MX2009002209A - Derivados de sulfonamida. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (1) (ver fórmula) y a procesos para la preparación de, intermedios usados en la preparación de, composiciones que contienen y usos de, tales derivados; los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles en diversas enfermedades, trastornos y cuadros, en particular, enfermedades, trastornos y cuadros inflamatorios, alérgicos y respiratorios.

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de fórmula general (1 ): en la que R1 , R2 y Q tienen los significados que se indican a continuación, y a procesos e intermedios para la preparación de composiciones que los contienen y a los usos de tales derivados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas B2 adrenérgicos y los antagonistas muscarínicos colinérgicos son agentes terapéuticos bien establecidos para el tratamiento de enfermedades respiratorias obstructivas tales como COPD y asma. Los agonistas ß2 inhalados usados actualmente incluyen tanto agentes de actuación a corto plazo tales como salbutamol (q.i.d.) y terbutalina (t.i.d) como agentes de actuación a un plazo más largo tales como salmeterol y formoterol (b.i.d.) y producen broncodilatación por medio de la estimulación de receptores adrenérgicos sobre el músculo liso de las vías respiratorias. Los antagonistas muscarínicos inhalados en uso clínico incluyen el agente de actuación a corto plazo bromuro de ipratropio (q.i.d.), bromuro de oxitropio (q.i.d) y el agente de actuación a largo plazo tiotropio (q.d.). Los antagonistas muscarínicos producen broncodilatación por medio de la inhibición del tono colinérgico de las vías respiratorias principalmente antagonizando la acción de acetilcolina sobre receptores muscarínicos presentes en el músculo liso de las vías respiratorias. Varios estudios publicados han demostrado que la administración combinada de agonistas ß2 inhalados con antagonistas muscarínicos inhalados (tanto si son de actuación a corto plazo como si son de actuación a largo plazo) a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica produce mejoras superiores en las medidas relacionadas con la función pulmonar, síntomas y calidad de vida en comparación con los pacientes que reciben una sola clase de agente solo. Los estudios realizados hasta la fecha se han restringido a estudios de combinación con agentes farmacológicos individuales, sin embargo, sería deseable la combinación de las dos farmacologías con una sola molécula, ya que esto podría aumentar la eficacia broncodilatadora con un índice terapéutico similar a los agentes individuales o conseguir una eficacia similar con un índice terapéutico superior. Además, la combinación de las dos farmacologías en una sola molécula permitiría la posibilidad de combinar con agentes antiinflamatorios, proporcionando de esta manera una terapia triple con un solo inhalador. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos compuestos activos como agonistas beta 2 y antagonistas M3 que tengan un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo, en términos de potencia, selectividad, farmacocinética, seguridad, exposición sistémica o duración de la acción. En particular, existe la necesidad de compuestos adecuados para la administración por inhalación. En este contexto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos activos como agonistas ß2 y antagonistas muscarínicos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método particularmente interesante para tratar a un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ) o su sal, derivado o composición farmacéuticamente aceptable. De forma más precisa, la presente invención proporciona un método particularmente interesante para el tratamiento de una enfermedad y/o afección que implica los receptores beta 2 y muscarínico, en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones indicadas anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (1 ): en la que R1 es halo, R2 es H o halo, y Q se selecciona entre -(CH2)9- o o, si es apropiado, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.

En la fórmula general (1 ) anterior de este documento, halo se refiere a un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo, en particular flúor o cloro. Los compuestos de fórmula (1 ) son agonistas del receptor adrenérgico ß2 y antagonistas del receptor muscarínico que son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones que implican dichos receptores, mostrando una excelente potencia, en particular cuando se administran por la vía de inhalación. Los compuestos de la fórmula (1 ) pueden prepararse usando procedimientos convencionales tales como los siguientes métodos ilustrativos en los que R1 , R2 y Q son como se han definido anteriormente para los compuestos de la fórmula (1 ) a menos que se indique otra cosa. El derivado de amina de la fórmula (1 ) puede prepararse por reacción de una amina de fórmula (2): en la que R1 , R2 y Q son como se han definido anteriormente, con un bromuro de fórmula (3): en la que P1 y P2 son grupos protectores de hidroxilo adecuados. Preferiblemente, P1 es bencilo y P2 es TBDMS. P3 es un grupo protector de hidroxilo adecuado opcional. Preferiblemente, P3 es bencilo. En un procedimiento típico, la amina de fórmula (2) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (3) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno, /V,/V-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, disopropiletilamina, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C, durante de 12 a 48 horas. Después, los grupos protectores pueden retirarse usando metodología convencional para escindir grupos protectores de oxígeno tal como la que se encuentra en el libro de texto T, W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. El bromuro de fórmula (3) puede prepararse de acuerdo con el método del documento WO 2005/080324. La amina de fórmula (2) puede prepararse a partir de la amina protegida correspondiente de fórmula (4): en la que Ra y Rb representan cualquier sustituyente adecuado para que los enlaces entre N y Ra y N y Rb puedan escindirse fácilmente para dar la amina libre de fórmula (2) usando metodología convencional para escindir grupos protectores de nitrógeno tal como la que se encuentra en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Por ejemplo, Ra y Rb pueden seleccionarse entre alilo, bencilo, carbamato de t-butilo o unirse para formar ftalimida. La amina de fórmula (4) puede prepararse a partir de la amina correspondiente de fórmula (5): con un bromuro de fórmula (6): En un procedimiento típico, la amina de fórmula (5) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno, W.W-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C, durante de 12 a 48 horas. El bromuro de fórmula (6) puede prepararse a partir del dibromuro correspondiente de fórmula (7) y el nucleófilo de amina correspondiente RaRbNH donde Ra y Rb representan cualquier sustituyente adecuado para que los enlaces entre N y Ra y Rb puedan escindirse fácilmente.

Br— Q— Br (7) En un procedimiento típico, el bromuro (7) se hace reaccionar con la sal sódica de ftalimida o iminodicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, tolueno, /V,/V-dimetilformamida, acetonitrilo o tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre 0°C y 150°C durante 6-48 horas. El dibromuro de fórmula (7) en la que Q es -(CH2)9- está disponible en el mercado.

El dibromuro de fórmula (7) en la que Q es puede prepararse a partir del diol correspondiente de fórmula (8): En un procedimiento típico, el diol (8) se trata con un reactivo de bromación adecuado tal como PBr3 o HBr opcionalmente en presencia de un disolvente (por ejemplo, cloroformo, diclorometano o tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 0°C y 150°C durante 6-48 horas. El diol (8) puede prepararse a partir del diácido disponible en el mercado (9): En un procedimiento típico, el diácido (9) se trata con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio o borano en presencia de un disolvente (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano o éter dietílico) a una temperatura comprendida entre -78°C y 150°C durante 1 -48 horas. La amina (5) puede prepararse a partir del bromuro de fórmula (10) y ácido arilborónico disponible en el mercado.

