzbijanjem anti-tumorske T ćelijske efektorske funkcije kroz oslobađanje imunosupresivnih citokina i ekspresijom T ćelijskih inhibitornih površinskih proteina. Dakle, antitela koja se vezuju za CSF1R mogu biti korisna u postupcima lečenja kancera.
[0004] Neke tumorske ćelije mogu bar delimično izbeći detekciju imunog sistema potiskivanjem imunog odgovora, na primer promenom ekspresije imuno modulatorskih gena. Na primer, relativne koncentracije i imuno stimulativnih i imuno inhibitornih molekula u telu mogu da moduliraju adaptivni imunski odgovor. Relativno visok nivo ekspresije inhibitornih molekula i/ili smanjena ekspresija određenih stimulativnih molekula može stvoriti kontrolnu tačku ili prekinuti nizvodnu regulaciju imunskog odgovora. Agensi koji se suprotstavljaju ovom efektu povećanjem adaptivnog imunološkog odgovora ili stimulisanjem urođenog imunološkog odgovora potencijlne su terapije kancera.
[0005] Kombinovani režim agenasa koji moduliraju imunološki odgovor na kancer, kao što su imuno stimulišući agensi, može povećati dubinu i trajnost odgovora i može takođe proširiti efikasnost kod pacijenata koji ne reaguju samo na jedan agens.
[0006] WO 2013/132044 A1 stavlja na uvid javnosti kombinovanu terapiju upotrebom antitela koja se vezuju za humani CSF-1R u kombinaciji sa hemoterapijskim agensom, zračenjem i/ili imunoterapijom kancera.
[0007] WO 2011/140249 stavlja na uvid javnosti anti-CSF-1R antitela.
REZIME
[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje:
(i) anti-CSFIR antitelo za primenu u postupku lečenja kancera kod subjekta, postupak koji uključuje administriranje subjektu antitela protiv CSFIR i najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa;
(ii) najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu u postupku lečenja kancera kod subjekta, postupak koji uključuje administriranje subjektu najmanje jednog imuno stimulišućeg agens i antitela protiv CSFIR; i
(iii) kompoziciju za primenu u postupku lečenja kancera, kompoziciju koja sadrži anti-CSFIR antitelo i najmanje jedan imuno stimulišući agens,
pri čemu se u svakom od (i), (ii) i (iii), anti-CSFIR antitelo vezuje za humani CSF1R i kako je definisano u patentnim zahtevima, i
pri čemu najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonističko anti-CD40 antitelo. U sledećoj predmetnoj objavi, izraz "kompozicija predmetnog pronalaska" ili "kompozicija za primenu predmetnog pronalaska" odnosi se na bilo koji od (i), (ii) ili (iii).
[0009] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist imuno stimulativnog molekula, uključujući kostimulativni molekul, dok u nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži antagonist imuno inhibitornog molekula, uključuju koinhibitorni molekul. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist imuno stimulativnog molekula, uključujući kostimulativni molekul, koji se nalazi na imunskim ćelijama, kao što su T ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži antagonist imuno inhibitornog molekula, uključujući koinhibitorni molekul, koji se nalazi na imunskim ćelijama, kao što su T ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist imuno stimulativnog molekula, uključujući kostimulativni molekul, koji se nalazi na ćelijama koje su uključene u urođeni imunitet, kao što su NK ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži antagonist imuno inhibitornog molekula, uključujući koinhibitorni molekul, koji se nalazi na ćelijama koje su uključene u urođeni imunitet, kao što su NK ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija pojačava antigen-specifični T ćelijski odgovor kod lečenog subjekta i/ili pojačava urođeni odgovor imuniteta kod subjekta. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija rezultira poboljšanim antitumorskim odgovorom u animalnom modelu kancera, kao što je model ksenografta, u poređenju sa administriranjem bilo anti-CSFIR antitela ili samog imuno stimulišućeg agens. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija rezultira sinergijskim odgovorom u animalnom modelu kancera, kao što su ksanograftski model, u poređenju sa administriranjem bilo anti-CSFIR antitela ili samog imuno stimulišućeg agens.
[0010] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži antagonist inhibitora aktivacije T ćelija, dok u nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist stimulatora aktivacije T ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist CTLA4, LAG-3, Galektina 1, Galektina 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, adenozinskog A2A receptora, PI3Kdelta ili IDO. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING ili agonist tolu sličnog receptora kao što je agonist TLR2/4. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agens koji se vezuje za člana familije B7 membranski vezanih proteina kao što je B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) i B7-H6. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens koji se vezuje za člana familije TNF receptora ili kostimulatorni ili koinhibitorni molekul koji se vezuje za člana familije TNF receptora kao što je npr. CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY ili NGFβ. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agens koji antagonizuje ili inhibira aktivaciju T ćelija kao što je IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist hemokina, kao što su CXCR2, CXCR4, CCR2, ili CCR4. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist citokina koji stimuliše aktivaciju T-ćelija kao što su IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 i IFNα. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens može dalje da sadrži vakcinu, poput vakcine koja cilja mezotelin ili vakcine oslabljene forme listerije protiv raka kao što je CRS-207. Bilo koji ili više gore navedenih antagonista, agonista, i agenasa za vezivanje mogu se kombinovati sa bilo kojim ili više ovde opisanih anti-CSFIR antitela.
[0011] U skladu sa predmetnim pronalaskom, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonističko anti-CD40 antitelo, po izboru u kombinaciji sa najmanje jednim drugim imuno stimulišućim agensom kao što je gore navedeno. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CD40 antitelo sadrži CDR-ove antitela odabranih od CP-870,893; dacetuzumab; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CD40 antitelo sadrži varijabilne regione teškog i lakog lanca antitela odabranih od CP-870,893; dacetuzumab; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CD40 antitelo je antitelo odabrano od CP-870,893; dacetuzumaba; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4. U nekim tehničkim rešenjima, agonist CD40 je rekombinantni CD40L. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži CD40 agonist i najmanje jedan dodatni imuno stimulišući agnes od bilo kog od gore opisanih. Na primer, bilo koji, jedan ili više gore navedenih imuno stimulišućih agenasa može se kombinovati sa bilo kojim ili više ovde opisanih anti-CSFIR antitela kao i sa antitelom agonistom CD40, kao što je bilo koje od anti-CD40 antitela opisanih gore.
[0012] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo i najmanje jedan imuno stimulišući agens treba da se administriraju istovremeno ili uzastopno. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo i najmanje jedan imuno stimulišući agens treba da se administriraju istovremeno.
U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više doza najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa treba da se administriraju pre administriranja anti-CSFIR antitela. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt je primio kompletan tok terapije sa najmanje jednim imuno stimulišućim agensom pre administriranja anti-CSFIR antitela. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo treba da se administrira tokom drugog toka terapije sa najmanje jednim imuno stimulišućim agens. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt je primio najmanje jednu, najmanje dve, najmanje tri ili najmanje četiri doze najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa pre administriranja anti-CSFIR antitela. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedna doza najmanje jednog imuno stimulišućeg agens treba da se administrira istovremeno sa anti-CSF1R inhibitorom. U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više doza anti-CSF1R antitela treba da se administrira pre administriranje najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt je primio najmanje dve, najmanje tri ili najmanje četiri doze anti-CSF1R antitela pre administriranja najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedna doza anti-CSFIR antitela treba da se administrira istovremeno sa najmanje jednim imuno stimulišućim agensom.
[0013] U nekim tehničkim rešenjima, kancer je odabran od nesitnoćeijskog kancera pluća, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, kancera jajnika, kancera pankreasa, karcinoma bubrežnih ćelija, hepatocelularnog karcinoma, kancera bešike, kancera endometrijuma, Hodgkinovog limfoma, kancera pluća, glioma, multiformnog gioblastoma, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera kostiju, kancera kože, kancera materice, kancera želuca, kancera stomaka, limfoma, limfocitne leukemije, multiplog mijeloma, kancera prostate, mezotelioma i kancera bubrega. U nekim tehničkim rešenjima, kancer se ponavlja ili napreduje nakon terapije odabrane od hirurgije, hemoterapije, terapije zračenjem ili njihove kombinacije.
[0014] U kompozicijama nekih tehničkih rešenja za primenu predmetnog pronalaska, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži antagonist inhibitora aktivacije T ćelija, dok u nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist stimulatora aktivacije T ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist CTLA4, LAG-3, Galektina 1, Galektina 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, adenozinskog A2A receptora, PI3Kdelta ili IDO. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING, ili agonist tolu sličnog receptora kao što je agonist TLR2/4. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agens koji se vezuje za člana familije B7 membranski vezanih proteina kao što su B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), i B7-H6. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens koji se vezuje za člana familije TNF receptora ili kostimulatorni ili koinhibitorni molekul koji se vezuje za člana familije TNF receptora kao što su npr. CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, ili NGFβ. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agens koji antagonizuje ili inhibira aktivaciju T ćelija kao što su IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist citokina koji stimuliše aktivaciju T-ćelija kao što su IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, i IFNα. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži agonist hemokina, kao što su CXCR2, CXCR4, CCR2, ili CCR4. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens može dalje da sadrži vakcinu, kao što je vakcina koja cilja mezotelin ili vakcina oslabljene forme listerije protiv raka kao što je CRS-207.
[0015] Podložne zahtevima iz patentnih zahteva, kompozicije sadrže bilo koji ili više od gore navedenih antagonista, agonista i agenasa vezivanja u kombinaciji sa bilo kojim ili više ovde opisanih anti-CSFIR antitela. Kompozicije mogu da uključe svaki terapijski agens u odvojenom kontejneru ili odeljku, ili alternativno, mogu da uključe dva ili više terapijskih agenasa pomešanih zajedno.
[0016] U skladu sa predmetnim pronalaskom, kompozicije sadrže anti-CSFIR antitelo i agonističko anti-CD40 antitelo, po izboru zajedno sa najmanje još jednim imuno stimulišućim agensom kao što je gore navedeno. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CD40 antitelo sadrži CDR-ove antitela odabranih od CP-870,893; dacetuzumaba; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CD40 antitelo sadrži varijabilne regione teškog i lakog lanca antitela odabranih od CP-870,893; dacetuzumaba; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CD40 antitelo je antitelo odabrano od CP-870,893; dacetuzumaba; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4. U nekim tehničkim rešenjima, CD40 agonist je rekombinantni CD40L. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicije sadrže bilo koji, jedan ili više gore navedenih imuno stimulišućih agenasa gore kombinovanih sa bilo kojim jednim ili više od ovde opisanih anti-CSF1R antitela kao i sa CD40 agonističkim antitelom, kao što je bilo koje od anti-CD40 antitela opisano gore. Kompozicije mogu da uključuju svaki terapijski agens u odvojenom kontejneru ili odeljku ili alternativno, mogu da uključuju dva ili više terapijskih agenasa pomešanih zajedno.
[0017] U kompozicijama predmetnog pronalaska, teški lanac antitela i laki lanac antitela anti-CSFIR antitela imaju strukturu kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0018] Ostatak ovog pasusa podleže zahtevima iz patentnih zahteva koji se odnose na strukturu anti-CSFIR antitela. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, teški lanac anti-CSFIR antitela može da sadrži sekvencu koja je najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 99% ili 100% identična SEQ ID NO(SEK ID BR.): 39. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, laki lanac anti-CSFIR antitela može da sadrži sekvencu koja je najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 99% ili 100% identična SEQ ID NO: 46. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, teški lanac anti-CSFIR antitela može da sadrži sekvencu koja je najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 99% ili 100% identična SEQ ID NO: 39, i laki lanac anti-CSFIR antitela može da sadrži sekvencu koja je najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 99% ili 100% identična SEQ ID NO: 46.
[0019] Ostatak ovog pasusa podleže zahtevima iz patentnih zahteva koji se odnose na strukturu anti-CSFIR antitela. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može da sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu koja je najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 99% ili 100% identična SEQ ID NO: 39 i i laki lanac koji sadrži sekvencu koja je najmanje 95%, najmanje 97%, najmanje 99% ili 100% identična SEQ ID NO: 46.
[0020] U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može da sadrži teški lanac koji sadrži CDR1 teškog lanca (HC) koji ima sekvencu SEQ ID NO: 15, HC CDR2 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 16, i HC CDR3 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 17, i laki lanac koji sadrži CDR1 lakog lanca (LC) koji ima sekvencu SEQ ID NO: 18, LC CDR2 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 19, i LC CDR3 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 20.
[0021] U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može da sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 53 i laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 60.
[0022] U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može biti humanizovano antitelo. U bilo kojoj od ovde opisanih kompozicija ili postupaka, anti-CSFIR antitelo može biti odabrano od Fab, Fv, scFv, Fab' i (Fab')2. U bilo kojoj od ovde opisanih kompozicija ili postupaka, anti-CSFIR antitelo može biti himerno antitelo. U bilo kojoj od ovde opisanih kompozicija ili postupaka, anti-CSFIR antitelo može biti odabrano od IgA, IgG, i IgD. U bilo kojoj od ovde opisanih kompozicija ili postupaka, anti-CSFIR antitelo može biti IgG. U bilo kom od ovde opisanih postupaka, antitelo može biti IgG1 ili IgG2.
[0023] U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo se vezuje za humani CSF1R i može se vezati za cinomolgus CSF1R. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može blokirati vezivanje liganda za CSF1R. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može blokirati vezivanje CSF1 i/ili IL-34 za CSF1R. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može blokirati vezivanje i CSF1 i IL-34 za CSF1R. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može inhibirati ligandom indukovanu fosforilaciju CSF1R. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može inhibirati CSF1- i/ili IL-34-indukovanu CSF1R fosforilaciju. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može se vezivati za humani CSF1R sa afinitetom (KD) manjim od 1 nM. U bilo kojoj kompoziciji predmetnog pronalaska, anti-CSFIR antitelo može inhibirati proliferaciju monocita i/ili odgovore preživljavanja u prisustvu CSF1 ili IL-34.
KRATAK OPIS SLIKA
[0024]
SL. 1A-C prikazuju poravnanje varijabilnih regiona humanizovanog teškog lanca za svako od humanizovanih antitela huAb1 do huAb16, kao što je objašnjeno u Primeru 1. Uokvireni ostaci su aminokiseline u humanoj acceptor sekvenci koje su promenjene vraćene nazad u odgovarajući mišji ostatak.
SL. 2A-C prikazuju poravnanje varijabilnih regiona humanizovanog lakog lanca za svako od humanizovanih antitela huAb1 do huAb16, kao što je objašnjeno u Primeru 1. Uokvirene aminokiseline su ostaci u humanoj acceptor sekvenci koje su promenjene vraćene nazad u odgovarajući mišji ostatak.
SL. 3 prikazuje da kombinacija anti-CSF1R antitela i anti-CD40 antitela pokazuje veće suzbijanje rasta tumora u modelu MC38 tumora miševa od bilo koje samostalne terapije.
SL. 4A-B prikazuju zapreminu tumora pojedinačnih miševa 11. dana (SL. 4A) i 13. dana (SL.4B). Kombinacija anti-CSFIR antitela i anti-CD40 antitela se pokazala značajno boljom od bilo koje samostalne terapije u obe vremenske tačke.
SL. 5 prikazuje telesnu težinu miševa korišćenu u studiji.
DETALJAN OPIS
[0025] Makrofagi povezani sa tumorom (TAM) (eng. Tumor-associated macrophages) u vezi su sa patogenezom mnogih kancera, i koreliraju sa lošom prognozom. TAM mogu potisnuti antitumorske odgovore putem više mehanizama. TAM eksprimiraju antiinflamatorne citokine kao što su TGFβ i IL-10 koji deluju na suzbijanje sposobnosti intratumoralnih dendritskih ćelija da stimulišu citotoksične odgovore T ćelije (Ruffell i sarad., 2014, Cancer Cell). TAM takođe eksprimiraju hemokine koji regrutuju imunosupresivne regulatorne T ćelije u tumorima (Curiel i sarad., 2004, Nature Med.; Mizukami i sarad., 2008, Int. J. Kancer), Štaviše, TAM eksprimiraju ligande za receptore T ćelijskih inhibitora PD-1 i CTLA-4 koji deluju tako da direktno inhibiraju T ćelijsku aktivaciju i funkciju. Inhibicija CSF1R može smanjiti imunosupresivne TAM na modelima miša i humanim tumorima. Videti, npr., Ries i sarad., 2014, Cancer Cell, 25: 846-859; Pyontech i sarad., 2013, Nature Med., 19: 1264-1272; i Zhu i sarad., 2014, Cancer Res., 74: 5057-5069. Za razluku od blokade CSF1R koja deluje smanjenjem imunosupresije, imuno stimulišući agensi deluju stimulišući imuni odgovor.
[0026] Naslovi odeljaka koji se ovde koriste su samo u organizacione svrhe i ne smeju se tumačiti kao ograničavanje opisane teme.
Definicije
[0027] Ukoliko nije drugačije definisano, naučni i tehnički termini koji se koriste u vezi sa ovim predmetnim pronalaskom imaće značenja koja obično razumeju stručnjaci u oblasti. Dalje, ukoliko kontekstom nije drugačije određeno, pojmovi u jednini uključuju množinu a pojmovi u množini uključuju jedninu.
[0028] Tehnike uzete kao primer koje se koriste u vezi sa rekombinantnom DNK, sintezom oligonukleotida, kulturom tkiva i transformacijom (npr., elektroporacija, lipofekcija), enzimskim reakcijama i tehnikama prečišćavanja poznate su u oblasti. Mnoge takve tehnike i postupci su između ostalog opisani, npr., u Sambrook i sarad. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2.
izd., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). Pored toga, tehnike uzete kao primer za hemijske sinteze, hemijske analize, farmaceutske pripreme, formulacije i isporuke i lečenje pacijenata su takođe poznate u oblasti.
[0029] U ovoj prijavi, upotreba "ili" znači "i/ili" ukoliko nije drugačije naznačeno. U slučaju višestruko zavisnog patentnog zahteva, upotreba "ili" odnosi se na više od jenog prethodnog nezavisnog ili zavisnog patentnog zahteva samo kao alternativa. Takođe, termini kao što su "element" ili "komponenta" obuhvataju i elemente i komponente koji obuhvataju jednu jedinicu i elemente i komponente koji sadrže više od jedne subjedinice ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0030] Kako se koristi u skladu sa ovom predmetnom objavom, sledeći termini, ukoliko nije drugačije naznačeno, podrazumeva se da imaju sledeća značenja:
[0031] Izrazi "molekul nukleinske kiseline" i "polinukleotid" mogu se koristiti naizmenično, i odnose se na polimer nukleotida. Takvi polimeri nukleotida mogu sadržati prirodne i/ili nukleotide koji nisu prirodni, i uključuju, ali nisu ograničeni na njih, DNK, RNK, i PNK. "Sekvenca nukleinske kiseline" odnosi se linearnu sekvencu nukleotida koja sadrži molekul nukleinske kiseline ili polinukleotid.
[0032] Izrazi "polipeptid" i "protein" koriste se naizmenično da bi se odnosili na polimer aminokiselinskih ostataka, i nisu ograničeni na minimalnu dužinu. Takvi polimeri aminokiselinskih ostataka mogu sadržati ostatke prirodnih ili aminokiselina koje nisu prirodne, i uključuju, ali nisu ograničeni na njih, peptide, oligopeptide, dimere, trimere i multimere aminokiselinskih ostataka. Definicijom su obuhvaćeni i proteini pune dužine i njihovi fragmenti. Izrazi takođe uključuju post-ekspresione modifikacije polipeptida, na primer, glikozilaciju, sialilaciju, acetilaciju, fosforilaciju i slično. Dalje, za potrebe ovog predmetnog pronalaska, "polipeptid" se odnosi na protein koji uključuje modifikacije, kao što su delecije, adicije, i supstitucije (obično konzervativne prirode), do nativne sekvence, sve dok protein održava željenu aktivnost. Ove modifikacije mogu biti namerne, na primer kroz mutagenezu usmerenu na mesto, ili mogu biti slučajne, kao što su mutacije domaćina koji proizvode proteine ili greške zbog PCR amplifikacije.
[0033] Izraz "CSF1R" ovde se odnosi na CSF1R pune dužine, koji uključuje N-terminalni ECD, transmembranski domen, i unutarćelijski domen tirozin kinaze, sa ili bez N-terminalne vodeće sekvence. U nekim tehničkim rešenjima, CSF1R je humani CSF1R koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 ili SEQ ID NO: 2.
[0034] Izraz "imuno stimulišući agens" kako se se ovde koristi odnosi se na molekul koji stimuliše imuni sistem delujući ili kao agonist imuno stimulativnog molekula, uključujući kostimulativni molekul, ili delujući kao antagonist imuno inhibitornog molekula, uključuju koinhibitorni molekul. Imuno stimulišući agens može biti biološki lek, kao što je antitelo ili fragment antitela, drugi protein, ili vakcina, ili može biti lek sa malim molekulom. "Imuno stimulativni molekul" uključuje receptor ili ligand koji deluje da pojača, stimuliše, indukuje ili na drugi način "uključi" imuni odgovor. Imuno stimulativni molekuli kako su ovde definisani uključuju kostimulativne molekule. "Imuno inhibitorni molekul" uključuju receptor ili ligand koji deluje da smanji, inhibira, suzbije ili na drugi način "isključi" imuni odgovor. Imuno inhibitorni molekuli kako su ovde definisani uključuju ko-inhibitorne molekule. Takvi imuno stimulativni i imuno inhibitorni molekuli mogu biti, na primer, receptori ili ligandi koji se nalaze na imunskim ćelijama poput T ćelija, ili na ćelijama uključenim u urođeni imunitet kao što su NK ćelije.
