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TW201319062A - 具有β２腎上腺素增效劑及Ｍ３毒蕈□拮抗劑之作用之新環己胺衍生物 - Google Patents

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TW201319062A
TW201319062A TW101141862A TW101141862A TW201319062A TW 201319062 A TW201319062 A TW 201319062A TW 101141862 A TW101141862 A TW 101141862A TW 101141862 A TW101141862 A TW 101141862A TW 201319062 A TW201319062 A TW 201319062A
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oxo
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TW101141862A
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English (en)
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Bosch Jose Aiguade
Roig Silvia Gual
Quinones Maria Prat
Duran Carlos Puig
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Almirall Sa
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Publication date
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Abstract

本發明有關於新的化合物，其具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈□拮抗劑之雙重作用，本發明也關於含有這些化合物的藥物組成，它們的製備過程及它們對呼吸系統疾病之治療的應用。

Description

具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈碱拮抗劑之作用之新 環己胺衍生物
本發明有關於新的化合物，其具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈碱拮抗劑之雙重作用，本發明也關於含有這些化合物的藥物組成，它們的製備過程及它們對呼吸系統疾病之治療的應用。
支氣管擴張劑在呼吸系疾病像COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘之治療上扮演著一個突出的角色。β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈碱拮抗劑在廣泛臨床使用上已被證實係良好的支氣管擴張劑，目前以吸入途徑被使用的β2腎上腺素增效劑包括短效劑，像沙丁安醇(qid)或特布他林(tid)，及長效劑，像沙美特羅及福美特羅(bid)。這些藥劑可經由氣道平滑肌上的腎上腺素受體的刺激而引起支氣管擴張，有許多媒介物像乙酰胆碱可逆轉支氣管括約肌。目前所用的吸入的毒蕈碱拮抗劑包括短效的異丙托溴胺或氧托溴胺(qid)及長效的噻托溴胺(qd)。這些藥劑可降低氣道平滑肌之迷走神經胆碱氣氛而引起支氣管擴張，除了可改善肺功能外，這些藥劑也可改善生活品質及減少病情惡化。在臨床上有許多研究強烈顯示 β-2增效劑及M3拮抗劑之結合服用在COPD之治療上比單獨服用單一成份更有效(例如，van Noord,J.A.,et al.,Eur.Respir.J.,2005；26：214-222)，含有結合兩種支氣管擴張劑的藥物組成使用於呼吸系統疾病之治療在此領域上係屬已知。例如，WO 2009013244揭露了一藥物組成，其含有做為β腎上腺素增效劑的沙美特羅及做為抗毒蕈碱藥劑的噻托溴銨。
β2腎上腺素之種類已被本領域之專業人員，像醫生，藥劑師，或藥理師，所熟知且廣泛使用於呼吸道疾病之治療上，尤其是氣喘及慢性阻塞性疾病(COPD)(Paul A.Glossop et al.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2007,41,237-248)。大部份的β2腎上腺素增效劑係天然的兒茶酚胺的衍生物(如腎上腺素及異丙腎上腺素)，它們具有一些共同的結構特徵，使這些化合物可與β2受體有相似的交互作用。(〝Goodman及Gilman’s所著的治療學藥理基礎〞第10版，第10章，第215-233頁，及呼吸系統醫學教科書，第3版，第11章，第267-272頁)。事實上，大部份β2腎上腺素增效劑化合物具有存在於兒茶酚(腎上腺素及異丙腎上腺素)的一般結構，及二側有芳基之氨基乙醇(J.R.Jacobsen，未來藥物化 學，2011,3(13),1607-1622)。負擔β2功效的芳基，其例有，但不限定，兒苯酚、水楊醇、甲酰胺，及8-奎諾銅基。(Paul A.Glossop et al.，藥物化學年度報告，2007,41,237-248)。
雙重藥理的毒蕈碱結抗劑-β2增效劑(MABA)分子存在於治療呼吸系統疾病之一個令人興奮的新途徑，其係將毒蕈碱拮抗作用與β2增效作用結合於單一的實體上。在文獻中，具有毒蕈碱受體拮抗劑與β2增效劑作用的不同化合物已被揭露。(A.D.Hughes et al.，未來藥物化學，2011,3(13),1585-1605)。所有這些分子均具有很多在M3拮抗劑與β2增效劑基因之間的共價連接片段，已顯示出，雖然這些連接片段對於調整各目標的物性性質與功效是重要的，但連接基因的結構在保留兩種作用上並不是最重要的。
具有毒蕈碱M3及腎上腺素β2受體(MABA)雙重作用的單分子因此在治療COPD上需考慮功效與副作用二方面。其也顯示，在製劑方面，比起二成份組合，其具有重大的優勢。在與其它像吸入性消炎藥之治療藥劑其製藥形成三重治療組成時，也較容易。固此，需要新的化合物，其具有β2受體增效劑與毒蕈碱受體拮抗劑雙重作用，且適合於用來治療呼吸系統疾病，像氣喘及COPD。
本發明提供新的化合物，其具有β2腎上腺素受體增效劑及毒蕈碱受體拮抗劑二種作用。因而提供化學式(A)之化合物，或其藥物上可接受的鹽，或N-氧化物，或溶劑化物，或氘化衍生物： 其中：●R1及R2分別獨立選自由氫原子，線性或分支的C1-4烷基，線性或分支的C1-4羥烷基，及線性或分支的C1-4烷氧基所組成的群組，●R3表示下面分子式之基團： 其中： ○R4表示氫原子，羥基，C1-4羥烷基，線性或分支的C1-4烷基或是線性或分支的C1-4烷氧基，○R5表示飽和的或未飽和的C3-8環烷基，C5-6芳基，5-到6-成員的含有至少一個選自N，S，及O之雜原子的雜芳基，(C1-4烷)-(C5-6芳)基，(C1-4烷)-(C3-8環烷)基，或是(C1-4烷)-(5到6成員的含有至少一個選自N，S，及O之雜原子的雜芳)基，其基團獨立選擇性的有一個或多個取代物Ra，○R6表示C5-6芳基，5-到6-成員的含有至少一個選自N，S，及O之雜原子的雜芳基，飽和的或未飽和的C3-8環烷基，線性或分支的C1-8烷氧基，(C1-4烷)-(C5-6芳)基，(C1-4烷)-(C3-8環烷)基或是(C1-4烷)-(5-到6-成員的含有至少一個選自N，S，及O之雜原子的雜芳)基，其基團獨立選擇性的有一個或多個取代物Rb，○Ra及Rb獨自表示鹵素原子，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-SH，C1-4烷硫基，硝基，氰基，-CO2R’,-NR’R’’’,-C(O)NR’R”,-N(R’’’)C(O)-R’,-N(R’’’)-C(O)NR’R”，其中R’，R”，R’’’各自獨自表示氫原子或C1-4烷基，或是R’及R”及氮原子，該R’及R”係由3到6成員的雜環連結 到氮原子，○Q表示直接鍵，-CH2-,-CH2-CH2-,-O-,-O-CH2-,-S-,-S-CH2-,-NH-,-NH-CH2-o或-CH=CH-，○*表示R3到化學式(A)之分子的剩餘部份的連結點，○L是合適的共價連接體，及○B是具有β2-腎上腺素結合作用的基團，L是界定為β2-增效劑基團B與化學式(A)之氮原子間的共價鍵的連接體。
在本發明之一實施例中，連接體L具有下面分子式(L)： 其中，k1，k2，s1，s2，l1，t1及t2獨立具有0或1之值；
●A1,A2,A3,A4及A5各自獨立選自由C2-10亞烷基，C2-10亞 烯基，及C2-10亞炔基，其中，該些基選擇性地有一個或多個選自鹵素原子，羥基，線性或分支的C1-4烷基，線性或分支的C1-4烴基，C5-6芳基及C3-7環烷基之取代物。
●L1及L2獨立選自直接鍵，-O-,-NRc-,-S-,-S(O)-,-SO2-,-NRc(CO)-,-(CO)NRc-,-NRc(CO)(CH2)qO-,-O(CH2)q(CO)NRc-,-O(CH2)qNRc-,-NRc(CH2)qO-,-NRc(CO)NRd-,-C(O)-,-C(O)O-,-OC(O)-,-S(O)2NRc-,-NRcS(O)2-,-NRcS(O)2NRd-,-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立選自氫原子，及線性或分支的C1-4烷基，而q具有0，1，或2之值。
●G及G2獨立選自由直接鍵，C3-10單或雙環烷基，C5-14單或雙芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3到14成員的飽和或未飽和的單或雙雜環基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5-到14-成員的單或雙雜芳基，及含有二個由共價鍵連結的單環系統的二環系統，其中該單環系統獨自選自C3-8環烷基，C5-6芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3到8成員的飽和或未飽和的雜環基，及具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5到6成員的雜芳基，其中，環基獨立選 擇性地有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基、三氟甲基及三氟甲氧基。
在一較佳實施例中，所有k1、k2、s1、s2、l1、t1及t2具有O之值。
在另一較佳實施例中，連接體L具有下面分子式(Lb1) 其中，A1、A2、L1及G如前面之所界定者。
在一較佳實施例中，本發明之化合物具有下面之分子式(l) 其中：
●A1、A2、B及L1係如前面所界定者，
●R1及R2係獨立選自由氫原子及線性或分支的C1-4烷基所組成之群組，
●R3表示下面分子式之基團： 其中：○R4表示氫原子，羥基、羥甲基或是線性或分支的C1-4烷基，○R5表示飽和的或未飽和的C3-8環烷基、C5-6芳基，含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，(C1-4烷)-(C5-6芳)基，(C1-4烷)-(C3-8環烷)基或是含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，其基獨自選擇性地有一個或多個取代物Ra，○R6表示C5-6芳基，含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，飽和或未飽和的C3-8環烷基，C1-8烷基、C2-8鏈烯基，C2-8炔基、 (C1-4烷)-(C5-6芳)基、(C1-4烷)-(C3-8環烷)基或是含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，其基獨自選擇性地有一個或多個取代物Rb，○Ra及Rb獨立表示鹵素原子，羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SH、C1-4烷硫基、硝基、氰基、-CO2R’、-NR’R”、-C(O)NR’R”、-N(R’’’)C(O)-R’、-N(R’’’)-C(O)NR’R”，其中，R’、R”、及R’’’各自獨自表示氫原子或C1-4烷基，或是R’及R”連同氮原子，該氮原子係它們由3到6成員的雜環所連附其上者，○Q表示直接鍵，-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH=CH-，○*表示R3到分子式(l)分子之剩餘部份的連附點
●G係選自由C3-10單或雙環烷基，C5-C14單或雙環芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3到14成員的飽和或未飽和的單或雙環雜環基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5到14成員 的單或雙環的雜芳基，及含有二個由共價鍵連結的單環系統的雙環系統等所組成的群組，其中，該單環系統係獨自選自C3-8環烷基，C5-C6芳基，含有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3到8成員的飽和或未飽和的雜環基，及含有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5到6成員的雜芳基，其中，該些環基係獨自選擇性地有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基、三氟甲基、及三氟甲氧基等。
但是，當G是苯基時，L1不是選自直接鍵，-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、及-NHC(O)O-等之群組之一。
本發明也提供合成方法及此處所述之中間物，其可使用於本發明化合物之製備。
本發明另提供含有至少本發明之化合物及藥物上可接受的載體的藥物組成。
本發明也提供此處所述的本發明之化合物，其可使用於 人類或動物身體疾病的治療。
本發明之目標也指向此處所述之化合物，其可使用於病理病狀或疾病之治療，這些疾病與β2腎上腺素受體及毒蕈碱受體之雙重作用有關，尤其，其中病理病狀或疾病係選自肺部疾病，如氣喘或慢性阻塞性肺病、早產、青光眼、神經系統疾病、心臟疾病、炎症，像尿失禁之泌尿系統疾病及像腸急躁綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道疾病，較佳地是，氣喘及慢性阻塞性肺病。
本發明也提供此處所述之本發明化合物之使用，用來製造病理病狀或疾病之治療的藥物，這些疾病與β2腎上腺素受體及毒蕈碱受體雙重作用有關，尤其，其中病理病狀或疾病係選自像氣喘或慢性阻塞性肺病之肺部疾病、早產、青光眼、神經系統疾病、心臟疾病、炎症，像尿失禁之泌尿系統疾病、及像腸急躁綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道疾病，較佳地是，氣喘及慢性阻塞性肺病。
本發明之目標也指向病理病狀或疾病之治療的方法，這些疾病與β2腎上腺素受體及毒蕈碱受體雙重作用有關，尤其，其中病理病狀或疾病係選自像氣喘或慢性阻塞性肺病之肺部疾病、早產、青光眼、神經系統疾病、心臟疾病、炎症、 像尿失禁之泌尿系統疾病，像腸急躁綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道疾病，較佳地是，氣喘及慢性阻塞性肺病，該方法包括將治療上有效量之本發明之化合物或本發明之藥物組合提供給需要這方面治療的病患。
本發明也提供結合產物，其包括(i)至少如此處所述之本發明之化合物；及(ii)一種或多種選自包括皮質類固醇及/或PDE4抑制劑之群組的活性成份，其可同時，分開或連續供給人類或動物在身體疾病治療上的使用。
當說明本發明之化合物、組成及方法時，下面之術語具有下面之意義，除非另有說明。
如此處所使用的，術語C1-C4烷基包括具有1到4個碳原子的線性或分支的基。例子有甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔丁基等。
如此處所使用的，術語C1-C4羥烷基包括具有1到4個碳原子的線性或分支的烷基，其任何一個均有一個或多個羥基取代物。
這種基之例子有羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基等。
如此處所使用，術語C1-C10亞烷基包括具有1到10個碳原子的雙價的烷基基團。C1-C10亞烷基之例子有亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基等。
如此處所使用，術語C2-C10亞烯基包括具有2到10個碳原子的雙價的烯基基團。C2-C10亞烯基之例子有亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞庚烯基、亞辛烯基等。
如此處所使用，術語C2-C10亞炔基包括具有2到10個碳原子的雙價的亞炔基基團。例子包括亞丙炔基、亞丁炔基、亞庚炔基、亞辛炔基等。
如此處所使用，術語C1-C4烷氧基包括含有1到4個碳原子之線性或分支的烷基部份，其選擇性地有氧之取代物。例子包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基及叔-丁氧基等。
如此處所使用，術語C1-C4烷硫基包括含有線性或分支的1到4個碳原子的烷基，有結合二價的-S-根。例子包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、異-丙硫基、正-丁硫基、仲-丁硫基及叔-丁硫基等。
如此處所使用的，術語C3-C10環烷基包括具有3到10個碳原子的飽和或未飽和的單環的碳環基。單環環烷基之例子包括環丁基、環戊基、環己基及環庚基等。
如此處所使用的，術語C5-C14芳基一般包括C5-C14，較佳是C6-C14，更佳是C6-C10，之單環或多環芳基。芳基之例子包括苯基、荼基、蔥基及菲基等。
如此處所使用的，術語5到14成員的雜芳基一般包括5到14成員的含有至少一個雜芳基及含有至少一個選自O、S及N之雜原子的環系統。5到14成員雜芳基可以是單環或二個或多個融合環，其中至少一個環含有雜原子。
例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯並呋喃基、惡二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯並噁唑基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯並噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、氮茚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基及各種吡咯並吡啶基。
如此處所使用，術語3-到14-成員的雜環基一般包括非芳族的，飽和或未飽和的C3-C14碳環系統，其中，一個或多個，例如1、2、3或4個碳原子，較佳是1或2個碳原子被選自N、O及S之雜原子所取代。雜環基可以是單環，或二個或多個融合環，其中，至少一個環含有雜原子，且可以具有一個或多個雙價。
3-到14-成員的雜環基之例子包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎寧環基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、環氧乙烷基、thiaranyl、吖丙啶基、氧雜環丁烷基、thiatanyl、氮雜環丁烷基、4,5-二氫-噁唑基、2-苯並呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、四氫呋喃基、3-氮雜-四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1,4-azathianyl、oxepanyl、thiephanyl、氮雜環庚烷基、1,4-dioxepanyl、1,-4-oxathiepanyl、1,4-oxaazepanyl、1,4-dithiepanyl、1,4-thiezepanyl、1,4-二氮雜環庚烷基、tropanyl、(1S，5R)-3-氮雜-二環[3.1.0]己基、3,4-二氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、2H-吡喃基、2,3-氫苯並呋喃基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、異二氫吲哚基 及吲哚基。
如此處所使用的，術語鹵素原子包括氯、氟、溴或碘原子。典型的鹵素原子是氟、氯或溴原子。術語鹵素用於字首時，其義相同。
本發明之範疇也包括本發明化合物之同分異構體，多形體，藥物上可接受之鹽類，N-氮化物、同位素、溶劑化物，及前藥等。本發明說明書中之本發明化合物的任何參考包括發明化合物之同分異構體、多形體、藥物上可接受之鹽類、N-氮化物、同位素、溶劑化物，及前藥等之任何參考。
同分異構體
含有一個或多個手性中心的化合物，其可以對映異構或非對映異構之純形式，或是以外消旋混合物之形式被使用，及以較多的一種或多種立體異構物之混合物被使用。本發明如說明書及申請專利範圍所述之化合物包括外消旋形式的化合物，及個別的對映體，非對映異構體，及立體異構物比較多的混合物。
製備/分離個別的對映體的傳統技術包括由合適的光學 上純的前體的手性合成，或是使用，例如手性高壓液相色譜法(HPLC)的外消旋物的分解。或者，外消旋物(或是外消前體)可與合適的光學活性化合物，像乙醇，反應，其中，化合物含有酸或鹼之基團，像酒石酸或1-苯基乙胺之酸或鹼。所得之非對映異構體混合物之分離可利用色譜法及/或部份結晶法，且非對映異構體之一或二者可利用本領域專業人員所熟知之方法被轉換成對應的純對映體。本發明之手性化合物(及其手性前體)可對非對稱樹脂施以色譜法而以對映異構體較多的形式取得，該色譜法典型的是HPLC，其移動相包括碳氫化合物，一般是庚烷或己烷，含有0到50%之異丙醇，一般是2到20%，及含有0到5%之烷基胺，一般是0.1%二乙胺。洗脫液的濃縮可得到富集的混合物。立體異構體聚集物之分離可利用本領域專業人員所知之傳統技術。請參考，例如，Ernest L.ElieI所著的”有機化合物的立體化學”(Wiley,New York,1994)。
本發明之化合物可表現互變異構作用及結構異構作用之現象，互變異構體可以溶液中互變異構體之混合物存在。在固態時，通常以一種互變異構體佔優勢。此處雖然只說明一種互變異構體，本發明係包括本發明化合物的所有互變異 構體。
多形體
本發明之化合物可存在於不同的物理形式，亦即，非晶與結晶的形態。而且，本發明之化合物可結晶成多於一種之型態，即多態性之特性。多形體可以熟知之各種物理性質來辨別，例如X-光繞射圖，熔點或熔解度。本發明化合物之所有的物理形態，包括其中所有多形態(多晶形)，均包含在本發明之範圍中。
鹽
如此處所使用的，術語藥物上可接受之鹽係指由鹼或酸製得的鹽，其可提供給像哺乳動物之病患服用。這種鹽可衍生自藥物上可接受的無機或有機鹼及衍生自藥物上可接受的無機或有機酸。
如此處所使用的，術語藥物上可接受的鹽包括以藥物上可接受的酸或鹼所製得之鹽。藥物上可接受的酸包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、及硝酸等，及包括有機酸，例如檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、色胺酸、乳酸、馬來酸、蔬菓酸、扁桃酸、粘酸、抗壞血酸、草酸、泛 酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、xinafoic(1-羥-2-萘甲酸)、napadisilic(1,5-萘二磺酸)等等。特別較佳的鹽係衍生自富馬酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、xinafoic酸，及酒石酸等。
衍生自藥物上可接受的無機鹼的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、價錳、鉀、鈉、鋅等等之鹽。特別較佳的是銨、鈣、鎂、鉀及鈉之鹽。
衍生自藥物上可接受的有機鹼的鹽包括初級、次級、及三級胺的鹽，其包括烷基胺、芳基烷基胺、雜環胺、環胺、天然發生胺等，如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N、N'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺等。
依據本發明之其他較佳的鹽是四級銨化合物，其中，等價的陰離子(X-)與帶正電的N原子結合。X-可以是各種礦物酸之陰離子，例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、或是有機酸之陰離子，例如，乙酸鹽、馬來酸 鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽等。X-陰離子較佳地係選自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽，硝酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽或是三氟乙酸鹽等。更佳的X-係氯化物、溴化物、三氟乙酸鹽或是甲磺酸鹽等。
N-氧化物
如此處所使用的，N-氧化物係利用合適的氧化劑由分子中之三級鹼胺或亞胺來形成。
同位素
本發明也包括同位素標記的本發明之化合物，其中，一個原子或多個原子被同位素原子所取代，該同位素原子與天然界通常所見的原子的原子序相同，但原子量或質量數則不同。適合包含在本發明之化合物的同位素，其例子包括：氫的同位素，如2H及3H，碳的同位素，如11C、13C及14C，氯的同位素，如36Cl，氟的同位素，如18F，碘的同位素，如123I及125I，氮的同位素，如13N及15N，氧的同位素，如15O、17O及18O，磷的同位素，如32P，硫的同位素，如35S。本發 明某些同位素標記的化合物，例如，併有放射性同位素之化合物，可用於藥物及/或基底組織分佈的研究。放射性同位素氚，3H，及碳-14，14C，尤其適合此目的，因為它們容易併入化合物中，且已有檢測之工具。與像氘，2H，較重同位素置換可提供一些因代謝穩定性較大之治療優點，例如，活體內半衰期的增加，或是劑量需要的減少，因此可較適合於一些情況。與正子放射同位素，如11C、18F、15O及13N等之置換可用於正子放射斷層掃瞄(PET)之研究，以檢查基底受體之佔用率。
本發明之同位素標記的化合物，其製備一般可利用本領域專業人員所知之傳統技術，或利用類似此處所述之方法，其使用合適的同位素標記之試劑來取代用於其它地方的非標記的試劑。
傳統的同位素標記的化合物包括本發明化合物之氘化衍生物。如此處所使用的，術語氘化衍生物包括本發明之化合物，其中，至少一個在特別位置上的氫原子被氘所取代，氘(D或2H)具有0.015莫耳%的自然界的豐度。
溶劑化物
本發明之化合物可以有未溶劑化及溶劑化的二種型態。此處所用之溶劑化物術語係用來描述分子複合物，其含有本發明之化合物，及一個或多個藥物上可接受的溶劑分子。術語水合物被使用於溶劑是水時，溶劑化物形態之例子包括，但不限定，與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺，或其混合物等結合的本發明之化合物。應特別指出，在本發明中，一個溶劑分子可結合一個本發明化合物之分子，如水合物。
此外，應特別指出，在本發明中，多於一個溶劑分子可結合一個本發明化合物之分子，如二水合物。另外，也要特別指出，在本發明中少於一個溶劑分子可結合一個本發明化合物之分子，如半水合物，而且，本發明之溶劑化物應被考慮為係可保留化合物在非溶劑化形態時之生物有效性。
前藥
此處所述之化合物的前藥也在本發明之範圍內。因此，本發明化合物之一些衍生物，其本身可能具有很少或沒有藥理的作用，但當其給身體服用時，可轉變成具有所要之作用的本發明的化合物，例如，利用水解斷裂，這種衍生物被稱 為”前藥(prodrugs)”。對於前藥使用之進一步的資訊可參考Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)以及 Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association).