Re se selecciona para que pueda escindirse fácilmente para dar la amina libre de fórmula (5). L es un grupo saliente, preferiblemente bromo o yodo.

En un procedimiento típico, el haluro de arilo de fórmula (10) se hace reaccionar con ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio adecuado (acetato de paladio/tri-orfo-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) en un disolvente (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano, dimetoxietano o ?/,/V-dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico, carbonato de cesio o trietilamina). Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 80°C y 1 10°C durante de 4 a 16 horas. Después, se escinde Re usando metodología convencional para escindir grupos protectores de nitrógeno tal como la descrita en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Como alternativa, la amina de fórmula (4) puede prepararse a partir de la amina protegida correspondiente de fórmula (1 1 ) y ácido borónico disponible en el mercado.

En un procedimiento típico, el haluro de arilo de fórmula (1 1 ) se hace reaccionar con ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio adecuado (acetato de paladio/ tri-orfo-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) en un disolvente (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano, dimetoxietano o /V,/V-dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico, carbonato de cesio o trietilamina). Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 80°C y 1 10°C durante de 4 a 16 horas. Como alternativa, el compuesto de fórmula (1 ) puede prepararse a partir del bromuro correspondiente de fórmula (12) y ácido borónico disponible en el mercado.

En un procedimiento típico, el haluro de arilo de fórmula (12) se hace reaccionar con ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio adecuado (acetato de paladio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) en un disolvente (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano, dimetoxietano o ?/,/V-dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico o carbonato de cesio). Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 80°C y 1 10°C durante de 4 a 16 horas. Opcionalmente, los hidroxilos y el centro básico pueden protegerse usando metodología convencional tal como la descrita en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981. El bromuro de fórmula (12) puede prepararse a partir del compuesto protegido correspondiente de fórmula (13): en la que P1 y P2 son grupos protectores de hidroxilo adecuados. Preferiblemente, P1 es bencilo y P2 es TBD S. Los grupos protectores pueden escindirse fácilmente para dar el bromuro de fórmula (12) usando metodología convencional para escindir grupos protectores de hidroxi tal como la descrita en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981. El bromuro de fórmula (13) puede prepararse a partir del bromuro de fórmula (3) y la amina desprotegida de fórmula (1 1 ) en la que Ra y Rb = H. En un procedimiento típico, la amina de fórmula (11 ) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (3) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno, N,N-dimetilformamida, propionitrilo o acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o hidrogenocarbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C, durante de 12 a 48 horas. La amina de fórmula (1 1 ) puede prepararse a partir de la amina correspondiente de fórmula (14): con un bromuro de fórmula (6) Ra I — Q — Br R . (6) En un procedimiento típico, la amina de fórmula (14) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetiisulfóxido, tolueno, ?/,/V-dimetilformamida, propionitrilo o acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o hidrogenocarbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C, durante de 12 a 48 horas. La amina de fórmula (14) puede prepararse a partir de la amina protegida correspondiente de fórmula (15) y el isocianato correspondiente.

El isocianato puede estar disponible en el mercado o puede prepararse como un intermedio a partir de la amina o ácido carboxílico correspondiente. En un procedimiento típico, la amina (15) se trata con el isocianato opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetiisulfóxido, tolueno, ?/,/V-dimetilformamida, acetonitrilo o tetrahidrofurano), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o hidrogenocarbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 0°C y 80°C, durante de 1 a 48 horas. Re se selecciona para que pueda escindirse fácilmente para dar la amina libre de fórmula (5) usando metodología convencional para escindir grupos protectores de nitrógeno tal como la descrita en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Para algunas de las etapas del procedimiento descrito anteriormente en este documento para la preparación de los compuestos de fórmula (1 ), puede ser necesario proteger las funciones reactivas potenciales que no se desee hacer reaccionar, y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En tal caso, puede utilizarse cualquier radical protector compatible. En particular, pueden usarse métodos de protección y desprotección tales como los descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981 ) o por P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones y preparaciones anteriores de materiales de inicio nuevos utilizadas en los métodos precedentes son reactivos convencionales y apropiados, y las personas con experiencia en la técnica conocerán con referencia a la bibliografía precedente y ejemplos y preparaciones que allí se citan, las condiciones de reacción para su modalidad o preparación, como también los procedimientos para aislar los productos. Además, los compuestos de fórmula (1 ) así como el intermedio para la preparación de los mismos pueden purificarse de acuerdo con diversos métodos bien conocidos, tales como, por ejemplo, cristalización o cromatografía. Se prefieren los subgrupos de compuestos de fórmula (1 ) que contienen los siguientes sustituyentes o combinación de sustituyentes: - R es F o Cl, y/o, - R2 es H, F o Cl, preferiblemente H o F, y/o - Q es -(CH2)9-.

Son compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención: (3'-Fluoro-4'-hidroxibifen¡l-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piper¡d¡n-4-ilo, (3'-Cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ilo, y (3'-Cloro-5-fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidrox¡-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ilo, o, si es apropiado, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1 ) incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1 ,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotate, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por StahI y Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1 ) se pueden preparar mediante uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1 ) con el ácido o la base deseada; (ii) eliminando un grupo protector de ácido o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1 ) o por apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base adecuada; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (1 ) en otra por reacción con un ácido o base adecuada o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.

Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y ser recogida por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente famacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco-molécula hospedadora donde, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y la molécula hospedadora están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci. , 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975). De aquí en adelante, todas las referencias a los compuestos de fórmula (1 ) incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos y a los solvatos y complejos de sus sales. Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de fórmula (1 ) tal como se define en este documento, incluyendo todos los polimorfismos y sus hábitos cristalinos, profármacos y sus isómeros (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como se define a continuación en este documento y compuestos isotópicamente marcados de fórmula (1 ). Tal como se ha indicado anteriormente, los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (1 ) están también dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados pueden, por sí mismos, cuando se administran al organismo, convertirse en compuestos de fórmula (1 ) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (1 ) con determinados restos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica como "pro-restos" tal como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (1 ) se reemplaza por alcanoiloximetilo (C Ce); y (ii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o los dos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (1 ) se remplaza(n) por alcanoílo (C C-io). Pueden encontrarse ejemplos adicionales de los grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos, en las referencias mencionadas anteriormente. Además, determinados compuestos de fórmula (1 ) pueden por sí mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (1 ). También se incluyen dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (1 ), es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 ? -NH2), y (ii) cuando el compuesto de fórmula (1 ) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph ? -PhOH).