[0035] Izrazi "B-ćelijski površinski antigen CD40" i "CD40" ovde se odnose na CD40 pune dužine, koji uključuje N-terminalni ECD, transmembranski domen, i unutarćelijski domen, sa ili bez N-terminalne vodeće sekvence. U nekim tehničkim rešenjima, CD40 je humani CD40 koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 96 (prekursor, sa signalnom sekvencom) ili SEQ ID NO: 97 (zreo, bez signalne sekvence).
[0036] Izraz "CD40 agonist" odnosi se na deo koji deluje sa CD40 i poboljšava aktivnost CD40. Aktivnosti CD40 uzete kao neograničavajući primer uključuju prenošenje signala preko CD40, pojačavanje aktivnosti koja prezentuje antigen, indukciju proinflamatornih citokina i indukciju tumoricidne aktivnosti. U nekim tehničkim rešenjima, CD40 agonist je anti-CD40 antitelo.
[0037] Izraz "anti-CD40 antitelo" odnosi se na antitelo koje se specifično vezuje za CD40. Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "anti-CD40 antitelo" kako se ovde koristi odnosi se na antitelo na CD40 agonist.
[0038] Pozivajući se na anti-CSFIR antitela izraz "blokira vezivanje" liganda, kao što je CSF1 i/ili IL-34, i njihove gramatičke varijante, koriste se da bi označili sposobnost inhibicije interakcije između CSF1R i CSF1R liganda, kao što su CSF1 i/ili IL-34. Takva inhibicija može da se desi bilo kojim mehanizmom, uključujući direktnu interferenciju sa vezivanjem liganda, npr., zbog preklapanja mesta vezivanja na CSF1R, i/ili konformacionih promena u CSF1R izazvanih antitelom koje menja afinitet liganda, itd. Antitela i fragmenti anitela označeni kao "funkcionalni" se odlikuju posedovanjem takvih svojstava.
[0039] Izraz "antitelo" kako se ovde koristi odnosi se na molekul koji sadrži najmanje region koji određuje komplementarnost (CDR) 1, CDR2, i CDR3 teškog lanca i najmanje CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca, pri čemu je molekul sposoban da se veže za antigen. Izraz antitelo uključuje, ali nije ograničen na, fragmente koji su sposobni da se vežu za antigen, kao što su Fv, jednolančani Fv (scFv), Fab, Fab', i (Fab')2. Izraz antitelo takođe uključuje, ali nije ograničen na, himerna antitela, humanizovana antitela i antitela različitih vrsta kao što su miš, čovek, majmun cinomolgus, itd.
[0040] U nekim tehničkim rešenjima, antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo sadrži najmanje jedan teški lanac koji sadrži varijabilni region teškog lanca i bar deo konstantnog regiona teškog lanca, i najmanje jedan laki lanac koji sadrži varijabilni region lakog lanca i bar deo konstantnog regiona lakog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo sadrži dva teška lanca, pri čemu svaki teški lanac sadrži varijabilni region teškog lanca i bar deo konstantnog regiona teškog lanca, i dva laka lanca, pri čemu svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca i bar deo konstantnog regiona lakog lanca. Kako se ovde koristi, smatra se da jednolančani Fv (scFv), ili bilo koje drugo antitelo koje sadrži, na primer, jedan polipeptidni lanac koji sadrži svih šest CDR-ova (tri CDR-a teškog lanca i tri CDR-a lakog lanca) ima teški lanac i laki lanac. U nekim takvim tehničkim rešenjima, teški lanac je region antitela koji sadrži tri CDR-a teškog lanca i laki lanac u regionu antitela koji sadrži tri CDR-a lakog lanca.
[0041] Izraz "varijabilni region teškog lanca" kako se ovde koristi odnosi se na region koji sadrži CDR1 teškog lanca, okvirni (FR) 2, CDR2, FR3, i CDR3. U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region teškog lanca takođe sadrži bar deo FR1 i/ili najmanje deo FR4. U nekim tehničkim rešenjima, CDR1 teškog lanca odgovara Kabat ostacima 26 do 35; CDR2 teškog lanca odgovara Kabat ostacima 50 do 65; i CDR3 teškog lanca odgovara Kabat ostacima 95 do 102. Videti, npr., Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 i 1991, NIH, Bethesda, Md.); i Slika 1. U nekim tehničkim rešenjima, CDR1 teškog lanca odgovara Kabat ostacima 31 do 35; CDR2 teškog lanca odgovara Kabat ostacima 50 do 65; i CDR3 teškog lanca odgovara Kabat ostacima 95 do 102. Videti id.
[0042] Izraz "konstantni region teškog lanca" kako se ovde koristi odnosi se na region koji sadrži najmanje tri konstantna domena CH1, CH2, i CH3 teškog lanca. Konstantni regioni teškog lanca uzeti kao neograničavajući primer uključuju γ, δ, i α. Konstantni regioni teškog lanca uzeti kao neograničavajući primer takođe uključuju ε i µ. Svaki teški konstantni region odgovara izotipu antitela. Na primer, antitelo koje sadrži γ konstantni region je IgG antitelo, antitelo koje sadrži δ konstantni region je IgD antitelo, i antitelo koje sadrži α konstantni region je IgA antitelo. Dalje, antitelo koje sadrži µ konstantni region je IgM antitelo, i antitelo koje sadrži ε konstantni region je IgE antitelo. Određeni izotipi mogu se dalje podeliti u podklase. Na primer, IgG antitela uključuju, ali nisu ograničeni na njih, IgG1 (koji sadrži γ1konstantni region), IgG2 (koji sadrži γ2konstantni region), IgG3 (koji sadrži γ3konstantni region), i IgG4 (koji sadrži γ4konstantni region) antitela; IgA antitela uključuje, ali nisu ograničeni na njih, IgA1 (koji sadrži α1konstantni region) i IgA2 (koji sadrži α2konstantni region) antitela; i IgM antitela uključuju, ali nisu ograničena na, IgM1 i IgM2.
[0043] U nekim tehničkim rešenjima, konstantni region teškog lanca sadrži jednu ili više mutacija (ili supstitucija), adicija, ili delecija koje daju antitelu željenu osobinu. Uzeta kao primer neograničavajuća mutacija je S241P mutacija u regionu zgloba IgG4 (između konstantnih domena CH1 i CH2), koja menja IgG4 motiv CPSCP u CPPCP, što je slično odgovarajućem motivu u IgG1. Ta mutacija, u nekim tehničkim rešenjima, rezultira stabilnijim IgG4 antitelom. Videti, npr., Angal i sarad., Mol. Immunol. 30: 105-108 (1993); Bloom i sarad., Prot. Sci. 6: 407-415 (1997); Schuurman i sarad., Mol. Immunol. 38: 1-8 (2001).
[0044] Izraz "teški lanac" kako se ovde koristi odnosi se na polipeptid koji sadrži najmanje varijabilni region teškog lanca, sa ili bez vodeće sekvence. U nekim tehničkim rešenjima, teški lanac sadrži najmanje deo konstantnog regiona teškog lanca. Izraz "teški lanac pune dužine" kako se ovde koristi odnosi se na polipeptid koji sadrži varijabilni region teškog lanca i konstantni region teškog lanca, sa ili bez vodeće sekvence.
[0045] Izraz "varijabilni region lakog lanca" kako se ovde koristi odnosi se na region koji sadrži laki lanac CDR1, okvirni (FR) 2, CDR2, FR3, i CDR3. U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region lakog lanca takođe sadrži FR1 i/ili FR4. U nekim tehničkim rešenjima, CDR1 lakog lanca odgovara Kabat ostacima 24 do 34; CDR2 lakog lanca odgovara Kabat ostacima 50 do 56; i CDR3 lakog lanca odgovara Kabat ostacima 89 do 97. Videti, npr., Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 i 1991, NIH, Bethesda, Md.); i Slika 1.
[0046] Izraz "konstantni region lakog lanca" kako se ovde koristi odnosi se na region koji sadrži konstantni domen lakog lanca, CL. Konstantni regioni lakog lanca uzeti kao neograničavajući primer uključuju λ i κ.
[0047] Izraz "laki lanac" kako se ovde koristi odnosi se na polipeptid koji sadrži najmanje varijabilni region lakog lanca, sa ili bez vodeće sekvence. U nekim tehničkim rešenjima, laki lanac sadrži najmanje deo konstantnog regiona lakog lanca. Izraz "laki lanac pune dužine" kako se ovde koristi odnosi se na polipeptid koji sadrži varijabilni region lakog lanca i konstantni region lakog lanca, sa ili bez vodeće sekvence.
[0048] "Himerna antitelo" kako se ovde koristi odnosi se na antitelo koje sadrži najmanje jedan varijaabilni region iz prve vrste (kao što su miš, pacov, cinomolgus majmun, itd.) i najmanje jedan konstantni region iz druge vrste (kao što su čovek, cinomolgus majmun, itd.). U nekim tehničkim rešenjima, himerno antitelo sadrži najmanje jedan mišji varijabilni region i najmanje jedan humani konstantni region. U nekim tehničkim rešenjima, himerno antitelo sadrži najmanje jedan cinomolgus varijabilni region i najmanje jedan humani konstantni region. U nekim tehničkim rešenjima, himerno antitelo sadrži najmanje jedan pacovski varijabilni region i najmanje jedan mišji konstantni region. U nekim tehničkim rešenjima, svi varijabilni regioni himernog antitela su iz prve vrste i svi konstantni regioni himernog antitela su iz druge vrste.
[0049] "Humanizovano antitelo" kako se ovde koristi odnosi se na antitelo u kome je najmanje jedna aminokiselina u okvirnom regionu varijabilnog regiona koji nije humani zamenjena odgovarajućom aminokiselinom iz humanog varijabilnog regiona. U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano antitelo sadrži najmanje jedan humani konstantni region ili njegov fragment. U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano antitelo je Fab, scFv, (Fab')2, itd.
[0050] "CDR-kalemljeno antitelo" kako se ovde koristi odnosi se na humanizovano antitelo u kome su regioni koji određuju komplementarnost (CDR-i) prvih (oni koji nisu humani) vrsta nakalemljeni na okvirne regione (FR-e) drugih (humanih) vrsta.
[0051] "Humano antitelo" kako se ovde koristi odnosi se na antitela proizvedena kod ljudi, antitela proizvedena kod životinja koje nisu humane, koja sadrže humane gene imunoglobulina, kao što su XenoMiš®, i antitela izabrana korišćenjem in vitro metoda, kao što je prikaz faga, pri čemu je repertoar antitela zasnovan na sekvencama humanog imunoglobulina.
[0052] Izraz "vodeća sekvenca" odnosi se na sekvencu aminokiselinskih ostataka smeštenih na polipeptidnom N kraju koji olakšava sekreciju polipeptida iz ćelije sisara. Vodeća sekvenca može se odcepiti nakon izvoza polipeptida iz ćelije sisara, formirajući zreli protein. Vodeće sekvence mogu biti prirodne ili sintetičke, i mogu biti heterologne ili homologne proteinu za koji su vezane. Vodeće sekvence uzete kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, vodeće sekvence antitela, kao što su, na primer, aminokiselinske sekvence SEQ ID NOs: 3 i 4, koje redom odgovaraju vodećim sekvencama humanog lakog i teškog lanca. Vodeće sekvence uzete kao neograničavajući primer takođe uključuju vodeće sekvence iz heterolognih proteina. U nekim tehničkim rešenjima, antitelu nedostaje vodeća sekvenca. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo sadrži najmanje jednu vodeću sekvencu, koja može biti odabrana od nativnih vodećih sekvenci antitela i heterolognih vodećih sekvenci.
[0053] Izraz "vektor" se koristi za opis polinukleotida koji može biti podvrgnut inženjeringu da sadrži kloniran polinukleotid ili polinukleotide koji se mogu razmnožavati u ćeliji domaćina. Vektor može da sadrži jedan ili više sledećih elemenata: poreklo replikacije, jednu ili više regulatornih sekvenci (kao što su, na primer, promotori i/ili pojačivači) koje regulišu ekspresiju polipeptida od interesa, i/ili jedan ili više selektabilnih markerskih gena (kao što su, na primer, geni rezistencije na antibiotike i geni koji se mogu koristiti u kolorimetrijskim testovima, npr., βgalaktozidaza). Izraz "vektor ekspresije" odnosi se na vektor koji se koristi da eksprimira polipeptid od interesa u ćeliji domaćina.
[0054] "Ćelija domaćina" odnosi se na ćeliju koja može biti ili je bila primalac vektora ili izolovanog polinukleotida. Ćelije domaćina mogu biti prokariotske ćelije ili eukariotske ćelije. Eukariotske ćelije uzete kao primer uključuju ćelije sisara, kao što su primata ili životinjske ćelije koje nisu od primata; gljivične ćelije, kao što je kvasac; biljne ćelije; i ćelije insekata. Ćelije sisara uzete kao neograničavajući primer, ali nisu ograničene na, NSO ćelije, PER.C6® ćelije (Crucell), i 293 i CHO ćelije, i njihove derivate, kao što su 293-6E i DG44 ćelije, redom.
[0055] Izraz "izolovani" kako se ovde koristi odnosi se na molekul koji je odvojen od bar nekih komponenti sa kojima se obično nalazi u prirodi. Na primer, polipeptid se naziva "izolovanim" kada je odvojen od bar nekih komponenti ćelije u kojoj je proizveden. Tamo gde ćelija nakon ekspresije izlučuje polipeptid, fizičkim odvajanjem supernatanta koji sadrži polipeptid od ćelije koja ga je proizvela smatra se da "izoluje" polipeptid. Slično tome, polinukleotid se naziva "izolovanim" kada nije deo većeg polinukleotida (kao što je, na primer, genomska DNK ili mitohondrijalna DNK, u slučaju DNK polinukleotida) u kojem se običino nalazi u prirodi, ili je odvojen od bar nekih komponenti ćelije u kojoj je proizveden, npr., u slučaju RNK polinukleotida.
Prema tome, polinukleotid DNK koji je sadržan u vektoru unutar ćelije domaćina može se nazivati "izolovanim" sve dok taj polinukleotid u prirodi nije pronađen u tom vektoru.
[0056] Izraz "povišeni nivo" označava viši nivo proteina u određenom tkivu subjekta u odnosu na isto tkivo u kontroli, kao što je pojedinac ili pojedinci koji ne boluju od kancera ili drugog ovde opisanog stanja. Povišeni nivo može biti rezultat bilo kog mehanizma, kao što su povećana ekspresija, povećana stabilnost, smanjena razgradnja, povećana sekrecija, smanjeni klirens, itd., proteina.
[0057] Izraz "smanjiti" ili "smanjuje" znači smanjiti nivo proteina u određenom tkivu subjekta za najmanje 10%. U nekim tehničkim rešenjima, agens, kao što je antitelo koje vezuje CSF1R, smanjuje nivo proteina u određenom tkivu subjekta za najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85% ili najmanje 90%. U nekim tehničkim rešenjima, nivo proteina se smanjuje u odnosu na nivo proteina pre kontakta sa agensom, kao što je antitelo koje vezuje CSF1R.
[0058] Izraz "otporan," kada se koristi u kontekstu rezistencije na terapijski agens, znači smanjeni odgovor ili izostanak odgovora na standardnu dozu terapijskog agensa, u odnosu na odgovor subjekta na standardnu dozu terapijskog agensa u prošlosti, ili u odnosu na očekivani odgovor sličnog subjekta sa sličnim poremećajem na standardnu dozu terapijskog agensa. Prema tome, u nekim tehničkim rešenjima, subjekt može biti otporan na terapijski agens iako subjekt prethodno nije dobio terapijski agens, ili subjekt može razviti otpornost na terapijski agens nakon što je prethodno odgovorio na agens jednom ili više puta.
[0059] Izrazi "subjekt" i "pacijent" ovde se koriste naizmenično da bi se odnosili na čoveka. U nekim tehničkim rešenjima, postupci za lečenje drugih sisara, uključujući, ali bez ograničenja na, glodare, majmune, mačke, pse, konje, goveda, svinje, ovce, koze, laboratorijske životinje sisare, životinje sa farme sisare, sportske životinje sisare i kućne ljubimce sisare, takođe su obezbeđeni.
[0060] Izraz "uzorak," kako se ovde koristi, odnosi se na kompoziciju koja je dobijena ili izvedena od subjekta koji sadrži ćelijski i/ili drugi molekularni entitet koji treba okrakterisati, kvantifikovati, i/ili identifikovati, na primer na osnovu fizičkih, biohemijskih, hemijskih i/ili fizioloških karakteristika. Uzorak uzet kao primer je uzorak tkiva.
[0061] Izraz "uzorak tkiva" odnosi se na kolekciju sličnih ćelija dobijenih iz tkiva subjekta. Izvor uzorka tkiva može biti čvrsto tkivo iz svežeg, smrznutog i/ili sačuvanog uzorka organa ili tkiva ili biopsije ili aspirata; krv ili bilo koji sastojak krvi; telesne tečnosti kao što su cerebralna kičmena tečnost, amnionska tečnost, peritonealna tečnost, sinovijalna tečnost ili intersticijalna tečnost; ćelije iz bilo kog perioda trudnoće ili razvoja subjekta. U nekim tehničkim rešenjima, uzorak tkiva je uzorak sinovijalne biopsije tkiva i/ili uzorak sinovijalne tečnosti. U nekim tehničkim rešenjima, uzorak tkiva je uzorak sinovijalne tečnosti. Uzorci tkiva takođe mogu biti primarne ili kultivisane ćelije ili ćelijske linije. Po izboru, uzorak tkiva se dobija iz bolesnog tkiva/organa. Uzorak tkiva može sadržati jedinjenja koja se prirodno ne mešaju sa tkivom u prirodi kao što su konzervansi, antikoagulanti, puferi, fiksativi, nutrienti, antibiotici ili slično. "Kontrolni uzorak" ili "kontrolno tkivo", kako se ovde koristi, odnosi se na uzorak, ćeliju ili tkivo dobijeno iz izvora za koji se zna ili se veruje da nije oboleo od bolesti zbog koje se subjekat leči.
[0062] Za potrebe ovde "odeljak" uzorka tkiva podrazumeva deo ili komad uzorka tkiva, kao što je tanki delić tkiva ili ćelije isečene iz uzorka čvrstog tkiva.
[0063] Izraz "kancer" ovde se koristi za označavanje grupe ćelija koje pokazuju abnormalno visoke nivoe proliferacije i rasta. Kancer može biti benigni (takođe se naziva i benigni tumor), predmaligni ili maligni. Ćelije kancera mogu biti ćelije solidnog kancera ili ćelije leukemijskog kancera. Izraz "rast kancera" ovde se koristi za označavanje proliferacije ili rasta ćelije ili ćelija koje sadrže kancer što dovodi do odgovarajućeg povećanja veličine ili obima kancera.
[0064] Primeri kancera uključuje ali nisu ograničeni na njih, karcinom, limfom, blastom, sarkom, i leukemiju. Još preciznije neograničavajući primeri takvih kancera uključuju kancer skvamozne ćelije, sitnoćelijski kancer pluća, kancer hipofize, kancer jednjaka, astrocitom, sarkom mekog tkiva, nesitnoćelijski kancer pluća (uključujući nesitnoćelijski kancer pluća skvamoznih ćelija), adenokarcinom pluća, skvamozni karcinom pluća, kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, gastrointestinalni kancer, kancer pankreasa, glioblastom, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer jetre, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, karcinom endometrijuma ili materice, karcinom pljuvačne žlezde, kancer bubrega, karcinom bubrežnih ćelija, kancer jetre, kancer prostate, kancer vulve, kancer tiroidne žlezde, hepatički kancer, kancer mozga, kancer endometrijuma, kancer testisa, holangiokarcinom, karcinom žučne kese, kancer želuca, melanom, i razni tipovi kancera glave i vrata (uključujući karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata).
[0065] Izraz "ponovljeni kancer" odnosi se na kancer koji se vratio nakon prethodnog režima lečenja, nakon čega je postojao vremenski period tokom kojeg kancer nije moguće otkriti.
[0066] Izraz "progresivni kancer" je kancer koji se povećao ili tumor koji se proširio od početka režima lečenja. U određenim tehničkim rešenjima, progresivni kancer je kancer koji je povećao veličinu ili se tumor proširio za najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40% ili najmanje 50% od početka režima lečenja.
[0067] "Hemoterapijski agens" je hemijsko jedinjenje korisno u lečenju kancera. Primeri hemoterapijskih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, alkilirajuće agense kao što su tiotepa i Cytoxan® ciklofosfamid; alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbokuon, meturedopa, i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenemelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilolomelamin; acetogedevet (posebno bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (uključujući sintetički analog topotekan); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegove adozelesin, karzelesin i bizelesin sintetičke analoge); kriptoficine (naročito kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetičke analoge, KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktin; spongistatin; azotni iperiti kao što su hlorambucil, hlornafazine, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembichin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrozuree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, i ranimnustin antibiotici kao što su enediinski antibiotici (npr., kaliheamicin, posebno kaliheamicin gama1I i kaliheamicin omegaI1 (videti, npr., Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicin, uključujući dinemicin A; bisfosfonati, kao što su klodronat; esperamicin; kao i hromofora neokarzinostatina i srodne hromofore hromoprotein enedinskog antiobiotika), aklacinomisini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicin, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, Adriamicin® doksorubicin (uključujući morfolino-doksorubicin, cianomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin i deoksidoksorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, qvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; anti-metaboliti kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analozi folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; purinski analozi kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; pirimidinski analozi kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridine karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgeni kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; antiadrenali kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; dopuna folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinska kiselina; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikuon; elfornitin; eliptinium acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; maitanzinoidi kao što su maitansin i ansamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofilinska kiselina; 2- etilhidrazid; prokarbazin; PSK® polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikvon; 2,2',2"-trihlorotrietilamin; trihoteceni (posebno T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin); uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepa; taksoidi, npr., Taxol® paklitaksel (Bristol- Myers Squibb Oncology, Prinston, N.J.), Abraksan® bez Hremofora, formulacija nanočestice paklitaksela podvrgnuta inženjeringu albuminom (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ilinois), i Taxotere® doksetaksel (Rhône- Poulenc Rorer, Antony, Francuska); hloranbucil; Gemzar® gemcitabin; 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analozi platine kao što su cisplatina, oksaliplatina i karboplatina; vinblastin; platina; etopozide (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; Navelbin® vinorelbin; novantron; tenipozid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kseloda; ibandronat; irinotekan (Camptosar, CPT-11) (uključujući režim lečenja irinotekana sa 5-FU i leucovorin); inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilornitin (DMFO); retinoidi kao što su retinoična kiselina; kapecitabin; kombretastatin; leucovorin (LV); oksaliplatina, uključujući režim lečenja oksaliplatinom (FOLFOX); inhibitori PKC-alfa, Raf, H-Ras, EGFR (npr., erlotinib (Tarceva®)) i VEGF-A koji smanjuju ćelijsku proliferaciju, i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivati bilo kog od gore navedenih.
