[go: up one dir, main page]

RS58632B1 - Supstituisana jedinjenja dihidroizohinolinona - Google Patents

Supstituisana jedinjenja dihidroizohinolinona

Info

Publication number
RS58632B1
RS58632B1 RS20190512A RSP20190512A RS58632B1 RS 58632 B1 RS58632 B1 RS 58632B1 RS 20190512 A RS20190512 A RS 20190512A RS P20190512 A RSP20190512 A RS P20190512A RS 58632 B1 RS58632 B1 RS 58632B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
c4alkyl
optionally substituted
methyl
mmol
Prior art date
Application number
RS20190512A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Raymond Collins
Robert Steven Kania
Robert Arnold Kumpf
Pei-Pei Kung
Daniel Tyler Richter
Scott Channing Sutton
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS58632B1 publication Critical patent/RS58632B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I, I ', II i II' i njihove farmaceutski prihvatljive soli, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i soli, i na njihovu upotrebu. Jedinjenja, soli i kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti korisne za lečenje ili ublažavanje poremećaja abnormalne proliferacije ćelija, kao što je karcinom (rak).
Stanje tehnike
[0002] Epigenetske promene igraju važnu ulogu u regulaciji ćelijskih procesa, uključujući proliferaciju ćelija, diferencijaciju ćelija i preživljavanje ćelija. Epigenetsko utišavanje gena za supresor tumora i aktivacija onkogena mogu se desiti promenom modela metilacije ostrvaca CpG, modifikacijom histona i disregulacijom proteina koji vežu DNK. Geni Policomb je skup epigenetskih efektora. EZH2 (pojačivač zeste homologa 2) je katalitička komponenta kompleksa Policomb Repressor 2 (PRC2), konzervirani multi-podjedinični kompleks koji potiskuje transkripciju gena metilacijom lizina 27 na Histonu H3 (H3K27). EZH2 planira ključnu ulogu u regulisanju genetskih modela ekspresije koji regulišu odluke o sudbini ćelija, kao što su diferencijacija i samoobnavljanje. EZH2 je prekomerno eksprimiran u određenim ćelijama karcinoma, gde je povezan sa proliferacijom ćelija, invazijom ćelija, hemorezistentnošću i metastazama.
[0003] Visoka ekspresija EZH2 je povezana sa lošom prognozom, visokim stepenom i odmaklom fazom nekoliko tipova karcinoma, uključujući rak dojke, kolorektalni, endometrijalni karcinom, raka želuca, karcinoma jetre, burega, pluća, melanoma, karcinoma jajnika, pankreasa, prostate i raka bešike. Videti Crea et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012, 83:184-193, i tamo navedenih referenci; see also Kleer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100:11606-11; Mimori et al., Eur. J. Surg. Oncol. 2005, 31:376-80; Bachmann et al., J. Clin. Oncol. 2006, 24:268-273; Matsukawa et al., Cancer Sci. 2006, 97:484-491; Sasaki et al. Lab. Invest. 2008, 88:873-882; Sudo et al., Br. J. Cancer 2005, 92(9):1754-1758; Breuer et al., Neoplasia 2004, 6:736-43; Lu et al., Cancer Res. 2007, 67:1757-1768; Ougolkov et al., Clin. Cancer Res. 2008, 14:6790-6796; Varambally et al., Nature 2002, 419:624-629; Wagener et al., Int. J. Cancer 2008, 123:1545-1550; i Weikert et al., Int. J. Mol. Med.2005, 16:349-353,
[0004] Povremene somatske mutacije u EZH2 su identifikovane kod difuznog limfoma velikih B-ćelija (DLBCL) i folikularnog limfoma (FL). Mutacije koje menjaju EZH2 tirozin 641 (npr., I641C, I641F, I641N, I641S i I641H) su, kako je objavljeno, primećene u do 22% zametnog centra B-ćelija DLBCL i 7% FL. Morin et al. Nat. Genetics 2010 Feb; 42(2):181-185, Takođe su objavljene i mutacije na alaminu 677 (A677) i alaninu 687 (A687). McCabe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109:2989-2994; Majer et al. FEBS Letters 2012, 586:3448-3451, Predloženo je da mutacije koje aktiviraju EZH2 menjaju specifičnost supstrata što rezultira povišenim nivoima trimetilovanog H3K27 (H3K27me3).
[0005] Međunarodna prijava patenta WO 2012/142513, objavljena 18<th>oktobra 2012, otkriva određena jedinjenja supstituisanog benzena, njihove farmaceutske kompozicije i postupke lečenja karcinoma administriranjem ovih jedinjenja i kompozicija subjektima kojima je to potrebno.
[0006] Prema tome, jedinjenja koja inhibiraju aktivnost divljeg tipa i / ili mutantnih oblika EZH2 mogu biti od interesa za lečenje karcinoma (raka).
Kratak opis
[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje, delom, nova jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli. Takva jedinjenja mogu da moduliraju aktivnost EZH2, na taj način utičući na biološke funkcije, na primer inhibiranjem ćelijske proliferacije i invazivnosti ćelija, inhibiranjem metastaza, indukovanjem apoptoze ili inhibiranjem angiogeneze. Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije i lekovi, koji sadrže jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska, sami ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima ili palijativnim agensima.
[0008] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I): ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je odabran iz grupe koju čine F, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C(O)R<5>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu je svaki C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki od navedenih C3-C8cikloalkila, 3-12 članog heterociklila ili 5-12 članih heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<2>je H, F ili C1-C4alkil;
L je veza ili C1-C4alkilen;
R<3>je odabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, OH, CN, C(O)R<8>, COOR<9>, NR<10>R<11>, OR<12>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu je svaki od C1-C4alkila ili C1-C4alkoksi po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki od C3-C8cikloalkila, 3-12 člani heterociklila ili 5-12 članih heteroarila je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H, halo ili C1-C4alkil, pri čemu je svaki od C1-C4alkila po izboru supstituisan jednim ili više R<6>;
R<5>je C1-C4alkil, pri čemu svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
svaki R<6>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
R<8>je C1-C4alkil, pri čemu svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<9>je H ili C1-C4alkil, pri čemu svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<10>i R<11>nezavisno su H ili C1-C4alkil, pri čemu svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<12>je odabran iz grupe koju čine C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu svaki C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<14>and R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i X i Z nezavisno su C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0009] U pojedinim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima apsolutnu stereohemiju na atomu ugljenika za koji su vezani supstituenti R<1>i R<2>kao što je prikazano na Formuli (I-A) ili (I-B):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
R<1>, R<2>, L, R<3>, R<4>, X i Z su definisani kao u Formuli (I).
[0010] U sledećem aspektu, pronalzak obezbeđuje jedinjenje Formule (II), (II-A) ili (II-B):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>, L, R<3>i X su definisani kao u Formuli (I); i
R<4>je H, Cl, Br, F ili CH3,
[0011] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje jedne od ovde opisanih formula, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i / ili ekscipijensa.
[0012] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju abnormalnog (nekontrolisanog) rasta ćelija kod subjekta.
[0013] U učestalim realizacijamaa jedinjenja koja su ovde korišćena, abnormalni rast ćelija je karcinom (rak). U nekim izvođenjima, jedinjenja za upotrebu za rezultat imaju jedan ili više sledećih efekata: (1) inhibiranje proliferacije ćelija raka; (2) inhibiranje invazivnosti ćelija raka; (3) indukovanje apoptoze ćelija raka; (4) inhibiranje metastaza ćelija raka; ili (5) inhibiranje angiogeneze.
[0014] Takođe je otkriven postupak za lečenje poremećaja posredovanog sa EZH2 kod subjekta koji se sastoji od davanja subjektu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je efikasna u tretiranju navedenog poremećaja. Jedinjenja i soli predmetnog pronalaska mogu da inhibiraju divlji tip i određene mutantne oblike humane histon-metiltransferaze EZH2,
[0015] Takođe je opisana upotreba jedinjenja jedne od ovde opisanih formula, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod subjekta.
[0016] Takođe je opisana upotreba jedinjenja jedne od ovde opisanih formula, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanje leka za lečenje abnormalnog rasta ćelija.
[0017] U učestalim realizacijama, abnormalni rast ćelija je karcinom (rak) i subjekt je čovek.
[0018] U nekim izvođenjima, jedinjenja za upotrebu koja su ovde opisana dalje obuhvataju davanje subjektu određene količine terapeutskog sredstva protiv karcinoma ili palijativnog agensa, gde količine mogu biti zajedno efikasne u tretmanu navedenog abnormalnog rasta ćelija. U nekim realizacijama, jedan ili više antikancerogenih terapeutskih agenasa je izabran od antitumorskih agenasa, anti-angiogeneznih agenasa, inhibitora transdukcije signala i antiproliferativnih agenasa, gde su količine zajedno efikasne u tretiranju navedenog abnormalnog rasta ćelija. U nekim takvim realizacijama, anti-tumorski agens je odabran iz grupe koju čine mitotički inhibitori, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interkaloirajući antibiotici, inhibitori faktora rasta, zračenje, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antitela, citotoksici, anti-hormoni i anti-androgeni.
[0019] U drugim izvođenjima, upotrebe koje su ovde opisane obuhvataju upotrebu jedinjenja jedne od ovde opisanih formula ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kombinaciji sa jednom ili više supstanci izabranih od anti-tumorskih agenasa, agenasa protiv angiogeneze, inhibitora transdukcije signala i antiproliferativnih agenasa.
[0020] U nekim izvođenjima, ovde opisani lekovi mogu biti prilagođeni za upotrebu u kombinaciji sa jednom ili više supstanci odabranih od anti-tumorskih agenasa, sredstava protiv angiogeneze, inhibitora transdukcije signala i antiproliferativnih agenasa.
[0021] Svaka od realizacija jedinjenja predmetnog pronalaska opisana u daljem tekstu može se kombinovati sa jednom ili više drugih realizacija ovde opisanih jedinjenja predmetnog pronalaska, koja nisu u suprotnosti sa realizacijom (realizacijama) sa kojima je kombinovana. Pored toga, svaka od realizacija datih u nastavku, koja opisuje pronalazak, u svom obimu obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja pronalaska. Prema tome, izraz "ili njegova farmaceutski prihvatljiva so" je implicitan u opisu svih ovde opisanih jedinjenja.
Detaljan opis
[0022] Predmetni j pronalazak se može lakše razumeti pozivanjem na detaljni opis poželjnih realizacija pronalaska i ovde uključenih primera datih u daljem tekstu. Podrazumeva se da terminologija koja je ovde korišćena u samo svrhu opisivanja specifičnih realizacija i nije namenjena da bude ograničavajuća. Dalje se podrazumeva da ukoliko se ovde specifično ne definiše, terminologija koja se ovde koristi treba da ima svoje tradicionalno značenje, kao što je poznato u relevantnoj oblast tehnike.
[0023] "Alkil" se odnosi na zasićen, monovalentann alifatičan ugljovodoničini radikal sa grupama sa pravim lancima ili razgranatim lancima, a koje imaju specifičan broj atoma ugljenika. Alkil supbstituenti obično sadrže 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-C20alkil"), poželjno1 do 12 atoma ugljenika ("C1-C12alkil"), bolje 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-C8alkil"), ili 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-C6alkil"), ili 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-C4alkil"). Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil i slično. Alkil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Posebno, ako nije drugačije naznačeno, alkil grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više halo grupa, sve do ukupnog broja atoma vodonika prisutnih na alkilnoj grupi. Tako, C1-C4alkil obuhvata halogenizovane alkil grupe, a posebno fluorisane alkil grupe, sa 1 so 4 atoma ugljenika, npr., trifluormetil ili difluoretil (tj., CF3and -CH2CHF2).
[0024] Alkil grupe koje su ovde opisane kao po izboru supstutituisane jednim ili više grupa supstituenata, koje su odabrane nezavisno osim ako je drugačije naznačeno. Ukupan broj grupa supstituenata može da bude jednak ukupnom broju atoma vodonika na alkil grupi, u meri u kojoj supstitucija ima hemijskog smisla. Po izboru supstituisane alkil grupe mogu obično da sadrže od 1 do 6 opcionih supstituenata, ponekad 1 do 5 opsionih supstituenata, poželjno do 1 do 4 opcionih supstitueanta, ili još bolje od 1 do 3 opciona supstituenta.
[0025] Grupe opcionih supstituenata koji su pogodni za alkil uključuju, ali nisu ograničene na C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, halo, =O (okso), =S (tiono), =N-CN, =N-OR<x>, =NR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, - NR<x>C(O)OR<x>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OC(O)R<x>i -OC(O)NR<x>R<y>; gde svaki R<x>i R<y>je nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 člani heteroaril, ili R<x>i R<y>mogu zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, svaki po izboru sadrži 1, 2 ili 3 adodatna heteroatoma odabrana od O, N i S; svaki R<x>i R<y>je po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabana iz grupe koju čine halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' i -OC(O)NR'2, gde svaki R' je nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, ili C5-C12heteroaril; i dge svaki od C3-C8cikloalkila, 3-12 članog heterociklila, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan kaošto je vode definisano.
[0026] Tipične supstituient grupe na alkilu uključuju halo, -OH, C1-C4alkoksi, -O-C6-C12aril, -CN, =O, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterociklil; gde svaki od R<x>i R<y>je nezavisno H ili C1-C4alkil, ili R<x>i R<y>mogu zajedno sa N za koji su vezani, obrazuju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroarilni prsten, svaki po izboru sadrži 1, 2 ili 3 dodatnal heteroatoma odabrana od O, N i S; pri čemu svaki od C3-C8cikloalkila, C6-C12arila, 5-12 članih heteroarila i 3-12 članih heterociklila je po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, - NH(C1-C4alkil), i -N(C1-C4alkil)2,
[0027] U nekim realizacijama, alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata, i poželjno sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine halo, -OH, C1-C4alkoksi, -O-C6-C12aril, -CN, =O, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, - C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterociklil; gde svaki R<x>i R<y>je nezavisno H ili C1-C4alkil, ili R<x>i R<y>mogu zajedno sa N za koji su vezani da obrazuju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, svaki po izboru sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma odabrana od O, N i S; i svaki od C3-C8cikloalkila, C6-C12arila, 5-12 članog heteroarila i 3-12 članog heterociklila je po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2,
[0028] U ostalim realizacijama, alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata, i poželjno sa 1 do 3 supstituenta, nezavisno odabrana iz grupe koju čine halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; gde svaki R<x>i R<y>je nezavisno H ili C1-C4alkil, ili R<x>i R<y>mogu zajedno sa N za koji su vezani da obrazuju 3-12 člani heterociklilni ili 5-12 člani heteroarilni prsten, svaki po izboru sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma odabrana od O, N i S; i pri čemu svaki cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril je po izboru supstitutisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, - NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2,
[0029] U nekim slučajevima, supstituisane alkil grupe mogu biti specifično imenovane u vezi sa supstituentskom grupom. Na primer, "haloalkil" se odnosi na alkilnu grupu koja ima određeni broj atoma ugljenika koji je supstituisan sa jednim ili više halo supstituenata, i tipično sadrži 1-6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 halo atoma (tj., "C1-C6haloalkil") ili ponekad 1-4 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 halo atoma (tj., "C1-C4haloalkil"). Tako, C1-C4haloalkil grupe uključuju trifluormetil (-CF3) i difluormetil (-CF2H). Detaljnije, fluorisane alkil grupe mogu da se posebno označe kao fluoralkil grupe, npr., C1-C6ili C1-C4fluoralkil grupe.
[0030] Slično, "hidroksialkil" odnosi se na alkil grupu sa određenim brojem atoma ugljnika koji je supstituisan jednim ili više hidroksi supstituenata, i obično sadrži 1-6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 hidroksi (tj., "C1-C6hidroksialkil"). Tako, C1-C6hidroksialkil uključuje hidroksimetil (-CH2OH) i 2-hidroksietil (-CH2CH2OH).
[0031] "Alkoksialkil" odnosi se na alkil grupu sa određenim brojem atoma ugljnika koji je supstituisan jednim ili više alkoksi supstituenata. Alkoksialkil grupe obično sadrže 1-6 atoma ugljenika u alkilnom delu i supstituisani su sa 1, 2 ili 3 C1-C4alkioksi supstituenata. Ove grupe su ponekad opisane ovde kao C1-C4alkioksi-C1-C6alkil.
[0032] "Aminoalkil" odnosi se na alkil grupu sa određenim brojem atoma ugljnika koji je supstituisan jednom ili više supstituisanih ili nesupstituisanih amino grupa, a ove grpe su definisane u daljem tekstu. Aminoalkil grupe obično sadrže 1-6 atoma ugljenika u alkilnom delu i supstituisane su sa 1, 2 ili 3 amino supstituenta. Tako, C1-C6aminoalkil grupa obuhvata, na primer, aminometil (-CH2NH2), N,N-dimetilaminoetil (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-ciklopropilamino)propil (-CH2CH2CH2NH-<c>Pr) i N-pirolidiniletil (-CH2CH2-N-pirolidinil).
[0033] "Alkenil" odnosi se na alkil grupu, kao što je ovde definisano, koju čine najmanje sva atoma ugljenika i barem jedna dvostruka ugljenik-ugljenik veza. Tipično, alkenil grupe imaju 2 do 20 atoma ugljenika ("C2-C20alkenil"), poželjno 2 do 12 atoma ugljenika ("C2-C12alkenil"), bolje 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-C8alkenil"), ili 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6alkenil"), ili 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4alkenil"). Reprezentativni primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2-, ili 3-butenil, i slično. Alkenil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane istim grupama kao što je ovde opisano kao pogodno za alkil.
[0034] "Alkinil" odnosi se na alkil grupu, kao što je ovde definisano, ckoja se sastoji od barem dva atoma ugljenika i barem jedne trostruke ugljenik-ugljenik veze. Alkinil grupe imaju 2 do 20 atoma ugljenika ("C2-C20alkinil"), poželjno 2 do 12 atoma ugljenika ("C2-C12alkinil"), bolje 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-C8alkinil"), ili 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6alkinil"), ili 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4alkinil"). Reprezentativni primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2-, ili 3-butinil, i slične. Alkinil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane istim grupama kao što je ovde opisano kao pogodno za alkil.
[0035] "Alkilen" kao što je vode korišćen, odnosi se na dvovalentnu hidrokarbil grupu koja ima određen broj atoma ugljenika koji mogu da zajedno vežu druge dve grupe. Ponekad se odnosi na -(CH2)n- grupu gde n je 1-8, i poželjno n je 1-4. Kada je naznačeno, alkilen takođe može da bude supstituisan drugim grupama ili može da obuhvati jedan ili više stepeni nezasićenja (tj., alkenilen ili alkinlen ostatak) ili prsten. Otvorene valence alkilena moraju da budu na suptronim krajevima lanca. Shodno ovom, razgranate alkilen grupe poput -CH(Me) – i -C(Me)2- su takođe buhvaćene obimom izraza 'alkileni', kao i ciklične grupe kao što je ciklopropan-1,1-diil i nezasičene grupe poptu etilena
(-CH=CH-) ili propilen (-CH2-CH=CH-). Kada je alkilenska grupa opisana kao po izboru supstituisana, supstituenti uključuju one koji su obično prisutni na alkil grupama kao što je ovde opisano.
[0036] "Heteroalkilen" odnosi se na alkilen grupukao što je prethodno opisano, pri čemu je jedan ili više ne-graničnih atoma ugljenika alkilenskog lanca supstituisano sa -N(R)-, -O- ili -S(O)q-, gde R je H ili C1-C4alkil i q je 0-2, Na primer, grupa -O-(CH2)1-4- je 'C2-C5'-heteroalkilen grupa, gde je jedan od atoma ugljenika odgovarjaućeg alkilena, zamenjen sa O.
[0037] "Alkoksi" odnosi se na monovalentnu -O-alkil grupu, gde alkil deo određenog broja atoma ugljenika. Alkoksi grupe mogu ovično da sadrže 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-C8alkoksi"), ili 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-C6alkoksi"), ili 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-C4alkoksi"). Na primer, C1-C4alkoksi obuhvata -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, - OC(CH3)3, i slične. Takve grupe se takođe mogu ovde navesti kao metoksi, etoksi, izopropoksi, terc-butiloksi, itd. Alkoksi grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane na alkil delu istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil.
Posebno, alkoksi grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više halo grupa, sve do ukupnog broja atoma vodonika prisutnih na alkilnom delu. Tako, C1-C4alkoksi obuhvata halogenizovane alkoksi gruče, npr., trifluormetoksi i 2,2-difluoroetoksi (tj., - OCF3i -OCH2CHF2). U nekim slučajevima, ove grupe se mogu naznačiti kao "haloalkoksi" (ili, kada je fluorisana, odnosno još specifičnije "fluoralkoksi") grupe sa naznačenim brojem atoma ugljenika i supstituisana jednim ili više halo supstituenata, i obično sadrži 1-6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 halo atoma (tj., "C1-C6haloalkoksi") ili ponekad 1-4 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 halo atoma (tj., "C1-C4haloalkoksi"). Prema tome, C1-C4haloalkoksi grupa uključuje trifluormetoksi (-OCF3) i difluormetoksi (-OCF2H). Detaljnije, fluorisane alkil grupe mogu se posebno označiti kao kao fluoralkoksi grupe, npr., C1-C6ili C1-C4fluoralkoksi grupe.
[0038] Slično, "tioalkoksi" se odnosi na monovalentnu -S-alkil grupu, pri čemu alkilni deo ima naznačen broj atoma ugljenika, i može po izboru da bude supstituisan na alkalnom delu istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil. Na primer, C1-C4tioalkoksi uključuje -SCH3i -SCH2CH3,
[0039] "Cikloalkil" se odnosi na nearomatičan, zasićen ili delimično nezasićen karbociklični prstenasti siste koji sadrži naznačen broj atoma ugljenika, a koji može biti monocikličan, premošćen ili kondenzovan bicikličan ili policikličan prstenasti sistem koji je povezan za bazu molekula preko atoma ugljenika cikloalkil prstena. Tipično, cikloalkil grupe pronalaska sadrže 3 do 12 atoma ugljenika ("C3-C12cikloalkil"), poželjno 3 do 8 atoma ugljenika ("C3-C8cikloalkil"). Reprezentativni primeri uključuju, npr., ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksen, cikloheksadien, cikloheptan, cikloheptatrien, adamantan, i slične. Cikloalkil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil.
[0040] Ilustrativni primeri cikloalkilnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
[0041] "Cikloalkilalkil" se može kotistiti da opiše cikloalkilni prsten, obično C3-C8cikloalkil, koji je vezan za bazu molekula preko alkilen linkera, tipično C1-C4alkilena. Cikloalkilalkil grupe su opisae ukupnim brojem atoma ugljenika u karbocikličnom prstenu i linkeru, i obično sadrže od 4-12 atoma ugljenika ("C4-C12cikloalkilalkil"). Tako, ciklopropilmetil grupa je C4-cikloalkilalkil grupa i cikloheksiletil je a C8-cikloalkilalkil. Cikloalkilalkil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane na cikloalkil i/ili alkilen delovima istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil grupe.
[0042] Izrazi "heterociklil", "heterocikličan" ili "heteroaliciličan" se ovde mogu upotrebljavati nazimenično tako da upućuju na nearomatičan, zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži naznačen broj atoma u prstenu, uključujući barem jedan heteroatom odabran od N, O i S kao član prstena, pri čemu je heterocikličan prsten povezan za bazu molekula preko atoma u prstenu, koji može da bude C ili N. Heterociklični prstenovi mogu da budu kondenzovani jedan za drugi ili za druge heterociklične ili karbociklične prstenove, pri čemu kondenzovani prstenovi mogu da budu zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični. Poželjno, heterociklični prstenovi sadrže 1 do 4 heteroatoma odabrana od N, O, i S kao članove prstena, a bolje 1 do 2 heteroatoma u prstenu, pod uslovom da takav heterocikličan prsten ne sadrži dva susedna atoma kiseonika. Heterociklil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil, aril ili heteroaril. Dodatno, N atomi u prstenu mogu po izboru da budu supstituisani grupama pogodnim za amin, npr., alkil, acil, karbamoil, sulfonil supstituente, itd., i S atomi u prstenu mogu po izboru da budu supstituisani jednom ili dve okso grupe (tj., S(O)q, gde q je 0, 1 ili 2).
[0043] Poželjni heterocikli obuhvataju 3-12 člane heterociklil grupe u skladu sa ovde datim definicijama.
[0044] Ilustrativni primeri delimično nezasićenih heterocikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na :
[0045] Ilustrativni primeri premošćenih i kondenzovanih heterocikličnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na:
2-oksa-5-azabiciklo- 3-oksa-8-azabiciklo- 3-azabiciklo- 2-azabiciklo-[2,2,1]heptan [3,2,1]oktan [3,1,0]heksan [3,1,0]heksan
[0046] Ilustrativni primeri zasićenih heterocikličnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na:
oksiran tiaran aziridin oksetan tiatan azetidin tetrahidrofuran
(oksiranil) (tiaranil) (aziridinil) (oksetanil) (tiatanil) (azetidinil) (tetrahidrfuranil)
tetrahidrotiofen pirolidin tetahidrpiran tetrahidrotiopiran (tetrahidrotiofenil) (pirodinil) (tetrahidropiranil) (tetrahidrotiopiranil) piperidin 1,4-dioksan 1,4-oksatian morfolin 1,4-ditian (piperidinil) (1,4-dioksanil) (1,4-oksatianil) (morfolinil) (1,4-ditianil)
piperazin 1,4-azatian oksepan tiepan azepan
(piperazinil) (1,4-azatianil) (oksepanil) (tiepanil) (azepanil)
1,4-dioksepan 1,4-oksatiepan 1,4-oksaazepan 1,4-ditiepan
(1,4-dioksepanil) (1,4-oksatiepanil) (1,4-oksaazepanil) (1,4-ditiepanil)
1,4-tieazepan 1,4-diazepan
(1,4-tieazepanil) (1,4-diazepanil)
[0047] U čestim realizacijama, heterociklične grupe sadrže 3-12 članova u prstenu, uključujući i ugljenične i ne-ugljenične heteroatome, i poželjno 4-6 članova u prstenu. U izvesnim izvođenjima, supstituisane grupe koje sadrže 3-12 člane heterocikle odabrane su od grupa koje čine azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil, od kojih svaka može da bude po izboru supstituisan u meri u kojoj supstitucija ima hemijski smisao. U drugim realizacijama, supstituisane grupe koje sadrže 3-12 člane heterocikle odabrane su iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropanil, od kojih svaka može da bude po izboru supstituisan u meri u kojoj supstitucija ima hemijski smisao. U određenim realizacijama, navedeni 3-12 člani heterocikl je oksetanil, koji je po izboru supstituisan u meri u kojoj supstitucija ima hemijski smisao.
[0048] Razume se da je više od dva N, O ili S atoma uobičajeno vezano sekvencijalno osim kada je okso grupa vezana za N ili S tako da obrazuje nitro ili sulfonil grupu, ili u slučaju određenih heteroaromatskih prstenova, kao što je triazin, triazol, tetrazol, oksadiazol, tiadiazol i slično.
[0049] Izraz "heterociklilalkil" može se koristiti za opisivanje heterociklične grupe specifične veličine koja je povezana sa osnovnim molekulom preko alkilenskog linkera određene dužine. Tipično, takve grupe sadrže po izboru supstituisani 3-12 člani heterocikl koji je vezan za osnovni molekul preko C1-C4alkilenskog linkera. Kada je tako naznačeno, takve grupe mogu po izboru da budu supstituisane na alkilenskom delu istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil grupe i na heterocikličnom delu grupama koje su opisane kao pogodne za heterociklične prstenove.
[0050] "Aril" ili "aromatski" se odnosi na po izboru supstituisane monociklične, biarilne ili kondenzovane bicikličnie ili policiklične prstenaste sisteme, koji ima dobro poznate karakteristike aromatičnosti, pri čemu najmanje jedan prsten sadrži potpuno konjugovan sistem pi-elektrona. Tipično, aril grupe sadrže 6 do 20 atoma ugljenika ("C6-C20aril") kao članove prstena, poželjno 6 do 14 atoma ugljenika ("C6-C14aril") ili više poželjno, 6 do 12 atoma ugljenika ("C6-C12aril"). Kondenzovane aril grupe mogu da sadrže aril prsten (npr., fenil prsten) kondenzovan sa drugim aril prstenom, ili kondenzovan sa zasićenim ili delimično nezasićenim karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Tačka vezivanja za osnovni molekul na takvim kondenzovanim arilnim prstenastim sistemima može biti C atom aromatičnog dela ili C ili N atom ne-aromatičnog dela prstenastog sistema. Primeri, bez ograničenja, aril grupa obuhvataju fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i tetrahidronaftil. Aril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana kako je ovde dalje opisano.
[0051] Slično tome, "heteroaril" ili "heteroaromatski" odnosi se na monociklične, heterobiaril ili kondenzovane biciklične ili policiklične prstenaste sisteme koji imaju dobro poznate karakteristike aromatičnosti koje sadrže određeni broj atoma prstena i uključuju najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S kao član prstena u aromatičnom prstenu. Uključivanje heteroatoma dozvoljava aromatičnost u 5-članim prstenovima, kao i 6-članim prstenovima. Tipično, heteroaril grupe sadrže 5 do 20 atoma u prstenu ("5-20 člani heteroaril"), poželjno 5 do 14 atoma u prstenu ("5-14 člani heteroaril"), i još poželjnije od 5 do 12 atoma u prstenu ("5-12 člani") heteroaril "). Heteroarilni prstenovi su vezani za osnovni molekul preko atoma u prstenu heteroaromatičnog prstena, tako da se održava aromatičnost. Tako, 6-člani heteroarilni prstenovi mogu biti vezani za osnovni molekul preko C atoma u prstenu, dok 5-člani heteroarilni prstenovi mogu biti vezani za osnovni molekul preko C ili N atoma u prestenu. Primeri nesupstituisanih heteroaril grupa često uključuju, ali nisu ograničeni na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, triazol, oksadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, piridazin, pirimidin, pirazin, benzofuran, benzotiofen, indol, benzimidazol, indazol, kinolin, izohinolin, purin, triazin, naftiridin i karbazol. U čestim poželjnim realizacijama, 5 ili 6-člane heteroaril grupe su odabrane iz grupe koju čine pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil prsten. Heteroaril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana kako je ovde dalje opisano.
[0052] Aril, heteroaril i heterociklil ostaci koji su ovde opisani kao po izboru supstituisani mogu biti supstituisani sa jednom ili više supstituent grupa, koje su izabrane nezavisno ukoliko nije drugačije naznačeno. Ukupan broj supstituent grupa može biti jednak ukupnom broju atoma vodonika na aril, heteroaril ili heterociklil ostatku, u meri u kojoj se takva supstitucija ima hemijskog smisla i aromatičnost je održavana u slučaju aril i heteroaril prstenova. Po izboru supstituisane aril, heteroaril ili heterociklil grupe tipično sadrže od 1 do 5 opcionih supstituenata, ponekad 1 do 4 izborna supstituenta, poželjno 1 do 3 opciona supstituenta, ili poželjnije 1-2 opciona supstituenta.
[0053] Opcione supstituent grupe pogodne za aril, heteroaril i heterociklil prstenove uključuju, ali nisu ograničene na: C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; i halo, =O, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, - SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<x>, -NR<x>O2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OC(O)R<x>i -OC(O)NR<x>R<y>; gde svaki R<x>i R<y>je nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 člani heteroaril, ili R<x>i R<y>mogu ajedno sa N atomom za koji su vezani da obrazuju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, svaki po izboru sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma odabrana O, N i S; svaki R<x>i R<y>je po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', - OC(O)R' i -OC(O)NR'2, pri čemu svaki R' je nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, ili 5-12 člani heteroaril; i svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan kao što je ovde dalje definisano.
[0054] U tipičnim realizacijama, opciona supstitucija na aril, heteroaril i heterociklil prstenovima obuhvata jedan ili više supstituenata, i poželjno 1 do 3 supstituenta, nezavisno odabranih iz grupe koju čine halo, C1-C8alkil, -OH, C1-C8alkoksi, CN, =O, -C(O)R<x>, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>- NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>, -OC(O)NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -O-(C3-C3cikloalkil),-O-(3-12 člani heterociklil), -O-(C6-C12aril) i -0-(5-12 člani heteroaril); pri čemu svaki R<x>i R<y>je nezavisno H ili C1-C4alkil, ili R<x>i R<y>mogu zajedno sa N za koji su vezani da obrazuju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril ring, svaki po izboru sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma odabrana od O, N i S; i pri čemu svaki navedeni C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -O-(C3-C8cikloalkil),-O-(3-12 člani heterociklil), -O-(C6-C12aril) i -0-(5-12 člani heteroaril) koji je described kao supstituent po izboru ili je je deo R<x>ili R<y>po izboru supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2i N-pirolidinil.
[0055] Ilustrativni primeri monocikličnih heteroarilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na:
pirol furan tiofen pirazol imidazol
(pirolil) (furanil) (tiofenil) (pirazolil) (imidazolil)
izoksazol oksazol izotiazol tiazolyl 1,2,3-triazol (izoksazolol) (oksazolil) (izotiazolil) (tiazolil) (1,2,3-triazolil) 1,3,4-triazol 1-oksa-2,3-diazol 1-oksa-2,4-diazol 1-oksa-2,5-diazol (1,3,4-triazolil) (1-oksa-2,3-diazolil) (1-oksa-2,4-diazolil) (1-oksa-2,5-diazolil)
1-oksa-3,4-diazol 1-tia-2,3-diazol 1-tia-2,4-diazol 1-tia-2,5-diazol
( 1-oksa-3,4-diazolil) (1-tia-2,3-diazolil) (1-tia-2 ,4-diazolil) ( 1-tia-2,5-diazolil)
1-tia-3,4-diazol tetrazol piridin piridazin pirimidin
( 1-tia-3,4-diazolil) (tetrazolil) (piridinil) (piridazinil) (pirimidinil)
pirazin
(pirazinil)
[0056] Ilustrativni primeri kondenzovanih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na:
benzofuran benzotiofen indol benzimidazol indazol (benzofuranil) (benzotiofenil) indolil) (benzimidazolil) (indazolil)
benzotriazol pirolo[2,3- (pirolo[2,3- pirolo[3,2-] c]piridin (benzotriazolil) b]piridin c]piridin (pirolo[3,2-c]piridinil)
(pirolo[2,3- (pirolo[2,3-c]piridini
b]piridinil)
pirolo[3,2- imidazo[4,5- imidazo[4,5- pirazolo[4,3-d]piridin
b]piridin b]piridin c]piridin (pirazolo[4,3-d]piridinil) (pirolo[3,2- (imidazo[4,5- (imidazo[4,5-b]piridinil) b]piridinil) c]piridinil)
pirazolo[4,3- pirazolo[3,4- pirazolo[3,4- izoindol
c]piridin c]piridin b]piridin (izoindolil)
(pirazolo[4,3- (pirazolo[3,4- (pirazolo[3,4-c]piridinil) c]pirdinil) b]piidinil)
indazol purin indolizin imidazo[1,2- imidazo[1,5-(indazolil) (purinil) (indolininil) a]piridin a]piridin (imidazo[1,2- (imidazo[1,5-alpiridinil) a]piridinil
pirazolo[1,5- pirolo[1 ,2-b ]piridazin imidazo[1,2-c]pirimidin a]piridin (pirolo[1-2,b]piridazinil) (imidazo[1,2-c]pirimidinil) (pirazolo[1,5-a]piridinil)
hinolin izohinolin cinolin hinazolin
(hinolinil) (izohinolinil) (cinolinil) (azahinazolin)
hinoksalin ftalazin 1,6-naftiridin 1,7-naftiridin
(hinoksalinil) (ftalazinil) (1,6-naftiridinil) (1,7-naftridinil)
1,8-naftiridin 1,5-naftiridin 2,6-naftiridin 2,7-naftiridin
(1,8-naftiridinil) (1,5-naftiridinil) (2,6-naftiridinil) (2,7 -naftiridinil)
prido[3,2- prido[4,3-d]pirimidin pyrido[3,4-d]pirimidin d]pirimidin (prido[4,3-d]pirimidinil) (pirido[3,4-d]pirimidinil) (prido[3,2-d]primidinl)
pirido[2,3- pirido[2,3-b]pirazin pirido[3, 4-b ]pirazin d]pirimidin (pirido[2,3-b]pirazinil) (pirido[3,4-b]pirazinil) (pirido[2,3-d]pirimidinil)
pirimido[5,4- pirazino[2,3-b]pirazin pirimido[4,5-d]pirimidin d]pirimidin (pirazino[2,3-b]pirazinil) (pirimido[4,5-d]pirimidinil) (pirimido[5,4-d]pirimidinil)
[0057] "Arilalkil" grupa se odnosi na aril grupu kako je ovde opisana koja je vezana za osnovni molekul preko alkilenskog ili sličnog linkera. Arilalkil grupe su opisane ukupnim brojem atoma ugljenika u prstenu i linkeru. Tako benzil grupa je C7arilalkil grupa i feniletil je C3-arilalkil. Tipično, arilalkil grupe sadrže 7-16 atoma ugljenika ("C7-C16arilalkil"), pri čemu arilni deo sadrži 6-12 atoma ugljenika, a alkilenski deo sadrži 1-4 atoma ugljenika. Takve grupe mogu takođe biti predstavljene kao -C1-C4alkilen-C6-C12aril.