依據本發明之前藥，其製造可利用，例如，以合適之官能取代具有一些基團之本發明化合物中之官能，這些基團被本領域專業人員稱為”前-基團(pro-moieties)”，其被說明於，例如，Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)。
通常，G選自於下列化合物組成之群組：C5-C6芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的8-到10-成員的飽和或未飽和的雙環雜環基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的8-到10-成員的雙環雜芳基，及C5-C6芳基等，該C5-C6芳基連結到一環系統，該環系統選自C5-6芳基，C3-7環芳基，及具有二個或三個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基等，其中，環基獨立選擇性地有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基及氧代基等。
較佳地，G係選自苯基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的9-到10-成員的未飽和雙環雜環基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的9-到10-成員的雙環雜芳基，及連接到環系統之C5-C6芳基等，該環系統選自C5-6芳基，及具有二個或三個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，其中，環基獨自選擇性地有一個或二個取代物，該取代物選自鹵素原子、甲基、甲氧基、氰基、羥基及氧代基等。
通常，L1選自下列基團組成之群組：直接鍵、-NRc-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、S(O)2NRc-、-NRCS(O)2-、-NRC(CO)(CH2)O-、-O(CH2)(CO)NRC-、-NRC(CO)NRd-及-CONRCS(O)2-等，其中，RC及Rd係獨立選自氫原子及甲基。
較佳地，L1係選自直接鍵，-NH-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-NRc(CO)NRc-及-O(CH2)(CO)NRc-；更佳地，L1係選自直接鍵，-NH-、-SO2-、-NH(CO)NH-和-O(CH2)(CO)NRc-等，最佳地，L1是直接鍵或-O(CH2)(CO)NRc-。
在本發明之一較佳實施例中，-G-L1-具有下面的分子式： 其中
-V、W及Z獨立選自-N-、-C-、-S-、-O-及-C(O)-
-Lx表示具有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，或是，Lx表示-O-CH2-CO-NRd-，其中Rd表示氫原子或甲基
-*表示與A2連結之點，及
-‧表示與A1連結之點。
在本發明之一較佳實施例中，-G-L1-有下面的分子式(Iwa)： 其中，V、W及Z如上面所界定者。
在一仍是較佳實施例中， -Z是氮原子，-V表示氮原子、氧原子、碳原子或硫原子，及-W表示氮原子、碳原子或羰基原子。
更佳地，-G-L1-具有下面的分子式(Iwaa) 其中，V及W如上面所界定者
通常，R3表示下面分子式之基團： 其中：○R4表示氫原子、羥基、羥甲基，或線性或分支的C1-4烷基，○R5及R6獨立表示C5-6芳基，具有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，(C1-4烷)-(C5-6 芳)基，及C3-8環烷基等，○Q表示直接鍵，-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或是-CH=CH-，○*表示R3連結到分子式(I)之分子的剩餘部份的連結點，更佳地，R3表示i)或ii)之基團，其中：○R4表示氫原子、羥基、羥甲基，或線性或分支的C1-4烷基，○R5及R6獨立表示噻吩基、苯基、芐基或C4-6環烷基，○Q表示直接鍵或氧原子，○*表示R3連結到分子式(I)之分子的剩餘部份的連結點。
在另一實施例中，本發明之化合物具有下面的分子式(IA) 其中，R1、R2、R3、A1、A2、V、W及B如上面所界定者。
通常，A1及A2獨立選自C1-6亞烷基、C1-6亞烯基及C1-6亞炔基所組成的群組，其中，該基團選擇性具有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子、羥基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C5-6芳基及C3-6環烷基等。
較佳地，A1及A2獨立表示選擇性有一個或多個取代物的C1-6亞烷基，該取代物選自C1-2烷基、C1-2烷氧基及苯基，較佳地有一個或二個選自甲基及甲氧基的取代物，更佳地是甲基。
通常B是具有β2腎上腺素結合作用的基團，使得化合物之IC50是1mM或更少，較佳地是100μM或更少，更佳地是10μM或更少，再更佳地是1μM或更少，再更佳地是500nM或更少，最佳地是250nM或更少，如β2腎上腺素結合試驗之所測。
通常，該β2腎上腺素結合試驗包括：
a)提供試驗緩衝劑中含有Sf9細胞之膜懸浮液；
b)以板中3H-CGP12177培育，其事先以含有塗覆劑之試驗緩衝劑處理過
c)量測測試化合物在丙醇參與下的結合
d)維持培育
e)終止結合反應
f)利用多種不同測試化合物之濃度，重複a)到e)之步驟，決定測試化合物時受體的親和力
g)利用四參數-對數(log)方程式來計算IC50。
通常，B表示下面分子式(IB)之基團： 其中：●R7選自由氫原子，線性或分支的C1-4烷基，及線性或分支的C1-4烷氧基所組成之群組，●Ar選自由下列基團所組成之群組：C3-10飽和或未飽和的，單或雙環的環烷基，C5-C14單或雙環的芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3-到14-成員的飽和或未飽和的單或雙環的雜環基，及具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5-到14-成員的單或雙環的雜芳基等，且其中，環基獨立選擇性 具有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh、及-NRe(CH2)(0-2)-Ri，其中P有0、1或2之值，且其中：Re及Rf獨立表示氫原子，或線性或分支的C1-4烷基，Rg選自由線性或分支的C1-4烷基、C6-5芳基，及飽和或未飽和C3-8環烷基所組成之群組，其中環基獨立選擇性地有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基，Rh選自氫原子、-NReRf及C6-5芳基等，該芳基選擇性有一個或多個選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代物，Ri選自由C6-5芳基、C3-8環烷基及3到8成員的飽和或未飽和的雜環基，該基獨立選擇性地具一個或多個選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代物。
較佳地，Ar表示下面分子式之基團： 其中：●Ga及Gb獨立選自氮原子及碳原子，●r有0、1、2或3之值，及●R選自下列基團組成之群組：鹵素原子、氨基、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3-、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2，及-NH(CH2)(1-2)-Ri等，其中，P係如前面所界定者，Rg及Ri獨立選自苯基，該苯基選擇性具有一個選自甲基或甲烷基之取代物，●Rj表示鹵素原子，●T選自由-CH2-及-NH-組成之群組，●X及Y二者表示氫原子，或是X連同Y形成基團-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-O-或-S-，其中，在-CH2-O-之情況，亞甲基被束縛至具有X之羰基，且氧原子被束 縛至具有Y之苯環中的碳原子。
較佳地，Ar表示下列分子式(a)或(b)之化合物： 其中：●Ga及Gb二者表示碳原子，●R選自下面基團組成之群組：鹵素原子、氨基、氰基、硝基、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-CF3等，其中，P有0、1或2之值，●T表示-NH-基團，●X及Y二者表示氫原子，或X連同Y形成績團-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、或-S-，其中，在-CH2-O-之情況，亞甲基被束縛到具有X之氨基取代物中的碳原子，且氧原子被束縛到具有Y之苯環中的碳原子。
在仍是較佳實施例中，Ar選自下面基團組成之群組：3-溴異噁唑-5-基、3,4-二羥基苯基、4-羥基-3-(甲基磺酰氨)苯基、3,4-二(4-甲基苯甲酰氧)苯基、3,5-二(二甲基氨甲酰氧)苯基、(5-羥基-6-羥甲基)吡啶-2-基、(4-氨基-3,5-二氯)苯基、4-羥苯基、4-羥-3-(2-羥乙基)苯基、4-羥-3-(羥甲基)苯基、[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲酰氨基-4-羥)苯基、8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-氧-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基、5-羥-3-氧-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-8-基、4-羥-2-氧-2,3-二氫苯並[d]噻唑-7-基。較佳地，Ar選自下面基團組成之群組：4-羥-3-(羥甲基)苯基、(3-甲酰氨基-4-羥)苯基、8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥-2-氧-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基、及5-羥-3-氧-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-8-基。
在另一實施例中，Ar表示分子式(b)之化合物，其中，X及Y係如前面所界定者，而T表示-NH-基。
在本發明之仍然是另一實施例中，本發明之化合物具有下面之分子式(IC)： 其中：●R3表示下列分子式之基團： 其中：○R4表示氫原子、羥基、羥甲基，或線性或分支的C1-4烷基，○R5及R6獨立表示C5-6芳基，含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，(C1-4烷)-(C5-6芳)基、C3-8環烷基，○Q表示直接鍵，或是-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-，或-CH=CH-，○*表示R3連結到分子式(1)之分子的其餘部份的連結點， ●X及Y二者表示氫原子，或是X連同Y形成基-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-，或-S-，其中，在-CH2-O-之情況，亞甲基被連接到具有X之酰胺基取代物中的碳原子，且氧原子被連接到具有Y之苯環中的碳原子，●n有0、1或2之值，●m有2、3或4之值，●R8、R9及R10獨立表示氫原子，或線性或分支的C1-4烷基，●-G-L1-表示下列分子式之基團： 其中：-V、W及Z獨立選自-N-、-C-、-S-、-O-及-C(O)-，-Lx表示具有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，或是，Lx表示-O-CH2-CO-NRd-，其中，Rd表示氫原子或甲基，-*表示連結到含有環己基部份之連結點，及-‧表示連結到含有氨基、乙基、苯基部份的連結點。
在仍是較佳實施例中，Lx表示具有至少一個選自N、S及O之雜原子的5到6成員的雜芳基。較佳地，Lx係選自吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基及噻吩基，更佳地，Lx表示吡啶基、噁二唑基、咪唑基或是噻唑基，而最佳地是噁二唑基。
在一較佳實施例中，本發明之化合物具有下列之分子式(IDa) 其中，V、W、X、Y、R8、R9、R10、n及m係如前面所界定者。
在仍是較佳實施例中，本發明之化合物具有下列之分子式(ID) 分子式(ID)其中：●V、W、X、Y、R8、R9、R10、n及m係如前面所界定者，●R3表示下列分子式之基團： 其中：○R4表示氫原子、羥基、羥甲基，或是線性或分支的C1-4烷基，○R5及R6獨立表示噻吩基、苯基、芐基或C4-C6環烷基，○Q表示直接鍵，或是氧原子，○*表示R3連結到分子式(I)之分子的其餘部份的連結點，通常，X連同Y形成基-CH=CH-或-CH2-O-，較佳地，X連同Y形成基-CH=CH-。
通常，W表示氮原子或羰基，較佳地，W表示氮原子。
通常，V表示氮原子、氧原子或硫原子，較佳地，V是氮原子或氧原子。
在一較佳實施例中，V表示氮原子或氧原子，而W表示 羰基。
在另一較佳實施例中，V及W二者表示氮原子。
通常，n有0之值，通常，m有3之值，通常，R10表示氫原子或甲基，較佳地是甲基。
通常，R8及R9獨立表示氫原子或甲基，較佳地，R8及R9二者都表示氫原子，通常，R3表示分子式ii)之基團，其中，Q是氧原子，而R4選自氫原子，羥基及甲基。較佳地，R4表示羥基或甲基，更佳地是甲基。
通常，R3表示分子式i)之基團，其中：●R4表示氫原子、甲基或羥基，較佳地Ra表示羥基，●R5及R6獨立表示噻吩基、環戊基或芐基，較佳地，R5及R6二者都是噻吩基。
在本發明之一實施例中，在分子式(IC)之化合物中：--G-L1-表示下列分子式之基團： 分子式(IWaa) 分子式(Iwb)其中
○V選自-N-、-C-、-S-及-O-，
○W選自-N-、-C-及-C(O)-，
○Lx表示噁二唑基，或-O-CH2-CO-NRd-，其中，Rd表示氫原子或甲基。
○*表示連結到含有環戊基部份的連接點，及
○‧表示連結到含有氨乙基酚部份之連結點，-R8及R9獨立選自氫原子及甲基，-R10表示甲基，-n有0或1之值，-m有2、3或4之值，-X及Y二者都是氫原子，或是X連同Y形成-CH=CH-、-CH2-O-或-S-基，-R3表示下列分子式之基團： 其中：○R4表示甲基或羥基， ○R5及R6獨立表示噻吩基、苯基、芐基或環戊基，○Q表示直接鍵，或氧原子，○*表示R3連結到分子式(i)分子之其餘部份的連結點，較佳地- -G-L-表示下列分子式之基團： 其中○W表示氮原子或羰基，○V表示氮原子或氧原子，- R8及R9二者都是氫原子，- X連同Y形成-CH=CH-，- R3表示分子式i)之基團，其中，R4表示羥基，而R5及R6二者都表示噻吩基。
本發明特定個別化合物包括： 反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]-環己基，羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基}甲基)-1H-吲唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己 基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥苯基]-2-羥乙基}氨基)甲基]-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(4-羥-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-亞甲基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{4-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽， 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 環戊基(羥基)2-噻吩基 乙酸鹽，反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基-9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽，反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(5-羥-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯並惡嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(2-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥苯基]-2-羥乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)(甲基)氨基]環己基9H-氟-9-羧酸鹽，反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥苯基]-2-羥乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基-2-羥-3-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸鹽，反式-4-[{3-[5-(2-{[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}-2-甲基丙基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基2,2-二苯基丙酸鹽，反式-4-[{2-[5-(2-{[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉 -5-基)乙基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]乙基}(甲基)氨基]環己基-2-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸鹽，反式-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-亞甲基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)丙氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)丙氧]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙氧基]乙酰基}(甲基)氨 基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-2-氧基-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-2-氨基-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-咕噸-9-羧酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽 二氫氟化物反式-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧]乙酰基}氨基)乙基]氨基}環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，以 及反式-4-[{3-{5-({[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧基-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基}丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基 乙酸鹽，或是其藥物上可接受之鹽類，或是N-氧化物，或是溶劑化物，或是氘化衍生物；尤其受到關注的化合物是：反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]-環己基，羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基) 氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥苯基]-2-羥乙基}氨基)甲基]-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(4-羥-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 環戊基(羥基)2-噻吩基 乙酸鹽， 反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基-9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽，反式-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)丙氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)丙氧]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，及反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]-環己基(2S)-環戊基(羥基)-2-噻吩基 乙酸鹽 二氫氟化物，或是其藥物上可接受的鹽，或是N-氧化物，或是溶劑化物，或是氘化衍生物。
在一些實施例中，分子式(A)之化合物不是下列化合物：甲酸-反式-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(2：1)；甲酸-反式-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(1：1)；甲酸-反式-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(1：1)；反式-4-[{2-{(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧}乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物；反式-4-[{3-{(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧}丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物；甲酸-反式-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(1：1)； 反式-4-[{2-{4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}甲基)苯氧}乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物；反式-4-[{3-{4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧}丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-乙酸鹽 氫氟化物；反式-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)-5-甲氧苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物；反式-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基 羥基-(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物；反式-4-[{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧]丙基}(甲基)氨基)環己基 羥基-(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物；反式-4-[(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物； 反式-4-[(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物(1：2)，反式-4-[(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[-2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物(1：2)，反式-4-[(3-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化 物(1：2)，反式-4-[(3-{[-2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物(1：2)反式-4-[(3-{[-2-氟-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物(1：2)，反式-4-[{3-[2-氟-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧]丙基}(甲基)-氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物(1：2)，反式-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物(1：2)，反式-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧]乙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物(1：2)， 反式-4-[(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{4-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧]丁基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 氫氟化物(1：2)，反式-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羥基)氧]-乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-咕噸-9-羧酸鹽，反式-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)-氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基 乙酸鹽，以及反式-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)-2-噻吩基 乙酸鹽。
在一些實施例中，分子式(A)之化合物不是下列化合物：反式-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(1：1)，反式-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基 (二-2-噻吩基)-乙酸鹽，反式-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}甲基)苯氧]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-乙酸鹽，反式-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-乙酸鹽，反式-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)-5-甲氧苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)環己基 羥基-(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基-(二-2-噻吩基)乙酸鹽， 反式-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧 -1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[2-氯-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[2-氯-4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧]丙基}(甲基)-氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧]乙基}-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二 氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{4-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧]丁基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-2-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]-乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(9-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-咕噸-9-羧酸鹽，反式-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)-氨基]環己基(2R)-環戊基(羥基)苯基乙酸鹽，以及反式-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基) 氧]乙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)-2-噻吩基 乙酸鹽；其藥物上可接受之鹽類，溶劑化物，及氘化衍生物。
在一些實施例中，分子式(A)化合物是分子式(Z)化合物，其藥物上可接受之鹽類，溶劑化物及氘化衍生物： 其中：●X連同Y形成-CH=CH-或是-CH2-O-基，●R1表示氫原子，或是甲基，●R2表示氫原子，或是甲基，●R3表示分子式(i)之基團，其中Ra表示羥基，而Rb及Rc獨立選自苯基，環戊基，及噻吩基，或是，Ra表示分子式(ii)之基團，其中，Ra表示甲基，而Z表示氧原子， ●A1及A2獨立表示C1-6亞烷基，其選擇性地被一個或二個甲基所取代，●L係選自直接鍵，-O-，-NH(CO)-，及-NH(CO)O-，以及●W表示直接鍵，或亞苯基。
在一些實施例中，分子式(A)化合物是分子式(Z)化合物，其藥物上可接受之鹽類，溶劑化物，及氘化衍生物： 其中●X及Y二者均表示氫原子，或者●X連同Y形成基團-CH=CH-，-CH2-O-，或-S-，其中，在-CH2-O-之情形，甲烯基被連結到具有X之氨基取 代物中的碳原子上，而氧原子被連結到具有Y之苯基環中的碳原子上，●R1及R2獨立表示氫原子，或C1-4烷基，●R3表示下列分子式之基團： 其中：○Ra表示氫原子、羥基、羥基甲基、或C1-4烷基，○Rb及Rc獨立表示噻吩基、苯基、芐基、或C4-6環烷基，○Z表示直接鍵，或氧原子，以及○*表示R3連接到分子式(I)之分子的其餘部分的連接點，●A1及A2獨立表示C1-6亞烷基，其選擇性具有一個或多個C1-4烷基之取代物，●L表示直接鍵，-O-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、或-NH(CO)O-，其中，在-NH(CO)O-之情形，氮原子被連結到W取代物， 而氧原子被連結到A2取代物；以及●W表示直接鍵，或亞苯基，後者選擇性具有一個或多個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、及氰基之取代物。
在一些實施例中，分子式(A)中之L是基-A1-W-L’-A2-，其中，A1及A2獨立表示選擇性具有一個或二個甲基取代物之C1-6亞烷基，L’選自直接鍵，-O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-基，而W表示直接鍵，或亞苯基，後者選擇性具有一個或二個選自氯原子、氟原子、甲氧基、及氰基之取代物。
在一些實施例中，分子式(A)中之L是基-A1-W-L’-A2-，其中，A1及A2獨立表示選擇性具有一個或多個C1-4烷基之取代物的亞烷基，L’表示直接鍵，-O-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(CO)O-，其中，在-NH(CO)O-之情形，氮原子被連結到W取代物，而氧原子被連結到A2取代物；且W表示直接鍵，或亞苯基，後者選擇性具有一個或多個選自鹵素原子C1-4烷基、C1-4烷氧基、及氰基之取代物。
本發明之目標也指向此處所述之本發明化合物使用於人類或動物身體之治療。
依據本發明另一實施例，本發明包括藥物組成，其含有至少前面所述之本發明化合物，其混合藥物上可接受之稀釋劑或載體。
在本發明一實施例中，藥物組成另包含治療上有效量的一種或多種其它治療藥劑，尤其是一種或多種選自由腎上腺皮質類固醇，及PDE4抑制劑組成之群組的藥劑。
也是本發明之實施例的是：藥物組成被調製成可吸入服用。
如前面所界定的本發明之化合物也可結合一種或多種其它的治療藥劑，尤其是一種或多種選自由腎上腺皮質類固醇與PDE4抑制劑組成之群組的藥劑，用來同時、分開或連續地給藥，以治療人類或動物身體的疾病。
本發明之目標也指向本發明化合物用來治療病理的病狀或疾病，其與β2腎上腺素受體及毒蕈碱受體作用有關，例如肺部疾病，特別地，肺病是氣喘或慢性阻塞性肺部疾病。
在本發明之範疇內所治療之病理病狀或疾病也包括選自下列疾病所組成之群組：早產、青光眼、神經性疾病、心臟疾病及炎症，像尿失禁之泌尿系統疾病，及像腸激燥綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道疾病等。