Incluidos dentro de la presente invención se encuentras todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (1 ), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de ellos. También se incluyen sales de adición de ácidos y de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, d/-tartrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). Alternativamente, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (1 ) contenga un resto ácido o base, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla de diastereoisómeros resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o los dos diastereoisómeros puede convertirse en el(los) enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s), por medios conocidos por un especialista en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0, 1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.

Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se prefiere el estereoisómero (R) de la fórmula que se muestra a continuación, en la que R1 , R2 y Q son como se definen en la reivindicación 1 : La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de fórmula (1 ) en la que uno o más átomos se reemplazan con átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa o número de masa atómica diferente de la masa o número de masa atómica que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1C, 13C y 1 C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 1 N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 3 S. Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (1 ), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono -14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de que se incorporan fácilmente y de que se dispone de medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 11C, 18F 150 y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de un receptor por un sustrato. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (1 ) en general se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica o por procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos, usando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse por un isótopo, por ejemplo, D20, d6-acetona o d6-DMSO. Los compuestos de fórmula (1 ), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas, son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, que son adecuados para la terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que el agonismo del receptor ß2 y el antagonismo del receptor muscarinico pueden producir beneficio, en particular las enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias. Los compuestos de la invención destinados al uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como bloques sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilizacíón, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este propósito puede usarse secado por microondas o por radiofrecuencia. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos distintos de la invención o combinados con uno o más fármacos distintos (o en cualquiera de sus combinaciones). En general, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para suministrar los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a Edición (Mack Publishing Company, 1 .995). Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal o puede emplearse la administración bucal o sublingual por medio de la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas con líquido), chicles, sistemas de múltiples partículas o de nanopartículas, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse reconstituyendo un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en formas de dosificación de disolución rápida o disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 1 1 (6), 981 -986 por Liang y Chen (2001 ). Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde 1 % en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregrantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de 1 % en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% de la forma de dosificación. En general, se usan aglutinantes para impartir cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauriisulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y deslizantes pueden comprender de 0,2% en peso a 1 % en peso del comprimido. En general, los comprimidos también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, estearil-fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauriisulfato sódico. Los lubricantes constituyen generalmente de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen agentes antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor. Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o por medio de un rodillo para formarlos. Como alternativa, las mezclas o porciones de mezclas de los comprimidos pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, pueden congelarse en estado fundido o extruirse antes de formar el comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o sin recubrir; puede incluso encapsularse. La formulación de comprimidos se describe en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980). Las películas de consumo oral para uso humano o veterinario son formas de dosificación de película fina soluble en agua o expansible en agua típicamente flexibles que se pueden disolver rápidamente o adherirse a las mucosas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (1 ), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o un emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación puecjen realizar más de una función. El compuesto de fórmula (1 ) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente de 1 % en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Alternativamente, el compuesto de fórmula (1 ) puede ser en la forma de esferas multiparticuladas. El polímero formador de película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimuladores de la saliva, agentes de refrigeración, codísolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes para proporcionar volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor. Típicamente, las películas de acuerdo con la invención se preparan secando por evaporación películas acuosas finas aplicadas como un recubrimiento sobre un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o túnel de secado, típicamente una recubridora-secadora combinada o por medio de liofilización o al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En la patente de Estados Unidos N° 6.106.864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención. En Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1 -14, de Verma et al (2001 ) se encuentran detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas. El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea, Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como: sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un valor de pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa, estéril o como una forma seca que debe usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (1 ) utilizados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que aumentan la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta manera, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de poli ácido(d/-lactico-coglicólico) (PGLA). Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica en la piel o mucosa, es decir por vía dérmica o por vía transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvo fino, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen: alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración, véase por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen liberación por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía ¡ntranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como un componente en partículas mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización de aerosol desde un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano o 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosana o ciclodextrina. El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de el/los compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacéutico se micronizan hasta alcanzar un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier método de trituración apropiado, tal como molino de chorro en espiral, molino de chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol o estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma del monohidrato, preferiblemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para el uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 pg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica a las formulaciones de la invención destinadas a la administración por inhalación/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se administran típicamente a una dosis medida o "descarga" que contiene entre 0,001 mg y 10 mg del compuesto de fórmula (1 ). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 40 mg, que pueden administrarse en una dosis única o, más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de fórmula (1 ) son particularmente adecuados para administración por inhalación. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. Una base de supositorio tradicional es manteca de cacao, pero pueden usarse diversas alternativas cuando sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente a los ojos o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen: ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ej. , silicona), obleas, lentes y sistemas de material en forma de partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetílcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelán, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden suministrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Se ha descubierto que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como complejos de otro tipo. Como alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyenie o solubilizante. Las más usadas para estos fines son alfa-, beta- y gamma ciclodextrinas, de las que pueden encontrarse ejemplos en la Solicitudes de Patentes Internacionales N° WO 91/1 1 172, WO 94/02518 y WO 98/55148. En la medida en que puede ser conveniente administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o estado particular, está dentro del alcance de la presente invención, que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, una de las cuales al menos contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. Por lo tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo por lo menos una de ellas un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con la invención, y medios para retener separadas dichas composiciones, tal como un envase, frasco dividido o paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase de ampollas familiar usado para empaquetar comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del tratamiento, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede disponer de un denominado recordatorio.

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis diaria intravenosa puede requerir solamente entre 0,001 mg y 40 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas y, a la discreción del médico, puede estar fuera del intervalo típico proporcionado en este documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que pesa de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis de sujetos cuyos pesos estén fuera de este intervalo, tales como niños y personas de edad avanzada. Para evitar dudas, las referencias en esta memoria al "tratamiento" incluyen las referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula (1 ), o sus sales, derivados o composiciones farmacéuticamente aceptables, también se pueden utilizar como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se han de coadministrar a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado, tal como el tratamiento de procesos de enfermedad patofisiológicamente relevantes que incluyen, aunque sin limitarse a ello, (i) broncoconstricción, (ii) inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción de tejido, (v) signos y síntomas tales como disnea, tos. El segundo y demás agentes terapéuticos adicionales también puede ser un compuesto de la fórmula (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable, formas o composiciones derivadas del mismo, o uno o más agonistas ß2, antagonistas muscarínicos o compuestos activos como agonistas beta 2 y como antagonistas muscarínicos conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y demás agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de agentes terapéuticos. Tal como se emplean en la presente, los términos "co-administración", "co-administrado" y la expresión "en combinación con", haciendo referencia a los compuestos de fórmula (1 ) y uno o más de otros agentes terapéuticos, tienen como fin y se refieren e incluyen lo siguiente: administración simultánea de dicha combinación de compuesto(s) de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de administración que libera dichos componentes prácticamente al mismo tiempo a dicho paciente, administración prácticamente simultánea de dicha combinación de compuesto(s) de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificaciones separadas que el paciente toma prácticamente al mismo tiempo, tras lo cual dichos componentes se liberan prácticamente al mismo tiempo a dicho paciente, administración secuencial de tal combinación de compuestos de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan uno aparte del otro en formas de dosificación separadas que se toman en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente en momentos diferentes a dicho paciente; y administración secuencial de dicha combinación de compuesto(s) de fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosificación que libera dichos componentes en un modo controlado, tras lo cual el paciente la toma en forma concurrente, consecutiva y/o superpuesta en los mismos horarios y/o en horarios diferentes, donde cada parte puede administrarse por la misma vía o por una vía diferente.

Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que se pueden utilizar en combinación con el o los compuestos de fórmula (1 ), o sus sales, derivados o composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a ello, (a) Inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5- lipoxigenasa (FLAP), (b) Antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluyendo antagonistas de LTB , LTC4, LTD4 y LTE4, (c) Antagonistas del receptor de histamina incluyendo antagonistas de H1 y H3, (d) Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptores a·) y a2 para uso anticongestivo, (e) Inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (f) Teofilina, (g) Cromoglicato sódico, (h) Inhibidores de COX, tanto inhibidores de COX-1 o COX-2 no selectivos como selectivos (AI NE), (i) Antagonistas de receptores de prostaglandinas e inhibidores de prostaglandina sintasa, (j) Glucocorticosteroides orales e inhalados, (k) Anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) Agentes contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a), (m) Inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4, (n) Antagonistas del receptor de quinina y B2, (o) Agentes inmunosupresores, (p) Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) Antagonistas de receptores de taquiquinina NK NK2 y NK3, (r) Inhibidores de elastasa, (s) Agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) Inhibidores de uroquinasa, (u) Compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo agonistas de D2, (v) Moduladores de la ruta NFKB, por ejemplo inhibidores de I KK, (w) Moduladores de rutas de señalización de citoquinas tales como inhibidores de la MAP quinasa p38, quinasa syk o quinasa JAK, (x) Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, (y) Agentes que mejoran las respuestas a corticosteroides inhalados, (z) Antibióticos y agentes antivirales contra microorganismos que pueden colonizar el tracto respiratorio, (aa) Antagonistas de prostaglandinas tales como antagonistas de DP1 , DP2 o CRTH2, (bb) Inhibidores de HDAC, (ce) Inhibidores de la quinasa PI3, (dd) Inhibidores de p38 y, (ee) Antagonistas de CXCR2.

De acuerdo con la presente invención, la combinación de los compuestos de fórmula (1 ) con: - antagonistas de H3, - Inhibidores de PDE4, - glucocorticosteroides, - Agonistas del receptor de adenosina A2a, - Moduladores de las vías de señalización de citocina tales como MAP quinasa p38 o quinasa syk, o, - Se prefieren antagonistas de leucotrienos (LTRA), incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD , y LTE4. De acuerdo con la presente invención, se prefiere adicionalmente la combinación de los compuestos de fórmula (1 ) con: - glucocorticosteroides, en particular glucocorticosteroides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona.

Se debe tener en cuenta, que todas las referencias de esta memoria para el tratamiento, incluyen un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Los compuestos de fórmula (1 ) tienen la capacidad de interaccionar con el receptor ß2 y con receptores muscarínicos colinérigicos, y por lo tanto tienen una amplia serie de aplicaciones terapéuticas, como se describe con detalle más adelante, debido al papel esencial que juegan el receptor ß2 y receptores muscarínicos en la fisiología de todos los mamíferos.

Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que están implicados el receptor ß2 y/o receptores muscarínicos. Más específicamente, la presente invención se refiere también a los compuestos de fórmula (1 ), o sus sales, derivados o composiciones farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: asma de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial tópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores medioambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancia del recién nacido y bronquiolitis, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema, enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular cualquier enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente a otra terapia de fármacos y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con la hipertensión pulmonar, bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, laringotraqueobronquitis, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, estafilococos o bronquitis por estafilococos y bronquitis vesicular, lesión pulmonar aguda, bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en bronquiectasia cilindrica bronquiectasia sacciforme, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.

Otro aspecto adicional de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la preparación de un fármaco que tiene actividad agonista de ß2 y una actividad antagonista muscarínica. En particular, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1 ), o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones que implican los receptores beta 2 y muscarínico, en particular las enfermedades y/o afecciones que se han indicado anteriormente. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (1 ): Preparación 1 Ester terc-butílico del ácido (9-bromo-noniD-dicarbámico Se añadió en una porción hidruro sódico (1 ,31 g de una dispersión al 60% en aceite, 30,0 mmol) a una solución agitada de iminodicarbamato de di-terc-butilo (6,50 g, 30,0 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (5 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 5 minutos a 0°C y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota 1 ,9-dibromononano (8,60 g, 30,0 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Se añadieron cuidadosamente éter dietílico (50 mi) y agua (20 mi), los extractos orgánicos se separaron, la capa acuosa se lavó con éter dietílico (50 mi), los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para producir un aceite transparente. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico:hexano (10/90 en volumen) para formar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 5,80 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d = 1 ,30 (10H, m), 1 ,50 (20H, m), 1 ,83 (2H, m), 3,42 (2H, t), 3,58 (2H, t) ppm.

Preparación 2 4-((f(2-bromofenil)amino1carbonil)oxi)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se disolvió 1 -terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1 ,00 g, 5,00 mmol) en diclorometano (10 mi), se añadió trietilamina (0,70 mi, 5,00 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2-bromofenilisocianato (1 ,00 g, 5,00 mmol) en diclorometano (5 mi) durante 5 minutos y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se retiró al vacío para formar un sólido oleoso que se suspendió en pentano (20 mi) durante 10 minutos y el sólido se retiró por filtración para formar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1 ,35 g. LRMS (APCI) : m/z 299 [M-boc+H]+.

Preparación 3 Hidrocloruro de (2-bromofenil)carbamato de piperidin-4-ilo Se disolvió 4-({[(2-bromofenil)amino]carbonil}oxi)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (Preparación 2, 35,0 g, 88,0 mmol) en ácido clorhídrico (175 mi de una solución 4 M en dioxano) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el sólido resultante se suspendió en éter dietílico (100 mi) durante 30 minutos. El sólido se aisló por filtración para formar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 27,3 g. LRMS (APCI) : m/z 299 [M+H]+.

