RS60185B1 - Soli 2-amino-1-hidroksietil-8-hidroksihinolin-2(1h)-oe derivata koji imaju aktivnosti i antagonista muskarinskog receptora i agonista beta-2 adrenergijskog receptora - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak je usmeren na farmaceutski prihvatljivu kristalnu adicionu so, koja je jedno od: trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinat, i trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat, ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat.

[0002] Takođe su opisane farmaceutske supstance koje obuhvataju soli, postupke za njihovu upotrebu za lečenje respiratornih bolesti povezanih sa aktivnostima dvostrukog antagonista muskarinskog receptora i agonista β2 adrenergijskog receptora, i postupcima i intermedijarima korisnim za pripremanje takvih soli.

STANJE TEHNIKE

[0003] WO 2013/068552 i WO 2013/068554 opisuju jedinjenja za koja je poznato da imaju daktivnost antagonista dvostrukog muskarinskog receptora i agonista β2 adrenergijskog receptora. Međutim, brojna ova jedinjenja nije moguće formulisati za delotvornu isporuku inhalacijom kao suv prah što predstavlja izazov. To zahteva pažljivu kontrolu veličine čestice praha koji treba da bude inhaliran, i pažljivo kontrolisanje raspodele veličine čestice. Pored toga, važno je izbeći aglomeraciju ili agregaciju. Pored toga, kada se pripremaju farmaceutske supstance i formulacije za upotrebu u takvim uređajima, veoma je poželjno imati kristalni oblik terapijskog agensa koji nije ni higroskopski ni na vazduhu topljiv i koji ima relativno visoku tačku topljenja čime se omogućava materijalu da bude mikronizovan bez značajnog razlaganja ili gubitka kristaliniteta.

[0004] Iako su derivati 2-amino-1-hidroksietil-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona opisani u WO 2013/068552 i WO 2013/068554 su pokazali odgovarajuće farmakološko ponašanje, pokazalo se da je teško dobiti ih u obliku soli koja je kristalna, ne higroskopska niti topljiva na vazduhu i koja ima relativno vioku tačku topljenja da omogući mikronizaciju.

[0005] Za sada nije prijavljena nikakva kristalna so iz bilo kog jedinjenja opisanih u WO 2013/068552 i WO 2013/068554 koja ima željena svojstva.

[0006] Sa tim u skladu, postoji potreba za stabilnim, u vazuhu netopljivim oblicima soli iz barem nekih od ovih jedinjenja koja imaju prihvatljive nivoe higroskopnosti i relativno visoke tačke topljenja.

[0007] Ovde je takođe opisana farmaceutski prihvatljiva kristalna adiciona so (i) derivata 2-amino-1-hidroksietil- 8-hidroksihinolin-2(1H)-ona i (ii) dikarboksilne kiseline ili derivat sulfimida, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je derivat 2-amino-1-hidroksietil-8-hidroksihinolin-2(1 H)-ona jedinjenje iz formule (I):

pri čemu su:

<•>R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-2 alkil grupu,

<•>R<4>predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili linearnu ili razgranatu C1-4 alkil grupu,

<•>R<5>i R<6>nezavisno predstavlja tienil grupu, fenil grupu, benzil grupu ili C4-6 cikloalkil grupu,

<•>V i W su nezavisno izabrani iz -N-, -S- i -C(O)- grupe,

<•>n i m nezavisno iamju vrednost od 0 do 4.

[0008] Isprekidana linija (----) u formuli(I) znači da ta veza može da bude bilo jednostruka veza ili dvostruka veza.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljivu cristalnu adicionu so, koja je jedno od: trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinat, i trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat, ili njihov farmaceutski prihvatljiv solvat.

[0010] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku supstancu koja obuhvata terapijski delotvornu količinu soli iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0011] Ovaj pronalazak još obezbeđuje kombinaciju koja obuhvata so iz ovog pronalaska i jedan ili više terapijskih agenasa.

[0012] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje so iz ovog pronalaska, farmaceutsku supstancu iz ovog pronalaska ili kombinaciju iz ovog pronalaska, za upotrebu za lečenje patološkog stanja ili bolesti povezane sa i aktivnošću agonista β2 adrenergijskog receptora i aktivnošću antagonista muskarinskog receptora.

[0013] Svako upućivanje u ovom opisu na postupke terapije se odnosi na jedinjenja, farmaceutske supstance i lekove iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja humanog (ili životinjskog) organizma terapijom.

KRATAK OPIS SLIKA

[0014]

Slika 1 pokazuje obrazac rendgenske difrakcije praha (PXRD) za trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinat.

Slika 2 pokazuje<1>H-NMR (500 MHz MeOD-d4) za trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinat.

Slika 3 pokazuje termogravimetrijsku (TG) analizu i analizu diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) za trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinat.

Slika 4 pokazuje obrazac rendgenske difrakcije praha (PXRD) za trans-4-[{3-[6-({[(2R)2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotriazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat.

Slika 5 je 1H-NMR spektar (400 MHz, d6-DMSO) za trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat.

Slika 6 pokazuje DSC analizu za trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat

Slika 7 pokazuje TG analizu za trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0015] Kada se opisuju soli, supstance i postupci iz ovog pronalaska, sledeći pojmovi imaju sledeća značenja, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0016] Pojam "terapijski delotvorna količina" se odnosi na količinu dovoljnu da se terapija deluje kada se primeni pacijentu kom je potrebna terapija.

[0017] Pojam "terapija" kako se ovde koristi se odnosi na terapiju bolesti ili medicinskog stanja kod humanog pacijenta koja obuhvata:

(a) sprečavanje nastanka bolesti ili medicinskog stanja, t.j., profilaktičko lečenje pacijenta;

(b) poboljšanje bolesti ili medicinskog stanja, t.j., prouzrokovanje regresije bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta;

(c) potiskivanje bolesti ili medicinskog stanja, t.j., usporavanje razvoja bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta; ili

(d) ublažavanje simptoma bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta.