[0058] "Heteroarilalkil" se odnosi na heteroaril grupu kao što je prethodno opisano koja je vezana za osnovni molekul preko alkilenskog linkera, i razlikuje se od "arilalkila" po tome što najmanje jedan atom prstena aromatičnog ostatka je heteroatom izabran od N, O i S. Heteroarilalkil grupe su ponekad ovde opisane prema ukupnom broju ne vodonikovih atoma (tj., C, N, S i O atoma) u prstenu i linkeru kombinovano, isključujući supstituentske grupe. Tako, na primer, piridinilmetil može biti označen kao "C7"-heteroarilalkil. Tipično, nesupstituisane heteroarilalkilne grupe sadrže 6-20 ne-vodonikovih atoma (uključujući C, N, S i O atome), gde heteroarilni deo tipično sadrži 5-12 atoma i alkilenski deo tipično sadrži 1-4 atoma ugljenika. Takve grupe mogu takođe biti predstavljene kao -C1-C4alkilen-5-12 člani heteroaril.
[0059] Slično tome, "arilalkoksi" i "heteroarilalkoksi" se odnose na aril i heteroaril grupe, vezane za osnovni molekul preko heteroalkilenskog linkera (tj., -O-alkilen-), gde su grupe opisane prema ukupnom broju ne- vodonikovih atoma (tj., C, N, S i O atomi) u prstenu i linkeru, zajedno. Prema tome, -O-CH2-fenil i - O-CH2- piridinil grupe bi se označavale kao C3-arilalkoksi i C3-heteroarilalkoksi grupe.
[0060] Tamo gde je arilalkil, arilalkoksi, heteroarilalkil ili heteroarilalkoksi grupa opisana kao supstituisana, supstituenti mogu biti ili na dvovalentnom delu linkera ili na arilnom ili heteroarilnom delu grupe. Supstituenti po izboru prisutni na alkilenskom ili heteroalkilenskom delu su isti kao oni koji su prethodno opisani za alkil ili alkoksi grupe generalno, dok su supstituenti po izboru prisutni na aril ili heteroaril delu isti kao oni opisani gore za aril ili heteroaril grupe generalno .
[0061] "Hidroksi" se odnosi na -OH grupu.
[0062] "Aciloksi" se odnosi na monovalentnu grupu -OC(O)alkil, gde alkil deo ima naznačen broj atoma ugljenika (obično C1-C8, poželjno C1-C6ili C1-C4) i može po izboru da bude supstituisan grupa koje su odgovarajuće za alkil. Shodno ovom, C1-C4aciloksi obuhvata -OC(O)C1-C4alkil supstituent, npr., -OC(O)CH3,
[0063] "Acilamino" se odnosi na monovalentnu grupu, -NHC(O)alkil ili -NRC(O)alkil, gde alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika (tipično C1-C8, poželjno C1-C6ili C1-C4) imože po izboru da bude supstituisan grupama koje su odgovarajuće za alkil. Tako, C1-C4acilamino obuhvata -NHC(O)C1-C4alkil supstituent, npr., -NHC(O)CH3,
[0064] "Ariloksi" ili "heteroariloksi" upućuje po izboru supstituted -O-aril ili -O-heteroaril, u svakom slučaju kada aril i heteroaril su kao što je definisnao u daljem tekstu.
[0065] "Arilamino" ili "heteroarilamino" se odnosi po izboru na supstituisan -NH-aril, -NR-aril, -NH-heteroaril ili -NR-heteroaril, u svakom slučaju gde su aril i heteroaril kao što je ovde definisano i R predstavlja supstituent pogodan za amin, npr., alkil, acil, karbamoil ili sulfonil group, ili slično.
[0066] "Cijano" se odnosi na -C≡N grupu.
[0067] "Nesupstituisan amino" se odnosi na -NH2grupu,kada je amino opisan kao supstituisan ili po izboru supstituuisan, izraz obuvhata grupe u obliku -NR<x>R<y>, gde svaki ili R<x>i R<y>je nezavisno H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, acil, tioacil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, arilalkil ili heteroarilalkil, u svakom slučaju sa naznačenim brojem atoma i po izboru supstituisan kao što je ovde opisano. Na primer, "alkilamino" se odnosi na grupu -NR<x>R<y>, gde jedan od R<x>i R<y>je alkil ostatak i druge je H, i "dialkilamino" se odnosi na -NR<x>R<y>pri čemu oba R<x>i R<y>su alkil ostaci, gde alkil ostaci imaju naznačen broj atoma ugljenika (npr., -NH-C1-C4alkil ili -N(C1-C4alkil)2). Tipično, alkil supstituenti na aminima sadrže 1 do 8 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6 atoma ugljenika, ili joše bolje 1 so 4 atoma ugljenika. Izraz takođe obuhvata oblike gde R<x>i R<y>zajedno sa atomom N za koji su vezani obrazuju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, od kojih svaki može po izboru da bude supstituisan kao što je ovde opisano za heterociklil ili heteroaril prstenove, i koji mogu da sadrže 1 do 3 dodatna heteroatoma odabrana od N, O i S kao članove prstena, pod uslovom da ovi prtenovi ne sadrže uzastopno dva atoma kiseonika.
[0068] "Halogen" ili "halo" odnosi se na fluor, hlor, brom i jod (F, Cl, Br, I). Poželjno, halo se odnosi na fluor ili hlor (F ili Cl).
[0069] "Hetero-oblik " se ponekad ovde koristi da označi derivat grupe kao što je npr., alkil, aril, ili acil, gde je najmanje jedan atom ugljenika označene karbociklične grupe zamenjen heteroatomom izabranim od N, O i S. Tako su heteroformi alkil, alkenil, alkinil, acil, aril i arilalkil heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroacil, heteroaril, i heteroarilalkil. Razumljivo je da se više od dva
2
N, O ili S atoma obično ne mogu vezati sekvencijalno, osim kada je okso grupa vezana za N ili S da bi obrazovala nitro ili sulfonil grupu.
[0070] "Opciono" ili "po izboru" znači da se kasnije opisani događaj ili okolnost može ali ne mora da se desi, i opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se to ne dešava.
[0071] Izrazi "po izboru supstituisani" i "supstituisani ili nesupstituisani" mogu se koristiti naizmenično da bi se ukazalo na to da određena opisana grupa ne može imati ne-vodonične supstituente (tj., nesupstituisane), ili grupa može imati jednu ili više supstituenti koji nisu vodonik (tj., supstituisani). Ako nije drugačije naznačeno, ukupan broj supstituenata koji mogu biti prisutni je jednak broju H atoma prisutnih u neupstituisanom obliku opisane grupe, do te mere da takva supsticija ima hemijski smisao. Kada je opcioni supstituent vezan preko dvostruke veze, kao što je okso (= O) supstituent, grupa zauzima dve raspoložive valence, tako da je ukupan broj drugih supstituenata koji mogu biti uključeni smanjen za dva. U slučaju kada se izborni supstituenti selektuju nezavisno sa liste alternativa, odabrane grupe mogu biti iste ili različite.
[0072] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I):
Ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je odabran iz grupe koju čine F, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C(O)R<5>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<2>je H, F ili C1-C4alkil;
L je veza ili C1-C4alkilen;
R<3>je odabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, OH, CN, C(O)R<8>, COOR<9>, NR<10>R<11>, OR<12>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, gde svaki C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H, halo ili C1-C4alkil, gde svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>;
R<5>je C1-C4alkil, pri čemu svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
svaki R<6>nezavisno je OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>nezavisno je C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
R<8>je C1-C4alkil, pri čemu je svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<9>je H ili C1-C4alkil, pri čemu je svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<10>i R<11>nezavisno su H ili C1-C4alkil, pri čemu je svaki C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<12>je odabran iz grupe koju čine C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu je svaki C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
svaki R<13>nezavisno je C1-C4alkil, pri čemu je svaki C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<14>i R<15>nezavisno je OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0073] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I) ima apsolutnu stereohemiju na ugljenikovom atomu za koji su vezani R<1>i R<2>supstituenti kao što je prikazano na Formuli (I-A) ili (I-B):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>, R<2>, L, R<3>, R<4>, X i Z su definisnai kao u Formuli (I).
[0074] Svaki od aspekata i realizacija koje su ovde opisane po pitanju Formule (I) je takođe primenljivo i na jedinjenja Formule (I-A) ili (I-B).
[0075] U čestim realizacijama Formule (I), R<2>je H.
[0076] U čestim realizacijama Formule (I), R<4>je H, Cl, Br, F ili CH3,U nekim od ovakvih realizacija, R<4>je H ili Cl. U nekim realizacijama, R<4>je H. U ostalim realizacijama, R<4>je Cl. U dodatnim realizacijama, R<4>je Cl ili Br.
[0077] U jedinjenjima Formule (I), X i Z nezavisno su C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi. U nekim realizacijama, Z je C1-C4alkil, na primer CH3ili C2H5(tj., metil ili etil). U nekim realizacijama, X je C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi. U posebnim realizacijama, X je CH3, OCH3ili OCHF2(tj., metil, metoksi ili difluormetoksi). U sledećim realizacijama X je CH3, OCH3ili OCHF2, i Z je CH3,
[0078] U nekim realizacijama Formule (I), R<1>je F.
[0079] U ostalim realizacijama Formule (I), R<1>je C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<6,>U nekim od realizacija, dati alkil ili alkoksi je supstituisan barem sa OH OH ili CN. In specifičnim realizacijama, R<1>je CH3, C2H5, CH2OH, CH2CH2OH, CH(OH)CH3ili CH2CN (tj., metil, etil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1-hidroksietil ili cijanometil). U drugim specifičnim realizacjama, R<1>je OCH3(tj, metoksi).
[0080] U ostalim realizacijama Formule (I), R<1>je C(O)R<5>, gde R<5>je C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<14>. U pojedinim ovakvim realizacijama, R<5>je C1-C4alkil po izboru supstituisani OH. U posebnim realizacijama, R<5>je CH3, CH2OH, CH2CH2OH ili CH(CH3)OH tkao da R<1>je C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH2CH2OH ili C(O)CH(CH3)OH (tj., acetil, αhidroksiacetil, 3-hidroksipropionil ili 2-hidroksipropionil).
[0081] U još nekim realizacijama Formule (I), R<1>je C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, gde svaki C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>
[0082] U pojedinim realizacijama, R<1>je C3-C8cikloalkil po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U nekim ovakvim realizacijama, R<1>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>
[0083] U ostalim realizacijama, R<1>je 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U još nekim ovakvim realizacijama, dati 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine tetrahidrofuranil, tetrahidropyranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, pirolidinil, piperidinil i morfolinil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U drugim ovakvim realizacijama, dati 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U specifičnim realizacijama, dati 3-12 člani heterociklil je oksetanil po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>In some such embodiments, dati oksetanil je nesupstituisan.
[0084] U još nekim realizacijama, R<1>je 5-12 člani heteroaril, gde je svaki od datog 5-12 članog heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>In some such embodiments, R<1>je a 5- ili 6-člani heteroaril. U specifičnim realizcijama, dati 5- ili 6-člani heteroaril je odabran iz grupe koju čine pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, i triazolil grupe, svaka po izboru supstituisana jednim ili više R<7,>
[0085] U određenim realizacijama, kad R<1>je C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, svaki R<7>nezavisno je CH3, OH, F, CN, OCH3, =O, ili C(O)R<13>, gde R<13>je CH3ili C2H5svaki po izboru supstituisan sa OH (npr., R<13>je CH3, CH2OH, CH2CH2OH ili CH(CH3)OH.
[0086] U jedinjenjima Formule (I), L je veza ili C1-C4alkilen. U nekim realizacijama Formule (I), L je veza. U ostalim realizacijama Formule (I), L je C1-C4alkilen. U specifičnim realizacijama, L je metilen ili etilen.
[0087] U jedinjenjima Formule (I), R<3>je odabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, OH, CN, C(O)R<8>, COOR<9>, NR<10>R<11>, OR<12>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil and 5-12 člani heteroaril, pri čemu je dati C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, and svaki said C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>
[0088] U nekim realizacijama, R<3>je C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili 3-12 člani heterociklil, svaki po izboru supstutisan kao šro je opisnao prethodndo. U nekim realizacijama, R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, posebno CH3ili OCH3(t.j., metil ili metoksi).
[0089] U narednim realizacijama, R<3>je 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U nekim takvim realizacijama, dati 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, pirolidinil, piperidinil i morfolinil svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U drugim ovakvim realizacijama, dati 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U specifičnim realizacijama, dati 3-12 člani heterociklil je oksetanil, po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U nekim takvim realizacijama, navedeni oksetanil nije supstituisan.
[0090] U narednim realizacijama, L je veza i R<3>je C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili 3-12 člani heterociklil, svaki po izboru supstituisan kao što je prethondo opisano. U specifičnim realizacijama, L je veza i R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, posebno CH3ili OCH3(tj., metil ili metoksi).
[0091] U daljim realizacijama, L je veza i R<3>je 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U pojedinim ovim realizacijama, L je veza i dati 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, pirolidinil, piperidinil i morfolinil, Svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U drugim takvim realizacijama, L je veza i dati 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U specifičnim realizacijama, L je veza i dati 3-12 člani heterociklil je oksetanil, po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U nekim od ovih realizacija, dati oksetanil je nesupstituisan.
[0092] U drugim takvi realizacijama, L je a C1-C4alkilen i R<3>je C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili 3-12 člani heterociklil, svaki po izboru supstituisan kao što je prethodno opisano. U narednim realizacijama, R<3>je OH, CN, C(O)R<8>ili COOR<9>, gde R<8>je C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<14>, i R<9>je H ili C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<14>.
[0093] U još nekim realizacijama, L je veza i R<3>je OH, CN, C(O)R<8>ili COOR<9>, pri čemu R<8>i R<9>su kao što je prethodno opisano.
[0094] U ostalim realizacijama, L je C1-C4alkilen i R<3>je OH, CN, C(O)R<8>ili COOR<9>, pri čemu R<8>i R<9>su kao što je prethodno opisano. U specifičnim realiacijama, L je C1-C4alkilen, na primer metilen ili etilen, i R<3>je OH ili CN.
[0095] U narednim realizacijama, R<3>je OR<12>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, pri čemu svaki C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>, i gde R<12>je C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>
[0096] U još nekim realizacijama, L je veza and R<3>je OR<12>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, kao što je prethodno opisano. U drugim takcim realizacijama, L je C1-C4alkilen i R<3>je OR<12>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, kao što je prethodno opisano.
[0097] U jedinjenjima Formule (I), svaki R<6>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi. U čestim realizacijama, najmanje jedan R<6>je OH ili F.
[0098] U jedinjenjima Formule (I), svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13,>U nekim realizacijama, barem jedan R<7>je C(O)R<13>, gde R<13>je C1-C4alkil i dati C1-C4alkil je po izboru dalje supstituisan jednim ili više R<15,>U drugim specifičnim realizacijama, najmanje R<7>je OH, F ili C1-C4alkil, npr., CH3,
[0099] U specifičnim realizacijama, R<1>i/ili R<3>je 3-12 člani heterociklil supstituisan jednim ili više R<7>, pri čemu barem jedan R<7>je C(O)R<13>, i pri čemu R<13>je CH3, CH2OH ili CH2CN, tako da R<7>je C(O)CH3, C(O)CH2OH ili C(O)CH2CN (tj., acetil, hidroksiacetil ili cijanoacetil, respektivno).
[0100] U daljeim specifičnim realizacijama, R<1>i/ili R<3>je 3-12 člani heterociklil supstituisan jednim ili više R<7>, pri čemu barem jedan R<7>je OH.
[0101] U jedinjenjima Formule (I), R<8>je C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>.
[0102] U jedinjenjima Formule (I), R<9>je H ili C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>. U dodatnim realizacijama, R<9>je H. U drugim takcim realizacijama, R<9>je C1-C4alkil, po izboru supstituisan kao što je prethodno opisano.
[0103] U jedinjenjima Formule (I), R<10>i R<11>nezavisno su H ili C1-C4alkil, pri čemu svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>.
[0104] Svaki R<14>i R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi.
[0105] U jednoj poželjnoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), (I-A) ili (I-B), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, pri čemu je 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<2>je H;
L je C1-C4alkilen;
R<3>je OH ili CN;
R<4>je H ili Cl;
Svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
Svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
Svaki R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z nezavisno su C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0106] U sledećoj poželjnoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), (I-A) ili (I-B), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>je C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>;
R<2>je H;
L je veza ili C1-C4alkilen;
R<3>je odabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, OH, CN, C(O)R<8>, COOR<9>, NR<10>R<11>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, gde svaki C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki dati C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H ili Cl;
svaki R<6>nezavisno je OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>nezavisno je C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
R<8>je C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil po izboru je supstituisan jednim ili više R<14>;
R<9>je H ili C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<10>i R<11>nezavisno su H ili C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<14>and R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z nezavisno su C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0107] U sledećoj poželjnoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), (I-A) ili (I-B), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je C1-C4alkoksi, pri čemu dati C1-C4alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>; R<2>je H;
L je veza ili C1-C4alkilen;
R<3>je odabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, OH, C(O)R<8>i 3-12 člani heterociklil, pri čemu je dati C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki 3-12 člani heterociklil je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H ili Cl;
svaki R<6>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
R<8>je C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>; svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<14>i R<15>nezavisno je OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
Xi Z nezavisno su C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0108] U sledećoj poželjnoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule
(I), (I-A) ili (I-B), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>;
R<2>je H;
L je veza ili C1-C4alkilen;
R<3>je OR<12>;
R<4>je H ili Cl;
svaki R<6>nezavisno je OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>nezavisno je C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
R<12>je odabran iz grupe koju čine C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu dati C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; and
X i Z nezavisno su C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0109] U narednoj poželjnoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), (I-A) ili (I-B), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je C1-C4alkoksi;
R<2>je H;
L je veza;
R<3>je 3-12 člani heterociklil, poželjno odabran iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H ili Cl;
svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0110] U narednoj poželjnoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), (I-A) ili (I-B), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je 3-12 člani heterociklil, poželjno odabrani iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<2>je H;
L je veza;
R<3>je C1-C4alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više R<6>,
R<4>je H ili Cl;
svaki R<6>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0111] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (II), (II-A) ili (II-B):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde:
R<1>, L, R<3>i X su kao što je definisano za Formulu (I); i
R<4>je H, Cl, Br, F ili CH3,
[0112] Realizacije koje su ovde opisane za Formulu (I), (I-A) i (I-B) takođe se mogu primeniti na jedinjenja Formula (II), (II-A) i (II-B) u meri u kojoj nisu protivrečni.
[0113] Takođe je opisano jedinjenje formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>iR<3>zajednoobrazuju 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<2>je H, F ili C1-C4alkil;
R<4>je H, halo ili C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>;
svaki R<6>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, CHO, C(O)R<13>, SO2R<13>ili 3-6 člani heterociklil;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0114] U pojedinim jedinjenjima Formule (III), R<2>je F ili CH3,
[0115] U jedinjenjima Formule (III), R<1>i R<3>zajedno obrazuju 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U pojedinim takvim realizacijama, navedeni 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine azetidinil, pirolidinil, piperidinil i homopiperidinil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>U drugim takvim realizacijama, navedeni 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>
[0116] U jedinjenjima Formule (III), svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, CHO, C(O)R<13>, SO2R<13>ili 3-6 člani heterociklil. U nekim realizacijama, R<7>je CHO, C(O)R<13>ili SO2R<13>, gde svaki R<13>nezavisno je C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<15,>U pojedinim takvim realizacijama, R<13>je C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<15>i svaki R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi. U posebnim realizacijama, R<13>je C1-C4alkil po izboru supstituisan sa OH. U specifičnim realizacijama, R<13>je CH3ili CH2OH, such that R<7>je C(O)CH3, C(O)CH2OH, SO2CH3ili SO2CH2OH (tj., acetil, α-hidroksiacetil, metilsulfonil ili α-hidroksimetilsulfonil).
[0117] U nekim jedinjenjima R<4>je H, CH3ili Cl.
[0118] U pojedinimi jedinjenjima Z je CH3
[0119] U nekim jedinjenjima X je CH3ili OCH3,
[0120] Takođe je opisnao jedinjenje Formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<2>je F ili CH3;
R<1>i R<3>zajedno formiraju 3-12 člani heterociklil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7>; R<4>je H, CH3ili Cl;
Z je CH3; i
X je CH3ili OCH3,
[0121] Takođe je opisano i jedinjenje Formule (III), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<2>je F ili CH3;
R<1>i R<3>zajedno obrazuju 3-12 člani heterociklil odabrani iz grupe koju čine azetidinil, pirolidinil, piperidinil i homopiperidinil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H, CH3ili Cl;
R<7>je C(O)R<13>ili SO2R<13>;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
Z je CH3; i
X je CH3ili OCH3,
[0122] U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I'):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>je odabran iz grupe koju čine F, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C(O)R<5>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu je dati C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<2>je H, F ili C1-C4alkil;
L je veza ili C1-C4alkilen;
R<3>je odabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, OH, CN, C(O)R<8>, COOR<9>, NR<10>R<11>, OR<12>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu je dati C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H, halo ili C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>;
R<5>je C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
svaki R<6>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O ili C(O)R<13>;
R<8>je C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<9>je H ili C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<10>i R<11>su nezavisno H ili C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<12>je odabran iz grupe koju čine C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu dati C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
svaki R<13>je nezavisno H ili C1-C4alkil, pri čemu dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<14>i R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
[0123] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (I') ima apsolutnu stereohemiju na atomu ugljenika za koji su vezani R<1>i R<2>supstituenti kao što je prikazano za Formulu (I-A') ili (I-B'):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>, R<2>, L, R<3>, R<4>, X i Z su kao što je definisano za Formulu (I).
[0124] Realizacije ovde opisane za Formulu (I), (I-A) i (I-B) takođe se mogu primeniti na jedinjenja Formula (I'), (I-A') i (I-B') u meri u kojoj nisu protivrečni.
[0125] U narednom aspketu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (II'), (II-A') ili (II-B'): ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R<1>, L, R<3>i X su definisani kao za Formulu (I'); i
R<4>je H, Cl, Br, F ili CH3,
[0126] Realizacije opisana ovde za Formulu (I), (I-A) i (I-B) su takođe primenljive i na jedinjenja Formule (II '), (II-A') i (II-B ') u meri u kojoj nisu nekonzistentne.
[0127] "Farmaceutska kompozicija" se odnosi na smešu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate ili prolekove kao aktivnog sastojka, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijensa.
[0128] U sledećem aspektu pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje jedne od ovde opisanih formula, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i / ili ekscipijensa.
[0129] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo protiv karcinoma ili palijativni agens. U nekim takvim realizacijama, najmanje jedan dodatni mediciski ili farmaceutski agens je sredstvo protiv karcinoma, kao što je opisano u daljem tekstu. U nekim takvim realizacijama, kombinacija obezbeđuje aditiv, veći od aditivnog, ili sinergističkog efekta protiv karcinoma. U nekim izvođenjima, jedno ili više terapeutskih sredstava protiv karcinoma je odabrano od grupa koje čine anti-tumorski agenasa, agenasa protiv angiogeneze, inhibitore transdukcije signala i antiproliferativne agense.
[0130] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu, za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod subjekta.
[0131] U nekim realizacijama, jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu kao što je ovde opisana, dalje obuhvataju davanje subjektu količine antikancerogenog terapeutskog sredstva ili palijativnog agensa, pri čemu su ove količine zajedno efikasne u lečenju navedenog abnormalnog rasta ćelija. U nekim realizacijama, jedno ili više antikancerogenih terapeutsko sredstava se bira od anti-tumorskih agenasa, anti-angiogeneznih agenasa, inhibitora transdukcije signala i antiproliferativnih agenasa, čije količine su zajedno efikasne u tretiranju navedenog abnormalnog rasta ćelija. U nekim takvim realizacijama, anti-tumorski agens je odabran iz grupe koju čine mitotički inhibitori, alkilirajuća sredstva, anti-metaboliti, interkalirajući antibiotici, inhibitori faktora rasta, zračenje, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antitela, citotoksici, anti-hormoni i anti-androgenici.
[0132] U čestim izvođenjima jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za upotrebu koja je ovde data, abnormalni rast ćelija je karcinom/rak. U nekim realizacijama, jedinjenja, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu kao što je ovde dato, dovode do jednog ili više sledećih efekata: (1) inhibiranje proliferacije ćelija raka; (2) inhibiranje invazivnosti ćelija raka; (3) indukovanje apoptoze ćelija raka; (4) inhibiranje metastaza ćelija raka; ili (5) inhibiranje angiogeneze.
[0133] Takođe je otkriven postupak za lečenje poremećaja posredovanog sa EZH2 kod subjekta koji se sastoji od davanja subjektu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je efikasna u lečenju pomenutog poremećaja.
[0134] Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve reference na jedinjenja pronalaska uključuju reference na njihove soli, solvate, hidrate i komplekse, kao i na solvate, hidrate i komplekse njihovih soli, uključujući njihove polimorfne, stereoizomerne i izotopno obeležene verzije.
[0135] Jedinjenja pronalaska mogu da budu u obliku farmaceutski prihvatljivih soli kao što su npr., adicione soli kiselina i adicione soli baza jedinjenja jedne od ovde datih formula. Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine roditeljskog jedinjenja. Fraza "farmaceutski prihvatljiva so (soli)", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih ili bazičnih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima formula koje su ovde opisane.
[0136] Na primer, jedinjenja prema pronalasku koja su bazna po prirodi mogu biti sposobna da formiraju širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama, u praksi je često poželjno da se inicijalno izoluje jedinjenje predmetnog pronalaska iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so, a zatim jednostavno ponovo pretvori u slobodnu bazu jedinjenja reakcijom sa alkalnim reagensom i potom konvertuje slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline. Kisele adicione soli baznih jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljene tretiranjem baznog jedinjenja sa u suštini ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metanol ili etanol. Nakon uparavanja rastvarača, dobijena je željena čvrsta so. Željena so kiseline može se takođe istaložiti iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču dodavanjem odgovarajuće mineralne ili organske kiseline u rastvor.
[0137] Kiseline koje se mogu koristiti za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiselina takvih baznih jedinjenja od onih koje formiraju ne-toksične adicione soli kiselina, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anijone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat , sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, formijat, benzoat, glutamat metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat i pamoat [tj., 1,1'-metilen-bis- (2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
[0138] Primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, akrilat, benzensulfonat, benzoat (kao što su hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat i metoksibenzoat), bikarbonat, bisulfat, bisulfit, bitartrat, borat, bromid, butin-1,4 -dioat, kalcijum edetat, camzilat, karbonat, hlorid, kaproat, kaprilat, klavulanat, citrat, dekanoat, dihidrohlorid, dihidrogenfosfat, edetat, edisliat, estolat, esilat, etilsukcinat, formijat, fumarat, glukat, glutamat, glikolat heptanoat, heksin1,6-dioat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, γ -hidroksibutirat, jodid, izobutirat, izotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metafosfat, metan-sulfonat metilsulfat, monohidrogenfosfat, mukat, napzilat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fenilacetatne, fenilbutirat, fenilpropionat, ftalat, fosfat / difosfat, poligalakturonat, propanesulfonat, propionat, propiolat, pirofosfat, pirosulfat, salicilat, stearat, subacetat, subitat, sulfat, sulfat, tosit, tartrat, teoklat, tosilat i valerat soli.
[0139] Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju organske soli izvedene od amino kiselina, kao što su glicin i arginin, amonijak, primari, sekundari i tercijari amini, i ciklični amini, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli izvedene iz natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0140] Jedinjenja prema pronalasku koja uključuju baznu grupu, kao što je amino grupa, mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama, pored gore pomenutih kiselina.
[0141] Jedinjenja pronalaska koja su po prirodi kisela mogu biti sposobna da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katijonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, a naročito soli natrijuma i kalijuma. Ove soli se mogu dobiti konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli predmetnog pronalaska uključuju one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima. Ove soli se mogu pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretmanom slobodne kiseline sa neorganskim ili organskim bazama, kao što je amin (primar, sekundar ili tercijerni), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slično . Ove soli se takođe mogu pripremiti tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katijone, a zatim uparavanjem dobijenog rastvora do suva, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, oni se takođe mogu pripremiti mešanjem rastvora nižih alkanola kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkalnog metala, a zatim uparavanjem dobijenog rastvora do suva na isti način kao što je prethodno dato. U svakom slučaju, mogu se koristiti stehiometrijske količine reagensa kako bi se osigurala potpunost reakcije i maksimalni prinosi željenog konačnog proizvoda.
[0142] Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli jedinjenja pronalaska koja su po prirodi kisela, su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. Takve ne-toksične bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na, one izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (npr., kalijum i natrijum) i katjoni zemnoalkalnih metala (npr., kalcijum i magnezijum), amonijum ili adicione soli rastvorljive u vodi kao što je N-metilglukamin- (meglumin), i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
[0143] Takođe se mogu obrazovati hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
[0144] Za pregled odgovarajućih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci dobijanja farmaceutski prihvatljiviih soli su poznati prosečnim stručnjacima.
[0145] Soli predmetnog pronalaska mogu da se pripreme prema postupcima koji su poznati prosečnim stručnjacima. Farmaceutski prihvatljive soli pronađenih jedinjenja mogu se lako pripremiti mešanjem rastvora jedinjenja i željene kiseline ili baze, prema potrebi. So se može istaložiti iz rastvora i sakupiti filtracijom ili se može regenerisati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u soli može varirati od potpuno jonizovanog do skoro nejonizovanog.
[0146] Prosečnim stručnjacima u ovoj oblasti tehnike biće jasno da jedinjenja pronalaska u obliku slobodne baze koja imaju baznu funkcionalnost mogu da se konvertuju u adicione soli kiseline tretiranjem sa odgovarajućom kiselinom u stehiometrijskom višku. Adicione soli kiselina jedinjenja prema pronalasku mogu se ponovo pretvoriti u odgovarajuću slobodnu bazu tretiranjem sa pogodnom bazom u stehiometrijskom višku, kao što je kalijum karbonat ili natrijum hidroksid, tipično u prisustvu vodenog rastvarača, i na temperaturi od između oko 0°C i 100°C. Oblik slobodne baze može biti izolovan na uobičajen način, kao što je ekstrakcija sa organskim rastvaračem. Pored toga, adicione soli kiselina jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se izmene iskorišćavanjem prednosti različitih rastvorljivosti soli, isparljivosti ili kiselosti kiselina, ili tretiranjem sa odgovarajuće napunjenom jonskom izmenjivačkom smolom. Na primer, izmena može biti pogođena reakcijom soli jedinjenja pronalaska sa kiseline u blagom stehiometrijskom višku nižeg pK od kiselinske komponente početne soli. Ova konverzija se obično izvodi na temperaturi između oko 0 ° C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi kao medijum za postupak.
Slične izzmene su moguće sa adicionim solima baze, tipično preko intermedijernog oblika slobodne baze
[0147] Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati i u nesolvatizovanim i u solvatizovanim oblicima. Kada je rastvarač ili čvrsto vezana voda, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Kada je, međutim, rastvarač ili voda slabo vezana, kao u kanalnim solvata i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode / rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima, nestehiometrija će biti standard. Termin 'solvat' je ovde korišćen da opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanol. Termin 'hidrat' se koristi kada je rastvarač voda. Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom uključuju hidrate i solvate u kojima rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton i d6-DMSO.
[0148] Takođe su opisani kompleksi kao što su klatrati, inkluzioni kompleksi lek-domaćin, gde, za razliku od gore pomenutih solvata, lek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su obuhvaćeni kompleksi leka koji sadrže dve ili više organskih i / ili neorganskih komponenti koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Nastali kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Fili pregled takvih kompleksa, vidieti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
[0149] Takođe su otkriveni prolekovi jedinjenja ovde datih formula. Prema tome, određeni derivati jedinjenja prema pronalasku koji sami po sebi mogu imati malu ili nikakvu farmakološku aktivnost mogu da se, kada se daju subjektu, konvertujuu inventivna jedinjenja, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Takvi derivati se nazivaju "prolekovi". Dalje informacije o upotrebi prolekova mogu se naći u 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Kako se ovde koristi, "subjekt" se može odnositi na ljudski ili životinjski subjekt.
[0150] Prolekovi mogu, na primer, biti proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima pronalaska sa odgovarajućim grupama, poznatim prosečnim stručnjacima kao "pro-ostaci" kao što je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0151] Neki neograničavajući primeri potencijalnih prolekova uključuju:
(i) gde jedinjenje sadrži funkcionalnost karboksilne kiseline (-COOH), njen estar, na primer, zamenu vodonika sa (C1-C8)alkil;
(ii) gde jedinjenje sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, zamenu vodonika sa (C1-C6)alkanoiloksimetilom; i
(iii) gde jedinjenje sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde je R ≠ H ), njen amid, na primer, zamenu jednog ili oba vodonika sa pogodno metabolički labilnom grupom, kao što je amid, karbamat, urea, fosfonat, sulfonat, itd.