Preparación 4 {9-[4-({[(2-Bromofen¡l)am¡no)carbonil)oxi)piperidin-1 -¡nnonil)imidod¡carbonato de di-tere-butilo Se suspendió hidrocloruro de (2-bromofen¡l)carbamato de piperidin-4-ilo (Preparación 3, 4,85 g, 14,5 mmol) en acetonitrilo (40 mi) y se añadió trietilamina (4,00 mi, 28,9 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido (9-bromo-nonil)-dicarbámico (Preparación 1 , 6, 10 g, 14,4 mmol) en acetonitrilo (20 mi) y la reacción se calentó a 50°C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 x 200 mi) y agua (150 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío para producir un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (50/50 en volumen) para formar el compuesto del título, 6,50 g. LRMS (APCI) : m/z 642 [M+H]+.

Preparación 5 Dihidrocloruro de (2-bromofenil)carbamato de 1 -(9-am¡nononil)piperid¡n-4-ilo Se disolvió {9-[4-({[(2-bromofenil)amino]carbonil}oxi)piperidin-1-il]nonil}imidodicarbonato de di-terc-butilo (Preparación 4, 20,0 g, 31 mmol) en dioxano (200 mi) y se añadió en una porción ácido clorhídrico (160 mi de una solución 4 M en dioxano) a temperatura ambiente. Precipitó un sólido blanco y se añadió agua (50 mi) para disolver el sólido. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y el disolvente se retiró al vacío para formar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 18,3 g. LRMS (APCI) : m/z 441 [M+H]+.

Preparación 6 (2-Bromofenil)carbamato de 1 -(9-(r(2R)-2-(4-(benciloxi)-3-f(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)sililloxi)etil1amino}nonil)piperidin-4-ilo Se calentaron dihidrocloruro de (2-bromofen¡l)carbamato de 1 -(9-am¡nononil)piperidin-4-¡lo (Preparación 5, 16,0 g, 31 ,2 mmol), N-{2-(bencilox¡)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)etil]fenil}metanosulfonamida (documento WO2005/080324, 16, 1 g, 31 ,2 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (13, 1 g, 156 mmol) en acetonitrilo (200 mi) a 90°C durante 72 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (20 mi) y acetato de etilo (50 mi), los extractos orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y el disolvente se retiró al vacío para formar un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco (98/2/1 en volumen) para formar el compuesto del título en forma de una goma incolora, 16,5 g. LRMS (ES): m/z 877,875 [M+H]+.

Preparación 7 (3'-Fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{f(2R)-2-{4-(benciloxi)-3-[(metilsulfonil)amino1fenil>-2-([terc-butil(dimetil)silil1oxi)etil1amino>nonil)piperidin-4-ilo Se calentaron (2-bromofenil)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{4-(bencilox¡)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]amino}nonil)piperidin-4-ilo (Preparación 6, 450 mg, 0,52 mmol), ácido 4-hidroxi-3-fluorofenilborónico (136 mg, 0,87 mmol), carbonato sódico (164 mg, 1 ,54 mmol), acetato de paladio (7 mg, 0,03 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (18 mg, 0,06 mmol) en dimetoxietano (8 mi) a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 x 30 mi) y salmuera (30 mi), se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo diclorometano:metanol:amoniaco (95/5/0,5 en volumen) para formar el compuesto del título forma de un sólido pardo, 289 mg. LRMS (ES): m/z 906 [M+H]+.

Preparación 8 (3'-Fluoro-4'-hidroxibifen¡l-2-il)carbamato de 1 -(9-{f(2R)-2-(fterc- butil(d¡metil)sililloxi>-2-H-hidroxi-3-f(metilsulfonil)amino1fenil>etil1ami Se disolvió (3'-fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{4-(bencilox¡)- 3 (metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]amino}nonil)piperidin-^ (Preparación 7, 289 mg, 0,32 mmol) en metanol (10 mi) y se añadieron en una porción formiato amónico (403 mg, 6,38 mmol) e hidróxido de paladio (45 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron más cantidad de formiato amónico (100 mg) e hidróxido de paladio (10 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se retiró por filtración a través de Arbocel™. El filtrado se diluyó con acetato de etilo ( 15 mi), se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (15 mi) y salmuera (15 mi) y se secó (sulfato de magnesio). El disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite pardo, 264 mg. LRMS (ES): m/z 816 [M+H]+.

Preparación 9 f4'-(Benciloxi)-3'-clorobifenil-2-il1carbamato de 1 -(9-(f(2R)-2-(4-(benciloxi)-3- [(metilsulfonil)amino1fenil)-2-([terc-butil(dimetil)silil1oxi)etillamino)nonil)pi Se calentaron (2-bromofen¡l)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{4-(benciloxi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetn)silil]oxi}etil]amino}nonil)plperidin-4-ilo (Preparación 6, 1000 mg, 1 , 14 mmol), ácido 4-benciloxi-3-clorofenilborónico (450 mg, 1 ,72 mmol), carbonato sódico (485 mg, 4,58 mmol), acetato de paladio (20 mg, 0,07 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (42 mg, 0,14 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (10 mi) a 100°C en condiciones de microondas durante 10 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se añadió acetato de etilo (25 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (50 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amon¡aco (95/5/0,5 en volumen) para formar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 1 ,06 g. LRMS (ES): m/z 1012 [M+H]+.