本發明之目標也指向使用本發明之化合物來製造藥物，以治療與β2腎上腺素受體及毒蕈碱受體之作用有關的病理病狀或疾病，例如特別是氣喘或慢性阻塞性肺病之肺部疾病、早產、青光眼、神經系統疾病、心臟疾病、炎症、泌尿系統疾病及胃腸道疾病，較佳地，氣喘及慢性阻塞性肺病。
本發明之目標也指向治療這些疾病的方法，其包括將治療上有效量的依據本發明的藥物組成給予病患服用，這些藥物組成含有β2腎上腺素受體增效劑與毒蕈碱受體拮抗劑之雙重作用，該方法另包括提供治療上有效量之一種或多種其它選自由皮質類固醇及PDE4抑制劑組成之群組的治療藥劑。
本發明之目標也指向調整β2腎上腺素及/或M3受體作用之方法，該方法包括利用一調節劑量的本發明之化合物來刺激β2腎上腺素受體及/或阻斷M3受體。
術語”治療上有效劑量”係指在給予需要治療上之病患時，能夠有效治療的藥量。
術語”治療”如此處所使用的，係指人類病患之醫療情況或疾病的治療，其包括：(a)預防病患或醫療狀況的發生，即，病患的預防性治療； (b)改善疾病或醫療狀況，即，使病患之疾病或醫療狀況回復；(c)抑制疾病或醫療狀況，即減緩病患之疾病或醫療狀況的發展；或(d)減輕病患疾病或醫療狀況的症狀。
詞組”與β2腎上腺素受體及毒蕈碱作用有關的疾病或病狀”包括現在知道的，或是將來要發現到的與β2腎上腺素受體及毒蕈碱受體之作用有關的所有疾病狀態及/或情況。這些疾病狀態包括，但不限定，如氣喘及慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)之肺部疾病，神經系統疾病及心臟疾病，β2腎上腺素受體作用也被認為有關於早產(參考國際專利申請案 公開號碼WO 98/09632)，青光眼及一些炎症(參考國際專利申請案 公開號碼WO 99/30703及專利申請案 公開號碼EP 1 078 629)。
另一方面，M3受體作用有關於如腸激燥綜合症(IBS)之胃腸道疾病(參考，如，US5397800)，胃腸潰瘍，痙攣性結腸炎參考，如，US4556653)；如尿失禁之尿道疾病(參考，如，J.Med.Chem.,2005,48,6597-6606)，頻尿，暈車及迷走神經引起的竇性心動過緩。
一般合成過程
本發明化合物之製備可利用此處所述的方法與過程，或是利用類似的方法及過程，應了解到，雖然此處給予典型的或較佳的過程條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)；除另有說明，也可使用其它的過程條件。最佳化反應條件可隨所用的特定的反應物或溶劑而改變，但本領域專業人員也可利用常規的最佳化程序來決定這種條件。
此外，本領域專業人員也應了解，為了防止某些官能基發生不想要的反應，也需要傳統的保護基團。用於特定的官能基的合適的保護範圍的選用，以及保護與去保護的合適條件，在本領域係屬已知。例如，許多保護基團及其引入與移除被說明於T.W.Greene及G.M.Wuts所著的有機合成的保護基團，第三版，Wiley,New York,1999，且被引用於此處。
術語”氨基-保護基團”係指合適用來防止氨基之氮所不想要的反應的保護基團。代表性的氨基-保護基團包括，但不限定，甲酰基；酰基，例如像乙酰基之鏈烷酰基；像叔-丁氧碳基(Boc)之烷氧碳基；芐氧羰基(Cbz)及9-芴甲氧羰基(Fmoc)，之芳基甲氧碳基；像芐基(Bn)，三苯甲基(Tr)，及1,1-二-(4'-甲氧苯基)甲基之芳基甲基群；像三甲基矽烷基 (TMS)及叔-丁基二甲基矽烷基(TBS)之矽烷基群；等等。
術語”羥基-保護基團”係指適於防止羥基之不想要的反應的保護基團。代表性的羥基-保護基團包括，但不限定，像甲基、乙基及叔-丁基之烷基、酰基，例如像乙酰基之鏈烷酰基；像芐基(Bn)，對-甲氧芐基(PMB)，9-芴基甲基(Fm)，及二苯基甲基(二苯甲基，DPM)之芳基甲基群；像三甲基甲矽烷基(TMS)及叔-丁基二甲基甲矽烷基之甲矽烷基；等等。
製備本發明化合物之過程被提供作為本發明之進一步的實施例，且以下面的過程來顯現。
用來製備分子式(ID)之化合物所最合適方法之一顯示於方案1中。
方案1 分子式(ID)化合物之製備，可以將分子式(II)之中間物與分子式(III)之中間物反應而成，在分子式(II)中，X1表示像鹵素原子之離去基團或是像甲磺酸酯或甲苯磺酸酯之活性酯，在分子式(III)中，P1及P3獨立表示氫原子或像甲矽烷基或芐基醚之氧-保護基團，而P2表示氫原子或像芐基之氮-保護基團。 此反應之實施最好在像二甲基酰胺(DMF，1-甲基-2-吡咯酮或二甲基亞碸(DMSO)之非質子極性溶劑中，在室溫到200℃之溫度範圍，在像碳酸氫鈉或三級胺之酸清除劑之參與下。
可替換地，分子式(ID)化合物之製備也可使分子式(V)之中間物與分子式(VI)之中間物反應，其中，X1、P1及P3之意 義如上所述，且合成過程相同於上面之所述，隨後，除去中間物中任一個保護基團，以得到分子式(ID)之化合物。這種去保護過程，例如去甲矽烷基過程，可利用三乙胺三氫氟化物，TBAF，鹽酸，或其它酸性劑，在像THF之惰性溶劑中，在0℃到50℃之溫度範圍來達成。去保護之實施也可利用去芐基過程，例如，利用在像乙醇或THF或其混合物之惰性溶劑中的像炭上之鈀的催化劑，將化合物氫化來達成。通常，反應實施於10到60psi之氫壓及室溫到50℃之溫度範圍。
在另一可選擇的方法中，其R9=H之分子式(ID)化合物之製備，也可使分子式(IV)之中間物與分子式(III)之中間物反應而成。此反應之實施，最好係於在像THF、甲醇、二氯甲烷或DMSO之溶劑或其混合物中，溫度在0℃到60℃之間，使用像硼氫化鈉或三乙酰氧硼氫化鈉之氫化物做為還原劑。
分子式(II)之中間物之製備，可利用熟知的過程，由購買得到的起始材料及反應物來達成如方案2之所示之反應。
方案2
分子式(II)中間物之製備，可由分子式(VII)之醇衍生物在酸清除劑之參與下與磺酰基鹵化物進行酸化反應或與各種的鹵化劑進行鹵化反應而達成。
分子式(VII)中間物之製備，可由分子式(VIII)之胺與對應的烷化基團(IX)，在像三級胺之酸清除劑參與下，進行直接烷化作用而達成，其中，烷化基團(IX)之X3表示像鹵素原子之離去基團，或是像甲磺酸酯或甲苯磺酸酯之活性酯。
分子式(VIII)氨基-酯衍生物之製備，可將分子式(X)之化合物去保護，例如，在像THF中之氯化氫酸性介質的參與下，移去叔-丁氧羰基(BOC)來達成。其中，分子式(X)化合物之P4表示保護基團。
分子式(X)中間物之製備，可由文獻已知的分子式(XII) 之氨基醇衍生物與分子式(XI)之甲基酯衍生物，在一般像氫化鈉之碱的參與下，進行酯交換過程，且利用像甲苯之溶劑的蒸餾來移動平衡，而達成。
分子式(III)之中間物已廣泛說明於文獻中(參看，例如，US2004242622之例6；WO2008149110之中間體65；US2007249674之例3B)，其可依此處所述之相同的合成過程來製備。
分子式(IV)之中間物之製備，可由購買得到的材料及反應物，以熟知的過程，如方案3之所示來達成。
方案3
分子式(IV)之中間物之製備，可以利用像二氧化錳或Dess-Martin試劑之氧化劑將分子式(XIII)之中間物氧化而成，或是利用分子式(XIV)之烷化劑在酸清除劑之參與下，將分子式(VIII)之中間物直接烷化而成。
n=2之化合物(IV)之取得，係使醛(XVIII)在像雙(三甲基甲矽烷基)酰胺鋰之參與下，與甲氧甲基三苯基膦反應及隨後的中間烯醇醚的酸性水解而同素化，或是利用乙烯基衍生物(XX)之氧化，進而以(XIX)中間物使(VIII)中間物烷化而製得。此氧化作用係在N-甲基嗎啉N-氧化物之參與下，利用 像四氧化鋨之各種試劑來完成。
分子式(V)中間物可由它們的N-保護的同系物(XV)來製備，其係利用特定的去保護過程，像以氯化氫在THF之酸性介質來處理N-BOC衍生物，如方案4之所示。
分子式(XV)中間物係依次由分子式(VIII)中間物來製備，其係利用本領域所熟知之過程，如在像三級胺之酸清除劑的參與下，與分子式(XVI)中間物的烷化過程。中間物(XVIII)可由已知化合物來製得，如方案5之所示。
分子式(XXI)化合物可利用與羰基咪唑或三光氣之反應而被轉化成對應的苯並咪唑(XXII)(其中W表示-O-，而V表示-NH-)，或是利用與亞硝酸鈉在酸性介質中之反應而轉化成對應的苯並三唑(XXII)(其中W與V二者都是-N-)。中間物腈(XXII)在甲酸中以NiAl合金來還原可得到中間物醛(XXIII)，其依次被轉化成烷化劑(XXIV)(X表示鹵化物或活性酯)，且最後與中間物(VIII)反應而得到中間物(XVIII)。中間物(XXIV)(其中，W表示-CO-，而V表示氧原子)也可以以α，ω-二鹵代烷，在酸性消除劑之參與下，將中間物(XXV)直接N-烷化而得到。
方案6所示之合成方案相同於方案1所示者，係表示合成化合物(XXIX)之最方便的途徑，其開始於方案1所示之相同的合成物(III)及(VI)，且以非常類似於那裡所述的合成步驟。基團X1、A1、G、L1、A2及R’之定義如前面之所述，而A3表示碳原子數比鏈A1少一個的碳鏈。
對應的中間物(XXVI)及(XXVII)之製備顯示於方案7所示之合成方案之中，其合成步驟非常類似於方案2及3之所示，一般構造(XXVII)中之基團A3表示碳原子數比A1基團少一個的碳鏈。P對應於氧-保護基。
在L1定義為-CONRd-之特別的(XXXI)的特殊情形下，化合物(XXXVII)(其Rd如前面所界定)可利用方案8所示之途徑來製備：方案8
依據此路徑，胺衍生物(VIII)在還原劑參與下與被保護的氨基醛(XXXIII)反應而得到中間物(XXXIV)。此反應最好實施於在像THF或甲醇之溶劑或其混合物中，於0℃到60℃間的溫度，使用像硼氫像鈉，或三乙酰氧硼氫化鈉的氫化物做為還原劑。依據保護基之特性將中間物(XXXIV)去除保護。在P為叔-丁基氨基甲酸(BOC)基之特別情形下，此步驟可實施於在像鹽酸、三氟乙酸之強酸的參與下。所得氨基化合物(XXXV)再與羧酸或酯(T=H，烷基)(XXXVI)反應而得到酰氨(XXXVII)。此反應之實施，最好於酸中(T=H)存在像HBTU之耦合劑的參與，或是在酯中(T=烷基)將在像乙醇之溶劑中的混合物直接加熱。
例子 通論
反應物，起始材料及溶劑可由供應商購得，且以收到之狀態使用。濃縮係指利用Büchi旋轉蒸發器在真空下蒸發。在需要時，可利用所示之溶劑系統在矽膠(40-63μm)上之急速層析法，或利用製備HPLC條件(參與下面所述之使用的二個系統)來純化反應生成物。光譜數據記錄在Varian Gemini 300光譜儀上。HPLC-MS以Gilson儀器實施，後者設有Gilson活塞泵321，Gilson 864真空脫氣機，Gilson液體處理機215，Gilson 189注射組件，Gilson Valvemate7000，1/1000分離器，Gilson 307補足泵，Gilson 170二極體陣列檢測器，及Thermoquest Finnigan aQa探測器。
HPLC系統1：
來自MERCK的C-18反相柱氧化矽，以水/乙腈做為洗提劑[0.1%V/V甲酸銨緩衝劑]由0%到100%之梯度。
HPLC系統2：
來自MERCK的C-18反相柱氧化矽，以水/乙腈(沒有緩衝劑)做為洗提劑，使用0%到100%之梯度。
中間物1 叔-丁基(反式-4-羥環己基)氨基甲酸酯
將二-叔-丁基二碳酸酯(31.2g，0.14mol)分批加入(1R，4R)-4-氨基環己醇(15g，0.13mol)在乙腈(240ml)中的溶液中。混合物於室溫下攪拌整個晚上，所得沉澱物以己烷/乙酸乙酯(3：1)及己烷洗滌，而得到白色固體之標題化合物(83%)
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.17(br.s.,2 H)1.44(br.s.,9 H)1.32-1.40(m,2 H)1.99(br.s.,4 H)3.44(br.s.,1 H)3.61(br.s.,1 H)4.38(br.s.,1 H)
中間物2 反式-4-(甲基氨基)環己醇
將叔-丁基(反式-4-羥環己基)氨基甲酸酯(中間物1，10g，0.046mol)慢慢地加入氫化鋁鋰(9g，0.23mol)在四氫呋喃(425mol)中之混合物中。混合物迴流整個晚上。一旦混合物冷卻到室溫，則小心並連續地滴入9ml之水，9ml之4N NaOH溶液，及18ml之水。在減壓下去除有機溶劑，所得粗製物被溶於氯仿中，並以硫酸鎂乾燥。將濾液蒸發到乾，並以己烷共蒸發，而得到白色固體的標題化合物(89%)，此中 間物也說明於JMC，1987，30(2)，P313。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.04-1.20(m,2 H)1.25-1.40(m,2 H)1.97(br.s.,4 H)2.27-2.40(m,1 H)3.57-3.70(m,1 H)
中間物3 叔-丁基(反式-4-羥基己基)甲基氨基甲酸酯
將二-叔-丁基二碳酸酯(9.9g，0.04mol)分批加入反式-4-(甲基氨基)環己醇(中間物2，5.3g，0.04mol)在乙腈(92ml)中之溶液中。混合物於室溫下攪拌整個晚上。在減壓下將溶劑去除，所得粗製物利用氧化矽膠之柱層析法純化，並以氯仿/甲醇(由75：1到4：1)之混合物加以洗提，而得到無色油狀之標題化合物(87%)
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d).ppm 1.34-1.43(m,2 H)1.46(s,9 H)1.49-1.57(m,2 H)1.70(d,J=9.89 Hz,2 H)2.03(br.s.,3 H)2.71(br.s.,3 H)3.57(br.s.,1 H)
中間物4 反式-4-[(叔一丁氧羰基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-乙酸鹽
首先，將叔-丁基(反式-4-羥環己基)-甲基氨基甲酸酯(中間物3；6g，0.02mol)在無水甲苯(95ml)中之溶液加入甲基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(5.8g，0.02mol)(依Acta Chemica Scandinavica 24(1970)1590-1596來製備)在無水甲苯(95ml)之溶液中。而後再將氫化鈉(60%，0.45g，0.01mol)加入。幾分鐘之後，混合物加熱到155℃，將溶劑蒸餾並同時更換。此步驟實施1小時半。將混合物冷卻到室溫並以乙醚(300ml)稀釋。有機層以重碳酸鈉4%(2×200ml)，鹽水，洗滌後，乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，而得到黃色固體的標題化合物69%)，其沒有進一步純化而使用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：452(M+1)+.
中間物5 反式-4-(甲基氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將二噁烷(27ml)中的鹽酸4M加入反式-4-[(叔一丁氧羰基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物4； 8.1g，0.01mol)在二惡烷(13.5ml)中之溶液。混合物於室溫下攪拌24小時。將所得沉澱物過濾並以乙醚洗滌。將粗糙產物溶於水中，並加入碳酸鉀，直到pH=8-9。以乙酸乙酯萃取產物，有機層則以鹽水洗滌，乾燥，且蒸發到乾，而得到白色固體的標題化合物，(78%)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.14-1.30(m,2 H)1.42-1.57(m,2 H)1.88-2.11(m,4 H)2.36-2.48(m,1 H)3.71(s,3 H)4.82-4.95(m,1 H)6.94-7.00(m,2 H)7.14-7.19(m,2 H)7.25-7.30(m,2 H)
中間物6 2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲腈
將6-溴-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(2g，9.34mmol)與氰化銅(I)(1.42g；15.86mmol)在6ml DMF中之溶液在氮氣下加熱22小時。冷卻到室溫之後，加入1.55g(31.6mmol)之氰化鈉在32ml水中之溶液，並攪拌1小時。以乙酸乙酯徹底洗提系統，再以鹽水洗滌，乾燥，在真空下濃縮，而得到1.5g(93%產率)之標題化合物。其純度足夠用來下一步驟之合成。
中間物7 2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛
將2-氧-2,3-二氫-1-1,3-苯並噁唑-6-甲腈(中間物6；220mg，1.37mmol)及鋁/鎳1：1合金(223.6ml，2.61mmol)在2.25ml之甲酸和及0.75ml之水中於90℃下攪拌24小時。濾取固體並以乙醇洗滌。濾液在真空下濃縮，並於45℃在真空乾機乾燥整個晚上，所得固體(219mg，97%產率)之純度足夠用來下一步驟之合成。
中間物8 3-(3-溴丙基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛
將290mg(1.64mmol)之2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間物7)，272.8mg(1.96mmol)之3-溴-丙烷-1-醇，514mg(1.96mmol)之三苯基膦及DEAD在7ml THF之0.855ml(1.96mmol)之40%甲苯溶液攪拌整個晚上。在真空濃縮後，殘留物以層析法在矽膠上純化，並以己烷/乙醚(100/0到0/100)洗提，而得到423mg之標題生產物(58%純度；52%總產率)，其可直接使用於下一個合成步驟中。
中間物9 反式-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將418mg(0.85mmol)之58%純度的3-(3-溴丙基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間物8)，250mg(0.71mmol)之反式-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5)，及0.14ml(1.01mmol)之三乙胺在8ml乙腈及6ml THF中之溶液再氬氣中90℃下加熱44小時。在真空濃縮後，殘留物以層析法在矽膠上純化，並以二氯甲烷/EtOH(由100/0到80/20)洗提，而得到376mg之標題生成物(51%純度，48%總產率)，其可直接使用於下一個合成步驟中。
中間物10 反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將370mg(0.34mmol)之51%純度的反式-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]環己基羥基 (二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物9，167mg，0.42mmol)之5-((1R)-2-氨基-1-{[叔一丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備)，0.075ml(0.43mmol)之二異丙基乙胺及379mg(1.79mmol)之三乙酰硼氫化鈉在2ml MeOH及1ml THF中之溶液在氬氣中室溫下攪拌24小時。在加入20ml之4%碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯對系統洗提三次，有機溶液以4%碳酸氫鈉水溶液徹底洗滌。乾燥，濃縮之後，殘餘物以層析法在矽膠上純化，並以氯仿/EtOH(100/0到0/100)洗提。而得到133mg之88%純度的標題化合物(39%產率)
例1 反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧基-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，二氫氟化物。
將115mg(0.12mmol)之88%純度的反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧基-1,3- 苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物10)溶於3ml THF中。再加入0.075ml(0.46mmol)之三乙胺三氫氟化物，系統於室溫下攪拌整個晚上。將液面漂浮物丟棄，並以另外的5ml THF洗滌(超音波浴)殘留物，再將液面漂浮物丟棄。將5ml之乙腈加入殘留物，經攪拌後，濾取固體，並以乙腈及乙醚洗滌。而得到87mg(94%產率)之純標題化合物。
LRMS(m/z)：759(M+1)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)ppm：1.34(m.4H)；1.61-1.72(b.s.2H)；1.80(t.2H)；1.85-1.96(b.s.2H)；2.11(s.3H)；2.32-2.51(b.s.3H)；2.66-2.76(b.s.2H)；3.77-3.90(c.s.5H)；4.62-4.74(b.s.1H)；5.09-5.17(b.s.1H)；6.47(d.J=12 Hz 1H)；6.89-7.01(c.s.3H)；7.04-7.09(c.s.3H)；7.19-7.29(c.s.4H)；7.36(s.1H)；7.44-7.49(m.2H)；8.13(d.J=12 Hz 2H)；10.21-10.54(b.s.1H).
中間物11 4-[(3-羥丙基)氨基]-3-硝基苯甲腈
將4-氟-3-硝基苯甲腈(1.0g，6.02mmol)， 0.502ml(6.62mmol)之3-氨基-丙烷-1-醇，及1.15ml(6.62mmol)之二異丙基乙胺在5ml THF之混合物於室溫下1小時(開始時，溫度會稍微上升)。在真空下濃縮之後，殘留物溶於50ml之乙酸乙酯，並以50ml 4%之碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥，並濃縮。而得到1.32g之固體的純標題化合物(99%產率)。
中間物12 3-氨基-4-[(3-羥基丙基)氨基]苯甲腈
將1.12g(5.06mmol)之4-[(3-羥基丙基)氨基]-3-硝基苯甲腈(中間物11)，及26.94mg之10%碳上Pd在39ml之EtOH中的混合物在氫氣中(14 PSI)於室溫下搖動20小時。過濾之後，蒸發，可得1.012g之純標題化合物。
中間物13 1-(3-羥基丙基)-2-氧基-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲腈
將100mg(0.52mmol)之3-氨基-4-[(3-羥基丙基)氨基]苯甲腈(中間物12)溶於2.5ml之2N HCl水溶液，再加入1.5ml之甲苯。再加入150ml(0.51mmol)之三光氣，系統於室溫下攪 拌18小時。再加入5ml之鹽水及25ml之乙酸乙酯，系統攪拌10分鐘。隔離有機層，以4×10ml之乙酸乙酯淬取水溶液層。以鹽水洗滌所有的有機相，並乾燥，濃縮，而得到106mg(93%產率)之100%純度(UPLC)的標題化合物。
中間物14 1-3(羥基丙基)-2-氧基-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲醛
將930mg(4.28mmol)之1-(3-羥基丙基)-2-氧基-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲腈(中間物13)，及949mg之Ni-Al合金1：1在7.3ml之75%甲酸在水中之混合物於90℃下攪拌6.5小時。過濾之後，殘留物再溶於7.3ml之75%甲酸中，再加入949mg之Ni-Al合金，系統於90℃下攪拌1小時。過濾之後，加入5ml之2N NaOH之5ml之EtOH，系統於室溫下攪拌整個晚上。加入2N HCl調整PH為6-7，將溶液濃縮。殘留物以矽膠層析法純化，並以己烷/EtOH(100/0到0/100)洗提，而得到0.91g之純標題化合物(96%產率)。
中間物15 1-(3-溴丙基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲醛
將1-(3-溴丙基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲醛(中間物14)懸浮於56ml之二氯甲烷中，加入2285mg(6.89mmol)之四溴化碳，再加入6890mg之聚合物支撐的三苯基膦(1mmol/g，6.89mmol)。混合物於室溫下搖動24小時。過濾聚合物，繼之以二氯甲烷，EtOH及MeOH洗滌。將濾液濃縮，殘留物(2.2g)則以矽膠層析法純化，並以氯仿/EtOH(100/0到90/10)洗提。而得到0.3g之純標題化合物(20%產率)。
中間物16 反式-4-[[3-(5-甲酰基-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將179mg(0.56mmol)之1-(3-溴丙基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲醛(中間物15)，163mg(0.46mmol)之反式-4-(甲基氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5)，及0.09ml(0.65mmol)之三乙胺在6ml之乙腈及4ml之THF中之混合物於90℃下攪拌整個晚上。濃縮後，殘留物(325mg)以矽膠層析法純化，以己烷對乙酸乙酯/EtOH 90/10洗提，並再以來自MERCK之C-18反相柱氧化矽，使用梯度由0%到100%之水對乙腈/MeOH洗提液加以洗提，而得到94mg之純 標題化合物(36%產率)。
中間物17 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉唑-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將85mg(0.15mmol)之反式-4-[[3-(5-甲酰基-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物16)，及80mg(0.20mmol)之5-((1R)-2-氨基-1-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備)被溶於2ml之MeOH及1ml之THF中。再加入0.04ml(0.23mmol)之二異丙基乙胺及100mg(0.47mmol)之三乙氧溴氫化鈉。混合物在氬氣中於室溫下攪拌整個晚上。再另外加入100mg之三乙氧溴氫化鈉後，攪拌48小時。在真空中濃縮後，殘留物以乙酸乙酯/4%碳酸氫鈉水溶液分離。過濾黃色固體，溶於氯仿，並以4NaHCO3洗滌。將所有有機相乾燥並濃縮。殘留物以矽膠層 析法純化，以氯仿/EtOH/Et3N(100/0/0.1到0/100/0.1)洗提，而得96mg之71%純度的標題化合物(51%產率)，並直接使用於下一個合成步驟中。
例2 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物。
將95mg(0.12mmol)之71%純度的反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物17)溶於2ml之THF中，加入0.05ml(0.31mmol)之三乙胺三氫氟化物，系統於室溫下攪拌整個晚上。丟棄液面漂浮物，而以另外的2x10ml之THF洗滌，再丟棄液面漂浮物。將5ml之乙腈加入殘留物並攪拌2小時，靜放整個晚上，過濾後，再以乙腈洗滌。殘留物以得自MERCK之C-18反相柱氧化矽層析純化，使用水對乙 腈/MeOH，由0%到100%之梯度加以洗滌，而得到31.8mg之純標題化合物(51%產率)。
LRMS(m/z)：758(M+1)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)ppm：1.35(m.6H)；1.61-1.77(b.s.5H)；1.85-1.97(b.s.2H)；2.12(s.3H)；2.32-2.45(b.s.4H)；2.68-2.74(b.s.2H)；3.72-3.86(c.s.3H)；4.62-4.73(b.s.1H)；5.06-5.14(b.s.1H)；6.47(d.J=12 Hz 1H)；6.90(d.J=6Hz 1H)；6.95-7.09(c.s.8H)；7.23-7.30(b.s.1H)；7.47(d.J=6Hz 1H)；8.06(d.J=12 Hz 1H)；10.26-10.49(b.s.1H)；10.80-10.88(b.s.1H).
中間物18 1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲腈
將100mg(0.52mmol)之3-氨基-4-[(3-羥基丙基)氨基]苯甲腈(中間物12)懸浮於0.5ml之5N HCl水溶液中。以冰/水浴由外部冷卻後，一邊攪拌一邊滴入54.12mg(0.78mmol)之亞硝酸鈉在0.4ml之水中的溶液，經3.5小時後，加入過量的水，並以二氯甲烷淬取固體，以水洗滌，乾燥，濃縮，而得到104mg之純標題化合物(96%產率)。
中間物19 1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛
將500mg(2.47mmol)之1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲腈(中間物18)及550mg之Ni-Al合金1：1再5.55ml之甲酸在水中之混合物於90℃下攪拌2.5小時。過濾且蒸發之後，將10ml之2N NaOH及10ml之EtOH加到殘留物，系統於室溫下攪拌1.5小時。加入2N HCl調整pH為6-7，再以乙酸乙酯徹底淬取系統。以水洗滌之後，乾燥並濃縮，而得到0.35g之80%純度的標題化合物(55%產率)。
中間物20 1-(3-溴丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛
將200mg(0.975mmol)之1-(3-溴丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛(中間物19)溶於10.5ml之二氯甲烷中。加入388mg(1.17mmol)之四溴化碳，將溶液以冰/水浴外面冷卻。再慢慢加入307mg(1.17mmol)之三苯基膦，系統一邊攪拌20分鐘，一邊外面冷卻，並於室溫下攪拌2.1小時。再加入0.5mmol之四溴化碳及三苯基膦二者之等效物，再攪拌10分鐘，並同時外面冷卻，再於室溫下攪拌1小時。在真空 下除去溶劑，而殘留物則以矽膠層析純化，以己烷/乙酸乙酯(100/0到0/100)洗提。而得到195mg之純標題化合物(74%產率)。
中間物21 反式-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將152.56mg(0.57mmol)之1-(3-溴丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛(中間物20)，200mg(0.57mmol)之反式-4-(甲基氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5)，及0.138ml(0.80mmol)之二異丙基乙胺在25ml之乙腈中的混合物在氬氣中於75℃攪拌17小時，再於90℃攪拌24小時。在真空濃縮後，殘留物以矽膠層析純化，以氯仿/EtOH(100/0到90/10)洗提，而得到157mg之純標題化合物(51%產率)。
中間物22 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基} 甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將132mg(0.245mmol)之反式-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物21)，及106.3mg(0.269mmol)之5-((1R)-2-氨基-1-{[叔一丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備)溶於1.6ml之MeOH及0.8ml之THF中。再加入0.05ml(0.29mmol)之二異丙基乙胺，及76.9mg(0.36mmol)之三乙氧硼氫化鈉，混合物在氬氣中於室溫下攪拌整個晚上。加入另外的230mg(1.08mmol)的還原劑，並攪拌3小時，再加入76.9mg(0.36mmol)並攪拌2小時，之後，在真空中除去溶劑，而殘留物(0.57g)加入氯仿攪拌，過濾，把固體丟棄。將濾液濃縮而分隔於50ml之乙酸乙酯與10ml之4%碳酸氫鈉溶液之間。有機溶液再以NaHCO3洗滌，乾燥，並濃縮，而得到210mg之91%純度之標題化合物(產率91%)，其可直接使用於下一步的合成步驟中。
例3 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物。
將205mg(0.218mmol)之91%純度之反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物22)溶於2ml之THF中。加入0.145ml(0.89mmol)之三乙胺三氫氟化物，將系統於室溫下攪拌整個晚上。丟棄液面漂浮物，以另外的2x3ml THF洗滌殘留物，再將液面漂浮物丟棄，將4ml之乙腈加入殘留物並攪拌30分鐘，過濾之後，再以更多的乙腈洗滌。於40℃乾燥整個晚上，則可得到164mg之純標題化合物(96%產率)。
LRMS(m/z)：743(M+1)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)ppm：1.32(m.5H)；1.59-1.69(b.s.3H)；1.84-1.94(b.s.2H)；2.01(m.2H)；2.11(s.3H)；2.26-2.40(c.s.4H)；2.60-2.75(c.s.2H)；3.90(s.2H)； 4.34-4.42(b.s.1H)；4.67(m.4H)；5.04-5.11(m.1H)；5.28-5.46(b.s.1H)；6.40(d.J=12 Hz 1H)；6.86-6.93(c.s.1H)；6.94-7.00(c.s.2H)；7.03-7.10(c.s.4H)；7.19-7.34(b.s.1H)；7.44-7.48(m.2H)；7.49-7.54(m.1H)；7.74-7.80(m.1H)；7.92(s.1H)；8.10(d.J=12 Hz 1H)；10.10-10.51(b.s.1H).