[0152] Dalji primeri grupa koje se menjaju u skladu sa prethodnim primerima i primerima drugih potencijalnih tipova prolekova mogu se naći u gore navedenim referencama.
[0153] Konačno, određena jedinjenja pronalaska mogu sama da deluju kao potencijalni prolekovi drugih jedinjenja predmetnog pronalaska.
[0154] U opseg predmetnog pronalaska takođe spadaju metaboliti jedinjenja ovde opisanih formula, tj. jedinjenja koja se formiraju in vivo nakon davanja leka.
[0155] Jedinjenja ovde datih formula mogu imati asimetrične atome ugljenika. Veze ugljenikugljenik jedinjenja pronalaska mogu se ovde prikazati punom linijom ( ), punom klinastom linijom
), ili isprekidanom klinastom linijom ( ).
Upotreba pune linije za opisivanje veza sa asimetričnim atoma ugljenika znači da ukazuje na to da su uključeni svi mogući stereoizomeri (npr. specifični enantiomeri, racemske smeše, itd.) na tom atomu ugljenika. Upotreba ili pune ili tačkaste klinaste linije za prikazivanje veza sa asimetričnim atomom ugljenika znači da ukazuje na to da je obihvaćen samo stereoizomer koji je prikazan. Moguće je da jedinjenja pronalaska mogu da sadrže više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U tim jedinjenjima, upotreba pune linije za prikazivanje veza sa asimetričnim atomom ugljenika znači da su uključeni svi mogući stereoizomeri. Na primer, osim ako nije drugačije naznačeno, namera je da jedinjenja pronalaska mogu postojati kao enantiomeri i dijastereomeri ili kao racemati i njihove smeše. Upotreba čvrste linije za prikazivanje veza na jednom ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju pronalaska i upotreba pune ili tačkase
4
klinaste linije za prikazivanje veza sa drugim asimetričnim atomom ugljenika u istom jedinjenju znači da je prisutna smeša diastereomera.
[0156] Jedinjenja pronalaska koja imaju hiralne centre mogu da postoje kao stereoizomeri, kao što su racemati, enantiomeri, ili diastereomeri.
[0157] Stereoizomeri jedinjenja ovde datih formula mogu da uključuju cis i trans izomere, optičke izomere kao što su (R) i (S) enantiomeri, dijastereomeri, geometrijski izomeri, rotacioni izomeri, atropizomeri, konformacioni izomeri i tautomeri jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerije; i njihove smeše (kao što su racemati i diastereomerni parovi). Takođe su uključene adicione soli kiseline ili bazoe, pri čemu je kontrajon optički aktivan, na primer, d-laktat ili l-lizin, ili racemski, na primer, dl-tartarat ili dl-arginin.
[0158] Kada racemat kristalizuje, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) koje je gore pomenuto, pri čemu je proizveden jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat u kojoj se dobijena dva oblika kristala u ekvimolarnim količinama svaki koji sadrži jedan enantiomer.
[0159] Jedinjenja prema pronalasku mogu ispoljavati i fenomen tautomerije i strukturne izomerije. Na primer, jedinjenja mogu da postoje u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni oblik i oblik imina i keto i enaminski oblik i geometrijske izomere i njihove smeše. Svi takvi tautomerni oblici su uključeni u opseg jedinjenja pronalaska. Tautomeri postoje kao smeše tautomernog seta u rastvoru. U čvrstom obliku prevladava jedan tautomer. Iako se može opisati jedan tautomer, predmetni pronalazak obuhvata sve tautomere jedinjenja datih formula.
[0160] Pored toga, neka od jedinjenja pronalaska mogu da obrazuju atropizomere (npr., supstituisani biarili). Atropizomeri su konformacioni stereoizomeri koji se javljaju kada je rotacija oko jednostruke veze u molekulu sprečena, ili je znatno usporena, kao rezultat sternih interakcija sa drugim delovima molekula i supstituenti na oba kraja jednostruke veze su nesimetrični. Interkonverzija atropizomera je dovoljno spora da omogući razdvajanje i izolovanje pod prethodno određenim uslovima. Energetska barijera termičkoj racemizaciji može se odrediti steričnom smetnjom slobodnoj rotaciji jedne ili više veza formirajući hiralnu osu.
[0161] Kada jedinjenje prema pronalasku sadrži alkenil ili alkenilen grupu, geometrijski cis / trans (ili Z / E) izomeri su mogući. Cis / trans izomeri mogu biti razdvojeni konvencionalnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima, na primer, hromatografijom ili frakcionomkristalizacijom.
[0162] Konvencionalne tehnike za pripremu / izolacovanje pojedinačnih enantiomera uključuju hiralne sinteze od pogodnog optički čistog prekursora ili razdvajanja racemata (ili racemata soli ili derivata) koristeći, na primer, hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC).
[0163] Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje sadrži kiselinski ili bazni deo, kiselinu ili bazu kao što je vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena diastereomerna smeša može da se razdvoji hromatografijom i / ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba dijastereoizomera konvertuju u odgovarajući čisti enantiomer (enantiomere) sredstvima koja su dobro poznata stručnjaku.
[0164] Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno obogaćenom obliku korišćenjem hromatogradije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, koji sadrži od 0 do 50% izopropanola tipično od 2 do 20%, i od 0 do 5% alkilamina, tipično 0,1% dietilamina. Koncentracija eluata daje obogaćenu smešu.
[0165] Stereoizomerni konglomerati mogu se razdvojiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti; vidi, na primer, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
[0166] "Enantiomerno čist", kako se ovde koristi, opisuje jedinjenje koje je prisutno kao pojedinačan enantiomer i koje je opisano u smislu enantiomernog viška (e.e.). Poželjno, gde je jedinjenje prisutno kao enantiomer, enantiomer je prisutan u enantiomernom višku koji je veći od ili jednak oko 80%, više poželjno, u enantiomernom višku koji je veči ili jednak oko 90%, još poželjnije, u enantiomernom viška koji je veći od ili jednak oko 95%, još poželjnije, u enantiomernom višku koji je veći od ili jednak oko 98%, najviše poželjno, u enantiomernom višku koji je veći od ili jednak oko 99%. Slično tome, "dijastereomerno čist", kako se ovde koristi, opisuje jedinjenje koje je prisutno kao dijastereomer i koje je opisano u smislu diastereomernog viška (d.e.). Poželjno, gde je jedinjenje prisutno kao dijastereomer, dijastereomer je prisutan u diastereomernom višku koji je veći od ili jednak oko 80%, poželjnije, pri diastereomernom višku koji je veći od ili jednak oko 90%, još poželjnije, pri diastereomernom višku koji je veći od ili jednak oko 95%, još poželjnije, pri diastereomernom višku koji je veći od ili jednak oko 98%, najpoželjnije, pri diastereomernom višku koji je veći od ili jednak oko 99%.
[0167] Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopno obeležena jedinjenja, koja su identična onima koja su navedena u jednoj od datih formula, ali uz činjenicu da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili maseni broj koji se obično nalazi u prirodi.
[0168] Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska se generalno mogu dobiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnjacima iz odgovarajućih oblasti tehnike ili postupcima analognim onima koji su ovde opisani, koristeći odgovarajući izotopno obeleženi reagens umesto neoznačenog reagensa koji se inače koristi .
[0169] Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, oksigena, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali nisu ograničeni na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl. Određena izotopno obeležena jedinjenja pronalaska, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, mogu biti korisni u testovima distribucije lekova i / ili supstrata u tkivima. Izotopi tricijuma, tj.,<3>H i ugljenik-14, tj.,<14>C, mogu biti posebno poželjni zbog njihove lakoće dobijanja i detektovanja.
[0170] Dalje, supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, tj.<2>H, mogu može da obezbedi određene potencijalne terapeutske prednosti koje su rezultat potencijalno veće metaboličke stabilnosti, na primer potencijalno povećan poluživot in vivo ili potencijalno smanjene potrebe za dozom i, prema tome, može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska se generalno mogu pripremiti izvođenjem postupaka opisanih u Shemama i / ili u Primerima i Dobijanjima u daljem tekstu, supstitucijom neizotopno obeleženog reagensa sa izotopno obeleženim reagensom.
[0171] Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti kao kristalni ili amorfni proizvodi, ili njihove smeše. Oni se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, prahovi, ili filmovi postupcima kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem, ili sušenje uparavanjem. U tu svrhu se može koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje.
Terapeutske metode i upotreba
[0172] Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sâmu ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa ili palijativnih agenasa.
[0173] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod subjekta.
[0174] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska, u kombinaciji sa količinom anti-tumorskog agensa, pri čemu su količine zajedno efikasne u tretiranju navedenog abnormalnog rasta ćelija, za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod subjekta. U nekim takvim realizacijama, anti-tumorski agens je odabran iz grupe koju čine mitotički inhibitori, sredstva za alkiliranje, anti-metaboliti, interkalirajući antibiotici, inhibitori faktora rasta, zračenje, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antitela, citotoksici, anti-hormoni i anti-androgeni.
[0175] Jedinjenja pronalaska i druga jedinjenja koja su ovde opisana obuhvataju jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula, naime jedinjenja formula I, I ', II, II', IA, I-A ', I- B, I-B', II-A , II-A ', II-B, II-B' i III kako je ovde definisano, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0176] Takođe je opisan postupak za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod subjekta koji se sastoji od davanja subjektu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive supstance, koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija.
[0177] Takođe je otkriven postupak inhibicije proliferacije ćelija raka kod subjekta, koji se sastoji od davanja subjektu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive supstance, u količini efikasnoj da inhibira ćelijsku proliferaciju.
[0178] Takođe je otkriven postupak inhibicije invazivnosti ćelija raka kod subjekta, koji se sastoji od davanja subjektu jedinjenja ovog pronalaska, ili njegove farmaceutske prihvatljive supstance, u količini koja je efikasna da inhibira invazivnost ćelija.
[0179] Takođe je otkriven postupak indukcije apoptoze u ćelijama raka kod subjekta, koji se sastoji od davanja subjektu jedinjenja ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive supstance, u količini koja je efikasna da indukuje apoptozu.
[0180] Takođe je otkriven postupak indukovanja apoptoze kod subjekta, koji se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja jedne od ovde opisanih formula, ili njegove farmaceutske prihvatljive soli.
[0181] U čestim realizacijama jedinjenja, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, za upotrebu koja je ovde obezbeđena, abnormalni rast ćelija je karcinom, pri čemu je pomenuti rak odabran iz grupe koje čine rak bazalnih ćelija, karcinom meduloblastoma, rak jetre, rabdomiosarkom, rak pluća, rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, rak materice, kancer jajnika, rak rektuma, rak analnog regiona, rak želuca, rak debelog creva, rak dojke, rak materice, karcinom debelog creva jajovode, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkinova bolest, rak jednjaka, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak štitne žlezde, rak paratireoidne žlezde, raka nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, rak prostate, hronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma , rak bešike, rak bubrega ili uretera, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primari CNS limfom, tumori kičmenog stuba, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, ili kombinacija jednog ili više gore navedenih karcinoma.
[0182] U nekim realizacijama, jedinjenje iz pronalaska je selektivno za mutirani oblik EZH2, tako da je trimetilovanje H3K27, koja je povezana sa određenim vrstama raka, inhibirana. Metode i upotrebe koje su ovde date mogu se koristiti za lečenje kancera, uključujući folikularni limfom i difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL).
[0183] Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje karcinoma, kao što su tumori kao što su tumor mozka, tumor dojke, cervikalni tumor, kolorektalni, endometrijalni, ezofagealni tumor, tumor želuca/ stomaka, glave i vrata, hepatocelularni tumor, laringealni tumor, tumor pluća, oralni tumor, tumor jajnika , tumor prostate, testisa i tiroidne žlezde i sarkomi.
[0184] Izraz "terapeutski efektivna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na onu količinu jedinjenja koje se primenjuje koje će ublažiti u određenoj meri jedan ili više simptoma poremećaja koji se leči. U odnosu na lečenje karcunoma, terapeutski efikasna količina se odnosi na onu količinu koja ima efekat (1) smanjenja veličine tumora, (2) inhibiranja (to jest, usporavanja u određenoj meri, poželjno zaustavljanja) metastaze tumora, (3) inhibiranje u određenoj meri (tj. usporavanje u određenoj meri, poželjno zaustavljanje) rasta tumora ili invazivnosti tumora, i / ili (4) ublažavanje u određenoj meri (ili, poželjno, eliminisanje) jednog ili više znakova ili simptoma povezanih sa karcinomom.
[0185] Kako se ovde koristi, "subjekat" se odnosi na ljudski ili životinjski subjekat. U određenim poželjnim realizacijama, subjekat je čovek.
[0186] Izraz "tretiranje/lečenje", kako se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, označava poništavanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koje se taj termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kako se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na čin tretiranja kao "lečenje" koji je definisan neposredno pre. Izraz "tretiranje" takođe uključuje adjuvantno i neo-adjuvantno lečenje subjekta.
[0187] Izrazi "abnormalni rast ćelija" i "hiperproliferativni poremećaj" su korišćeni naizmenično u ovoj prijavi.
[0188] "Abnormalni/nekontrolisani rast ćelija", kako se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na rast ćelija koji je nezavisan od normalnih regulatornih mehanizama (npr., gubitak kontaktne inhibicije). Abnormalni rast ćelija može biti benigni (ne kancerogeni), ili maligni (kancerogeni). Ovo uključuje abnormalni rast: (1) tumorskih ćelija (tumori) koje pokazuju povećanu ekspresiju EZH2; (2) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti kod kojih je EZH2 preterano eksprimiran; (3) tumori koji se proliferišu pomoću aberantne aktivacije EZH2; i (4) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti kod kojih dolazi do aberantne aktivacije EZH2,
[0189] Kako se ovde koristi, "rak/karcinom" se odnosi na bilo koji maligni i / ili invazivni rast ili tumor uzrokovan abnormalnim rastom ćelija. Kako se ovde koristi, "rak / karcinom" se odnosi na čvrste tumore nazvane prema tipu ćelija koje ih formiraju, rak krvi, kostne srži ili limfnom sistemu. Primeri čvrstih tumora uključuju, ali nisu ograničeni na sarkome i karcinome. Primeri karcinoma krvi uključuju, ali nisu ograničeni na leukemije, limfome i mijelom. Termin "rak / karcinom" uključuje, ali nije ograničen na primari rak koji nastaje na specifičnom mestu u telu, metastazni karcinom koji se proširio od mesta u kojem je počeo na druge delove tela, vraćanje od originalnog primarnog raka nakon remisije, i drugi primarni rak koji je novi primarni kod osobe sa istorijom prethodnog raka različitog tipa od drugog. Jedinjenja pronalaska mogu da inhibiraju EZH2, i prema tome mogu da budu korisna kao antiproliferativni agensi (npr., rak / karcinom) ili antitumorski agens (npr., efekat protiv čvrstih tumora) kod sisara, naročito kod ljudi. Posebno, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u prevenciji i tretmanu raznih ljudskih hiperproliferativnih poremećaja, kao što je maligni ili benigni abnormalni rast ćelija.
[0190] Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde dati mogu biti korisni za lečenje karcinoma uključujući, ali ne ograničavajući se na karcinome:
cirkulacionog sistema, na primer, srca (sarkom [angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom], miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma i teratoma), medijastinuma i pleure, i drugih intratorakalnih organa, vaskularne tumore i tumorsko vaskularno tkivo;
respiratornog trakta, na primer, nosne šupljine i srednjeg uva, šročaze sinusima, larinksa, traheje, bronhija i pluća kao što je karcinom malih ćelija pluća (SCLC), karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC), bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija, nediferenciranih malih ćelijea, nediferenciranih velikih ćelija, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hamartom, mezoteliom;
gastrointestinalnog sistema, na primer, jednjaka (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), želuca (karcinom, limfom, leiomiosarkom), želudac, pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonomom, gastrinomom, karcinoidni tumori, vipomom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karposijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibroma, fibroma), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartoma, leiomiom);
genitourinarnog trakta, na primer, bubrega (adenokarcinom, Vilmov tumor [nephroblastoma], limfom, leukemija), bešike i / ili uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelaznih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminoma, teratoma) , embrionalnog karcinoma, teratokarcinoma, horiokarcinoma, sarkoma, karcinoma intersticijalnih ćelija, fibroma, fibroadenoma, adenomatoidnih tumora, lipoma);
gastrointestinalnog sistema, na primer, jednjak (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, limfom), stomak (karcinom, limfom, leiomiosarkom), želudac, pankreas (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonomom, gastrinomom, karcinoidnim tumorima, vipomom) tanko crevo (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karposijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibroma, fibroma), debelo crevo (adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartoma, leiomiom);
jetre, na primer, hepatom (hepatocelularni karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, endokrini tumori pankreasa (kao što su feohromocitom, insulinom, tumor vazoaktivnog intestinalnog peptida, tumor ćelija ostrvaca i glukagonoma);
kostiju, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Evingov sarkom, maligni limfom (retikularni ćelijski sarkom), multipli mijelom, maligni tumori gigantnih ćelija, osteohronfroma (osteocartilaginozni egzostozi) hondromiksofibroma, osteoidnog osteoma i gigantocelularni tumori;
nervnog sistema, na primer, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primari CNS limfom, kancer lobanje (osteoma, hemangioma, granuloma, ksantoma, osteitis deformans), meningioma (meningioma, meningiosarkom, gliomatoza), rak mozga (astrocitom, meduloblastom) , glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiform, oligodendroglioma, švanom, retinoblastoma, kongenitalnih tumora), neurofibrom kičmene moždine, meningiom, gliom, sarkom);
reproduktivnog sistema, na primer, ginekološki, materica (endometrijalni karcinom), grlić materice (cervikalni karcinom, pre-tumorska cervikalna displazija), jajnici (karcinom jajnika [serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granuloza-tekalnih ćelija , disgerminom, maligni teratomi), vulva (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijski karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagina (jasni ćelijski karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), jajovodi (karcinom) i druga mesta povezane sa ženskim genitalnim organima, placentom, penisom, prostatom, testisima i drugim mestima povezanim sa muškim genitalnim organima;
hematološkog sistema, na primer, krv (mieloidna leukemija [akutna i hronična], akutna limfoblastna leukemija, hronična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mielodisplastični sindrom), Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinov limfom [maligni limfom];
usne šupljine, na primer, usne, jezik, guma, pod usta, nepce i druge delove usta, parotidnu žlezdu, i druge delove pljuvačnihžlezda, tonzile, orofarinksa, nazofarinksa, piriformnog sinusa, hipofarinksa i drugih mesta na usnama, u usnoj šupljini i farinksu;
kože, na primer, maligni melanom, kožni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karposijev sarkom, madeži displastični nevi, lipomi, angiom, dermatofibrom i keloidi; nadbubrežne žlezde: neuroblastom; i
drugih tkiva, uključujući vezivno i meko tkivo, retroperitoneum i peritoneum, oko, intraokularni melanom i adneksu, dojku, glavu ili vrat, analni region, štitnu žlezdu, paratiroidnu žlezdu i druge endokrine žlezde i srodne strukture, sekundarnu i nespecificiranu malignu neoplazmu limfnih čvorova, sekundarno maligna neoplazma respiratornog i digestivnog sistema i sekundarno maligna neoplazma drugih mesta.
[0191] Specifičnije, primeri " karcinoma / raka" kada se ovde koriste u vezi sa predmetnim pronalaskom uključuju rak izabran od karcinoma pluća (NSCLC i SCLC), karcinoma glave ili vrata, raka jajnika, raka debelog creva, raka rektuma, karcinoma analnog regiona, raka želuca, raka dojke, raka bubrega ili uretera, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, ne-Hodgkinovog limfoma, tumora spinalne osovine, ili kombinacija jednog ili više gore navedenih karcinoma.
[0192] Još specifičnije, primeri "raka / karcinoma" kada se ovde koriste u vezi sa ovim pronalaskom uključuju rak izabran od karcinoma pluća (NSCLC i SCLC), raka dojke, raka jajnika, raka debelog creva, raka rektuma, raka analnog regiona , ili kombinacija jednog ili više gore navedenih karcinoma.
[0193] U jednoj realizaciji predmetnog pronalaska ne-karcinomska stanja uključuju takva hiperplastična stanja kao što su benigna hiperplazija kože (npr., psorijaza) i benigna hiperplazija prostate (npr., BPH).
[0194] U drugom aspektu, otkriven je postupak za inhibiciju ćelijske proliferacije, koji se sastoji od dovođenja u kontakt ćelija sa jedinjenjem pronalaska ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli u u količini koja je efikasna da inhibira proliferaciju ćelija.
[0195] U narednom aspektu, otkrivene su metode za indukovanje ćelijske apoptoze, koje se sastoje od kontaktiranja ćelija sa ovde opisanim jedinjenjem u količini koja je efikasna da indukuje apoptozu ćelija.
[0196] "Kontaktiranje" se odnosi na dovođenje jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli pronalaska i ćelije koje eksprimiraju EZH2 u neposredni kontaktna takav način da jedinjenje može da utiče na aktivnost EZH2, bilo direktno ili indirektno. Kontaktiranje se može obaviti in vitro (tj., u veštačkoj sredini kao što je npr., bez ograničenja, u epruveti ili medijumu kulture) ili in vivo (tj., unutar živog organizma kao što je, bez ograničenja, miš , pacov ili zec.)
[0197] U nekim realizacijama, ćelije su u ćelijskoj liniji, kao što je ćelijska linija raka. U ostalim realizacijama, ćelije se nalaze u tkivu ili tumoru, a tkivo ili tumor može biti u subjektu, uključujući i čoveka.
Dozirajući oblic i režimi
[0198] Primena jedinjenja prema pronalasku može da se vrši bilo kojim postupkom koji omogućava isporuku jedinjenja na mesto delovanja. Ovi postupci obuhvataju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralne injekcije (uključujući intravensku, subkutanu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), lokalnu i rektalnu primenu.
[0199] Režimi doziranja se mogu podesiti tako da se obezbedi optimalni željeni odgovor. Na primer, može da se primeni jedan bolus, nekoliko podeljenih doza se može primenjivati tokom vremena ili se doza može srazmerno smanjiti ili povećati, kao što je naznačeno potrebama terapijske situacije. Posebno je pogodno formulisati parenteralne kompozicije u jediničnim doznim oblicima radi lakšeg davanja i ujednačenosti doziranja. Jedinični oblik doziranja, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički odvojene jedinice koje su pogodne za jedinične doze za subjekte sisara koje treba lečiti; svaka jedinica koja sadrži prethodno određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunata da proizvede željeni terapeutski efekat u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija oblika jedinične doze prema pronalasku može biti diktirana i direktno zavisna od (a) jedinstvenih karakteristika hemoterapeutskog agensa i određenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta koji se želi postići, i (b) ograničenja koja su svojstvena stanju tehnike kombinovanja takvog aktivnog jedinjenja za tretiranje osetljivosti kod pojedinaca.
[0200] Prema tome, stručnjak će razumeti, na osnovu ovde datog otkrića, da su doza i režim doziranja prilagođeni u skladu sa metodama koje su dobro poznate u terapeutskim postupcima. To jest, maksimalna podnošljiva doza se može lako ustanoviti, a efikasna količina koja obezbeđuje detektabilnu terapeutsku korist za pacijenta može takođe biti određena, kao i vremenski zahtevi za davanje svakog agensa da se obezbedi terapeutska korist za pacijenta koja se može detektovati. Shodno tome, dok su ovde dati primeri određenih doza i režima primene, ovi primeri ni na koji način ne ograničavaju dozu i režim davanja koji se mogu dati pacijentu prilikom primene ovog pronalaska.
[0201] Treba napomenuti da se doze mogu menjati sa tipom i težinom stanja koje treba ublažiti, i mogu uključiti pojedinačne ili višestruke doze. Treba dalje razumeti da za bilo koji određeni subjekat, specifični režimi doziranja treba da se prilagođavaju tokom vremena u skladu sa individualnom potrebom i profesionalnom procenom osobe koja administrira ili nadgleda davanje preparata, i da su ovde navedeni opsezi doziranja primeri samo i nisu namenjeni da ograniče delokrug ili praksu kompozocije čija se zaštita traži. Na primer, doze se mogu prilagoditi na osnovu farmakokinetičkih ili farmakodinamičkih parametara, koji mogu uključivati kliničke efekte kao što su toksični efekti i / ili laboratorijske vrednosti. Prema tome, ovaj pronalazak obuhvata intra-pacijentsku eskalaciju doze kako je odredio stručnjak. Određivanje odgovarajućih doza i režima za davanje hemoterapeutskog agensa je dobro poznato u relevantnoj struci i podrazumeva se da su obuhvaćeni stručnjacima koji su ovde opisani.
[0202] Količina jedinjenja pronalaska koja se daje će zavisiti od subjekta koji se leči, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzine primene, dispozicije jedinjenja i diskrecije lekara koji propisuje. Međutim, efikasna doza je u opsegu od oko 0001 do oko 100 mg po kg telesne težine na dan, poželjno oko 1 do oko 35 mg / kg / dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Fili 70 kg čoveka, to bi iznosilo oko 0,05 do oko 7 g / dan, poželjno oko 0,1 do oko 2,5 g / dan. U nekim slučajevima, nivoi doza ispod donje granice gore navedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima još veće doze mogu koristiti bez izazivanja štetnih sporednih efekata, pod uslovom da se takve veće doze prvo podele u nekoliko malih doza za tokom dana.
Formulacije i putevi davanja / administracije
[0203] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na nosač ili razblaživač koji ne izaziva značajnu iritaciju organizma i ne poništava biološku aktivnost i osobine aktivnog jedinjenja.
[0204] Farmaceutski prihvatljivi nosač može da sadrži bilo koji konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijens. Izbor nosioca i / ili ekscipijensa će u velikoj meri zavisiti od faktora kao što su poseban način davanja, efekat ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost, i priroda doznog oblika.
[0205] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili punioce, vodu i različite organske rastvarače (kao što su hidrati i solvati). Farmaceutske kompozicije mogu, po želji, da sadrže dodatne sastojke kao što su arome, vezivna sredstva, ekscipijensi i slično. Tako, za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite ekscipijentse, kao što je limunska kiselina, mogu se koristiti zajedno sa različitim dezintegrantima kao što su skrob, alginska kiselina i određeni kompleksni silikati i vezivna sredstva kao što su saharoza, želatin i akacija. Primeri ekscipijenasa, bez ograničenja, su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različiti šećeri i tipovi skroba, derivati celuloze, želatina, biljna ulja i polietilen glikoli. Dodatno, lubrikansi, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk, često su korisna za svrhe tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Neograničavajući primeri materijala, prema tome, uključuju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada su poželjne vodene suspenzije ili eliksiri za oralnu primenu, aktivno jedinjenje u njima može da se kombinuje sa različitim agensima za zaslađivanje ili ukusom, bojilima ili bojama i, po želji, emulgatorima ili sredstvima za suspendovanje, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol , glicerin, ili njihove kombinacije.
[0206] Farmaceutska kompozicija može, na primer, biti u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, prah, formulacija sa odloženim oslobađanjem, rastvor ili suspenzija, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primenu kao mast ili krema, ili za rektalno davanje kao supozitorija.
[0207] Primeri parenteralnih oblika za davanje uključuju rastvore ili suspenzije aktivnog jedinjenja u sterilnom vodenom rastvoru, na primer, vodeni rastvor propilen glikola ili dekstroze. Takvi dozni oblici mogu biti pogodno puferisani, po potrebi.
[0208] Farmaceutska kompozicija može biti u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednokratnu primenu preciznih količina.
[0209] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za isporuku aktivnih agenasa i postupke za njihovo dobijanje će biti lako uočljive stručnjacima. Takve kompozicije i postupci za njihovo dobijanje mogu se naći, na primer, u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19, Izdanje (Mack Publishing Company, 1995).
[0210] Jedinjenja pronalaska se mogu primenjivati oralno. Oralna primena može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili bukalna ili sublingvalna primena može biti upotrebljena pomoću koje jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0211] Formulacije pogodne za oralnu primenu obuhvataju čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti, ili prahove, lozenge (uključujući napunjene tečnošću), za žvakanje, multi- i nano-čestice, gelove, čvrste rastvore, lipozom, filmove ( uključujući mukoadhezivne), ovule, sprejeve i tečne formulacije.
[0212] Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije se mogu koristiti kao punioci u mekim ili tvrdim kapsulama i tipično uključuju nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu, ili pogodno ulje, i jedan ili više emulgatora i / ili agensa za suspendovanje. Tečne formulacije mogu takođe biti pripremljene rekonstitucijom čvrstog oblika, na primer, iz kesice.
[0213] Jedinjenja iz ovog pronalaska se takođe mogu koristiti u brzo rastvornim, brzo razgradivim doznim oblicima kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001).
[0214] Za dozni oblik tableta, aktivni agens može činiti od 1 tež.% do 80 tež.% doznog oblika, tipičnije od 5 tež. % do 60 tež. % doznog oblika. Pored aktivnog agensa, tablete obično sadrže dezintegrant. Primeri dezintegranata uključuju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, nižu alkil-supstituisanu hidroksipropil celulozu, skrob, preželatinizovani skrob i natrijum alginat. Generalno, dezintegrant može sadržati od 1 tež.% do 25 tež.%, a poželjno od 5 tež. % do 20 tež. % doznog oblika.
.
[0215] Vezivna sredstva (veziva) se obično koriste za davanje kohezivnih svojstava formulaciji tablete. Pogodna vezivna sredstva uključuju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizovani skrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, monohidrat osušen raspršivanjem, anhidrovani i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, skrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat.
[0216] Tablete mogu takođe po izboru da sadrže površinski aktivne agense, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i glidante kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutni, površinski aktivni agensi su tipično u količinama od 0,2 tež. % do 5 tež. % tablete, i glidanti tipično od 0,2 tež.% do 1 tež.% tablete.
[0217] Tablete takođe generalno sadrže lubrikanse kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikansi su generalno prisutni u količinama od 0,25 tež. % do 10 tež. %, poželjno od 0,5 tež. % do 3 tež. % tablete.
[0218] Drugi konvencionalni sastojci uključuju antioksidanse, boje, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse i sredstva za maskiranje ukusa.
[0219] teablete date kao primeri mogu da sadrže do oko 80 tež. % aktivnog sredstva, od oko 10 tež. % do oko 90 tež.% vezivnog sredstva, od oko 0 tež.% do oko 85 tež.% diluenta, od oko 2 tež. % do oko 10 tež. % agensa za raspadanje i od oko 0,25 tež.% do oko 10 tež.% lubrikanta.
[0220] Tabletne smeše se mogu komprimovati direktno ili pomoću valjka da bi se formirale tablete. Tabletne smeše ili delovi smeša mogu alternativno biti vlažne, suve, ili granulisane, sstvrdnute otapanjem, ili ekstrudirane pre tabletiranja. Konačna formulacija može uključivati jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; ili kapsulirana.
[0221] Formulacija tableta je detaljno objašnjena u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.
1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
[0222] Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu biti formulisane da budu sa trenutnim i / ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0223] Pogodne formulacije za modifikovano oslobađanje su opisane u U.S. Patentu br.
6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja kao što su disperzije visoke energije i osmotske i obložene čestice mogu se naći u Verma et al, Pharmaceutical Technologi On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Upotreba žvakaće gume za postizanje kontrolisanog oslobađanja je opisana u WO 00/35298, Parenteralna uprava
Parenteralna primena
[0224] Jedinjenja pronalaska mogu se takođe dati direktno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralnu primenu uključuju intravenski, intraarterijski, intraperitonealni, intratekalni, intraventrikularni, intrauretralni, intrasternalni, intrakranijalni, intramuskularni i subkutani. Pogodni uređaji za parenteralno davanje uključuju injekcije igle (uključujući mikro igle), injektore bez igle i tehnike infuzije.
[0225] Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijente kao što su soli, ugljeni hidrati i puferska sredstva (poželjno do pH od 3 do 9), ali, za neke primene, mogu biti pogodnije formulisani kao sterilni vodeni rastvor ili kao suvi oblik koji se koristi zajedno sa pogodnim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.
[0226] Priprema parenteralnih formulacija u sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako izvesti korišćenjem standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0227] Rastvorljivost jedinjenja pronalaska koja se koristi u pripremi parenteralnih rastvora može potencijalno da se poveća upotrebom odgovarajućih tehnika formulacije, kao što je inkorporiranje sredstava za povećanje rastvorljivosti.
[0228] Formulacije za parenteralno davanje mogu biti formulisane tako da budu trenutno i / ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Prema tome, jedinjenja pronalaska mogu potencijalno biti formulisana kao čvrsta, polučvrsta, ili tiksotropna tečnost za davanje kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju stentove obložene lekom i PGLA mikrosfere.
[0229] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu potencijalno administrirati lokalno na kožu ili sluzokožu, to jest, dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, praškove za prašenje, zavoje, pene, filmove, flastere za kožu, obloge, implantate, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Liposomi se takođe mogu koristiti. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se uključiti i sredstva za poboljšanje penetracije; vidi, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin i Morgan (oktobar 1999). Drugi načini topikalnog davanja uključuju isporuku elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom mikroiglom ili bez igle (npr. Powderject ™, Bioject ™, itd.).
1
[0230] Formulacije za topikalnu primenu mogu biti formulisane tako da budu trenutno i / ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0231] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu potencijalno administrirati intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praha (bilo samostalno, kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao čestica mešane komponente, na primer, pomešani sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora suvog praha ili kao aerosolni sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno atomizatorom pomoću elektrohidrodinamike za proizvodnju fine magle), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prah može da sadrži bioadhezivni agens, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.
[0232] Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer, ili nebulizator mogu da sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja iz pronalaska koji sadrže, na primer, etanol, vodeni etanol, ili pogodan alternativni agens za dispergovanje, rastvaranje, ili produženo oslobađanje aktivnog propelanta (propelanata) kao rastvarača i opcionog surfaktanta, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina, ili oligomlečna kiselina.
[0233] Pre upotrebe u formulaciji suvog praha ili suspenzije, jedinjenje može biti mikronizovano do veličine pogodne za isporuku inhalacijom (tipično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići bilo kojim odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je mlevenje u spiralnom mlazu, mlevenje mlazom u fluidnom sloju, superkritična obrada fluida pri čemu se formiraju nanočestice, homogenizacija pod visokim pritiskom, ili sušenje raspršivanjem.
[0234] Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili HPMC), blisteri i kertridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja pronalaska, pogodnu bazu praha kao što je laktoza ili skrob i modifikator performansi kao što je l-leucin, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, poželjno ovog drugog. Drugi pogodni ekscipijenti uključuju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu
[0235] Prikladna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru primenom elektrohidrodinamike za dobijanje fine magle može da sadrži od 1 µg do 20 mg jedinjenja iz ovog pronalaska po aktiviranju, a volumen aktiviranja može varirati od 1 µL do 100 µL. Tipična formulacija uključuje jedinjenje pronalaska, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola uključuju glicerol i polietilen glikol.
[0236] Pogodne arome, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što je saharin ili natrijum saharin, mogu se dodati ovim formulacijama pronalaska namenjenim za inhalaciju / intranazalnu administraciju.