[0068] Hemoterapijski agensi uzeti kao dalji neograničavajući primer uključuju anti-hormonske agense koji deluju tako da regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na kancere kao što su antiestrogeni i selektivni modulatori estrogenskog receptora (SERM-i), uključujući, na primer, tamoksifen (uključujući Nolvadex® tamoksifen), raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston, i Fareston® toremifen; inhibitori aromataze koji inhibiraju enzim aromatazu, koji reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, Megase® megestrol acetat, Aromasin® eksemestan, formestan, fadrozol, Rivisor® vorozol, Femara® letrozol, i Arimidex® anastrozol; i anti-androgeni kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid, i goserelin; kao itroksacitabin (analog 1,3-dioksolan nukleozid citozina); antisens oligonukleotidi, naročito oni koji inhibiraju ekspresiju gena u signalnim putevima umešanim u abherantnu ćelijsku proliferaciju, kao što su, na primer, PKC-alfa, Ralf i H-Ras; ribozime kao što je inhibitor ekspresije VEGF (npr., Angiozyme® ribozim) i inhibitor ekspresije HER2; vakcine kao što su vakcine za gensku terapiju, na primer, Allovectin® vakcina, Leuvectin® vakcina, i Vaxid® vakcina; Proleukin® rIL-2; Lurtotecan® inhibitor topoizomeraze 1; Abarelix® rmRH; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivati od bilo kog od gore navedenih.
[0069] "Agens protiv angiogeneze" ili "inhibitor angiogeneze" odnosi se na supstancu male molekulske mase, polinukleotid (uključujući, npr., inhibitornu RNK (RNKi ili siRNK)), polipeptid, izolovani protein, rekonbinantni protein, antitelo, ili njihove konjugate ili fuzione proteine, koja inhibira angiogenezu, vaskulogenezu ili neželjenu vaskularnu propustljivost, bilo direktno ili indirektno. Treba razumeti da agens protiv angiogeneze uključuje one agense koji vezuju i blokiraju angiogenu aktivnost angiogenog faktora ili njegov receptor. Na primer, agens protiv angiogeneze je antitelo ili drugi antagonist angiogenom agensu, npr., antitela na VEGF-A (npr., bevacizumab (Avastin®)) ili na VEGF-A receptor (npr., KDR receptor ili Flt-1 receptor), inhibitori anti-PDGFR kao što je Gleevec® (Imatinib Mesylate), mali molekuli koji blokiraju signalizaciju VEGF receptora (npr., PTK787/ZK2284, SU6668, Sutent®/SU11248 (sunitinib malat), AMG706, ili oni koji su opisani u, npr., međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2004/113304). Agensi protiv angiogeneze takođe uključuju nativne inhibitore angiogeneze, npr., angiostatin, endostatin, itd. Videti, npr., Klagsbrun i D'Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39; Streit i Detmar (2003) Oncogene 22:3172-3179 (npr., Tabela 3 sa spiskom antiangiogene terapije kod malignog melanoma); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12): 1359-1364; Tonini i sarad. (2003) Oncogene 22:6549-6556 (npr., Tabela 2 sa spiskom poznatih anti-angiogenih faktora); i, Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206 (npr., Tabela 1 sa spiskom anti-angiogenskih agenasa koji se koriste u kliničkim istraživanjima).
[0070] "Agens za inhibiciju rasta" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje ili kompoziciju koja inhibira rast ćelije (kao što je ćelija eksprimira VEGF) bilo in vitro ili in vivo. Prema tome, agens za inhibiciju rasta može biti onaj koji značajno smanjuje procenat ćelija (kao što je ćelija koja eksprimira VEGF) u S fazi. Primeri agenasa za inhibiciju rasta uključuju, ali nisu ograničeni na, agense koji blokiraju napredovanje ćelijskog ciklusa (na mestu koje nije S faza), kao što su agensi koji indukuju zaustavljanje G1 i zaustavljanje M-faze. Klasični blokatori M-faze uključuju vinke (vinkristin i vinblastin), taksane i inhibitore topoizomeraze II kao što su doksorubicin, epirubicin, daunorubicin, etopozid i bleomicin. Oni agensi koji zaustavljaju G1 takođe se prelivaju u zaustavljanje S-faze, na primer, DNK alkilirajući agensi kao što su tamoksifen, prednizon, dakarbazin, mehloretamin, cisplatina, metotreksat, 5-fluorouracil, i ara-C. Dalje informacije mogu se naći u Mendelsohn i Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer,, Poglavlje 1, pod naslovom " Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" autora Murakami i sarad. (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), npr., str.13. Taksani (paklitaksel i docetaksel) su antikancer lekovi oba potiču iz drveta tise. Doketaksel (Takxotere®, Rhone-Poulenc Rorer), potiče iz Evropske tise, polisintetički je analog paklitaksela (Taxol®, Bristol-Myers Squibb). Paklitaksel i docetaksel promovišu sastavljanje mikrotubula iz tubulinskih dimera i stabilizuju mikrotubule sprećavanjem depolimerizacije, što rezultira inhibicijom mitoze u ćelijama.
[0071] Izraz "antineoplastična kompozicija" odnosi se na kompoziciju korisnu u lečenju kancera koji sadrži najmanje jedan aktivni terapijski agens. Primeri terapijskih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, npr., hemoterapijske agense, inhibitorne agense rasta, citotoksične agense, agense koji se koriste u terapija zračenjem, agense protiv-angiogeneze, immunoterapijske starostnase kancera, apoptotične agense, anti-tubulinske agense, i druge-agense za lečenje kancera, kao što su antitela protiv HER-2, anti-CD20 antitela, antagonist receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor receptor (EGFR)) (npr., inhibitor tirozin kinaze), inhibitor HER1/EGFR (npr., erlotinib (Tarceva®), inhibitori faktora rasta koji potiču iz trombocita (npr., Gleevec® (Imatinib Mesylate)), inhibitor COX-2 (npr., cedrugoksib), interferoni, CTLA4 inhibitori (npr., anti-CTLA antitelo ipilimumab (YERVOY®)), inhibitori TIM3 (npr., anti-TIM3 antitelo), citokini, antagonisti (npr., neutrališuća antitela) koji se vezuju za jedno ili više sledećih ciljeva ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-beta, BlyS, APRIL, BCMA, CTLA4, TIM3, ili VEGF receptor(i), TRAIL/Apo2, i drugi bioaktivni i organski hemijski agensi, itd. Njihove kombinacije su takođe obuhvaćene predmetnim pronalaskom.
[0072] Agens "antagonizuje" aktivnost faktora kada agens neutrališe, blokira, inhibira, ukida, smanjuje, i/ili ometa aktivnost faktora, uključujući njegovo vezivanje za jedan ili više receptora kada je faktor ligand.
[0073] "Lečenje," kako se ovde koristi, odnosi se kako na terapijski tretman tako i na profilaktičke ili preventivne mere, pri čemu je cilj sprečavanje ili usporavanje (smanjenje) targeteiranog patološkog stanja ili poremećaja. U određenim tehničkim rešenjima, izraz "lečenje" obuhvata bilo koje administriranje ili primenu terapijskog sredstva kod sisara, uključujući čoveka i uključuje inhibiranje ili usporavanje bolesti ili progresije bolesti; delimično ili potpuno ublažavanje bolesti, na primer, izazivanjem regresije, ili obnavljanja ili popravljanja izgubljene, nestale ili neispravne funkcije; stimulisanje neefikasnog procesa; ili uzrokuje smanjenje platoa težine bolesti. Izraz "lečenje" takođe uključuje smanjenje težine bilo koje fenotipske karakteristike i/ili smanjenje učestalosti, stepena, ili verovatnoće te karakteristike. Oni kojima je potrebno lečenje uključuju one koji već imaju poremećaj kao i one koji su skloni tom poremećaju ili one kod kojih poremećaj treba sprečiti.
[0074] Izraz "efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu leka efikasnog za lečenje bolesti ili poremećaja kod subjekta. U određenim tehničkim rešenjima, efikasna količina se odnosi na količinu koja je efikasna, u dozama i tokom potrebnih vremenskih perioda, da bi se postigao željeni terapijski ili profilaktički rezultat. Terapijski efikasna količina anti-CSFIR antitela i/ili imuno stimulišućeg agens predmetnog pronalaska može se razlikovati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost, pol i težina pojedinca kao i sposobnost jednog antitela ili više antitela da izazovu željeni odgovor kod pojedinca. Terapijski efikasna količina obuhvata količinu u kojoj su bilo koji toksični ili štetni efekti jednog antitela ili više antitela nađačani terapijski korisnim efektima. U nekim tehničkim rešenjima, izraz "efikasna količina" odnosi se na količinu antitela koja je efikasna za lečenje kancera.
[0075] "Profilaktički efikasna količina" odnosi se na količinu koja je efikasna, u dozama i tokom potrebnih vremenskih perioda, da bi se postigao željeni profilaktički rezultat. Tipično, ali ne nužno, pošto se profilaktička doza koristi kod subjekata pre ili u ranijoj fazi bolesti, profilaktički efikasna količina bi bila manja od terapijski efikasne količine.
[0076] Administriranje "u kombinaciji sa" jednim ili više daljih terapijskih sredstava uključuje simultano (istovremeno) i uzastopno (sekvencijalno) administriranje bilo kojim redom.
[0077] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na netoksični čvrst, polučvrst, ili tečni punioc, rastvarač, materijal za inkapsulaciju, pomoćna formulacija ili nosač uobičajen u oblasti za primenu sa terapijskim agensom, koje zajedno sadrži "farmaceutska kompozicija" za administriranje subjektu. Farmaceutski prihvatljiv nosač nije toksičan za primaoce u primenjenim dozama i koncentracijama i kompatibilan je sa ostalim sastojcima formulacije. Farmaceutski prihvatljiv nosač je pogodan za formulaciju koja se koristi. Na primer, ako se terapijski agensi administrira oralno, nosač može biti gel kapsula. Ako se terapijski agens administrira subkutano, nosač u idealnom slučaju nije iritabilan na koži i ne izaziva reakciju na mestu injekcije.
Anti-CSFIR antitela
[0078] Anti-CSF1R antitela uključuju, ali nisu ograničena na, humanizovana antitela, himerna antitela, antitela miša, humana antitela, i antitela koja sadrže CDR-ove teškog lanca i/ili lakog lanca koji su ovde razmatrani. Anti-CSFIR antitela koja su uključena u kompozicije za primenu prema predmetnom pronalasku (ili sa kojima će se koristiti kompozicije za primenu prema predmetnom pronalasku) su onakva kako je definisano u patentnim zahtevima. Preostalo od predmetne objave ovog odeljka podleže potraživanju patentnih zahteva.
Humanizovana antitela uzeta kao primer
[0079] U nekim tehničkim rešenjima, su obezbeđena humanizovana antitela koja vezuju CSF1R. Humanizovana antitela su korisna kao terapijski molekuli jer humanizovana antitela smanjuju ili eliminišu humani imuni odgovor na ne-humana antitela (kao što je odgovor na humano anti-mišje antitelo (HAMA)), što može rezultirati u imunološkim odgovorom na terapijsko antitelo, i smanjena efikasnost terapije.
[0080] Humanizovana antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju ovde opisane huAb1 do huAb16. Humanizovana antitela uzeta kao neograničavajući primer takođe uključuju antitela koja sadrža varijabilni region teškog lanca antitela odabranog od huAb1 do huAb16 i/ili varijabilni region lakog lanca antitela odabranog od huAb1 do huAb16. Humanizovana antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže varijabilni region teškog lanca odabranog od SEQ ID NOs: 39 do 45 i/ili varijabilni region lakog lanca odabranog od SEQ ID NOs: 46 do 52. Humanizovana antitela uzeta kao neograničavajući primer takođe uključuju, ali nisu ograničena na, humanizovana antitela koja sadrže CDR1, CDR2, i CDR3 teškog lanca i/ili CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca antitela odabranog od 0301, 0302, i 0311.
[0081] U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano anti-CSFIR antitelo sadrži CDR1, CDR2, i CDR3 teškog lanca i/ili CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca antitela odabranog od 0301, 0302, i 0311. Humanizovana anti-CSFIR antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže skupove CDR1, CDR2,i CDR3 teškog lanca odabrane od: SEQ ID NOs: 15, 16, i 17; SEQ ID NOs: 21, 22, i 23; i SEQ ID NOs: 27, 28, i 29. Humanizovana anti-CSFIR antitela uzeta kao neograničavajući primer takođe uključuju antitela koja sadrže skupove CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca odabrane od: SEQ ID NOs: 18, 19, i 20; SEQ ID NOs: 24, 25, i 26; i SEQ ID NOs: 30, 31, i 32.
[0082] Humanizovana anti-CSFIR antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže skupove CDR1, CDR2, i CDR3 teškog lanca, i CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca u Tabeli 1 (SEQ ID NOs prikazani; videti Tabelu 8 za sekvence). Svaki red Tabele 1 pokazuje CDR1, CDR2 i CDR3 teškog lanca, i CDR1, CDR2 i CDR3 lakog lanca antitela uzetog kao primer.
Tabela 1: CDR-i teškog lanca i lakog lanca
Humanizovana antitela uzeta kao dalji primer
[0083] U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano anti-CSFIR antitelo sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 9, 11, 13, i 39 do 45, i pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano anti-CSFIR antitelo sadrži laki lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 10, 12, 14, i 46 do 52, pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano anti-CSFIR antitelo sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 9, 11, 13, i 39 do 45; i laki lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 10, 12, 14, i 46 do 52; pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R.
[0084] Kako se ovde koristi, da li je određeni polipeptid, na primer, najmanje 95% identičan aminokiselinskoj sekvenci može se odrediti pomoću, npr., računarskog programa. Pri određivanju da li je određena sekvenca, na primer, 95% identična referentnoj sekvenci, procenat identiteta izračunava se u punoj dužini referentne aminokiselinske sekvence.
[0085] U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan od CDR-ova koji su ovde razmatrani. Odnosno, u nekim tehničkim rešenjima, humanizovano anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan CDR odabran od CDR1 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR2 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR3 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR1 lakog lanca koji je ovde razmatran, CDR2 lakog lanca koji je ovde razmatran, i CDR3 lakog lanca koji je ovde razmatran. Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, humanizovano anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan mutirani CDR zasnovan na CDR-u koji je ovde razmatran, pri čemu mutirani CDR sadrži 1, 2, 3, ili 4 aminokiselinske supstitucije u odnosu na CDR koji je ovde razmatran. U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više aminokiselinskih supstitucija su konzervativne aminokiselinske supstitucije. Stručnjak u ovoj oblasti može odabrati jednu ili više pogodnih konzervativnih aminokiselinskih supstitucija za određenu CDR sekvencu, pri čemu nije predviđeno da pogodne supstitucije konzervativnih aminokiselina značajno menjaju svojstva vezivanja antitela koje sadrži mutiran CDR.
[0086] Humanizovana anti-CSFIR antitela uzeta kao primer takođe uključuju antitela koja se takmiče za vezivanje za CSF1R sa ovde opisanim antitelom. Prema tome, u nekim tehničkim rešenjima, obezbeđuje se humanizovano anti-CSFIR antitelo koje se takmiči za vezivanje za CSF1R sa antitelom odabranim od Fabs 0301, 0302, i 0311; i dvovalentniim (tj., imaju dva teška lanca i dva laka lanca) verzijama antitela tih Fabs.
Konstantni regioni humanizovanih antitela uzeti kao primer
[0087] U nekim tehničkim rešenjima, humanizovana antitelo ovde opisano sadrži jedno ili više humanih konstantnih regiona. U nekim tehničkim rešenjima, humani konstantni region teškog lanca je izotip odabran od IgA, IgG, i IgD. U nekim tehničkim rešenjima, humani konstantni region lakog lanca je izotip odabranog od κ i λ. U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano antitelo ovde opisano sadrži konstantni region humanog IgG. U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano antitelo ovde opisani sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG4. U nekim takvim tehničkim rešenjima, humanizovano antitelo ovde opisano sadrži S241P mutaciju u konstantnom regionu humanog IgG4. U nekim tehničkim rešenjima, humanizovano antitelo ovde opisano sadrži konstantni region humanog IgG4 i humani κ laki lanac.
[0088] Izbor konstantnog regiona teškog lanca može odrediti, da li će ili ne, antitelo imati efektorsku funkciju in vivo. Takva efektorska funkcija, u nekim tehničkim rešenjima, uključuje ćelijski posredovanu citotoksičnost (eng. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)) i/ili citotoksičnost zavisnu od komplementa (eng. complement-dependent cytotoxicity (CDC)), i može rezultirati ubijanjem ćelije za koju je antitelo vezano. U nekim postupcima lečenja, uključujući postupke lečenja nekih kancera, ubijanje ćelije može biti poželjno, na primer, kada se antitelo veže za ćeliju koja podržava održavanje ili rast tumora. Ćelije uzete kao primer koje mogu podržati održavanje ili rast tumora uključuju, ali nisu ograničene na, same ćelije tumora, ćelije koje pomažu u regrutovanju vaskulatura u tumor, ćelije koje obezbeđuju ligande, faktore rasta, ili kontrareceptore koji podržavaju ili promovišu rast tumora ili preživljavanje tumor. U nekim tehničkim rešenjima, kada je efektorska funkcija poželjno, bira se anti-CSFIR antitelo koje sadrži teški lanac humanog IgG1 ili teški lanac humanog IgG3.
[0089] Antitelo se može humanizovati bilo kojim postupkom. Postupci humanizacije uzeti kao neograničavajući primer uključuju postupke opisane, npr., u U.S. Patentima Nos.
5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 6,180,370; Jones i sarad., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann i sarad., Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen i sarad., Science 239: 1534-36 (1988); i U.S. Publikaciji Br. US 2009/0136500.
[0090] Kao što je gore pomenuto, humanizovano antitelo je antitelo u kome je najmanje jedna amino kiselina u okvirnom regionu varijabilnog regiona koji nije human zamenjena aminokiselinom sa odgovarajuće lokacije u humanom okvirnom regionu. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje dve, najmanje tri, najmanje četri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, najmanje 10, najmanje 11, najmanje 12, najmanje 15 ili najmanje 20 aminokiselina u okvirnim regionima ne-humanog varijabilnog regiona zamenjuju se aminokiselinom sa jednog ili više odgovarajućih lokacija u jednom ili više humanih okvirnih regiona.
[0091] U nekim tehničkim rešenjima, neke od odgovarajućih humanih aminokiselina koje se koriste za supstituciju su iz okvirnih regiona različitih humanih immunoglobulinskih gena. To jest, u nekim takvim tehničkim rešenjima, jedna ili više aminokiselina, koje nisu humane, mogu biti zamenjene sa odgovarajućim aminokiselinama iz humanog okvirnog regiona prvog humanog antitela ili kodirane prvim humanim immunoglobulinskim genom, jedna ili više aminokiselina, koje nisu humane, mogu biti zamenjene odgovarajućim aminokiselinama iz humanog okvirnog regiona drugog humanog antitela ili kodirane drugim humanim immunoglobulinskim genom, jedna ili više aminokiselina, koje nisu humane, mogu biti zamenjene odgovarajućim aminokiselinama iz humanog okvirnog regiona trećeg humanog antitela ili kodirane trećim humanim immunoglobulinskim genom, itd. Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, sve odgovarajuće humane aminokiseline koje se koriste za supstituciju u pojedinačnom okvirnom regionu, na primer, FR2, ne moraju biti iz istog humanog okvirnog regiona. U nekim tehničkim rešenjima, međutim, sve odgovarajuće humane aminokiseline koje se koriste za supstituciju potiči iz istog humanog antitela ili su kodirane istim humanim immunoglobulinskim genom.
[0092] U nekim tehničkim rešenjima, antitelo se humanizuje zamenom jednog ili više celih okvirnih regiona sa odgovarajućim humanim okvirnim regionima. U nekim tehničkim rešenjima, odabran je humani okvirni region koji ima najviši nivo homologije sa okvirnim regionom koji nije human i koji se zamenjuje. U nekim tehničkim rešenjima, takvo humanizovano antitelo je CDR-kalemljeno antitelo.