中間物23 1-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲醛
將0.70g(30.31mmol)之60%氫化鈉懸浮液加入14ml之無水的DMF中，再滴入2.40g(16.53mmol)之1H-吲哚-3-甲醛在10ml之DMF之溶液。於室溫攪拌45分鐘後，以冰/水浴由外面冷卻溶液，再滴入2.52ml(5.01g；24.80mmol)之1,3-二溴丙烷在6ml之DMF中的溶液。溶液於室溫下攪拌2小時候，加入10ml之水及10ml之2N HCl。以乙醚淬取三次懸浮液，再以水洗滌，乾燥，並於真空下濃縮。殘留物經層析純化(己烷對己烷/EtAcO4：1)，而得到1.4g的純標題化合物(33%產率)。
中間物24 反式-4-[[3-(5-甲酰基-1H-吲哚-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將1.27g(4.78mmol)之1-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲醛(中間物23)，1.40g(3.98mmol)之反式-4-(甲基氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5)，及0.77ml(0.56g，5.5mmol)之三乙胺在6ml MeCN及6ml THF中之混合物在氬氣中90℃下攪拌整個晚上。在真空中濃縮後，殘留物經層析純化，以Cl3CH對Cl3CH/MeOH(95：5)洗提，而得到1.6g(75%產率)之純標題化合物。
中間物25 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將190mg(0.35mmol)之反式-4-[[3-(5-甲酰基-1H-吲哚-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物24)，174.59mg(0.44mmol)之5-((1R)-2- 氨基-1-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮 乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備)，0.077ml(0.44mmol)之二異丙基乙胺，及243.8mg(1.15mmol)之三乙氧硼氫化鈉在2ml MeOH及1ml THF之混合物在氬氣中室溫下攪拌2.5小時。加入25ml之4%碳酸氫鈉水溶液後，系統以乙酸乙酯淬取三次，有機溶液則以4%碳酸氫鈉徹底洗滌。乾燥及濃縮之後，殘留物以矽膠層析純化，以氯仿/EtOH(100/0到90/10)洗提。而得到177mg之94%純標題化合物(55%產率)。
例4 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物。
將170mg(0.20mmol)之91%純度之反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基})甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物22)溶於7ml之THF中。加入0.08ml (0.78mmol)之三乙胺三氫氟化物，將系統於室溫下攪拌整個晚上。丟棄液面漂浮物，殘留物則以另外的2x3ml之THF洗滌，再將液面漂浮物丟棄。將4ml之乙腈加入殘留物中並攪拌30分鐘，經過濾，再以更多的乙腈洗滌。於室溫下乾燥整個晚上，則得到146mg之98%純度的標題化合物(92%產率)。
LRMS(m/z)：741(M+1)+.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6).ppm：1.35(m.5H)；1.60-1.73(b.s.3H)；1.79-1.95(m.5H)；2.00-2.16(c.s.4H)；2.27-2.41(b.s.2H)；2.66-2.83(b.s.3H)；3.53-3.65(c.s.1H)；4.00(s.2H)；4.15(m.2H)；4.66(m.1H)；5.17(m.1H)；6.40(b.s.2H)；6.90(m.1H)；6.98(m.1H)；7.07(b.s.3H)；7.14-7.49(c.s.6H)；7.55(s.1H)；8.02(d.J=12 Hz 1H)；9.10-10.70(b.s.1H).
中間物26 4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]芐腈
將PPTs(190mg，0.76mmol)及3,4-二氫-2H-吡喃(0.824mL， 9.01mmol)在氬氣中加入4-(羥基甲基)芐腈(1g，7.51mmol)在乾CH2Cl2(25mL)之溶液。反應物在氬氣中室溫下攪拌4小時。將反應混合物蒸發，而殘留物則以水(80mL)及Et2O(150mL)處理。分離有機層，而水溶液層則以Et2O(2×100mL)萃取。所有有機層以鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥。在減壓下去除溶劑，而得到1.86g之無色油狀物。所得粗製物以柱層析純化，以n-己烷(A)及EtOAc(B)做為洗提劑(0%到25%)。收集合適的餾份，去除溶劑，而得到無色油狀的標題化合物(1.53g，91%)。
LRMS(m/z)：218(M+1)+.
中間物27 N’-羥基-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯甲脒
將Et3N(0.78mL，5.6mmol)在氬氣中室溫下加入到羥胺鹽酸(365mg，5.25mmol)在EtOH(3mL)之懸浮液中。形成白色的沉澱物。於某溫度下攪拌40分鐘。然後滴入4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]芐腈(中間物26；0.76g，3.5mmol)在EtOH(2mL)中之溶液。反應混合物變得澄清。於室溫下攪拌整個晚上。所得粗製物以柱層析純化，以CH2Cl2(A)及 CH2Cl2/MeOH(95：5)(B)做為洗提劑(0%到80%B)。收集合適的餾份，去除溶劑，而得到1.25g的含一些固體的黏性油狀物。將其溶解於EtOAc/H2O(1：1，150mL)中。再以H2O(50mL)及鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，蒸發，而得到黏性油狀之標題化合物(840mg，95%)
LRMS(m/z)：251(M+1)+.
中間物28 5-(3-溴丙基)-3-{4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑
將DIEA(0.176mL，1.01mmol)加入到N’-羥基-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯甲脒(中間物27；2.1mg，0.84mmol)在DCM(3mL)中之溶液。混合物冷卻到0℃，再滴入4-溴丁酰氯(0.108mL，0.88mmol)在DCM(1mL)之溶液。混合物於室溫下攪拌整個晚上。在減壓下去除溶劑，所得粗製物以矽膠層析純化，以己烷：醚之混合物洗提，而得到固體的標題化合物(198mg，53%)。
LRMS(m/z)：382(M+1)
中間物29 反式-4-{甲基[3-(3-{4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]氨基}環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物9所述之實驗過程，由5-(3-溴丙基)-3-{4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑(中間物28；195mg，0.51mmol)，反式-4-(甲基氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5；209mg，0.51mmol)，及Et3N(0.178mL，1.02mmol)所得到之固體粗製物(152mg，42%)，再以矽膠層析純化，以氯仿：乙醇之混合物加以洗提。
LRMS(m/z)：652(M+1)+
中間物30 反式-4-[(3-{3-[4-(羥基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將鹽酸(1M，0.627mL)加入到反式-4-{甲基[3-(3-{4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]氨基}環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物29；147mg，0.21mmol)在四氫呋喃(3.5mL)之溶液。混合物於室溫下攪拌 整個晚上。將飽和的重碳酸鹽溶液加入混合物，而後，以乙酸乙酯淬取。結合所有的有機層，以鹽水洗滌，乾燥，過濾，而有機溶劑在減壓下去除。所得粗製物以矽膠層析純化，以氯仿：乙醇之混合物加以洗提，而得到標題化合物(89mg，75%)
LRMS(m/z)：568(M+1)+
中間物31 反式-4-[{3-[3-(4-甲酰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將氧化錳(132mg，1.52mmol)分批加入反式-4-[(3-{3-[4-(羥基甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基}環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物30；78mg，0.14mmol)在CHCl3(2mL，戊烯穩定化)之溶液。反應混合物於45℃下攪拌4小時。冷卻後，經針筒式過濾器過濾，以更多的CHCl3(20mL)洗滌，溶劑在減壓下去除，而得到淡棕色油狀的標題化合物(78mg，98%)。化合物不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：566(M+1)+
中間物32 反式-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物10所述之過程，由反式-4-[{3-[3-(4-甲酰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(74mg，0.13mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔一丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮 乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；62mg，0.16mmol)，DIEA(28μL，0.16mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(62mg，0.28mmol)可製得灰白固體之標題化合物(35mg，29%)，粗製物在以C-18反向柱氧化矽純化，並以0%到100%梯度之水對乙腈/MeOH為洗提劑。
LRMS(m/z)：885(M+1)+
例5 反式-4-[(3-(3-{4-[{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}(甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基) 氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依例1所述之實驗過程，由反式-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}-(甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(35mg，0.04mmol)，及三乙胺三氫氟化物(30μL，0.19mmol)來製得白色固體之標題化合物(28mg，85%)。
LRMS(m/z)：770(M+1)+
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.13(d,J=10.1 Hz,1H),7.94(d,J=8.2 Hz,2H),7.49(dd,J=17.2,6.5 Hz,3H),7.25(s,1H),7.07(d,J=8.3 Hz,3H),7.02-6.85(m,3H),6.47(d,J=10.0 Hz,1H),5.12(bs,1H),4.67(bs,1H),3.88(s,2H),2.98(bs,2H),2.72(bs,2H),2.44-2.30(m,2H),2.15(s,3H),1.91(bs,4H),1.69(bs,2H),1.36(bs,4H).
中間物33 乙基[4-(羥基甲基)苯氧]乙酸鹽
將4-(羥基甲基)苯酚(400mg，3.19mmol)在CH3CN(4mL)中之溶液放入密閉管內，而後加入碳酸鉀(550mg，3.98mmol) 及溴乙酸乙酯(0.365mL，3.23mmol)並吹入氫氣。反應混合物於90℃回流攪拌20小時。冷卻後，反應混合物經燒結玻璃(孔n°4)過濾，去除溶劑，而得到淡黃色油狀物。粗製物經柱層析純化，以n-己烷及Et2O作為洗提劑(0℃到100℃在20柱容積，且100%對10CV，18mL/min)。收集合適的餾份，去除溶劑，而得到無色油狀之標題化合物(446mg，62%)。
LRMS(m/z)：211(M+1)+
中間物34 叔-丁基 甲基(2-氧乙基)氨基甲酸鹽
將Dess-Martin過碘烷(762mg，1.8mmol)在氬氣中分批加入到叔-丁基2-羥基乙基(甲基)氨基甲酸鹽(300mg，1.71mmol)在乾CH2Cl2(8.5mL)中之冰冷過的溶液中。一旦加入完成，反應混合物於室溫下攪拌3小時。將混合物倒入NaHCO3(50mL)及Na2S2O3(50mL)及更多的CH2Cl2(100mL)之飽和溶液中。在於室溫下充分攪拌30分鐘。將有機相分離出，並以NaHCO3之飽和溶液(1×20mL)洗滌，再以硫酸鎂乾燥並濃縮，而得到含有黃色固體之無色油狀標題化合物(370mg，98%)，其不需進一步純化而使用於下一步驟中。
1H NMR(300 MHz,cdcl3)δ 9.61(s,1H),3.98(d,J=33.9 Hz,2H),2.94(t,J=10.8 Hz,3H),1.46(dd,J=8.2,6.3 Hz,9H).
中間物35 反式-4-[{2-{(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基}乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將反式-4-(甲基氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5；150mg，0.43mmol)，及NaBH(OAc)3(136mg，0.64mmol)在氬氣中加入到叔-丁基 甲基(2-氧乙基)氨基甲酸鹽在DCE(3mL)中之溶液。反應混合物在氬氣中於室溫下攪拌3小時。溶劑在減壓下去除，殘留物倒入NaHCO3飽和水溶液(20mL)。再以EtOAc(2×50mL)淬取，所以有機層以硫酸鈉乾燥，除去溶劑，而得到290mg之棕色油狀物，樣品以柱層析純化，洗提劑為CH2Cl2及EtOH(95：5)(0%到100%)。收集合適的餾分，去除溶劑，而得到褐色油狀之標題化合物(203mg，92%)。
LRMS(m/z)：509(M+1)+
中間物36 反式-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將1M HCl水溶液(1.17mL)在氬氣中加入到反式-4-[{2-[(叔-丁基羰基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(198mg，0.39mmol)在THF(6.5mL)中之溶液。混合物於室溫下攪拌18小時。加入更多的1M HCl(0.8mL，2當量)。反應混合物於70℃下攪拌4小時。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液(20mL)鹼化。再以EtOAc(3×50mL)淬取，所有有機層以硫酸鈉乾燥，去除溶劑，可得到褐色油狀物。粗製物再注入C18氧化矽柱。所用梯度是H2O及乙腈/MeOH(1：1)。收集合適的餾分，在減壓下蒸發所有的溶劑，而得到淡褐色油狀標題化合物(90mg，54%)
LRMS(m/z)：409(M+1)+
中間物37 反式-4-[{2-[{[4-(羥基甲基)苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將反式-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}環己基 羥基 (二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物36；85mg，0.21mmol)，即乙基[4-(羥基甲基)苯氧]乙酸鹽(中間物33；65mg，0.31mmol)溶於EtOH(0.65mL)中，並在PLS中於75℃下加熱48小時。加入更多的中堅物33(15mg，0.3當量)及MgSO4(50mg)。反應混合物於75℃下再攪拌50小時。樣品經柱層析純化，洗提劑為CHCl3及EtOH(0%到100%B)。收集合適的餾分，去除溶劑，得到18mg藍色油狀粗糙物，再以CH2Cl2/MeOH(9：1)做為洗提劑(0%到100%B)加以純化。收集合適的部分，去除溶劑，而得到黏性固體的標題化合物(10mg；7.6%)
LRMS(m/z)：573(M+1)+
中間物38 反式-4-[{2-[[(4-甲酰基苯氧)乙酰基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物引所述之實驗過程，可由反式-4-[{2-[{[4-(羥基甲基)苯氧]-乙酰基}-(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物37；40mg，0.07mmol)及氧化錳(61mg，0.7mmol)製得油狀標題化合物(27mg，66%)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：571(M+1)+
中間物39 反式-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物10所述之過程，由反式-4-[{2-[{(4-甲酰基苯氧)-乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物38；73mg，0.13mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔一丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；56mg，0.14mmol)，DIEA(29mL，0.17mmol)，及三乙酰氧溴氫化鈉，可製得黃色泡沫狀之標題化合物(81mg，66%)。所得粗製物以矽膠純化，洗提劑為氯仿/甲醇(100/0到0/100)。
LRMS(m/z)：890(M+1)+
例6 反式-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉 -5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依例1所述之實驗過程，由反式-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物39；135mg，0.15mmol)，及三乙胺三氫氟化物(97mL，0.60mmol)，可製得白色固體之標題化合物(90mg，72%)。
LRMS(m/z)：775(M+1)+
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.14(d,J=10.0 Hz,1H),7.50(d,J=5.0 Hz,1H),7.29(d,J=8.1 Hz,2H),7.14-7.05(m,3H),7.05-6.99(m,2H),6.95(d,J=8.1 Hz,2H),6.89(d,J=8.5 Hz,2H),6.53(d,J=9.8 Hz,1H),5.16(s,1H),4.83(d,J=20.7 Hz,2H),4.72(s,1H),3.82(bs,2H),2.86(bs,2H),2.77(s3H),2.50(s,3H),2.23(d,J=18.1 Hz,2H),1.94(bs,2H),1.74(bs,2H),1.39(bs,2H),1.08(bs,4H).
中間物40 3-[1-(2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸
將氫化鈉(2.11g，0.088mmol)於0℃下加入到3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(5g，0.026mmol)在DMF(20mL)之溶液中。混合物於0℃下攪拌幾分鐘，再加入(2-溴乙氧)(叔一丁基)二甲矽烷(5.67mL，0.026mol)。反應混合物於室溫下攪拌整個晚上，將粗糙混合物倒入硫酸鈉飽和溶液中，且以乙酸乙酯淬取，在減壓下去除溶劑，所得粗製物以矽膠純化，以己烷：醚(100/0到0/100)洗提，而得到標題化合物(4g，43%)。
LRMS(m/z)：348(M+1)+
中間物41 3-[1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙烷-1-醇
將3-[1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸(中間物40；2g，0.011mol)在乙醚(10mL)中之溶液於0℃滴入氫化鋁鋰(0.44g，0.011mol)在二乙基醚(10mL)中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌45分鐘。將飽和的重 碳酸鈉於0℃下加入混合物。淬取有機相，在低壓下去除溶劑。而得到標題化合物(3.2g，83%)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：334(M+1)+
中間物42 3-[1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基 甲烷磺酸鹽
將甲烷磺酰基溴化物(0.93mL，0.011mol)及三乙胺(1.74mL，0.012mol)於-40℃加入3-[1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙烷-1-醇(中間物41；3.2g，0.009mol)在CH2Cl2(25mL)中之溶液。反應混合物攪拌5分鐘。將更多的CH2Cl2加入混合物，且以水洗滌有機層。在減壓下去除溶劑，而得到標題化合物(3.5g，88%)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：412(M+1)+
中間物43 1(2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-3-(3-碘丙基)-1H- 吲哚
將碘化鈉(2.55g，17mmol)加入3-[1-(2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基 甲烷磺酸鹽(中間物42；3.5g，8.5mmol)在丙酮(20mL)中之溶液。反應混合物於50℃下攪拌整個晚上。過濾粗製生成物，在減壓下去除溶劑。所得粗製物以矽膠純化，以己烷：醚(100/0到0/100)洗提，而得到標題化合物(2.7g，71%)。
LRMS(m/z)：444(M+1)+
中間物44 反式-4-[{3-[1-(2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物9所述之實驗過程，由1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-3-(3-碘丙基)-1H-吲哚(中間物43；630mg，1.42mmol)，反式-4-(甲基氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5；450mg，1.28mmol)，及Et3N(0.2mL，1.43mmol)可製得油狀標題化合物(750mg，70%)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：668(M+1)+
中間物45 反式-4-[{3-{1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將鹽酸(8.55mL，1M)加入反式-4-[{3-[1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物44；19g，2.85mmol)在THF(20mL)之溶液。反應混合物於室溫下攪拌整個晚上。將乙酸乙酯倒入混合物中，以水及重碳酸鈉洗滌有機層後，乾燥，過濾，在減壓下去除溶劑。所得粗製物以矽膠純化，以氯仿：乙醇(100/0到0/100)洗提，而得到標題化合物(940mg，59%)。
LRMS(m/z)：553(M+1)+
中間物46 反式-4-(甲基{3-[1-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將三乙胺(46μL，0.33mmol)及二甲基氨基吡啶(31mg， 0.25mmol)加入反式-4-[{3-{1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物45；140mg，0.25mmol)在CH2Cl2(10mL)中之溶液中。反應混合物於室溫下攪拌整個晚上。在減壓下去除溶液，所得粗製物以矽膠純化，洗提劑為乙醚。而得到標題化合物(110mg，61%)。
LRMS(m/z)：707(M+1)+
中間物47 反式-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-{[叔一丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮自由鹼(依US20060035931製備8來製備；146mg，0.44mmol)，及重碳酸鈉(73mg，0.87mmol)加入反式-4-(甲基{3-[1-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物46；310mg，0.44mmol)在N,N-二甲基乙酰胺無水合 物(1.5mL)中之溶液。反應混合物於70℃攪拌整個晚上。將水倒入混合物，將沉澱物過濾。粗製物以矽膠純化，以氯仿/乙醇洗提，而得到固體之標題化合物(20mg，5%)。
LRMS(m/z)：870(M+1)+
例7 反式-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依例1所述之實驗過程，由反式-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物47；20mg，0.02mmol)，及三乙胺三氫氟化物(15μL，0.09mmol)可製得白色固體之標題化合物(11mg，63%)。
LRMS(m/z)：755(M+1)+
1H NMR(600 MHz,dmso)δ 10.46(s,1H),8.26(bs,2H),7.59-7.38(m,4H),7.31(bs,2H),7.19-6.84(m,6H),6.49(t,J=17.6 Hz,1H),5.34(s,1H),4.71(bs,1H),4.45(bs,2H),3.24 (bs,2H),2.98(dd,J=57.9,20.5 Hz,5H),2.65(d,J=35.8 Hz,3H),2.10-1.80(m,4H),1.53(bs,4H),1.46-1.33(m,4H).
中間物48 反式-4-[{2-[(叔一丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物9所述之實驗過程，由叔一丁基2-溴乙基氨基甲酸鹽(385mg，1.72mmol)，反式-4-(甲基氨基)環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5；500mg，1.42mmol)及Et3N(0.3mL，2.15mmol)，可製得固體的標題化合物(281mg，40%)。所得粗製物以矽膠純化，以CH2Cl2：EtOH洗提。
LRMS(m/z)：495(M+1)+
中間物49 反式-4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將鹽酸(4M在二辛烷中，1.5mL)加入反式-4-[{2-[(叔一丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物48；281mg，0.57mmol)在二辛烷(3.5mL)之溶液 中。反應混合物於室溫下攪拌整個晚上。粗製生成物以重碳酸鈉洗滌，以THF淬取。溶劑在減壓下去除，而得到標題化合物(266mg，95%)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：395(M+1)+
中間物50 [4-(羥基甲基)苯氧]乙酸
將氫氧化鋰(109mg，4.46mmol)在水(4mL)中之溶液加入反式-4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(312mg，1.48mmol)在THF(12mL)及水(8mL)中之溶液。於室溫下攪拌2小時，在真空下將THF去除，以5NHCl將水溶液酸化到pH=2。以EtOAc(3×20mL)淬取。所有有機層以鹽水(1×20mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，將溶劑蒸發，而得到白色固體的標題化合物(248mg，89%)，其不需進一步的純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：183(M+1)+
中間物51 反式-4-{[2-({[4-(羥基甲基)苯氧]乙酰基}氨基)乙基}(甲基)氨 基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將反式-4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物49；215mg,0.5mmol)，HBTLI(316mg,0.83mmol)，及DIEA(0.38mL)在DMF(4.5mL)甲之溶液。反應混合物於室溫下攪拌整個晚上。去除溶劑，將粗製物分配在乙酸乙酯及重碳酸鈉4%之間。有機會以水、鹽水洗滌、乾燥、過濾、去除溶劑，而得到粗製物，以矽膠純化，洗提劑為CHCl 3 ：己烷，而得到標題化合物(152mg,47%)。
LRMS(m/z)：559(M+1)+
中間物52 反式-4-(2-{[(4-甲酰荃苯氧)乙酰基]氨基}乙基)(甲基)氨基]環己基，羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物31所述之實驗過程，由反式-4-[[2-({[4-(羥基甲基)苯氧]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)之酸鹽(中間物51；152mg,0.27mmol)，氧化錳(236mg,2.71mmol)，可製得固體的標題化合物(130mg,85%)，其不要進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：557(M+1)+
中間物53 反式-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-{叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物10所述之過程，由反式-4-[(2-{[(4-(甲酰基苯氧)乙酰基]氨基}乙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-乙酸鹽(中間物52；130mg,0.23mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；99mg,0.25mmol),DIEA(53μL,0.3mmol)，及三乙酰氧硼氫化納(148mg,0.7mmol)，可製得黃色泡沫狀之標題化合物(176mg,86%)，再以矽膠純化，洗提劑為氯仿/甲醇(100/0到0/100)。
例8 反式-4-[[2-({[4-({[(2R)-2羥基-2-(8-羥基2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧]乙酰基)氨基)乙基](甲基)氨基]環己基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依例1所述之實驗過程，由反應式-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}-甲基)苯氧]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)-乙酸鹽(中間物53；176mg,0.2mmol)，及三乙胺三氫氟化物(131μL,0.8mmol)可製得白色固體之標題化合物(89mg,57%)。
LRMS(m/z)：761(M+1)
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.15(d,J=9.9 Hz,1H),7.87(bs,1H),7.50(d,J=5.1 Hz,1H),7.31(d,J=8.3 Hz,2H),7.14-7.06(m,4H),7.05-6.99(m,2H),6.94(dd,J=8.2,4.0 Hz,2H),6.53(d,J=9.8 Hz,1H),5.14(bs,1H),4.71(bs,1H),4.48(bs,2H),3.79(bs,2H),2.73(bs,2H),2.48(s,3H),2.43-2.29(m,2H),2.19(bs,2H),1.93(s,3H),1.37(bs,4H),1.08(d,J=6.1 Hz,2H).