[0237] Formulacije za inhalacijsku / intranazalnu administraciju mogu biti formulisane tako da budu sa trenutnim i / ili modifikovanum oslobađanjem koristeći, na primer, poli (DL-mlečnakoglikolna kiselina (PGLA) . Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, neprekidno, pulsno-, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje.
[0238] U slučaju inhalatora suvog praha i aerosola, jedinična doza je određena pomoću ventila koji isporučuje odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa ovim pronalaskom su tipično podešene tako da daju doziranu dozu ili "udah" koji sadrži željeni nosač jedinjenja pronalaska. Ukupna dnevna doza se može primenjivati u jednoj dozi ili, češće, kao podeljene doze tokom dana.
[0239] Jedinjenja pronalaska se potencijalno mogu primeniti rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesara, ili klistira. Kakao puter je tradicionalna osnova za supozitorije, ali se mogu koristiti različite alternative.
[0240] Formulacije za rektalnu / vaginalnu administraciju mogu biti formulisane tako da budu sa trenutnim i / ili modifikovanim oslobađanjeme. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0241] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu potencijalno primenjivati direktno u oku ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, sterilnom fiziološkom rastvoru sa podešenim pH. Druge formulacije pogodne za okularno i auralno davanje mogu uključivati masti, biorazgradive (npr. Apsorbujuće gel spužve, kolagen) i ne-biorazgradive (npr. Silikonske) implantate, pločice, sočiva i čestične ili vezikularne sisteme, kao što su niosomi ili lipozomi. Polimer kao što je umrežena poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, može biti inkorporiran zajedno sa konzervansom, kao što je kao benzalkonijum hlorid. Takve formulacije se takođe mogu davati jontoforezom.
[0242] .Formulacije za okularno / auralno davanje mogu biti formulisane tako da budu za trenutno i / ili modifikovano oslobađanje. Formulacije modifikovanog oslobađanja uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano ili programirano oslobađanje.
Druge tehnologije
[0243] Jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati sa rastvornim makromolekulskim entitetima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja njihove rastvorljivosti, brzine rastvaranja, maskiranja ukusa, bioraspoloživosti i / ili stabilnosti u bilo kom od gore pomenutih načina administriranja.
[0244] Kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, mogu biti korisni za različite forme doziranja i načine primene. Moguće je koristiti i inkluzijske i ne-inkluzijske komplekse. Kao alternativa direktnoj kompleksaciji sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač, ili sredstvo za rastvaranje. Za ove svrhe najčešće se koriste alfa-, beta- i gamaciklodekstrini, sa primerima datim u PCT publikacijama br. WO91/111172, WO94/02518 i WO 98/55148,
Doza
[0245] Količina primenjenog aktivnog jedinjenja će zavisiti od subjekta koji se leči, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzine primene, dispozicije jedinjenja i diskrecije lekara koji propisuje. Međutim, efektivna doza je tipično u opsegu od oko 0,001 do oko 100 mg po kg telesne težine dnevno, poželjno oko 0,01 do oko 35 mg / kg / dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. Za čoveka od 70 kg, to bi iznosilo oko 0,07 do oko 7000 mg / dan, poželjno oko 0,7 do oko 2500 mg / dan. U nekim slučajevima, nivoi doza ispod donje granice gore navedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima još veće doze mogu koristiti bez izazivanja štetnih sporednih efekata, sa takvim većim dozama koje su tipično podeljene u nekoliko manjih doza za davanje dan.
Kompleti
[0246] Kako je poželjno da se primeni kombinacija aktivnih jedinjenja, na primer, u cilju lečenja određenog oboljenja ili stanja, u okviru ovog pronalaska je da dva ili više farmaceutskih kompozicija, najmanje jedan od koji sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, može se pogodno kombinovati u obliku kompleta pogodnog za koadministraciju kompozicija. Prema tome, komplet pronalaska uključuje dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje pronalaska, i sredstva za odvojeno zadržavanje pomenutih kompozicija, kao što su kontejner, podeljena boca, ili podeljeni paket od folije. Primer takvog kompleta je poznato blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0247] Komplet prema pronalasku može biti posebno pogodan za primenu različitih doznih oblika, na primer, oralno i parenteralno, za davanje odvojenih kompozicija u različitim intervalima doziranja, ili za titriranje odvojenih kompozicija jedna protiv druge. Da bi se pomoglo u usklađivanju, komplet obično sadrži uputstva za primenu i može se obezbediti i pomagalo za pamćenje.
Kombinovana terapija
[0248] Kako se ovde koristi, izraz "kombinovana terapija" se odnosi na davanje/primenu jedinjenja pronalaska zajedno sa najmanje jednim dodatnim farmaceutskim ili medicinskim sredstvom (npr., antitumroskim agensom), bilo sekvencijalno ili istovremeno.
[0249] Kao što je gore pomenuto, jedinjenja pronalaska mogu potencijalno da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava protiv raka koja su opisana u daljem tekstu. Kada se koristi kombinovana terapija, jedno ili više dodatnih antikancerogenih sredstava može se primenjivati sekvencijalno ili istovremeno sa jedinjenjem pronalaska. U jednom izvođenju, dodatni antitumorski agens se daje sisaru (npr., čoveku) pre primene jedinjenja pronalaska. U još jednom izvođenju, dodatni antitumorski agens se daje sisaru posle davanja jedinjenja pronalaska. U narednom izvođenju, dodatni antitumorski agens se daje sisaru (npr., čoveku) istovremeno sa davanjem jedinjenja pronalaska.
[0250] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži količinu jedinjenja prema pronalasku, kao što je definisano gore (uključujući hidrate, solvate i polimorfove pomenutog jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli), u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jedan do tri) antitumroskih agenasa odabranih iz grupe koju čine anti-angiogenezni agensi i inhibitori transdukcije signala i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu količine aktivnog sredstva i kombinovana sredstva protiv karcinoma kada se uzimaju kao celina su terapeutski efikasne za tretiranje navedenog abnormalnog rasta ćelija.
[0251] U jednoj realizaciji ovog pronalaska, sredstvo protiv karcinoma koje se koristi zajedno sa jedinjenjem pronalaska i farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane, je sredstvo protiv angiogeneze (npr., sredstvo koje sprečava tumore da razvijaju nove krvne sudove). Primeri sredstava protiv angiogeneze uključuju početne inhibitore VEGF, inhibitore VEGFR, inhibitore TIE-2, inhibitore PDGFR, inhibitore angiopoetina, inhibitore PKCp, inhibitore COKS-2 (ciklooksigenaza II), integrine (alfa-v / beta-3), inhibitori MMP -2 (matriks-metaloprotenaza 2) i inhibitori MMP-9 (matriks-metaloprotienaza 9).
[0252] Poželjna sredstva protiv angiogeneze uključuju sunitinib (Sutent ™), bevacizumab (Avastin ™), aksitinib (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) i AG 13958 (Pfizer).
[0253] Dodatna sredstva protiv angiogeneze uključuju vatalanib (CGP 79787), sorafenib (Nexavar ™), pegaptanib oktanatrijum (Macugen ™), vandetanib (Zactima ™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 ( AstraZeneca), ranibizumab (Lucentis ™), Neovastat ™ (AE 941), tetratiomolibdata (Coprexa ™), AMG 706 (Amgen), VEGF trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinib (BAI 57-9352), i CP-868,596 (Pfizer).
[0254] Druga sredstva protiv angiogeneze uključuju enzastaurin (LI 317615), midostaurin (CGP 41251), perifozin (KRKS 0401), teprenon (Selbex ™) i UCN 01 (Kyowa Hakko).
[0255] Drugi primeri anti-angiogeneznih agenasa koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjem pronalaska i farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane uključuju celekoksib (Celebrex ™), parekoksib (Dinastat ™), derakoksib (SC 59046), lumirakoksib (Preige ™), valdekoksib (Bextra ™), rofekoksib (Vioxx ™), iguratimod (Careram ™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) i etorikoksib (Arcoxia ™).
[0256] Druga sredstva protiv angiogeneze uključuju eksisulind (Aptosin ™), salsalat (Amigesic ™), diflunisal (Dolobid ™), ibuprofen (Motrin ™), ketoprofen (Orudis ™), nabumeton (Relafen ™), piroksikam (Feldene ™) , naproksen (Aleve ™, Naprosin ™), diklofenak (Voltaren ™), indometacin (Indocin ™), sulindak (Clinoril ™), tolmetin (Tolectin ™), etodolac (Lodine ™), ketorolak (Toradol ™) i oksaprozin (Daypro) ™).
[0257] Druga sredstva protiv angiogeneze uključuju ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciclinide (Metastat ™) i PCK 3145 (Procyon).
[0258] Druga sredstva protiv angiogeneze uključuju acitretin (Neotigason ™), plitidepsin (aplidin ™), cilengtid (EMD 121974), kombretastatin A4 (CA4P), fenretinid (4 HPR), halofuginon (Tempostatin ™), Panzem ™ (2-metoksiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275291), katumaksomab (Removab ™), lenalidomid (Revlimid ™), skvalamin (EVlZON ™), talidomid (Thalomid ™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin ™ (MEDI 522) i zoledronska kiselina (Zometa ™).
[0259] U još jednom izvođenju antitumorski agens je takozvani inhibitor transdukcije signala (npr., inhibirajući sredstva pomoću kojih se u ćeliji komuniciraju regulatorni molekuli koji upravljaju osnovnim procesima rasta ćelija, diferencijacije i preživljavanja komunikacijom između ćelija ). Inhibitori transdukcije signala uključuju male molekule, antitela i antisens molekule. Inhibitori transdukcije signala uključuju inhibitore prajmera kinaze (npr. inhibitori tirozin kinaze ili inhibitori serin / treonin kinaze) i inhibitore ćelijskog ciklusa. Specifičnije inhibitori transdukcije signala uključuju, na primer, inhibitore farnezil protein transferaze, inhibitore EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, inhibitore IGF1R, MEK, inhibitore c-Kit, inhibitore FLT-3, K-Ras, inhibitore PI3 kinaze, inhibitore JAK, inhibitore STAT, inhibitore Raf kinaze, inhibitore Akt, inhibitore mTOR, inhibitore P70S6 kinaze, inhibitore VNT puta i takozvane inhibitore više ciljanih kinaza (engl. multi-targeted kinase inhbitors).
[0260] Poželjni inhibitori transdukcije signala uključuju gefitinib (Iressa ™), cetuksimab (Erbitux ™), erlotinib (Tarceva ™), trastuzumab (Herceptin ™), sunitinib (Sutent ™), imatinib (Gleevec ™) i PD325901 (Pfizer).
[0261] Dodatni primeri inhibitora transdukcije signala koji se mogu koristiti zajedno sa jedinjenjem pronalaska i farmaceutskim kompozicijama opisanim ovde obuhvataju BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnib (Sarasar ™), pelitreksol (AG 2037), matuzumab (EMD 7200) , nimotuzumab (TheraCIM h-R3 ™), panitumumab (Vectibix ™), Vandetanib (Zactima ™), pazopanib (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) i Cervene ™ (TP 38).
[0262] Drugi primeri inhibitora transdukcije signala su PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), canertinib (CI 1033), pertuzumab (Omnitarg ™), Lapatinib (Tycerb ™), pelitinib (EKB 569), miltefozin (miltefozin) ( Miltefosin ™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge ™), NeuVak ™ (vakcina protiv raka E75), Osidem ™ (IDM 1), mubritinib (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), panitumumab (Vectibix ™), lapatinib (Ticerb ™), PF-299804 (Pfizer), pelitinib (EKB 569) i pertuzumab (Omnitarg ™).
[0263] Drugi primeri inhibitora transdukcije signala uključuju ARRI 142886 (Array Biopharm), everolimus (Certican ™), zotarolimus (Endeavour ™), temsirolimus (Torisel ™), AP 23573 (ARIAD) i VX 680 (Vertex).
[0264] Dodatno, drugi inhibitori transdukcije signala uključuju KSL 647 (Ekelikis), sorafenib (Nexavar ™), LE-AON (Georgetown University) i GI-4000 (Globelmmune).
[0265] Drugi inhibitori transdukcije signala uključuju ABT 751 (Abbott), alvocidib (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), indisulam (E 7070), seliciklib (CYC 200), BIO 112 (One Bio) , BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer) i AG 024322 (Pfizer).
[0266] Ovaj pronalazak razmatra upotrebu jedinjenja pronalaska zajedno sa klasičnim antineoplastičnim agensima. Klasični antineoplastični agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, hormonske modulatore kao što su hormonska, anti-hormonska, androgen agonist, androgen antagonist i anti-estrogena terapeutska sredstva, inhibitori histon deacetilaze (HDAC), agensi za utišavanje gena ili agensi za aktiviranje gena, ribonukleaze, proteozomici, inhibitori topoizomeraze I, derivati kamptotecina, inhibitori topoizomeraze II, alkilirajući agensi, antimetaboliti, poli (ADP-riboza) inhibitori polimeraze-1 (PARP-1), inhibitori mikrotubulina, antibiotici, mitotički inhibitori biljnog porekla, koordinaciona jedinjenja platine, genetska terapeutska sredstva antisense oligonukleotidi, agensi za vaskularno ciljanje (VTA) i statini
[0267] Primeri klasičnih antineoplastičnih agenasa koji se koriste u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem pronalaska, po izboru sa jednim ili više drugih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, glukokortikoide, kao što su deksametazon, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon i progestine kao što su medroksiprogesteron, megestrol acetat (Megace), mifepriston (RU-486), selektivni modulatori receptora estrogena (SERM; kao tamoksifen, raloksifen, lazofoksifen, afimoksifen, arzoksifen, bazedoksifen, fispemifen, ormeloksifen, ospemifen, tesmilifen, toremifen, trilostan i CHF 4227 (Cheisi), selektivni regulatori za regulaciju estrogena (SERD; kao fulvestrant), eksemestan (Aromasin), anastrozol (Arimidex), atamestan, fadrozol, letrozol (Femara), gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH; agoniste hormona oslobađanja [LHRH], kao što su buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladex), leuprorelin (Lupron) i triptorelin (Trelstar), abare lik (Plenaxis), bikalutamid (Casodex), ciproteron, flutamid (Eulexin), megestrol, nilutamid (Nilandron), i osateron, dutasterid, epristerid, finasterid, Serenoa repens, PHL 00801, abareliks, goserelin, leuprorelin, triptorelin, bikalutamid, tamoksifen , eksemestan, anastrozol, fadrozol, formestan, letrozol i njihove kombinacije.
[0268] Drugi primeri klasičnih antineoplastičnih agenasa koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na suberolanilid hidroksamsku kiselinu (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptid (FR901228 ili FK228), G2M-777, MS-275, pivaloiloksimetil butirat i PKSD-101; Onconase (ranpirnaza), PS-341 (MLN-341), Velcade (bortezomib), 9-aminokamptotecin, belotecan, BN-80915 (Roche), kamptotecin, diflomotekan, edotecarin, eksatekan (Daiichi), gimatecan, 10-hidroksikamptotecin, irinotekan HCI (Camptosar), lurtotecan, Orathecin (rubitecan, Supergen), SN-38, topotekan, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotecarin, topotekan, aklarubicin, adriamicin, amonafid, amrubicin, anamicin daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, etopozid, idarubicin, galarubicin, hidroksikarbamid, nemorubicin, novantron (mitoksantron), pirarubicin, piksantron, procarbazin, rebekkamicin, sobuzoksan, taflupozid, valrubicin, Zinecard (deksrazoksan), azotni iperit N-oksid, ciklofosfamid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apazikuone, brostallicin, bendamustin, busulfan, karbukon, karmustin, klorambucil, dakarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, lomustin, mafosfamid, mekloretamin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, mitomicin C, mitoksatron, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, i koordinatna jedinjenja sa platinom, kao što su cisplatin, paraplatin (karboplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, Eloksatin (oksaliplatin, Sanofi), streptozocin, satrplatin i njihove kombinacije.
[0269] Pronalazak takođe razmatra upotrebu jedinjenja pronalaska zajedno sa inhibitorima dihidrofolat reduktaze (kao što su metotreksat i NeuTrexin (trimetresat glukuronat)), antagonisti purina (kao što je 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 6-tioguanin, kladribin, klofarabin ( Clolar), fludarabin, nelarabine i raltitreked), pirimidinski antagonisti (kao što su 5-fluorouracil (5-FU), Alimta (premetreksed dinatrijum, LY231514, MTA), kapecitabin (Xeloda ™), citozin arabinozid, Gemzar ™ (gemcitabin, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel ili Uforal i uključujući TS-1 kombinaciju tegafura, gimestata i otostata), doksifluridin, karmofur, citarabin (uključujući okfosfate, fosfatni stearat, zadržano oslobađanje i liposomalne oblike), enocitabin, 5-azacitidin (Vidaza) , decitabin i etinilcitidin) i drugi antimetaboliti kao što su eflornitin, hidroksiurea, leukovorin, nolatreksid (Thymitaq), triapin, trimetreksat, N- (5- [N- (3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6) -ilmetil) -N -metilamino] -2-tienol) -L-glutaminska kiselina, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) i GPI 18180 ( Guilford Pharm Inc) i njihove kombinacije.
[0270] Drugi primeri klasičnih antineoplastičnih citotoksičnih agenasa koji se koriste u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, po izboru sa jednim ili više drugih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, Abraxane (Abraxis BioScience, Inc.), Batabulin (Amgen). , EPO 906 (Novartis), Vinflunin (Bristol-Myers Squibb Company), aktinomicin D, bleomicin, mitomicin C, neokarzinostatin (zinostatin), vinblastin, vinkristin, vindesin, vinorelbin (Navelbine), docetaksel (Taxotere), Ortataksel, paclitaksel (uključujući Taxopreksin DHA / paciltaksel konjugat), cisplatinu, karboplatin, Nedaplatin, oksaliplatin (Elokatin), Satraplatin, Camptosar, kapecitabin (Kseloda), oksaliplatin (Eloksatin), Taksoter alitretinoin, Canfosfamid (Telcyta ™), DMKSAA (Antisoma), ibandronska kiselina, L-asparaginaza, pegaspargaza (Oncaspar ™), Efaproksiral (Efaproksin ™ - radioterapija), beksaroten (Targretin ™), Tesmilifen (DPPE - poboljšava efikasnost citotoksika), Theratope ™ (Biomira), Tretinoin (Vesanoid ™), tirapazami ne (Trizaone ™), moteksafin gadolinij (Xcytrin ™) Cotara ™ (mAb), i NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglutamat-paklitaksel (Xyotax ™) i njihove kombinacije
[0271] Dalji primeri klasičnih antineoplastičnih agenasa koji se koriste u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem iz pronalaska, po izboru sa jednim ili više drugih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, kao Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, jedinjenje koje eksprimira TNFalfa u odgovor na radioterapiju), RB94 (Bailor College of Medicine), Genasense (Oblimersen, Genta), Combretastatin A4P (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, Atorvastatin (Lipitor, Pfizer Inc.) Provastatin (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatin (Mevacor, Merck Inc.), Simvastatin (Zocor, Merck Inc.), Fluvastatin (Lescol, Novartis), Cerivastatin (Baycol, Bayer), Rosuvastatin (Crestor, AstraZeneca), Lovostatin, Niacin (Advicor, Cos Pharmaceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapib i njihove kombinacije
[0272] Sledeća realizacija ovog pronalaska od posebnog interesa i odnosi se na postupak za lečenje karcinoma dojke kod ljudi kojima je potreban takav tretman, a koji se sastoji od davanja čoveku količinu jedinjenja pronalaska, u kombinaciji sa jednom ili više (poželjno jedan do tri) antikancerogenih sredstava odabrani iz grupe koju čine trastuzumab, tamoksifen, docetaksel, paclitaksel, kapecitabin, gemcitabin, vinorelbin, eksemestan, letrozol i anastrozol.
[0273] U jednoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje kolorektalnog karcinoma kod sisara, kao što je čovek, kome je potreban takav tretman, primenom neke količine jedinjenja pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jedan do tri) antitumorskih agenasa. Primeri određenih antitumorskih sredstava uključuju one koji se tipično koriste u adjuvantnoj hemoterapiji, kao što je FOLFOX, kombinacija 5-fluorouracila (5-FU) ili kapecitabina (Xeloda), leukovorina i oksaliplatina (Eloksatin). Dalji primeri određenih antitumorskih sredstava uključuju one koji se tipično koriste u hemoterapiji za metastazne bolesti, kao što je FOLFOX ili FOLFOX u kombinaciji sa bevacizumabom (Avastin); i FOLFIRI, kombinacija 5-FU ili kapecitabina, leukovorina i irinotekana (Camptosar). Dalji primeri uključuju 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANKS-510 (CoFactor), aplidin (plitidepsin, Aplidin), Aroplatin, aksitinib (AG-13736), AZD-0530, AZD-2171, bacil Calmette-Guerin (BCG), bevacizumab (Avastin), BIO-117, BIO-145, BMS-184476, BMS-275183, BMS-528664, bortezomib (Velcade), C-1311 (Simadex), kantuzumab mertansin, kapecitabin (Xeloda), cetuksimab (Erbitux), klofarabin (Clofarex), CMD-193, kombretastatin, Cotara, CT-2106, CV-247, decitabin (Dacogen), E-7070,
1
E-7820, edotecarin, EMD-273066, enzastaurin ( LI-317615) epotilon B (EPO-906), erlotinib (Tarceva), flavopiridol, GCAN-101, gefitinib (Iressa), huA33, huC242-DM4, imatinib (Gleevec), indisulam, ING-1, irinotekan (CPT-11) , Camptosar) ISIS 2503, ixabepilon, lapatinib (Tyxerb), mapatumumab (HGS-ETR1), MBT-0206, MEDI-522 (Abregrin), mitomicin, MK-0457 (VKS-680), MLN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, oblimersen (Genasense, G3139), OncoVex, ONYKS 015 (CI-1042), oksaliplatin (Eloksatin), panitumumab (ABX-EGF, Vectibix), pelitinib (EKB-569), pemetreksed (Alimta), PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD-001 (Everolimus), RAV-12, Resveratrol, Rexin-G, S-1 (TS-1), seliciklib, SN-38 lipozom, Natrijum stiboglukonat (SSG), sorafenib (Nexavar), SU-14813, sunitinib (Sutent), temsirolimus (CCI 779), tetratiomolibdat, talomid, TLK-286 (Telcyta), topotekan (Hycamtin), trabektedin (Yondelis), vatalanib (PTK-787), vorinostat (SAHA, Zolinza), WX-UK1 i ZYC300, pri čemu su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinacije antitumorskihh sredstava efikasne u lečenju kolorektalnog karcinoma.
[0274] Druga realizacija ovog pronalaska od posebnog interesa odnosi se na jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju karcinoma bubrežnih ćelija kod ljudi, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jedan do tri) anti tumorska agensa koji su odabrani iz grupe koju čine aksitinib (AG 13736), kapecitabin (Xeloda), interferon alfa, interleukin-2, bevacizumab (Avastin), gemcitabin (Gemzar), talidomid, cetuksimab (Erbitux), vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent ™), AG-13736, SU-11248, Tarceva, Iressa, Lapatinib i Gleevec, pri čemu su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinacije antituorskih sredstava efikasne u lečenju karcinoma bubrežnih ćelija.
[0275] Sledeća realizacija ovog pronalaska od posebnog interesa odnosi se na jedinjenje pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju melanoma kod čoveka, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno jedan do tri) ) antitumorskih sredstva odabrani su iz grupe koju čine interferon alfa, interleukin-2, temozolomid (Temodar), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, dakarbazin (DTIC), karmustin (takođe poznat kao BCNU), Cisplatin, vinblastin, tamoksifen, PD- 325,901, aksitinib (AG 13736), bevacizumab (Avastin), talidomid, sorafanib, vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent ™), CpG-7909, AG-13736, Iressa, Lapatinib i Gleevec, pri čemu količine aktivnih agenasa zajedno sa količinama kombinacije antikancerogenih agenasa su efikasni u tretiranju melanoma.
2
[0276] Sledeća realizacija ovog pronalaska od posebnog interesa odnosi se na postupak za lečenje raka pluća kod čoveka kome je potreban takav tretman, koji se sastoji od davanja obolelom čoveku količinu jedinjenja pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više (poželjno) jedan do tri sredstva protiv raka odabrani iz grupe koju čine kapecitabin (Xeloda), aksitinib (AG 13736), bevacizumab (Avastin), gemcitabin (Gemzar), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, premetreksed dinatrijum (Alimta), Tarceva, Iressa Vinorelbin, Irinotekan, Etopozid, Vinblastin, sunitinib (Sutent ™) i Paraplatin (karboplatin), pri čemu su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinacije antitumorskih agenasa efikasne u lečenju raka pluća.
Metode sinteze
[0277] Jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme prema procedurama datim na osnovu primera i njihovim modifikacijama koje su poznate stručnjacima. Pored toga, sintetički putevi za formiranje različitih jedinjenja korisnih kao polazni materijali za dobijanje jedinjenja za koje se traži zaštita opisani su u Međunarodnoj prijavi br. PCT/IB2013/060682, čiji sadržaj je ovde inkorporiran referencom u celini.
[0278] Ovi i drugi postupci su dati kao primeri u pripremi ovde datih primera. Stručnjacima u ovoj oblasti biće jasno da izbor polaznih materijala i određeni redosled koraka, uključujući, npr., formiranje laktamskog prstena, ugradnju ili manipulaciju različitih supstitucionih grupa na kondenzovanom laktamu ili njenim prekursorima i ugradnju piridinonske grupe, može da varira izborom odgovarajuće strategije sinteze.
[0279] Sintetički primeri su dati kroz primere i tabelu 1 datoj u daljem tekstu. Vrednosti EZH2 IC50(µM) za WT EZH2 i Mutant Y641N EZH2 date su u Tabeli 2 za primere jedinjenja pronalaska.
[0280] U primerima su korišćene sledeće skraćenice: "Ac" označava acetil, "AcO" ili "OAc" označava acetoksi, "Ac2O" označava acetatni anhidrid, "ACN" ili "MeCN" označava acetonitril, "AlBN" označava azobisizobutironitril, "BOC "," Boc "ili" boc "označava N-tercbutoksikarbonil," Bn " označava benzil," BPO "označava dibenzoil peroksid," Bu "znači butil," iBu "znači izobutil," sBu " označava sek-butil," bu "označava terc-butil," tBuOK "ili" KOtBu "označava kalijum terc-butoksid,
" CDI "označava karbonildiimidazol," DCE "označava 1,2-dihloretan," DCM "( CH2Cl2) označava metilen hlorid," DEAD "znači dietil azodikarboksilat, "DIAD" označava diizopropil azodikarboksilat, "DIPEA" ili "DIEA" označava diizopropil etil amin, "DBU" znači 1,8-diazabiciklo [5,4.0] undek-7-en, "DIBAL-H" znači diizobutilaluminijum hidrid "DMA" označava N, N-dimetilacetamid, "DMAP" označava 4-dimetilaminopiridin, "DME" označava dimetoksietan, "DMF" označava NN-dimetil formamid, "DMS" označava dimetilsulfid, "DMSO" označava dimetilsulfoksid, "dppf" označava dimetilsulfoksid, "dppf" znači (difenilfosfino ) ferocen, "DPPP" označava 1,3-bis (difenilfosfino) propan, "Et" označava etil, "EtOAc" označava etil acetat, "EtOH" označava etanol, "HATU" označava 2- (7-aza-1H-benzotriazol) -1-il) -1,1,3,3-tetrametiluronium heksafluorofosfat, "HOAc" ili "AcOH" označava sirćetnu kiselinu, "i-Pr" ili "Pr" znači izopropil, "IPA" označava izopropil alkohol, "KHMDS" označava kalijum heksametildisilazid (kalijum bis (trimetilsilil) amid)," LiHMDS "označava litijum heksametildisilazid (litijum bis (trimetilsilil) amid)," mCPBA " označava metahloroperoksi-benzojevu kiselinu," Me "označava metil," MeOH "označava metanol "Ms" označava metansulfonat (obično se naziva "mezilat"), "MTBE" označava metil t-butil etar, "NBS" označava N-bromsukcinimid, "NCS" označava N-hlorosukcinimid, "NIS" označava N-jodsukcinimid, "NMM" označava N-metilmorfolin," NMP "označava 1-metil 2-pirolidinon," Ph "znači fenil," RuPhos " označava 2-dikikloheksilfosfino-2 ', 6'-diizopropoksibifenil," Selectfluor "označava hlormetil-4-fluor-1 4-diazoniabiciklo [2,2,2]oktan bis (tetrafluorborat), "TEA" označava trietilamin," TFA "označava trifluorsirćetnu kiselinu," Tf "označava trifluormetansulfonat (obično se naziva" triflat ")," THF " označava tetrahidrofuran," TMS " označava trimetilsilil," TMSA "označava trimetilsililazid," TsCl " označava toluensulfonil hlorid obično se naziva 'tozilat'), "SFC" označava hromatografiju superkritičnog fluida, "TLC" označavai tankoslojnu hromatografiju, "Rf" označava frakciju retencije, "∼" znači približno, "rt" označava sobnu temperaturu, "h" označava sate, " min "znači minute," ekv. / eq " označava ekvivalente.
Dobijanje sintetičkih intermedijera
Jedinjenje D: 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4,6-dimetilpiridin
[0281]
4
[0282] U rastvor 2-hidroksi-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitrila (85,0 g, 0,574 mol) i benzil hlorida (87,0 g, 0,688 mol) u toluenu (800 mL) dodat je Ag2O (146 g, 0,631 mol). Reakciona smeša je mešana na 110 °C preko noći. Reakciona smeša je profiltrirana kroz CELITE® i čvrsti ostatak je ispran dihlormetanom. Filtrat je koncentovan pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetate) dajući 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (Cpd A, 89 g, 65%) kao belu čvrstu supstancu.
[0283] 44.5 g x 2 serija: U mešani rastvor 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitrila (Cpd A, 44.5 g, 187 mmol) u dihlormetanu (500 mL) u kapima je dodat DIBAL-H (224 mL, 224 mmol, 1M in toluenu) na 0 ∼ 5 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana još 3 sata. Smeši je zatim dodat rastvor 1N HCI (200 mL) i snažno je mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je neutralisana dodatkom 4N NaOH (20 mL) i dvofazna smeša je profiltrirana i isprana dihlormetanom (500 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (200 mL), kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc) dajući 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbaldehid (Cpd B, 70 g, 78%) kao žutu čvrstu supstancu.
[0284] 35 g x 2 serije: Na 0 °C u rastvpr 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbaldehida (Cpd B, 35,0 g, 145 mmol) u metanolu (1000 mL) u porcijama je dodat natrijum borhidrid (6,60 g, 174 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen dodatkom NaHCO3(zas., vod.). Po prestanku izdvajanja mehurića, vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani u vakuumu, i prečišćeni hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat) dajući tako [2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metanol (Cpd C, 43 g, 61%) u obliku bezbojnog ulja.
[0285] 21,5 g x 2 serije: U rastvor [2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metanola (Cpd C, 21,5 g, 88,5 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (400 mL) dodat je tionil hlorid (16,0 g, 133 mmol) na
-40 °C pod N2,Smeša je mešana na -40 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je sipana u ledvodu (300 mL) i podešeno je pH na 7∼8 dpdatkpm NaHCO3(čvrst). Smeša je razdvojena i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (300 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat, 100:1) dajući 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd D, 27,5 g, 60%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,49 (d, 2H), 7,41-7,37 (t, 2H), 7,34-7,30 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). MS: 261,9 [M+H]<+>.
Jedinjenje L: 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridin
[0286]
[0287] U ohlađenu (-10 °C) suspenziju natrijum hidrida (60 tež. % disperzija u mineralnom ulju, 59,9 g, 1500 mmol) u sivom tetrahidrofuranu (1200 mL) u kapima je dodat rastvor malononitril (100 g, 1190 mmol) u suvom tetrahidrofurane (30 mL), pažljivo kako bi se unutrašnja temperatura održavala na ispod 5 °C. Po završenom dodavanju, smeša je mešana na 0 °C tokom 1,5 sata, zatim je pažljivo u kapima dodat diketen (80,1 g, 1190 mmol) tako da je unutrašnja temepratura održavana ispod 0 °C. Smeša je mešana na -10 °C tokom 1,5 sata, zatim neutralisana dodatkom 4N vod. HCl, i koncentrovana radi uklanjanja isparljivih komponenti. Preostala suspenzija je refluksovana u 4N vod. HCl (2000 mL) mešana na temperaturi refluksa 5 sati, potom mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni beli talo je sakupljen filtracijom pomoću usisavanja. Filter kolač je zatim ispran redom vodom (500 mL), etanolom (500 mL) i MTBE (300 mL). Čvrsti ostatak je osušen dajući 4-hidroksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril (Cpd E, 108 g, 60,3%) kao žuti prah.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (br. s., 1H), 11,72 (br. s., 1H), 5,82 (s, 1H), 2,17 (s, 3H).
[0288] Suspenzija 4-hidroksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (Cpd E, 91 g, 610 mmol), fosfor oksihlorida (195 g, 1270 mmol) ifosfor pentahlorida (265 g, 1270 mmol) u hloroformu (1200 mL) je zagrevana da refluksuje 5 sati, dajući crvenu homogenu smešu. Smeša je pažljivo uz mešanje sipana u vodu (2000 mL), potom neutralisana dodatkom amonijum hidroksida (28% vodeni). Dobijeni čvrsti talog je profiltriran, ispran redom dihlormetanom (400 mL) i etanolom (500 mL), i osušena dajući 4-hlor-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril (Cpd F, 78 g, 76%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (br. s., 1H), 6,53 (s, 1H), 2,28 (s, 3H).
[0289] Suspenzija 4-hlor-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (Cpd F, 90 g, 530 mmol), silver(I) oksida (136 g, 587 mmol) i benzil hlorida (81,1 g, 641 mmol) u aanhidrovanom toluenu (1500 mL) je zagrevan uz refluksovanje tokom 12 sati. Smeša je profiltrirana kroz sloj CELITE® i filter kolač je ispran dihlormetanom (500 mL). Filtrat je koncentovan dajući ostatak (∼100 g), koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silica gel, petrol etar/EtOAc= 50:1∼30:1), dajuči 2-(benziloksi)-4-hlor-6-metilnikotinonitril (Cpd G, 70 g, 51%) kao svetlo žutu čcrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,47 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
[0290] U mešani rastvor 2-(benziloksi)-4-hlor-6-metilnikotinonitrila (Cpd G, 70 g, 270,58 mmol) u N,N-dimetilformamidu (300 mL) dodat je cezijum acetat (156,0 g, 812 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 80 °C toko 40 sati. Smeša je razblažena etil acetatom (500 mL) i isprana rastvorom soli (3 x 400 mL). Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, profiltrirana, i koncentrovana dajući ostatak (∼50 g), koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silica gel, petrol etar/EtOAc= 10:1∼3:1) dajući 2-(benziloksi)-4-hidroksi-6-metilnikotinonitril (Cpd H, 31 g, 48%) svetlo žuti čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (br. s., 1H), 7,51-6,98 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS 226,8 [M+Na]<+>.