[0093] U nekim tehničkim rešenjima, nakon CDR-kalemljenja, jedna ili više okvirnih aminokiselina se menja nazad u odgovarajuću amino kiselinu u mišjem okvirnom regionu. Takve "povratne mutacije" su napravljene, u nekim tehničkim rešenjima, da bi zadržale jednu ili više mišjih okvirnih aminokiselina za koje se čini da doprinose strukturi jednog ili više CDR-ova i/ili koje mogu biti uključene u kontakte sa antigenom i/ili izgleda mogu biti uključene u ukupni strukturni integritet antitela. U nekim tehničkim rešenjima, deset ili manje, devet ili manje, osam ili manje, sedam ili manje, šest ili manje, pet ili manje, četri ili manje, tri ili manje, dva ili manje, jedna, ili nula povratnih mutacija se prave na okvirne regione antitela nakon CDR kalemljenja.
[0094] U nekim tehničkim rešenjima, humanizovana antitelo takođe sadrži humani konstantni region teškog lanca i/ili humani konstantni region lakog lanca.
Himerna Antitela Uzeta kao primer
[0095] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo je himerno antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan varijabilni region koji nije human i najmanje jedan humani konstantni region. U nekim takvim tehničkim rešenjima, svi varijabilni regioni anti-CSFIR antitela su ne-humani varijabilni regioni, i svi konstantni regioni anti-CSFIR antitela su humani konstantni regioni. U nekim tehničkim rešenjima, jedno ili više varijabilnih regiona himernog antitela su mišji varijabilni regioni. Humani konstantni region himernog antitela ne mora biti istog izotipa kao konstantni region koji nije human, ako postoji, on se zamenjuje. O himernim antitelima se govori, npr., u U.S. Patentu Br.4,816,567; i Morrison i sarad. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984).
[0096] Himerna antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju himerna antitela koja sadrže varijabilni region teškog i/ili lakog lanca antitela odabranog od 0301, 0302 i 0311. Himerna antitela uzeta kao dodatni neograničavajući primer uključuju himerna antitela koja sadrže CDR1, CDR2 i CDR3 teškog lanca, i/ili CDR1, CDR2 i CDR3 lakog lanca antitela odabranog od 0301, 0302 i 0311.
[0097] Himerna anti-CSFIR antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže sledeće parove varijabilnih regiona teških i lakih lanaca: SEQ ID NOs: 9 i 10; SEQ ID NOs: 11 i 12; i SEQ ID NOs: 13 i 14.
[0098] Anti-CSFIR antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže skup CDR1, CDR2 i CDR3 teškog lanca, i CDR1, CDR2 i CDR3 lakog lanca prikazanih gore u Tabeli 1.
Himerna antitela uzeta kao dalji primer
[0099] U nekim tehničkim rešenjima, himerno anti-CSFIR antitelo sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98% ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 9, 11, 13, i 39 do 45, pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, himerno anti-CSFIR antitelo sadrži laki lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 10, 12, 14, i 46 do 52, pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, himerno anti-CSFIR antitelo sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 9, 11, 13, i 39 do 45; i laki lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 10, 12, 14, i 46 do 52; pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R.
[0100] U nekim tehničkim rešenjima, himerno anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan od CDR-ova koji su ovde razmatrani. Odnosno, u nekim tehničkim rešenjima, himerno anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan CDR odabran od CDR1 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR2 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR3 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR1 lakog lanca koji je ovde razmatran, CDR2 lakog lanca koji je ovde razmatran, i CDR3 lakog lanca koji je ovde razmatran. Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, himerno anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan mutiran CDR zasnovan na CDR-u koji je ovde razmatran, pri čemu mutirani CDR sadrži 1, 2, 3 ili 4 aminokiselinskih supstitucija u odnosu na CDR koji je ovde razmatran. U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više aminokiselinskih supstitucija su konzervativne aminokiselinske supstitucije. Stručnjak u ovoj oblasti može odabrati jednu ili više pogodnih konzervativnih aminokiselinskih supstitucija za određenu CDR sekvencu, pri čemu nije predviđeno da pogodne konzervativne aminokiselinske supstitucije značajno menjaju svojstva vezivanja antitela koje sadrži mutirani CDR.
[0101] Himerna anti-CSFIR antitela uzeta kao primer takođe uključuju himerna antitela koja se takmiče za vezivanje za CSF1R sa ovde opisanim antitelom. Prema tome, u nekim tehničkim rešenjima, obezbeđeno je himerno anti-CSFIR antitelo koje se takmiči za vezivanje za CSF1R sa antitelom odabranim od Fab-ova 0301, 0302, i 0311; i dvovalentnim (tj., imaju dva teška lanca i dva laka lanca) verzijama antitela tih Fab-ova.
Konstantni regioni himernog antitela uzeti kao primer
[0102] U nekim tehničkim rešenjima, himerno antitelo ovde opisano sadrži jedan ili više humanih konstantnih regiona. U nekim tehničkim rešenjima, humani konstantni region teškog lanca je izotip odabran od IgA, IgG, i IgD. U nekim tehničkim rešenjima, humani konstantni region lakog lanca je izotip odabran od κ i λ. U nekim tehničkim rešenjima, himerno antitelo ovde opisano sadrži konstantni region humanog IgG. U nekim tehničkim rešenjima, himerno antitelo ovde opisano sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG4. U nekim takvim tehničkim rešenjima, himerno antitelo ovde opisano sadrži S241P mutaciju u konstantnom regionu humanog IgG4. U nekim tehničkim rešenjima, himerno antitelo ovde opisano sadrži konstantni region humanog IgG4 i humani κ laki lanac.
[0103] Kao što je gore pomenuto, da li je ili ne efektorska funkcija poželjna može zavisiti od određenog postupka lečenja namenjenog antitelu. Prema tome, u nekim tehničkim rešenjima, kada je efektorska funkcija poželjna, bira se himerno anti-CSFIR antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG1 ili konstantni region teškog lanca humanog IgG3. U nekim tehničkim rešenjima, kada efektorska funkcija nije poželjna, bira se himerno anti-CSFIR antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG4 ili IgG2.
Humana antitela uzeta kao primer
[0104] Humana antitela se mogu napraviti bilo kojom pogodnom metodom. Postupci uzeti kao neograničavajući primer uključuju stvaranje humanih antitela kod transgenih miševa koji sadrže lokuse humanog imunoglobulina. Videti, npr., Jakobovits i sarad., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits i sarad., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg i sarad., Nature 368: 856-9 (1994); i američke patente sa brojevima
5,545,807; 6,713,610; 6,673,986; 6,162,963; 5,545,807; 6,300,129; 6,255,458; 5,877,397; 5,874, 299; i 5,545,806.
[0105] Postupci uzeti kao neograničavajući primer takođe uključuju pravljenje humanih antitela pomoću bibioteka fagnog prikaza. Videti, npr., Hoogenboom i sarad., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks i sarad., J. Mol. Biol.222: 581-97 (1991); i PCT objava Br. WO 99/10494.
[0106] U nekim tehničkim rešenjima, humano anti-CSFIR antitelo se vezuje za polipeptid koji ima sekvencu SEQ ID NO: 1. Humana anti-CSFIR antitela uzeta kao primer takođe uključuju antitela koja se takmiče za vezivanje za CSF1R sa ovde opisanim antitelom. Tako se, u nekim tehničkim rešenjima obezbeđuje humano anti-CSFIR antitelo koje se takmiči za vezivanje za CSF1R sa antitelom odabranim od Fab-ova 0301, 0302, i 0311, i dvovalentnim (tj., ima dva teška lanca i dva laka lanca) verzijama antitela tih Fab-ova.
[0107] U nekim tehničkim rešenjima, humano anti-CSFIR antitelo sadrži jedno ili više humanih konstantnih regiona. U nekim tehničkim rešenjima, konstantni region humanog teškog lanca je izotip odabran od IgA, IgG i IgD. U nekim tehničkim rešenjima, konstantni region humanog lakog lanca je izotip odabran od κ i λ. U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisano humano antitelo sadrži konstantni region humanog IgG. U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisano humano antitelo sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG4. U nekim takvim tehničkim rešenjima, ovde opisano humano antitelo sadrži mutaciju S241P u konstantnom regionu humanog IgG4. U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisano humano antitelo sadrži konstantni region humanog IgG4 i humani κ laki lanac.
[0108] U nekim tehničkim rešenjima, kada je poželjna efektorska funkcija, bira se humano anti-CSFIR antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG1 ili konstantni region teškog lanca humanog IgG3. U nekim tehničkim rešenjima, kada efektorska funkcija nije poželjna, bira se humano anti-CSFIR antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca humanih IgG4 ili IgG2.
Anti-CSFIR antitela uzeta kao dodatni primer
[0109] Anti-CSFIR antitela uzeta kao primer takođe uključuju, ali nisu ograničena na, mišja, humanizovana, humana, himerna, i antitela podvrgnuta inženjeringu koja sadrže, na primer, jedno ili više ovde opisaih CDR sekvenci. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži ovde opisani varijabilni region teškog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSF1R antitelo sadrži ovde opisani varijabilni region lakog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži ovde opisani varijabilni region teškog lanca i ovde opisani varijabilni region lakog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSF1R antitelo sadrži ovde opisane CDR1, CDR2 i CDR3 teškog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži ovde opisane CDR1, CDR2 i CDR3 lakog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSF1R antitelo sadrži ovde opisane CDR1, CDR2 i CDR3 teškog lanca i ovde opisani CDR1, CDR2 i CDR3 lakog lanca.
[0110] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca antitela odabranog od Fab-ova 0301, 0302, i 0311. Anti-CSFIR antitela uzeta kao neograničavajući primer takođe uključuju antitela koja sadrže varijabilni region teškog lanca antitela odabranog od humanizovanih antitela huAb1 do huAb16. Anti-CSFIR antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže varijabilni region teškog lanca koji sadrži sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 9, 11, 13 i 39 do 45.
[0111] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži varijabilni region lakog lanca antitela odabranog od Fab-ova 0301, 0302, i 0311. Anti-CSF1R antitela uzeta kao neograničavajući primer takođe uključuju antitela koja sadrže varijabilni region lakog lanca antitela odabranog od humanizovanih antitela huAb1 do huAb16. Anti-CSF1R antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže varijabilni region lakog lanca koji sadrži sekvencu odabranog od SEQ ID NOs: 10, 12, 14, i 46 do 52.
[0112] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca antitela odabranog od Fab-ova 0301, 0302, i 0311. Anti-CSF1R antitela uzeta kao neograničavajući primer takođe uključuju antitela koja sadrže varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca antitela odabranog od humanizovanih antitela huAb1 do huAb16. Anti-CSF1R antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže sledeće parove varijabilnih regiona teških i lakih lanaca: SEQ ID NOs: 9 i 10; SEQ ID NOs: 11 i 12; i SEQ ID NOs: 13 i 14; SEQ ID NOs: 39 i 40; SEQ ID NOs: 41 i 42; SEQ ID NOs: 43 i 44; SEQ ID NOs: 45 i 46; SEQ ID NOs: 47 i 48; SEQ ID NOs: 49 i 50; i SEQ ID NOs: 51 i 52. Anti-CSF1R antitela uzeta kao neograničavajući primer takođe uključuju antitela koja sadrže sledeće parove teških i lakih lanaca: SEQ ID NOs: 33 i 34; SEQ ID NOs: 35 i 36; i SEQ ID NOs: 37 i 38.
[0113] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži CDR1, CDR2, i CDR3 teškog lanca antitela odabranog od Fab-ova 0301, 0302, i 0311. Anti-CSF1R antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže skupove CDR1, CDR2, i CDR3 teškog lanca odabranog od: SEQ ID NOs: 15, 16, i 17; SEQ ID NOs: 21, 22, i 23; i SEQ ID NOs: 27, 28 i 29.
[0114] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca antitela odabranog od Fab-ova 0301, 0302, i 0311. Anti-CSF1R antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže skupove CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca odabranog od: SEQ ID NOs: 18, 19, i 20; SEQ ID NOs: 24, 25, i 26; i SEQ ID NOs: 30, 31, i 32.
[0115] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži CDR1, CDR2, i CDR3 teškog lanca, i CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca antitela odabranog od Fab-ova 0301, 0302, i 0311.
[0116] Anti-CSF1R antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju antitela koja sadrže skupove CDR1, CDR2, i CDR3 teškog lanca, i CDR1, CDR2, i CDR3 lakog lanca prikazana gore u Tabeli 1.
Antitela uzeta kao dalji primer
[0117] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 9, 11, 13, i 39 do 45, pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži laki lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 10, 12, 14, i 46 do 52, pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 9, 11, 13, i 39 do 45; i laki lanac koji sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 10, 12, 14, i 46 do 52; pri čemu se antitelo vezuje za CSF1R.
[0118] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan od CDR-ova koji su ovde razmatrani. Odnosno, u nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan CDR odabran od CDR1 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR2 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR3 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR1 lakog lanca koji je ovde razmatran, CDR2 lakog lanca koji je ovde razmatran i CDR3 lakog lanca koji je ovde razmatran. Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži najmanje jedan mutiran CDR zasnovan na CDR-u koji je ovde razmatran, pri čemu mutirani CDR sadrži 1, 2, 3 ili 4 aminokiselinske supstitucije u odnosu na CDR koji je ovde razmatran. U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više aminokiselinskih supstitucija su konzervativne aminokiselinske supstitucije. Stručnjak u ovoj oblasti može odabrati jednu ili više pogodnih konzervativnih aminokiselinskih supstitucija za određenu CDR sekvencu, pri čemu nije predviđeno da pogodne konzervativne aminokiselinske supstitucije značajno menjaju svojstva vezivanja antitela koje sadrži mutirani CDR.
[0119] Anti-CSFIR antitela uzeta kao primer takođe uključuju antitela koja se takmiče za vezivanje za CSF1R sa ovde opisanim antitelom. Dakle, u nekim tehničkim rešenjima je obezbeđeno antitelo protiv CSF1R koje se takmiči za vezivanje za CSF1R sa antitelo odabranim od Fab-ova 0301, 0302, i 0311, i dvovalentnim (tj., ima dva teška lanca i dva laka lanca) verzijama antitela tih Fab-ova.
Konstantni regioni antitela uzeti kao primer
[0120] U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisano antitelo sadrži jedan ili više humanih konstantnih regiona. U nekim tehničkim rešenjima, humani konstantni region teškog lanca je izotip odabran od IgA, IgG i IgD. U nekim tehničkim rešenjima, humani konstantni region lakog lanca je izotip odabran od κ i λ. U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisano antitelo sadrži konstantni region humanog IgG. U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisano antitelo sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG4. U nekim takvim tehničkim rešenjima, ovde opisano antitelo sadrži mutaciju S241P u konstantnom regionu humanog IgG4. U nekim tehničkim rešenjima, ovde opisano antitelo sadrži konstantni region humanog IgG4 i humani κ laki lanac.
[0121] Kao što je gore pomenuto, da li je efektorska funkcija poželjna ili ne, može zavisiti od određenog postupka lečenja namenjenog antitelu. Prema tome, u nekim tehničkim rešenjima, kada je efektorska funkcija poželjna, bira se anti-CSFIR antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG1 ili konstantni region teškog lanca humanog IgG3. U nekim tehničkim rešenjima, kada efektorska funkcija nije poželjna, bira se anti-CSFIR antitelo koje sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG4 ili IgG2.
Varijabilni regioni teškog lanca Anti-CSFIR uzeti kao primer
[0122] U nekim tehničkim rešenjima su obezbeđeni varijabilni regioni teškog lanca anti-CSFIR antitela. U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region teškog lanca anti-CSFIR antitela je mišji varijabilni region, humani varijabilni region ili humanizovani varijabilni region.
[0123] Varijabilni region teškog lanca anti-CSFIR antitelo sadrži CDR1, FR2, CDR2, FR3 i CDR3 teškog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region teškog lanca anti-CSFIR antitela dalje sadrži teški lanac FR1 i/ili FR4. Varijabilni regionia teškog lanca uzeti kao neograničavajući primer uključuju, ali nisu ograničeni na, varijabilne regione teškog lanca koji imaju aminokiselinsku sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 9, 11, 13 i 39 do 45.
[0124] U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region teškog lanca anti-CSFIR antitela sadrži CDR1 koji sadrži sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 15, 21 i 27.
[0125] U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region teškog lanca anti-CSFIR antitela sadrži CDR2 koji sadrži sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 16, 22 i 28.
[0126] U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region teškog lanca anti-CSFIR antitela sadrži CDR3 koji sadrži sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 17, 23 i 29.
[0127] Varijabilni regioni teškog lanca uzeti kao neograničavajući primer uključuju, ali nisu ograničeni na, varijabilne regione teškog lanca koji sadrže skupove CDR1, CDR2 i CDR3 odabrane od: SEQ ID NOs: 15, 16 i 17; SEQ ID NOs: 21, 22 i 23; i SEQ ID NOs: 27, 28 i 29.
[0128] U nekim tehničkim rešenjima, teški lanac anti-CSFIR antitela sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 9, 11, 13 i 39 do 45, pri čemu je teški lanac, zajedno sa lakim lancem sposoban da formira antitelo koje se vezuje za CSF1R.
[0129] U nekim tehničkim rešenjima, teški lanac anti-CSFIR antitela sadrži najmanje jedan od CDR-ova koji su ovde razmatrani. Odnosno, u nekim tehničkim rešenjima, teški lanac anti-CSFIR antitela sadrži najmanje jedan CDR odabran od CDR1 teškog lanca koji je ovde razmatran, CDR2 teškog lanca koji je ovde razmatran i CDR3 teškog lanca koji je ovde razmatran. Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, teški lanac anti-CSFIR antitela sadrži najmanje jedan mutiran CDR zasnovan na CDR-u koji je ovde razmatran, pri čemu mutirani CDR sadrži 1, 2, 3 ili 4 aminokiselinskih supstitucija u odnosu na CDR koji je ovde razmatran. U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više aminokiselinskih supstitucija su konzervativne aminokiselinske supstitucije. Stručnjak u ovoj oblasti može odabrati jednu ili više pogodnih konzervativnih aminokiselinskih supstitucija za određenu CDR sekvencu, pri čemu nije predviđeno da pogodne konzervativne aminokiselinske supstitucije značajno menjaju svojstva vezivanja teškog lanca koji sadrži mutirani CDR.
[0130] U nekim tehničkim rešenjima, teški lanac sadrži konstantni region teškog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, teški lanac sadrži humani konstantni region teškog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, human konstantni region teškog lanca je izotip odabran od IgA, IgG i IgD. U nekim tehničkim rešenjima, humani konstantni region teškog lanca je IgG konstantni region. U nekim tehničkim rešenjima, teški lanac sadrži konstantni region teškog lanca humanog igG4. U nekim takvim tehničkim rešenjima, konstantni region teškog lanca humanog IgG4 sadrži mutaciju S241P.
[0131] U nekim tehničkim rešenjima, kada je efektorska funkcija poželjna, teški lanac sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG1 ili IgG3. U nekim tehničkim rešenjima, kada je efektorska funkcija manje poželjna, teški lanac sadrži konstantni region teškog lanca humanog IgG4 ili IgG2.
Varijabilni regioni lakog lanca Anti-CSFIR uzeti kao primer
[0132] U nekim tehničkim rešenjima su obezveđeni varijabilni regioni lakog lanca anti-CSFIR antitela. U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region lakog lanca anti-CSFIR antitela je mišji varijabilni region, humani varijabilni region ili humanizovani varijabilni region.
[0133] Varijabilni region lakog lanca anti-CSFIR antitela sadrži CDR1, FR2, CDR2, FR3, i CDR3 lakog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region lakog lanca anti-CSFIR antitela dalje sadrži laki lanac FR1 i/ili FR4. Varijabilni regioni lakog lanca uzeti kao neograničavajući primer uključuju varijabilne regione lakog lanca koji imaju aminokiselinsku sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 10, 12, 14 i 46 do 52.
[0134] U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region lakog lanca anti-CSFIR antitela antitela sadrži CDR1 koji sadrži sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 18, 24 i 30.
[0135] U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region lakog lanca anti-CSFIR antitela antitela sadrži CDR2 koji sadrži sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 19, 25 i 31.
[0136] U nekim tehničkim rešenjima, varijabilni region lakog lanca anti-CSFIR antitela antitela sadrži CDR3 koji sadrži sekvencu odabranu od SEQ ID NOs: 20, 26 i 32.
[0137] Varijabilni regioni lakog lanca uzeti kao neograničavajući primer uključuju, ali nisu ograničeni na, varijabilne regione lakog lanca koji sadrže skupove CDR1, CDR2 i CDR3 odabrane od: SEQ ID NOs: 18, 19 i 20; SEQ ID NOs: 24, 25, i 26; i SEQ ID NOs: 30, 31 i 32.
[0138] U nekim tehničkim rešenjima, laki lanac anti-CSFIR antitela sadrži sekvencu varijabilnog regiona koja je najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 92%, najmanje 93%, najmanje 94%, najmanje 95%, najmanje 96%, najmanje 97%, najmanje 98%, ili najmanje 99% identična sekvenci odabranoj od SEQ ID NOs: 10, 12, 14 i 46 do 52, pri čemu je laki lanac, zajedno sa teškim lancem, sposoban da formira antitelo koje se vezuje za CSF1R.
[0139] U nekim tehničkim rešenjima, laki lanac anti-CSFIR antitela sadrži najmanje jedan od CDR-ova koji su ovde razmatrani. Odnosno, u nekim tehničkim rešenjima, laki lanac anti-CSFIR antitela sadrži najmanje jedan CDR odabran od CDR1 lakog lanca koji je ovde razmatran, CDR2 lakog lanca koji je ovde razmatran i CDR3 lakog lanca koji je ovde razmatran. Dalje, u nekim tehničkim rešenjima, laki lanac anti-CSFIR antitela sadrži najmanje jedan mutiran CDR zasnovan na CDR-u koji je ovde razmatran, pri čemu mutirani CDR sadrži 1, 2, 3 ili 4 aminokiselinske supstitucije u odnosu na CDR koji je ovde razmatran. U nekim tehničkim rešenjima, jedno ili više aminokiselinskih supstitucija su konzervativne aminokiselinske supstitucije. Stručnjak u ovoj oblasti može da odabere jednu ili više konzervativnih aminokiselinskih supstitucija za određenu CDR sekvencu, pri čemu nije predviđeno da pogodne konzervativne aminokiselinske supstitucije značajno menjaju svojstva vezivanja lakog lanca koji sadrži mutirani CDR.