中間物54 5-氯-4-氰基-2-甲氧苯甲酸
將鹽酸(35%,0.63mL)加入4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸(4g,0.019mol)在水(60mL)中之溶液。混合物劇烈攪拌並冷卻到5 ℃。再滴入亞硝酸鈉，(1.92g,0.027mol)在水(6mL)中之溶液。將混合物攪拌幾分鐘。再滴入先前形成的氰化銅(2.32g,0.026mol)及氰化鈉(3.65g,0.074mol)在水(20mL)中之溶液，且維持低溫。加入完成後，反應混合物於室溫下攪拌1小時。水溶液相的DH值調整到3，將乙酸乙酯加入混合物，有機層以水洗滌、乾燥、過濾，再減壓下去除溶劑，而得到標題化合物(2.93g,62%)。
LRMS(m/z)：212(M+1)+
中間物55 2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯甲腈
將硼烷-甲基硫化物錯合物(2M在THF中；2.63mL,0.027mol)於0℃下分批加入5-氯-4氰基-2-甲氧苯甲酸(中間物54；2.93g,0.013mol)在THF(50mL)中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌3小時。將5.5Ml之水加入混合物，再以乙酸乙酯淬取。在減壓下去除溶劑，所得粗製物以矽膠純化，洗提劑為氯仿/甲醇(100/0到0/100)而得到固體的標題化合物(2.13g,77%)。
LRMS(m/z)：198(M+1)+
中間物56 2-氯-5-甲氧-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯甲腈
將3,4-二氢--2H-吡喃(0.444mL,4.86mmol)，及吡啶對-甲苯磺酸鹽(100mg,0.4mmol)在氧氣中加入2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯甲腈(中間物55；800mg,4.05mmol))在二氯甲烷/THF(28mL/12mL)中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌48小時。溶劑在減壓下去除，所得粗製物分配於醚與水之間。將有機層乾燥、過濾、去除溶劑，所得粗製物以矽膠純化，洗提劑為氯仿/己烷(100/0到0/100)，而得到油水標題化合物(1.1g,98%)。
LRMS(m/z)：282(M+1)+
中間物57 2-氯-N'-羥基-5-甲氧-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯甲脒
將Et3N(2.74mL,0.019mol).加入羥基胺氫氯化物(1.28g,0.018mol)在乙醇(10mL)中之溶液。反應混合物於0℃下攪拌，而後加入2-氯-5-甲氧-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯甲腈(中間物56；1.1g,4.11mmol)在乙醇(20mL)中之溶液。 混合物於65℃下攪拌5小時。溶劑於減壓下去除，所得粗製物以矽膠純化，洗提劑為氯仿/己烷(100/0到0/100)而得到油水之標題化合物(796mg,60%)。
LRMS(m/z)：315(M+1)+
中間物58 5-(3-溴丙基)-3-{2-氯-5-甲氧-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯基}-1,2,4-噁二唑
將4-溴丁酰基氯化物(324μL,2.8mmol)在二氯甲烷(3mL)之溶液滴入2-氯-N'-羥基-5-甲氧-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯甲脒(中間物57；796mg,2.53mmol)及DIEA(551μL,3.15mmol)在二氯甲烷(18mL)中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌20小時。以二氯甲烷稀釋混合物，有機層則以重碳酸鈉。及鹽水洗滌。溶劑在減壓下去除，得到油狀物，其無進一步而被使用於循環，以得粗製物溶於甲苯並回流2小時。溶劑於減壓下去除，所得粗製物以矽膠純化，洗提劑為乙酸乙酯/己烷(100/0到0/100)，而得到油狀標題化合物(487mg,37%)。
LRMS(m/z)：446(M+1)+
中間物59 反式-4-[[3-(3-{2-氯-5-甲氧-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯基}-1,2,4-惡二唑-5-基)丙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物9所述之實驗過程，由5-(3-溴丙基)-3-{2-氯-5-甲氧-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯基}-1,2,4-惡二唑(中間物58；486mg,0.95mmol)，反式-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)之酸鹽(中間物5；386mg,1.1mmol)，及DIEA(0.38mL,2.18mmol)，可得到油狀標題化合物(585mg,84%)，其再以矽膠純化，洗提劑為CH2Cl2：EtOH。
LRMS(m/z)：717(M+1)+
中間物60 反式-4-[(3-{3-[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]-1,2,4-惡二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物30所述之實驗過程，由反式-4-[[3-(3-{2-氯-5-甲氧-4-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]苯基}-1,2,4-惡二唑-5-基)丙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽中間物59；579mg,0.81mmol)及鹽酸(1M,2.43mL)可得黃色油狀物標 題化合物(378mg,74%)，其再以矽膠純化，洗提劑為CHCl3：己烷。
LRMS(m/z)：633(M+1)
中間物61 反式-4-[{3-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基]丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物31所述之實驗過程，由反式-4-[(3-{3-[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]-1,2,4-惡二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物60；377mg,0.6mmol)及氧化錳(570mg,6.56mmol)，可得到油狀標題化合物(326mg,78%)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：631(M+1)+
中間物62 反式4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物10所述之過程，由反式-4-[(3-{3-[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物61；320mg,0.51mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基-矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；220mg,0.56mmol),DIEA(115μL,0.66mmol)及三乙酰氧硼氫化鈉(350mg,1.65mmol)，可製得黃色泡沫狀標題化合物(373mg,76%)，其再經矽膠純化，洗提劑為氯仿/甲醇(100/0到0/100)。
LRMS(m/z)：949(M+1)+
例9： 反式-4-[(3-{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]-1,2,4-惡二唑-5-基}丙基)(基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽二氫氟化物
依例1所述之實驗過程，由反式4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2- 噻吩基)乙酸鹽(中間物62；367mg,0.39mmol)，及三乙胺三氫氟化物(252μL,1.55mmol)，可得到白色固體標題化合物(279mg,82%)。
LRMS(m/z)：835(M+1)+
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.15(d,J=10.0 Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J=5.1,1.3 Hz,1H),7.36(s,1H),7.25(s,1H),7.11-7.01(m,3H),7.00-6.88(m,3H),6.48(d,J=9.9 Hz,1H),5.12-5.03(m,1H),4.67(bs,1H),3.80(s,3H),3.01(t,J=7.2 Hz,2H),2.82-2.63(m,2H),2.41(bs,1H),2.16(s,3H),1.98-1.83(m,5H),1.70(s,2H),1.35(s,4H),1.04(d,J=6.1 Hz,3H).
中間物63 甲基-5-氯-4-羥基-2-甲氧苯甲酸鹽
將HBF4(48%在水中，16.2mL,0.12mol)，及乙酰基氯化物(2.24mL,0.031mol)加入4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸(10g,0.048mol)在水(50mL)中之溶液。混合物於室溫下攪拌1小時。混合物冷卻到0℃後，滴入亞硝酸鈉(3.76g,0.054mol)在水(30mL)中之溶液。混合物於0℃攪拌30分鐘。濾取固 體，再以乙酸(500mL)處理，將混合物於100℃加熱1小時，再冷卻下來，無進一步操作而靜置整個晚上。溶劑在減壓下去除，所得粗製物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機會乾燥、過濾、溶劑在減壓下去除。粗製物於室溫下以氫氧化納(150mL)處理90分鐘，且於45℃下處理整個晚上。粗製物以二氯甲烷淬取，並以矽膠純化，洗提劑為二氯甲烷/乙醇(100/0到0/100)，而得到泡沫狀標題化合物(1.1g,10%)。
LRMS(m/z)：217(M+1)+
中間物64 2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯酚
將氫化鋁鋰(1在THF,9.65mL).於0℃下滴入甲基-5-氯-4-羥基-2-甲氧苯甲酸鹽(中間物63；1.1g,5.08mmol)在THF(30mL)中之溶液。反應混合物於0℃下攪拌10分鐘，於室溫下攪拌1小時，在於65℃下攪拌30分鐘。混合物冷卻到0℃後，小心地加入L-酒石酸鹽的飽和溶液(100mL)。而後，再加入乙酸乙酯，混合物於室溫下攪拌1小時。有機會被分離出、乾燥、過濾、溶劑在減壓下去除，所得粗製物以矽膠純化，洗提劑為氯仿/乙醇(100/0到0/100)，而得到泡沫狀標 題化合物(460mg,450%)。
LRMS(m/z)：189(M+1)+
中間物65 乙基[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯氧]乙酸鹽
在密閉管中，將乙基溴乙酸鹽(0.26mL,2.43mmol)及碳酸鉀(420mg,3.04mmol)加入2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯酚(中間物64；459mg,2.43mmol)在乙腈(5 mL)中之溶液。混合物於90℃下攪拌2小時。濾取固體，以乙腈洗滌，濾液之溶劑在減壓下去除，而得到褐色油狀之標題化合物(640mg,85%)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：275(M+1)+
中間物66 [2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯氧]乙酸
將水(20mL)及氫氧化鈉(391mg,9.32mmol)加入乙基[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯氧]乙酸鹽(中間物65；640mg,2.33mmol)在THF(20mL)中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌1小時。溶劑在減壓下去除，水溶液相酸化到酸的PH， 而後，以乙酸乙酯淬取，有機層以鹽水洗滌、乾燥、過濾、溶劑在低壓下去除，而得到紅色固體之標題化合物(550mg,95%)，其不需進一步純化，而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：247(M+1)+
中間物67 反式-4-[{2-[{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物51所述之實驗過程，由[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯氧]乙酸(中間物66；230mg,0.93mmol)，反式-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物36；376mg,0.92mmol)，HBTU(350mg,0.92mmol)，及DIEA(0.64mL,3.69mmol)，可製得標題化合物(400mg,64%)，其再以矽膠純化，洗提劑為氯仿/己烷(100/0到0/100)。
LRMS(m/z)：638(M+1)+
中間物68 反式-4-[{2-[[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧苯氧)乙酰基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物31所述之實驗過程，由反式-4-[{2-[{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物67；400mg,0.63mmol)，及氧化錳(545mg,6.27mmol)，可得到油狀標題化合物(390mg,90%)，其不需進一步純化，而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：636(M+1)+
中間物69 反式-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依中間物10所述之實驗過程，由反式-4-[{2-[[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧苯氧)乙酰基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物68；390mg,0.61mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；226mg,0.68mmol)，DIEA(139μL,0.8mmol)，及三 乙酰氧硼氫化鈉(390mg,1.84mmol)，可製得泡沫狀標題化合物(306mg,52%)，其再經矽膠純化，洗提劑為氯仿/甲醇(100/0到0/100)。
LRMS(m/z)：954(M+1)+
例10 反式-4-[{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依例1所述之實驗過程，由反式-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧苯氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)酸鹽(中間物69；300mg,0.31mmol)，及三乙胺三氫氟酸鹽(205μL,1.26mmol)，可製得白色固體之標題化合物(170mg,64%)。
LRMS(m/z)：840(M+1)+
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.12(d,J=9.8 Hz,1H),7.46(d, J=5.1 Hz,1H),7.30(d,J=3.0 Hz,1H),7.26(s,1H),7.11-7.01(m,3H),7.01-6.86(m,3H),6.63(d,J=4.4 Hz,1H),6.49(d,J=9.6 Hz,1H),5.08(s,1H),4.95(d,J=8.6 Hz,2H),3.73(d,J=2.7 Hz,3H),3.69(bs,2H),3.03(s,2H),2.85(bs,2H),2.69(s,3H),2.45(bs,2H),2.41-2.29(m,2H),1.88(s,3H),1.35-1.3(m,4H),1.25-1.02(m,4H).
中間物70 2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-6-甲醛
依專利WO02/50070例16之步驟2所述之過程，由6-溴-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑(302 mg,1.31 mmol)，甲基鎂溴化物(0.48 mL之3M溶液在Et2O中，1.44 mmol)，叔-丁基鋰(3.0 mL之1.7 M溶液，在己烷中，5.10 mmol)及DMF(0.6 mL,7.7 mmol)，可製得白色固體之標題化合物(240 mg,HPLC所別97%純度，99%產率)。
LRMS(m/z)：180(M+1)+.
中間物71 3-(3-羥基丙基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-6-甲醛
將2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-6-甲醛(120 mg,0.67 mmol)，3-溴丙烷-1-醇(85 μL,0.94 mmol)，碳酸鉀(278 mg,2.01 mmol)及碘化鉀(55 mg,0.33 mmol)懸浮於乙腈(2 mL)中，全部混合物於65℃加熱48小時。而後，濾掉固體，以乙腈洗滌，所得濾液蒸發到乾，而得到固體的標題化合物(204 mg,HPLC所別77%純度，99%產率)
LRMS(m/z)：238(M+1)+.
中間物72 3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基)丙基甲烷磺酸鹽
將Et3N(0.11 mL,0.80 mmol)加入3-(3-羥基丙基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-6-甲醛(中間物71,158 mg,0.67 mmol)在CH2Cl2(5 mL)中之溶液。混合物冷卻到0℃，將甲烷磺酰基氯化物(57 μL,0.74 mmol)滴入到溶液。混合物於0℃維持90分鐘。再將CH2Cl2及4%重碳酸鈉水溶液(10 mL)加入反應混合物，並攪拌10分鐘，分開成二層，有機物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、在低壓下濃縮，而得到無色油狀標題化合物(243 mg,99%產率)，其不需進一步純化而被使用。
LRMS(m/z)：316(M+1)+.
中間物73 反式-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
得反式-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5,234 mg,0.67 mmol)，碘化鈉(250 mg,1.67 mmol)，及DIEA(174 μL,1.00 mmol)加入3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基)丙基甲烷磺酸鹽(中間物72,210 mg,0.67 mmol)，在DMF(2 mL)中之溶液。混合物於60℃下攪拌3小時。反應混合物蒸發到乾，固體殘留物再懸浮於CH2Cl2/己烷之混合物(20 mL,1/1混合物)中。懸浮液經由Celite®過濾。溶劑在減壓下去除，所得褐色殘留物以矽膠之柱層析純化，洗提劑為CH2Cl2/EtOH之混合物(梯度由0到10%之EtOH)，而得到黃色油狀標題化合物(231 mg,55%產率，HPLC 90%純度)
LRMS(m/z)：571(M+1)+.
中間物74 反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依製備中間物10所述之實驗過程，由反式-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物73,230mg,0.40 mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；148 mg,0.44 mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(270 mg,1.27 mmol)，可製得黃色固體之標題化合物(2104 mg,59%產率)，其再以矽膠柱層析純化，洗提劑為CHCl3：EtOH(由0到50%之EtOH)。
LRMS(m/z)：890(M+1)+.
例11 反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5- 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依例1合成所述之實驗過程，由反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物74,200 mg,0.22 mmol)及三乙胺三氫氟化物(150 μL,0.92 mmol)，可得到淡黃色固體的標題化合物(149 mg,81%產率)。
LRMS(m/z)：775(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.11(d,J=10.0 Hz,1H),7.60(s,1H),7.46(dt,J=3.8,1.9 Hz,1H),7.31(dt,J=18.2,9.1 Hz,2H),7.10-7.02(m,3H),7.00-6.94(m,3H),6.90(d,J=8.1 Hz,1H),6.45(d,J=9.9 Hz,1H),5.11(bs,1H),4.68(bs,1H),3.93(bs,3H),3.84(s,2H),2.72(d,J=7.0 Hz,2H),2.44(s,2H),2.14(s,3H),1.91(s,2H),1.72(dd,J=15.0,7.1 Hz,4H),1.37(dd,J=19.6,10.5 Hz,4H).
中間物75 甲基4-氨基-3-羥基苯甲酸鹽
將4-氨基-3-羥基苯甲酸(5.0 g,32.6 mmol)滴入0℃之1.25 M HCl在MeOH(100 mL)之溶液及MeOH(100 mL)之溶液中。最後加入5分鐘後，混合物加溫到室溫，且攪拌整個晚上。以HPLC監視反應，顯示的剩之起始材料，混合物於室溫下攪拌48小時。在減壓下去除溶劑，以飽和的重碳酸鹽水溶液處理殘留物，以AcOEt(2x)淬取水溶液相。所有的有機淬取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮到乾，而得晶質固態的標題化合物(5.37 g,97%產率)LRMS(m/z)：168(M+1)+.
中間物76 甲基2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-羧酸鹽
將羰基二咪唑(1.88 g,11.6 mmol)加入甲基4-氨基-3-羥基苯甲酸鹽(中間物75,1.06 g,6.34 mmol)在THF(13.5 mL)中之溶液。反應混合物於回流溫度下加熱1天。之後，去除溶劑，殘留物則分配於CH2Cl2及1N HCl水溶液之間。有機相以1N水溶液HCl(2x)及水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、 在減壓下濃縮，而得到白色固體之標題化合物(870 mg,79%純度，56%產率)，其不需任何進一步純化而使用於下一步驟。.LRMS(m/z)：194(M+1)+.
中間物77 6-(羥基甲基)-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮
將氫化鋁鋰(400 mg,10.5 mmol)在氬氣0℃下分批加入甲基2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-羧酸鹽(865 mg,79%純度，3.51 mmol)在THF(15 mL)之溶液，溶液內部溫度維持在5℃以下。填加完成後，將濃稠懸浮液(0.4 mL)及水(1.2 mL)。過濾混合物，以EtOH洗滌固體殘留物。將乙醇相濃縮到乾，所得褐色固體以C18改善之矽膠反相柱層析純化，洗滌劑為水：MeOH)，而得到純餾分的標題化合物(148 mg,26%產率)。.
LRMS(m/z)：166(M+1)+.
中間物78 6-({[叔-丁基(二苯基)矽烷基]氧}甲基)-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮
將咪唑(203 mg,2.98 mmol)加入6-(羥甲基)-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間物77,330 mg,2.0 mmol)在DMF(10 mL)之溶液。在滴入叔-丁基氯二苯矽烷(0.52 mL,2.0 mmol)之前，將反應物冷卻到0℃。添加後，反應物回溫到室溫，且攪拌16小時，將水及CH2Cl2(各40 mL)加入反應混合物，將各相分離。以CH2Cl2(2 x 50 mL)淬取水溶液相，所得有機淬取物以水(2 x 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、在減壓下濃縮，所得褐色油狀物以矽膠柱層析純化，洗提劑以己烷：Et2O(由0到100%之Et2O)，而得到米色固體之標題化合物(437 mg,54%產率).。
LRMS(m/z)：404(M+1)+.
中間物79 6-({[叔-丁基(二苯基)矽烷基]氧}甲基)-3-(2-羥基乙基)-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮
將碳酸鉀(232 mg,1.68 mmol)，及2-溴乙醇(60 μL,0.85 mmol)加入6-({[叔-丁基(二苯基)矽烷基]氧}甲基)-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間物78,218 mg,0.54 mmol)在DMF(2 mL)中之溶液。將反應混合物放入密封容器中，於120℃置放4小 時。將CH2Cl2加入混合物，將固體濾取，以CH2Cl2洗滌。所得濾液以水及鹽水洗滌，有機物經相分離器膜過濾，去除殘留水分。粗製油狀物以矽膠柱層析純化，洗提劑為己烷：Et2O(由0到100%之Et2O)，而得到白色固體之標題化合物(107 mg,44%產率)。
LRMS(m/z)：448(M+1)+.
中間物80 2-[6-({[叔-丁基(二苯基)矽烷基]氧}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基-甲烷磺酸鹽
依合成中間物72所述之實驗過程，由6-({[叔-丁基(二苯基)矽烷基]氧}甲基)-3-(2-羥基乙基)-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間物79,107 mg,0.24 mmol)，Et3N(50 μL,0.34 mmol)及甲烷磺酰基氯化物(26 μL,0.34 mmol)，可得到無色油狀物的標題化合物(139 mg,90% HPLC純度，99%產率)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：526(M+1)+.
中間物81 反式-4-[{2-[6-({[叔-丁基(二苯基)矽烷基]氧}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依合成中間物73所述之實驗過程，由2-[6-({[叔-丁基(二苯基)矽烷基]氧}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基 甲烷磺酸鹽(中間物80,139 mg,0.24 mmol)，反式-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)(中間物5,95 mg,0.27 mmol)，碘化鈉(75 mg,0.50 mmol)，及DIEA(65 μL,0.37 mmol)，可得到固體的標題化合物(92 mg,88%HPLC純度，44%產率)，其以矽膠柱層析加以純化，洗提劑為己烷：Et2O(由0到100%之Et2O).
LRMS(m/z)：781(M+1)+.
中間物82 反式-4-[{2-[6-(羥基甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將三乙胺三氫氟化物(55 μL,0.342 mmol)加入反式-4-[{2-[6-({[叔-丁基(二苯基)矽烷基]氧}甲基)-2-氧-1,3-苯並 噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物81,92 mg,88%HPLC純度，0.10 mmol)在THF(1 mL)中之溶液。最後之溶液於室溫下攪拌整個晚上。加入重碳酸鈉飽和水溶液及CHCl3，將相分離。以CHCl3(2 x 15 mL)淬取水溶液相，以相分離器膜過濾的有機淬取液，並在減壓下濃縮。固體殘留物以矽膠柱層析純化，洗提劑為CH2Cl2：EtOH(由0到100%之EtOH)，而得到無色泡沫狀之標題化合物(40 mg,70%產率)。
LRMS(m/z)：543(M+1)+.
中間物83. 反式-4-[[2-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)-乙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將Dess-Martin過碘烷試劑(45 mg,0.11 mmol)加入反式-4-[{2-[6-(羥基甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物82,40 mg,0.07 mmol)在CH2Cl2(1 mL)中之溶液(各0.5 mL)，混合物攪拌40分鐘。加入飽和的重碳酸鈉及硫代硫酸鈉之水溶液(各0.5 mL)，並攪拌10多分鐘。將相分離，以CH2Cl2(2 x 5 mL)淬 取水溶液相。結合的有機淬取物經由相分離器膜過濾，並濃縮到乾。而得到黃色油狀之標題化合物(63 mg,HPLC,60% HPLC純度，100%產率)，其不需進一步純化而被使用。
LRMS(m/z)：541(M+1)+.
中間物84 反式-4-[{2-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依合成中間物10所述之實驗過程，由反式-4-[[2-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)-乙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物83,63 mg 60% HPLC純度，0.07 mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基-(二甲基)-矽烷基]氧乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；32 mg,0.10 mmol)，DIEA(21 μL,0.12 mmol，三乙酰氧基硼氫化鈉(107 mg,0.50 mmol)，可得到黃色固體之標題化合物(44 mg,81%HPLC純度，59%產率)，洗提劑為CHCl3：EtOH(由0到50%之EtOH)。
LRMS(m/z)：859(M+1)+.
例12 反式4-[{2-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依合成例1所述之實驗過程，由反式-4-[{2-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物84；44 mg,0.05 mmol)，三乙胺三氫氟化物(40 μL,0.25 mmol)，可得淡黃色固體之標題化合物(29 mg,72%產率)。
LRMS(m/z)：745(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.13(d,J=9.8 Hz,1H),7.45(d,J=4.4 Hz,1H),7.36(bs,2H),7.23(bs,2H),7.05(bs,3H),7.01-6.85(m,3H),6.48(d,J=10.1 Hz,1H),5.14(bs,1H),4.62(bs,1H),3.86(d,J=7.0 Hz,2H),2.70(d,J=16.0 Hz,3H),2.35(s,3H),2.22(bs,2H),1.91(bs,2H),1.81(bs,2H),1.49(bs, 2H),1.41-1.13(m,3H).
中間物85 3-(4-羥基丁基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛
依合成中間物71所述之過程，由2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間物7,180 mg,1.10 mmol)，4-溴丁烷-1-醇(255 mg,1.67 mmol)，碳酸鉀(460 mg,3.33 mmol)，及碘化鉀(92 mg,0.55 mmol)，可得到固體的標題化合物(120 mg,76% HPLC純度，35%產率)，其再以矽膠柱層析純化，洗提劑為CH2Cl2：EtOH(由0到5% EtOH)
中間物86 4-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁基甲烷磺酸鹽
依合成中間物72所述之過程，由3-(4-羥基丁基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間物85,120 mg,76% HPLC純度，0.39 mmol)，Et3N(145 μL,1.05 mmol)，及甲烷磺酰基氯(64 μL,0.83 mmol)，可得到無色油狀的標題化合物(153 mg,80% HPLC之純度，99%產率)，其不需進一步處理而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：314(M+1)+
中間物87 反式-4-[[4-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁基](甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依合成中間物73所述之實驗過程，由4-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁基甲烷磺酸鹽(中間物86,121 mg,0.39 mmol)，反式-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5,137 mg,0.39 mmol)，碘化鈉(145 mg,0.97 mmol)及DIEA(105 μL,0.58 mmol)，可製得固體的標題化合物(93 mg,42%產率)，其再以矽膠柱層析純化，洗提劑為CH2Cl2：MeOH(由0到100%之MeOH)。
LRMS(m/z)：569(M+1)+.
中間物88 反式-4-[{4-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依合成中間物10所述之實驗過程，由反式-4-[[4-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁基](甲基)氨基]-環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物87,90 mg,0.16 mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(由US20060035931之製備8來製備，69 mg,0.17 mmol)及三乙酰氧硼氫化鈉(135 mg,0.64 mmol)，可製得固體的標題化合物(80 mg,62%HPLC純度，35%產率)，其再經矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CHCl3：EtOH混合物(由0到50% EtOH)。
LRMS(m/z)：887(M+1)+.
例13 反式-4-[{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依合成例1所述之實驗過程，由反式-4-[{4-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 (中間物88,79 mg,62% HPLC純度，0.06 mmol)，及三乙胺三氫氟化物(40 μL,0.25 mmol)，可得到淡黃色固體的標題化合物(44 mg,98%產率)。
LRMS(m/z)：773(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.30(d,J=9.9 Hz,1H),7.65(bs,2H),7.49(s,1H),7.44-7.28(m,2H),7.24(dd,J=8.1,4.6 Hz,3H),7.18-7.03(m,3H),6.64(d,J=9.9 Hz,1H),5.32(s,1H),5.29-5.18(m,1H),4.85(s,1H),3.97(d,J=7.3 Hz,4H),2.85(s,3H),2.54(d,J=7.1 Hz,4H),2.28(d,J=5.4 Hz,2H),2.08(bs,2H),1.85(bs,4H),1.66-1.40(m,4H)。
中間物89 反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)甲基]-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依合成中間物10所述之實驗過程，由反式-4-[[3-(5-甲酰基-2-氧-2,3-二氫--1H-苯並咪唑-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物16,46 mg,0.08 mmol)， N-[5-[(R)-2-氨基-1-(叔-丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-2-羥基苯基甲酰胺乙酸鹽(依WO2007127297之例3的製備來製備，33 mg,0.09 mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(605 mg,0.28 mmol)，可製得固體的標題化合物(56 mg,71% HPLC純度，56%產率)，其再經矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CHCl3：EtOH(由0到50%的EtOH).