[0018] Fraza "bolest ili stanje povezano sa aktivnostima agonista β2 adrenergijskog receptora i antagonista M3 muskarinskog receptora" uključuje sva stanja bolesti i/ili uslove koji se povezuju sa aktivnošću agonista β2 adrenergijskog receptora i antagonista M3 muskarinskog receptora. Takva stanja bolesti obuhvataju, ali nisu ograničena na, plućne bolesti, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (uključujući hronični bronhtis i emfizem), kao i neurološke poremećaje i kardiovaskularne poremećaje. Poznato je i da se aktivnost β2 adrenergijskog receptora dovodi u vezu sa prevremenim porođajem (videtni međunarodnu objavu prijave patenta broj WO 98/09632), glaukom i neke tipove upale (videti međunarodnu objavu prijave patenta broj WO 99/30703 i objavu prijave patenta broj EP 1078 629).

[0019] Sa druge strane aktivnost antagonista M3 muskarinskog receptora se povezuje sa poremećajima gastrointestinalnog trakta kao što je sindrom nervoznih creva (IBS) (videti, na primer., US5397800), gastrointestinalni (GI) čirevi, spastički kolitis (videti, npr., US 4556653); poremećaji urinarnog trakta kao što je urinarna inkontinencija (videti, npr., J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606), polakiurija; mučnina pri kretanju i vagalnim nervom indukovana sinusna bradikardija.

[0020] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati i u oblicima nerastvarača i rastvarača. Pojam solvat kako je ovde korišćen da se opiše molekularni kompleks obuhvata jedinjenje iz ovog pronalska i količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača. Pojam hidrat se koristi kada je pomenuti rastvarač voda. Primeri oblika rastvarača obuhvataju jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa vodom, acetonom, dihlorometanom, 2-propanolom, etanolom, metanolom, dimetilsulfoksidom (DMSO), etil acetatom, sirćetnom kiselinom, etanolaminom, ili njihove mešavine. Specifično se razmatra da je u ovom pronalasku jedan molekul rastvarača moguće povezati sa jednim molekulom jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je hidrat.

[0021] Pored toga, specifično se razmatra da je u ovom pronalasku, više od jednog molekula rastvarača moguće dovesti u vezu sa jednim molekulom jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je dihidrat. Isto tako, specifično se razmatra da je u ovom pronalasku, manje od jednog molekula rastvarača moguće dovesti u vezu sa jednim molekulom jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je poluhidrat. Pored toga, rastvarači iz ovog pronalaska se posmatraju kao rastvarači jedinjenja iz ovog pronalaska koji zadržavaju biološku delotvornost nesolvatnog oblika tih jedinjenja.

[0022] Kako je ovde korišćen pojam C1-4 alkil obuhvata linearne ili razgranate radikale koji imaju 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju metil, etil, propil, butil, izopropil i tert-butil radikale.

[0023] Kako je ovde korišćen pojam C1-2 alkil obuhvata radikale koji imaju 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju metil i etil radikale.

[0024] Kako je ovde korišćeno, pojam C4-C6 cikloalkil radikal obuhvata zasićene monociklične karbociklične radikale koji imaju od 4 do 6 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkil grupa obuhvataju ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupe.

[0025] Najčešće, u jedinjenju iz formule (I), R<1>, R<2>i R<3>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili metil grupu, poželjno i R<1>i R<2>su atom vodonika pri čemu R3 predstavlja metil grupu.

[0026] Najčešće, u jedinjenju iz formule (I), V predstavčka -N- ili -S- grupu, i W predstavlja -N- ili -C(O)- grupu.

[0027] Najčešće, u jedinjenju iz formule (I), n ima vrednost od 0 ili 1, i m ima vrednost od 2 ili 3. Poželjno, n ima vrednost od 0 pri čemu m ima vrednost od 3.

[0028] Preporučljivo, u jedinjenju iz formule (I), i R<1>i R<2>su atom vodonika, R3 predstavlja metil grupu, V predstavlja -N- ili -S- grupu i W predstavlja -N- ili-C(O)- grupu, n ima vrednost od 0 i m ima vrednost od 3.

[0029] Najčešće, dikarboksilna kiselina se bira iz grupe koja obuhvata L-tartarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, maleinsku kiselinu i oksalnu kiselinu, poželjno fumarnu kiselinu

[0030] Najčešće, derivat sulfimida jeste izabran iz grupe koja obuhvata benzojev sulfimid (takođe poznat kao saharin), tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on 1,1-dioksid i izotiazol-3(2H)-on 1,1-dioksid, poželjno benzojev sulfimid (saharin).

[0031] U preporučenom izvođenju, dikarboksilna kiselina je fumarna kiselina i derivat sulfimida je saharin.

[0032] Specifična pojedinačna jedinjenja soli iz ovog pronalaska obuhvataju:

trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1 H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinat, i

trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat.

Opšti postupci sinteze

[0033] Soli iz ovog pronalaska moguće je dobiti korišćenjem postupaka i procedura opisanih ovde, ili korišćenjem sličnih postupaka i procedura. Jasno je da tamo gde su dati uobičajeni ili preporučeni uslovi postupka (t.j., temperature reakcije, vreme, molski odnosi reaktanata, rastvarači, vrednosti za pritisak, itd.) moguće je koristiti i druge prcesne uslove osim ako se ne navede drugačije. Optimalni uslovi reakcije mogu se razlikovati sa specifičnim korišćenim reaktansima ili rastvaračem, ali takve uslove može da odredi stručnjak u ovoj oblasti rutinskim procedurama optimizacije.

[0034] Procesi za dobijanje soli iz ovog pronalaska su obezbeđeni kao dalja izvođenja iz ovog pronalaska i ilustruju ih dole opisanim postupcima.

[0035] Soli iz ovog pronalaska mogu biti sintetisane iz ovde opisanih jedinjenja i iz odgovarajuće dikarboksilne kiseline i derivata sulfimida, koji će generalno biti komercijalno dostupni kod, na primer, kompanije Aldrich.

[0036] Pogodne rastvarače za izvođenje reakcije može izabrati stručnjak hemičar i mogu zavisiti od specifične soli koju treba formirati. Mešavine odgovarajućih rastvarača koje je moguće koristiti, opciono sadrže vodu. Na primer, odgovarajuće rastvarače je moguće izabrati iz etanola, acetona, etil acetata, tetrahidrofurana ili njihove mešavine.

[0037] Po završetku bilo kog od gore pomenutih reakcija, soli je moguće izolovati iz reakcione mešavine uobičajenim sredstvima kao što je taloženje, koncentracija, centrifugiranje i slično.

[0038] Jasno je da iako su dati specifični uslovi postupka (t.j., temperature reakcije, vreme, molski odnosi reaktanasa, rastvarači, pritisci, itd.), i drugi uslovi postupka mogu biti korišćeni osim ako nije drugačije navedeno.