[0291] U suspenziju 2-(benziloksi)-4-hidroksi-6-metilnikotinonitrila (Cpd H, 20,0 g, 83 mmol) i natrijum hlordifluoracetata (25,4 g, 166 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) dodat je kalijum karbonat (34.5 g, 250 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana na 100 °C tokom 10 minutes. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata (300 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (3 x 400 mL), i rastvorom soli (3 x 400 mL). Vodeni sloj eje ekstrahovan etil acetatom (400 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani, i koncentrovani dajući ostatak (18 g), koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silica gel, petrol etar/EtOAc= 50:1∼20:1) dajući tako 2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilnikotinonitril (Cpd I, 16,3 g, 67%) kao svetlo žuti čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,46 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 6,69 (t, J=71 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
[0292] U rastvor 2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilnikotinonitrila (Cpd I, 11 g, 38 mmol) u suvom dihlormetanu (250 mL) pod azotom je dodavan diizobutilaluminijum hidrid (1,0 M u toluenu, 72 mL, 72 mmol) u kapima na 0 ° C. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 sata. Smeša je zakišeljena na pH∼ 5 dodatkom 1M vod. HCl. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata, smeša je neutralizovana sa 4.0 M vod. NaOH. Smeša je profiltrirana kroz CELITE® podlogu i filter kolač je ispran sa dihlormetanom (300 mL). Filtrat je ekstrahovan sa dihlormetanom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (800 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani dajući čvrsti ostatak (13,4 g), which was prečišćen hromatografijom na koloni (silica gel, petrol etar/ EtOAc= 30:1∼10:1) dajući tako 2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilnikotinaldehid (Cpd J, 6 g, 50%) svetlo žuti čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,40 (s, 1H), 7,49-7,48 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 3H), 6,68 (t, J=72 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
[0293] U rastvor 2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilnikotinaldehida (Cpd J, 12 g, 41 mmol) u metanolu (120 mL) dodat je natrijum borhidrid (1,86 g, 49,16 mmol) u porcijama, na 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajnju od 2 sata. Reakcija je ugašena dodatkom zas. vod. NH4Cl (50 mL), zatim razblažena sa etil acetatom (500 mL) i vodom (100 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (300 mL), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani dajući ostatak (∼13,1 g), koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silica gel, petrol etar: EtOAc =6:1) dajući tako (2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridin-3-il)metanol (Cpd K, 11,7 g, 97%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,46 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 3H), 6,60 (t, J=73 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
[0294] U rastvor (2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridin-3-il)metanola (Cpd K, 7,6 g, 26 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (120 mL) dodat je tionil hlorid (3,67 g, 30,9 mmol) u kapima na -20 °C. Smeša je mešana na -20 °C tokom 1 sata, zatim sipana u vodu (50 mL), i neutralisana dodatkom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3,Vodena faza je ekstrahovana sa dihlormetanom
(2 x 90 mL). Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane dajući ostatak (∼6,1 g), koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/EtOAc=6:1) dajući tako traženo jedinjenje, 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridin (Cpd L, 5,7 g, 71%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 7,2, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 6,64 (t, J=73 Hz, 1H),.6,56 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). MS: 314 [M+H]<+>.
Jedinjenje S: 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
[0295]
[0296] Smeša 3-hlor-2-metilbenzoeve kiseline (100 g, 0,58 mol), N-hlorsukcinimida (90 g, 0,67 mol) i paladijum (II) acetata (14.7 g, 65,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 L) je mešana na 110 °C u atmosferi azota, preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodati su cezijum karbonat (378 g, 1,16 mol) i jodetan (317 g, 2,03 mol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi još 1,5 sat. Reakciona smeša je sipana u smešu vode (1 L) i metil terc-butil etra (800 mL). Čvrsti ostatak je uklonjen filtracijom i slojevi filtrata su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još metil terc-butil etra (600 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1,2 L), osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 50:1 petrol etar/etil acetat), dajući tako etil 3,6-dihlor-2-metilbenzoat (Cpd N, 110 g, ∼ 80% čistoće, prinos 80%) kao žuto ulje.
[0297] Rastvor etil 3,6-dihlor-2-metilbenzoata (Cpd N, 120 g, 0,52 mol) i N-bromsukcinimida (147 g, 0,82 mol) u hloroformu (1 L) je tretiran azobisizobutironitrilom (25,3 g, 0,15 mol) i smeša je refluksovana preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je razblažena dihlormetanom (800 mL) i ispranra vodom (1,2 L). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (800 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1,5 L), osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu dajući tako etil 2-(brommetil)-3,6-dihlorbenzoat (Cpd O, 160 g, 100% prinos) koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.
[0298] Rastvor natrijum cijanida (75,12 g, 1,53 mol) u vodi (300 mL) je u kapima dodat u rastvor etil 2-(brommetil)-3,6-dihlorbenzoata (Cpd O, 320 g, 1,03 mol) u dimetisulfoksidu (2,4 L) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sat. Reakciona smeša je sipana u smešu vode (4 L) i metil terc-butil etra (2 L), i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom (2L) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 L), osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 30:1 petrol etar/etil acetat), dajući etil 3,6-dihlor-2-(cijanometil)benzoat (Cpd P, 150 g, ∼75% čistoće, prinos 47%) kao žuto ulje.
[0299] Kobalt (II) hlorid heksahidrat (166 g, 0,70 mol) je na sobnoj temperaturi dodat u rastvor etil 3,6-dihlor-2-(cijanometil)benzoata (Cpd P, 90 g, 0,35mol) u etanolu (1,5 L), i dobijena smeša je ohlađena na 0 °C. U podcijama je dodat natrijum borhidrid (66,3 g, 1,74 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim reflukosvana preko noći. Dobijena suspenzija je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Čvrsti ostatak u filter kolaču je mešan u etil acetatu (600 mL), i zatom ponovo profiltriran. Ova procedura je ponovljena drugi put. Kombinovani filtrati su dodati u originalni ostatak filtrata, i ovaj organski rastvor je ispran vodom (800 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), osušen iznad natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu dajući tako 5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd Q, 29,3 g, 39% prinos) kao beličast čvrst ostatak.
[0300] U rastvor 5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd Q, 40 g, 0,186 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (200 mL) na 60°C dodat je u porcijama N-bromsukcinimid (49,7 g, 0,279 mol). Mešanje je nastavljeno na 60 ° C tokom 2 sata, zatim je dodato još N-bromsukcinimida (5 g, 28 mmol). Nakon mešanja na 60 ° C još 1 sat, smeša je sipana u ledenu vodu (500 mL), zatim ekstrahovana sa dihlormetanom (3 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je mešan u etil acetatu (40 mL) i petrol etru (20 mL), a dobijene čvrste supstance sakupljene filtracijom i sušene u vakuumu dajući tako 7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd R, 41 g, 75% prinos) kao beličast čvrst ostatak.
[0301] Rastvor kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu (1,0 M, 190 mL, 0,19 mol) je u kapima
1
dodat u ohlađen (0 °C) rastvor 7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd R, 47 g, 0,16 mol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (500 mL) u atmosferi azota. Mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 5 minuta, zatim je odjednom dodat 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd D, 40,2 g, 0,15 mol). Nakon mešanja od 10 minuta na 0 °C, smeša je tretirana koncentrovanom sirćetnom kiselinom (2 mL) i sipana u metil terc-butil etar (600 mL). Organski rastvor je ispran vodom (800 mL) i zasćenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), osušen iznad natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 30:1 do 20:1 petrol etar/etil acetat ), dajući 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd S, 50 g, 64% prinos) kao beličast čvrst ostatak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3,24 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS: 521 [M+H]<+>.
Jedinjenje T: Metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetat.
[0303] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd S, 1,0 g, 1,9222 mmol), 1-(terc-butildimetilsililoksi)-1-metoksietena (1,09 g, 5,77 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijuma (0) (98,2 mg, 0,192 mmol) i litijum fluorida (299 mg, 11,5 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (18 mL) je degasirana azotom tokom 10 minuta. Zatim je smeša zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C tokom 3 sati. Dodata je voda (20 mL) u reakcionu smešu, koja je zatim ekstrahovana etil acetatom (2 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi us isprani rastvorom soli (4 x 50 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silik gelu (petrol etar/EtOAc = 3:1, Rf ∼ 0,45) dajući tako metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetat (Cpd T, 600 mg, 60,8%) svetlo žuti čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
2
7,37-7,30 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS: 535,0 [M+Na]<+>.
Jedinjenje U: Metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-diazoacetat
[0305] U rastvor metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetat (500 mg, 0,974 mmol) i 4-acetil aminobenzenesulfonil azid (281 mg, 1,17 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (8 mL) dodat je 1,8-diazabiciklo[5,4.0]undek-7-en (0,22 mL, 1,47 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon uklanjanaj rastvarača, dobijeni ostatak je prečišćen hroamtografijom na silika gel koloni uz eluiranje gradijentom 0→40%EtOAc/heptan dajući metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-diazoacetat kao čvrsti ostatak u obliku pene (Cpd U, 454 mg, 86% prinos). LCMS: 511,10/512,10 (M - N2).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,44 (d, J=6,60 Hz, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,30 (t, J=5,99 Hz, 2H), 2,74 - 2,86 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Jedinjenje W: Metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetat
[0307] Rastvor kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu (1,0 M, 3,2 mL, 3,2 mmol) je u kapima dodatu u ohlađeni (0 °C) rastvor 7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd R, 750 mg, 2,54 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (15 mL). Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta, i zatim je u kapima dodat rastvor 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridina (Cpd L, 798 mg, 2,54 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (5 mL). nakon mešanja na 0 °C u trajanju od 30 minuta, rastvoru je dodata voda (30 mL) i ekstrahovan je etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani redom sa vodom (2 x 20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani, koncntrovani, i prečišćeni hromatografijom na koloni (silica gel, petrol etar/EtOAc=7:1) dajući tako 2-((2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridin-3-il)metil)-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd V, 0,97 g, 67%) kao svetlo žut čvrst ostatak.
[0308] Smeša 2-((2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridin-3-il)metil)-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd V, 500 mg, 0,874 mmol), 1-(tercbutildimetilsililoksi)-1-metoksietena (494 mg, 2,62 mmol), bis(tri-terc-butilfosfin)paladijuma (0) (67 mg, 0,313 mmol) i litijum fluorida (136 mg, 5,24 mmol) u suvom N,N-dimetilformamidu (15 mL) je degasiran azotom tokom 10 minuta, zatim zagrevana na 100 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 3 sata. Nakon hlađenja, smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil acetatom (4 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3 x 15 mL) i rastvorom soli (15
4
mL), osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa prep. TLC (silika gel, petrol etar/EtOAc=2:1, Rf∼0,35) dajući tako metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4-(difluormetoksi)-6-metilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetat (Cpd W, 175mg, 35,4%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,41 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 3H), 6,66 (t, J=72 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H).
Jedinjenje Z: 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-7-brom-8-hlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
[0310] Rastvor 7-amino-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1,01 g, 6,23 mmol) i N-hlorsukcinimida (832 mg, 6,23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je zagrevan na 55 °C tokom 5 sati. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom (3 x). Kombinovani etil acetatni slojevi su koncentrovani i rezidulani DMF je uparen u vakuumu, preko noći. Dobijeno tamno ulje je prečišćen na silika gelu (Biotage SNAP, 50g, gradijent 50-100% etil acetat u heptanu) dajući tako 7-amino-8-hlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd X, 0,539g, 44%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (br. s., 1H), 6,96 (d, J=8,19 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,19 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,20 (dt, J=3,79, 6,17 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,24 Hz, 2H); MS 197 [M+H]<+>.
[0311] Suspenzija bakar(I)bromida (1,04 g, 7,28 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je mešana na 60 °C tokom 10 minuta. Dodat je izoamil nitrit (0,348 mL, 2,91 mmol), pa zatim odjednom 7-amino8-hlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd X, 0,477 g, 2,43 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u rastvor su dodati zasićen vodeni rastvor NH4Cl EtOAc, i dvofazna smeša je snažno mešana tokom 20 minuta. Slojevi su razdvojeni, organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen na silika gelu (Biotage SNAP, 10g, HP-Sil, gradijent 40-100% etil acetat u heptanu) dajući tako 7-brom-8-hlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd Y, 0,287 g, 45%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, J=8,07 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,07 Hz, 1H), 6,14 (br. s., 1H), 3,43-3,57 (m, 2H), 2,95 (t, J=6,36 Hz, 2H); MS 260, 262 [M+H]<+>.
[0312] Kalijum t-butoksid (1,3 mL, 1,3 mmol, 1,0 M u THF) je dodat u ohlađeni (0 °C) rastvor 7-brom-8-hlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd Y, 0,287 g, 1,10 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Nakon 5 minuta, u jednoj porciji je dodat 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd D 0,311 g, 1,19 mmol). Smeša je mešana 30 minuta, zatim je dodata sirćetna kiselina (3 kapi), razblaženo sa MTBE, i isprano sa vodom (2 x). Organski sloj je koncentrovan, i dobijeno ulje je prečišćeno na silika gelu (Biotage SNAP, 10g, gradijent 0-25% etil acetat u heptanu) do 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-7-brom-8-hlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd Z, 0,387 g, 72%) kao bezbojna guma.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J=8,07 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H), 6,89 (d, J=8,07 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3,22-3,29 (m, 2H), 2,60-2,66 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS 485, 487 [M+H]<+>.
Jedinjenje FF: 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5-brom-8-hlor-7-jod-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
[0314] Dve šarže su paralelno rađene pod sledećim uslovima, zatim su kombinovane za obradu i prečišćavanje: na sobnoj temperaturi (15-20 ° C) u rastvor 2- (2-brom-5-hlorfenil) sirćetne kiseline (25,0 g, 100, 2 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) je dodat oksalil hlorid (14,5 g, 9,97 mL, 114 mmol) i DMF (150 mg, 2,05 mmol), inicirajući razvijanje gasa. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva sata, dok TLC nije pokazala da je početna kiselina potpuno potrošena. Smeša je ohlađena na 0 ° C, i amonijum hidroksid (28 mas% u vodi, 154 ml) je dodat odjednom, što je dovelo do porasta unutrašnje temperature na 40 ° C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i rastvor je snažno mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Dve šarže su kombinovane, razblažene sa vodom (500 mL), i ekstrahovane sa etil acetatom (2 x 1000 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (2 k 500 mL), 1N vodenim HCl (500 mL), i slanim rastvorom (500 mL), zatim osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovanog dajući tako sirov proizvod (∼50 g) kao žutu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je kristalizovan iz 5/1 petrol etar/etil acetata (200 mL x 2) i osušen dajući tako 2-(2-brom-5-hlorfenil)acetamid (Cpd AA, 44,0 g, 88% kombinovani prinos iz dve serije) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 2,8, 8,8 Hz, 1H), 5,67 (br s, 1H), 5,50 (brs, 1H), 3,70 (s, 2H).
[0315] Dve šarže su paralelno rađene u sledećim uslovima, zatim su kombinovane za prečišćavanje: Boran-THF kompleks (1,0 M u THF, 400 mL, 400 mmol) je u kapima dodavan u ohlađenu (0 ° C) suspenziju 2- ( 2-brom-5-hlorfenil) acetamida (Cpd AA, 22,0 g, 88, 5 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL). Dobijeni bistri rastvor je zagrevan na 80 ° C tokom dva sata, zatim ponovo ohlađen na 0 ° C. Smeši su zatim dodate voda (45 mL) i konc. HCl (120 mL), uzrokujući značajno razvijanje gasa. Mešanje je nastavljeno na 10-15 ° C tokom 16 sati, nakon čega je smeša koncentrovana da bi se uklonio THF. Vodeni ostatak je ohlađen na 0 ° C, zatim je dodat 12 N vodeni natrijum hidroksid da bi se pH podesilo na 11. Bazni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3 k 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (500 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani dajući tako sirovi proizvod (~ 25 g) kao žuto ulje. Dve šarže od ∼25 g ovog sirovog proizvoda su kombinovane, tretirane sa 4N HCl / MeOH (500 mL), i mešane na 10-15 °C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana, a ostatak mešan u etil acetatu (500 mL) tokom 30 minuta. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, a filter kolač je ispran etil acetatom (3 x 100 mL). Čvrste supstance su rastvorene u vodi (500 mL), profiltrirane da bi se uklonile nerastvorne materije, a filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Povećana je baznost vodenog sloja dodatkom čvrstog NaOH do pH 10, zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (500 mL), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani dajući tako 2-(2-brom-5-hlorfenil)etan-1-amin (Cpd BB, 30,0 g, 72% kombinovan prinos dve šarže) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,98 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,28 (m, 2H).
[0316] U ohlađenu (0 °C) suspenziju 2-(2-brom-5-hlorfenil)etan-1-amina (Cpd BB, 28,0 g, 119 mmol) i natrijum karbonata (32,3 g, 304 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihloretanu (600 mL) dodat je 4-nitrofenil hloroformat (25,5 g, 127 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, zatim na 10 – 15 °C tokom 16 sati. Rastvor je razblažen vodom (1000 mL) i ekstrahovan dihlormetanom (3 x 1000 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (1000 mL) i rastvorom soli (1000 mL), odušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani. Sirov proizvod (∼55 g, žuta čvrsta susptanca) je kirstalisan iz 5/1 petrol etar/EtOAc (100 mL x 2) dajući tako 4-nitrofenil (2-brom-5-hlorfenetil)karbamat (Cpd CC, 40,0 g, 84% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,13 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,22 (brs, 1H), 3,57 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,05 (t, J=6,8 Hz, 2H).
[0317] Trifluormetansulfonska kiselina (150 g, 1000 mmol) je u kapima dodata u ohlađenu (0 °C) suspenziju 4-nitrofenil (2-brom-5-hlorfenetil)karbamata (Cpd CC, 40,0 g, 100 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihloretanu (300 mL). Čvrsti ostatak se postepeno rastvarao tokom dodavanja, pri čemu je formiran bistar žuti rastvor. Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minutes, pa zatim zagrevana na 60-70 °C otkom 3 sata. Dobijeni braon rastvor je sipan u led-vodu (1000 mL) i mešan sve dok se led nije u potpunosti otopio. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2 x 1000 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 2N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (3 x 500 mL), vodom (500 mL), i rastvorom soli (500 mL), zatim osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Sirov proizvod (∼30 g braon čvrsti ostatak) je kristalisan iz 2/1 petrol etar/etil acetata (150 mL x 2), dajući tako 5-brom-8-hlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd DD, 20,7 g, 80% prinos) kao braon čvrstu supotstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (br s, 1H), 7,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,12 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,2 Hz, 2H).
[0318] N-jodsukcinimid (53,7 g, 239 mmol) je dodat u ohlađen (0 °C) rastvor 5-brom-8-hlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd DD, 20,7 g, 79,6 mmol) u konc. sumpornoj kiselini (98% t/t, 300 mL). Dobijena suspenzija braon boje je mešana na 10-15 ° C tokom 16 sati, zatim je sipana u led - vodu (1000 mL) i mešana sve dok se led nije otopio. Dobijena vodena suspenzija je ekstrahovana etil acetatom (3 x 1000 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim NaHSO3(2 x 500 mL), 2N vodenim natrijum hidroksidom (2 x 500 mL), i slanim rastvorom (500 mL), zatim osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod (∼30 g žute čvrste supstance) je kristalizovan sa sa 1/1 petrol etar/etil acetatom(100 mL x 2) dajući tako 5-brom-8-hlor-7-jod-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd EE, 23,0 g, 75% prinos) kao beličast čvrst ostatak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (br. s, 1H), 8,33 (s, 1H), 3,30-3,25 (2H, m), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H). MS: 386 [M+H]<+>.
[0319] Kalijum terc-butoksid (1,0M rastvor u THF, 7,30 mL, 7,30 mmol) je u kapima dodat u ohlađenu (0 °C) suspenziju 5-brom-8-hlor-7-jod-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd EE, 2,35 g, 6,08 mmol) u anhidrovanom DMF (30 mL). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta, zatim je dodat rastvor 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd D, 1,75 g, 6,69 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) i mešanje je nastavljeno na 0 °C još 30 minuta. Reakciona smeša was partitioned je particionisana između vode (1 x 100mL) i rastvora soli (1 x 100mL), osušena iznad natrijum sulfata, koncentrovana do suva i prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem gradijentom 0-40% etil acetata u heptanu, dajući 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5-brom-8-hlor-7-jod-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd FF, 2,95 g, 79% prinos) kao gumu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 (s, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3,25 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,68 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS: 611, 613 [M+H]<+>.
Jedinjenje KK: 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4-metoksi-6-metilpiridin
[0320]
[0321] Benzil bromid (19,1 g, 112 mmol) je na sobnoj temperaturi dodat u rastvor etil 2,4-dihidroksi-6-metilnikotinata (20,0 g, 101,4 mmol) i srebro karbonata (15,4 g, 55,8 mmol) u THF (100 mL), zatim je smeša zagrevana na 60 °C tokom 18 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, suspenzija je profiltrirana kroz CELITE® i filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 5% etil acetatom u heptanu) dajući tako etil 2-(benziloksi)-4-hidroksi-6-metilnikotinat (Cpd GG, 18 g, 62% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,34 Hz, 2H), 7,27-7,33 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4.23 (q, J=7,13 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (t, J=7,09 Hz, 3H). MS: 288 [M+H]<+>.
[0322] Rastvor etil 2-(benziloksi)-4-hidroksi-6-metilnikotinata (Cpd GG, 18,0 g, 62,6 mmol) i kalijum karbonata (9,52 g, 68,9 mmol) u DMF (50 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, potom je dodat jodmetan (9,98 g, 68,9 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Smeša je particionisana između vode i etil acetata. Organski ekstrakti su isprani sa zas. vod. NaCl, osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-35% etil acetat u heptanu), djaući etil 2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilnikotinat (Cpd HH, 16,7 g, 89 % prinos) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33-7,42 (m, 4H), 7,26-7,33 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4.22 (q, J=7,13 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,09 Hz, 3H). ). MS: 302 [M+H]<+>.
[0323] Rastvor litijum aluminijum hidrida (2,0M u THF) je u kapima dodat u ohlađeni (0 °C) rastvor etil 2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilnikotinata (Cpd HH, 16,7 g, 55,4 mmol) u THF (100 mL). Po završetku dodavanja, rastvor je ostavljen da se postepeno zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 18 sati. Smeša je rablažena dodatkom THF (200 mL), ohlađena na 0 °C, i ugašena dodavanjem u kapima redom vode (3,4 mL), 15% vod. natrijum hidroksida, i vode (10,2 mL). Dobijena gusta smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim profiltrirana kroz sloj CELITE®. Koncentrovanjem filtrata dobijen je (2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metanol (Cpd JJ, 14 g, 97 % prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J=7,09 Hz, 2H), 7,36 (t, J=7,40 Hz, 2H), 7,25-7,33 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4.37-4.46 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). MS: 260 [M+H]<+>.
[0324] Tionil hlorid (6,57 g, 54.7 mmol) je u kapima dodat u ohlađeni (0 °C) rastvor (2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metanola (Cpd JJ, 13,5 g, 52,1 mmol) u etil acetatu (300 mL), iazivajući formiranje čvrstog taloga. Gusta smeša je mešana u kupatilu za hlađenje tokom 30 minuta, zatim je dodata voda za rastvaranje čvrstog ostatka. Nakon razdvajanja faza, organski sloj je ispran sa zas. vod. NaCl, osušen iznad natrijum sulfata, i koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren u heptani i ponovo koncentrovan do suva, dajući 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4-metoksi-6-metilpiridin (Cpd KK, 13,9 g, 95 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (d, J=7,34 Hz, 2H), 7,38 (t, J=7,40 Hz, 2H), 7,27-7,34 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS: 260 [M+H]<+>.
Jedinjenje RR: 8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
[0326] U ohlađeni (0 ° C) rastvor 5-hlor-2-metilbenzojeve kiseline (20,0 g, 117 mmol) u anhidrovanom 2-metiltetrahidrofuranu (200 ml), dodat je u kapima boran-dimetilsulfidni kompleks (28,0 g, 35,0) mL, 369 mmol) tokom 1 sata, dovoljno polako da se unutrašnja temperatura održi ispod 10 ° C. Uočeno je razvijanje gasa i formiran je talog. Nakon što je dodavanje završeno, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Metanol (50 mL) je pažljivo dodat u smešu. Rastvor je koncentrovan do suva i ostatak je podeljen između etra (200 mL) i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (200 mL), osušen iznad natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan dajući tako etil 2-(benziloksi)-4-hidroksi-6-metilnikotinat (Cpd LL, 18,4 g, 100% prinos) u obliku ulja.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J=2,08 Hz, 1H), 7,13 - 7,19 (m, 1H), 7,04 - 7,11 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 1H).
[0327] Rastvor 2-(benziloksi)-4-hidroksi-6-metilnikotinate (Cpd LL, 18,0 g, 115 mmol) u anhidrovanom toluenu (300 mL) je unutrašnja temperatura ohlađea na ispod 10 ° C. Tionil hlorid (21,3 g, 179 mmol) je dodavan u kapima, veoma pažljivo, tako da se unutrašnja temperatura održi ispod 10 ° C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 minuta, zatim je kupatilo za hlađenje uklonjeno i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Rastvor je koncentrovan da bi se uklonile isparljive materije, a ostatak je podeljen između etil acetata (200 mL) i natrijum bikarbonata (200 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom (200 mL), osušena iznad
2
natrijum sulfata, i koncentrovana dajući tako 4-hlor-2-(hlormetil)-1-metilbenzen (Cpd MM, 17,5 g, 87% prinos) u obliku ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,07 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
[0328] U rastvor 4-hlor-2-(hlormetil)-1-metilbenzena ((Cpd MM, 17,5 g, 100 mmol) u DMSO (200,0 mL) i vodi (50,0 mL) dodat je čvrst natrijum cijanid (5,88 g, 120 mmol) u jednoj porciji. Reakcija je bila malo egzotermna, a unutrašnja temperatura reakcije smeša porasla je na 43 ° C. Mešanje je nastavljeno tokom jednog sata. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (300 mL) i vode (300 mL). Organska faza je isprana natrijum bikarbonatom (300mL) i slanim rastvorom (300mL), osušena iznad natrijum sulfata, i koncentrovana dajući tako 2-(5-hlor-2-metilfenil)acetonitril (Cpd NN, 16,1 g, 97% prinos) u obliku ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (d, J=1,96 Hz, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
[0329] Kompleks boran dimetilsulfida (22,3 g, 293 mmol, 26,0 mL) dodat je u kapima u rastvor 2- (5-hlor-2-metilfenil) acetonitrila (Cpd NN, 16,0 g, 96,6 mmol) u 2 -metil tetrahidrofuranu (150 mL), uzrokujući razvijanje gasa. Po završetku dodavanja smeša je zagrevana do refluksa tokom 5 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, metanol je dodat u smešu sve do prestanka izdvajanja mehurića. Rastvor je koncentrisan do suva. Ostatak je rastvoren u metanolu i tretiran sa 4M rastvorom HCl / dioksana (100 mL) kako bi se razložio kompleks bora. Rastvor je koncentrisan do suva. Beli čvrsti ostatak je rastvoren u minimalnoj količini metanola (~ 20 mL), dodat je etil acetat (~ 200 mL), i smeša je snažno mešana dok se ne formira gusta pasta. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane etil acetatom i osušene dajući tako 2-(5-hlor-2-metilfenil)etan-1-amine hidrohlorid (Cpd OO, 9,5 g, 48% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (br. s., 3H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (d, J=1,34 Hz, 2H), 2,84 - 3,02 (m, 4H), 2,27 (s, 3H). MS: 170 [M+H]<+>.
[0330] Ohlađeni (0 ° C) rastvor 2- (5-hloro-2-metilfenil) etanamin hidrohlorida (Cpd OO, 8,41 g, 40,8 mmol) i DMF (200 mL) je mešan sa trietilaminom (10,3 g, 102 mmol) tokom 10 minuta, zatim je u jednoj porciji dodat čvrst 4-nitrofenil hloroformat (8,14 g, 38,8 mmol). Dobijena je gusta pasta i reakciona smeša je postala blago žuta. Mešanje je nastavljeno na 0 ° C tokom 1 sata. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (300 mL) i vode (300 mL). Organska faza je isprana vodom (200 mL), 10% natrijum karbonatom (200 mL), i slanim rastvorom (200 mL), zatim osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana dajući tako 4-nitrofenil (5-hlor-2metilfenetil)karbamat (Cpd PP, 9,94 g, 73% prinos) kao čvrstu suptancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 - 8,29 (m, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 7,11 - 7,17 (m, 3H), 5,28 (br. s., 1H), 3,45 -3,53 (m, 2H), 2,85 - 2,92 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
[0331] Ohlađena (0 °C) suspenzija 4-nitrofenil (5-hlor-2-metilfenetil)karbamata (Cpd PP, 9,94 g, 29,7 mmol) u anhidrovanom 1,2-dihloretanu (120 mL) tretirana je trifluormetilsulfonskom kiselinom (45,8 g, 305 mmol, 27,0 mL) iz sveže otvorene boce, i mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je potom zagrevana na 70 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je pažljivo dodata u led / vodu (200 mL), i mešana sve dok se sav led nije istopio. Dvofazna smeša je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani 2M natrijum karbonatom (200mL). Vodena faza je ponovo ekstrahovana dihlormetanom (200mL). Dihlormetanski ekstrakti su kombinovani, osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani dajući tako 8-hlor-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on (Cpd QQ, 4.17 g, 72% prinos) kao čvrstu suptancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,08 (d, J=13,69 Hz, 1H), 6,46 (br. s., 1H), 3,43 - 3,51 (m, 2H), 2,88 (t, J=6,17 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H). MS: 196 [M+H]<+>.
[0332] Balon sa 8-hlor-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-onom (Cpd QQ, 6,0 g, 30,7 mmol) je ohlađen u ledenom kupatilu. Dodata je koncentrovana sumporna kiselina (125,0 mL) i smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Dodat je N-jodsukcinimid (20,7 g, 92,0 mmol) u čvrstom obliku u jednoj porciji, i smeša je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Rastvor je pažljivo dodat u led / vodu (300 mL), pri čemu je došlo do formiranja taloga. Syspenzija je ekstrahovana etil acetatom (300 mL). Obe faze i organska i vodena sadrže taloge. Organska faza je isprana sa 10% Na2S2O3(300 mL) u cilju uklanjanja viška joda, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (200mL). Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane do suva. Čvrsti ostatak je mešan u metanolu (100 mL). Nerastvorni deo je sakupljen filtracijom, i talog (∼14 g bela čvrsta supstanca) je razmućena u ugljen disulfidu (100 mL). Čvrsti ostatak je sakupljen filtraicjom, ispran ugljen disulfidom, i osušen u vakuumu dajući 8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd RR, 8,57 g, 87% prinos) kao čvrsti ostatak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (br. s., 1H), 7,94 (s, 1H), 3,26 (td, J=6,17, 4.03 Hz, 2H), 2,75 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H). MS; 321 [M=H]<+>.
Jedinjenje SS: 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
4
[0334] Suspenzija 7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd R, 14.9 g, 50,4 mmol) u etil acetatu (300 mL) na sobnoj temperaturi, tretirana je kalijum terc-butoksidom (1,0 M rastvor u THF, 65,5 mL, 65,5 mmol), uzrokujuću rastvaranje čvrstih komponenti. Nakon nekoliko minuta, počeo je da se formira talog. U ovo je dodat 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4-metoksi-6-metilpiridin (Cpd KK, 14.0 g, 50,4 mmol), i dobijena suspenzija je zagrevana ne 75 °C tokom 4 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturi, smeša je isprana vodom (2x) i zas. vod. NaCl, koncentrovana, i dobijeni ostatak je iskristalisan iz etil acetata, dajuči tako 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd SS, 21,96 g, 81% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (t, J=6,17 Hz, 2H), 2,71 (t, J=6,17 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H). MS: 535, 537 [M+H]<+>.
Jedinjenje TT: 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
[0336] U ohlađen (0 °C) rastvor 8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd RR, 1,52 g, 4.73 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL) u porcijama je dodat čvrst kalijum tercbutoksid (796 mg, 7,09 mmol). Mešanje je nastavljeno na 0 °C još 30 minuta, zatim je u kapima dodat rastvor 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd D, 1,18 g, 4.49 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL). Nakon mešanja još 20 minuta na 0 °C, smeša je sipana u led-vodu (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (4 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (4 x 50 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentovani. Sirov proizvod (∼2,4 g žuta čvrsta supstanca) je prečišćen hromatogradijom na silika gelu, eluiranjem sa 5/1 petrol etar/etil acetat, dajući 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd TT, 1,7 g, 66% prinos) kao beličast čvrst ostatak.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,36-7,30 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS: 547 [M+H]<+>.
Jedinjenj UU: 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
[0338] U ohlađen (0 °C) rastvor 8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd RR, 3,2 g, 9,95 mmol) u anhidrovanom DMF (50 mL) u porcijama je dodat čvrst kalijum terc-butoksid (1,68 g, 14.9 mmol). Mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 30 minuta, zatim je u kapima dodat rastvor 2-(benziloksi)-3-(hlormetil)-4-metoksi-6-metilpiridina (Cpd KK, 2,63 g, 14.9 mmol) u anhidrovanom DMF (50 mL). Nakon mešanja još 30 minuta na 0 °C, smeša sipana u smešu ledavode (100 mL) i ekstrahovana je etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (4 x 100 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani. Sirov proizvod (∼5 g žute čvrste supstance) je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 20-50% etil acetatom u petrol etru. Dobijeni proizvod je rastvoren u dihlormetanu (10 mL), dodat u petrol etar (30 mL) i smešano je na sobnoj temperaturi sve do taloženja (30 minuta). Talog je sakupljen filtracijom i osušen do belog čvrstog ostatka. TLC talog je i dalje pokazivao prisustvo nečistoća, tako da je ponovo prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlormetanu, dajući 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd UU, 2,8 g, 50% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). MS: 563 [M+H]<+>.
Primeri
Opšti postupci i reprezentativni primeri
Postupak A
Primer 1: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1R)-2-hidroksi-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 2: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1R*)-2-hidroksi-1-[(3S*)-tetrahidrofuran-3-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 3: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1S*)-2-hidroksi-1-[(3R*)-tetrahidrofuran-3-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 4: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1S)-2-hidroksi-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0339]
[0340] Ohlađen (0 °C) rastvor metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetata (Cpd T, 800 mg, 0,487 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (70 mL) je tretiran natrijum hidridom (60 tež. % disperzija u mineralnom ulju, 125 mg, 3,12 mmol), potom mešana na 10 °C tokom 15 minuta. Smeša je ponovo ohlađena na 0°C i dodat je 3-jodtetrahidrofuran (463 mg, 2,34 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sato, dodate su glacijalna sirćetna kiselina (2 kapi) i voda (10 mL), i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (10 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na koloni (silika gel, Petrol etar/EtOAc = 5:1∼1:1) pri čemu se dobijaju 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)sirćetna kiselina (1a, 500 mg, 56,3%) kao belu čvrsta supstanca; i metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetat (1b, 150 mg, 16,5%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0341] Rastvor 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)sirćetne kiseline (1a, 650 mg, 1,14 mmol), kalijum karbonata (315 mg, 2,28 mmol), i jodmetana (324 mg, 2,28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je razblažena vodom (20 mL) i etil acetatom (50 mL). Odvojen je organski sloj, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 15 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani rastvorom soli (3 x 10 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu dajući tako sirov proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, Petrol etar/EtOAc = 1:1) pri čemu se dobija metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetat (1b 600 mg, 90,1%) kao bela čvrsta supstanca.