LRMS(m/z)：848(M+1)+.
例14 反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽二氫氟化物
依合成例1所述之實驗過程，由反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)甲基]-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(56 mg,71% HPLC純度，0.05 mmol)，及三乙胺三氫氟化物(30 μL,0.19 mmol)，可製得淡黃色固體的標題化合物。
LRMS(m/z)：734(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 9.53(s,1H),8.24(d,J=6.5 Hz,1H),8.00(s,1H),7.47-7.36(m,2H),7.22(bs,2H),7.09-6.71(m,6H),4.65(bs,1H),4.54(bs,1H),3.74(d,J=6.7 Hz,2H),2.57(s,3H),2.40-2.3(m,3H),2.07(bs,4H),1.87(d,J=4.9 Hz,2H),1.67(bs,4H),1.32 b(s,4H).
中間物90 3-(3-羥基丙基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛
依合成中間物71所述之實驗過程，由2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間物7,245 mg,1.50 mmol)，3-溴丙烷-1-醇(190 μL,2.11 mmol)，碳酸鉀(620 mg,4.50 mmol)及碘化鉀(125 mg,0.75 mmol)，可製得固體的標題化合物(191 mg,85% HPLC純度，49%產率)，其再經矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CH2Cl2：EtOH(由0到10%的EtOH).
LRMS(m/z)：222(M+1)+.
中間物91 3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙基甲烷磺酸鹽
依合成中間物72所述之過程，由3-(3-羥基丙基)-2-氧 -2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間物90,190 mg,85% HPLC純度，0.85 mmol)，Et3N(145 μL,1.05 mmol)，及甲烷磺酰基氯化物(75 μL,0.97 mmol)，可得到無色油狀的標題化合物(297 mg,86% HPLC純度，99%產率)。
LRMS(m/z)：300(M+1)+.
中間物92 反式-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽
依合成中間物73所述之實驗過程，由3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙基甲烷磺酸鹽(中間物91,297 mg,0.99 mmol)，反式-4-(甲基氨基)環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽(依WO2011141180之中間物162之製備來製備，349 mg,0.99 mmol)，碘化鈉(372 mg,2.48 mmol)，及DIEA(260 μL,1.49 mmol)，可得到固體的標題化合物(298 mg,54%產率)，其再經矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CH2Cl2：EtOH(由0到100%之EtOH).
LRMS(m/z)：555(M+1)+.
中間物93 反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽
依合成中間物10所述之實驗過程，由反式-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽(中間物92,160 mg,0.29 mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；135 mg,0.34 mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(200 mg,0.94 mmol)，可得到固體的標題化合物(110 mg,44%產率)，其再經矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CHCl3：CHCl3/MeOH/NH4OH之混合物(40/4/0.2)(由0到100%的CHCl3/MeOH/NH4OH(40/4/0.2))。
LRMS(m/z)：874(M+1)+.
例15 反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸二氫氟化物
依合成例1所述之實驗過程，由反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽(中間物93,110 mg,0.13 mmol)，及三乙胺三氫氟酸鹽(80 μL,0.50 mmol)，可得到淡黃色固體的標題化合物。
LRMS(m/z)：759(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.13(d,J=9.9 Hz,1H),7.40-7.23(m,4H),7.20(s,1H),7.13(bs,4H),7.1-7.02(m,2H),6.91(d,J=8.1 Hz,2H),6.47(d,J=9.9 Hz,1H),5.13(bs,1H),4.55(t,J=10.8 Hz,1H),3.87(s,2H),3.77(t,J=6.8 Hz,2H),2.72(d,J=5.8 Hz,2H),2.38(dd,J=20.3,14.1 Hz,2H),2.27(bs,2H),2.07(s,2H),1.71(d,J=16.8 Hz,4H),1.55(d,J=10.9 Hz,2H),1.27(dd,J=29.5,17.5 Hz,2H),1.03(bs,2H).
中間物94. 反式-4-[{3-[6-[({(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)甲基]-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽
依合成中間物10所述之實驗過程，由反式-4-[[3-(6-甲酰基-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙基](甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽(中間物92；135 mg,0.24 mmol),N-[5-[(R)-2-氨基-1-(叔-丁基二甲基矽烷基氧)乙基]-2-羥基苯基甲酰胺乙酸鹽(依WO2007127297之例3之製備來製備，83 mg,0.27 mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(360 mg,1.70 mmol)，可製得固體的標題化合物(87 mg,42%產率)，其再經矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CHCl3：CHCl3/MeOH/NH4OH(40/4/0.2)之混合物(由0到100%的CHCl3/MeOH/NH4OH(40/4/0.2))。
LRMS(m/z)：850(M+1)+.
例16 反式-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸二氫氟化物
依合成例1所述之實驗過程，由反式-4-[{3-[6-[({(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)甲基]-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽(中間物94,87 mg,0.10 mmol)，及三乙胺三氫氟酸鹽(66 μL,0.41 mmol)，可得到淡黃色固體的標題化合物。
LRMS(m/z)：735(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 9.56(s,1H),8.25(d,J=1.9 Hz,1H),8.03(d,J=1.8 Hz,1H),7.38-7.22(m,2H),7.19(bs,3H),7.16-7.07(m,4H),6.86(dd,J=8.3,1.8 Hz,1H),6.79(d,J=8.2 Hz,1H),4.56(dd,J=16.4,8.6 Hz,1H),3.78(dd,J=16.7,9.6 Hz,2H),2.61(d,J=6.0 Hz,3H),2.39(t,J=6.5 Hz,2H),2.25(bs,4H),2.08(bs,2H),1.76(s,3H),1.55(bs,2H),1.25(bs,4H),1.12-0.95(m,4H).
中間物95 4-[(3-羥基丙基)氨基]-3-硝基苯甲腈
將3-氨基丙醇(5 mL,0.07 mol)經由注射器分批加入4-氟-3-硝基苯甲腈(10 g,0.06 mol)在THF(50 mL)中之溶液。混合物於室溫下攪拌，反應1小時後，粗製混合物蒸發到乾，再加入AcOEt(300 mL)。有機層以重碳酸鈉水溶液(250 mL,4%水溶液)洗滌，水溶液相另以AcOEt(2 x 100 mL)淬取。結合的有機淬取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，而得到橘色固體的標題化合物(13.4 g,99%產率)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：222(M+1)+.
中間物96 3-氨基-4-[(3-羥基丙基)氨基]苯甲腈
將碳上鈀(350 mg,3,3 mmol的10% Pd/C)在氬氣中加入4-[(3-羥基丙基)氨基]-3-硝基苯甲腈(中間物95,13.4 g,0.06 mol)在EtOH(500 mL)中的懸浮液。將混合物脫氣。之後，加入H2直到20 psi之內壓，最後的懸浮液於室溫下攪拌2.5小時，粗製物以Whatmann玻璃微織過濾器來過濾，溶劑於 減壓下去除，而得到褐色固體的標題化合物(11.5 g,95%產率)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：192(M+1)+
中間物97 1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲腈
將亞硝酸鈉(6.2 g,0.09 mol)在水(47 mL)中之溶液，於0℃下滴入3-氨基-4-[(3-羥基丙基)氨基]苯甲腈(中間物96,11.5g,0.06 mol)在HCl(105 mL的5N HCl水溶液)中劇烈攪拌下的溶液。經0℃下劇烈攪拌3.5小時後，加入水(200 mL)。反應混合物以AcOEt(3 x 150 mL)淬取。結合的有機淬取物以水(3 x 100 mL)及鹽水洗滌，所得有機相蒸發到乾，而得到褐色固體之標題化合物(10.8 g,86%)，其不需進一步純化而被使用。
LRMS(m/z)：203(M+1)+.
中間物98 1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛
將Ni-Al合金(10.6 g,0.12 mol)加入1-(3-羥基丙 基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲腈(中間物97,9.6 g,47.5 mmol)在甲酸(106mL的75%水溶液)中之溶液。混合物於75℃下攪拌整個晚上，將固體經由Celite®濾除，溶劑在減壓下去除，所得粗製物以MeOH(415 mL)處理，加入碳酸鉀(49 g,0.35 mol)。經1小時後，溶液以2N HCl酸化，直到中性pH，在減壓下蒸發到MeOH。水溶液相以CH2Cl2(3 x 200 mL)淬取，所得有機層則以水(2 x 50 mL)洗滌、乾燥、在減壓下蒸發，而得到固體的標題化合物(6.05 g,60%產率)，其不需進一步純化而使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：206(M+1)+.
中間物99 3-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基甲烷磺酸鹽
依合成中間物72的述之實驗過程，由1-(3-羥基丙基)-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛(中間物98,500 mg,2.44 mmol)，Et3N(0.41 mL,2.96 mmol)，及甲烷磺酰基氯化物(0.19 mL,2.45 mmol)，可得到無色油狀的標題化合物(701 mg,99%產率)，其不需進一步純化而被使用。
LRMS(m/z)：284(M+1)+.
中間物100 反式-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽
將碘化鈉(355 mg,2.37 mmol)，及DIEA(0.25 mL,1.44 mmol)加入反式-4-(甲基氨基)環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽(由WO2011/141180A1之中間物172,318 mg,0.93 mmol)在DMF(3 mL)中之溶液。再將3-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基甲烷磺酸鹽(中間物99,380 mg,1.17 mmol)在DMF(2 mL)中之溶液加入以懸浮液。混合物於75℃下攪拌7小時。將反應混合物蒸發到乾，固體殘留物再重懸浮於CHCl3(30 mL)，並經Celite®過濾。溶劑於減壓下去除，所得黃色固體經矽膠柱層析純化，洗提劑為CH2Cl2/EtOH(梯度由0到100% EtOH)，而得到黃色固體之標題化合物(473 mg,70% HPLC純度，68%產率)。
LRMS(m/z)：525(M+1)+.
中間物101 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三 唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽
依合成中間物10所述之實驗過程，由反式-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽(中間物100,221 mg,0.29 mmol),5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931製備8來製備；120 mg,0.30 mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(560 mg,2.64 mmol)，可得到固體之標題化合物(144 mg,35%產率60% HPLC純度)，其再經矽膠之柱層析加以純化，洗提劑為己烷：Et2O：EtOH之混合物(由0到100%的Et2O，其後再由0到100%的EtOH)。
LRMS(m/z)：843(M+1)+.
例17 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽 二氫氟化物
依合成例1之實驗過程，由反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔- 丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}-甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽(中間物101,144 mg 60%純度，0.1 mmol)，及三乙胺三氫氟化物(65 μL,0.41 mmol)，可得到淡黃色固體之標題化合物(80 mg,92%產率)。
LRMS(m/z)：729(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.09(d,J=10.0 Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J=8.4 Hz,1H),7.59(d,J=8.5 Hz,1H),7.38(dd,J=5.1,1.2 Hz,1H),7.07(bs,2H),7.00-6.85(m,2H),6.44(d,J=10.0 Hz,1H),5.95(bs,1H),5.17(bs,1H),4.71(bs,2H),4.56(bs,2H),4.06(bs,2H),2.88-2.60(m,3H),2.47-2.28(m,2H),2.16(bs,2H),2.06(bs,2H),1.91(bs,2H),1.86-1.73(m,2H),1.67(bs,4H),1.5-1.39(m,8H).
中間物102 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽
依合成中間物10之實驗過程，由反式-4-[[3-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基](甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基-(羥基)2-噻吩基乙酸鹽(中間物100,100 mg,0.19 mmol)8-[(R)-2-氨基-1-(叔-丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基-5-羥基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(依WO2008149110之中間物65來製備；60 mg,0.16 mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(209 mg,0.99 mmol)，可得到固體的標題化合物(97 mg,47%產率，66% HPLC純度)。其再經矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CH2Cl2：EtOH之混合物(由0到50% EtOH)。
LRMS(m/z)：848(M+1)+
例18 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基 乙酸鹽二氫氟化物
依合成例1所述之實驗過程，由反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(5-羥基-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲 基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽(中間物102,97 mg,66%純度，0.08 mmol)，及三乙胺三氫氟酸鹽(50 μL,0.31 mmol)，可得到淡黃色固體的標題化合物(47 mg,81%產率)。
LRMS(m/z)：729(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 9.99(bs,1H),7.98(s,1H),7.82(d,J=8.5 Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J=4.9 Hz,1H),7.05(s,1H),6.96(s,1H),6.85(d,J=8.5 Hz,1H),6.48(d,J=8.3 Hz,1H),5.96(s,1H),4.93(bs,1H),4.71(bs 2H),4.57(bs,2H),4.43(t,J=9.0 Hz,2H),3.98(bs,2H),2.77-2.53(m,2H),2.39(s,3H),2.10(bs,2H),2.02(bs,4H),1.97-1.60(m,4H),1.60-1.15(m,8H),1.10(d,J=6.9 Hz,2H).
中間物103 3-(3-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}丙基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛
將碳酸鉀(633 mg,4.58 mmol)，及(3-溴丙氧)(叔-丁基)二甲基矽烷(0.47 mL,2.03 mmol)加入2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間物7；300 mg,1.84 mmol)在DMF(10 mL)中 之溶液。所得混合物加熱到75℃。當起始物質完全溶解不見後(約16小時)，溶劑於減壓下去除，固體殘留物以CH2Cl2處理，並攪拌5分鐘。以Celite®過濾懸浮液，固體殘留物則以另外的CH2Cl2.洗滌。’將濾液濃縮到乾，粗製物以矽膠柱層析純化，洗提劑為己烷：Et2O(由0到32%的Et2O)，而得到白色固體的標題化合物(550 mg,89%產率)。
LRMS(m/z)：336(M+1)+.
中間物104 3-(3-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}丙基)-6-[(E/Z)-2-甲氧乙烯基]-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮
將甲氧甲基三苯基磷氯化物(1,2 g,3.5 mmol)在THF(7 mL)中之溶液以己甲基二矽烷鋰化物(3.5 mL的1M在甲苯中之溶液；3.5 mmol)在氬氣中於0℃下加以處理。混合物於此溫度下攪拌30分鐘。之後，將3-(3-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}丙基)-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間物103,468 mg,1.4 mmol)在THF(4 mL)中之溶液加入，且於室溫下維持14小時。再加入飽和的氯化銨水溶液及AcOEt(各30 mL)，並攪拌5分鐘。再加入水(10 mL)，各層分開，水溶液 相以AcOEt(3 x 40 mL)淬取，所得有機相則以水及鹽水(各60mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並蒸發到乾。所得油狀物以矽膠柱層析加以純化，洗提劑為己烷：Et2O(由0到100%的Et2O)，而得到無色油狀的標題化合物(432 mg,1：1 E：Z混合物，85%產率).
LRMS(m/z)：364(M+1)+.
中間物105 3-(3-羥基丙基)-6-[(E/Z)-2-甲氧乙烯基]-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮
將冰AcOH(0.2 mL)滴入TBAF(1.15 mL之在THF中之1M溶液；1.15 mmol)之溶液，所得混合物加入3-(3-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}丙基)-6-[(E/Z)-2-甲氧乙烯基]-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間物104,378 mg,1.04 mmol)在THF(1 mL)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌14小時，再加入飽和的氯化銨水溶液(10 mL)，水(10 mL)及Et2O(20 mL)。將水溶液相分離且以Et2O(4 x 30 mL)淬取。有機相則以無水硫酸鈉乾燥、過濾、在減壓下濃縮。殘留物以矽膠柱層析純化，洗提劑為己烷：Et2O(由0到100%的Et2O)，而得到無色油狀的 標題化合物(228 mg的1：1 E/Z混合物，88%產率)。
LRMS(m/z)：250(M+1)+.
中間物106 3-[6-[(E/Z)-2-甲氧乙烯基]-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基]甲烷磺酸鹽
依合成中間物100所述之實驗過程，由3-(3-羥基丙基)-6-[(E/Z)-2-甲氧乙烯基]-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間物105,254 mg,1.02 mmol)，甲烷磺酰基氯化物(80 μL,1.03 mmol)，及Et3N(160 μL,1.15 mmol)，可得到無色油狀的標題化合物(356 mg的1：1 E/Z混合物；92% HPLC度，98%產率)。
LRMS(m/z)：328(M+1)+.
中間物107 反式-4-[{3-[6-[(E/Z)-2-甲氧乙烯基]-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依合成中間物10所述之實驗過程，由反式-4-(甲基氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物5,315 mg,0.9 mmol)，3-[6-[(E/Z)-2-甲氧乙烯基]-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基]甲烷磺酸鹽(中間物106,356 mg,1.0 mmol)，碘化鈉(290 mg,1.93 mmol)，及DIEA(0.24 mL,1.38 mmol)，可得到褐色油狀標題化合物(500 mg的1：1 E/Z混合物；90% HPLC純度，86%產率)，其再經矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CH2Cl2/EtOH之混合物(梯度由0到100%的EtOH)。
LRMS(m/z)：583(M+1)+.
中間物108 反式-4-(甲基{3-[2-氧-6-(2-氧乙基)-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將HCl(0.45mL的在二噁烷中的4M溶液，1.8 mmol)之溶液滴入反式-4-[{3-[6-[(E/Z)-2-甲氧乙烯基]-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物107,500 mg,0.86 mmol)在THF(5 mL)中之溶液。混合物攪拌1小時。再加入重碳酸鈉水溶液。水溶液層以CH2Cl2(3 x 30 mL).淬取，所得有機相以水及鹽水(各30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾、在減壓下濃縮，而得到褐色油狀的標題化合物(545 mg,90% HPLC純度，100%產率)， 其不需進一步純化而即刻被使用。
LRMS(m/z)：542(M+18)+,556(M+32)+.
中間物109 反式-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(由US20060035931之製備8來製備，347 mg,0.88 mmol)在二氯乙烷(8 mL)中之溶液。將懸浮液攪拌10分鐘，再加入氰基硼氫化鈉(145 mg,2.31 mmol).。將幾滴MeOH加入反應混合物並攪拌18小時。再加入氯仿及飽和重碳酸氫鈉水溶液。將相分離，剩下的不耐溶的固體留在燒瓶中。水溶液相以氯仿(3 x 50 mL)淬取，有機相則以無水硫酸鈉乾燥、於減壓下過濾並濃縮，而得到褐色固體殘留物。不能溶固體再溶於MeOH中，並加入固體殘留物。混合物開始以矽膠柱層析純化，洗提劑為氯仿：EtOH(由0到100% EtOH)，再以C18改善之矽膠反相柱層析純化， 洗提劑為水：MeOH(由0到100% MeOH)，而得到黃色油狀的標題化合物(170 mg,22%產率).
LRMS(m/z)：888(M+1)+.
例19 反式-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽二氫氟化物
依合成例1所述之實驗過程，由反式-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物109；100 mg,70%純度，0.08 mmol)，及三乙胺三氫氟化物(55 μL,0.34 mmol)，可得到淡黃色的標題化合物(67 mg,85%產率)。
LRMS(m/z)：812(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 8.16(d,J=10.0 Hz,1H),7.45(dd,J=5.0,1.2 Hz,2H),7.26-7.12(m,3H),7.10-7.02(m,3H),7.00-6.82(m,3H),6.50(d,J=9.9 Hz,1H),5.10(s,1H), 4.66(bs,2H),3.81(bs,2H),2.9-2.5(m,2H),2.43(bs,2H),2.11(s,3H),1.90(bs,2H),1.79(bs,4H),1.65(bs,4H),1.35(bs,4H).
中間物110 乙基[4-(2-氧丙基)苯氧基]乙酸鹽
將1-(4-羥基苯基)丙烷-2-酮(500 mg,3.33 mmol)，乙基-2-溴乙酸鹽(0.37 mL,3.34 mmol)，及碳酸鉀(575 mg,4.16 mmol)在氬氣中溶於密閉管中的乙腈(7 mL)，反應混合物於90℃下加熱3.5小時。過濾固體，並以另外的乙腈洗滌，濾液在減壓下濃縮，而得到標題化合物(790 mg,100%產率)。
LRMS(m/z)：237(M+1)+.
中間物111 [4-(2-氧丙基)苯氧基]乙酸
將水(12 mL)加入乙基[4-(2-氧丙基)苯氧基]乙酸鹽(中間物110；786 mg,3.33 mmol)在THF(24 mL)中之溶液。將混合物攪拌10分鐘。之後，再加入氫氧化鋰單水化合物(420 mg,10.01 mmol)，且於室溫下攪拌3.5小時。將THF由反應混合 物中蒸發，再加入水(25 mL)。溶液以5N HCl酸化直到Ph=2。水溶液相以CH2Cl2(3 x 30 mL)淬取，所得有機淬取物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下過濾並濃縮，而得到標題化合物(392 mg,57%產率)。
LRMS(m/z)：209(M+1)+.
中間物112 反式-4-{甲基[2-({[4-(2-氧丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
將[4-(2-氧丙基)苯氧基]乙酸(中間物111,131 mg,0.63 mmol)，DIEA(0.4 mL,2.3 mmol)，及HATU(430 mg,1,13 mmol)加入反式-4-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物49,266 mg,0.57 mmol)在DMF(9 mL)中之溶液。反應混合物於室溫下在氬氣中攪拌18小時，溶劑於減壓下去除，再將水加入固體殘留物。水溶液相以AcOEt(2x 50 mL)淬取。結合的有機淬取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮到乾。所得殘留物以矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CH2Cl2：EtOH混合物(由0到10%的EtOH)，而得到標題化合物(281 mg,85%產率)。
LRMS(m/z)：585(M+1)+.
中間物113 反式-4-[[2-({[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)-氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽
依合成物10的述之實驗過程，只利用MeOH(4 mL)做為溶劑，由反式-4-{甲基[2-({[4-(2-氧丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物112,280 mg,0.48 mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(依US20060035931之製備8來製備；205 mg,0.52 mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(325 mg,1.53 mmol)，可得到固體的標題化合物(137 mg,32%產率)，其再以矽膠柱層析加以純化，洗提劑為CH2Cl2：EtOH(由0到90%的EtOH。
LRMS(m/z)：843(M+1)+.
例20 反式-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基]乙基}氨基}環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物
依合成例1所述之實驗過程，由反式-4-[[2-({[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽(中間物113；135 mg,0.15 mmol)，及三乙胺三氫氟化物(60 μL,0.38 mmol)，可得到淡黃色固體的標題化合物(967 mg,78%產率)。
LRMS(m/z)：812(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,cd3od)δ 8.33(t,J=9.9 Hz,1H),7.35(bs,2H),7.32-7.15(m,2H),7.10(bs,3H),6.99(d,J=23.2Hz,4H),6.67(d,J=9.9 Hz,1H),5.37(bs,1H),4.83(bs,2H),4.52(bs,2H),3.59(bs,2H),3.48(bs,2H),3.27-2.99(m,5H),2.80-2.59(m,3H),2.06(bs,4H),1.69-1.39(m,4H),1.33-1.14(m,2H).
例21 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]-環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽
依合成中間物113所述之實驗過程，由反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽(中間物101；151 mg,70%純度，0.2 mmol)，7-[(1R)-2-氨基-1-羥基乙基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮，乙酸鹽(依專利WO2009/098448例1之步驟1來製備；49 mg,0.17 mmol)，及三乙酰氧硼氫化鈉(68 mg,0.32 mmol)，可得到無色泡沫狀的標題化合物(8 mg,6%產率)，其再以C18改善的矽膠反相柱層析加以純化，洗提劑為水：MeOH(由0到100%的MeOH)。
LRMS(m/z)：729(M+1)+.
1H NMR(300 MHz,dmso)δ 7.90(s,1H),7.77(d,J=8.4 Hz,1H),7.51(d,J=7.8 Hz,1H),7.37(s,1H),7.05(s,1H),6.95(d,J=3.8 Hz,1H),6.86(d,J=8.2 Hz,1H),6.69(d,J=8.4 Hz, 1H),5.91(bs,1H),5.44(bs,2H),4.62(bs,3H),4.57(bs,2H),3.87(bs,1H),2.68(bs,2H),2.37(s,3H),2.12(bs,2H),1.96(bs,3H),1.78(bs,1H),1.59(bs,2H),1.31(bs,12H).