[0039] Da bi se dobile soli iz ovog pronalaska, slobodna baza je obično rastvorena u odgovarajućem rastvaraču koji je u nekim primerima zagrejan do približno 60-80ºC. Onda je rastvor odgovarajuće dikarboksilne kiseline ili sulfimida u pogodnom rastvaraču, poželjno istom rastvaraču kao onaj u kom je rastvorena slobodna baza, obično dodat u zagrejan rastvor. Mešavina je zatim opciono mešana za 15-300 minuta na 60-80 ºC ili na sobnoj temperaturi. Mešavina je zatim obično ohlađena, na primer sve do 20-25ºC. Formirani falog je izolovan filtracijom, opran odgovarajućim rastvaračem i osušen na primer u vakuumu.

Farmaceutske supstance

[0040] Pronalazak takođe obuhvata farmaceutske supstance koje obuhvataju terapijski delotvornu količinu soli iz ovog pronalaska ili enantiomer ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat i farmaceutski prihvatljiv nosač. Obično je farmaceutska supstanca formulisana za isporuku inhalacijom, poželjno kao suvi prah.

[0041] Obično, farmaceutska supstanca koja još obuhvata terapijski delotvornu količinu iz jednog ili više drugih terapijskih agenasa.

[0042] Farmaceutske formulacije mogu praktično da budu predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka dobro poznatim u oblasti farmacije. Svi postupci obuhvataju korak dovođenja aktivnih sastojaka u vezu sa nosačem. Generalno formulacije se dobijaju ravnomernim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim nosačima čvrste supstance ili oba i zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

[0043] Supstance u obliku suvog praha za topikalnu isporuku u pluća inhalacijom mogu, na primer, da budu predstavljene u kapsulama i patronama za na primer pakovanja za želatin ili blister pakovanja od na primer laminirane aluminijumske folije, za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru. Formulacije generalno obuhvataju mešavinu u prahu za inhaliranje soli iz ovog pronalaka i pogodnu bazu u prahu (supstanca nosač) kao što je laktoza ili skrob. Upotreba laktoze se preporučuje. Baza u prahu može obuhvatiti dodatne komponente kao što su konzervansi, agensi za stabilizaciju, pospešivači apsorpcije ili aerodinamički modifikator.

[0044] Svaka kapsula ili patrona može generalno da sadrži između 0,1 µg i 9.000 µg svakog terapijski aktivnog sastojka. Alternativno, aktivni sastojak (s) moguće je predstaviti bez ekscipijenata.

[0045] Pakovanje formulacije može biti pogodno za isporuku u obliku jedinične doze ili više doza. U slučaju isporuke u obliku više doza, formulaciju je moguće prethodno izmeriti ili meriti tokom upotrebe. Inhalatori u obliku suvog praha su tako klasifikovani u tri grupe: (a) uređaji za pojedinačnu dozu, (b) uređaji za više jediničnih doza i (c) višedozni uređaji.

[0046] Za inhalatore prvog tipa, pojedinačne doze odmeri proizvođač u manje posude, koje su uglavnom patrone ili kapsule želatina u tvrdom obliku. U slučaju patrone, inhalator pojedinačne doze je tako napravljen od patrone koja obuhvata inhlacioni prašak i odmeravanje pojedinačnih doza. Prah za inhalaciju je trajno smešten na dno patrone, u rezervoar sa mernim klizačem na osnovi i poklopcem na vrhu. Kada se kapsula koristi kao posuda, kapsula mora da se uzme iz odvojene kutije ili posude i umetne u prijemno područje inhalatora. Dalje, kapsula mora da bude otvorena ili perforirana sa osovinicama ili reznim nožićima da bi se omogućilo delu struje vazduha za udisanje da prođe kroz kapsulu za povlačenje praha ili za pražnjenje praha iz kapsule kroz ove perforacije pomoću centrifugalne sile tokom inhalacije. Posle inhalacije, ispražnjena kapsula mora ponovo da se izvadi iz inhalatora. Uglavnom, rasklapanje inhalatora je neophodno za ubacivanje i uklanjanje kapsule, što je operacija koja može biti teška i opterećujuća za neke pacijente. Drugi nedostaci koji se odnose na upotrebu tvrdih kapsula u želatinu za prahove za inhalaciju su (a) slaba zaštita od apsorpcije vlage iz okolnog vazduha, (b) problemi sa otvorom ili perforacijom pošto su kapsule izložene prethodno ekstremnoj relativnoj vlažnosti, što prouzrokuje fragmentaciju ili umetanje, i (c) moguću inhalaciju fragmenata kapsule. Pored toga, za izvestan broj inhalatora za kapsule, prijavljeno je potpuno ispražnjenje (npr. Nielsen et al, 1997).

[0047] Neki inhalatori kapsule imaju spremište iz kog je moguće preneti pojedinačne kapsule u prijemnu komoru, u kojoj se odvija perforiranje i pražnjenje, kako je opisano u WO 92/03175. Drugi inhalatori kapsule imaju rotaciona spremišta sa komorama za kapsule koje je moguće dovesti u red sa vodom za vazduh za pražnjenje doze (npr. WO91/02558 i GB 2242134). One obuhvataju tip inhalatora sa više pojedinačnih doza zajedno sa blister inhalatorima, koji imaju ograničeni broj jediničnih doza u rezervi na disku ili na traci.

[0048] Inhalatori u blister pakovanju obezbeđuju za lek bolju zaštitu od vlage nego inhalatori za kapsule. Pristup prahu se dobija perforiranjem poklopca kao i blister pakovanja, ili ljuštenjem folije poklopca. Kada se koristi blister traka umesto pločastog pakovanja, taj broj doza je moguće povećati, ali je praktično za pacijenta da zameni praznu traku. Dakle, takvi uređaji su često za jednokratnu upotrebu i imaju sistem za doziranje, uključujući tehniku korišćenu da se transportuje traka i otvore blister džepovi.