[0140] U nekim tehničkim rešenjima, laki lanac sadrži humani konstantni region lakog lanca. U nekim tehničkim rešenjima, humani konstantni region lakog lanca je odabran od humanog κ i humanog λ konstantnog regiona lakog lanca.
Dodatni molekuli koji vezuju CSF1R uzeti kao primer
[0141] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđeni su dodatni molekuli koji vezuju CSF1R. Takvi molekuli uključuju, ali nisu ograničeni na, nekanonske osnovne strukture, kao što su antikalini, adnektini, ankirin ponavljanja, itd. Videti, npr., Hosse i sarad., Prot. Sci.15:14 (2006); Fiedler, M. i Skerra, A., " Non-Antibody Scaffolds," str.467-499 u Handbook of Therapeutic Antibodies, Dubel, S., ur., Wiley-VCH, Weinheim, Nemačka, 2007.
Osobine antitela protiv CSF 1R uzete kao primer
[0142] U nekim tehničkim rešenjima, antitelo sa gore opisanom strukturom vezuje se za CSF1R sa afinitetom vezivanja (KD) manjim od 1 nM, blokira vezivanje CSF1 i/ili IL-34 za CSF1R, i inhibira CSF1R fosforilaciju indukovanu CSF1 i/ili IL-34.
[0143] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo se vezuje za vanćelijski domen CSF1R (CSF1R-ECD). U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo ima afinitet vezivanja (KD) za CSF1R manji od 1 nM, manji od 0.5 nM, manji od 0.1 nM, ili manji od 0.05 nM. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo ima KDizmeđu 0.01 i 1 nM, između 0.01 i 0.5 nM, između 0.01 i 0.1 nM, između 0.01 i 0.05 nM, ili između 0.02 i 0.05 nM.
[0144] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo blokira vezivanje liganda za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo blokira vezivanje CSF1 za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo blokira vezivanje IL-34 za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo blokira vezivanje i CSF1 i IL-34 za CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo koje blokira vezivanje liganda vezuje se za vanćelijski domen CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo blokira vezivanje liganda za CSF1R kada smanjuje količinu detektovanog vezivanja liganda za CSF1R za najmanje 50%, koristeći test opisan, npr., U.S. Patent Br. 8,206,715 B2, Primer 7. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo smanjuje količinu detektovanog vezivanja liganda za CSF1R za najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80% ili najmanje 90%. U nekim takvim tehničkim rešenjima se kaže da antitelo blokira vezivanje liganda za najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, itd.
[0145] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo inhibira fosforilaciju CSF1R indukovanu ligandom. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo protiv CSF1R inhibira CSF1-indukovanu fosforilaciju CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo inhibira IL-34-indukovanu fosforilaciju CSF1R. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo inhibira i CSF1-indukovanu i IL-34-indukovanu CSF1R fosforilaciju. U nekim tehničkim rešenjima smatra se da antitelo "inhibira fosforilaciju CSF1R indukovanu ligandom" kada smanjuje količinu detektovane fosforilacije CSF1R indukovane ligandom za najmanje 50%, koristeći test opisan u, npr., američkom patentu sa br.8,206,715 B2, Primer 6. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo smanjuje količinu detektovane fosforilacije CSF1R indukovanu ligandom za najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80% ili najmanje 90%. U nekim takvim tehničkim rešenjima se kaže da antitelo inhibira fosforilaciju CSF1R indukovanu ligandom za najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, itd.
[0146] U nekim tehničkim rešenjima, antitelo inhibira proliferaciju monocita i/ili reakcije preživljavanja u prisustvu CSF1 i/ili IL-34. U nekim tehničkim rešenjima se smatra da antitelo "inhibira proliferaciju monocita i/ili reakcije preživljavanja" kada smanjuje količinu proliferacije monocita i/ili reakcije preživljavanja u prisustvu CSF1 i/ili IL-34 za najmanje 50%, koristeći test opisan u, npr., američkom patentu sa br.8,206,715 B2, Primer 10. U nekim tehničkim rešenjima, antitelo smanjuje proliferacije monocita i/ili reakcije preživljavanja u prisustvu CSF1 i/ili IL-34 za najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80% ili najmanje 90%. U nekim takvim tehničkim rešenjima se kaže da antitelo inhibira proliferaciju monocita i/ili reakcije preživljavanja za najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, itd.
Imuno stimulišući agensi uzeti kao primer
[0147] Imuno stimulišući agensi koji su uključeni u kompozicije za primenu prema predmetnom pronalasku (ili sa kojim će se koristiti kompozicije za primenu prema predmetnom pronalasku) su onakvi kako je definisano u patentnim zahtevima. Preostali de predmetne objave ovog odeljka podleže potraživanjima patentnih zahteva.
[0148] Imuno stimulišući agensi mogu da uključuju, na primer, lek sa malim molekulom, antitelo ili njegov fragment, ili drugi biološki ili mali molekul. Primeri bioloških imuno stimulišućih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, antitela, fragmente anitela, fragmente polipepdinih receptora ili polipeptidnih liganada, na primer koji blokiraju vezivanje receptor-ligand, vakcine i citokine. U jednom aspektu, antitelo je monoklonsko antitelo. U određenim aspektima, monoklonsko antitelo je humanizovano ili humano antitelo.
[0149] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonist imuno stimulativni molekul, uključujući kostimulativni molekul, dok u nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži antagonist imuno inhibitornog molekula, uključujući koinhibitorni molekul. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonist imuno stimulativnog molekula, uključujući kostimulativni molekul, nađen na imuno ćelijama, kao što su T ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži antagonist imuno inhibitornog molekula, uključujući koinhibitorni molekul, nađen na imuno ćelijama, kao što su T ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonist imuno stimulativnog molekula, uključujući kostimulativni molekul, nađen na ćelijama uključenim u urođeni imunitet, kao što su NK ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži antagonist imuno inhibitornog molekula, uključujući koinhibitorni molekul, nađen na ćelijama uključenim u urođeni imunitet, kao što su NK ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija pojačava antigenspecifićni T ćelijski odgovor kod lečenog subjekta i/ili pojačava urođeni imuni odgovor kod subjekta. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija rezultira poboljšanim anti-tumorskim odgovorom u animalnom modelu kancera, kao što su a ksanograftski model, u poređenju sa administriranjem bilo anti-CSFIR antitela bilo samog imuno stimulišućeg agensa. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija rezultira sinergijskim odgovorom u animalnom modelu kancera, kao što je model ksanografta, u poređenju sa administriranjem bilo anti-CSFIR antitela bilo samog imuno stimulišućeg agensa.
[0150] U određenim tehničkim rešenjima, imuno stimulišući agens cilja stimulativni ili inhibitorni molekul koji je član immunoglobulinske super familije (IgSF). Na primer, imuno stimulišući agens može biti agens koji cilja (ili se specifično vezuje za) člana familije B7 membranski vezanih liganada, što uključuje B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) ili B7-H6, ili ko-stimulativni ili ko-inhibitorni receptor koji se specifično vezuje za člana familije B7. Imuno stimulišući agens može biti agens koji cilja člana TNF familije membranski vezanih liganda ili kostimulativni ili ko-inhibitorni receptor koji se vezuje specifično za člana familije TNF. Članova familije TNF i TNFR uzeti kao primer koji mogu biti ciljani imuno stimulišućim agensima uključuju CD40 i CD40L, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, Limfotoksin α/TNEβ, TNFR2, TNFα, LTβR, Limfotoksin α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY i NGFR. Imuno stimulišući agens može biti agens, npr., antitelo, koje cilja člana IgSF, kao što je član familije B7, član familije B7 receptora, član familije TNF ili član familije TNFR, kao što su oni gore opisani.
[0151] U nekim tehničkim rešenjima, imuno stimulišući agens može da sadrži (i) antagonist proteina koji inhibira aktivaciju T ćelije (npr., inhibitor imunološke kontrolne tačke) kao što su CTLA-4, LAG-3, TIM3, Galektin 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galektin-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, TIM-4, i ILT4 i/ili mogu sadržati (ii) agonist proteina koji stimuliše aktivaciju T ćelije kao što su B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, CD40L, DR3 i CD28H.
[0152] U nekim tehničkim rešenjima, imuno stimulišući agens može da sadrži agens koji inhibira ili je antagonist citokina koji inhibira aktivaciju T ćelije (npr., IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF i drugi imunosupresivni citokini), i u nekim tehničkim rešenjima imuno stimulišući agens može da sadrži agens koji je agonist citokina, kao što su IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 i IFNα (npr., sam citokin) koji stimuliše T ćelijsku aktivaciju. U nekim tehničkim rešenjima, imuno stimulišući agensi mogu da sadrže antagonist hemokina, kao što su CXCR2 (npr., MK-7123), CXCR4 (npr. AMD3100), CCR2, or CCR4 (mogamulizumab).
[0153] U nekim tehničkim rešenjima, imuno stimulišući agensi mogu da uključuju antagoniste inhibitornih receptora na NK ćelijama ili agoniste aktivirajućih receptora na NK ćelijama. Na primer, anti-CSFIR antitelo može se kombinovati sa antagonistom KIR-a, po izboru zajedno sa bar jednim drugim imuno stimulišućim agensom kao što je agonist CD40.
[0154] Imuno stimulišući agensi mogu takođe da uključuju agense koji inhibiraju TGF-β prenošenje signala, agense koji pojačavaju prezentaciju tumorskog antigena, npr., vakcine dendritskih ćelija, vakcine GM-CSF sekretujućih ćelija, CpG oligonukleotidi, i imikvimod, ili terapije koje pojačavaju imunogenost tumorskih ćelija (npr., antraciklini).
[0155] Imuno stimulišući agensi mogu takođe da uključuje određene vakcine kao što su vakcine koje ciljaju mezotelin ili vakcine oslabljene forme listerije protiv raka, kao što je CRS-207.
[0156] Imuno stimulišući agensi mogu takođe da sadrže agense koji troše ili blokiraju Treg ćelije, kao što su agensi koji se specifično vezuju za CD25.
[0157] Imuno stimulišući agensi mogu takođe da sadrže agense koji inhibiraju metabolički enzim, kao što su indolamin dioksigenaza (IDO), dioksigenaza, arginaza, ili azot oksid sintetaza.
[0158] Imuno stimulišući agensi mogu takođe da sadrže agense koji inhibiraju stvaranje adenozina ili inhibiraju adenozin A2A receptor.
[0159] Imuno stimulišući agensi mogu takođe da sadrže agense koji preokreću/sprečavaju anergiju ili trošenje T ćelije i agense koji pokreću urođenu imunološku aktivaciju i/ili inflamaciju na mestu tumora.
[0160] Anti-CSFIR antitelo može se kombinovati sa više od jednog imuno stimulišućeg agensa, kao što je CD40 agonist i najmanje jednim dodatnim imuno stimulišućim agensom. Antitelo protiv CSFIR, po izboru zajedno sa CD40 agonistom, može se kombinovati sa kombinatornim pristupom koji cilja višestruke elemente imunološkog puta, kao što je jedan ili više sledećih: najmanje jedan agens koji pojačava prezentaciju antigena tumora (npr., vakcina dendritskih ćelija, vakcine GM-CSF sekretujućih ćelija, CpG oligonukleotidi, imikvimod); najmanje jedan agens koji inhibira negativnu imunološku regulaciju npr., inhibiranjem CTLA-4 puta i/ili trošenjem ili blokiranjem Treg ili drugih ćelija za suzbijanje imuniteta; terapija koja stimuliše pozitivnu imunološku regulaciju, npr., sa agonistima koji stimulišu CD-137, OX-40 i/ili GITR put i/ili stimulišu efektorsku funkciju T ćelije; najmanje jedan agens koji sistemski povećava učestalost antitumorskih T ćelija; terapija koja troši ili inhibira Treg, kao što su Treg u tumoru, npr., korišćenjem antagonist CD25 (npr., daclizumab) ili ex vivo anti-CD25 trošenjem zrnaca; najmanje jedan agens koji utiče na funkciju supresorskih mijeloidnih ćelija u tumoru; terapija koja pojačava imunogenost tumorskih ćelija (npr., antraciklini); usvojeni prenos T ćelije ili NK ćelije, uključujući genetski modifikovane ćelije, npr., ćelije modifikovane receptorima himernog antigena (CAR-T terapija); najmanje jedan agens koji inhibira metabolički enzim kao što je indolamin dioksigenaza (IDO), dioksigenaza, arginaza ili azot oksid sintetaza; najmanje jedan agens koji preokreće /sprečava anergiju ili trošenje T ćelije; terapija koja pokreće urođenu imunološku aktivaciju i/ili inflamaciju na mestu tumora; administriranje imuno stimulativnih citokina ili blokiranje imuno represivnih citokina.
[0161] Na primer, anti-CSFIR antitelo, po izboru sa CD40 agonistom, može se koristiti sa jednim ili više agonističkih agenasa koji povezuju pozitivne kostimulativne receptore; jedan ili više antagonist (blokirajućih agenasa) koji umanjuju prenos signala preko inhibitornih receptora, kao što su antagonisti koji prevazilaze različite puteve supresije imunološkog okruženja; jedan ili više agensi koji sistemski povećavaju učestalost anti-tumorskih imuno ćelije, kao što su T ćelije, troše ili inhibiraju Tregs (npr., inhibicijom CD25); jedan ili više agenasa koji inhibiraju metaboličke enzime kao što su IDO; jedan ili više agenasa koji obrću/sprečavaju anergiju ili trošenje T ćelija; i jedan ili više agenasa koji pokreću urođenu imunološku aktivaciju i/ili inflamaciju na mestu tumora.
[0162] U jednom tehničkom rešenju, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži CTLA-4 antagonist, kao što je antagonističko CTLA-4 antitelo. Pogodna CTLA-4 antitela uključuju, na primer, YERVOY (ipilimumab) ili tremelimumab.
[0163] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži LAG-3 antagonist, kao što je antagonističko LAG-3 antitelo. Pogodna LAG3 antitela uključuje, na primer, BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), ili IMP-731 ili IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273).
[0164] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži CD137 (4-1BB) agonist, kao što je agonističko CD137 antitelo. Pogodna CD137 antitela uključuju, na primer, urelumab ili PF-05082566 (WO12/32433).
[0165] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži GITR agonist, kao što su agonističko GITR antitelo. Pogodna GITR antitela uključuju, na primer, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116), MK-4166 (WO11/028683) ili GITR antitelo stavljeno na uvid javnosti u WO2015/031667.
[0166] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži OX40 agonist, kao što su agonističko OX40 antitelo. Pogodna OX40 antitela uključuju, na primer, MEDI-6383, MEDI-6469 ili MOXR0916 (RG7888; WO06/029879).
[0167] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži CD27 agonist, kao što su agonističko CD27 antitelo. Pogodna CD27 antitela uključuju, na primer, varlilumab (CDX-1127).
[0168] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži MGA271, koji cilja B7H3 (WO11/109400).
[0169] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži KIR antagonist, kao što je lirilumab.
[0170] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži IDO antagonist. IDO antagonisti uključuju, na primer, INCB-024360 (WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), indoksimod, NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237) ili F001287.
[0171] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonist tolu sličnog receptora, npr., agonist TLR2/4 (npr., Bacillus Calmette-Guerin); agonist TLR7 (npr., Hiltonol ili Imikvimod); agonist TLR7/8 (npr., Resikvimod); ili agonist TLR9 (npr., CpG7909).
[0172] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži inhibitor TGF-β, npr., GC1008, LY2157299, TEW7197 ili IMC-TR1.
CD40 agonisti i CD40 agonistički molekuli uzeti kao primer
[0173] U skladu sa predmetnim pronalaskom, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonističko anti-CD40 antitelo, po izboru zajedno sa najmanje jednim dodatnim imuno stimulišućim agensom kako je ovde opisano. Molekul ćelijske površine CD40 je član superfamilije receptora faktora nekroze tumora i eksprimovan je ćelijama koje prezentuju antigen kao što su dentritske ćelije, B ćelije, makrogfagi i monociti a takođe je eksprimovan i na drugim tipovima ćelija, uključujući imunološke, hematopoetske, vaskularne i epitelijalne ćelije, kao i na raznim tumorskim ćelijama. U ćelijama koje prezentuju antigen CD40 signalizacija rezultira aktivacijom i povećanjem molekula kostimulatora T ćelija i drugih kritičnih imunoloških medijatora potrebnih za indukciju imunog odgovora. Agonisti CD40 su potencijale kancer terapije, koje uzrokuju regresiju tumora kroz oba i anti-tumorsku imunološku aktivaciju i direktni citotoksični efekat na ćelije tumora. Terapije koje ciljaju CD40 su prošle fazu 1 kliničke evaluacije kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumom kancera, i početni nalazi pokazali su efikasnost u odsustvu velike toksičnosti.
[0174] Što se tiče CD40, na primer, životinjski modeli su pokazali da ligacija CD40 na dendritskim ćelijama rezultira u aktivaciji citotoksičnih T limfocita koji posreduju u ubijanju tumora (Marzo i sarad., 2000, J. Immunol.; Todryk i sarad., 2001, J. Immunol. Metode.) Aktivacija CD40 na makrogfagima rezultira tumoralcidnom aktivnošću (Beatty i sarad., 2011, Science), i citokini proizvedeni iz CD40 stimulisanih ćelija koje prezentuju antigen dovodi do aktivacije prirodnih ćelija ubica važnih za iskorenjivanje tumora. S obzirom na složenu prirodu antitumorskog imunološkog odgovora, efikasna kancer terapija može zahtevati kombinovanje višestrukih imunoterapijskih agenasa. U skladu sa ovim, pokazano je da inhibicija malih molekula pomoću CSF1R sinergiše sa blokadom imuno kontrolne tačke anti-PDl u modelu tumora pankreasa. Videti Zhu i sarad., 2014, Cancer Res., 74: 5057-5069. Prema tome, tumori koji imaju TAM-ove koji eksprimiraju CSF1R mogu biti osetljivi na kombinovanu terapiju sa anti-CSFIR antitelom i CD40 agonistom.
[0175] CD40 agonisti kompozicija i postupaka uzeti kao primer u ovom predmetnom pronalasku uključuju, na primer, anti-CD40 antitela koja pojačavaju aktivnost CD40. Takva antitela mogu biti humanizovana antitela, himerna antitela, mišja antitela, humana antitela, i antitela koja sadrže CDR-ove teškog lanca i/ili lakog lanca anti-CD40 antitela ovde opisanih.
[0176] Različita antitela protiv CD40 poznati su u oblasti. Agonisti anti-CD40 antitela uzeti kao neograničavajući primer uključuju, ali nisu ograničeni na, CP-870,893 (Pfizer i VLST; antitelo 21.4.1 u EP 1 476 185 B1 i američkom patent br. 7,338,660; videti takođe clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02225002); dacetuzumab (Seattle Genetics; SEQ ID NOs: 98 i 99 ovde; videti takođe američki patent br. 6,946,129 i američki patent br.
8,303,955); RO7009789 (Roche; videti, npr., clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02304393); ADC-1013 (Alligator Bioscience; američka objava prijave sa br. 2014/0348836; videti takođe clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02379741); SEA-CD40 (Seattle Genetics; afukozilirani oblik antitela koji sadrži SEQ ID NOs: 98 i 99; videti takođe clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02376699); i Chi Lob 7/4 (Univ. Southampton; američka objava prijave sa br. 2009/0074711; videti takođe clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01561911). Videti, npr., Vonderheide sarad., 2013, Clin Cancer Res 19:1035.
[0177] Agonisti CD40 uzeti kao primer takođe uključuju rekonbinantni CD40L.
Konjugati antitela uzeti kao primer
[0178] U nekim tehničkim rešenjima, antitelo je konjugovano sa oznakom i/ili citotoksičnim agensom. Kako se ovde koristi, oznaka je deo koji olakšava detekciju antitela i/ili olakšava otkrivanje molekula za koji se antitelo vezuje. Oznake uzete kao neograničavajući primer uključuju, ali nisu ograničene na, radioizotipe, fluorescentne grupe, enzimske grupe, hemiluminescentne grupe, biotin, epitopske oznake, oznake koje vezuju metal, itd. Stručnjak u ovoj oblasti može odabrati odgovarajuću oznaku prema predviđenoj primeni.
[0179] Kako se ovde koristi, citotoksični agens je deo koji smanjuje proliferativni kapacitet jedne ili više ćelija. Ćelija ima smanjen proliferativni kapacitet kada ćelija postane manje sposobna za proliferaciju, na primer, zato što ćelija prolazi kroz apoptozu ili na drugi način umire, ćelija ne uspeva da nastavi kroz ćelijski ciklus i/ili ne uspeva da se podeli, diferencira, itd. Citotoksični agenasi uzeti kao neograničavajući primer uključuju, ali nisu ograničeni na, radioizotipe, toksine i hemoterapijske agense. Stručnjak u ovoj oblasti može odabrati odgovarajući citotoksični agens prema predviđenoj primeni.