Preparación 10 (3'-cloro-4'-hidroxib¡fenil-2-il1carbamato de 1-(9-(f(2R)-2-{rterc-butil(dimetil)silil1oxi|- 2-(4-h¡droxi-3-[(metilsulfonil)amino i'1fenil)et¡namino)nonil)p¡perid¡n-4-¡lo Se disolvió [4'-(benciloxi)-3'-clorobifenil-2-il]carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{4-(benciloxi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}eti (Preparación 9, 1 ,50 g, 1 ,48 mmol) en terc-butil metil éter (50 mi) y se añadió en una porción paladio al 10% sobre carbono (25 mg). La reacción se hidrogenó a 68,95 kPa (10 psi) a temperatura ambiente durante 2 horas y durante 1 ,5 horas a 103,42 kPa (15 psi). El catalizador se retiró por filtración a través de Arbocel™ y el disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 1 ,08 g. LRMS (ES): m/z 832 [M+H]\ Preparación 1 1 4-({[(2-Bromo-4-fluorofenil)amino1carbonil)oxi)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se añadió difenilfosforilazida (1 ,26 g, 4,57 mmol) a una solución de ácido 2-bromo-4-fluoro-benzoico (1 g, 4,57 mmol) y trietilamina (0,953 mi, 6,85 mmol) en tolueno (80 mi) y la reacción se calentó a 60°C durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidina-1 -carboxílíco (0,919 g, 4,57 mmol) en tolueno (20 mi) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 8 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (30 mi). Los extractos orgánicos se separaron y después la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para producir un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:heptano (10/90 en volumen) a acetato de etílo-heptano (30/70 en volumen) para formar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 1 ,35 g LRMS (ESI) : m/z 317/319 [(M-BOC)H]+ Preparación 12 4-[(([4'-(Benc¡loxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il1amino)carbonil)ox¡1piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se combinaron 4-({[(2-bromo-4-fluorofenil)amino]carbonil}oxi)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (1 ,25 g, 2,99 mmol) (preparación 1 1 ), ácido (4-benciloxi-3-clorofenil)borónico (1 g, 4, 19 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,346 g, 0,3 mmol), carbonato sódico (0,889 g, 8,39 mmol), dimetilformamida (15 mi) y agua (4 mi) y la mezcla se calentó a 105°C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (150 mi) y se lavó con agua (30 mi). Los extractos orgánicos se separaron y la capa acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 150 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para producir un aceite de color verde. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:heptano (10/90 en volumen) a acetato de etilo:heptano (30/70 en volumen) para formar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige, 0,9 g. ? RMN (400 MHz, CD3OD) d = 1 ,42 (2H, m), 1 ,44 (9H, s), 3,54 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,72 (1 H, m), 5,23 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7, 17 (1 H, m), 7,24 (1 H, m), 7,31 (1 H, m), 7,38 (3H, m), 7,43 (1 H, m), 7,48 (2H, m) ppm.

Preparación 13 f4'-(Benciloxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-illcarbamato de piperidin-4-ilo Se combinaron 4-[({[4'-(benciloxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il]amino}carbonil)oxi]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (0,9 g, 1 ,621 mmol) (preparación 12) y una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 mi) con precaución. El producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 30 mi), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 0,801 g. LRMS(ESI): m/z 455 [M+H]+ Preparación 14 (9-(4-[({[4'-(Benciloxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-illamino)carbonil)oxi1piperidin-1-¡DnoniQimidodicarbonato de di-terc-butilo Se suspendieron [4'-(bencilox¡)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il]carbamato de piperid¡n-4- ¡lo (0,801 g, 1 ,761 mmol) (preparación 13), éster terc-butílico del ácido (9-bromo-nonil)dicarbámico (0,744 g, 1 ,761 mmol) (preparación 1 ) e hidrogenocarbonato sódico (0,444 g, 5,28 mmol) en acetonitrilo (25 mi). La mezcla de reacción se calentó a 75°C en una atmósfera de nitrógeno durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, después se disolvió en acetato de etilo (30 mi) y se lavó con agua (20 mi). La capa de acetato de etilo se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (de 98/2/0,2 a 96/4/0,4 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 0,706 g. LRMS (APCI) : m/z 796 [M+H]+, 818 [M+Na]+.

Preparación 15 [4'-(Benciloxi)-3'-cloro-5-fluorob¡fen¡l-2-¡ncarbamato de 1 -(9-am¡nononil)piperidin-4-ilo Se combinaron (9-{4-[({[4'-(benciloxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il]amino}carbonil)oxi]piperidin-1 -il}nonil)¡midodicarbonato de di-terc-butilo (0,706 g, 0,8865 mmol) (preparación 14) y una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 ,5 horas. El disolvente se retiró al vacío. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 mi) con precaución. El producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 30 mi), se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige, 0,520 g. LRMS (ESI) : m/z 596 [M+H]+ Preparación 16 [4'-(benc¡loxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-illcarbamato de (1 -(9-{[(2R)-2-f4-(benciloxi)- 3-[(metilsulfonil)amino1fenil)-2-{[terc-butil(dimetil)sililloxi)etil1amino)nonil)piperidin-4-ilo Se combinaron [4'-(benciloxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il]carbamato de 1 -(9-aminononil)piperidin-4-ilo (0,52 g, 0,872 mmol) (preparación 15), N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanosulfonamida (documento WO 2005/080324, 0,449 g, 0,872 mmol), hidrogenocarbonato sódico (0,22 g, 2,62 mmol) y acetonitrilo (7,0 mi) y la mezcla se calentó a 85°C durante 48 horas. El disolvente se retiró al vacío, dejando un aceite amarillo que se disolvió en acetato de etilo (30 mi) y se lavó con agua (30 mi). Los extractos orgánicos se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (30 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para producir un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (de 98/2/0,2 a 96/4/0,4 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 0,4 g. LRMS (ESI) : m/z 1030 [M+H]+ Preparación 17 (3'-Cloro-5-fluoro-4'-hidroxibifen¡l-2-¡l)carbamato de 1 -(9-(f(2R)-2-([terc-butil(dimetil)silil1ox¡>-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino1fenil)etil1amino)nonil)piper¡d¡n-4-ilo Se disolvió [4'-(benciloxi)-3'-cloro-5-fluorobifenil-2-il]carbamato de (1 -(9-{[(2R)-2-{4-(benciloxi)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}eti (0,4 g, 3,88 mmol) (preparación 16) en terc-buti metil éter (30 mi). Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,06 g) y la mezcla de reacción se sometió a condiciones de hidrogenación a 40°C a 275,79 kPa (40 psi) durante 3 horas. La reacción se filtró a través de Arbocel™, el filtrado se aisló y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (de 98/2/0,2 a 95/5/0,5 en volumen) para formar el compuesto del título, 0,222 g. LRMS (ESI) : m/z 849 [M+H]+ Ejemplo 1 (3'-Fluoro-4'-hidrox¡b¡fenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡-3-f(metilsulfonil)amino1fenil)et¡llamino>nonil)piperidin-4-ilo Se disolvió (3'-fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperi (Preparación 8, 264 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) y se añadió en una porción trihidrofluoruro de trietilamina (261 mg, 1 ,62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se añadió más cantidad de tetrahidrofurano (6 mi) y amoniaco 880 (6 mi). La reacción se agitó durante 20 minutos, el disolvente se retiró al vacío, se añadió metanol (10 mi) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (de 98/2/0,2 a 87/13/1 ,3 en volumen) para formar el compuesto del título en forma de un sólido pardo, 106 mg. LRMS (ES): m/z 701 [M+H]+.