[0049] Inhalatori sa više pojedinačnih doza sadrže unapred izmerene količine formulacije praha. Oni obuhvataju relativno veliku posudu i princip za merenje doze kojim mora da rukuje pacijent. Posuda nosi više doza koje su izolovane pojedinačno iz rasutog praha volumetrijskim izmeštanjem. Postoje različiti principi za merenje doze, uključujući obrtne membrane (npr. EP0069715) ili pločasta pakovanja (npr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), rotacione cilindre (npr. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i rotacione frustume (npr. WO 92/00771), svi imaju šupljine koje moraju da budu popunjene sa prahom iz posude. Drugi višedozni uređaji imaju potapajuće merače sa lokalnim ili obodnim udubljenjem za izmeštanje izvesne količine praha iz posude u komoru za isporuku ili vod za vazduh (npr. EP 0505321, WO 92/04068 i WO 92/04928), ili merne klizače kao što je naprava Genuair® (ranije poznata kao Novolizer SD2FL) koja je opisana u sledećim prijavama patenata: WO 97/000703, WO 03/000325 i WO2006/008027

Dodatni terapijski agensi

[0050] Soli iz ovog pronalaska moguće je koristiti i u kombinaciji sa drugim lekovima poznatim da su delotvorni za lečenje bolesti ili poremećaja koji su navedeni gore. Na primer soli iz ovg pronalaska je moguće kombinovati sa (a) kortikosteroidima, ili glukokortikoidima (b) antihistaminima (c) antagonistima receptora hemokina, kao što je maravirok ili enfuvirtid, (e) CRTH2 antagonisti, (f) antagonisti receptora leukotriena, (g) JAK inhibitori kao

1

što je tofacitinib ili INCB018424, (h) inhibitori tirozin-protein kinaze (Syk) (i) inhibotori fosfodiesteraze IV (j) inhibitori p38 kao što je ARRY-797, (k) inhibitori PKC kao što je NVP-AEB071, (I) inhibitors proteina aktivacije 5-lipoksigenaze, kao što je veliflapon, (m) inhibitori 5-lipoksigenaze, (n) CYSLTR1 antagonisti (o) CYSLTR2 antagonisti (p) BLT1 antagonisti, (q) BLT2 antagonisti, (r) antagonisti tromboksana A2 kao što je ramatroban, (s) antagonisti DP1 receptora, kao što je laropiprant, (t) agonisti DP1 receptora, kao što je BW-245C, (u) agonisti IP receptora, kao što je RO-1138452, (v) Anti-IgE, kao što je omalizumab, (w) IL5 antitelo, kao što je mepolizumab, (x) inhibitori formiranja leukotriena, (y) dekongestanti, kao što je efedrin, levo-metamfetamin, nafazolin, oksimetazolin, fenileprin, fenilpropanolamin, propilheksedrin, pseudoefedrin, sinefrin ili tetrahidrozolin; (z) mukolitici kao što je acetilcistein, ambroksol, bromheksin, karbocistein, domiodol, eprazinon, erdostein, letostein, nelteneksin, sobrerol, stepronin ili tiopronin; (aa) antitusici, kao što je dekstrometorfan, (bb) analgetici kao što je aspirin, paracetamol, rofekoksib, celekoksib, morfin, kodein, oksikodon, hidrokodon, dihidromorfin ili flupirtin; i (cc) ekspektoranti kao što je antimon pentasulfid, guajakolsulfonat, guaifenesin, kalijum jodid ili tiloksapol.

[0051] Sa tim u skladu, još jedno izvođenje ovog pronalaska je kombinovani proizvod koji obuhvata (i) najmanje jedno jedinjenje soli kako je prethodno definisano, i (ii) jedno ili više aktivnih sastojaka kako je opisano gore u tekstu, za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje humanog ili životinjskog tela.

[0052] Preporučeno izvođenje ovog pronalaska je kombinovani proizvod kao što je definisano gore za lečenje ili sprečavanje patoloških stanja, bolesti i poremećaja povezanih i sa β2 agonistom adrenergijskog receptora i sa aktivnošću muskarinskog antagonista, a posebno, pri čemu je patološko stanje ili bolest izabrano iz astme, akutnog ili hroničnog bonhitisa, emfizema, ili hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), poželjno astme i hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), kao i postupak za lečenje subjekta koji je pogođen patološkim stanjem ili bolešću povezanim sa i β2 agonistom adrenergijskog receptora i aktivnošću muskarinskog antagonista, a posebno, pri čemu patološko stanje ili bolest kako je gore opisano, koje obuhvata isporuku pomenutom subjektu delotvorne količine kombinovanog proizvoda kako je definisano gore u tekstu.

[0053] Kako je gore navedeno, soli u skladu sa ovim pronalaskom mogu takođe da budu upotrebljene u kombinaciji sa drugim terapijski aktivnim agensom kako je definisano gore.

[0054] Količina svakog aktivnog agensa koja je potrebna da bi se postigao terapijski efekat će, naravno, biti različita zavisno od određene aktivne, putanje isporuke leka, pacijenta koji dobija terapiju, i specifičnim poremećajem ili bolešću koja se leči.

[0055] Aktivni sastojci mogu biti isporučeni od 1 do 6 puta dnevno, dovoljno da se isporuči željena aktivnost. Poželjno, aktivni sastojci su isporučeni jednom ili dvaput dnevno.

[0056] Primeri pogodnih PDE4 inhibitora koje je moguće kombinovati sa jedinjenjima soli iz ovog pronalaska su benafentrin dimaleat, etazolat, denbufilin, rolipram, cipamfilin, zardaverin, arofilin, filaminast, tipelukast, tofimilast, piklamilast, tolafentrin, mezopram, drotaverin hidrohlorid, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-2-feniletil]piridin (CDP-840), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid (GSK-842470), 9-(2-fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin (NCS-613), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5-karboksamid (D-4418), 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid (V- 11294A), 6-[3-(N,N-dimetilkarbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoksifenilamino)-8-metilhinolin-3-karboksamid hidrohlorid (GSK-256066), 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin- 2(1H)-on (T-440), (-)-trans-2-[3’-[3-(N-ciklopropilkarbamoil)-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciklopropankarboksilna kiselina (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-diflurorometoksifenil)cikloheksan1-on, cis [4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol, CDC-801 i 5(S)-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-on (IPL-455903).