生物測試 測試1：人類腎上腺素β1及β2受體的結合試驗
結合到人類腎上腺素β1及β2受體的研究，係利用由已過度表現的Sf9細胞所製的商用膜(Perkin Elmer)。試驗緩衝液(含有12.5mM MgCl2及2mM EDTA之75mM Tris/HCl pH=7.4)中的膜懸浮液(β1為16μg/well，β2為5μg/well)對β1及β2受體分別以0.14或0.6μM之3H-CGP12177(Amersham)來培育，其最後體積為250μl，且在事先以含0.3% PEI(Sigma)試驗緩衝劑處理過的GFC Multiscreen 96孔板(Millipore)內實施。非特定之結合在1μM普萘洛爾存在下量測，培育於室溫下維持60分鐘且輕微搖動。結合反應以過濾來終止，且以2.5容積的Tris/HCl 50mM pH=7.4來洗滌。分別測試化合物對受體的親和性，係以十種不同的濃度且一式二份地來測試。利用來自IDBS之Activity Base軟體及四參數-對數方程式來計算其IC50s值。
測試2：人類毒蕈鹼M 1 ,M 2 ,M 3 ,M 4 及M 5 受體之結合試驗
結合到人類毒蕈鹼M1,M2,M3,M4及M5受體之研究，係利用由CHO-K1細胞所製得的商用膜(Perkin Elmer)。放射性配體結合實驗，係進行於總體積200μl之96聚丙烯孔板中。除了有些化合物溶於DMSO100%之外，所有反應試劑均溶於試驗結合緩衝劑(含鈣與鎂的PBS,SIGMA)。非特定之結合(NSB)在1μM阿托品存在下測量。被用做放射性配體的[3H]-NMS的濃度對M2,M3及M5為1μM，而對M1及M4則為0.3μM。[3H]-NMS及拮抗劑以膜來培育，其表達人類毒蕈鹼受體M1,M2,M3,M4及M5之濃度分別為8.1,10,4.9,4.5及4.9 μg/well。
在輕微搖動2小時之後，將150μl之反應混合物轉移到96GF/C濾板(Millipore)中，後者是先以含有0.05% PEI(Sigma)之洗滌緩衝劑(Tris 50 mM；NaCl 100 mM；pH=7.4)處理1小時。利用來自Millipore之岐管來快速真空過濾而將結合的及自由的[3H]-NMS分離，並以冰冷的洗滌緩衝液洗滌四次。乾燥3分鐘後，將30μl之OPTIPHASE Supermix加入各孔中，並以Microbeta微板閃爍計數器對放射性定量化。
各測試化合物對受體的親和性，利用十種不同濃度且一 式二份地來測定。其IC50s值則利用來自IDBS之Activity Base軟體及四參數-對數方程式來計算。
藥物組成
使用於藥物之本發明的化合物可被製成晶質或非晶質之產品，或是混合物。它們可以利用諸如沉析、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法製成諸如固體塞子、粉末或膜之形式。蒸發乾燥可利用微波或射頻來加熱。依據本發明之藥物組成包含本發明之化合物及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
如此處所使用的，術語藥物組成係指此處所述的一種或多種化合物，或其藥物上可接受的鹽類、溶劑化物、N-氰化物、同分異構體、同位素、多型體或前藥，及其他化學成分，像生理上/藥物上可接受的載體及賦形劑等的混合物。藥物組成之目的係要促進化合物對生物體之給藥。
如此處所使用的，生理上/藥物上可接受的稀釋劑或載體係指不會對生物體造成顯著刺激，也不會喪失掉給藥化合物的生物活性及性質。
本發明另提供含有本發明之化合物，藥物上可接受的稀 釋劑或載體，及一種或多種其它的治療藥物等的藥物組成。其它的治療藥物係如前面所述的用來治療與腎上腺素受體增效劑及毒蕈鹼受體拮抗劑二者作用有關的病理情形或疾病者。
本發明之目標也指向本發明之藥物組成，其可用來治療與腎上腺素受體增效劑與毒蕈鹼受體拮抗劑作用的生理上的疾病或失序，尤其是，其中生理上的疾病或失序係選自像氣喘或慢性阻塞性肺病之呼吸道疾病、早產、青光眼、神經性疾病、心臟疾病、炎症、尿失禁之泌尿系統疾病、及像激燥腸道綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道疾病等。
本發明也提供病理病症或疾病的治療方法，這些疾病與腎上腺素受體增效劑與毒蕈鹼受體拮抗劑二者之作用有關，尤其是，其中病理病症或疾病係選自像氣喘或慢性阻塞性肺病之呼吸道疾病、早產、青光眼、神經性疾病、心臟疾病、炎症、尿失禁之泌尿系統疾病、及像激燥腸道綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道疾病，該方法包含給予一治療上有效劑量的本發明的藥物組成。
本發明也提供藥物組成，其含有作為活性成分的至少是分子式(1)的化合物或是其藥物上可接受的鹽類、溶劑化物、 N-氰化物或氣化衍生物等，及像載體或稀釋劑之藥物上可接受的賦形劑。活性成分之含量可為組成重量的0.001%到99%，較佳是0.01%到90%的量，其依配方之性質而定，且依是否要稀釋而定。較佳地，組成之外形可做成適合口服、吸入、局部、鼻、直腸、經皮或可注射之給藥之形式。
對於本領域之專業人員將顯而易見的，藥物組成可使本發明之化合物適合輸送且適合它們的製備。這種組成及它們的製備方法可發現於，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。
藥物上可接受的賦形劑，其可與活性化合物或這種化合物之鹽類相混合以形成本發明之藥物組成，其係屬已知。實際之賦形劑係決定於給藥之方式，例如，但不限定於，賦形劑包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠、蔬菜油及聚乙二醇等。其他適合本發明化合物配方之載體可發現於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001；or in Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.,published by Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association,2009.
i)口服給藥
本發明的化合物可以口服給藥(口服給藥；經口(拉丁文))。口服給藥關係到吞嚥，化合物由腸道吸收並經由門脈循環，輸送到肝臟(肝首先通過代謝)，而最後進入胃腸(GI)道。
口服給藥之化合物，其形式可做成片錠、延緩片錠、舌下片錠、膠囊、吸入氣霧、吸入溶液、乾粉吸入或是液體製劑，例如混合物、溶液、酏劑、糖漿或懸浮液等。其都含有本發明之化合物；這種藥物之製備可利用本領域所熟知之方法。活性成分也可做成丸狀、藥糖劑或糊狀。
在組成為片錠之形式下，任何製備固體製劑所使用之常規的藥物載體均可使用。這種載體之例子包括硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖等。
片錠可利用壓製或模製來形成，其選擇性地具有一種或多種輔助成分。壓製片錠之製備，係在合適的機械上壓縮像粉末或顆粒可以自由活動的活性成分，其選擇性地混合有結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑油、表面活性劑或分散劑 等。
模製片錠之製備，係在合適的機械上模製以惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物的混合物，片錠可選擇性地有塗層或刻痕，且可配製成可以使其它之活性成分能夠緩慢或控制下釋放。
對於片錠，依劑量而定，其中藥物可佔劑量的1wt%到80wt%，更通常是由5wt%到60wt%，除了藥物之外，片錠一般尚含有崩解劑。崩解劑之例子包括澱粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、有低級烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉及藻酸鈉等。一般上，崩解劑之含量是劑量的1wt%到25wt%，較佳地是由5wt%到20wt%。
結合劑一般用來提供片錠之凝聚力。合適的結合劑包括微晶纖維素、明膠、醣、聚乙二醇、天然的和合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片錠也可含稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴霧乾燥的單水合物及無水的等等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物等。 片錠也可選擇性地含有表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉，聚山梨酯80等，以及像二氧化矽及滑石之助流劑。如果表面活性劑，其含量一般分為片錠的0.2wt%到5wt%，而助流劑一般之含量則為片錠的0.2wt%到1wt%。
片錠一般也含有潤滑劑、像硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤滑劑之用量一般是片錠的0.25wt%到10wt%，較佳地是由0.5wt%到3wt%。其它傳統的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩蔽劑等。
例示性的片錠含有高達80wt%之藥物，約10wt%到約90wt%之結合劑，約0wt%到約85wt%之稀釋劑，約2wt%到約10wt%之崩解劑，約0.25wt%到10wt%之潤滑劑，片錠之混合物可直接壓製或利用滾輪來形成片錠。片錠之混合物或混合物之部分可以濕式、乾式或熔融造粒或擠壓來形成片錠。最後之製劑可包括一個或多個層，且可被塗覆或未被塗覆或封裝。
片錠之配製詳述討論於"Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1",by H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980。
當組成是膠囊之形式時，任何常規的封裝都是合適的，例如，在硬明膠囊中使用前述之載體。當組成是軟明膠囊時，可考慮常規使用於製備分散體或懸浮體的任何藥物的載體，例如，含水樹膠、纖維素、矽酸鹽或油，而被併入軟明膠囊中。
用於口服給藥的固體藥劑可配製成即刻的及/或改善的釋放藥物。改善的釋放的製劑包括延緩、持續、脈衝、控制、目標性及程式性等釋放。
液體製劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑等。這種製劑可被做為軟或硬膠囊中之填料，且一般也包括載體，如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油等，及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。溶液可以是可溶鹽類或其他活性化合物之衍生物的水溶液，其含有，例如，蔗糖，以形成糖漿，懸浮液可包含不可溶的本發明的化合物，或是其藥物上可接受的鹽類，及水，以及懸浮劑或調味料等。液體製劑可利用固體之重組，例如，利用小包。
ii)口腔黏膜給藥
本發明之化合物也可經由口腔黏膜給藥。在口黏膜腔 內，藥物之輸送可歸類為三種：(a)舌下輸送，其係藥物經由口腔底部黏膜的系統輸送；(b)頰輸送，其係經由二頰黏膜(頰黏膜)的藥物給藥，及(c)本地輸送，其係將藥物輸送進入口腔內。
經由口腔黏膜給藥之藥物成品可利用黏膜附著性，快速溶解片錠，及固體錠劑配方來設計，其配方含有一種或多種黏膜附著(生物附著)聚合物(例如，聚乙烯基吡咯烷酮，羥基丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥基丙基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，聚乙烯醇，聚異丁烯及聚異戊二烯等)，及口腔黏膜滲透增強劑(例如，正丁醇，正丁酸，普萘洛爾，月桂基硫酸鈉及其他等)
iii)吸入給藥
本發明之化合物也可利用吸入給藥，一般以乾粉末之形式(可單獨，例如，與乳糖乾混合之混合物，或是，例如，與像卵磷脂之磷脂混合之混合成分顆粒等)，其可利用乾粉末吸入器，或是以氣溶膠噴霧之形式，其可利用壓力容器、泵浦、噴霧器、霧化器(較佳是利用電流體動力學以產生微細霧氣之霧化器)，或是噴霧器，後者可使用或不使用合適之推進劑， 推進劑之例子有1,1,1,2-四氟乙烷，或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，對於鼻內之使用，粉末可含有生物黏附劑，例如，脫乙酰殼多醣或環糊精。
用於吸入局部輸送到肺部之乾粉末組成可以是，例如，存在於像明膠之膠囊或匣盒中，或是像疊層鋁箔之泡形罩中，其可使用於吸入器或吹藥器中。配方一般含有本發明化合物及像乳糖或澱粉之合適粉末基質(載體物質)等用於吸入之粉末混合物，其中，以乳糖較佳。各膠囊或匣盒一般可含有活性成分之量為0.0001-10mg，更佳的是0.001-2mg，或是其等效量的藥物上可接受之鹽類，或者，活性成分也可不用賦形劑。
製劑之包裝可適合於單位劑量或多劑量輸送。對於多劑量輸送之情形，製劑可預先計量或使用時計量。因此，乾粉末吸入器可分為三種：(a)單一劑量，(b)多單位劑量，及(c)多劑量等裝置。
對於第一種吸入器，製造商以秤好之單一劑量放入小容器中，小容器大多是硬明膠膠囊，膠囊必須取自單獨的盒子或容器，且被插入吸入器之貯存空間，其次，膠囊必須以針或切割刀片打開或穿孔，以使吸入氣流之一部分流過膠囊而 讓粉末進入，或是利用吸氣時之離心力使粉末經由膠囊之穿孔而釋放出，吸入後，空膠囊必須再次由吸入器中移除。大多數情況，為了插入及移除膠囊，必須拆解吸入器，對於某些病患而言，此種操作是困難且繁重的。
有關於硬明膠膠囊使用於吸入粉末之其他缺點有(a)防止空氣中水氣的保護能力差，(b)對於先前已暴露於極端相對濕度的膠囊，在打開或穿孔時會有碎裂或凹陷之問題，及(c)病患可能吸入膠囊之碎片。此外，有一些膠囊吸入器，會有不完全排除的問題，其已被報導過(例如，Nielsen等人，1997)。
一些膠囊吸入器設有一盒子，個別膠囊可由其中轉移到接收室中，以便穿孔及排空，如WO92/03175之所述。其他膠囊吸入器設有含有膠囊室的旋轉盒，膠囊室可與空氣導管排成一條線，以便釋放藥劑(例如，WO91/02558及GB2242134)。它們包括多單位劑量吸入器及泡形罩吸入器，它們可在盤上或條帶上供應有限數量的單位劑量。
泡形罩吸入器比膠囊吸入器可對藥物提供較好的抗水氣防護。粉末之取得方法，係在封蓋上及泡形罩箔上打洞，或將封蓋箔片剝開。當泡形罩條帶被用來取代盤子時，可增 加劑量之數目，但要置換空條帶對病患則不方便。因此，這種裝置併入之藥劑系統經常係用後即可丟棄，且含有用來輸送條帶及打開泡形罩袋之技術。
多劑量吸入器不含有預先測量好的粉末製劑。它們含量相對較大之容器及必須由病患操作的劑量量測工具。容器內含有多個劑量，其可利用體積移位由散裝的粉末分離出單一之劑量。有各種不同的劑量量測工具，包括可旋轉膜(例：EP0069715)或盤(例：GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402及EP 0674533)，或可旋轉筒(例：EP 0166294；GB 2165159and WO 92/09322)，及可旋轉錐台(例：WO 92/00771)等，它們均具有一空腔，其可被填入容器內之粉末。其它的多劑量裝置具有量測滑板(例：US 5201308 and WO 97/00703)，或是量測柱塞，其具有局部的或圓周的凹槽，可用來將一定體積的粉末由容器移到輸送室或空氣導管(例：EP 0505321,WO 92/04068 and WO 92/04928)，或是像Genuair®滑板(其前身為Novolizer SD2FL)，其說明於下面之專利申請案中：WO97/000703,WO03/000325及WO2006/008027等。
可重複的劑量量測乃是多劑量吸入器裝置之主要問題之一。
粉末製劑必須要有好且穩定的流動性，因為填充劑量量測杯或空腔大多係受到重力之影響。
對於重新裝入之單一劑量及多單位劑量吸入器，製造商要保證劑量測量的精確性及可重複性。另一方面，多劑吸入器可含有多出很多的劑量，而要裝填劑量之次數則比較少。
因為多劑量裝置之吸入氣流經常直接跨過劑量量測空腔，且因為多劑量吸入器既粗大又剛硬的劑量測量系統無法被吸入氣流攪動，故粉末堆僅是由空腔內被帶出，且在釋出時很難打散其團聚現象。因此，需要分離的解體工具。但實際上，他們並不總是吸入器設計的一部分，因為多劑量裝置有高數量的劑量，故粉末會附著在空氣導管的內壁，但去除團聚之現象織次必須要最少化，且/或要能夠定期清洗這些零件，而不會影響到裝置內的剩下的劑量，一些多劑量吸入器具有用過即可丟棄的藥物容器，其在用過預定次數的劑量之後，可被更換(例：WO 97/000703)。對於這種具有用過即可丟棄的藥物容器的半永久性多劑量吸入器，要求防止藥物的累積甚至更加嚴格。
除了應用乾粉末吸入器外，本發明之組成可以氣溶膠給藥，其係利用推進氣來操作，或利用所謂的霧化器之工具。 這種霧化器之優點是可完全省去推進氣之使用。這種霧化器有respimat®，其描述於，例如，專利申請案：W0 91/14468及WO 97/12687中，其內容被參考於此處。
用於吸入局部輸送到肺部的噴霧組成可被配置成，例如，水溶液或懸浮液，或是配置成由壓力包輸送的氣溶膠，像計量的劑量吸入器，其使用合適的液化推進劑。適合吸入之氣溶膠組成可以是懸浮液或溶液，其一般含有活性成分及合適的推進劑，後者如碳氟化合物，或是含氫的氯氟碳化物，或其混合物。特別是，氫氣烷，如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，尤其是，1,1,1,2-四氯乙烷，1,1,1,2,3,3,3-庚氟正丙烷，或其混合物，二氧化碳或其他合適之氣體也可用來作為推進劑。
氣溶膠組成可以不含賦形劑，或是選擇性含有另外本領域所熟知的製劑賦形劑，像表面活性劑(如，油酸或卵磷脂)，及共溶劑(如，乙醇)。加壓製劑一般被保存在罐中(如鋁罐)，其具有關閉閥(如，劑量閥)且裝配有口器之致動器。
吸入給藥之藥物應具有一控制的顆粒大小。吸入到氣管系統之最佳顆粒大小通常是1-10μm，較佳的是2-5μm。具有20μm以上之大小的顆粒一般而言是太大了，無法吸入到小 氣管。為了得到這些顆粒大小，可利用像微粉化之傳統方式來減小活性成分顆粒的大小。利用空氣分類或篩分可分離出所要的部分。較佳地，顆粒最好是結晶質。
粉化顆粒很難得到高的劑量重現性，因為它們的流動性不好，它們具有極易集聚的傾向。為了改善乾粉末組成之效率，顆粒在吸入器時應該有大的尺寸，但釋放到呼吸道時要有小的尺寸。因此，一般就利用像乳糖或葡萄糖之賦形劑。賦形劑之顆粒大小通常比本發明之吸入藥物大很多。當賦形劑是乳糖時，其一般是研磨過之乳糖，如WO96/32150案所述的氟碳聚合物。其中罐裝配有適合口腔傳送之致動器。
iv)鼻腔黏膜給藥
本發明之化合物也可以經由鼻腔黏膜給藥。由鼻腔黏膜給藥之典型的組成一般係利用劑量的霧化噴射泵來施加，且以溶液或懸浮液之形式，其含有像水之惰性載體，且選擇性含有傳統性的賦形劑，例如緩衝劑，抗微生物劑，張力改善劑，及黏滯性的改善劑等。
v)腸胃外給藥
本發明之化合物給藥也可直接進入血液，肌肉，或內部器官。合適的腸胃外給藥的方法包括經由靜脈，動脈，腹膜，鞘，腦室，尿道，胸骨，頭顱，肌肉及皮下等。腸胃外給藥之裝置包括針(含微針)注射器，無針注射器，及灌注技術等。
典型的腸胃外製劑，像水溶液，其可含有賦形劑，像鹽類、碳水合物，及緩衝劑(較佳之pH由3到9)，但對某些應用，它們可更合適地調製成無菌地非水溶液，或是乾的形式而與適合的載體，像無菌的，無熱原的水一起使用。
在無菌之情形，腸胃外製劑之製備，例如，可利用冷凍乾燥，其可利用本領域專業人員所熟知的標準藥物技術來完成。製備腸胃外溶液所使用的本發明的化合物，其溶解度可利用合適的製劑技術來提高，例如，溶解度增強劑。腸胃外給藥之製劑可被配置成立即的及/或改善的釋放。改善的釋放的製劑包括延緩，持續，脈衝，控制，目標化及程序化的釋放。因此，本發明之化合物可被調製成固體，半固體，或是觸變液體，用來作為植入的補給物，以提供活性化合物之改善的釋放給藥。這種製劑的例子包括塗抹藥物之支架及PGLA微球等。
vi)局部給藥
本發明之化合物也可局部給藥到皮膚或黏膜，亦即，皮膚或穿透皮膚。為了這個目的的典型製劑包括凝膠，水凝膠，洗劑，溶液，霜劑，軟膏劑，粉劑，敷料，泡沫，薄膜，皮膚貼劑，圓片，植入物，海綿，纖維，繃帶及微乳液等。脂質也可被利用。典型的載體包括醇，水，礦物油，液體凡士林，白凡士林，甘油，聚乙二醇及丙二醇等。穿透增強劑也可併入；請參看，例如，J Pharm Sci,88(10),955-958，作者Finnin and Morgan(1999年10月)。其它局部給藥之方法包括利用電穿孔，電離子透入，phonophoresis，sonophoresis，及微針，或無針注射等輸送。
局部給藥之製劑可被調製成立即的及/或改善的釋放。改善的釋放的製劑包括延緩，持續，脈衝，控制，目標化和程式化等釋放。
vii)直腸/陰道內給藥
本發明之化合物也可經由直腸或陰道給藥，例如，以栓劑，陰道栓劑，或灌腸之形式。可可脂是傳統的栓劑基質，但也可使用其他合適之物質，直腸/陰道給藥之製劑可被調製 成立即的及/或改善的釋放。改善的釋放包括延遲，持續，脈衝，控制，目標化和程式化等釋放。
vii)眼部給藥
本發明之化合物也可直接給藥到眼睛或耳朵，通常以微粉化懸浮液或溶液之液滴的形式，其係混合在等滲的，pH調整的，及無菌的鹽水中。其它適合眼部及耳部給藥的製劑包括藥膏，生物可溶解的(如，可吸收的凝膠海綿，膠原蛋白)，及生物不能溶解的(如，聚矽氧烷)植入物，圓片，鏡片，及粒狀或水泡狀系統，如泡囊或脂質體等。聚合物如交聯聚丙烯酸，聚乙烯醇，透明質酸，纖維素聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，或甲基纖維素，或是雜多醣聚合物，例如，鯨脂膠糖，也可併用保鮮劑，如苯扎氯銨。這種製劑也可利用離子電滲透來輸送。
眼部/耳部給藥之製劑可被調製成立即的及/或改善的釋放。改善的釋放的製劑包括延遲，持續，脈衝，控制，目標化和程式化等釋放。
ix)其他技術
本發明之化合物可結合可溶解的大分子實體，如環糊精及其衍生物，或含聚乙二醇之聚合物，以提高它們的溶解度，溶解速率，掩蓋味道，生物可利用性，及/或穩定性，而使用於前面所述之任何給藥方式中。藥劑中活性化合物之量決定於受治療之病患，疾病或病症之嚴重性，給藥速率，化合物之處理，及開藥醫生之決定等。然而，有效劑量一般在每天0.01-3000g之範圍，更佳地是每天0.5-1000g之活性成分或其等效量的藥物上可接受之鹽類。一天之計量可以一次或多次給藥，較佳地是每天1到4次之給藥。
藥物製劑可方便地製成單一劑量之形式，也可利用藥學製備領域所熟知之任何方法來製備。較佳地，組成係以單一劑量之形式，例如，片錠，膠囊，或計量的氣溶膠劑量，如此可使病患以單一劑量給藥。
依據本發明之活性物質組成，其給藥之較佳形式是以吸入器，特別是乾粉末吸入器之幫助來輸送。然而，也可以其他之形式，像鼻，局部，腸胃外，或口部給藥。此處，吸入組成之施用係一種較佳的施用形式的實施例，尤其是對於阻塞性肺病或氣喘之治療。
結合藥物
本發明之化合物也可結合其他已知藥物而用來有效治療前面所述之疾病或病症。例如，本發明之化合物可結合皮質類固醇及/或PDE4抑制劑。
因此，本發明之另一實施例係一種結合產品，其包括(i)至少如前面所界定之化合物，及(ii)一種或多種選自皮質類固醇及PDE4抑制劑組成之群組的活性成分，其可同時，分開，或連續的給藥來治療人類或動物的身體疾病。
本發明之較佳的實施例是前面所述界定的結合產品，用來治療或預防與腎上腺素受體增效劑及毒蕈鹼受體拮抗劑二種作用有關的病理病症或疾病及失序。尤其是，其中病理病症或疾病係選自像氣喘或慢性阻塞性肺病的肺部疾病，早產，青光眼、神經性疾病、心臟疾病、炎症、尿失禁之泌尿系統疾病及像腸道激燥綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道等；以及，用來治療病患之方法，該病患患有與腎上腺素受體增效劑及毒蕈鹼受體拮抗劑二種作用有關的病理病症，疾病及失序。尤其是，其中病理病症或疾病係選自像氣喘或慢性阻塞性肺病的肺部疾病，早產，青光眼、神經性疾病、心 臟疾病、炎症、尿失禁之泌尿系統疾病及像腸激燥綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道疾病；較佳的是氣喘及慢性阻塞性肺病的肺部疾病。該方法包括將有效劑量之前面所界定的結合產品供給該病患服用。
如前面所述，依據本發明之化合物或其藥物上可接受之鹽類，溶劑化物，N-氧化物、同分異構體、同位素、多型體或前藥等之使用，也可結合另外的治療上之活性劑，如，皮質類固醇及/或PDE4抑制劑。
要得到治療效果所需之各活性成分的量，當然依特定活性成分，給藥方式，治療下的病患，及治療下特定的疾病或失序而定。
活性成分之給藥每天1到6次，其量足夠可以顯示所要之作用。較佳地，活性成分之給藥係每天一次或二次，最佳地是每天一次。
本發明之化合物結合使用的皮質類固醇及糖皮質激素之例子有潑尼松龍，甲基潑尼龍，地塞米松，醋酸地塞米松，地塞米松cipecilate，萘非可特，地夫可特，鹵潑尼松醋酸酯，布地奈德，二丙酸倍氯米松，氫化可的松，曲安奈德，膚輕鬆，醋酸膚輕鬆，甲潑尼松龍醋丙酯，地塞米松，palmitoate， 替潑尼旦，氫化可的松醋丙酯，潑尼卡醋，二丙酸阿氯米松，鹵米松，甲潑尼松龍磺庚酯，莫米松，糠酸莫米松，利美索龍，潑尼松龍farnesylate，環索奈德，butixocort丙酸，RS-85095，CGP-13774，GW-250495，得馳可的松，NO-潑尼松龍，NO-布地奈德，etiprednol二氯醋酸鹽，QAE-397，7倍他-OH-EPIA，RPR-106541，地潑羅酮丙酸酯，氟替卡松，氟替卡松丙酸酯，氟替卡松糠酸酯，鹵倍他松丙酸酯，氯替潑諾碳酸乙酯，倍他米松丁酸丙酸酯，氟尼縮松，強的松，地塞米松磷酸鈉，曲安西龍，倍他米松17-戊酸酯，倍他米松，倍他米松二丙酸酯，21-氯-11倍他-羥基-17阿耳發-[2-(甲硫基)乙酰氧基]-4-孕烯-3,20-二酮，desisobutyrylciclesonide，醋酸氫化可的松，氫化可的松琥珀酸鈉，潑尼松龍磷酸鈉及氫化可的松probutate，潑尼松龍metasulfobenzoate鈉，及氯倍他索丙酸酯。
與本發明之化合物併用的合適的PDE4，其例子有benafentrine二馬來酸酯，依他唑酯，登布茶鹼，咯利普蘭，西潘茶鹼，扎達維林，阿羅茶鹼，明司特，tipelukast，tofimilast，比拉米司特，托拉芬群，mesopram，屈他維林鹽酸鹽，lirimilast，羅氟司特，西洛司特，oglemilast，apremilast， tetomilast，revamilast，ronomilast，(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙胺(GSK-842470)，9-(2-氟代芐基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)，3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽V-11294A)，6-[3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽(GSK-256066)，4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)，酸，MK-0873，CDC-801，GSK-356278，TA-7906，CP-80633，RPL-554，NIK-616，GPD-1116，D4396，UK-500001，BLX-914，2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環己-酮，順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇，5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮(IPL-455903)，ONO-6126(：呼吸2003，22(增刊45)：ABST2557)及PCT專利申請案WO 03/097613,WO 2004/058729,WO 2005/049581,WO 2005/123693,WO 2005/123692,and WO 2010/069504所申請專利的化合物。
依據本發明，特別較佳的結合產物包括本發明之化合物及一種或多種治療上有效劑量的其他治療劑，該治療劑係選自下列治療劑的組成之群組：糠酸莫米松，環索奈德，布地奈德，丙酸氟替卡松，氟替卡松糠酸酯，倍他米松戊酸酯，丙酸氯倍他索組成的丙酸酯，咯利普蘭，羅氟司特，oglemilast，西洛司特，阿羅茶鹼，apremilast及tetomilast。因此，本發明之一特徵，結合產物包括本發明之化合物及皮質類固醇。特別較佳的皮質類固醇係選自下列化合物組成之群組：糠酸莫米松，環索奈德，布地奈德，氟替卡松糠酸酯，氟替卡松丙酸酯，戊酸倍他米松，丙酸氯倍他索。
本發明之另一特徵，結合產物包括本發明之化合物及PDE4抑制劑。特別較佳的PDE4抑制劑係選自下列化合物組成之群組：咯利普蘭，羅氟司特，oglemilast，西洛司特，及PCT專利申請案WO 03/097613,WO 2004/058729,WO 2005/049581,WO 2005/123693,WO 2005/123692,and WO 2010/069504等所申請專利的化合物。結合產物令包括皮質類固醇，其係選自下列化合物所組成之群組：糠酸莫米松， 環索奈德，布地奈德，氟替卡松糠酸酯，丙酸氟替卡松。
本發明之化合物及本發明之組成可用來治療呼吸系統，皮膚，及其病性疾病，其中，使用之腎上腺素受體增效劑及抗毒蕈鹼受體抗拮劑二種作用被期待係有利之效應，例如氣喘或慢性阻塞性肺病的肺部疾病，早產，青光眼、神經性疾病、心臟疾病、炎症、尿失禁之泌尿系統疾病及像激燥腸道綜合症或痙攣性結腸炎之胃腸道疾病；較佳地是氣喘及慢性阻塞性肺病。
結合產物中之活性化合物，為了相同組成不同的途徑的分開的，同時的，相伴的，或順序的給藥，可與相同的藥物組成或不同的藥物組成一起給藥。
可以考慮，所有活性成分可在同一時間，或非常靠近之時間給藥。或者，一種或二種活性成分可在早晨給藥，而其他的活性成分在當天較晚的時間給藥。或在另一情形，一種或二種活性成分可以一天二次給藥，而其他的活性成分則一天一次給藥，後者可在一天二次給藥中之一同時或分開給藥。較佳地是至少二種，而更佳地是所有活性成分在相同時間一起給藥。較佳地，至少二種，而，更佳地是所有活性成分以混合物之形式給藥。
配方例子 配方例1(口腔懸浮液)
配方例2(口服給藥之硬明膠膠囊)