[0342] Litijum borhidrid (28 mg, 1,29 mmol) je u jednoj porciji na sobnoj temperaturi dodat u rastvor metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)acetata (1b, 250 mg, 0,428 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 mL). Dobijena smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 sata. Smeši je dodata voda (5 mL) i zatim je ekstrahovana etil acetatom (3 x 15 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani rastvorom soli (5 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirnai i koncentrovani u vakuumu dajući tako sirov proizvod, koji je prečišćen sa prep. TLC (Petrol etar/EtOAc = 1:1) dajući tako 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(2-hidroksi-1-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (smeša 4 stereoizomera, 160 mg, 67,2%) kao belu čvrstu supstancu. Kombinovne serije (ukupno 500 mg) ove stereoizomerne smeše razvdvojene su preparativnom hiralnom SFC (Chiralpak AD, 250x30mm I.D., 5 µm, mobilna faza 35% EtOH NH3H2O, brzina protoka 50mL/min) pri čemu su dobijeni odvojeni izomeri 1c (pika jedan, 80 mg, 15,9%), 2c (pik dva, 90 mg, 17,9%), 3c (pik tri, 110 mg, 21,9%) i 4c (pik četiri,100 mg, 19,9%) kao bele čvrste supstance. Apsolutna stereohemija svakog izomera nije određena u ovoj fazi.
[0343] Rastvor 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(2-hidroksi-1-(tetrahidrofuran-3-il)etil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona stereoizomer 1c (80 mg, 0,144 mmol) u dihlormetanu (3 mL) i triflusirćetnoj kiselini (3 mL) mešan je na 35 °C tokom 5 sati, i zatim je uparen do suva. Ostatku je dodat metanol (10 mL), ohlađen na 10 °C, i dodatk je kalijum karbonat (99,5 mg, 0,720 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 30 minuta na 10 °C, reakciona smeša je profiltrirana, i sloj filtera je ispran dihlormetan/metanolom (10:1, 10 mL). Filtrat je koncentovan u vakuumu i ostatak, prečišćen sa prep. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1, Rf = 0,4 u CH2Cl2/MeOH = 10:1) pri čemu je doijen Primer 1 (38 mg, 57%) kao bela čvrsta supstanca.
[0344] Prema istoj proceduri, stereoizomer 2c (90 mg, 0,162 mmol) dobijen je Primer 2 (44 mg, 59%); stereoizomer 3c (110 mg, 0,198 mmol) dobijen je Primer 3 (61 mg, 66%); i stereoizomer 4c (100 mg, 0,18 mmol) dobijen je Primer 4 (35 mg, 41%); svi kao beli čvrsti ostaci.
[0345] Rendgenska kristalna struktura malog molekula iz Primera 4 pokazuje da ima apsolutnu (S, S) stereohemiju. Apsolutna (R, R) stereohemija pripisana je Primeru 1, jer je njegov<1>HNMR spektar identičan onom iz Primera 4.<1>HNMR spektri Primera 2 i Primera 3 su međusobno identični, i jasno različiti od onog iz Primera 4, sugerišući da su su (R, S) i (S, R) stereoizomeri, mada apsolutna konfiguracija za svaki nije određena.
[0346] Primer 1: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1R)-2-hidroksi-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (apsolutna stereohemija pripisana na osnovu kristalne strukture enantiomernog jedinjenja).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,81-3,80 (m, 3H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,51-3,49 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,71 (br s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,83-1,78 (m, 1H).MS: 465 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 95,66% ee/de; retenciono vreme: 6,867 min; kolona: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm; mobilna faza: etanol (0,05% DEA) u CO2od 5% do 40%; protok: 2,5mL/min; talasna dužina 220 nm.
[0347] Primer 2: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1R*)-2hidroksi-1-[(3S*)-tetrahidrofuran-3-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (relativna stereohemija poznata, apsolutna stereohemija neodređena).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,69-3,68 (m, 2H), 3,61-3,59 (m, 3H), 3,51-3,50 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,65 (br s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,77-1,75 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H).). MS: 465 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 98,70% ee/de; retenciono vreme: 7,309 min; kolona: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm; mobilna faza: etanol (0,05% DEA) u CO2od 5% do 40%; brzina protoka: 2,5mL/min; talasna dužina 220 nm.
[0348] Primer 3: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1S*)-2-hidroksi-1-[(3R*)-tetrahidrofuran-3-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (relativna stereohemija poznata apsolutna stereohemija neodređena).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 3H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,65 (br s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H). MS: 465 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 96,48% ee/de; retenciono vreme: 8,021 min; column: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm; mobilna faza: etanol (0,05% DEA) u CO2od 5% do 40%; brzina protoka: 2,5mL/min; talasna dužina 220 nm.
[0349] Primer 4: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1S)-2-hidroksi-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (apsolutna stereohemija određena rendgenskom kristalnom strukturom).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 3H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,32-3,19, (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,75 (br s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31-2,29 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,84-1,79 (m, 1H). MS: 465 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 99,18% ee/de; retenciono vreme: 8,429 min; column: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3µm; mobilna faza: etanol (0,05% DEA) u CO2od 5% do 40%; brzina protoka: 2,5mL/min; talasna dužina 220 nm.
Postupak B
Primer 5: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{1-[(3R)-3-fluorpirolidin-1-il]-2-hidroksietil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
Primer 6: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3-fluorpirolidin-1-il]-2-hidroksietil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on izomer A
Primer 7: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3-fluorpirolidin-1-il]-2-hidroksietil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on izomer B
[0350]
[0351] U rastvor metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-diazoacetata (Cpd U, 800 mg, 1,48 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (10 mL) ohlađen u ledu, dodat je HBr (800 uL, 4.42 mmol, 33tež. % u HOAc), izazivajući ravijanje gasa. Rastvor je ostavljen da stoji kako bi se ugrejao do sobne temperature i mešan je preko noći. Reakcionoj smeši pažljivo je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i ekstrahovana je etil acetatom (2 x 50mL). Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, koncentrovane do suva, i prečišćene na silika gel koloni uz eluiranje gradijentom od 0→10%MeOH/EA dajući racemski metil 2-brom-2-(5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetat (5a, 655 mg, 88%) kao čvrsti ostatak. MS: 501,00/502,05,<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,98 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
[0352] Smeša metil 2-brom-2-(5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)acetata (5a, 162 mg, 0,323 mmol), (3R)-3-fluorpirolidin hidrohlorid (144 mg, 1,15 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0,35 mL, 2,01 mmol), and anhydrous N,N-dimetilformamida (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je particionisana izmeđy etil acetata (20 mL) i vode (20 mL). Organska faza je odvojena, isprana redom sa vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osušens iznad natrijum sulfata, i koncentrovana do suva dajući tako sirov metil 2-(5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-((R)-3-fluorpirolidin-1-
1 1
il)acetat, kao smešu diastereomera (5b, 162 mg, 98% prinos), koji je upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS: T=510,15/511,10/512,20,
[0353] Sirova smeša diastereomera metil 2-(5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-((R)-3-fluorpirolidin-1-il)acetata (5b, 152 mg, 0,298 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4.0 mL) je tretirana litijum borhidridom (2,0 M rastvor u THF, 0,45 mL, 0,90 mmol) nakon čega je dodato par kapi metanola. Postupak dodavanja je ponovlje 4 puta, kada je reakcionoj smeši dodat 2 M NH4Cl (20mL) i ekstrahovano je etil acetatom (2 x 20mL). Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, koncentrovane do suva, i prečišćene preparativnom HPLC dajući 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{1-[(3R)-3-fluorpirolidin-1-il]-2-hidroksietil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on kao smešu diastereomeru na benzenvom ugljeniku (Primer 5, 32,2 mg, 22% prinos iz dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (br. s., 1H), 7,80 (d, J=3,67 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,15 - 5,43 (m, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.69 (s, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3,66 - 3,84 (m, 2H), 3,50 - 3,63 (m, 2H), 3,02 - 3,10 (m, 1H), 2,94 - 3,02 (m, 2H), 2,71 - 2,90 (m, 2H), 2,42 - 2,55 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,09 - 2,23 (m, 1H), 1,87 - 2,08 (m, 1H).MS: 482 [M+H]<+>.
[0354] Smeša diastereomera 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{1-[(3R)-3-fluorpirolidin-1-il]-2-hidroksietil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Primer 5, 20,0 mg, 0,0415 mmol) razdvojena je hiralnom preparativnom SFC na Chiralcel OJ-34.6 x 100 mm 3u koloni, eluiranjem sa 10% MeOH/DEA @ 120 bar, 4 mL/min, dajući nakon liofilizacije, Primer 6 (Pik 1, retenciono vreme 1,18 min, 5,65 mg, 28%) i Primer 7 (Pik 2, retenciono vreme 1,42 min, 6,23 mg, 31%). Aposlutna konfiguracija bensenovog ugljenika u svakom izomeru nije određena.
[0355] Primer 6: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3-fluorpirolidin-1-il]-2-hidroksietil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - izomer A. MS: 482 [M+H]<+>. Hiralna analiza: ∼88% de, [α]D = 62,1° (c 0,01 MeOH)
[0356] Primer 7: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1ξ)-1-[(3R)-3-fluorpirolidin-1-il]-2-hidroksietil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - izomer B. MS: 482 [M+H]<+>. Hiralna analiza: ∼98% de; [α]D = -58,9° (c 0,01 MeOH)
1 2
Postupak C
Primer 8: (+)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{fluoro[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 9: (-)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{fluoro[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0357]
[0358] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd S, 311,0 mg, 0,598 mmol) u tetrahidrofuranu (5,0 mL) i 1,4-dioksanu (0,5 mL) na -40 °C (u kupatilu sa acetonitrilom/suvim ledom) dodat je iPrMgCl-LiCl (1,3 M u THF, 0,850 mL, 1,10 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat. Zatim je dodat N-Boc-4-formilpiperidin (0,242 g, 1,14 mmol) i balon je zagrejan do 0 °C u ledenom kupatilu. Posle 1 sata na 0°C, rastvoru je dodat zas. vod. NH4Cl i kestrahovan je sa MTBE. MTBE sloj je koncentrovan, i dobijeno ulje je prečišćeno na silika gelu (Isco RediSepRf, 12 g, 10-70% gradijent etil acetat u heptanu) dajući tako racemski terc-butil 4-((2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (8a, 0,229 g, 59%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (s, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,18-7,31 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,04 (d, J=5,14 Hz, 1H), 4.83 (d, J=1,96 Hz, 2H), 4.08 (d, J=12,72 Hz, 2H), 3,23 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,11 Hz, 2H), 2,53-2,71 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,76-1,90 (m, 1H), 1,32-1,62 (m, 13H); MS 654, 656 [M H]<+>.
[0359] U rastvor racemskog terc-butil 4-((2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1 ,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilata (8a, 88 mg, 0,13 mmol) u dihlormetanu (4 ML) ohlađen u kupatilu sa suvim ledom/acetonom dodat je Deokso-Fluor™ (50% u THF, 0,165 mL, 0,39 mmol). Posle mešanja na -78 °C tokom 5 minuta, kupatiloza hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana još 5 minuta. Reakcionoj smeši je dodat zas. vod.aq. NaHCO3, slojevi su razdvojeni i dihlormetanski sloj je koncentrovan. Nastalo ulje je prečišćeno na silika gelu (Biotage SNAP, HP-Sil, 10g, 0-40% gradijent etil acetat u heptanu) dajući tako racemski terc-butil 4-((2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)fluormetil)piperidin-1-karboksilat (8b, 0,075 g, 85%) kao beli, lepljiv čvrst ostatak. MS: 656, 658 [M H]<+>.
[0360] Rastvor racemske smeše terc-butil 4-((2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)fluormetil)piperidin-1-karboksilata (8b, (0,075 g, 0,11 mmol) u trifluorsirćetne kiseline (5,0 mL) je zagrevan na 50 °C tokom 1sata. Reakciona smeša je razblažena heptanom i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etanolu i ponovo koncentrovan. Preostali beli čvrsti ostatak jeosušen u vakuumu dajući tako sirov, racemski 5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-7-(fluoro(piperidin-4-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (8c 0,085 g) kao so TFA. MS 466, 468 [M H]<+>. Ovaj materijal je rastvoren u dihlormetanu (5 mL) i ohlađen na 0 °C. Dodati su trietilamin (0,060 mL, 0,43 mmol) i zatim 2-acetoksiacetil hlorid (0,017 mL, 0,16 mmol), smeša je mešana tokom 30 minuta, i zatim je dodato par kapi metanola kako bi se eliminisao višak reagenasa. Rastvor je koncentrovan u vakuumu , i ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL) i tretiran kalijum karbonatom (0,100 g, 0,724 mmol). Posle 4 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je profiltrirana, koncentrovana, i prečišćena preparativnom hiralnom SFC (OJ-H, 21 x 250mm column, 32 mL MeOH: 8 mL CO2, 100 bar, 40 mL/min) dajući tako razdvojene izomere Primer 8 (pik 1, 9,6 mg, 15%) i Primer 9 (pik 2, 8,1 mg, 13%) kao bele čvrste susptance. Apsolutna stereohemija svakog izomera nije određena, ali su dobijena merenja optičke rotacije.
[0361] Primer 8: (+)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{fluoro[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on. MS 524, 526 [M+H]<+>. Optička rotacija: [α]D= 9,9° (c, 0,1, DMSO). Hiralna analiza: >99% ee; retenciono vreme 8,13 min na Lux Cellulose-2 4.6 x 100 mm 3u koloni, 60% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min.
1 4
[0362] Primer 9: (-)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{fluoro[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 7,58 (d, J=4.95 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,72 - 5,84 (m, 1H), 4.55 (q, J=13,75 Hz, 2H), 4.46 (br. s., 1H), 4.30 - 4.42 (m, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 1H), 3,97 - 4.04 (m, 1H), 3,69 (t, J=13,39 Hz, 1H), 3,45 (t, J=5,78 Hz, 2H), 2,80 - 2,98 (m, 3H), 2,20 (d, J=18,71 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,61 (br. s., 1H), 1,46 (br. s., 1H), 1,34 - 1,42 (m, 1H), 1,23 (s, 5H); MS 524, 526 [M+H]<+>. Optical rotation: [α]D = -6,5° (c, 0,1, DMSO). Hiralna analiza : ∼95% ee; retenciono vreme 10,29 min on Lux Cellulose-24.6 x 100 mm 3u column, 60% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min.
Postupak D
Primer 10: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2-hidroksi-1-metoksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - izomer A
Primer 11: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2-hidroksi-1-metoksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - izomer B
[0364] U mešani rastvor suvog metanola (12 mg, 0,36 mmol) i dirodijum tetraacetata (1,2 mg, 0,0028 mmol) u dihlormetanu (5 mL) dodat je rastvor metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-diazoacetata (Cpd U, 150 mg, 0,278 mmol) u dihlormetanu (5 mL) u kapima, tokom perioda od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Po završenom dodavanju, reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 18 sati. Smeša je koncentrovana i prečišćena fleš hromatograifjom (eluiranjem sa petrol etar/EtOAc=10:1, Rf ∼0,3) dajući racemski metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-
1
il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-metoksiacetat (11a, 100 mg, 66%) kao braon ulje.
[0365] U mešani rastvor racemskog metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-metoksiacetata (11a, 100 mg, 0,184 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je čvrst litijum borhidrid (12 mg, 0,55 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana na 60 °C tokom 1 sata. Smeša je razblažena dodatkom vode (15 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl (15 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani dajući sirov proizvod (91 mg). Prečišćavanje je postignuto fleš hromatografijom (eluiranjem sa petrol etar/EtOAc = 1:1) dajući racemski 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(2-hidroksi-1-metoksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (11b, 60 mg, 63%) kao belu čvrstu supstancu.
[0366] Rastvor racemskog 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(2-hidroksi-1-metoksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (11b 60 mg, 0,12 mmol) u dihlormetanu (2 mL) i trifluorsirćetnoj kiselini (2 mL) jemešan na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Analiza sa LC-MS je pokazala potpuno uklonjenu zaštitu sa benzil grupe, ali i prisustvo trifluoracetat estra na kiseoniku piridona, tako da je smeša koncentrovana i zatim su dodati metanol (10 mL) i kalijum karbonat (80,9 mg, 0,585 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, u kom momentu je analiza sa LC-MS pokazala potpuno uklonjenu zaštitu TFA-estra. Smeša je profiltrirana, sakupljeni čvrsti ostatak je ispran sa DCM/MeOH (10:1, 10 mL) i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanje je izvedeno primenom fleš hromatografije (emuilranjem sa DCM/MeOH = 10:1, Rf ∼ 0,6) pri čemu se dobija racemski 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2-hidroksi-1-metoksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (37 mg, 75%) kao bela čvrsta supstanca.
[0367] Kombinovane serije racemskih 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2-hidroksi-1-metoksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (ukupno 100 mg, 0,235 mmol) je odvojeno na hiralnom SFC na Chiralpak IC 250 mm x 30 mm, 10 µm koloni, eluiranjem sa 50% EtOH / NH4OH pri protoku od 70mL/min. Nakon liofilizacije, dobijena su jedinjenja iz Primera 10 (pik 1, 33 mg, 33%) i Primera 11 (pik 2, 35 mg, 35%) kao beličaste čvrste susptance. Apsolutna stereohemija za svaki izomer nije određena.
1
[0368] Primer 10: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2-hidroksi-1-metoksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - izomer A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,23 (br. s., 1H), 7,53 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). MS: 425 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 100% ee, retenciono vreme 7,717 min, kolona: Chiralpak IC-3150 x 4.6mm I.D., 3 µm; mobilna faza: 40% etanol (0,05% DEA) u CO2; brzina protoka: 2,35mL/min.
[0369] Primer 115,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2-hidroksi-1-metoksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-one - izomer B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,15 (br. s., 1H), 7,53 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). MS: 425 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 100% ee, retenciono vreme 11,063 min, kolona: Chiralpak IC-3 150 x 4.6mm I.D., 3 µm; mobilna faza: 40% etanol (0,05% DEA) u CO2; brzina protoka: 2,35mL/min.
Postupak E
Primer 12: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1R)-2-hidroksi-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 13: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1R)-2-hidroksi-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0370]
[0371] U rastvor metil 2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-diazoacetata (Cpd U,1,78 g, 3,29 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL) dodat je rastvor bakar (II) triflata (120 mg, 0,332 mmol) i (S)-(-)-2,2'-izopropiliden-bis(4-fenil-2-oksazolin) (130 mg, 0,389 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4 mL). dobijeni ratvor je zagrevan da refluksuje preko noći u uljanom kupatilu na 80°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana do suva i prečišćena na silika gel koloni uz eluiranje gradijentom 0→40% EA/HEP dajući smešu diastereomera sa (S) geometrijom na benzenovom ugljeniku (stereohemijsko označavanje prema analogiji sa Jiménez-Osés, G. et al., J. Org. Chem. 2013, 78, 5851-5857), metil (2S)-2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-2-il)acetat (12a, 333 mg, 17%). MS:583,10/584.20 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,58 Hz, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4.80 - 4.92 (m, 2H), 4.41 - 4.59 (m, 1H), 3,79 - 4.02 (m, 1H), 3,72 - 3,80 (m, 1H), 3,70 (d, J=5,01 Hz, 3H), 3,23 - 3,31 (m, 2H), 2,69 - 2,76 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (d, J=3,79 Hz, 3H), 1,93 - 2,18 (m, 1H), 1,80 - 1,94 (m, 2H), 1,55 - 1,80 (m, 2H).
[0372] [Pod istim uslovima, upotreba enantiomernog (R)-(-)-2,2'-izopropiliden-bis(4-fenil-2-oksazoline) liganda daje smešu diastereomera sa (R) geometrijom na položaju benzila, metil (2R)-2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-2-il)acetat.]
[0373] Litijum borhidrid (2,0 M rastvor u THF, 1,0 mL, 2,0 mmol) je dodat u rastvor metil (2S)-2-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-2-(tetrahidrofuran-2-il)acetata (12a 333 mg, 0,571 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuran (10 mL), nakon čega je dodato par kapi metanola. Izdvaja se gas. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim je dodato 10 mL 2 M NH4Cl, razblaženo vodom, i ekstrahovano etrom (3 x 50mL). Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, koncentrovane do suva, dajući tako sirov 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-((1R)-2-hidroksi-1-(tetrahidrofuran-2-il)etil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (12b, 280 mg, 88%), kao smešu diastereomera sa (R) geometrijom na ugljeniku benzilnog prstena. Ova smeša je upotrebljena u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: 555,20/557,20,
[0374] Rastvor smeše sirovih diastereomera, 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-((1R)-2-hidroksi-1-(tetrahidrofuran-2-il)etil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (12b, 280 mg, 0,504 mmol)u trifluorsirćenoj kiselini (8 mL) je mešan na 50 °C tokom 1 sata. Nakon
1
uklanjanja viška trifluorsirćetne kiseline, ostatak je rastvoren u metanolu (10 mL) i tretiran je sa 4 M NaOH tokom 30 minuta na 50 °C. Reakciona smeša je particionisana između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Organska faza je odvojena. Vodena faza je zakišeljena na pH ∼2-3, i zatim ekstrahovana etil acetatom (2 x 50mL). Kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata, koncentovane do suva i prečišćene hiralnom SFC (Chiralpak AD-3 4.6 x 100 mm 3 µ kolona; eluiranje sa 5-60% MeOH za 3 minuta, 120 bar, 4 mL/min) dajući razdvojene diastereomerne proizvode, Primer 12 (pik 1, 32 mg, 14%) i Primer 13 (pik 2, 77 mg, 33%). Stereohemija izolovanih proizvoda je određena analogno Jiménez-Osés, G. et al., J. Org. Chem.
2013, 78, 5851-5857.
[0375] Primer 12: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1R)-2-hidroksi-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on .<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.10 - 4.21 (m, 1H), 3,86 - 3,99 (m, 3H), 3,75 - 3,84 (m, 1H), 3,64 - 3,72 (m, 1H), 3,46 - 3,55 (m, 2H), 2,91 - 3,01 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73 - 1,97 (m, 3H), 1,44 - 1,58 (m, 1H). MS: 465 {M+H]<+>. Hiralna analiza: 91% ee/de; retenciono vreme 2,91 min na Chiralpak AD-3 4.6 x 100 mm 3µ koloni; eluiranje sa 5-60% MeOH za 3 minuta, 120 bar, 4 mL/min.
[0376] Primer 13: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(1R)-2-hidroksi-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (dt, J=7,86, 6,16 Hz, 1H), 3,72 - 3,91 (m, 3H), 3,67 (t, J=6,79 Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,17 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01 - 2,13 (m, 1H), 1,68 - 1,92 (m, 2H), 1,49 - 1,62 (m, 1H). MS: 465 {M+H]<+>. Hiralna analiza: 93% ee/de; retenciono vreme 3,21 minuta na Chiralpak AD-3 4.6 x 100 mm 3µ koloni; eluiranje sa 5-60% MeOH za 3 minuta, 120 bar, 4 mL/min.
Postupak F
Primer 14: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
1
[0378] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd S, 500 mg, 0,961 mmol), trietilamina (0,30 mL, 2,2 mmol), i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum (ll)-dihlormetan kompleksa (24 mg, 0,028 mmol) u 2-propanolu (15 mL) opd azotom u zatvrenim mikrotlasnim epruvetama zagrevan je na 100 °C tokom 1 sata u mikrotalasnom reaktoru. Posle uklanjanja rastvarača, proizvod je ekstrahovan u etar (3 x 10 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 x), osušeni iznad magnezijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni fleš hromatografijom (silika gel, 0 - 60% EtOAc u heptanu) dajući 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(prop-1-en-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (14a, 240 mg, 52%) kao belu penu.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,37 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 7,18 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,16 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4.85 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3,20 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). MS: 481 [M+H]<+>.
[0379] Rastvor 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(prop-1-en-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (14a, 75 mg, 0,16 mmol) i platina(IV) oksida (71 mg, 0,31 mmol) u etil acetatu (5 mL) je mešana pod balonom sa vodonikom tokom 2 sata. Katalizator je profiltriran i rastvarač je uparenu u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom superkritičnih fluida (SFC/ZymorSpher HAP 150 x 21,2mm kolona sa 8% MeOH @ 100 bar, 58 mL/min) dajući 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-one (Primer 14 (7 mg, 10%), kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3,63 (t, J=6,30 Hz, 2 H), 3,5 - 3,6 (m, 1 H), 2,90 (t, J=6,11 Hz, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,24 (d, J=6,85 Hz, 6 H). MS: 393 [M+H].
Postupak G
Primer 15: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1-metoksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - izomer A
11
Primer 16 : 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1-metoksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on- izomer B
[0381] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd S, 200 mg, 0,384 mmol), katechol estra (Z)-3-Heksenil-3-boronske kiseline (155 mg, 0,769 mmol) i cezijum fluorida (182 mg, 1,20 mmol) u dioksanu (2 mL) i vodi (0,4 mL) je degasirana azoom tokom 5 minuta. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (44.4 mg, 0,0384 mmol), smeša je ponovo degasirana azotom i potom zagrevana na 100 °C tokom 4 sata. Smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (silika gel, Petrol etar/EtOAc=10:1, Rf∼0,5) dajući tako (E)-2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(heks-3-en-3-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (15a, 150 mg, 74.5%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,28 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3,28 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,45-2,43 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (quint, J= 7,6 Hz, 2H), 1,04 (t, J=7,6 Hz, 3H), 0,89-0,86 (m, 4H).
[0382] Ozon je barbotiran kroz mešani rastvor (E)-2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(heks-3-en-3-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (15a, 864 mg, 1,65 mmol) u metanolu (46 mL) na -78 °C sve dok nije dobijen rastvor purpurne boje (∼10 minuta). Kroz rastvor je barbotiran azot sve fok purpurna boja nije nestala, potom je dodat dimetilsulfid (0,4 mL) i rastvor je mešan na 10 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, petrol etar/EtOAc= 6:1, Rf∼0,5) dajući tako 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-propionil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (15b, 346 mg, 42,1%) kao žuto ulje.
[0383] Natrijum borhidrid (52,6 mg, 1,39 mmol) je dodat u ohlađen (0 °C) rastvor 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-propionil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (15b, 346 mg, 0,696 mmol) u metanolu (20 mL), i mešanje je nastavljeno 1 sat na 10 °C. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog .NH4Cl (30 mL), ekstrahovano etil acetatom (3 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (25 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, Petrol etar/EtOAc=2:1, Rf∼0,6), dajući racemski 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(1-hidroksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (15c, 300 mg, 86,4%) kao bezbojno ulje.
[0384] Kalijum terc-butoksid (111 mg, 0,985 mmol) i jodmetan (140 mg, 0,985 mmol) su dodati u ohlađen (10 °C) rastvor 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(1-hidroksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (15c, 246 mg, 0,493 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 mL), i rastvor je mešan na 10 °C preko noći. Reakcionoj smeši je dodata voda (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 35 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (35 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na koloni (silika gel, Petrol etar/EtOAc=5:1), dajući racemski 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(1-metoksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (15d, 148 mg, 58,5%) kao žuto ulje.
[0385] Trifluorsirćetna kiselina (9 mL) je u kapima dodata u mešani rastvor 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(1-metoksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (15d, 218 mg, 0,423 mmol) u dihlormetanu (9 mL) na 10 °C. Dobijena smeša je mešana na 25 °C preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, CH2Cl2/MeOH=10:1, Rf∼0,55) dajući tako racemski 5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-7-(1-metoksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (15e, 150 mg, 83,8%) kao roze ulje. Ova racameska smeša je razdvojena preparatornom SFC [kolona: (AD (250 mm*30 mm, 5um)), mobilna faza: 25% MeOH NH3H2O, protok: 50mL/min, talasna dužina: 220 nm, obrada: liofilizacija] dajući tako Izomer A (Primer 15, 45,65 mg, 31,4%) kao belu čvrstu supstancu i Izomer B (Primer 16, 31,8 mg, 21,2%) kao beličast čvrst ostatak. Apsolutna stereohemija za svaki izomer niej određena.
[0386] Primer 15: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1-metoksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - izomer A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,88 (br s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3,65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,93 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS: 423 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 100% ee; kolona: Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm I.D., 5um; retenciono vreme: 8,04 min; mobilna faza: metanol (0,05% DEA) u CO2od 5% do 40%; brzina protoka: 2,5mL/min; talasna dužina: 220nm.
[0387] Primer 16: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1-metoksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - izomer B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,88 (br s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,93 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,65-1,58 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: 423 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 99,6% ee; kolona: Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm I.D., 5um; retenciono vreme: 8,34min; mobilna faza: metanol (0,05% DEA) CO2od 5% do 40%; protok: 2,5mL/min; talasna dužina: 220nm.
Postupak H
Referentni Primer 75: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{1-[1-(hidroksiacetil)azetidin-3-iliden]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
[0389] Rastvor trifenilfosfina (15,83 g, 60,35 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (16 mL) je ohlađen na 0 °C i degasiran produvavanjum azota u trajanju od 5 minuta. Dodat je ugljentetrabromid (9,98 g, 30,1 mmol) i rastvor jemešan na 0 °C tokom 5 minuta pre nego što je dodat rastvor terc-butil estra 3-okso-azetidin-1-karboksilne kiseline (2,52 g, 14.7 mmol) u anhidrovanom dihlormetan (7 mL) u kapima iz šprica, tokom 1 minuta. Nakon mešanja na 0 °C u trajanju od 20 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 22,5 sata. Dodat je heptan (100 mL) i dobijeni talog je profiltriran. Filtrat je koncentovan dajući tako 7,82 g beličastu čvrstu suptancu. Ovaj čvrsti ostatak je mešan u 100 mL heptana uz sonikaciju, i zatim su uklonjeni rezidualni čvrsti ostaci filtracijom sukcijom. Filtrat je koncentovan dajući tako terc-butil 3-(dibrommetilene)azetidin-1-karboksilat (75a, 4.59 g, 95% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.32 (s, 4H), 1,46 (s, 9H). MS: 226, 228, 230 [M-Boc+H]<+>.
[0390] U rastvor terc-butil 3-(dibrommetilene)azetidin-1-karboksilata (75a, 542 mg, 1,66 mmol) u THF (16,6 mL) na -78 °C dodat je n-butillitijum (1,6M rastvor u heksanu, 1,86 mL, 2,98 mmol). Posle 30 minuta, reakxiona smeša je tretirana jodmetanom (325 uL, 5,22 mmol) i mešanje je nastavaljeno na -78 °C tokom jednog sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahovana je sa MTBE. Organski sloj je koncentrovan i prečišćen na silika gelu (emuiranje sa 0-25% etil acetata u heptanu) dajući tako terc-butil 3-(1-bromoetiliden)azetidin-1-karboksilat (75b 0,230g, 53% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.43 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, 2H), 2,14 (quint, J=1,74 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H).
[0391] Kompleks izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid (1,3M rastvor u THF, 2,00 mL, 2,60 mmol, 2,00 mL) dodat je u ohlađen (-40 °C, kypatilo acetonitril/suvi led) rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd S, 657 mg, 1,26 mmol) u THF (12,6 mL), i smeša je mešana jedan sat. Dodat je tri-nbutiltin hlorid (600 uL, 72,2 mmol) i balon je zagrejan na 0 °C u ledenom kupatilu tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši je dodat zas. vod. NH4Cl i ekstrahovan je sa MTBE. MTBE sloj je ispran rastvorom soli, koncentrovan i dobijeno sirovo ulje je prečišćeno na silika gelu (eluiranje sa 0-30% etil acetata u heptanu) dajući tako 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(tributilkalaj)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (75c, 0,699 g, 76%) kao bistro, gusto ulje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (d, J=7,09 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,22-7,34 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3,22 (t, J=5,99 Hz, 2H), 2,72 (t, J=5,87 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,51 (quint, J=7,76 Hz, 6H), 1,08-1,35 (m, 12H), 0,85 (t, J=7,34 Hz, 9H). MS: 731 [M+H]<+>= 731,
[0392] Smeša 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(tributilkalaj)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (75c, 251 mg, 0,344 mmol) i terc-butil 3-(1-bromoetiliden)azetidin-1-karboksilata (75b, 103 mg, 0,393 mmol) u 1,4-dioksanu (4.00 mL) je tretirana sa tetrakis(trifenilfosfino)paladijumom (0) (60,8 mg, 0,0526 mmol), i bakar (I) jodidom (10,0 mg, 0,0525 mmol). Azot je produvavan kroz smešu tokom 10 minuta, zatim je sud zatvoren i ozračen u mikrotalasnom reaktoru na 120 °C tokom 2 sata. Dioksan je uklonjen u vakuumu, i dobijeno ulje je prečišćeno na silika gelu (eluiranje sa 0-40% etil acetata u heptanu) dajući tako terc-butil 3-(1-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)etiliden)azetidin-1-karboksilat (75d, 49 mg, 23% prinos) kao providnu gumu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,49 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.24 (br. s., 2H), 3,29 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). MS: 622, 624 [M+H]<+>.
[0393] Rastvor terc-butil 3-(1-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)etiliden)azetidin-1-karboksilata (75d, 49 mg, 0,079 mmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (5 mL, 70 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvor je koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren i prečišćen na SCX koloni (Varian Bond elute SCX, 2g, 100 % MeOH do 3,5M NH3u MeOH) dajući tako sirov 7-(1-(azetidin-3-iliden)etil)-5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 74, 38 mg, 100% prinos) kao providnu gumu, koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja u narednom koraku. MS: 432, 434 [M+H]<+>.
[0394] U ohlađen (0 °C) rastvor sirovog 7-(1-(azetidin-3-iliden)etil)-5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Primer 74, 24 mg, 0,056 mmol) u dihlormetanu (3,0 mL) dodat je trietilamin (10 uL, 0,072 mmol) i zatim acetoksi acetil hlorid (6,5 uL, 0,060 mmol). Reakciona smeša je mešan 30 minuta i zatim je dodat metanol. Smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u metanolu (5 mL), tretirana cezijum karbonatom (45 mg, 0,14 mmol), i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni rastvor je koncentrovan do suva. Ostatak je rastvoren u DMF, profiltriran i prečišćen preparativnom HPLC dajući tako 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{1-[1-(hidroksiacetil)azetidin-3-iliden]etil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 75, 9,38 mg, 34% prinos) kao beli prah.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (br. s., 1H), 7,51 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4.81-4.99 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 3H), 4.48 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3,83-4.01 (m, 2H), 3,46 (t, J=6,11 Hz, 2H), 2,88 (t, J=5,87 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,85 (br. s., 3H). MS; 490, 492 [M+H]<+>.
Postupak I
Primer 34: (±)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il](metoksi)metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
Primer 35: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il](metoksi)metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on -Izomer B.
Primer 36: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il](metoksi)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - Izomer A.