[0057] Primeri pogodnih kortikosteroida i glukokortikoida koje je moguće kombinovati sa jedinjenjem soli iz ovog pronalaska su prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, deksametazon cipecilat, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budesonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamkinolon acetonid, fluokinolon acetonid, fluokinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbat, alklometazon dipropionat, halometazon, metilprednizolon suleptanat, mometazon, mometazon furoat, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklesonid, butiksokort propionat, RPR-106541, deprodon propionat, flutikazon, flutikazon propionat, flutikazon furoat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17-valerat, betametazon, betametazon dipropionat, 21-hloro-11beta-hidroksi- 17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoksi]-4-pregnen-3,20-dion, desizobutirilciklezonid, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, NS-126, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat, prednizolon natrijum metasulfobenzoat i klobetazol propionat.

[0058] Primeri pogodnih antihistamina koje je moguće kombinovati sa solima iz ovog pronalaska su metapirilen, mekvitazin, azelastin hidrohlorid, akrivastin, emedastin difumarat, emedastin fumarat, loratadin, ciproheptadin hidrohlorid, difenhidramin hidrohlorid, doksepin hidrohlorid, prometazin hidrohlorid, levokabastin hidrohlorid, desloratadin, cinarizin, setastin hidrohlorid, mizolastin, ebastin, cetirizin hidrohlorid, epinastin hidrohlorid, olopatadin hidrohlorid, bepotastin besilat, triprolidin hidrohlorid, rupatadin fumarat, feksofenadin hidrohlorid, levocetirizin dihidrohlorid, ketotifen, azatadin maleat, dimetinden maleat, klemastin fumarat, alkaftadin, bilastin, vapitadin hidrohlorid, AZD-1744, GSK-1004723D, GSK-835726 ili SUN-1334H.

[0059] Primeri pogodnog antagonista leukotriena koje je moguće kombinovati sa solima iz ovog ponalaska su CYSLTR1 antagonisti, kao što je montelukast, pranlukast ili zafirlukast; ili CYSLT kao što je pranlukast, zafirlukast ili tipilukast.

[0060] Primeri pogodnog CRTH2 antagonista koje je moguće kombinovati sa solima iz ovog pronalaska su ramatroban, AMG-009, OC-000459).

[0061] Primeri pogodnih inhibitora Syk kinaze koje je moguće kombinovati sa solima iz ovog pronalaska su fosfamatinib (iz kompanije Rigel), R-348 (iz kompanije Rigel), R-343 (iz kompanije Rigel), R-112 (iz kompanije Rigel), piceatanol, 2-(2-aminoetilamino)-4-[3-(trifluorometil)fenilamino] pirimidin-5-karboksamid, R-091 (iz kompanije Rigel), 6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazin-3-on benzensulfonat (R- 406 iz kompanije Rigel), 1-(2,4,6-trihidroksifenil)-2-(4-metoksifenil)etan-1-on, N-[4-[6-(ciklobutilamino)-9H-purin-2- ilamino]fenil]-N-metilacetamid (QAB-205 iz kompanije Novartis), CI-1002 (iz kompanije Pfizer), VRT-750018 (iz kompanije Vertex), PRT- 062607, 2-[7-(3,4-dimetoksifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]piridin-3-karboksamid dihidrohlorid (BAY- 61-3606 iz kompanije Bayer) i AVE-0950 (iz kompanije Sanofi-Aventis).

Tretiranje patoloških stanja ili bolesti povezanih sa aktivnošću agonista β2 adrenergijskog receptora i aktivnošću muskarinskog antagonista

[0062] Soli iz ovog pronalaska, farmaceutske supstance i kombinacije iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje patoloških stanja ili bolesti povezanih i sa aktivnošću agonista β2 adrenergijskog receptora i aktivnošću muskarinskog antagonista, obično respiratornih bolesti. Respiratorna bolest je poželjno ona kod koje se očekuje da sredstva za bronhodilataciju imaju korisno dejstvo, na primer, astma, akutni ili hronični bonhitis, emfizem, ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Astma ili hronična opstruktivna bolest pluća imaju prednost.

1

[0063] Aktivna jedinjenja u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom kako je definisano gore, moguće je isporučiti kao lek zajedno u istoj farmaceutskoj supstanci ili u različitim supstancama predviđenim za isporuku kao lek odvojeno, istovremeno, uzastopno ili isporučivanje jednog za drugim istom ili drugačijom putanjom.

[0064] Smatra se da bi sve aktivne agense treblo isporučiti u isto vreme, ili u veoma približno vreme. Alternativno, jedan ili dva aktivna agensa je moguće uzeti ujutro i drugi(e) kasnije tokom dana. Ili u drugom scenariju, jedan ili dva aktivna agensa je moguće uzeti dvaput dnevno i drugi(e) jednom dnevno, bilo u isto vreme kao jednu od dve dnevne doze, ili odvojeno. Poželjno barem dva ili još poželjnije svi, od aktivnih agenasa bi bili uzeti zajedno u isto vreme. Poželjno, barem dva, i još poželjnije svi aktivni agensi bi bili isporučeni kao lek kao mešavina.

[0065] Jedinjenja sa aktivnom supstacom u skladu sa ovim pronalaskom su poželjno isporučena u obliku supstanci za inhalaciju isporučenih uz pomoć inhalatora, posebno inhalatora suvog praha, međutim, moguća je primena bilo kog drugog oblika ili parenteralne ili oralne primenje. Ovde se primena inhaliranih supstanci ogleda u poželjnom obliku isporuke, posebno za terapiju opstruktivnih bolesti pluća ili za lečenje astme.

[0066] Formulacije aktivnog jedinjenja generalno obuhvataju pogodan nosač koji može da bude bilo potisni gas da bi se isporučio MDI ili voda za isporuku kroz nebulizer. Formulacija može obuhvatiti dodatne komponente kao što su konzervansi (na primer, benzalkonijum hlorid, kalijum sorbat, benzil alkohol); pH stabilizatori (na primer, kiselinski agensi, alkalni agensi, puferski sistemi), izotonični stabilizatori (na primer, natrijum hlorid), surfaktant i sredstva za ovlaživanje (na primer, polisorbati, sorbitan estri); i/ili pospešivači apsorpcije (na primer, hitozan, hijaluronska kiselina, surfaktanti). Formulacija može takođe da sadrži aditive da bi se pospešila rastvorljivost drugih aktivnih jedinjenja kada se pomešaju sa solju iz ovog pronalaska. Pospešivači rastvorljivosti mogu da obuhvate jedinjenja kao što su cikodekstrini, lipozomi ili istovremeni rastvarači kao što je etanol, glicerol i propilen glikol.

[0067] Dodatne pogodne nosače za formulacije aktivnih soli iz ovog pronalaska moguće je pronaći u priručniku Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000.