配方例3(吸入給藥之明膠匣盒)
配方例4(吸入給藥含有DPI之配方)
配方例5(MDI之配方)

Claims (37)

  1. 一種化學式(A)之化合物，或其藥物上可接受的鹽，或N-氧化物，或溶劑化物，或氘化衍生物： 其中：●R1及R2分別獨立選自由氫原子，線性或分支的C1-4烷基，線性或分支的C1-4羥烷基，及線性或分支的C1-4烷氧基所組成的群組，●R3表示下面分子式之基團： 其中：○R4表示氫原子，羥基，C1-4羥烷基，線性或分支的C1-4烷基或是線性或分支的C1-4烷氧基，○R5表示飽和的或未飽和的C3-8環烷基，C5-6芳基，5-到6- 成員的含有至少一個選自N，S，及O之雜原子的雜芳基，(C1-4烷)-(C5-6芳)基，(C1-4烷)-(C3-8環烷)基，或是(C1-4烷)-(5到6成員的含有至少一個選自N，S，及O之雜原子的雜芳)基，其基團獨立選擇性地有一個或多個取代物Ra，○R6表示C5-6芳基，5-到6-成員的含有至少一個選自N，S，及O之雜原子的雜芳基，飽和的或未飽和的C3-8環烷基，線性或分支的C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，線性或分支的C1-8烷氧基，(C1-4烷)-(C5-6芳)基，(C1-4烷)-(C3-8環烷)基或是(C1-4烷)-(5-到6-成員的含有至少一個選自N，S，及O之雜原子的雜芳)基，其基團獨立選擇性地有一個或多個取代物Rb，○Ra及Rb獨立表示鹵素原子，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-SH，C1-4烷硫基，硝基，氰基，-CO2R’,-NR’R''',-C(O)NR’R”,-N(R''')C(O)-R’,-N(R''')-C(O)NR’R”，其中R’，R”，R'''各自獨立表示氫原子或C1-4烷基，或是R’及R”及氮原子，該R’及R”係由3到6成員的雜環連結到氮原子，○Q表示直接鍵，-CH2-,-CH2-CH2-,-O-,-O-CH2-,-S-, -S-CH2-,-NH-,-NH-CH2-或-CH=CH-，○*表示R3到化學式(A)之分子的剩餘部份的連結點，○L是合適的共價連接體，及○B是具有β2-腎上腺素結合作用的基團。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，連接體L具有下面分子式(L)： 其中，k1，k2，s1，s2，l1，t1及t2獨立具有0或1之值；●A1,A2,A3,A4及A5各自獨立選自由C1-10亞烷基，C2-10亞烯基，及C2-10亞炔基，其中，該些基團選擇性地有一個或多個選自鹵素原子，羥基，線性或分支的C1-4烷基，線性或分支的C1-4烷氧基，C5-6芳基及C3-7環烷基之取代物，●L1及L2獨立選自直接鍵，-O-,-NRc-,-S-,-S(O)-,-SO2-, -NRc(CO)-,-(CO)NRc-,-NRc(CO)(CH2)qO-,-O(CH2)q(CO)NRc-,-O(CH2)qNRc-,-NRc(CH2)qO-,-NRc(CO)NRd-,-C(O)-,-C(O)O-,-OC(O)-,-S(O)2NRc-,-NRcS(O)2-,-NRcS(O)2NRd-,-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立選自氫原子，及線性或分支的C1-4烷基，而q具有0，1，或2之值，●G及G1獨立選自由直接鍵，C3-10單或雙環環烷基，C5-14單或雙環芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3到14成員的飽和或未飽和的單或雙環雜環基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5-到14-成員的單或雙環雜芳基，及含有二個由共價鍵連結的單環系統的二環系統，其中該單環系統獨立選自C3-8環烷基，C5-6芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3到8成員的飽和或未飽和的雜環基，及具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5到6成員的雜芳基，其中，環基獨立選擇性地有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基、三氟甲基及三氟甲氧基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，所有k1、k2、s1、s2、l1、t1及t2具有0之值。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中，連接體L具有下面分子式(Lb1) 其中，A1、A2、L1及G如申請專利範圍第2項所界定者。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，具有下面之分子式(1)： 其中：●A1、A2、L1及B係如申請專利範圍第2項所界定者，●R1及R2係獨立選自由氫原子及線性或分支的C1-4烷 基所組成之群組，●R3表示下面分子式之基團： 其中：○R4表示氫原子，羥基、羥甲基或是線性或分支的C1-4烷基，○R5表示飽和的或未飽和的C3-8環烷基、C5-6芳基，含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，(C1-4烷)-(C5-6芳)基，(C1-4烷)-(C3-8環烷)基或是(C1-4烷)-(含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基)，其基獨立選擇性地有一個或多個取代物Ra，○R6表示C5-6芳基，含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，飽和或未飽和的C3-8環烷基，C1-8烷基、C2-8鏈烯基，C2-8炔基、(C1-4烷)-(C5-6芳)基、(C1-4烷)-(C3-8環烷)基或是(C1-4烷)-(含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5- 到6-成員的雜芳)基，其基獨立選擇性地有一個或多個取代物Rb，○Ra及Rb獨立表示鹵素原子，羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-SH、C1-4烷硫基、硝基、氰基、-CO2R’、-NR’R”、-C(O)NR’R”、-N(R''')C(O)-R’、-N(R''')-C(O)NR’R”，其中，R’、R”、及R'''各自獨立表示氫原子或C1-4烷基，或是R’及R”連同氮原子，該R’及R”由3到6成員的雜環上連附到該氮原子，○Q表示直接鍵，-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH=CH-，○*表示R3連到分子式(1)分子之剩餘部份的連附點●G係選自由C3-10單或雙環環烷基，C5-C14單或雙環芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3到14成員的飽和或未飽和的單或雙環雜環基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5到14成員的單或雙環的雜芳基，及含有二個由共價鍵連結的單環系統的雙環系統等所組成的群組，其中，該單 環系統係獨立選自C3-8環烷基，C5-C6芳基，含有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3到8成員的飽和或未飽和的雜環基，及含有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5到6成員的雜芳基，其中，該些環基係獨立選擇性地有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基、三氟甲基、及三氟甲氧基等，但是，當G是苯基時，L1不是選自直接鍵，-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、及-NHC(O)O-等之群組之一。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中，G選自於下列化合物組成之群組：C5-C6芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的8-到10-成員的飽和或未飽和的雙環雜環基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的8-到10-成員的雙環雜芳基，及C5-C6芳基等，該C5-C6芳基連結到一環系統，該環系統選自C5-6芳基，C3-7環芳基，及具有二個或三個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基等，其中，環基獨立選擇性地有一個或多個取代物，該取代物選 自鹵素原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基及氧代基等，較佳地，G係選自苯基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的9-到10-成員的未飽和雙環雜環基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的9-到10-成員的雙環雜芳基，及連接到環系統之C5-C6芳基等，該環系統選自C5-6芳基及具有二個或三個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，其中，環基獨立選擇性地有一個或二個取代物，該取代物選自鹵素原子、甲基、甲氧基、氰基、羥基及氧代基等。
  7. 如申請專利範圍第4到6項中任一項所述之化合物，其中，L1選自由下列基團所組成之群組：直接鍵、-NRc-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、S(O)2NRc-、-NRCS(O)2-、-NRC(CO)(CH2)O-、-O(CH2)(CO)NRC-、-NRC(CO)NRd-及-CONRCS(O)2-等，其中，RC及Rd係獨立選自氫原子及甲基，較佳地，L1係選自直接鍵，-NH-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-NRc(CO)NRc-及-O(CH2)(CO)NRc-基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中，L1係選自直接鍵，-NH-、-SO2-、-NH(CO)NH-及-O(CH2)(CO)NRc-等，較佳地，L1係選自直接鍵及-O(CH2)(CO)NRc-。
  9. 如申請專利範圍第4到8項中任一項所述之化合物，其中，-G-L1-具有下面的分子式： 其中-V、W及Z獨立選自-N-、-C-、-S-、-O-及-C(O)- -Lx表示具有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，或是，Lx表示-O-CH2-CO-NRd-，其中RC表示氫原子或甲基，-*表示與A2連結之點，及-‧表示與A1連結之點。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中，-G-L1-有下面的分子式(Iwa)： 其中，V、W及Z如申請專利範圍第9項所界定者，較佳地，Z是氮原子，V表示氮原子、氧原子、碳原子或硫原子，及W表示氮原子，碳原子或羰基原子。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中，-G-L1-具有下面的分子式(Iwaa) 其中，V及W如申請專利範圍第9與10項中任一項所界定者。
  12. 如申請專利範圍第2到11項中任一項所述之化合物，具有下面的分子式(IA) 其中，R1、R2、R3、A1、A2、V、W及B如申請專利範圍第5到11項中任一項所界定者。
  13. 如申請專利範圍第2到12項中任一項所述之化合物，其中，A1及A2獨立表示選擇性有一個或多個取代物的C1-6亞烷基，該取代物選自C1-2烷基、C1-2烷氧基及苯基，較佳地有一個或二個選自甲基及甲氧基的取代物，更佳地是甲基。
  14. 如申請專利範圍第1到13項中任一項所述之化合物，其中，B表示下面分子式(IB)之基團： 分子式(IB)其中：●R7選自由氫原子，線性或分支的C1-4烷基，及線性或分支的C1-4烷氧基所組成之群組，●Ar選自由下列基團所組成之群組：C3-10飽和或未飽和的單或雙環的環烷基，C5-C14單或雙環的芳基，具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的3-到14-成員的飽和或未飽和的單或雙環的雜環基，及具有一個或多個選自N、S及O之雜原子的5-到14-成員的單或雙環的雜芳基等，且其中，環基獨立選擇性具有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh、及-NRe(CH2)(0-2)-Ri，其中P有0、1或2之值，且其中：。 Re及Rf獨立表示氫原子，或線性或分支的C1-4烷基，。 Rg選自由線性或分支的C1-4烷基、C6-5芳基，及 飽和或未飽和C3-8環烷基所組成之群組，其中環基獨立選擇性地有一個或多個取代物，該取代物選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基，。 Rh選自氫原子、-NReRf及C6-5芳基等，該芳基選擇性有一個或多個選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代物，。 Ri選自由C5-6芳基、C3-8環烷基及3到8成員的飽和或未飽和的雜環基，該基獨立選擇性地具有一個或多個選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中，Ar表示下面分子式之基團： 其中：●Ga及Gb獨立選自氮原子及碳原子， ●r有0、1、2或3之值，及●R選自下列基團組成之群組：鹵素原子、氨基、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3-、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2，及-NH(CH2)(1-2)-Ri等基，其中，P係如申請專利範圍第10項所界定者，而Rg及Ri獨立選自苯基，該苯基選擇性具有一個選自甲基或甲烷基之取代物，●Rj表示鹵素原子，●T選自由-CH2-及-NH-組成之群組，●X及Y二者表示氫原子，或是X連同Y形成基-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-O-或-S-，其中，在-CH2-O-之情況，亞甲基被連接至具有X之羰基，且氧原子被連接至具有Y之苯環中的碳原子。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中，Ar表示下列分子式(a)或(b)之化合物： 其中：●Ga及Gb二者表示碳原子，●R選自下面基團組成之群組：鹵素原子、氨基、氰基、硝基、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-CF3等，其中，P有0、1或2之值，●T表示-NH-基，●X及Y二者表示氫原子，或X連同Y形成基-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、或-S-，其中，在-CH2-O-之情況，亞甲基被連接到具有X之氨基取代物中的碳原子，且氧原子被連接到具有Y之苯環中的碳原子。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中，Ar選自下面基團組成之群組：3-溴異噁唑-5-基、3,4-二羥基苯基、 4-羥基-3-(甲基磺酰氨)苯基、3,4-二(4-甲基苯甲酰氧)苯基、3,5-二(二甲基氨甲酰氧)苯基、(5-羥基-6-羥甲基)吡啶-2-基、(4-氨基-3,5-二氯)苯基、4-羥苯基、4-羥-3-(2-羥乙基)苯基、4-羥-3-(羥甲基)苯基、[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲酰氨基-4-羥)苯基、8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-氧-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基、5-羥-3-氧-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-8-基、及4-羥-2-氧-2,3-二氫苯並[d]噻唑-7-基。較佳地，4-羥-3-(羥甲基)苯基、(3-甲酰氨基-4-羥)苯基、8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥-2-氧-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基、及5-羥-3-氧-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-8-基。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中，Ar表示分子式(b)之化合物，其中T，X及Y係如申請專利範圍第16所界定者。
  19. 如申請專利範圍第1到18項中任一項所述之化合物，具有下面之分子式(IC)： 其中：●R3表示下列分子式之基團： 其中：○R4表示氫原子、羥基、羥甲基，或線性或分支的C1-4烷基，○R5及R6獨立表示C5-6芳基，含有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，(C1-4烷)-(C5-6芳)基、C3-8環烷基，○Q表示直接鍵，或是-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-，或-CH=CH-，○*表示R3連結到分子式(1)之分子的其餘部份的連結點， ●X及Y二者表示氫原子，或是X連同Y形成基團-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-，或-S-，其中，在-CH2-O-之情況，亞甲基被連接到具有X之酰胺基取代物中的碳原子，且氧原子被連接到具有Y之苯環中的碳原子，●n有0、1或2之值，●m有2、3或4之值，●R8、R9及R10獨立表示氫原子，或線性或分支的C1-4烷基，●-G-L1-表示下列分子式之基團： 其中：-V、W及Z獨立選自-N-、-C-、-S-、-O-及-C(O)-，-Lx表示具有至少一個選自N、S及O之雜原子的5-到6-成員的雜芳基，或是，Lx表示-O-CH2-CO-NRd-，其中，Rd表示氫原子或甲基，-*表示連結到含有環己基部份之連結點，及-‧表示連結到含有氨基、乙基、苯基部份的連結點。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中在分子式(Iwb)中，Lx表示具有至少一個選自N、S及O之雜原子的5到6成員的雜芳基，較佳地，Lx表示吡啶基、噁二唑基、咪唑基或是噻唑基，而更佳地是噁二唑基。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之化合物具有下列之分子式(ID)： 其中：●V、W、X、Y、R8、R9、R10、n及m係如申請專利範圍第19項所界定者，●R3表示下列分子式之基團： 其中：○R4表示氫原子、羥基、羥甲基，或是線性或分支的C1-4 烷基，○R5及R6獨立表示噻吩基、苯基、芐基或C4-C6環烷基，○Q表示直接鍵，或是氧原子，○*表示R3連結到分子式(I)之分子的其餘部份的連結點。
  22. 如申請專利範圍第19到21項中任一項所述之化合物，其中，X連同Y形成基-CH=CH-或-CH2-O-，較佳地，X連同Y形成基-CH=CH-。
  23. 如申請專利範圍第19到22項中任一項所述之化合物，其中，W表示氮原子或羰基，較佳地，W表示氮原子。
  24. 如申請專利範圍第19到23項中任一項所述之化合物，其中，V表示氮原子、氧原子或硫原子，較佳地，V是氮原子或氧原子。
  25. 如申請專利範圍第19到24項中任一項所述之化合物，其中，V表示氮原子或氧原子，而W表示羰基。
  26. 如申請專利範圍第19到24項中任一項所述之化合物，其中，V及W二者表示氮原子。
  27. 如申請專利範圍第19到26項中任一項所述之化合物，其中，n有0之值及/或m有3之值。
  28. 如申請專利範圍第19到27項中任一項所述之化合物，其中，R10表示氫原子或甲基及/或R8及R9獨立表示氫原子或甲基，較佳地，R10表示甲基及/或R8及R9二者都表示氫原子。
  29. 如申請專利範圍第19到27項中任一項所述之化合物，其中，R3表示分子式i)之基團，其中：●R4表示氫原子、甲基或羥基，較佳地Ra表示羥基，●R5及R6獨立表示噻吩基、環戊基或芐基，較佳地，R5及R6二者都是噻吩基。
  30. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中，-G-L1-表示下列分子式之基團： 其中○V選自-N-、-C-、-S-及-O-，○W選自-N-、-C-及-C(O)-，○Lx表示噁二唑基，或-O-CH2-CO-NRc-，其中，Rc表示氫原子或甲基，○*表示連結到含有環戊基部份的連接點，及○‧表示連結到含有氨乙基酚部份之連結點，- R8及R9獨立選自氫原子及甲基，- R10表示甲基，- n有0或1之值，- m有2、3或4之值，- X及Y二者都是氫原子，或是X連同Y形成-CH=CH-、-CH2-O-或-S-基，- R3表示下列分子式之基團： 其中：○R4表示甲基或羥基，○R5及R6獨立表示噻吩基、苯基、芐基或環戊基，○Q表示直接鍵，或氧原子，○*表示R3連結到分子式(i)分子之其餘部份的連結點。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之化合物，其中，-G-L-表示下列分子(Iwaa)之基團： 其中○W表示氮原子或羰基，○V表示氮原子或氧原子，- R8及R9二者都是氫原子，- X連同Y形成-CH=CH-，- R3表示分子式i)之基團，其中，R4表示羥基，而R5及R6二者都表示噻吩基。
  32. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其是下列化合物之一：反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]-環己基，羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽， 反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基}甲基)-1H-吲唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥苯基]-2-羥乙基}氨基)甲基]-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(4-羥-2-氧-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-亞甲基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{4-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5- 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 環戊基(羥基)2-噻吩基 乙酸鹽，反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基-9-甲基-9H-呫噸-9-羧酸鹽，反式-4-[{3-[6-({[(2R)-2-羥-2-(5-羥-3-氧-3,4-二氫-2H-1,4-苯並惡嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(2-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥苯基]-2-羥乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)(甲基)氨基]環己基9H-氟-9-羧酸鹽，反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羥苯基]-2-羥乙基}氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基-2-羥-3-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸鹽，反式-4-[{3-[5-(2-{[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}-2-甲基丙基)-2-氧-2,3-二氫-1H-苯並咪唑 -1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基2,2-二苯基 丙酸鹽，反式-4-[{2-[5-(2-{[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}-2-甲基丙基)-1H-吲唑-1-基]乙基}(甲基)氨基]環己基-2-苯基-2-(2-噻吩基)丙酸鹽，反式-4-[{3-[6-(2-{[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-亞甲基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)-2-氧-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{3-[4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{2-[{[4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)丙氧]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[[2-({[4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)丙氧]乙酰基}氨基)乙基](甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[(3-{3-[2-氯-4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽， 反式-4-[{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥-2-(8-羥-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙氧基]乙酰基}(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽，反式-4-[{3-[1-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[(3-{5-[({(2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-2-氧基-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基}丙基)(甲基)氨基]環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[6-[({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)甲基]-2-氨基-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}(甲基)氨基]環己基9-甲基-9H-咕噸-9-羧酸鹽 二氫氟化物，反式-4-[{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽 二氫氟化物反式-4-{[2-({2-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1,2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧]乙酰基}氨基)乙基]氨基}環己基 羥基(二-2-噻吩基)乙酸鹽 二氫氟化物，以及反式-4-[{3-{5-({[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧基-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-7-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基}丙基}(甲基)氨基]環己基(2S)-環戊基(羥基)2-噻吩基乙酸鹽，或是其藥物上可接受之鹽類，或是N-氧化物，或是溶劑化物，或是氘化衍生物。
  33. 如申請專利範圍第1到32項中任一項所述之化合物，其係用來治療人類或動物身體之疾病。
  34. 如申請專利範圍第1到32項中任一項所述之化合物，其係用來治療與β2腎上腺素受體增效劑及毒蕈碱受體拮抗劑作用有關之病理病狀或疾病，該病理病狀或疾病較佳地係選自肺部疾病、早產、青光眼、神經性疾病、心臟疾病，炎症，及胃腸道疾病等，而更佳地是氣喘及或慢性阻塞性肺病。
  35. 一藥物組成，其含有如申請專利範圍第1到32項中任一項所界定之化合物及藥物上可接受的稀釋劑或載體。
  36. 一方法，其用來治療患有如申請專利範圍第34項所界定的病理病狀或疾病之病患，該方法包括將有效量之如申請專利範圍第1到32項中任一項所界定的化合物提供給該病患服用。
  37. 一結合藥物，其包括(i)如申請專利範圍第1到32項中任一項所述的化合物；及(ii)選自皮質類固醇及PDE4抑制劑之另一化合物，用來同時地，分開地或連續地供給人類或動物在身體疾病治療上的使用。
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