[0395]
[0396] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd S, 311,0 mg, 0,598 mmol) u tetrahidrofuranu (5,0 mL) i 1,4-dioksanu (0,5 mL) na -40 °C (u kupatilu acetonitril/suvi led) dodat je kompleks izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid (1,3 M u THF, 0,850 mL, 1,10 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat. Potom je dodat N-Boc-4-formilpiperidin (0,242 g, 1,14 mmol) i balon je zagrejan na 0 °C u ledenom kupatilu. Posle 1 sata na 0 °C, rastvoru je dodat zas. vod. NH4Cl i ekstrahovan sa MTBE. MTBE sloj je koncentrovani dobijeno ulje je prečišećno na silika gelu (Isco RediSepRf, 12 g, 10-70% gradijent etil acetat u heptanu) dajući tako racemski terc-butil 4-((2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilat (8a, 0,229 g, 59%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (s, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,18-7,31 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,04 (d, J=5,14 Hz, 1H), 4.83 (d, J=1,96 Hz, 2H), 4.08 (d, J=12,72 Hz, 2H), 3,23 (t, J=6,24 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,11 Hz, 2H), 2,53-2,71 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,76-1,90 (m, 1H), 1,32-1,62 (m, 13H); MS 654, 656 [M H]<+>.
[0397] Ohlađen (0 °C) rastvor racemskog terc-butil 4-((2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)(hidroksi)metil)piperidin-1-karboksilata (8a, 91,0 mg, 0,139 mmol) u THF (3,0 mL) je tretiran jodmetanom (34 mg, 0,24 mmol) i kalijum terc-butoksidom (0,155 mL 1,0 M rastvora u THF, 0,155 mmol). Mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 30 minuta, zatim je smeša particionisana između rastvora soli MTBE. Organska faza je koncentrovana do suva, dajući tako sirov racemski terc-butil 4-((2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7il)(metoksi)metil)piperidin-1-karboksilat (34b, 97 mg, 100%) kao gumu. MS: 612, 614 [M+H -tBu]<+>.
[0398] Trifluorsorćetna kiselina (0,10 mL, 1,35 mmol) je dodata na sobnoj temperaturi u rastvor sirovog racemskog terc-butil 4-((2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)(metoksi)metil)piperidin-1-karboksilata (34b, 97 mg, 0,139 mmol) u dihlormetanu (5,0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, na 35 °C tokom 4 sata, na sobnoj temperaturi preko noći, pa zatim 6 sati na 40 °C. Rastvo je razblažen dodatkom heptana i koncentrovan do suva, ostavljajući sirov racemski 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(metoksi(piperidin-4-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (34c, 124 mg, 100%) u obliku gume. MS: 568, 570 [M+H]<+>.
[0399] U ohlađen (0 °C) rastvor sirovog racemskog 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(metoksi(piperidin-4-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (34c, 124 mg, 0,139 mmol) u dihlormetanu (3,0 mL) dodati su trietilamin (75 uL, 0,54 mmol) i 2-acetoksiacetil hlorid (16 uL, 0,15 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Zatim je dodata trifluorsirćetna kiselina (2,0 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, pa zatim još 7 sati na 40 °C. Rastvor je koncentrovan do suva i dlaje sušen u visokom vakuumu tokom 2 dana, dajući sirov racemski 2-(4-((5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)(metoksi)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil acetat (34d, 204 mg, 100%) u obliku ulja zlatne boje. MS: 578, 580 [M+H]<+>.
[0400] Sirov racemski 2-(4-((5,8-dihlor-2-((4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)(metoksi)metil)piperidin-1-il)-2-oksoetil acetat (34d, 204 mg, 0,139 mmol) je rastvoren u 7N rastvoru amonijaka u metanolu (4 mL, 28 mmol NH3), rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim još 4 sata na 40 °C. Rastvor je koncentrovan do suva i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC dajući tako (±)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il](metoksi)metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 34, 19,87 mg, 27% prinosa od 8a) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,44 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (d, J=5,62 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,43 (t, J=6,24 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,86-2,92 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,40-2,54 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,18-1,47 (m, 3H). MS: 536, 538 [M+H]<+>.
[0401] Racemat (Primer 34) je dalje prečišćen hiralnom preparativnom SFC, dajući, nakon liofilizacije, Primer 35 (Izomer B,r etenciono vreme 13,019 min, 9,09 mg, 12% prinosa od 8a) i Primer 36 (Izomer A, retenciono vreme 10,712 min, 8,36 mg, 11% prinosa od 8a) keo bele čvrste susptance. Apsolutna konfiguracija na benzilnom ugljeniku nije određena za svaki izomer.
[0402] Primer 35: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il](metoksi)metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - Izomer B. MS: 536, 538 [M+H]<+>. Hiralna analiza: ∼97% ee, retenciono vreme 13,019 min na Lux Cellulose-4 4.6 x 100 mm 3u koloni, eluiranje sa 50% MeOH, 120 bar, 4 mL/min.
[0403] Primer 36: 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{[1-(hidroksiacetil)piperidin-4-il](metoksi)metil}-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - Izomer A. MS: 536, 538 [M+H]<+>. Hiralna analiza: >99% ee, retenciono vreme 10,712 min na Lux Cellulose-4 4.6 x 100 mm 3u koloni, eluiranje sa 50% MeOH, 120 bar, 4 mL/min.
Primer 81: 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(R)-metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
Primer 82: 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(S)-metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
[0404]
[0405] U mešani rastvor oksetan-3-ilmetanola (2,20 g, 24.97 mmol) u dihlormetanu (110 mL) na sobnoj temepraturi dodat je čvrst piridinijum dihromat (5,87 g, 15,6 mmol) iz pet porcija. Dobijena crna smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom16 sati. Tamno braon suspenzija je
11
profiltrirana kroz sloj silika gela i filter kolačn je ispran dihlormetanom (8 x 120 mL). Kombinovani dihlormetanski filtrati su parcijalno koncetrovani pos sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi (27∼30 °C) dajući oksetan -3-karbaldehid (81a, 3 g, ∼26% prinos) kao bezbojni rastvor, 18,7 tež. % rastvor u dihlormetanu sa NMR. Rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i odmah korišćen u narednom koraku. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,95 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4.87 (m, 4H), 3,81 (m, 1H).
[0406] Rastvor 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd SS, 500 mg, 0,932 mmol) u anhidrovanom THF (7 mL) je ohlađen na -65 °C, zatim je u kapima tokom 3 minuta dodat kompleks izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid (1,3 M rastvor u THF, 2,15 mL, 2,80 mmol). Dobijeni braon rastvor je mešan na -65 °C tokom 10 minuta, zatim zgrejan na -10 °C tokom 30 minuta. U ovo je u kapima tokom 2 minuta dodat oksetan-3-karbaldehid (81a, ∼2,2 g, ∼4.8 mmol, ∼18,7 tež.% rastvor u dihlormetan), pri čemu dolazi do promene boje u svetlo žutu. Mešanje je nastavljeno na -5 °C tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši je dodata glacialna sirćetna kiselina (0,5 mL) i razblažena etil acetatom (10 mL), zatim je isprana zas. vod. NaHCO3/zas. vod. NaCl (1/1 z/z, 3 x 15 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 1/1 petrol etar/etil acetat) dajući tako 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(hidroksi(oksetan-3-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (81b, 300 mg, 59% prinos, racemat) kao belu čvrstu supstancu. MS: 543 [M+H]<+>.
[0407] Jodmetan (133 mg, 0,938 mmol) je u kapima dodat u ohađenu (-5 °C) suspenziju 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(hidroksi(oksetan-3-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (81b, 300 mg, 0,552 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL). Kalijum terc-butoksid (1,0M rastvor u THF, 0,938 mL, 0,938 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je particionisana između zas. vod. NaCl (15 mL) i MTBE (3 x 15 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zas. vod. NaCl (30 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 1/1 petrol etar/etil acetatom) dajući tako racemski 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(metoksi(oksetan-3-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (81c, 280 mg, 91% prinos) kao žutu gumu. MS: 557 [M+H]<+>.
12
[0408] Smeša 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(metoksi(oksetan-3-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (81c, 100 mg, 0,179 mmol) i PtO2 (21 mg, 0,092 mmol) u etil acetatu (4 mL) na sobnoj temperaturi, je mešana pod balonom vodonika tokom 3 dana. Rastvor je profiltriran kroz sloj Celita. Balon i filter su isprani etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani i prečišćeni preparativnom tankoslojnom hromatografijom (silika gel, eluiranje sa 10/1 dihlormetan/metanolom) dajući tako racemski 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (81d, 45 mg, 54% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
[0409] Veći broj serija racemskog 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (81d, 140 mg ukupno) je kombinovano za hiralno razdvajanje preparativnom SFC [Column: (R,R)Whelk O1 250mm*30mm, 5um; mobilna faza: baza-ETOH; talasna dužina: 220 nm; obrada: liofilizacija] dajući tako Primer 81 (50,34 mg, 36% prinos) kao siv čvrsti ostatak i nakon dodatnog prečišćavanja preparativnom TLC (silika gel, eluiranjem sa 10/1 dihlormetan/metanol), Primer 82 (22,83 g, 16% prinos) kao braon čvrsta supstanca. Rendgenska difraktometrija malih molekula jedinjenja iz Primera 82 pokazuje da ima aposlutnu (S) stereohemiju, tako da je apsolutna (R) stereohemija pripisana njegovom enantiomeru, Primeru 81.
[0410] Primer 81: 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(R)-metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,34 (brs, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,05 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4.78-4.61 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,38-3,37 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,94 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H). MS: 489 [M+Na]+. Hiralna analiza: 100% ee; retenciono vreme 9,85 min; kolona (R,R)Whelk O1, 250×4.6mm I.D., 5um; mobilna faza 50% etanol (0,05% DEA) in CO2; talasna dužina 220 nm.
[0411] Primer 82: 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(S)-metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on .<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,38 (brs, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,05 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4.78-4.64 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,38-3,37 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,93 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H). MS: 467 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 98% ee; retenciono vreme 8,65 min; kolona: (R,R)Whelk O1, 250×4.6mm I.D., 5um; mobilna faza 50% etanol (0,05% DEA) in CO2; talasna dužina 220 nm.
Primer 83: 8-hlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(R)-metoksi[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 84: 8-hlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(R*)-metoksi[(3S*)-tetrahidrofuran-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 85: 8-hlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(S*)-metoksi[(3R*)-tetrahidrofuran-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 86: 8-hlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(S)-metoksi[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0413] Vodeni rastvor tetrahidrofuran-3-karboksaldehida (∼4.0 mL 50 tež. % u vodi, 4.0 g) je ekstrahovan dihlormetanom (2 x 2,5 mL). Kombinovani organski slojevi su ohlađeni (15 °C) i pažljivo je dodat fosfor pentoksid. Dobijeni tamni rastvor je profiltriran kako bi se uklonio čvrsti ostatka i žuti filtrat (∼16 tež. % tetrahidrofuran-3-karboksaldehid u dihlormetanu sa NMR) je odmah upotrebljen kako je opisano u daljem tekstu.
[0414] Kompleks izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid (1,3 M rastvor u THF, 3,73 mL, 4.85 mmol) je u kapimadodat u ohlađen (-70 °C) rastvor 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-jod-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd UU, 910 mg, 1,617 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) tokom 5 minuta. Dobijena braon smeša je mešana na -70 °C tokom 30 minuta, zatim je dodat prethodno pripremljen rastvor tetrahidrofuran-3- (3,98 g ∼16 tež. % u dihlormetanu, ∼636 mg tetrahidrofuran-3-karboksaldehida, ∼16,35 mmol) u kapima tokom 5 minuta. Mešanje je nastavljeno na -70 °C tokom 30 minuta. Reakcija je prekinuta dodatkom glacialne sirćetne kiseline (0,5 mL) i razblaženo dodatkom etil acetata (80 mL), potom je isprana sa zas. vod. NaHCO3/zas. vod. NaCl (1/1 v/v, 3 x 35 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjme sa 1/1 petrol etar/etil acetatom) dajući tako 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-(hidroksi(tetrahidrofuran-3-il)metil)-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (83a, 450 mg, 52% prinos, smeša 4 diastereomera) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,46 (m, 3H), 7,20-7,31 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,22-5,31 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3,88-4.02 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65-3,82 (m, 3H), 3,16 (t, J=5,99 Hz, 2H), 2,71-2,89 (m, 1H), 2,55 (t, J=6,17 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,66-1,95 (m, 3H).
[0415] Jodmetan (225 mg, 1,58 mmol) je u kapima dodatu ohlađenu (-5 °C) suspenziju 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-(hidroksi(tetrahidrofuran-3-il)metil)-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (83a, 500 mg, 0,931 mmol u THF (15 mL), pa zatim kalijum terc-butoksid (1,0M rastvor u THF, 1,58 mL, 1,58 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Glacialna sirćetna kiselina (0,5 mL) i etil acetat (100 mL) su dodati i rastvor je ispran zas. vod. NaHCO3(3 x 20 mL) i rastvorom soli (30 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 1/1 petrol etar/etil acetata), dajući tako 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-(metoksi(tetrahidrofuran-3-il)metil)-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on kao smešu 4 diastereomera (400 mg, 70% prinos).
[0416] Stereoizomeri su razvdojeni preparativnom hiralnom SFC (kolona: AD, 250*30mm, 5um, mobilna faza: 30% IPA+NH3H2O 60mL/min, talasna dužina: 220 nm, obrada: liofilizacija) dajući tako 140 mg pik 12 (smeša pika 1 i 2) i 120 mg pika 34 (smeša pika 3 i 4) kao bele čvrste ostatke.
[0417] Smeša pik 12 (140 mg) je ponovo razdvojena preparativnom SFC (kolona: AD, 250*30mm, 5um, mobilna faza: 25% MeOH+NH3H2O 60mL/min, talasna dužina: 220 nm, obrada: liofilizacija) dajući tako enantio-obogaće pik 1 (60 mg, 81% hiralne čistoće, dalje
12
prečišćen kao što je opisano niže) i čist pika 2 (1610b, 60 mg, 12% prinos, 96% hiralne čistoće, bez dodatnog prečišćavanja).
[0418] Smeša pik 34 (120 mg) je ponovo razdvojena preparativnom SFC (kolona: AD, 250*30mm, 5um, mobilna faza: 25% MeOH+NH3H2O 60mL/min, talasna dužina: 220 nm, obrada: liofilizacija) dajući tako čist pik 3 (1613b, 50 mg, 9,8% prinos, 95% hiralne čistoće, upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja) i enantio-obogaćen pik 4 (50 mg, 88% hiralne čistoće, dalje prečišćen kao što je opisano niže).
[0419] Materijal enantio-obogaćenog pika 1 (60 mg, 81% hiralna čistoća) je prečišćen preparativnom SFC (kolona: AD, 250*30mm, 5um, mobilna faza: 25% MeOH+NH3H2O 70mL/min, talasna dužina: 220 nm, obrada: liofilizacija) dajući tako čist pik 1 (83b, 45 mg, 8,7% prinos, 98% hiralna čistoća).
[0420] Materijal enantio-obogaćenog pika 4 l (50 mg, 88% hiralna čistoća) je prečišćen preparativnom SFC (kolona: AD, 250*30mm, 5um, mobilna: 25% MeOH+NH3H2O 70mL/min, talasna dužina: 220 nm, obrada: liofilizacija) dajući tako čist 4 (1613b, 45 mg, 8,7% prinos, 99% hiralna čistoća). Apsolutna ili relativna stereohemija svakog izomera nije određena u ovoj fazi.
[0421] Mešani rastvor 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-(metoksi(tetrahidrofuran-3-il)metil)-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona pik 1 (83b, 45 mg, 0,082 mmol) u dihlormetanu (2 mL) tretiran je sa TFA (2 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 30 °C tokom 16 sati, zatim je rastvor razblažen sa dihlormetanom (20 mL) i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 10/1 dihlormetan/metanolom) dajući tako 8-hlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(R)-metoksi[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 83, 18,55 mg, 50% prinos, 100% ee) kao belu čvrstu supstancu. Rendgenskom difraktometarskom analizom malih molekula za Primer 83 je potrđeno da ima aposlutnu (R,R) konfiguraciju.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,36 (brs, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 3,89-3,83 (m, 6H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,73-1,70 (m, 2H). MS: 461 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 100% ee; retenciono vreme 34.91 min; kolona: Chiralpak IC 250×4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 50% etanol (0,05% DEA) u CO2; brzina protoka: 2,0mL/min; talasna dužina: 220 nm.
[0422] Prema istoj proceduri, pik 2 stereoizomer (1610b, 60,0 mg, 0,109 mmol) dobijen je 8-hlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(R*)-metoksi[(3S*)-tetrahidrofuran-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 84, 30 mg, 60% prinos, 97% ee) kao bela čvrsta supstanca. Apsolutna stereohemija ovog izomera nije određena, ali je<1>HNMR spektar pokazao jasnu razliku za Primer 83, ukazujući na to da Primer 84 je ili R,S ili S,R izomer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,33 (br. s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H), 3,89-3,86 (m, 4H), 3,73-3,68 (m, 2H), 3,60-3,58 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,75-2,73 (m, 2H), 2,64-2,62 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,98-1,95 (m, 2H). MS: 461 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 97% ee, retenciono vreme 39,01 min; kolona: Chiralpak IC 250×4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 50% etanol (0,05% DEA) u CO2; brzina protoka: 2,0mL/min; talasna dužina: 220 nm.
[0423] Prema istoj proceduri, pik 3 stereoizomer (85b, 50,0 mg, 0,091 mmol) dobijen je 8-hlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(S*)-metoksi[(3R*)-tetrahidrofuran-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 85, 16,06 mg, 38% prinos, 100% ee) kao bela čvrsta supstanca. Apsolutna stereohemija ovog izomera nije određena, ali<1>HNMR spektar pokazuje jasnu razliku od Primera 83, i identičan je Primeru 84, ukazujući na to da Primer 85 je ili S,R ili R,S izomer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,30 (br s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H), 3,89-3,86 (m, 4H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,59-3,58 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,75-2,73 (m, 2H), 2,65-2,63 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,98-1,95 (m, 2H). MS: 461 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 100% ee, retenciono vreme 29,05 min; kolona: Chiralpak IC 250×4.6mm I.D., 5um; mobilna faza; 50% etanol (0,05% DEA) u CO2; brzina protoka: 2,0mL/min; talasna dužina: 220 nm.
[0424] Prema istoj proceduri, pik 4 stereoizomer ((86b, 45,0 mg, 0,082 mmol) daje 8-hlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-{(S)-metoksi[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 86, 14,79 mg, 39) % prinosa, 100% ee) kao belu čvrstu supstancu. Iako ima različito retenciono vreme na hiralnoj koloni,<1>HNMR spektar ovog jedinjenja je identičan onom iz Primera 83, za koje je pokazano da ima R, R konfiguraciju rendgenskom kristalnom strukturom. Ovo sugeriše da Primer 86 predstavlja S, S stereoizomer.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,29 (br. s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 3H), 3,89-3,83 (m, 6H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,58-2,56 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73-1,70 (m, 2H). MS: 461 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 100% ee,retenciono vreme 32,28 min; kolona: Chiralpak IC 250×4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 50% etanol (0,05% DEA) u CO2; brzina protoka: 2,0mL/min; talasna dužina: 220 nm.
Postupak J
Primer 87: 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[1-(1-metilazetidin-3-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - Izomer A.
Primer 88: 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[1-(1-metilazetidin-3-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - Izomer B.
[0425]
[0426] Rastvor 1-boc-azetidin-3-karboksilne kiseline (5,00 g, 24.8 mmol, i CDI (4.23 g, 26,1 mmol) u dihlormetanu (100 mL) je mešan sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodat N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (4.0 g, 29,8 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Dobijena suspenzija je isprana vodom (3 x 30 mL), zasićenim vodenim NaHCO3(3 x 30 mL), i rastvorom soli (3 x 30 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan dajući tako terc-butil 3(metoksi(metil)karbamoil)azetidin-1-karboksilat (87a, 5,1 g, 84% prinos) u obliku bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (br s, 2H), 4.05 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
[0427] Metilmagnezijum bromid (3M rastvor u THF, 10,4 mL, 31,3 mmol) je u kapima dodat u ohlađen (0 °C) rastvor terc-butil 3-(metoksi(metil)karbamoil)azetidin-1-karboksilata (87a, 5,1 g, 20,88 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL). Mešanje je nastavljeno na 0°C tokom jednog sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je zasićeni vodeni NaHCO3(35 mL), zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 40 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (3 x 40 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa petrol etar/etil acetatom od 10:1 do 3:1) dajući tako terc-butil 3-acetilazetidin -1-karboksilat (87b, (3,20 g, 77% prinos) as light yellow oil.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (d, J=7,6 Hz, 4H), 3,41 (quint, J=7,6 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
[0428] Rastvor 2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd SS, 1,20 g, 2,238 mmol) u anhidrovanom THF (15 mL) je ohlađen na -60 °C, zatim je u kapima iz šrpica tokom 3 minuta dodat kompleks izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid (1,3 M rastvor u THF, 5,16 mL, 6,71 mmol). Mešanje je nastavaljeno na -60 °C tokom 10 minuta, pa zatim na 0 °C tokom 20 minuta. U ovo je u kapima dodat terc-butil 3-(metoksi(metil)karbamoil)azetidin-1-karboksilat (87a, 892 mg, 4,48 mmol), pa je smeša mešana na 0°C tokom 1sata. Smeši je dodata glacijalna sirćetna kiselina (1 mL) i razblažena etil acetatom (100 mL). Organska faza je isprana sa NaHCO3/rastvor soli (z/z=1/1,3 x 50 mL) i rastvorom soli (50 mL), osušena iznad natrijum sulfata, i profiltrirana. Filtrat je koncentovan dajući tako sirov proizvod (2,0 g, žuto ulje), koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa petrol etar/etil acetat = 1:1) dajući tako racemski terc-butil 3-(1-(2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-1-hidroksietil)azetidin-1-karboksilat (87c, 450 mg, 31% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS: 656 [M+H]<+>.
[0429] Trifluormetansulfonska kiselina (0,54 mL, 6,15 mmol) jeu kapima dodata u ohlađen (0 °C) rastvor racemskog terc-butil 3-(1-(2-((2-(benziloksi)-4-metoksi-6-metilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-1-hidroksietil)azetidin-1-karboksilata (87c, 450 mg, 0,685 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (10 mL). Smeša je mešana na 5-10 °C tokom 1 sata, zatim je ponovo ohlađena na 0 °C i dodato je još trifluormetansulfonske kiseline (0,54 mL, 6,15 mmol). Nakon mešanja na 2-5 °C tokom 12 sati, dodat je zas. vod.. natrijum bikarbonat kako bi se pH rastvora podesilo na pH ∼8. Smeša je koncentrovana kako bi se uklonio dihlormetan, i vodeni ostatak je razblažen sa THF (20 mL). Dodati su čvrst natrijum bikarbonat (288 mg, 3,43 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (448 mg, 2,06 mmol) i smeša je mešana na 2-5 °C tokom 16 sati, zatim je ostavljena da stoji na 15 °C u trajanju od 18 sati. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (2 x 20 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, i profiltrirani. Filtrat je koncentovan dajući tako sirov proizvod (1 g, žuta čvrsta suptanca), koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 10% metanolom u dihlormetanu) i zatim ponovo prečišćeni preparativnom SFC (kolona: AD 250mmx30mm, 5um; mobilna faza: 35%baza-ETOH; talasna dužina: 220 nm; obrada: koncentrovanje) dajući tako tercbutil 3-(1-(5,8-dihlor-2-((4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)vinil)azetidin-1-karboksilat (87d, 256 mg, 68,1%) kao žutu čvrstu supstancu. MS: 548 [M+H]<+>.
[0430] Suspenzija terc-butil 3-(1-(5,8-dihlor-2-((4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)vinil)azetidin-1-karboksilata (87d, 236 mg, 0,43 mmol) i platina oksida (80 mg, 0,35 mmol) u etil acetatu (15 mL) i metanolu (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod balonom vodonika tokom 3 sata. Nakon filtracije u cilju uklanjanja čvrstog ostatka, filtrat je koncentovan i prečišćen preparativnom TLC (silica gel, dihlormetan/metanol = 15:1 dajući tako racemski terc-butil 3-(1-(5,8-dihlor-2-((4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)etil)azetidin-1-karboksilat (87e, 180 mg, 76% prinos) kao belu čvrstu supstancu. MS: 549 [M+H]<+>.
[0431] Rastvor racemskog terc-butil 3-(1-(5,8-dihlor-2-((4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)etil)azetidin-1-karboksilata (87e, 180 mg, 0,327 mmol) u dihlormetanu (10 mL) je mešan sa HCl (4,0 M rastvor u metanolu, 5 mL, 20 mmol) na 14 °C tokom 30 minuta. Rastvor je koncentrovan do suva, i ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL). Dodat je koncentrovan NH4OH kako bi se podesilo pH to ∼8, i smeša je pnovo koncentrovana do suva, ostavljajući sirov, racemski 7-(1-(azetidin-3-il)etil)-5,8-dihlor-2-((4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-
12
on (87f, 180 mg, 100%) kao belu čvrstu supstancu, koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.
[0432] Glacialna sirćetna kiselina (0,1 mL) je ne 15 °C dodata u rastvor sirovog, racemskog 7-(1-(azetidin-3-il)etil)-5,8-dihlor-2-((4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (87f, 180 mg, 0,327 mmol) i formaldehida (37 tež. % u vodi, 79,5 mg, 0,980 mmol) u metanolu (5 mL), i smeša je mešana na 15 °C tokom 45 minuta. Natrijum cijanoborhidrid (41 mg, 0,653 mmol) je dodat i nastavljeno je sa mešanjem na sobnoj temperaturi još 12 sati. Smeši je dodat zasićen rastvor NH4CI (2 mL) i mešana je na 15 °C još 30 minuta, zati je koncentrovana kako bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvprem i dihlormetan/metanol (z/z = 10:1, 50 mL) i profiltriran. Filtrat je koncentovan i prečišćen preparativnom HPLC [kolona: Phenomenex Gemini C18 250*50 10u; mobilna faza: od 4% do 34% acetonitril (sa 0,225% mravljom kiselinom) u vodi; talasna dužina: 220 nm; obrada: liofilizacija] dajući tako formatnu so (±)-5,8-dihlor-2-((4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-7-(1-(1-metilazetidin-3-il)etil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (110 mg, 66%) kao belu čvrstu supstancu. Enantiomeri ove racemsnek smeše su razvojeni prepratavinom SFC [kolona: AD(250mm*30mm,5um); mobilna faza: 30%baza-ETOH; talasna dužina: 220 nm; obrada: liofilizacija], i svaki enantiomer je odvojeno prečišćen preparativnom HPLC [kolona: Phenomenex Gemini C18 250*50 10u; mobilna faza: od 28% MeCN (0,05%amonijak) u vodi do 48% MeCN (0,05%amonijak) u vodi; talasna dužina: 220 nm; obrada: liofilizacija], dobijeni izomer A (Primer 87, 15,67 mg, 16% prinos) i izomer B (Primer 88, 13,35 mg, 13% prinos) kao belič vrsti ostatak. Aposlutna stereohemija nije odrađena ni za jedaan izomer.
[0433] Primer 87: 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[1-(1-metilazetidin-3-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - Izomer A.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,44 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3,91 (m, 3H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 3H), 3,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS: 464 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 99% ee; retenciono vreme 5,511 min na Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D., 3um column [mobilna faza: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA); gradijent: od 5% do 40% B u 5,0 min i rampa na 40% tokom 2,5 min, zatim 5% B tokom 2,5 min; talasna dužina: 220 nm].
[0434] Primer 88: 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[1(1-metilazetidin-3-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on - Izomer B.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,43 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,91 (m, 3H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 3H), 3,12 (brs, 1H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS: 464 [M+H]<+>. Hiralna analiza: 100% ee; retenciono vreme 5,997 min na Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um kolona [mobilna faza: A: CO2B:etanol (0,05% DEA); gradient: od 5% do 40% B za 5,0 min i rampa na 40% tokom 2,5 min, zatim 5% B tokom 2,5 min; talasna dužina: 220 nm].
Metoda K
Primer 89: (±)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[1-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primer 90: (+)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[1-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Primee 91: (-)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[1-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0435]
[0436] U ohlađen (-40 °C) rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-brom-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd S, 5,00 g, 9,61 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL) i 1,4-dioksanu (5 mL) dodat je kompleks izopropilmagnezijum hlorid-litijum hlorid 1,3 M rastvor u THF, 22,2 mL, 28,8 mmol) iz šprica. Nakon mešanja na -40 °C tokom 30 minutea, dodat je cink hlorid (1,0 M rastvor u etru, 11,5 mL, 11,5 mmol). Mešanje je nastavljeno na -40 °C u trajanju od 30 minuta, zatim su dodati tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1,11 g, 0,961 mmol) i acetil hlorid (1,51 g, 19,2 mmol). Smeša je mešana i ostavljen da se ugreje do sobne temperature tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je dodat zas. vod . NH4Cl (5 mL), razblažena je etil acetatom (30 mL), i isprana zas. vod. NH4Cl (40 mL) i rastvorom soli (40 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 0-30% etil acetata u petrol etru) dajući tako 7-acetil-2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (89a, 4.00 g, 78% prinos) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3,29 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,75 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). MS: 483 [M+H]<+>.
[0437] Natrijum borhidrid (47,0 mg, 1,24 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u rastvor 7-acetil-2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (89a, 200 mg, 0,414 mmol) u metanolu (5 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hroamtogrtafijom na silika gelu (eluiranjem sa 0-30% etil acetat u petrol etru) dajući tako 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(1-hidroksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (89b, 190 mg, 95% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
[0438] Ohlađen (0 °C) rastvor 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(1-hidroksietil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (89b, 190 mg, 0,391 mmol) i trietilamina (119 mg, 1,17 mmol) u dihlormetanu (5 mL) je tretiran metansulfonil hloridom (67,3 mg, 0,587 mmol), zatim mešan na 0 °C tokom jednog sata. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom (30 mL); ispranra redom zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, zas. vod. NaHCO3, i zasićenog vodenog NaCl; osušeni iznad natrijum sulfata, i koncentrovani do suva, ostavljajući sirov racemski 1-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)etil metansulfonat (89c, 225 mg, 100% prinos) kao belu čvrstu supstancu, koja je odmah upotrebljena bez dodatnog prečišćavanja.
[0439] Suspenzija 1-(2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)etil metansulfonata (89c, 100 mg, 0,177 mmol), morfolina (46,4 mg, 0,532 mmol), i kalijum karbonata (73,6 mg, 0,532 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je mešana da refluksuje (85 °C) tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, suspenzija je profiltrirana kako bi se uklonio čvrsti ostatak. Filtrat je koncentovan i prečišćen, silika gel hromatografijom (eluiranje sa 0-30% etil acetat u petrol etrur) dajući tako racemski 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(1-morfolinoetil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (89d, 90 mg, 91% prinos, 80% prećišćeno na LCMS) u obliku gume. MS: 576 [M+Na]<+>.
[0440] Rastvor racemskog 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-5,8-dihlor-7-(1-morfolinoetil)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (89d, 90 mg, 0,16 mmol) u dihlormetanu (5 mL) i trifluorsirćetne kiseline (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Rastvor je uparen do suva, i zatim je ostataka rastvoren toluenu 10 mL) i pomećana mu je baznost na pH 8-9 dodatkom nekoliko kapi knocentraovanog NH4OH. Rastvro je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC dajući tako (±)-5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[1-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 89, 29,49 mg, 39% prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.00 (q, J=6,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,59 (m, 6H), 2,99 - 2,81 (m, 2H), 2,53 (br. s., 2H), 2,36 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,5 Hz, 3H). MS: 464 [M+H]<+>.
[0441] Racemski materijal (Primer 89) je dalje prečišćen pod uslovima hiralnog SFC razdvajanja dajući tako jedinjenja iz Primera 90 i Primera 91,
[0442] Dodatna jedinjenja pronalaska i referentna jedinjenja su pripremljena modifikacijama postupaka koji su ovde prikazani. Odabrana jedinjenja i referentna jedinjenja su pripremljena i odgovarajući podaci za karakterizaciju su prikazani u Tabeli 1, u daljem tekstu.
Tabela 1
Broj
primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 1H NMR (400 R,R izomer; MHz,CD3OD) σ 7.63 (s, stereohemija 1H), 6.12 (s, 1H), 4.77 (s, dobijena iz 2H), 3.94-3.90 (m, 1 H), rendgenske 3.81-3.80 (m, 3H), 3.59- kristalne 1 A 465 3.57 (m, 2H), 3.51-3.49 strukture 5,8-dihlor-2-[( 4,6- (m, 2H), 3.17- 3.10 (m, 1 enantiomern dimetil-2-okso-1,2- H), 2.98- 2.95 (m, 2H), o jedinjenje dihidropiridin-3- il)metil]- 2.71 (br s, 1 H), 2.30 (s, (Pr.4);
7 -{( 1 R)-2-hidroksi-1- 3H), 2.29-2.25 (m, 1 H), retenciono [(3R)-tetrahidrofuran-3- 2.25 (s, 3H), 1.83- 1.78 vreme 6.867 Broj Ms Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LC
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja il]etil}- 3,4- (m, 1 H); min; kolona dihidroizohinolin-1 (2H)- Hiralpak on AD-3
150x4.6mm I.D., 3 um, mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2, protok: 2,5 ml/min. pojedinačan enantiomer, ili R,S ili S,R međutim apsolutna stereohemija je nepoznata; 1H NMR (400 MHz, Enantiomer CD3OD) σ 7.62 (s, 1H), iz Pr.3; 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), Hiralna 4.13- 4.11 (m, 1H), 3.78- čistoća: 3.75 (m, 1H), 3.69- 3.68 98.70%; 5,8-dihlor-2-[( 4,6- (m, 2H), 3.61- 3.59 (m, retenciono 2 dimetil-2-okso-1,2- A 465 3H), 3.51- 3.50 (m, 2H), vreme: 7.309 dihidropiridin-3- il)metil]- 2.98- 2.95 (m, 2H), 2.65 min;
7-{(1 R*)-2- hidroksi-1- (br s, 1 H), 2.30 (s, 3H), Kolona: [(3S*)-tetrahidrofuran-3- 2.25 (s, 3H), 1.77- 1.75 Chiralpak il]etil}-3,4- (m, 1H), 1.42- 1.37 (m, 1 AD-3 dihidroizohinolin- 1 (2H)- H); 150x4.6mm on I.D., 3um;
mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2: protok: 2.5mL/min 1H NMR (400 MHz, Pojedinačan CD3OD) (σ 7.62 (s, 1H), enantiomer,
3 A 465 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), bilo S,R ili 4.12- 4.11 (m, 1 H), 3.80- R,S 3.78 (m, 1H), 3.69- 3.67 izomer (m, 3H), 3.67- 3.62 (m, međutim Broj hemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs Stereo upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 5,8-dihlor-2-[( 4,6- 2H), 3.61- 3.50 (m, 2H), aposlutna dimetil-2-okso-1,2- 2.98- 2.95 (m, 2H), 2.65 stereohemija dihidropiridin-3- il)metil]- (br s, 1 H), 2.29 (s, 3H), nepoznata; 7 -{(1 S*)-2-hidroksi-1- 2.25 (s, 3H), 1.77- 1.74 Enantiomer [(3R*)-tetrahidrofuran-3- (m, 1H), 1.42- 1.37 (m, 1 iz Pr.2, il]etil}-3,4- H); Hiralna dihidroizohinolin- 1(2H)- čistoća: on 96.48%;
retenciono vreme: 8.021 min; kolona: Chiralpak AD-3 150x4.6mm 1.0., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2; protok: 2.5 mL/min Nađeno da je S,S rendgdensko m kristalnom strukturom; Enantiomer iz Pr.