[0068] Nosać za farmaceutsku supstancu u obliku suvog praha je obično izabran iz skroba ili farmaceutski prihvatljivog šećera, kao što je laktoza ili glukoza. Količina aktivnog sastojka u nosaču će generalno da se bude od 0,001 % do 99%.

[0069] Ovaj pronalazak još obuhvata postupak za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa agonistom β2 adrenergijskog receptora i aktivnošću muskarinskog antagonista, obično respiratornih bolesti, kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, kod sisara, postupak obuhvata isporučivanje sisaru, terapijski delotvorne količine soli, farmaceutske sustance ili kombinacije iz ovog pronalaska. Sisar je poželjno ljudsko biće.

Primeri

[0070] Reagensi, početni materijali, i rastvarači su kupljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni kako je primljeno.

[0071] Preduzeta su testiranja kristalizacija soli iz jedinjenja iz formule(I) sa širokim opsegom farmaceutski prihvatljivih kiselina (obuhvata između osalih fumarnu, sukcinsku, sumpornu, 1-hidroksi-2-naftoinsku, L-tartarnu, hidrobromnu, hidrohlornu, oksalnu, trifenilsirćetnu, metansulfonsku, p-toluensulfonsku, naftalen-2-sulfonsku, saharin, mandelinsku, L-mandelinsku, maleinsku, 1S-kamfornu-10-sulfonsku, L-jabučnu, L-piroglutaminsku, i naftalen-1,5-disulfonsku kiselinu) u okviru opsega različitih farmaceutski prihvatljivih rastvarača (uključujući između ostalih aceton, etil acetat, izopropanol, 2-butanol, etanol, hloroform, metanol i tetrahidrofuran ili njihove mešavine) su preduzete.

[0072] Soli iz metansulfonske, p-toluensulfonske i naftalen-2-sulfonske kiseline su dobijene kao čvrste supstance ali sa veoma niskim kristalinitetom. Soli dobijene iz mandelinske i L-mandelinske kiseline su bilo ulja ili amorfne čvrste supstance. Sa druge strane, soli iz hlorovodonične kiseline i hidrobromne kiseline su bile nestabilne.

[0073] Samo su soli iz ovog pronalaska bile kristalne. Pored ovih kristalnih svojstava, soli nisu bile ni higroskopske ni na vazduhu topive i imale su relativno visoku tačku topljenja koja im omogućava da se mikronizuju i da imaju dugoročnu stabilnost.

[0074] Posebno dobri postupci za dobijanje adicionih soli iz ovog pronalaska su ilustrovane u sledećim primerima.

[0075] FTIR spektri su zabeleženi korišćenjem bilo Bruker Alpha spektrometra, opremljenog sa Bruker Diamond sistemom oslabljene totalne refleksije (ATR) sa jednostrukom refleksijom, srednjim infracrvenim izvorom kao izvorom pobuđivanja i detektorom sa deuterisanim triglicin sulfatnim (DTGS), ili korišćenjem Perking Elmer, Spectrum one spektrometra, opremljenog sa Diamond sistemom oslabljene totale refleksije (ATR) sa jednostrukom refleksijom srednjeinfracrvenim izvorom kao što je izvor ekscitacije i detektorom sa deuterisanim triglicin sulfatnim (DTGS). Spektri su dobijeni u 32 snimka pri rezoluciji od 4 cm-1 u opsegu od 4000-400 cm<-1>.

[0076] DSC analize su registrovane bilo u Mettler Toledo DSC822e ili korišćenjem DSC-821 Mettler-Toledo, serijski broj 5117423874. U slučaju Mettler Toledo DSC822e opreme, uzorci od 1-3 mg su izmereni (korišćenjem mikroskale MX5, Mettler) u 40 µL

1

aluminijumskim retortama sa rupičastim poklopcem, i zagrejane su, pod protokom azota (50 mL / min), od 30 do 300 °C pri brzini zagrevanja od 10 °C/min. Prikupljanje i procena podataka je urađeni sa softverom STARe. U slučaju opreme DSC-821 Mettler-Toledo, sa serijskim brojem 5117423874, uzorci su izmereni u aluminijumskoj retorti, aluminijumski rupičasti poklopac postavljen na vrh uzorka i sabijen mesinganom šipkom. Uzorci su uravnoteženi na 25ºC i zagrejani na 10ºC / min do 300ºC. Instrument je kalibriran korišćenjem standarda za indijum i cink.

[0077] Termogravimetrijske analize su registrovane u uređaju Mettler Toledo SDTA851e. Uzorci od 1-3 mg su izmereni (korišćenjem mikroskale MX5, Mettler) 40 µL aluminijumskih retorti sa rupičatim poklopcem, i zagrejani su na 10 ºC/min između 30 i 300 ºC, pod protokom azota (50 mL / min). Prikupljanje i procena podataka je urađena sa softverom STARe.

[0078] Analize proton nuklearnom magnetnom rezonancom su zabeležene u Bruker Avance 500 Ultrashield NMR spektrometru, Varian VNMRS 600 MHz sa hladnom sondom i Varian Mercury-plus 400 MHz spektri su dobijeni rastvaranjem 8-10 mg uzorka u 0,5 mL deuterisanog rastvarača. Da bi se usvojio obrazac difrakcije praha dobijene čvrste supstance, približno 20 mg nemanipulisanih uzoraka je dobijeno u standardnim držačima uzorka korišćenjem folija od poliacetata.

[0079] Obrasci difrakcije praha su dobijeni na Bruker D8 Advance Series 2Teta/Teta sistemu difrakcije praha korišćenjem CuK α1-zračenja (1.54060 A) u transmisionoj geometriji. Sistem je opremljen VANTEC-1 detektorom za registrovanje položaja (PSD) sa jednostrukim prebrojavanjem fotona, Germanium monohromatorom, stadijumom uzorka u automatskom izmenjivaču sa devedeset pozicija, fiksiranim prorezima za razdvajanje i radijalnim solerom. Korišćeni programi: Prikupljanje podataka sa DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 i procena sa EVA V.12.0.

[0080] Obrasci difrakcije praha su takođe izvedeni na rendgenskom difraktometru praha Brucker, model D2 Phaser sa Cu rendgenskim izvorom. Postupak se odvija od 5 do 40 stepeni 2-Theta sa 0,01 stepenom 2-Teta veličina koraka i 0,4 drugo vreme prikupljanja na svakom koraku korišćenjem Lynxeye (Linksaj) detektora.