[0180] U nekim tehničkim rešenjima, oznaka i/ili citotoksični agens je konjugovan sa antitelom koristeći hemijske metode in vitro. Hemijske metode konjugacije uzete kao neograničavajući primer poznate su u oblasti, i uključuju usluge, metode i/ili reagense komercijalno dostupne od, npr., Thermo Scientific Life Science Research Produces (ranije Pierce; Rockford, IL), Prozyme (Hayward, CA), SACRI Antibody Services (Calgary, Canada), AbD Serotec (Raleigh, NC), itd. U nekim tehničkim rešenjima, kada je oznaka i/ili citotoksični agens polipeptid, oznaka i/ili citotoksični agens mogu biti eksprimovani iz istog vektora ekspresije sa najmanje jednim lanacem antitela da bi se dobio polipeptid koji sadrži oznaku i/ili citotoksični agens spojen sa lancem antitela. Stručnjak u ovoj oblasti može odabrati odgovarajući metod za konjugaciju oznake i/ili citotoksičnog agensa sa antitelom prema predviđenoj primeni.
Vodeće sekvence uzete kao primer
[0181] Da bi se neki sekretovani proteini eksprimirali i izlučivali u velikim količinama, možda je poželjna vodeća sekvenca iz heterolognog proteina. U nekim tehničkim rešenjima, vodeća sekvenca je odabrana od SEQ ID NOs: 3 i 4, koje su vodeće sekvence lakog lanca i teškog lanca, redom. U nekim tehničkim rešenjima, korišćenje heterolognih vodećih sekvenci može biti korisno u tome što rezultujući zreli polipeptid može ostati nepromenjen dok se vodeća sekvenca uklanja u ER tokom procesa sekrecije. Dodavanje heterologne vodeće sekvence može biti potrebno za ekspresiju i sekreciju nekih proteina.
[0182] Sekvence vodeće sekvence uzete kao određen primer opisane su, npr., u onlajn bazi Vodeće sekvence koje čuva departman biohemije, Nacionalni univerzitet u Singapuru. Videti Choo i sarad., BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005); i PCT objava prijave sa br. WO 2006/081430.
Molekuli nukleinske kiseline koji kodiraju antitela
[0183] Obezbeđeni su molekuli nukleinske kiseline koji sadrže polinukleotide koji kodiraju jedan ili više lanaca antitela. U nekim tehničkim rešenjima, molekul nukleinske kiseline sadrži polinukleotid koji kodira teški lanac ili laki lanac antitela. U nekim tehničkim rešenjima, molekul nukleinske kiseline sadrži i polinukleotid koji kodira teški lanac i polinukleotid koji kodira laki lanac antitela. U nekim tehničkim rešenjima, prvi molekul nukleinske kiseline sadrži prvi polinukleotid koji kodira teški lanac i drugi molekul nukleinske kiseline sadrži drugi polinukleotid koji kodira laki lanac.
[0184] U nekim takvim tehničkim rešenjima, teški lanac i laki lanac su eksprimirani iz jednog molekula nukleinske kiseline, ili iz dva odvojena molekula nukleinske kiseline, kao dva odvojena polipeptida. U nekim tehničkim rešenjima, kao kada je antitelo scFv, jedan polinukleotid kodira jedan polipeptid koji sadrži oba, i teški lanac i laki lanac povezane zajedno.
[0185] U nekim tehničkim rešenjima, polinukleotid koji kodira teški lanac ili laki lanac antitela sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira vodeću sekvencu, koja se, kada se prevede, nalazi na N kraju teškog lanca ili lakog lanca. Kao što je gore diskutovano, vodeća sekvenca može biti nativna vodeća sekvenca teškog ili lakog lanca, ili može biti druga heterologna vodeća sekvenca.
[0186] Molekuli nukleinske kiseline mogu se konstruisati upotrebom tehnika rekombinantne DNK uobičajenih u oblasti. U nekim tehničkim rešenjima, molekul nukleinske kiseline je vektor ekspresije koji je pogodan za ekspresiju u odabranoj ćeliji domaćina.
Ekspresija i proizvodnja antitela
Vektori
[0187] Obezbeđeni su vektori koji sadrže polinukleotide koji kodiraju teške lance i/ili lake lance antitela. Takođe su obezbeđeni vektori koji sadrže polinukleotide koji kodiraju teške lance i/ili lake lance antitela antitela. Takvi vektori uključuju, ali nisu ograničeni na, DNK vektore, vektore faga, virusne vektore, retrovirusne vektore, itd. U nekim tehničkim rešenjima, vektor sadrži prvu polinukleotidnu sekvencu koja kodira teški lanac i drugu polinukleotidnu sekvencu koja kodira laki lanac. U nekim tehničkim rešenjima, teški lanac i laki lanac su eksprimovani iz vektora kao dva odvojena polipeptida. U nekim tehničkim rešenjima, teški lanac i laki lanac su eksprimovani kao deo pojedinačnog polipeptida, kao što je, na primer, kada je antitelo scFv.
[0188] U nekim tehničkim rešenjima, prvi vektor sadrži polinukleotid koji kodira teški lanac i drugi vektor sadrži polinukleotid koji kodira laki lanac. U nekim tehničkim rešenjima, prvi vektor i drugi vektor se transfektuju u ćelije domaćina u sličnim količinama (kao što su slične molarne količine ili slične masene količine). U nekim tehničkim rešenjima, molski- ili maseni-odnos prvog vektora i drugog vektora između 5:1 i 1:5 se transfektuje u ćelije domaćina. U nekim tehničkim rešenjima, koristi se maseni odnos između 1:1 i 1:5 za vektor koji kodira teški lanac i vektor koji kodira laki lanac. U nekim tehničkim rešenjima, koristi se maseni odnos 1:2 za vektor koji kodira teški lanac i vektor koji kodira laki lanac.
[0189] U nekim tehničkim rešenjima izabran je vektor koji je optimizovan za ekspresiju polipeptida u ćelijama CHO ili CHO-izvedenim ćelijama, ili u NSO ćelijama. Takvi vektori uzeti kao primer su opisani, npr., in Running Deer i sarad., Biotechnol. Prog.20:880-889 (2004).
[0190] U nekim tehničkim rešenjima, vektor je izabran za in vivo ekspresiju teških lanaca antitela i/ili lakih lanaca antitela kod životinja, uključujući ljude. U nekim takvim tehničkim rešenjima, ekspresija polipeptida je pod kontrolom promotora koji funkcioniše na tkivno-specifičan način. Na primer, promotori specifični za jetru su opisani, npr., u PCT objavi prijave br. WO 2006/076288.
Ćelije domaćina
[0191] U različitim tehničkim rešenjima, teški lanaci i/ili laki lanaci antitela mogu se eksprimirati u prokariotskim ćelijama, kao što su bakterijske ćelije; ili u eukariotskim ćelijama, kao što su ćelije gljiva (kao što je kvasac), biljne ćelije, ćelije insekata i ćelije sisara. Takva ekspresija se može izvršiti, na primer, prema postupcima poznatim u oblasti. Eukariotske ćelije uzete kao primer, koje se mogu koristiti za eksprimiranje polipeptida uključuju, ali nisu ograničene na, COS ćelije, uključujući COS 7 ćelije; 293 ćelije, uključujući 293-6E ćelije; CHO ćelije, uključujući CHO-S i DG44 ćelije; PER.C6® ćelije (Crucell); i NSO ćelije. U nekim tehničkim rešenjima, teški lanaci i/ili laki lanaci antitela mogu biti eksprimovani u kvascu. Videti, npr., američku objavu prijave sa br. US 2006/0270045 A1. U nekim tehničkim rešenjima, određena eukariotska ćelija domaćina je izabrana na osnovu njene sposobnosti da izvrši željene post-translacione modifikacije teških lanaca i/ili lakih lanaca antitela. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, CHO ćelije proizvode polipeptide koji imaju viši nivo sialilacije od istog polipeptida proizvodenog u 293 ćelijama.
[0192] Uvođenje jedne ili više nukleinskih kiselina u željenu ćeliju domaćina može se postići bilo kojim postupkom, uključujući ali bez ograničenja, transfekciju kalcijum fosfata, transfekciju posredovanu DEAE-dekstranom, transfekciju posredovanu katjonskim lipidima, elektroporaciju, transdukciju, infekciju itd. Postupci uzeti kao neograničavajući primer opisani su, npr., kod Sambrook i sarad., Molecular Cloning, Laboratorijski Priručnik, 3. izd. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001). Nukleinske kiseline mogu biti privremeno ili stabilno transfektovane u željenim ćelijama domaćina, u skladu sa bilo kojim pogodnim postupkom.
[0193] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više polipeptida mogu se proizvesti in vivo na životinji koja je podvrgnuta inženjeringu ili transfektovana sa jednim ili više molekula nukleinske kiseline koji kodiraju polipeptide, u skladu sa bilo kojim pogodnim postupkom.
Prečišćavanje antitela
[0194] Antitela se mogu prečistiti bilo kojim pogodnim postupkom. Takve metode uključuju, ali nisu ograničene na, upotrebu hromatografije afinitetnih matrica ili zasnovane na hidrofobnim interakcijama. Pogodni afinitetni ligandi uključuju antigen i ligande koji vezuju konstantne regione antitela. Na primer, Protein A, Protein G, Protein A/G, ili se može koristiti afinitetna kolona za vezivanje konstantnog regiona i za prečišćavanje antitela. Hromatografija zasnovana na hidrofobnim interakcijama, na primer, butil ili fenil kolona, takođe može biti pogodna za prečišćavanje nekih polipeptida. Mnogi postupci prečišćavanja polipeptida su poznati u oblasti.
Bezćelijska proizvodnja antitela
[0195] U nekim tehničkim rešenjima, antitelo se proizvodi u bezćelijskom sistemu. Bezćelijski sistemi uzeti kao neograničavajući primer su opisani, npr., u Sitaraman i sarad., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol.22: 538-45 (2004); Endo i sarad., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003).
Terapijske kompozicije i postupci
Postupci lečenja kancera
[0196] U skladu sa predmetnim pronalaskom kako je definisano u patentnim zahtevima, obezbeđene su kompozicije za primenu u postupcima lečenja kancera, postupci koji sadrže administriranje efikasne količine anti-CSF1R antitela i efikasne količine najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo i najmanje jedan imuno stimulišući agens se administriraju istovremeno. Na primer, terapeutici se mogu dati infuzijom zajedno ili injektovati približno u isto vreme. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo i najmanje jedan imuno stimulišući agens administriraju se uzastopno. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima anti-CSFIR antitelo se administrira uzastopno pre ili posle najmanje jednog imuno stimulišućeg agens tako da se dva terapeutika administriraju u razmaku od 30 minuta, 60 minuta, 90 minuta, 120 minuta, 3 sata, 6 sati, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 3 dana, 5 dana, 7 dana ili dve nedelje.
[0197] U nekim tehničkim rešenjima, administriraju se najmanje jedna, najmanje dve, najmanje tri doze, najmanje pet doza, ili najmanje deset doza anti-CSF1R antitela pre administriranja najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedna, najmanje dve, najmanje tri doze, najmanje pet doza, ili najmanje deset doza najmanje jednog imuno stimulišućeg agens administerira se pre administriranja anti-CSFIR antitela. U nekim tehničkim rešenjima, poslednja doza imuno stimulišućeg agens administrira se najmanje jedan, dve, tri, pet ili deset dana ili jednu, dve, tri, pet, dvanaest, ili dvadeset četiri nedelje pre prve doze inhibitora CSFR1. U nekom drugom tehničkom rešenju, poslednja doza CSFR1 inhibitora se administrira najmanje jedan, dva, tri, pet, ili deset dana ili jednu, dve, tri, pet, dvanaest ili dvadeset četiri nedelje pre prve doze najmanje jednog imuno stimulišućeg agense. U nekim tehničkim rešenjima, subjekt je primio, ili prima terapiju sa najmanje jednim imuno stimulišućim agensom, a anti-CSFIR antitelo se dodaje terapijskom režimu.
[0198] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđen je postupak izbora pacijenta za kombinovanu terapiju sa anti-CSFIR antitelom i najmanje jednim imuno stimulišućim agensom, kao što je CD40 agonist, koji uključuje određivanje nivoa TAMs i/ili CD8+ T ćelija kod pacijenta. U nekim tehničkim rešenjima, ako su nivoi TAM-a pacijenta visoki, pacijent se bira za kombinovanu terapiju. U nekim tehničkim rešenjima, ako su TAM i CD8+ T ćelijski nivoi pacijenta visoki, pacijent se bira za kombinovanu terapiju. Nivo TAMs ili CD8+ T ćelija smatra se "visokim" ako iznosi najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 75% ili najmanje 100% više od nivoa kod pojedinaca koji nema kancer. U nekim tehničkim rešenjima, nivo TAMs ili CD8+ T ćelija smatra se "visokim" ako je iznad prosečnog nivoa koji se nalazi kod pojedinaca sa kancerom. U nekim tehničkim rešenjima, ako su nivoi TAM-a kod pacijenta visoki a nivoi CD8+ T ćelija niski, pacijent se bira za kombinovanu terapiju sa antitelom protiv CSFIR i najmanje jednim imuno stimulišućim agensom, kao što je CD40 agonist. Nivo CD8+ T ćelija smatra se "niskim" ako je na ili ispod prosečnog nivoa koji se nalazi kod pojedinaca sa kancerom. U nekom tehničkom rešenju, nivo CD8+ T ćelija smatra se "niskim" ako iznosi najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 75% ili najmanje 100% niže od nivoa kod pojedinca koji nema kancer. U nekim tehničkim rešenjima se određuje ekspresija CSF1R na TAM-ima pacijenta. U nekim tehničkim rešenjima, ako TAM-i pacijenta eksprimiraju CSF1R, pacijent se bira za kombinovanu terapiju. U nekim tehničkim rešenjima, ako TAM-i pacijenta eksprimuje povišene nivoe CSF1R, pacijent se bira za kombinovanu terapiju. U nekim tehničkim rešenjima, smatra se da TAM-i pacijenta izražavaju "povišene" nivoe CSF1R ako je nivo CSF1R na ili iznad prosečnog nivoa CSF1R koji su eksprimovani na TAM-ima kod pojedinaca sa kancerom. U nekim tehničkim rešenjima, ako ekspresija CSF1R pacijenta pokazuje visok korelaciju sa nivoom CD8+ T ćelija, pacijent se bira za kombinovanu terapiju. Korelacija ekspresija smatra se "visokom" ako je na ili iznad prosečnog nivoa utvrđenog kod osoba sa kancerom.
[0199] Nivoi TAM-a, CSF1R ekspresije, CD8+ T ćelija, i/ili regulatorne T ćelije mogu se meriti metodom u oblasti. Metode koje nisu uzete kao primer uključuju imunohistohemiju (IHC), sortiranje ćelija aktiviranih fluorescencijom (eng. fluorescence-activated cell sorting (FACS)), nizove proteina i testove genske ekspresije, kao što su RNK sekvenciranje, nizovi gena i kvantitativni PCR. U nekim tehničkim rešenjima, jedno ili više markera odabranih od CSF1R, CD68, CD163, CD8 i FoxP3 mogu se detektovati pomoću IHC, FACS, ili ispitivanjem ekspresije gena na odeljcima tumora ili razdvojenim ćelijama iz odeljaka tumora.
[0200] U nekim tehničkim rešenjima, kancer je odabran od kancera skvamozne ćelije, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera hipofize, kancera jednjaka, astrocitoma, sarkoma mekog tkiva, nesitnoćeijskog kanvcera pluća, adenokarcinoma pluća, skvamoznog karcinoma pluća, kancera peritoneuma, hepatocelularni kancera, gastrointestinalnog kancer, kancera pankreasa, glioblastoma, kancera grlića materice, kancera jajnika, kancera jetre, kancera bešike, hepatoma, kancera dojke, kancera debelog creva, kolorektalnog kancera, karcinoma endometrijuma ili materice, karcinoma pljuvačne žlezde, kancera bubrega, renalnog kancera, kancera jetre, kancera prostate, kancera vulve, kancera tiroidne žlezde, hepatičkog kancera, kancera mozga, kancera endometrijuma, kancera testisa, holangiokarcinoma, karcinoma žučne kese, kancera želuca, melanoma, i raznih tipova kancera glave i vrata. U nekim tehničkim rešenjima, kancera pluća je nesitnoćelijski kancer pluća ili karcinom skvamozne ćelije pluća. U nekim tehničkim rešenjima, leukemija je akutna mijeloidna leukemija ili hronična limfocitna leukemija. U nekim tehničkim rešenjima, kancer dojke je invazivni karcinom dojke. U nekim tehničkim rešenjima, kancer jajnika je serozni cistadenokarcinom jajnika. U nekim tehničkim rešenjima, kancer bubrega je karcinom bistrih bubrežnih ćelija bubrega. U nekim tehničkim rešenjima, kancer debelog creva je adenokarcinom debelog creva. U nekim tehničkim rešenjima, kancera bešike je urotelni karcinom bešike. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je odabran od kancera bešike, kancera grlića materice (kao što je skvamozni ćelijski kancer grlića materice), karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, rektalni adenokarcinom, nesitnoćeijski kancer pluća, kancer endometrijuma, adenokarcinom prostate, kancer debelog creva, kancer jajnika (kao što je serozni epitelni kancer jajnika) i melanom.
[0201] U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo blokira vezivanje CSF1 i/ili IL-34 za CSF1R i/ili inhibira fosforilaciju CSF1R indukovanu CSF1 i/ili IL-34. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo koči vezivanje CSF1 i IL-34 za CSF1R i/ili inhibira fosforilaciju CSF1R indukovanu CSF1 i/ili IL-34. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži CDR-ove, ili varijabilne regione antitela odabranog od ovde opisanih huAb1 do huAb16. U nekim tehničkim rešenjima, anti-CSFIR antitelo sadrži CDR-ove ili varijabilne regione huAb1.
[0202] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži antagonist inhibitora aktivacije T ćelija, dok u nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonist stimulatora aktivacije T ćelija. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži antagonist CTLA4, LAG-3, Galektina 1, Galektina 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, adenozinskog A2A receptora, PI3Kdelta ili IDO. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonist B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING, ili agonist tolu sličnog receptora kao što je agonist TLR2/4. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agens koji se vezuje za člana familije B7 membranski vezanih proteina kao što su B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) i B7-H6. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agens koji se vezuje za člana familije TNF receptora ili kostimulatorni ili koinhibitorni molekul koji se vezuje za člana familije TNF receptora kao što su npr. CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY ili NGFβ. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agens koji antagonizuje ili inhibira citokin koji inhibira aktivaciju T ćelija kao što su IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonist citokina koji stimuliše aktivaciju T ćelija kao što su IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 i IFNα. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži antagonist hemokina, kao što su CXCR2, CXCR4, CCR2, ili CCR4. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens može da sadrži vakcinu, poput vaccine koja cilja mezotelin ili oslabljenu vakcinu protiv raka listerije kao što je CRS-207.
[0203] U nekim tehničkim rešenjima, najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži CD40 agonist, na primer, anti-CD40 antitelo. Agonistička anti-CD40 antitela uzeta kao neograničavajući primer uključuju CP-870,893 (Pfizer i VLST); dacetuzumab (Seattle Genetics); RO7009789 (Roche); ACD-1013 (Alligator Bioscience); SEA-CD40 (Seattle Genetics); i Chi Lob 7/4 (Univ. Southampton). U nekim tehničkim rešenjima, CD40 agonist je rekonbinantni CD40L.
Putevi administriranja i nosači
[0204] U različitim tehničkim rešenjima, antitela mogu biti administrirana in vivo na različite načine, uključujući, ali bez ograničenja, oralno, intra-arterijsko, parenteralno, intranazalno, intramuscularno, intrakardijalno, intraventrikularno, intratrahealno, bukalno, rektalno, intraperitonealno, intradermalno, topikalno, transdermalno i intratekalno, ili na drugi način implantacijom ili inhalacijom. Predmetne kompozicije mogu biti formulisane u preparate u čvrstim, polučvrstim, tečnim, ilii gasovitim oblicima; uključujući, ali bez ograničenja, tablete, kapsule, praškove, granule, masti, rastvore, supozitorije, klistire, injekcije, inhalante i aerosole. Molekul nukleinske kiseline koji kodira antitelo može biti presvučen na mikročestice zlata i isporučen intradermalno pomoću uređaja za bombardovanje čestica, ili "genskim pištoljem" kao što je opisano u literaturi (videti, npr., Tang i sarad., Nature 356:152-154 (1992)). Odgovarajuća formulacija i način administriranja mogu se odabrati prema predviđenoj primeni.
[0205] U različitim tehničkim rešenjima, kompozicije koje sadrže antitela su obezbeđene u formulacijama sa širokim spektrom farmaceutski prihvatljivih nosača (videti, npr., Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20. izd. (2003); Ansel i sarad., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7. izd., Lippencott Williams i Wilkins (2004); Kibbe i sarad., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. izd., Pharmaceutical Press (2000)). Dostupni su različiti farmaceutski prihvatljivi nosači, koji uključuju trasportere, ađuvanse i rastvarače. Štaviše, takođe su dostupne razne farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance, kao što su agensi za podešavanje Ph i puferovanje, agensi za podešavanje toničnosti, stabilizatori, agensi vlaženja i slično. Nosači uzeti kao neograničavajući primeri uključuju fiziološki rastvor, puferisani fiziološki rastvor, dekstrozu, vodu, glicerol, etanol i njihove kombinacije.