Ejemplo 2 (3'-Cloro-4'-hidroxibifenil-2-¡l)carbamato de 1 -(9-([(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidrox¡-3- [(met¡lsulfonil)amino1fenil}et¡namino)nonil)piper¡din-4-¡lo Se disolvió (3'-cloro-4'-hidrox¡b¡fenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidi (Preparación 10, 1 ,08 g, 1 ,30 mmol) en metanol (30 mi) y se añadió en una porción trihidrofluoruro de trietilamina (230 mg, 1 ,43 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadió más cantidad de trihidrofluoruro de trietilamina (230 mg, 1 ,43 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/0,5 en volumen) para formar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 200 mg. LRMS (ES): m/z 717,719 [M+H]+.

Ejemplo 3 (3'cloro-5-fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-([(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)aminolfenil)etillamino)nonil)piperidin-4-ilo Se disolvió (3'-cloro-5-fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]am (0,222 g, 0,261 mmol) (preparación 17) en tetrahidrofurano (4 mi). Se añadió tris-hidrofluoruro de trietilamina (0,213 ml, 1 ,31 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió amoniaco 880 (0, 1 ml) y después la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Los extractos orgánicos se separaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano (30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío para producir un sólido de color beige. Este sólido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (de 95/5/0,5 a 80/20/2 en volumen) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,095 g. LRMS (ESI) : 735 [M + H]+ Ejemplo 4 Naftaleno-1 ,5-disulfonato sw (3'-cloro-5-fluoro-4'-hidroxibifen¡l-2-il)carbamato de 1 - (9-{[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino1fenil>etillamino)nonil)piperidin-4-ilo Se disolvió (3'-cloro-5-fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidrox¡-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)pipericlin-4-i (0,027 g, 0,0367 mmol) (ejemplo 3) en metanol (10 ml). Se añadió una solución de ácido 1 ,5-naftalenodisulfónico tetrahidrato (0,0132 g, 0,0367 mmol) en metanol (1 ml) y la solución se almacenó a temperatura ambiente durante 65 horas. El compuesto del título (sólido blanco cristalino) se filtró de la mezcla y se secó al vacío, 0,004 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d = 2,94 (3H, s - pico diagnóstico para NHS02/We), 9,01 (2H, d - pico diagnóstico para protones de naftaleno) ppm.

Ejemplo 5 Naftaleno-1 ,5-disulfonato de (3'-cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -[9-([(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡-3-[(metilsulfonil)amino1fenil>etillamino)nonil)piperidin-4-ilo Se disolvió (3-'cloro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidrox¡-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}et¡l]amino}nonil)piperidin-4-ilo (120 mg, 0, 17 mmol) (ejemplo 2) en metanol (4 ml). Se añadió una solución de ácido 1 ,5-naftalenodisulfónico tetrahidrato (60 mg, 0, 17 mmol) en metanol (2 mi) y la solución se almacenó a temperatura ambiente hasta que se formó un precipitado blanco (5 horas). La mezcla se filtró, se lavó con metanol frío y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (68 mg) en forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d = 2,93 (3H, s - pico diagnóstico para NHS02/We), 9,01 (2H, d - pico diagnóstico para protones de naftaleno) ppm.

Ejemplo 6 Naftaleno-1 ,5-disulfonato de (3-'fluoro-4'-hidroxibifen¡l-2-il)carbamato de 1 -(9-(f(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfon¡l)amino1fenil}etil1amino>non¡l)piperidin-4-ilo Se disolvió (3-'fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ilo (160 mg, 0,23 mmol) (ejemplo 1 ) en metanol (20 mi). Se añadió una solución de ácido 1 ,5-naftalenodisulfónico tetrahidrato (66 mg, 0,23 mmol) en metanol (5 mi) y la solución se dejó durante 96 horas antes de la retirada de aproximadamente la mitad del metanol en un evaporador rotatorio. La mezcla se calentó a 70°C durante 5 minutos para conseguir una disolución total y después se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante una noche. Se formó un precipitado que se retiró por filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido cristalino pardo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 2,95 (3H, s - pico diagnóstico para NHS02/We), 8,88 (2H, d -pico diagnóstico para protones de naftaleno) ppm.

Evaluación funcional de actividad antagonista usando un ensayo indicador de 3-lactamasa en células enteras en células CHO que expresan el receptor hlvU Cultivo Celular Se transfectaron células CHO (ovario de hámster chino) que expresaban de manera recombinante el receptor muscarínico M3 humano con el plásmido NFATJ3-Lac_Zeo. Las células se cultivaron en DMEM con Glutamax-1 , suplementado con HEPES 25 mM (Life Technologies 32430-027), que contenía FCS al 10% (suero bovino fetal; Sigma F-7524), piruvato sódico 1 nM (Sigma S-8636), NEAA (aminoácidos no esenciales, Invitrogen 1 1 140-035) y 200 pg/ml de Zeocin (Invitrogen R250-01 ).

Protocolo de ensayo hM3 S-Lac Se recogieron células para el ensayo cuando alcanzaron una confluencia de 80-90% usando solución de disociación celular sin enzimas (Life technologies 13151 -014) incubada con las células durante 5 min a 37°C en una atmósfera que contenía 5% de C02. Se recogieron las células separadas en medio de crecimiento caliente y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 min, se lavaron en PBS (solución salina tamponada con fosfato; Life Technologies 14190-094) y se centrifugaron de nuevo como se ha descrito. Las células se resuspendieron a 2x10B células/ml en medio de crecimiento (composición como se ha descrito anteriormente). Se añadieron 20 µ? de esta suspensión celular a cada pocilio de una placa de fondo transparente negro de 384 pocilios (Greiner Bio One 781091 -PFI). El tampón de ensayo usado fue PBS suplementado con Pluronic F-127 al 0,05% (Sigma 9003-1 1 -6) y DMSO al 2,5%. La señalización del receptor muscarínico M3 se estimuló usando carbamil colina 80 nM (Aldrich N240-9) incubada con las células durante 4 h a 37°C/5% de C02 y se controló al final del periodo de incubación usando un lector de placas Tecan SpectraFluor+ (excitación ? 405 nm, emisión 450 nm y 503 nm). Se añadieron los compuestos de ensayo al ensayo al principio del periodo de incubación de 4 h y se midió la actividad del compuesto como la inhibición dependiente de la concentración de la señal inducida por carbamil colina. Se representaron las curvas de inhibición y se generaron valores de Cl50 usando un ajuste sigmoideo de 4 parámetros y se convirtieron en valores de Ki usando la corrección de Cheng-Prusoff y el valor de KD para carbamil colina en el ensayo.

Evaluación funcional de potencia y eficacia agonista usando un ensayo de indicador de luciferasa en células enteras en células CHO que expresan el receptor hB?.