Primer 1 - Dobijanje trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5- il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinat

1.1 Dobijanje slobodne baze trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-

1

1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata iz njegove hidrofluorid soli.

[0081] 0,92 g trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat dihidrofluorid su držani u suspenziji u 10 ml zasićenog rastvora natrijum vodonik karbonata. 40 ml od THF su dodati i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvarači se eliminišu pod vakuumom (temperatura kupke: 40ºC) i ostatak je tretiran sa 50 ml od THF. Posle dodavanja čajne kašičice Celite® i sušenja sa natrijum sulfatom, čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 0,9 g slobodne baze.

1.2 Dobijanje amorfnog oblika trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinata

[0082] trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1 H-1,2,3- benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (100 mg) je rastvoren u izopropanolu (6 mL) na 60 ºC. Saharin (50 mg) je dodat direktno preko rastvora. Dobijena suspenzija je mešana tokom 1 sat, ohlađena do sobne temperature i filtrirana ispod vakuuma. Dobijena je žućkasta amorfna čvrsta supstanca. Prinos 86 mg (70 %).

2.3 Dobijanje kristalne soli trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinata iz amorfnog oblika.

[0083] Nekristalna saharinat so trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (60 mg, 0,081 mmol) je držan u suspenziji etanola (1 mL) i mešan na 70 ºC tokom 2 sata. Suspenzija je ostavljena da se hladi na sobnoj temperaturi, i dobijen je beličast prah koji je isfiltriran i osušen tokom noći pod vakuumom na 60 °C. Prinos: 50 mg (85 %).

2.4 Direktno dobijanje kristalne soli trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5- il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-

1

il]propil}(metil)-amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinata.

2.4.1 Korišćenje apsolutnog etanola kao rastvarača.

[0084] Rastvor 15,64 mg saharina je rastvoreno u 0,544 mL apsolutnog etanola je dodato u vrelu mešavinu 60,42 mg trans-4-((3-(5-((2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)-metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)propil)(metil)-amino)cikloheksil 2-hidroksi-2,2-di(tiofen-2-il)acetata u 0,302 mL apsolutnog etanola. Mešavina je zagrejana na 65ºC tokom 4 sata. Posle formiranja soli, mešavina je zatim ostavljena da se ohladi, filtrirana, oprana i osušena ispod vakuuma. Dobijeno je 56,4 mg (74,8% prinos) proizvoda iz naslova. Etanol 96% je takođe moguće koristiti kao rastvarač.

2.4.2 Korišćenje EtOH/ etil acetata kao rastvarača

[0085] Rastvor 110 mg saharina je rastvorenog u 2 mL mešavine etanola (EtOH) 96% ETIL ACETATA (3:1) je dodato u vrelu mešavinu 410 mg od trans-4-((3-(5-((2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)-metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)propil)(metil)-amino)cikloheksil 2-hidroksi-2,2-di(tiofen-2-il)acetata u 6,5 mL etanola 96%. Mešavina je zagrejana na 65ºC tokom 3,5 sata. Posle formiranja soli, mešavina je zatim ostavljena da se ohladi, filtrirana, oprana i osušena ispod vakuuma.367 mg (71,9% prinos).

[0086] Slika 1 pokazuje obrazac rendgenske difrakcije na prahu (PXRD) za so saharinata. Primećen je veliki broj vršnih vrednosti čime je potvrđenakristalnost soli. Sažetak XRPD uglova i relativnih intenziteta su dati u Tabeli 1.

1

Tabela 1

[0087] Slika 2 odgovara<1>H-NMR spektru soli saharinata. Ona jasno pokazuje odnos stoihiometrije od 1:1 slobodne baze / saharina, kako je zaključeno na osnovu poređenja između integralnih vrednosti protona koji odgovaraju aromatičnom prstenu molekula saharina i pojedinačnog protona radikala hidroksila roditeljske strukture.<1>H NMR (500 MHz, MeOD-d4) ( δ ppm): 1.3 - 1.6 (m), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.78 - 2.93 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.87 (t, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.04 (dd, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33 (d, 1H).

[0088] Slika 3 pokazuje termogravimetrijsku (TG) analizu bez značajnih promena sve do na oko 130-140 ºC (značajni pad i gubitak mase). Pre 140°C, i posebno pri temperaturnom opsegu od 80-100°C, uzorak ne ispoljava nikakvu promenu. Ovo ukazuje da ne postoji otpuštanje rastvarača / vode, što potvrđuje nedostatak higroskopnosti tog uzorka.

[0089] Sa druge strane, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) samo pokazuje intenzivnu endotermnu krivulju prilikom pojave na oko 170 ºC, što ukazuje na moguće razlaganje soli. Ovo ukazuje da se ispod 170ºC, taj uzorak ne pretvara u bilo koji drugi polimorf i ne boluje od bilo kog razlaganja, što potvrđuje njegovu visoku stabilnost

1

Primer 2 - Dobijanje trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat.

1.1 Dobijanje slobodne baze trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat iz njegove soli hidrofluorida.

[0090] U suspenziju 125 mg (0,153 mmol) od trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2- tienil)acetat dihidrofluorid u 7 ml od CHCl3, 17 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 je dodato. Mešavina je mešana tokom pet minuta na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je postala ulje i CHCl3/MeOH (10:1) rastvor je polako dodat sve dok nije primećeno rastvaranje (dodata je ukupna zapremina od 28 ml). Faze su odvojene i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa CHCl3/MeOH (10:1) rastvorom (20 ml, 10 ml). Organske faze su kombinovane, osušene pod MgSO4, filtrirane i rastvarači su koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 121 mg slobodne baze kao žuta suva pena.

1.2 Direktno dobijanje kristalnog oblika trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarata.

[0091] Rastvoreno je 108 mg slobodne baze trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (0,14 mmol) su rastvoreni u 4,5 ml tetrahidrofurana i 2,5 ml etanola. Rastvor je filtriran kroz 0,45 µm filtera šprica da bi se eliminsala veoma blaga zamućenost. U alikvot deo od 0,7 ml filtrata (0,014 mmol slobodne baze), rastvor od 1,8 mg fumarne kiseline (0,0155 mmol, 1,11 ekv.) u 0,37 ml od EtOH je dodat ukapavanjem i povremenim mućkanjem. Formiranje bele zamućenosti je počelo odmah posle dodavanja prvih kapi rastvora kiseline i zatim je talog postepeno povećan. Mešavina je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom 96 sati. Bela čvrsta supstanca je filtrirana, oprana rastvorom etanol/dietil etra (1:1) i zatim sa dietil etrom da bi se dobila, posle sušenja pod azotnim pritiskom, 7,5 mg soli iz naslova. (60,1%).