[0206] U različitim tehničkim rešenjima, kompozicije koje sadrže antitela mogu se formulisati za injekcije, uključujući subkutano administriranje, rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem u vodenom ili nevodenom rastvaraču, kao što su biljna ili druga ulja, gliceridi sintetičke alifatične kiseline, estri viših alifatičnih kiselina, ili propilen glikola; i po želji, sa konvencionalnim aditivima kao što su solubilizatori, izotonični agensi, agensi za suspendovanje, agensi za emulgovanje, stabilizatori i konzervansi. U različitim tehničkim rešenjima, kompozicije mogu biti formulisane za inhalaciju, na primer, koristeći prihvatljive potisne gasove pod pritiskom kao što su dihlorodifluorometan, propan, azot i slično. Kompozicije se takođe mogu formulisati, u različitim tehničkim rešenjima, u mikrokapsule sa produženim oslobađanjem, kao što su biorazgradivi ili nebiorazgradivi polimeri. Biorazgradiva formulacija uzeta kao neograničavajući primer uključuje polimer poli-mlečne kiseline i glikolne kiseline. Nebiorazgradiva formulacija uzeta kao neograničavajući primer uključuje estar poliglicerina masne kiseline. Određeni postupci za izradu takvih formulacija opisani su, na primer, u EP 1125 584 A1.
[0207] Takođe su obezbeđeni farmaceutska pakovanja i kitovi koji sadrže jedan ili više kontejnera, od kojih svaki sadrži jednu ili više doza antitela ili kombinaciju antitela. U nekim tehničkim rešenjima obezbeđena je jedinačna doza pri čemu jedinična doza sadrži unapred određenu količinu kompozicije koja sadrži antitelo ili kombinaciju antitela, sa ili bez jednog ili više dodatnih agenasa. U nekim tehničkim rešenjima, takva jedinična doza se isporučuje u napunjenom špricu za injekciju za jednokratnu upotrebu. U različitim tehničkim rešenjima, kompozicija sadržana u jediničnoj dozi može da sadrži fiziološki rastvor, saharozu, ili slično; pufer, kao što je fosfatni, ili slično; i/ili biti formulisana u stabilnom i efikasnom opsegu Ph. Alternativno, u nekim tehničkim rešenjima, kompozicija može biti obezbeđena u obliku liofilizovanog praška koji se može obnoviti dodavanjem odgovarajuće tečnosti, na primer, sterilne vode. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija sadrži jednu ili više supstanci koje inhibiraju agregaciju proteina, uključujući, ali bez ograničenja, saharozu i arginin. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija predmetnog pronalaska sadrži heparin i/ili proteoglikan.
[0208] Farmaceutske kompozicije se administriraju u efikasnoj količini za lečenje ili profilaksu specifične indikacije. Terapijski efikasna količina tipično zavisi od težine subjekta koji se leči, njegovog ili njenog fizičkog ili zdravstvenog stanja, opsežnosti stanja koje treba lečiti ili starosti subjekta koji se leči. Generalno, antitela se mogu administrirati u količini u opsegu od oko 10 µg/kg telesne težine do oko 100 mg/kg telesne težine po dozi. U nekim tehničkim rešenjima, antitela se mogu administrirati u količini u opsegu od oko 50 µg/kg telesne težine do oko 5 mg/kg telesne težine po dozi. U nekim tehničkim rešenjima, antitela se mogu administrirati u količini u opsegu od oko 100 µg/kg telesne težine do oko 10 mg/kg telesne težine po dozi. U nekim tehničkim rešenjima, antitela se mogu administrirati u količini u opsegu od oko 100 µg/kg telesne težine do oko 20 mg/kg telesne težine po dozi. U nekim tehničkim rešenjima, antitela se mogu administrirati u količini u opsegu od oko 0.5 mg/kg telesne težine do oko 20 mg/kg telesne težine po dozi.
[0209] Kompozicije antitela mogu se administrirati subjektima po potrebi. Učestalost administriranja mogu odrediti osobe stručnjaci u ovoj oblasti, kao što je lekar koji leči na osnovu razmatranja stanja koje se leči, starosti subjekta koji se leči, težine stanja koje se leči, opšteg zdravstvenog stanja subjekta koji se leči i slično. U nekim tehničkim rešenjima, efikasna doza antitela administrira se subjektu jednom ili više puta. U različitim tehničkim rešenjima, efikasna doza antitela administrira se subjektu jednom mesečno, manje od jednom mesečno, kao što je, na primer, svaka dva meseca ili svaka tri meseca. U drugim tehničkim rešenjima, efikasna doza antitela administrira se više od jednom mesečno, kao što je, na primer, svake tri nedelje, svake dvevnedelje ili svake nedelje. U nekim tehničkim rešenjima, efikasna doza antitela se administrira jednom u 1, 2, 3, 4 ili 5 nedelja. U nekim tehničkim rešenjima, efikasna doza antitela se administrira dva ili tri puta nedeljno. Efikasna doza antitela administrira se subjektu najmanje jednom. U nekim tehničkim rešenjima, efikasna doza antitela može se administrirati više puta, uključujući periode od najmanje mesec, najmanje šest meseci ili najmanje godinu dana.
Dodatna kombinovana terapija
[0210] Gore navedene terapijske kombinacije mogu se administrirati samostalno ili sa drugim oblicima lečenja. Mogu se davati pre, suštinski istovremeno sa, ili nakon drugih oblika lečenja, na primer, operacijom, hemoterapijom, terapijom zračenjem, ili administriranjem biološkog sredstva, kao što je drugo terapijsko antitelo. U nekim tehničkim rešenjima, kancer se ponovio ili napredovao nakon terapije odabrane od operacije, hemoterapije, i terapije zračenjem, ili njihove kombinacije.
[0211] Za lečenje kancera, kombinacije se mogu administrirati zajedno sa jednim ili više dodatnih anti-kancer agenasa, kao što su hemoterapijski agens, agens za inhibiciju rasta, anti-kancer vakcina kao što je vakcina za gensku terapiju, agens protiv angiogeneze i/ili antineoplastična kompozicija. Neograničavajući primeri hemoterapijskog agensa, agensa za inhibiciju rasta, anti-kancer vakcine, agensa protiv angiogeneze i antineoplastične kompozicije koji se mogu koristiti u kombinaciji sa antitelom ovog predmetnog pronalaska dati su ovde pod "Definicije".
[0212] U nekim tehničkim rešenjima, antiinflamatorni lek se može administrirati u kombinaciji, sa steroidom ili nesteroidnim antiinflamatornim lekom (NSAID).
PRIMERI
[0213] Dole razmotreni primeri namenjeni su isključivo uzimanju za primer predmetnog pronalaska i ne sme se smatrati da na bilo koji način ograničavaju predmetni pronalazak. Primeri nisu namenjeni predstavljanju da su eksperimenti u nastavku svi ili jedini izvedeni eksperimeti. Uloženi su napori da se osigura tačnost u odnosu na korišćene brojeve (na primer, količine, temperatura, itd.) ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja. Ako nije drugačije naznačeno, delovi su težinski delovi, molekulska težina je prosečna molekulska težina, temperature je u stepenima Celzijusa, i pritsak je na ili blizu atmosferskog.
Primer 1: Humanizovana Anti-CSFIR antitela
[0214] Ranije su razvijena različita humanizovana anti-CSFIR antitela. Videti, npr., PCT objava prijave sa br. WO 2011/140249.
[0215] Sekvence za svaki od varijabilnih regiona humanizovanog teškog lanca i varijabilnih regiona humanizovanog lakog lanca, usklađene sa sekvencama parentalnih varijabilnih regiona himernog antitela i sekvencama humanih acceptor varijabilnih okvirnih regiona prikazani su na Slikama 1 (teški lanaci) i 2 (laki lanaci). Promene u humanizovanim sekvencama varijabilnog regiona u odnosu na humane acceptorske sekvence varijabilnog okvirnog regiona su uokvirene. Svaki od CDR-ova za svaki od varijabilnih regiona prikazan je u uokvirenom region, i označen kao "CDR" iznad uokvirenih sekvenci.
[0216] Tabela 8, dole, pokazuje pune sekvence za humanizovane teške lanace i humanizovane lake lanace antitela huAb1 do huAb16. Naziv i SEQ ID Nos humanizovanog teškog lanca i humanizovanog lakog lanca svakog od tih antitela prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 3: Humanizovani teški lanaci i laki lanaci huAb1 do huAb16
Humanizovano Humanizovano SEQ ID Humanizovano SEQ ID
Humanizovano Humanizovano SEQ ID Humanizovano SEQ ID
[0217] 16 humanizovanih antitela je testirano za vezivanje za humani, cinomolgus majmuna i mišji CSF1R ECD, kao što je prethodno opisano. Videti, npr., PCT objavu prijave sa br. WO 2011/140249. Utvrđeno je da se antitela vezuju i za humani i za cinomolgus majmuna CSF1R ECD, ali ne i za mišji CSF1R ECD. Takođe je pronađeno da humanizovana antitela blokiraju vezivanje CSF1 i IL-34 i za humani i za cinomolgus CSF1R i da inhibiraju CSF1-indukovanu i IL-34-indukovanu fosforilaciju humanog CSF1R eksprimovanog na CHO ćelijama. Videti, npr., PCT objavu prijave sa br. WO 2011/140249.
[0218] Ka, kd, i KDza vezivanje za humani CSF1R ECD su prethodno utvrđeni i prikazani su u Tabeli 4. Videti, npr., PCT objavu prijave sa br. WO 2011/140249.
Tabela 4: Afinitet vezivanja humanizovanog antitela za humani CSF1R
Primer 2: Pojačavanje anti-tumorske aktivnost kombinovanom terapijom
[0219] Ženski C57BL/6 miševi, stari 6-8 nedelja, smešteni su po 5 životinja u kavez sa pristupom vodi i hrani ad libitum. Miševi se aklimatizuju najmanje 3 dana nakon dolaska u vivarijum. Miševi se mere i bokovi im se obriju pre inokulacije ćelijske linije tumora.
[0220] Adenokarcinomska ćelija mišjeg kolona MC38 je kultivisana u RPMI 10 % FBS 2 mM L-glutamin antibiotik/antimikotik na 37°C sa 5% CO2. Ćelije se suspenduju u rastvoru 50%/v DPBS-a i 50%/v Matrigel-a u koncentraciji od 5 miliona ćelija/ml.100 µl ćelijskog rastvora (0.5 milion ćelije) implantira se na desni bok svakog miša pomoću igle 27G1/2. Ćelije se sprečavaju da se slegnu na dno cevi pomoću 18G igle i šprica i laganim vorteksovanjem. Miševi se aneseziraju pomoću izofluorana da bi se smanjio stres i omogućila preciznija implantacija tumorske ćelije. Dužina (L) i Širina (W) svakog tumora mere se pomoću elektronskog kalipera a Zapremina (V) tumora izračunava se pomoću V= (L x W<2>)/2. Kada srednja vrednost zapremine tumora dostigne približno 105 mm<3>, miševi se grupišu i doziraju kao što je objašnjeno u nastavku.
Grupe i doziranje
[0221] Miševi su razdvojeni u sledeće grupe i administrirani su himernim pacovskim anti-mišjim CSF1R antitelom (mišji IgG1; označen kao "cmFPA008") i/ili antitelom protiv CD40 FGK45 (Bio X Cell; videti Rolink i sarad., 1996, Immunity 5:319-330) prema dole opisanim rasporedima doziranja.
• Kontrola: Mišji IgG, 30 mg/kg, i.p.1x/nedeljno, počev od dana 0. Pacovski IgG 100 µg i.p. dan 0.
• huAb1: antitelo protiv CSFIR, 30 mg/kg, i.p.1x/ nedeljno, počev od dana 0. Pacovski IgG 100 µg i.p. dan 0.
• Anti-CD40 (Visok): anti-CD40 antitelo, 100 µg i.p. na dan 0. Mišji IgG, 30 mg/kg, i.p.
1x/nedeljno, početni dan 0.
• Combo (Visok): antitelo protiv CSFIR, 30 mg/kg, i.p.1x/nedeljno, počev od dana 0, Anti-CD40, 100 µg i.p. dan 0.
• Anti-CD40 (Nizak): anti-CD40 antitelo, 30 µg i.p. na dan 0. Mišji IgG, 30 mg/kg, i.p.
1x/nedeljno, početni dan 0.
• Combo (Nizak): antitelo protiv CSFIR, 30 mg/kg, i.p.1x/nedeljno, počev od dana 0, anti-CD40 antitelo, 30 µg i.p. dan 0.
[0222] Raspored doziranja i grupisanja su prikazani u Tabeli 5:
Tabela 5: Studije doziranja i grupisanja
[0223] Životinje se eutanaziraju pre kraja studije ako se primeti bilo koji od sledećih znakova:
• Gubitak telesne težine jednak ili veći od 15% početne telesne težine.
• Primećuje se tumorska ulceracija.
• Miševi izgedaju umiruće.
• Pojedinačna zapremina tumora je jednaka ili veća od 10% početne telesne težine [0224] Plazma se sakuplja za farmakokinetičku (FK) analizu. Poslednjeg dana studije sakuplja se cela krv putem srčanih krvarenja, a plazma se izoluje za FK analizu (bioanalitička grupa). Najmanje pet (5) tumora iz svake grupe se prikuplja za sledeću analizu. Jednoćelijski izolati tumora nastaju tretmanom kolageneze, a FACS se koristi za ispitivanje infiltracije imuno ćelija u tumor(e). Delovi tumora se takođe brzo zamrzavaju u tečnom azotu i čuvaju na -80°C za proteinsku i iRNK ekstrakciju. Delovi tumora ugrađeni su u smešu za optimalnu temperaturu rezanja jedinjenja (Optimum Cutting Temperature compound (OCT)) i čuvaju se na - 80°C. Delovi tumora se takođe preko noći stave u 10% puferovani formalin, i zatim sledećeg dana prebace u 70% etanol.
[0225] Rezultati ovog eksperimenta prikazani su na Slikama 3 i 4. Kao što je prikazano na Slici 3, kombinacija anti-CSFIR antitela i anti-CD40 antitela (visoka) rezultirala je ranom regresijom tumora praćenom zastojem tumora. Kombinacija anti-CSF1R antitela i antitela protiv CD40 (niska) takođe je pokazala veću efikasnost od bilo kog samostalnog tretmana. Slika 4 pokazuje pojedinačne zapremine tumora na (A) dan 11 i (B) dan 13. Tabela 6 pokazuje statistiku zapremine tumora na dan 11 i dan 13 koristeći jednosmernu ANOVA. Kombinacija anti-CSFIR antitelo i antitela protiv CD40 (visoka) pokazala je značajno bolju efikasnost od bilo kog samog tretmana. Tabela 6: Statistika zapremine tumora
[0226] Slika 5 pokazuje telesnu težinu svih životinja u studiji, merenu najmanje dva puta nedeljno. Nisu primećene značajne razlike u težini za bilo koju grupu u odnosu na kontrolu.
TABELA SEKVENCI
[0227] Tabela 10 obezbeđuje određene sekvence koje su razmatrane ovde. Sve polipeptidne i sekvence antitela su prikazane bez vodećih sekvenci, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Tabela 10: Sekvence i opisi
Claims (16)
1. Anti-CSFIR antitelo za primenu u postupku lečenja kancera kod subjekta, postupku koji obuhvata administriranje subjektu anti-CSFIR antitela i najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa,
pri čemu se anti-CSFIR antitelo vezuje za humani CSF1R i odabrano je od:
i) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 39 i laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 46;
ii) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži CDR1 teškog lanca (HC) koji ima sekvencu SEQ ID NO: 15, HC CDR2 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 16 i HC CDR3 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 17 i laki lanac koji sadrži CDR1 lakog lanca (LC) koji ima sekvencu SEQ ID NO: 18, LC CDR2 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 19 i LC CDR3 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 20; i
iii) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 53 i laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 60;
i pri čemu najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonističko anti-CD40 antitelo.
2. Najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu u postupku lečenja kancera kod subjekta, postupku koji uključuje administriranje subjektu najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa i anti-CSFIR antitela, pri čemu se anti-CSFIR antitelo vezuje za human CSF1R i odabrano je od:
i) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 39 i laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 46;
ii) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži CDR1 teškog lanca (HC) koji ima sekvencu SEQ ID NO: 15, HC CDR2 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 16,i HC CDR3 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 17 i laki lanac koji sadrži CDR1 lakog lanca (LC) koji ima sekvencu SEQ ID NO: 18, LC CDR2 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 19 i LC CDR3 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 20; i
iii) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 53 i laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 60;
i pri čemu najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonističko anti-CD40 antitelo.
3. Kompozicija za primenu u postupku lečenja kancera, kompozicija koja sadrži anti-CSFIR antitelo i najmanje jedan imuno stimulišući agens, pri čemu se anti-CSFIR antitelo vezuje za humani CSF1R i odabrano je od:
i) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 39 i laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 46;
ii) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži CDR1 teškog lanca (HC) koji ima sekvencu SEQ ID NO: 15, HC CDR2 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 16 i HC CDR3 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 17 i laki lanac koji sadrži CDR1 lakog lanca (LC) koji ima sekvencu SEQ ID NO: 18, LC CDR2 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 19 i LC CDR3 koji ima sekvencu SEQ ID NO: 20; i
iii) antitela koje sadrži teški lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 53 i laki lanac koji sadrži sekvencu SEQ ID NO: 60;
i pri čemu najmanje jedan imuno stimulišući agens sadrži agonističko anti-CD40 antitelo.
4. Anti-CSFIR antitelo za primenu prema patentnom zahtevu 1, ili najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu prema patentnom zahtevu 2, ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu najmanje jedan imuno stimulišući agens dalje sadrži najmanje jedan dodatni imuno stimulišući agens izabran od agenasa koji spadaju u jednu ili više sledećih kategorija:
a. agonist imuno stimulativnog molekula, uključujući kostimulativni molekul, kao što je imuno stimulativni molekul koji se nalazi na T ćeliji ili NK ćeliji;
b. antagonist imuno inhibitornog molekula, uključuju koinhibitorni molekul, kao što je imuno stimulativni molekul koji se nalazi na T ćeliji ili NK ćeliji;
c. antagonist LAG-3, Galektina 1, Galektina 9, CEACAM-1, BTLA, CD25, CD69, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, B7-H3, B7-H4, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM1, TIM3, TIM4, ILT4, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF, KIR, LAG-3, adenozinskog A2A receptora, PI3Kdelta ili IDO;
d. agonist B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD40, CD40L, DR3, CD28H, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, IFNα, STING, ili agonist tolu sličnog receptora kao što je agonist TLR2/4;
e. agens koji se vezuje za člana familije B7 membranski vezanih proteina kao što su B7-1, B7-2, B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) i B7-H6;
f. agens koji se vezuje za člana familije TNF receptora ili kostimulatorni ili koinhibitorni molekul koji se vezuje za člana familije TNF receptora kao što su npr. CD40, CD40L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fnl4, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, EDA1, EDA2, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DeR3, HVEM, VEGL/TL1A, TRAMP/DR3, TNFR1, TNFβ, TNFR2, TNFα, 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY ili NGFβ;
g. agens koji antagonizuje ili inhibira citokin koji inhibira T ćelijsku aktivaciju kao što je IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF;
h. agonist citokina koji stimuliše T ćelijsku aktivaciju kao što je IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21, i IFNα; i
i. antagonist hemokina, kao što je CXCR2, CXCR4, CCR2, ili CCR4.
5. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu, ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu agonističko anti-CD40 antitelo sadrži CDR-ove antitela odabranog od CP-870,893; dacetuzumaba; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4.
6. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu agonističko anti-CD40 antitelo sadrži varijabilne regione teškog lanca i lakog lanca antitela odabranih od CP-870,893; dacetuzumaba; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4.
7. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu agonističko anti-CD40 antitelo je antitelo odabrano od CP-870,893; dacetuzumaba; SEA-CD40; ADC-1013; RO7009789; i Chi Lob 7/4.
8. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu je kancer odabran od nesitnoćeijskog kancera pluća, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, kancera jajnika, kancera pankreasa, karcinoma bubrežnih ćelija, hepatocelularnog karcinoma, kancera bešike, kancera endometrijuma, Hodgkinovog limfoma, kancera pluća, glioma, multiforme gioblastoma, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera kostiju, kancera kože, kancera materice, kancera želuca, kancera stomaka, limfoma, limfocitne leukemije, multiplog mijeloma, kancera prostate, mezotelioma i kancera bubrega.
9. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu se kancer ponavlja ili napreduje nakon terapije odabrane od hirurgije, hemoterapija, terapija zračenjem ili njihove kombinacije.
10. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu anti-CSFIR antitelo blokira vezivanje CSF1 i/ili IL-34 za CSF1R i/ili inhibira ligandom indukovanu fosforilaciju CSF1R in vitro.
11. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu anti-CSFIR antitelo inhibira ligandom indukovanu fosforilaciju CSF1R in vitro.
12. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu je anti-CSFIR antitelo humanizovano antitelo.
13. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu je anti-CSFIR antitelo odabrano od Fab, Fv, scFv, Fab', i (Fab')2.
14. Anti-CSFIR antitelo za primenu, najmanje jedan imuno stimulišući agens za primenu ili kompozicija za primenu u skladu sa bilo kojim prethodnim patentnim zahtevom, pri čemu u postupku lečenja kancera:
a) anti-CSFIR antitelo i agonističko anti-CD40 antitelo se administriraju istovremeno ili uzastopno; ili
b) anti-CSFIR antitelo i agonističko anti-CD40 antitelo se administriraju istovremeno; ili c) jedna ili više doza agonističkog anti-CD40 antitela se administrira pre administriranja anti-CSFIR antitela; ili
d) jedna ili više doza anti-CSFIR antitela se administrira pre administriranja agonističkog anti-CD40 antitela.
15. Kompozicija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 14, pri čemu svako od anti-CSFIR antitela i najmanje jednog imuno stimulišućeg agensa je prisutno u odvojenim odeljcima ili kontejnerima.