Cultivo Celular Se mantuvieron células CHO (ovario de hámster chino) que expresaban recombinantemente el receptor adrenérgico B2 humano y se transfectaron con un gen indicador de enzima luciferasa, en medio de crecimiento compuesto por F12:DMEM (Sigma D6421 ) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS: Sigma F03921 ), 10 pg/ml de puromicina (Sigma N277698), 0,5 mg/ml de Geneticin G418 (Sigma G7034) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513). Las células se mantuvieron en condiciones estériles a 37°C, en una atmósfera que contenía 5% de C02.

Protocolo de Ensayo de Luciferasa hB2 Se recogieron células para el ensayo cuando alcanzaron una confluencia del 80-90% usando solución de disociación celular sin enzimas (Life technologies 13151 -014) incubada con las células durante 5 min a 37°C en una atmósfera que contenía 5% de C02. Las células separadas se recogieron en medio de crecimiento caliente (de la composición descrita anteriormente), y se resuspendieron en medio de ensayo F12:DMEM (Sigma D6421 ) que contenía suero bovino fetal (FBS; Sigma F03921 ) al 1 %, ? ?µ?/??? de puromicina (Sigma N277698), 0,5 mg/ml de Geneticin G418 (Sigma G7034) y L-glutamina (Sigma G7513) 2 mM para dar una concentración de células viables de 1 x 106 células/ml. Se añadieron 10 µ? de esta suspensión a cada pocilio de una placa de 384 pocilios de bajo volumen tratada con cultivo tisular (Greiner788073) y la placa se incubó en una atmósfera que contenía 5% de C02 a 37°C durante 2 h. Se prepararon intervalos de concentraciones de compuestos de ensayo en solución salina tamponada con fosfato que contenía pluronic-F127 al 0,05% (Sigma P2443) y DMSO al 2,5%. Se añadieron 2 µ? de cada concentración de ensayo a los pocilios apropiados y la placa de 384 pocilios se devolvió al incubador durante 4 h más. Al final del periodo de incubación, se añadieron 4 µ? de reactivo Steady-Glo reagent (sistema de ensayo de luciferasa Steady-Glo (Promega E2520) a cada pocilio y la placa se leyó inmediatamente en un lector de placas Leadseeker (Amersham Bioscience) usando un filtro de 660 nm. Se representaron las curvas de concentración-efecto y se generaron los valores de CE50 usando un ajuste sigmoideo de 4 parámetros usando un programa de análisis de datos local. En cada ensayo se procesó isoprenalina como patrón de referencia.

Los ejemplos 1 y 2 se ensayaron de acuerdo con los ensayos descritos anteriormente y se obtuvieron los siguientes resultados: Ejemplo CE50 - beta2 (nM) Cl50-M3 (nM) 1 1 ,01 (n = 2) 2,93 (n = 2) 2 0, 133 (n = 3) 0,725 (n = 6) 3 0,252 (n = 5) 1 ,07 (n = 3)

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula general (1 ) en la que R es halo, R2 es H o halo, y Q se selecciona entre -(CH2)9- o o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 2 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que R1 es F. 3 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que R1 es Cl. 4.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que Q es -(CH2)9-. 5.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que Q es 6 - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que R2 es H. 7 - Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que R2 es F. 8. - El estereoisómero R de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 9. - Un compuesto según la reivindicación 1 , elegido entre el grupo que consiste en: (3'-Fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}non¡l)p¡peridin-4-ilo, y (3'-Cloro-4'-hidroxib¡fenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fen¡l}etil]amino}nonil)piperidin-4-ilo, y (3'-Cloro-5-fluoro-4'-hidroxibifenil-2-il)carbamato de 1 -(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-{4-hidrox¡-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil]amino}nonil)piperidin-4-ilo, o, si es apropiado, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de los mismos. 10.- Una composición farmacéutica que comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 1 1. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende adicionalmente uno o más excipientes y/o aditivos farmacéuticamente aceptables. 12. - Un compuesto de la fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso como un medicamento. 13. - Un compuesto de la fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que están implicados los receptores ß2 y M3. 14. - Un compuesto de la fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: asma de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial tópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores medioambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancia del recién nacido y bronquiolitis, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema, enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular cualquier enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio en adultos (ARDS), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente a otra terapia de fármacos y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con la hipertensión pulmonar, · bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, laringotraqueobronquitis, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, estafilococos o bronquitis por estafilococos y bronquitis vesicular, · lesión pulmonar aguda, bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia sacciforme, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular. 15 - el uso de un compuesto de la fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas entre el grupo que se ha descrito en la reivindicación 14. 16 - Un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, incluyendo tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1 ) como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 17.- Combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, con otro(s) agente(s) terapéutico(s) seleccionado(s) entre: (a) Inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5- lipoxigenasa (FLAP), (b) Antagonistas de leucotrieno (LTRA), incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD y LTE4, (c) Antagonistas del receptor de histamina incluyendo antagonistas de H1 y H3, (d) Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de adrenoceptores y a2 para uso anticongestivo, (e) Inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (f) Teofilina, (g) Cromoglicato sódico, (h) Inhibidores de COX, tanto inhibidores de COX-1 o COX-2 no selectivos como selectivos (AINE), (i) Antagonistas de receptores de prostaglandinas e inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, (j) Glucocorticosteroides orales e inhalados, (k) Anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) Agentes contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a), (m) Inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4, (n) Antagonistas del receptor de quinina B-, y B2, (o) Agentes inmunosupresores, (p) Inhibidores de metaloproteasas de matriz ( MP), (q) Antagonistas de receptores de taquiquinina ??^ NK2 y NK3, (r) Inhibidores de elastasa, (s) Agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) Inhibidores de uroquinasa, (u) Compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo agonistas de D2, (v) Moduladores de la ruta NF B, por ejemplo inhibidores de IKK, (w) Moduladores de rutas de señalización de citoquinas tales como inhibidores de la MAP quinasa p38, quinasa syk o quinasa JAK, (x) Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, (y) Agentes que mejoran las respuestas a corticosteroides inhalados, (z) Antibióticos y agentes antivirales contra microorganismos que pueden colonizar el tracto respiratorio, (aa) Antagonistas de prostaglandinas tales como antagonistas de DP1 , DP2 o CRTH2, (bb) Inhibidores de HDAC, (ce) Inhibidores de la quinasa PI3, (dd) inhibidores de p38, (ee) Antagonistas de CXCR2. 18.- Un compuesto de fórmula (12) en la que L es un grupo saliente y en la que Q y R2 son como se han definido en la reivindicación 1. Un compuesto de fórmula (13) en la que Q y R2 son como se han definido en la reivindicación 1 , L es un grupo saliente, y P1 y P2 son grupos protectores de hidroxilo adecuados. 20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en el que L es Br.