2

[0092] Slika 4 pokazuje obrazac rendgenske difrakcije na prahu (PXRD) za so fumarata. Primećene su neke veoma intenzivne vršne vrednosti i time je potvrđena kristalnost soli. Sažetak XRPD uglova i relativnih intenziteta su dati u Tabeli 2.

Tabela 2.

[0093] Slika 5 odgovara<1>H-NMR spektru soli fumarata. Ona jasno pokazuje odnos stoihiometrije od 1:1 slobodne baze / fumarne kiseline, kako je zaključeno na osnovu poređenja između integralnih vrednosti protona koji odgovaraju molekulu fumarne kiseline i pojedinačnog protona radikala dihidrohinolinila roditeljske strukture.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.41 (m, 4 H), 1.67 - 1.78 (m, 4 H), 1.88 - 1.94 (m, , 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 2 H), 3.91 - 3.94 (m, 4 H), 3.98 - 4.13 (m, 2 H), 4.64 - 4.72 (m, 1 H), 5.17 (t, 1 H), 6.46 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 3 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.11 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 10.36 (br. s., 1 H).

[0094] Slika 6 pokazuje DSC analizu za so fumarata koja pokazuje samo intenzivnu endotermnu krivulju sa maksimumom na 134 °C, što označava moguću fuziju / razlaganje soli. Ovo ukazuje da se ispod 134ºC taj uzorak ne pretvara u bilo koji drugi polimorf i ne boluje od bilo kog razlaganja, što potvrđuje njegovu visoku stabilnost

[0095] Slika 7 pokazuje TG analizu za so fumarata. Nisu primećene značajne promene sve do oko 140 C, na kojoj se raspada so.

[0096] Sledeći oblici dobijanja su citirani kao primeri supstance (formulacije):

PRIMER SUPSTANCE 1

[0097]

Primer formulacije 1 (Formulacija za inhalaciju sa DPI)

Prim r f rm l i 2 F rm l i z inh l i DPI

Prim r f rm l i F rm l i z MDI

Primer formulacije 4 (Formulacija za MDI)

2

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski prihvatljiva kristalna adiciona so koja je jedna od:

trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat saharinat, i

trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat fumarat,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Farmaceutska supstanca koja obuhvata terapijski delotvornu količinu soli kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

3. Farmaceutska supstanca u skladu sa patentnim zahtevom 2, koja je formulisana za isporuku inhalacijom kao suv prah.

4. Farmaceutska supstanca u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili 3, koja još obuhvata terapijski delotvornu količinu jednog ili više drugih terapijskih agenasa.

5. Farmaceutska supstanca u skladu sa patentnim zahtevom 4 pri čemu se drugi terapijski agens bira iz:

(a) kortikosteroida, ili glukokortikoida,

(b) antihistamina,

(c) antagonista receptora hemokina, kao što je maravirok ili enfuvirtid,

(e) CRTH2 antagonista,

(f) antagonista receptora leukotriena,

(g) JAK inhibitori kao što je tofacitinib ili INCB018424,

(h) Syk inhibitori kao što je R-343,

(i) inhibitori fosfodiesteraze IV,

(j) inhibitori p38 kao što je ARRY-797,

(k) PKC inhibitori kao što je NVP-AEB071,

(l) inhibitore proteina aktivacije 5-lipoksigenaze, kao što je veliflapon, (m) inhibitore 5-lipoksigenaze,

(n) CYSLTR1 antagonisti,

(o) CYSLTR2 antagonisti,

(p) BLT1 antagonisti,

(q) BLT2 antagonisti,

(r) antagonisti tromboksana A2 kao što je ramatroban,

(s) antagonisti DP1 receptora, kao što je laropiprant,

(t) Agonisti DP1 receptora, kao što je BW-245C,

(u) Agonisti IP receptora, kao što je RO-1138452,

(v) Anti-IgE, kao što je omalizumab,

(w) IL5 antitelo, kao što je mepolizumab,

(x) inhibitori formiranja leukotrijena,

(y) dekongestanti, kao što je efedrin, levo-metamfetamin, nafazolin, oksimetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin, propilheksedrin, pseudoefedrin, sinefrin ili tetrahidrozolin;

(z) mukolitici kao što je acetilcistein, ambroksol, bromheksin, karbocistein, domiodol, eprazinon, erdostein, letostein, nelteneksin, sobrerol, stepronin ili tiopronin;

(aa) antitusivi, kao što je dekstrometorfan,

(bb) analgetici kao što je aspirin, paracetamol, rofekoksib, celekoksib, morfin, kodein, oksikodon, hidrokodon, dihidromorfin ili flupirtin; i

(cc) ekspektoranti kao što je antimon pentasulfid, guajakolsulfonat, guaifenesin, kalijum jodid ili tiloksapol.

6. Kombinacija koja obuhvata so kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i jedan ili više drugih terapijskih agenasa kako je definisano u patentnom zahtevu 5.

7. So kao što je definisana u patentnom zahtevu 1, farmaceutska supstanca iz bilo kog od patentnih zahteva 2 do 5 ili kombinacija kako je definisano u patentnom zahtevu 6, za upotrebu za lečenje patološkog stanja ili bolesti povezane sa i aktivnošću agonista β2 adrenergijskog receptora i aktivnošću muskarinskog antagonista.

8. So, farmaceutska supstanca ili kombinacija za upotrebu kako je definisano u patentnom zahtevu 7, pri čemu patološko stanje ili bolest, jeste respiratorna bolest.

9. So, farmaceutska supstanca ili kombinacija za upotrebu kako je definisao u patentnom zahtevu 8, pri čemu je patološko stanje ili bolest astma, akutni ili hronični bronhitis, emfizem, ili hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

10. So, farmaceutska supstanca ili kombinacija za upotrebu kako je definisano u patentnom zahtevu 9, pri čemu patološko stanje ili bolest, jeste astma ili hronična opstruktivna bolest pluća.

2