16. Kompozicija za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 14, pri čemu su anti-CSFIR antitelo i najmanje jedan imuno stimulišući agens pomešani ili formulisani zajedno.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562146766P | 2015-04-13 | 2015-04-13 | |
| US201562190945P | 2015-07-10 | 2015-07-10 | |
| EP16718802.8A EP3283527B1 (en) | 2015-04-13 | 2016-04-12 | Combination therapy for cancer |
| PCT/US2016/027038 WO2016168149A1 (en) | 2015-04-13 | 2016-04-12 | Combination therapy for cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS61531B1 true RS61531B1 (sr) | 2021-04-29 |
Family
ID=55809223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20210272A RS61531B1 (sr) | 2015-04-13 | 2016-04-12 | Kombinovana terapija za kancer |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20180085472A1 (sr) |
| EP (2) | EP3283527B1 (sr) |
| JP (1) | JP6971850B2 (sr) |
| KR (1) | KR20170135924A (sr) |
| CN (2) | CN107709365A (sr) |
| AU (1) | AU2016249981B2 (sr) |
| BR (1) | BR112017020952A2 (sr) |
| CA (1) | CA2980460A1 (sr) |
| CY (1) | CY1123972T1 (sr) |
| DK (1) | DK3283527T3 (sr) |
| ES (1) | ES2857076T3 (sr) |
| HU (1) | HUE053903T2 (sr) |
| IL (1) | IL254705B (sr) |
| LT (1) | LT3283527T (sr) |
| MX (1) | MX388015B (sr) |
| PL (1) | PL3283527T3 (sr) |
| PT (1) | PT3283527T (sr) |
| RS (1) | RS61531B1 (sr) |
| SI (1) | SI3283527T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202100132T1 (sr) |
| TW (1) | TWI725966B (sr) |
| WO (1) | WO2016168149A1 (sr) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3326641T3 (da) | 2015-04-22 | 2019-09-30 | Curevac Ag | Rna-holdig sammensætning til behandling af tumorsygdomme |
| EP3294885B1 (en) | 2015-05-08 | 2020-07-01 | CureVac Real Estate GmbH | Method for producing rna |
| JP6621252B2 (ja) * | 2015-06-17 | 2019-12-18 | 国立大学法人北海道大学 | 治療耐性がんに対する治療耐性低減剤 |
| BR112018076281A2 (pt) | 2016-06-20 | 2019-03-26 | Kymab Limited | imunocitocina, uso de uma imunocitocina, método, composição farmacêutica, método para tratar uma doença proliferativa em um animal, ácido nucleico, vetor, hospedeiro e anticorpo ou fragmento do mesmo |
| WO2018144334A1 (en) * | 2017-02-02 | 2018-08-09 | Imclone Llc | Dosing regimen for anti-csf-1r antibody |
| EP3585409A4 (en) | 2017-02-27 | 2020-12-02 | Shattuck Labs, Inc. | CHEMERICAL PROTEINS BASED ON CSF1R |
| JP2020510673A (ja) * | 2017-03-03 | 2020-04-09 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | がんの治療のための低分子ｃｓｆ−１ｒ阻害剤とｃｄ４０に特異的に結合するアゴニスト抗体とを含む併用療法 |
| WO2018183366A1 (en) * | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy |
| US20200031944A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-01-30 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies |
| US12134654B2 (en) | 2017-04-19 | 2024-11-05 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
| MX2019014375A (es) * | 2017-06-01 | 2020-01-23 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticuerpo anti-cd40, fragmento de union a antigeno del mismo, y uso medico del mismo. |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| US12247060B2 (en) | 2018-01-09 | 2025-03-11 | Marengo Therapeutics, Inc. | Calreticulin binding constructs and engineered T cells for the treatment of diseases |
| US12152073B2 (en) | 2018-03-14 | 2024-11-26 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
| AU2019297451A1 (en) | 2018-07-03 | 2021-01-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
| SG11202100096XA (en) * | 2018-07-09 | 2021-02-25 | Five Prime Therapeutics Inc | Antibodies binding to ilt4 |
| JP2021534101A (ja) | 2018-08-09 | 2021-12-09 | ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用 |
| AU2019346645A1 (en) * | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | CSF1R/CCR2 multispecific antibodies |
| CN109364252B (zh) * | 2018-11-21 | 2021-09-28 | 南京大学 | 抑制ifn-i至arg1诱导通路在制备抗肿瘤药物组合物中的应用 |
| EP3892634A4 (en) * | 2018-11-30 | 2022-11-16 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | ANTI-CD40 ANTIBODIES, ANTIGEN BINDING FRAGMENT AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
| KR20210097750A (ko) * | 2018-11-30 | 2021-08-09 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | Cd40 항체 약학 조성물 및 이의 용도 |
| SG11202109061YA (en) | 2019-02-21 | 2021-09-29 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
| AU2020224681A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-09-16 | Marengo Therapeutics, Inc. | Antibody molecules that bind to NKp30 and uses thereof |
| EP3935391B1 (en) * | 2019-03-05 | 2024-04-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Biomarkers for renal cell carcinoma |
| CN113728008B (zh) * | 2019-04-10 | 2024-04-09 | 南开大学 | 抗cd40抗体及其用途 |
| CN113811331A (zh) * | 2019-05-24 | 2021-12-17 | 安立玺荣生医(香港)有限公司 | 抗csf1r抗体、il10融合蛋白及其用途 |
| CN110904229B (zh) * | 2019-11-25 | 2020-09-29 | 济南市中心医院 | Ilt4在肿瘤诊治中的应用 |
| EP4084823A4 (en) | 2020-01-03 | 2024-05-15 | Marengo Therapeutics, Inc. | ANTI-TCR ANTIBODY MOLECULES AND THEIR USES |
| WO2021142573A1 (zh) * | 2020-01-13 | 2021-07-22 | 丁邦 | 一种融合蛋白及其制法和用途 |
| WO2021262597A2 (en) | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Lair-1-binding agents and methods of use thereof |
| AU2021391969A1 (en) * | 2020-12-04 | 2023-07-06 | Universitair Ziekenhuis Antwerpen | Combination immunotherapy of il-15 and cd40 agonist in cancer treatment |
| CN112979749A (zh) * | 2021-02-26 | 2021-06-18 | 深圳海创生物科技有限公司 | 一种活性环肽、活性环肽组合物及其在制备具有抗氧化作用或抗衰老作用的产品中的应用 |
| BR112023020832A2 (pt) | 2021-04-08 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics Inc | Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos |
| WO2024073111A2 (en) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Adicet Therapeutics, Inc. | Affinity binding entities directed to b7h6 and methods of use thereof |
Family Cites Families (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| EP0382781B1 (en) | 1987-10-23 | 1993-09-29 | Genetics Institute, Inc. | Composition for treating cancers characterized by over-expression of the c-fms proto-oncogene |
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US6713610B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-03-30 | Raju Kucherlapati | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
| US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| ATE195553T1 (de) | 1992-06-09 | 2000-09-15 | Chiron Corp | Kristallisierung von m-csf |
| US20020193575A1 (en) | 1993-09-07 | 2002-12-19 | Smithkline Beecham P.L.C. | Recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders |
| US6972323B1 (en) | 1997-04-01 | 2005-12-06 | Sankyo Company, Limited | Anti-Fas antibodies |
| US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
| WO1999029345A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | La Jolla Institute For Experimental Medicine | Inhibition of tumor growth by macrophage intervention |
| EP1125584A4 (en) | 1998-10-30 | 2005-01-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | PREPARATIONS CONTAINING BETACELLULIN PROTEIN |
| US6946129B1 (en) | 1999-06-08 | 2005-09-20 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof |
| WO2001030381A2 (de) | 1999-10-28 | 2001-05-03 | Hofbauer, Reinhold | Verwendung von csf-1-inhibitoren |
| AU1759501A (en) | 1999-11-08 | 2001-06-06 | Government of The United States of America, as represented by The Secretary Department of Health & Human Services, The National Institutes of Health, The | Method of treating a viral infection using antagonists of macrophage colony stimulating factor |
| US7108852B2 (en) | 2000-03-20 | 2006-09-19 | Warner-Lambert Company Llc | Methods of treating inflammation using antibodies to M-CSF |
| US7455836B2 (en) | 2000-05-08 | 2008-11-25 | The University Of Melbourne | Method of treatment and agents useful for same |
| US6773895B2 (en) | 2000-09-01 | 2004-08-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for identifying substances which positively influence inflammatory conditions of chronic inflammatory airway diseases |
| US7247618B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-07-24 | Tripathi Rajavashisth | Methods for inhibiting macrophage colony stimulating factor and c-FMS-dependent cell signaling |
| WO2002102973A2 (en) | 2001-06-20 | 2002-12-27 | Prochon Biotech Ltd. | Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| SI1572106T1 (sl) | 2002-11-15 | 2010-08-31 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Postopki za preprečevanje in zdravljenje rakavih metastaz in izgube kosti, povezane z rakavimi metastazami |
| US7807389B2 (en) | 2003-03-14 | 2010-10-05 | University Of Rochester | Methods and compositions related to joint inflammation diseases |
| MXPA05012596A (es) | 2003-05-22 | 2006-02-22 | Abbott Lab | Inhibidores de quinasa, de indazol, bencisoxazol y bencisotiazol. |
| DK1678314T3 (da) | 2003-10-22 | 2012-12-03 | Keck Graduate Inst | Fremgangsmåde til syntetisering af heteromultimere polypeptider i gær ved anvendelse af en haploid parringsstrategi |
| GB0325836D0 (en) | 2003-11-05 | 2003-12-10 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| JP2007524671A (ja) | 2004-01-21 | 2007-08-30 | カイロン コーポレイション | Ｍ−ｃｓｆムテインおよびその使用 |
| JP2008506366A (ja) | 2004-05-14 | 2008-03-06 | レセプター バイオロジックス インコーポレイテッド | 細胞表面受容体アイソフォームならびにその同定および使用方法 |
| WO2006012451A2 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of use for mgd-csf in disease treatment |
| TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ｏｘ４０ｌ抗體 |
| WO2006076288A2 (en) | 2005-01-11 | 2006-07-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Dna constructs for long-term expression of intravascularly injected naked dna |
| DE602006011574D1 (de) | 2005-01-27 | 2010-02-25 | Five Prime Therapeutics Inc | Leitsequenzen zur anleitung von polypeptidsekretion und verfahren zur herstellung |
| PT2343320T (pt) | 2005-03-25 | 2018-01-23 | Gitr Inc | Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações |
| US8003108B2 (en) | 2005-05-03 | 2011-08-23 | Amgen Inc. | Sclerostin epitopes |
| MX2007013978A (es) | 2005-05-09 | 2008-02-22 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpos monoclonales humanos a muerte programada 1 (pd-1) y metodos para tratamiento de cancer utilizando anticuerpos anti-pd-1 solos o en combinacion con otros inmunoterapeuticos. |
| RS54876B1 (sr) | 2005-05-10 | 2016-10-31 | Incyte Holdings Corp | Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih |
| ES2354865T3 (es) | 2005-05-26 | 2011-03-18 | Seattle Genetics, Inc. | Anticuerpos anti-cd40 humanizados y métodos para utilizarlos. |
| JP2009515521A (ja) * | 2005-11-10 | 2009-04-16 | レセプター バイオロジックス， インコーポレイテッド | レセプターアイソフォームおよびリガンドアイソフォームの産生のための方法 |
| ES2540561T3 (es) | 2005-12-20 | 2015-07-10 | Incyte Corporation | N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa |
| WO2007075933A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Cell Signaling Technology, Inc. | Translocation and mutant csf1r kinase in human leukemia |
| CA2634945A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-10-25 | Novartis Ag | Soluble human m-csf receptor and uses thereof |
| KR20080083187A (ko) | 2006-01-05 | 2008-09-16 | 노바르티스아게 | 암 전이 및 암 전이와 관련된 골 소실의 예방 및 치료 방법 |
| US20090074711A1 (en) | 2006-09-07 | 2009-03-19 | University Of Southhampton | Human therapies using chimeric agonistic anti-human cd40 antibody |
| CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
| JP5319532B2 (ja) | 2006-09-19 | 2013-10-16 | インサイト・コーポレイション | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル |
| PL2081937T3 (pl) * | 2006-10-23 | 2013-01-31 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Triazolopirydazynowe modulatory kinaz białkowych |
| JP2010510219A (ja) | 2006-11-17 | 2010-04-02 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | アミロイド関連障害を処置するためのコロニー刺激因子の全身投与 |
| WO2008100995A1 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Vaccinex, Inc. | Humanized anti-cd100 antibodies |
| WO2008124858A2 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges. M.B.H. | Targeted receptor |
| EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
| US20100298217A1 (en) | 2007-05-30 | 2010-11-25 | Evan Richard Stanley | Csf-1r mutants |
| DK2175884T3 (en) | 2007-07-12 | 2016-09-26 | Gitr Inc | Combination USING GITR BINDING MOLECULES |
| EA023555B1 (ru) | 2007-08-21 | 2016-06-30 | Амген Инк. | АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА |
| US7981415B2 (en) | 2007-09-07 | 2011-07-19 | Cisthera, Inc. | Humanized PAI-1 antibodies |
| EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
| EP2215482A2 (en) | 2007-10-31 | 2010-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biomarker for assessing response to fms treatment |
| EP2227233B1 (en) | 2007-11-30 | 2013-02-13 | Newlink Genetics | Ido inhibitors |
| JPWO2009075344A1 (ja) | 2007-12-12 | 2011-04-28 | 独立行政法人国立がん研究センター | Ｍ−ｃｓｆ受容体を分子標的とするｍｌｌ白血病及びｍｏｚ白血病治療剤、およびその利用 |
| AU2008353145B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-09-12 | Universite D' Aix-Marseille | Bitherapy and tritherapy used for treating an HIV-positive patient |
| CN101970496B (zh) | 2008-03-14 | 2014-04-16 | 特朗斯吉有限公司 | 针对csf-1r的抗体 |
| US8470977B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-06-25 | Transgene S.A. | Antibody against the CSF-1R |
| US8709715B2 (en) * | 2008-03-26 | 2014-04-29 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Cytokine receptors associated with myelogenous haematological proliferative disorders and uses thereof |
| JP2011519868A (ja) | 2008-05-05 | 2011-07-14 | シェーリング コーポレイション | 癌を処置するための化学療法剤の連続投与 |
| US8460886B2 (en) | 2008-07-04 | 2013-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human PD-1 antibody on cancers |
| AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
| US8183207B2 (en) | 2008-11-26 | 2012-05-22 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Treatment of osteolytic disorders and cancer using CSF1R extracellular domain fusion molecules |
| US8080246B2 (en) | 2008-11-26 | 2011-12-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) extracellular domain fusion molecules |
| RU2595409C2 (ru) | 2009-09-03 | 2016-08-27 | Мерк Шарп И Доум Корп., | Анти-gitr-антитела |
| HUE026201T2 (en) * | 2009-12-10 | 2016-05-30 | Hoffmann La Roche | Antibodies binding to human CSF1R extracellular domain 4 and their use |
| LT2542256T (lt) | 2010-03-04 | 2019-10-25 | Macrogenics Inc | Su b7-h3 reaguojantys antikūnai, jų imunologiškai aktyvūs fragmentai ir jų naudojimas |
| EP2542587A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
| WO2011131407A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
| AR080698A1 (es) | 2010-04-01 | 2012-05-02 | Imclone Llc | Anticuerpo o fragmento del mismo que especificamente enlaza la variante de csf -1r humano, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de cancer y metodo para determinar si un sujeto es candidato para tratamiento de cancer basado e |
| SG185035A1 (en) * | 2010-05-04 | 2012-11-29 | Five Prime Therapeutics Inc | Antibodies that bind csf1r |
| SI2614082T1 (sl) | 2010-09-09 | 2018-12-31 | Pfizer Inc. | Molekule, ki vežejo 4-1BB |
| CN107090029B (zh) | 2010-11-11 | 2021-07-13 | 港大科桥有限公司 | 可溶性 pd-1变体、融合构建体及其用途 |
| TW201307845A (zh) | 2010-12-13 | 2013-02-16 | Novartis Ag | 預測方法及利用ｉｌ－１７拮抗劑治療關節炎的方法 |
| NO2694640T3 (sr) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
| GB201115280D0 (en) | 2011-09-05 | 2011-10-19 | Alligator Bioscience Ab | Antibodies, uses and methods |
| US20140288279A1 (en) | 2011-10-21 | 2014-09-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | M-DC8+ Monocyte Depleting Agent for the Prevention or the Treatment of a Condition Associated with a Chronic Hyperactivation of the Immune System |
| JP6005751B2 (ja) | 2011-10-21 | 2016-10-12 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニムＴｒａｎｓｇｅｎｅ Ｓ．Ａ． | マクロファージの活性化の調節 |
| AR090263A1 (es) * | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
| US20130302322A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
| JP2015517490A (ja) | 2012-05-11 | 2015-06-22 | ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド | コロニー刺激因子１受容体（ｃｓｆ１ｒ）を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法 |
| CA3213528A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
| AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| WO2014036357A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
| CN111249584B (zh) | 2013-07-11 | 2022-04-26 | 艾利斯达医药品公司 | 与间水杨酸形成的烟碱盐 |
| TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
| AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
| WO2016069727A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer |
-
2016
- 2016-04-12 PL PL16718802T patent/PL3283527T3/pl unknown
- 2016-04-12 BR BR112017020952A patent/BR112017020952A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-04-12 US US15/564,866 patent/US20180085472A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-12 TW TW105111397A patent/TWI725966B/zh active
- 2016-04-12 PT PT167188028T patent/PT3283527T/pt unknown
- 2016-04-12 SM SM20210132T patent/SMT202100132T1/it unknown
- 2016-04-12 EP EP16718802.8A patent/EP3283527B1/en active Active
- 2016-04-12 CA CA2980460A patent/CA2980460A1/en active Pending
- 2016-04-12 AU AU2016249981A patent/AU2016249981B2/en not_active Ceased
- 2016-04-12 JP JP2017553118A patent/JP6971850B2/ja active Active
- 2016-04-12 RS RS20210272A patent/RS61531B1/sr unknown
- 2016-04-12 EP EP20212116.6A patent/EP3964527A3/en not_active Withdrawn
- 2016-04-12 KR KR1020177032288A patent/KR20170135924A/ko not_active Abandoned
- 2016-04-12 CN CN201680034138.0A patent/CN107709365A/zh active Pending
- 2016-04-12 MX MX2017013178A patent/MX388015B/es unknown
- 2016-04-12 CN CN202210198527.4A patent/CN114681608A/zh active Pending
- 2016-04-12 DK DK16718802.8T patent/DK3283527T3/da active
- 2016-04-12 LT LTEP16718802.8T patent/LT3283527T/lt unknown
- 2016-04-12 ES ES16718802T patent/ES2857076T3/es active Active
- 2016-04-12 SI SI201631091T patent/SI3283527T1/sl unknown
- 2016-04-12 HU HUE16718802A patent/HUE053903T2/hu unknown
- 2016-04-12 WO PCT/US2016/027038 patent/WO2016168149A1/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-09-26 IL IL254705A patent/IL254705B/en unknown
-
2020
- 2020-02-10 US US16/786,158 patent/US11559583B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-11 CY CY20211100207T patent/CY1123972T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2017013178A (es) | 2018-03-01 |
| SMT202100132T1 (it) | 2021-05-07 |
| AU2016249981B2 (en) | 2022-02-17 |
| CN114681608A (zh) | 2022-07-01 |
| TWI725966B (zh) | 2021-05-01 |
| CA2980460A1 (en) | 2016-10-20 |
| CY1123972T1 (el) | 2022-05-27 |
| EP3964527A3 (en) | 2022-06-15 |
| US20180085472A1 (en) | 2018-03-29 |
| KR20170135924A (ko) | 2017-12-08 |
| LT3283527T (lt) | 2021-03-25 |
| JP6971850B2 (ja) | 2021-11-24 |
| JP2018512430A (ja) | 2018-05-17 |
| PL3283527T3 (pl) | 2021-06-14 |
| US20200237927A1 (en) | 2020-07-30 |
| AU2016249981A1 (en) | 2017-10-12 |
| TW201702270A (zh) | 2017-01-16 |
| ES2857076T3 (es) | 2021-09-28 |
| PT3283527T (pt) | 2021-03-03 |
| HUE053903T2 (hu) | 2021-07-28 |
| IL254705B (en) | 2021-07-29 |
| CN107709365A (zh) | 2018-02-16 |
| DK3283527T3 (da) | 2021-03-08 |
| EP3964527A2 (en) | 2022-03-09 |
| EP3283527B1 (en) | 2021-01-13 |
| IL254705A0 (en) | 2017-11-30 |
| EP3283527A1 (en) | 2018-02-21 |
| WO2016168149A1 (en) | 2016-10-20 |
| MX388015B (es) | 2025-03-19 |
| US11559583B2 (en) | 2023-01-24 |
| SI3283527T1 (sl) | 2021-04-30 |
| BR112017020952A2 (pt) | 2018-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12365719B2 (en) | CD80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment | |
| EP3283527B1 (en) | Combination therapy for cancer | |
| KR102630011B1 (ko) | Psgl-1 길항제 및 그의 용도 | |
| US11789010B2 (en) | Methods of treatment with CD80 extracellular domain polypeptides | |
| CN108064166A (zh) | Slamf1拮抗剂及其用途 | |
| KR20220151161A (ko) | Igsf8의 표적화에 의해 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| CN110709420A (zh) | 使用抗gitr抗体的癌症组合疗法 | |
| EA039894B1 (ru) | Способ лечения рака, композиция для лечения рака, применение композиции для получения лекарственного средства для лечения рака, характеризующегося присутствием макрофагов, экспрессирующих csf1r |