1H NMR (400 MHz, 1 ; Hiralna CD3OD) (σ 7.64 (s, 1H), čistoća: 6.13 (5, 1H), 4.78 (s, 2H), 99.18%; 5,8-dihlor-2-[( 4,6- 3.95- 3.90 (m, 1 H), 3.83- retenciono 4 dimetil-2-okso-1,2- A 465 3.81 (m, 3H), 3.60- 3.55 vreme: 8.429 dihidropiridin-3- il)metil]- (m, 2H), 3.55- 3.52 (m, min;
7 -{(1 S)-2-hidroksi-1- 2H), 3.32- 3.19, (m, 1 H), kolona: [(3S)-tetrahidrofuran-3- 2.99- 2.96 (m, 2H), 2.75 Chiralpak il]etil}- 3,4- (br s, 1 H), 2.32 (s, 3H), AD-3 dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.31-2.29 (m, 1 H), 2.27 150x4.6mm on (s, 3H), 1.84- 1.79(m,1H) 1.0., 3um;
mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2; protok Broj Post LCMs reohemijs primera Struktura/UPAC naziv upak [M+H Ste
<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja : 2.5mL/min lH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) (σ 11.66 (br.
s., 1 H), 7.80 (d, J=3.67
Hz, 1 H), 6.00 (s, 1H), Smeša 5.15 - 5.43 (m, 1 H), 4.85 diastereomer (br. s., a
1 H), 4.69 (s, 2H), 4.03 - sadrži (R)-3-
5 4.13 (m, 1 H), 3.66 - 3.84 fluorpirolidi 5,8-dihlor-2-[( 4,6- B 482 (m, 2H), 3.50 - 3.63 (m, n dimetil-2-okso-1,2- 2H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), Smeša dihidropiridin-3- il)metil]- 2.94 - 3.02 (m, 2H), 2.71 razdvojena 7 -{(1 S)-2-hidroksi-1- - 2.90 (m, 2H), 2.42 - na Pr.6 i Pr.
[(3S)-tetrahidrofuran-3- 2.55 (m, 1 H), 2.28 (s, 7
il]etil}- 3,4- 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09 -dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.23 (m, 1 H), 1.87 - 2.08
on (m, 1 H)
Jedna komponenta iz Pr.5 smese Pojedinačan diasteromer, sadrži (R)-3-fluorpirolidi n, drugi hiralni centar HNMR nije snimljen neodređen;
6 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- B 482 zbog ograničene količine >99% de (-), 2-okso-1,2-dihidropiridin- uzorka Videti Pr..5; [α]D = -3- i il)metil]-7 -{(1ξ)-1- LCMS [M+H]+ 482 51.3° (c 0.01 [(3R)-3- MeOH) 1 st fluorpirolidin-1-il]-2- pik; RT 1.18 hidroksietil}-3,4- min dihidroizohinolin-1 (2H)- Chiralcel on - OJ-3 4.6 Izomer A x 100 mm 3u kolona; 10% MeOHIDEA @
120 bar, 4 mL/min Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Jedna od komponenti smese iz Pr.
5; pojedinačan diasteromer koji sadrži (R)-3-fluorpirolidi n, drugi hiralni HNMR nije snimljen centar
7 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- B 482 zbog ograničene količine neodređen;
2-okso-1,2-dihidropiridin- uzorka. -88% de (+) 3- Videti Pr.5; LCMS [α]D = il)metil]-7 -{(1 ξ)-1-[(3R)- [M+H]+ 482 62.1° (c 3- fluorpirolidin-1-il]-2- 0.01 MeOH) hidroksietil}-3,4- 2nd pik; RT dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.42 min izomer B Chiralcel OJ-3 4.6 x 100 mm 3u kolona; 10% MeOH/DEA @ 120 bar, 4 mL/min; >99% ee (+), [a]D
1H NMR (600 MHz, = 9.9° (c DMSO-d6) δ ppm 11.55 0.1
(s, 1 H), 7.58 (d, J=4.95 DMSO) Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), Prvi pik 5.72 - 5.84 (m, 1 H), 4.55 izvan (q, J=13.75 Hz, 2 H), kolona: Lux (+ )-5, 8-dihlor-2-[( 4, 6- 4.46 (br. s., 1 H), 4.30 - Cellulose-2 dimetil- 2-okso-1,2- 4.42 (m, 1 H), 4.05 - 4.13 4.6 x 8 dihidropiridin-3- il)metil]- C 524 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 100 mm 7 -{fluor[1- 1 H), 3.69 (t, J=13.39 Hz, 3um (hidroksiacetil)piperidin- 1H), 3.45 (t, J=5.78 Hz, 2 kolona 60% 4- il]metil}-3,4- H), 2.80 - 2.98 (m, 3 H), MeOH @ dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.20 (d, J=18.71 Hz, 1 120 bar, 4 on H), 2.11 (s, 3 H), 1.61 (br. mL/min Pik s., 1 H), 1.46 (br. s., 1 H), 1 @ 8.13 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.23 min (prep: (s, 5 H); OJ-H, 21 x 250mm kolona, Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 32 mL MeOH: 8 mL CO2, 100 bar, 40 mL/min) -95% ee (-), [a]D
1H NMR (600 MHz, = -6.5° (c 0.1 DMSO-d6) δ ppm DMSO) 11.55 (s, 1 H), 7.58 (d, Drugi pika J=4.95 Hz, 1 H), 5.88 (s, izvan 1 H), 5.72 - 5.84 (m, 1 kolone: Lux H), 4.55 (q, J=13.75 Hz, Cellulose-2 2 H), 4.6 x (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- 4.46 (br. s., 1 H), 4.30 - 100 mm dimetil- 4.42 (m, 1 H), 4.05 - 4.13 3um
2-okso-1,2-dihidropiridin-9 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, kolona 60% 3- C 524 1 H), 3.69 (t, J=13.39 Hz, MeOH @ il )metil]-7 -{fluor[ 1- 1H), 3.45 (t, J=5.78 Hz, 2 120 bar, 4 (hidroksiacetil)piperidin- H), 2.80 - 2.98 (m, 3 H), mL/min Pik 4- 2.20 (d, J=18.71 Hz, 1 2 @ 10.29 il]metil}-3,4- H), min (prep: dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.11 (s, 3 H), 1.61 (br. s., OJ-H, 21 x on 1 H), 1.46 (br. s., 1 H), 250mm 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.23 kolona, 32 (s, 5 mL MeOH: H); LCMs [M+H]+ 524 8 mL CO2,
100 bar, 40 mL/min) Pojedinačan izomer, aposlutna 1H NMR (400 MHz, stereohemija CDCL3) 512.23 (br. s., nepoznata; 1H), 7.53 (s, 1H), 5.95 (s, Enantiomer 1 H), 4.92- 4.89 (m, 1 H), iz Pr.
4.78 (s, 2H), 3.80-3.71 11 ; 100%
10 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- D 425 (m, ee;
2-okso-1,2-dihidropiridin- 1 H), 3.68-3.62 (m, 2H), retenciono 3-il)metil]-7 -(2-hidroksi- 3.53-3.51 (m, 1 H), 3.33 vreme 7.717 1- metoksietil )-3,4- (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.0 min; kolona: dihidroizohinolin-1 (2H)- Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), Chiralpak on - Izomer A 2.29 (s, 3H) IC-3 150 x 4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 40% Broj t LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Pos
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja etanol (0.05% DEA) u CO2; protok :
2.35mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.
1H NMR (400 MHz, 10; 100% CDCL3) δ12.15 (br. s., 1 ee;:
H), 7.53 (s, 1 H), 5.95 (s, retenciono 4.92- 4.89 (m, 1 H), vreme 5 ,8-dihlor-2-[( 4, 6- 1 H), 11.063 min; 11 dimetil-2-okso-1,2- D 425 4.78 (s, 2H), 3.80-3.71 kolona: dihidropiridin-3-il)metil}- (m, 1 H), 3.68-3.63 (m, Chiralpak 7 -(2-hidroksi-1- 2H), 3.55-3.51 (m, 1 H), IC-3 metoksietit)-3,4- 3.34 (s, 3H), 2.94 (t, J = 150x4.6mm dihidroizohinolin-1 (2H)- 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.0., 3um; on - Izomer B 2.29 (s, 3H) mobilna faza: 40% etanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.35mL/min
lH NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.58 (s,
1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s,
2H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H),
5,8-dihlor-2-[( 4,6- 3.86 - 3.99 (m, 3H), 3.75
12 dimetil-2-okso-1,2- E 465 - 3.84 (m, 1 H), 3.64 -dihidropiridin-3- il)metil]- 3.72 (m, 1 H), 3.46 - 3.55
7 -{( 1 R)-2-hidroksi-1- (m, 2H), 2.91 - 3.01 (m,
[(2S)-tetrahidrofuran-2- 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s,
il]etil}- 3,4- 3H), 1.73 - 1.97 (m, 3H), dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.44 - 1.58 (m, 1 H);
on
13 E 465 lH NMR (400 MHz, Pojedinačan CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), enantiomer Broj CMs
primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 6.10 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), (R,R); 93% 4.27 (dt, J=7.86, 6.16 Hz, ee 1H), 3.72 - 3.91 (m, 3H), 2nd Pik; RT 3.67 (t, J=6.79 Hz, 2H), 3.21 min 3.49 (t, J=6.24 Hz, 2H), Chiralpak 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetiI- 2.95 (t, J=6.17 Hz, 2H), AD-3 4.6 x 2-okso-1,2-dihidropiridin- 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 100 mm 3u 3- il)metil]-7 -{(1 R)-2- 2.01 - 2.13 (m, 1H), 1.68 kolona; 5-hidroksi-1- [(2R)- - 1.92 (m, 2H), 1.49 - 60% tetrahidrofuran-2-il]etil}- 1.62 (m, 1H); MeOH u 3 3,4-dihidroizohinolin-1 minuta, 120 (2H)-on bar, 4
mL/min
1H NMR (400 MHz,
CDCL3) δ 7.35 (s, 1 H),
5.90 (s, 1 H), 4.78 (s,
2H), 3.63 (t, J=6.30 Hz,
14 5,8-dihlor-2-[( 4,6- F 393 2H), 3.5 - 3.6 (m, 1 H), N/A dimetil-2-okso-1,2- 2.90 (t, J=6.11 Hz, 2H), dihidropiridin-3- il)metil]- 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H),
7 -(propan-2-il)-3,4- 1.24 (d, J=6.85 Hz, dihidroizohinolin-1 (2H)- 6H)
on
Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata;
1H NMR (400 MHz, Enantiomer CDCl3) δ 11.88 (br. s., 1 iz Pr.
H), 7.53 (s, 1 H), 5.94 (s, 16; 100% 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.69- hiralna 4.66 (m, 1 H), 3.65 (t, J = čistoća; 1.
ik, 15 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- G 423 4.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), p
2-okso-1,2-dihidropiridin- 2.93 (t, J= 6.2 Hz, 2H), RT 8.04 3- il ) metil]-7 -( 1- 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), min; kolona: etoksipropil)- 3,4- 1.76- 1.72 (m, 1H), 1.65- Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.60 (m, 1 H), 0.96 (1, J = AD-H 250x4.6mm on -Izomer A 7.0 Hz, 3H); J = 7.0 Hz,
3H); 1.0., 5um;
mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2; protok Broj Ms
primera Struktura/UPAC naziv Post LC
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja : 2.5mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.
1H NMR (400 MHz, 16; 100% CDCl3) δ 11.88 (br. s., 1 hiralna H), 7.53 (s, 1 H), 5.94 (s, cistoca; 1 st 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.69- pik, 4.66 (m, 1 H), 3.65 (t, J = RT 8.04 16 5,8-dihlor-2-[( 4,6- G 423 4.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), min;
dimetil-2-okso-1,2- 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), kolona: dihidropiridin-3-il)metil]- 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), Chiralpak 7 -( 1-metoksipropil)- 1.76- 1.72 (m, 1H), 1.65- AD-H 3,4-dihidroizohinolin-1 1.60 (m, 1 H), 0.96 (1, J = 250x4.6mm (2H)-on -Izomer B 7.0 Hz, 3H); 1.0., 5um;
mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.5mL/min
lH NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 11.54 (5, 1 H),
7.37 (5, 1 H), 5.93 (5,
1H), 4.78 (5, 2H), 3.79-17 (±)-5, 8-dihlor-2-[( 4,6- A 409 3.71 (m, 3H), 3.64-3.61 Racemska dimetil- 2-okso-1,2- (m, 2H), 2.91 (t, J = 6 Hz, smesa dihidropiridin-3- il)metil]- 2H), 2.34 (5, 3H), 2.28
7 -( 1-hidroksipropan-2- (5, 3H), 1.43 (5, 1 H),
il)-3,4-dihidroizohinolin-1 1.27 (t, J = 6.4 Hz, 3H);
(2H)- on
1H NMR (400 MHz, Pojedinačan CDCl3) δ 11.54 (5, 1 H), izomer, 7.37 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 poznat; (S) H), 4.78 (s, 2H), 3.79- stereohemija 18 5,8-dihlor-2-[( 4,6- A 409 3.71 (m, 3H), 3.64-3.61 određena iz dimetil-2-okso-1,2- (m, 2H), 2.91 (t, J = 6 Hz, rendgenske dihidropiridin-3- 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, kristalne il)metil]-7 -[(2S)-1- 3H), 1.43 (s, 1H), 1.27 (t, strukture; 1-hidroksipropan-2-il]-3,4- J = 6.4 Hz, 3H); vi pik pod dihidroizohinolin-1 (2H)- sledećim Broj st LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Po
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja on SFC uslovima: Chiralpak AS-H 4.6 x 100 mm 5u kolona; 20% MeOH @ 120 bar CO2, 4 mL/min Pojedinačan izomer, poznat; (R) stereohemija određena iz rendgenske kristalne
1H NMR (400 MHz, strukture CDCL3) δ 11.54 (s, 1 H), enantiomern 7.37 (s, 1 H), 5.93 (s, og jedinjenja 1H), 4.78 (s, 2H), 3.79- (Pr.18); 19 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- A 409 3.71 (m, 3H), 3.64-3.61 2-gi pik pod 2-okso-1,2-dihidropiridin- (m, 2H), 2.91 (t, J = 6 Hz, sledećim 3- il)metil]-7 -[(2R)-1- 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, SFC hidroksipropan-2-il]-3,4- 3H), 1.43 (s, 1 H), 1.27 (t, uslovima: dihidroizohinolin-1 (2H)- J = 6.4 Hz, 3H); Chiralpak on AS-H 4.6 x 100 mm 5u kolona; 20% MeOH @ 120 bar CO2, 4 mL/min 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.49 (s, 1H),
6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H),
3.94 (s, 2H), 3.71-3.66
(m,
20 (±)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- A 423 2H), 3.52-3.50 (m, 3H), Racemska dimetil-2-okso-1,2- 2.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), smesa dihidropiridin-3- il)metil]- 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),
7 -( 1-hidroksibutan-2- il)- 1.90- 1.82 (m, 1H), 1.65-3,4-dihidroizohinolin-1 1.55 (m, 1 H), 0.85 (t, J=
(2H)on 7.6 Hz, 3H);
Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.63 (s, 1H),
6.10 (s, 1H), 4.75 (s, 2H),
3.97 (sxt, J=6.94 Hz, 1
(±)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- H),
dimetil-2-okso-1,2- 3.79 (t, J=5.38 Hz, 2H), 21 17 Hz, 2H), Racemska dihidropiridin-3- A 466 3.52 (t, J=6.
il)metil]-7 -{1-[(2- 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.00 smesa hidroksietil)(metil)amino] - 3.19 (m, 3H), 2.92 -propan-2-il}-3,4- 3.00
dihidroizohinolin- 1 (2H)- (m, 2H), 2.72 (s, 3H),
on 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),
1.33 (d, J=6.85 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 12.50 (br.
s., 1 H), 11.54 (br. s., 1
H), 7.66 (s, 1 H), 5.88 (s,
22 {5,8-dihlor-2-[( 4, 6- A 409 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.77 N/A dimetil-2-okso-1,2- (s, 2H),
dihidropiridin-3-il)metil]- 3.45 (t, J=5.50 Hz, 2H),
1-okso-1,2,3,4- 2.88 (t, J=5.07 Hz, 2H), tetrahidroizohinolin-7 - 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); il}sirćetna kiselina
1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.48 (s, 1H),
6.12 (s, 1H), 4.77 (s, 2H),
4.50 (d, J=13.57 Hz, 1H),
4.14-4.29 (m, 2H), 3.73
5,8-dihlor-2-[( 4,6- (d, J=13.45 Hz, 1 H),
dimetil-2-okso-1,2-23 3.48-3.56 (m, 2H), 2.92-dihidropiridin-3- F 506 3.03 (m, 3H), 2.79 (d, N/A il)metil]-7 -{[1- J=7.09 Hz, 2H), 2.66 (t, (hidroksiacetil)piperidin- J=12.53 Hz, 1H), 2.31 (s,
4- 3H), 2.26 (s, 3H), 1.93-il]metil}-3,4- 2.06 (m, 1H), 1.70 (d, dihidroizohinolin-1 (2H)- J=13.57 Hz, 2H), 1.21-on 1.34 (m, 2H);
1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.40 (s, 1 H),
6.01 (s, 1 H), 4.66 (s,
2H), 4.27- 4.49 (m, 1 H),
24 4.00- Racemska (± )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- J 520 4.18 (m, 2H), 3.49- 3.73 smesa dimetil- 2-okso-1,2- (m, 1 H), 3.41 (t, J=6.24 dihidropiridin-3- l)metil]- Hz, 2H), 3.23- 3.30 (m, 1
7 -{1-[1- (hidroksiacetil) H), 2.75- 2.95 (m, 3H),
piperidin-4-il]etil}-3,4- 2.41- 2.63 (m, 1 H), 2.19
Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja dihidroizohinolin-1 (2H)- (s, 3H), 2.15 (s, 3H),
on 1.80-1.89 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.28-1.36
(m, 1H), 0.97-1.22 (m,
5H);
1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 13.22 (br.5.,
1H), 7.41 (5, 1H), 6.01
(5, 1 H), 5.13 (dd, J=7.76,
3.36 Hz, 1H), 4.85 (d,
J=13.94 Hz, 1 H), 4.53
25 (±)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- G 409 (d, J=13.94 Hz, 1H), 3.70 Racemska dimetil- 2-okso-1,2- (dt, J=12.50, 4.94 Hz, 1 smesa dihidropiridin-3- il)metil]- H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H),
7 -( 1-hidroksipropil)-3,4- 2.79 (t, J=5.99 Hz, 2H), dihidroizohinolin-1 (2H )- 2.42 (s, 3H), 2.31 (5, 3H),
on 1.67 - 1.82 (m, 1H), 1.41
- 1.57 (m, 1H), 0.96 (t,
J=7.34 Hz, 3H);
IH NMR (400 MHz, Racemic CD3OD) δ 7.52 (5, 1H), smeša 6.13 (5, 1H), 4.78 (5, (2R,3S) i (±)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- 2H), 3.91- 3.84 (m, 1 H), (2S,3R) 26 dimetil- 2-okso-1,2- A 423 3.53- 3.48 (m, 3H), 2.97 izomeri dihidropiridin-3- il)metil]- (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 razdvojeni 7 -[(2S* ,3R*)-3- (5, 3H), 2.27 (5, 3H), enantiomeri hidroksibutan-2-il]-3,4- 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), su Pr.47 i dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H); Pr. 48 on
1H NMR (400 MHz, Pojedinačan CDCL3) δ 13.22 (br. s., izomer, 1H), 7.41 (5, 1H), 6.01 aposlutna (s, 1 H), 5.13 (dd, J=7.76, stereohemija 3.36 Hz, 1 H), 4.85 (d, nepoznata; J=13.94 Hz, 1 H), 4.53 Enantiomer (d, iz Pr.28;
27 (+ )-5, 8-dihlor-2-[( 4, 6- G 409 J=13.94 Hz, 1 H), 3.70 [α]D = dimetil- 2-okso-1,2- (dt, J=12.50, 4.94 Hz, 48.8°( c 0.1 dihidropiridin-3- il)metil]- 1H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), MeOH) 7 -( 1-hidroksipropil)- 3,4- 2.79 (t, J=5.99 Hz, 2H), >99% ee (+); dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.42 (5, 3H), 2.31 (5, RT on 3H), 1.67 - 1.82 (m, 1 1.407 min;
H), mm 1.41 - 1.57 (m, kolona: 1H), 0.96 (t, J=7.34 Hz, Chiralpak 3H); AS-3 4.6 x Broj LCMs
ura/UPAC naziv Post ijs primera Strukt Stereohem upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 100 3u; 20% MeOH/DEA @120 bar CO2, 4 ml/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija lH NMR (400 MHz, nepoznata; CDCl3) δ 13.22 (br. s., Enantiomer 1H), 7.41 (s, 1H), 6.01 (s, iz Pr.
1 H), 5.13 (dd, J=7.76, 27;
3.36 Hz, 1H), 4.85 (d, [α]D = -J=13.94 Hz, 1H), 4.53 (d, 47.5° (c J=13.94 Hz, 1 H), 3.70 0.1 MeOH)
28 (-)-5, 8-dihlor-2-[( 4, 6- G 409 (dt, J=12.50, -99% ee (-);
dimetil- 2-okso-1,2- 4.94 Hz, 1 H), 3.41 - 3.53 RT dihidropiridin-3- il)metil]- (m, 1 H), 2.79 (t, J=5.99 1.893 min; 7 -( 1-hidroksipropil)- 3,4- Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), kolona: dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.31 (s, 3H), 1.67 - 1.82 Chiralpak on (m, 1H), 1.41 - 1.57 (m, AS-3 4.6 x 1H), 100 0.96 (t, J=7.34 Hz, 3H); mm 3u; 20%
MeOHIDEA @
120 bar CO2, 4 mL/min; Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija 1H NMR (400 MHz, nepoznata; CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), Enantiomer 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), iz Pr.
3.71- 3.66 (m, 2H), 3.52- 30; 1vi pik 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-29 3.50 (m, 3H), 2.95 (t, J= pod sledećim 2-okso-1,2-dihidropiridin- A 423 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), SFC
3- 2.25 (s, 3H), 1.90-1.82 uslovima: il)metil]-7 -( 1- (m, 1 H), 1.65-1.55 (m, Chiralpak hidroksibutan-2- il)-3,4- 1H), AD-3 dihidroizohinolin-1 0.85 (t, J= 7.6 Hz, 3H); 4.6 x 100 (2H)on - Izomer A mm 3u kolona; 30% MeOH @ 120 bar Broj ereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H St
<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja CO2, 4 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; 1H NMR (400 MHz, Enantiomer CD3OD) (δ 7.49 (5, 1H), iz Pr.
6.11 (5, 1H), 4.76 (s, 2H), 29;
3.71- 3.66 (m, 2H), 3.52- 2-gi pik pod 5, 8-dihlor-2-[( 4,6- 3.50 (m, 3H), 2.95 (1, J= sledećim 30 dimetil-2-okso-1,2- A 423 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), SFC dihidropiridin-3- 2.25 (s, 3H), 1.90-1.82 uslovima: il)metil]-7 -( 1- (m, 1H), 1.65-1.55 (m, Chiralpak hidroksibutan-2-il)-3,4- 1H), AD-3 dihidroizohinolin-1 0.85 (t, J= 7.6 Hz, 3H); 4.6 x 100 (2H)on - Izomer B mm 3u kolona; 30% MeOH @ 120 bar CO2, 4 mL/min
(± )-5,8-dihlor-2-[( 4,6-dimetil-31 2-okso-1,2-dihidropiridin- A 479 Racemska smesa 3-il)metil]-7 -[2-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1
(2H )-on
1 H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.55 (br.
s., 1H), 7.77 (s, 1 H), 5.89
(s, 1 H), 4.61-4.68 (m,
32 (±)-2-{5,8-dihlor-2-[( 4,6- G 404 1H), Racemska dimetil-2-okso-1,2- 4.58 (s, 2H), 3.42- 3.50 smesa dihidropiridin-3-il)metil]- (m, 2H), 2.87- 2.95 (m,
1- oksi-1,2,3,4- 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, tetrahidroizohinolin-7 - 3H),
il}propanenitril 1.56-1.63 (m, 3H);
Broj tereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H S
<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja
1 H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1
H), 5.92 (s, 1 H), 4.57 (s,
2H), 3.48- 3.47 (m, 1 H),
(±)-5, 8-dihlor-2-[( 4,6- 3.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H),
33 Racemska dimetil-2-okso-1,2- A 423 3.34
H), 2.85 smesa dihidropiridin-3- (t, J = 6.6 Hz, 2
il)metil]-7 -( 4- (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 hidroksibutan-2- il)-3,4- (s, 3H), 2.13 ( S, 3 H ), dihidroizohinolin-1 1.78- 1.68 (m, 2H), 1.15
(2H)on (d, J = 6.8 Hz, 3H);
lH NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.44 (s, 1 H),
6.01 (s, 1 H), 4.66 (s,
2H), 4.56 (d, J=5.62 Hz,
1 H), 4.35- 4.45 (m, 1 H),
4.02-(±)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- 4.17 (m, 2H), 3.57- 3.68
dimetil- 2-okso-1,2-34 , 1 H), 3.43 Racemska dihidropiridin-3- il)metil]- I 536 (m (t, J=6.24
Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), smesa 7 -{[1- 2.86-2.92 (m, 2H), 2.75-(hidroksiacetil)piperidin- 2.85 (m, 1 H), 2.40-2.54
4- il]( metoksi)metil}-3, (m, 1 H), 2.20 (s, 3H),
4- dihidroizohinolin-1 2.15 (s, 3H), 1.78- 1.87
(2H)-on (m, 1 H), 1.60- 1.69 (m,
1H), 1.18-1.47 (m, 3H);
NMR Racemata, Pojedinačan Pr. 34: 1H NMR (400 izomer, MHz, CD3OD) δ 7.44 aposlutna (s,1 H), 6.01 (s, 1 H), stereohemija 4.66 (s, 2H), 4.56 (d, nepoznata; J=5.62 Hz, 1 H), 4.35- Enantiomer .
5 8-dihlor-2-[( 4,6- 4.45 (m, 1 H), 4.02- 4.17 iz Pr dlmetil-2- okso-1 ,2- (m, 2H), 3.57- 36; -97% ee; 35 dihidropiridin-3- il)metil]- I 536 3.68 (m, 1 H), 3.43 (t, retenciono 7 -{[1- J=6.24 Hz, 2H), 3.10 (s, vreme (hidroksiacetil)plpendln- 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 13.019 min; 4- il]( metoksi)metil}-3, 2.75-2.85 (m, 1 H), 2.40- Lux
4- dihidroizohinolln-1 2.54 (m, 1 H), 2.20 (s, Cellulose-4 (2H)-on 3H), 4.6 x 100 Izomer B 2.15 (s, 3H), 1.78- 1.87 mm 3um (m, 1 H), 1.60- 1.69 (m, kolona; 50% 1H), 1.18- 1.47 (m, 3H); MeOH @
120 bar Broj t LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Pos
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja CO2, 4 mL/min Pojedinačan izomer,
NMR Racemata, aposlutna Pr. 34: 1H NMR (400 stereohemija MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, nepoznata; 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.66 Enantiomer (s, 2H), 4.56 (d, J=5.62 iz Pr.
35'
58-dihlor-2-[(4,6-dlmetil- Hz, 1 H), 4.35- 4.45 (m, 1
H), >99% ee; 2-okso-1 ,2- H), 4.02- 4.17 (m, 2 retenciono 36 dihidropiridin-3-il)metil]- I 536 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 3.43 vreme 7 -{[1- (t, J=6.24 Hz, 2H), 3.10 10.712 min; (hidroksiacetil)plpendln- (s, 3H), 2.86-2.92 (m, Lux
4-il](metoksi)metil}-3,4- 2H), 2.75-2.85 (m, 1 H), Cellulose-4 dihidroizohinolln-1 (2H)- 2.40-2.54 (m, 1 H), 2.20 4.6 x 100 on (s, 3H), mm 3u Izomer A 2. 1 5 ( s, 3 H ), 1.78-1.87 (m, 1 H), 1.60- 1.69 kolona; 50% (m, 1H), 1.18- 1.47 (m, MeOH @ 3H); 120 bar CO2, 4 mL/min Singfe izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; 1H NMR (400 MHz, Enantiomer CD3OD) δ 11.65 (bs, iz Pr.
1H), 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 38;
1 H), 4.77 (s, 2H), 4.04- 1-vi pik pod 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- 3.87 (m, 4H), 3.68-3.40 sledećim 37 2-okso-1,2-dihidropiridin- A 479 (m, SFC
3- 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), uslovima: il )metil]-7 -[2-hidroksi-1- 2.92 (t, J= 6.4 Hz, 2H), Chiralpak (tetrahidro-2H-piran-4- 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), AD-3 il)etil]- 3,4- 2.05- 1.82 (m, 2H), 1.32- 4.6 x 100 dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.28 (m, 4H); mm 3u on -Izomer A kolona; 30%
MeOH @ 120 bar CO2, 4 mL/min Broj hemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H Stereo<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; 1H NMR (400 MHz, Enantiomer CD3OD) δ 11.65 (bs, iz Pr.
1H), 7.43 (s, 1H), 5.95 (s, 37; 2-gi pod 5,8-dihlor-2-[( 4,6- 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.04- sledećim 38 dimetil-2-okso-1,2- A 479 3.87 (m, 4H), 3.68-3.40 SFC dihidropiridin-3- (m, 3H), 3.31-3.30 (m, uslovima: il)metil]-7 -[2-hidroksi-1- 2H), 2.92 (t, J= 6.4 Hz, Chiralpak (tetrahidro-2H-piran-4- 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, AD-3 il)etil]- 3,4- 3H), 2.05- 1.82 (m, 2H), 4.6 x 100 dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.32- 1.28 (m, 4H); mm 3um on - Izomer B kolona; 30%
MeOH @ 120 bar CO2, 4 mL/min Pojedinačan enantiomer, aposlutna
lH NMR (400 MHz, stereohemija DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1 nepoznata; H), 5.92 (s, 1 H), 4.57 (s, 1-vi pik pod 2H), 3.48- 3.47 (m, 1H), sledećim 3.41 (t, SFC
39 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- A 423 J = 6.2 Hz, 2H), 3.34 (1, J uslovima:
2-okso-1,2-dihidropiridin- = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = Lux
3-il)metil]-7 -( 4- 6.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), Cellulose-4 hidroksibutan-2- il)-3,4- 2.13 (s, 3H), 1.78- 1.68 4.6 x dihidroizohinolin-1 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 100 mm (2H)on - Izomer A Hz, 3H); 3um kolona;
50% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min lH NMR (400 MHz, Pojedinačan DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1 enantiomer, H), 5.92 (s, 1 H), 4.57 (s, aposlutna 2H), 3.48- 3.47 (m, 1 H), stereohemija 40 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- A 423 3.41 (1, J = 6.2 Hz, 2H), nepoznata;
2-okso-1,2-dihidropiridin- 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2. pik pod 3- 2.85 (1, J = 6.0 Hz, 2H), sledećim il)metil]-7 -( 4- 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), SFC hidroksibutan-2- il)-3,4- 1.78- 1.68 (m, 2H), 1.15 uslovima: Broj tereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H S
<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja dihidroizohinolin-1 (2H)- (d, J = 6.8 Hz, 3H); Lux one - Izomer B Cellulose-4
4.6 x 100 mm 3u kolona; 50% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min 1H NMR (400 MHz,
CDCL3) δ 12.02 (br. s., 1
H), 7.78 (s, 1 H), 6.28 (s,
1H), 4.74 (s, 2H), 4.58
(dq, Racemska J=3.06, 6.48 Hz, 1 H), smesa (±)-5,8-dihlor-7 -[(2R* , 3
41 4.24 (qd, J=6.21, 7.79 Hz, 2,4-anti ξ, 4R*)- 2,4- G 453 1 H), 3.68 (t, J=6.11 Hz, diola, dihidroksipentan-3-il]-2- 2H), 3.54 (dd, J=2.93, stereohemija [( 4,6-dimetil-2-okso-1 ,2- 8.07 Hz, 1 H), 2.97 (t, na položaju dihidropiridin-3-il)metil]- J=6.11 Hz, 2H), 2.52 (s, 3, nepoznata.
3,4- dihidroizohinolin-1 3H), 2.40 (s, 3H), 1.18 (d,
(2H)-on J=6.36 Hz, 3H), 1.05 (d,
J=6.36 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.54 (br.
s., 1H), 7.74 (s, 1 H), 5.88
(s, 1 H), 4.57 (s, 2H), Pojedinačan 4.54 (br. ahiralni/mez 5,8-dihlor-7 -[(2R*, 3 ξ, o 2,4-42 4S*)-2,4- G 453 s., 2H), 4.07 (quin,
J=5.81 Hz, 2H), 3.44 (t, sin diol, dihidroksipentan-3-il]-2- J=6.11 Hz, 2H), 3.24 (t, stereohemija [( 4,6- dimetil-2-okso-1,2- J=5.87 Hz, 1 H), 2.86 (t, na položaju dihidropiridin-3-il)metil]- J=5.99 3 nepoznata 3,4- dihidroizohinolin-1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H),
(2H)-on 2.12 (s, 3H), 1.02 (d,
J=6.11 Hz, 6H);
LCMs [M+H] 453
H NMR (700 MHz,
DMSO-d6) δ 8.84 (d,
J=1.51 Hz, 1 H), 7.60 (s,
1 H), 6.65 (d, J=1.51 Hz,
43 (±)-5, 8-dihlor-2-[( 4, 6- A 462 1 H), 5.88 (s, 1H), 5.14 Racemska dimetil- 2-okso-1,2- (br. s, 1 H), 4.88 (t, smesa dihidropiridin-3- il)metil]- J=6.99 Hz, 1 H), 4.57 (s,
7 -[2-hidroksi-1-(1,2- 2H), 3.93-4.00 (m, 2H),
oksazol-3-il)etil]-3, 4- 3.43 (t, J=6.24 Hz, 2H), dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.86 (t, J=6.24 Hz, 2H),
Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja on 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.53 (br.
s., 1 H), 7.52 (s, 1 H),
5.88 (s, 1 H), 4.78 (q,
J=6.24 Hz,
44 (±)-5,8-dihlor-2-[( 4, 6- G 409 1 H), 4.57 (s, 2H), 3.45 (t, Racemska dimetil- J=6.24 Hz, 2H), 3.18 (s, smesa 2-okso-1,2-dihidropiridin- 3H), 2.89 (t, J=6.11 Hz,
3-il)metil]-7 -( 1- 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, metoksietil)-3,4- 3H), 1.32 (d, J=6.36 Hz, dihidroizohinolin-1 (2H)- 3H);
on
Pojedinačan enantiomer, S na benzil,
1H NMR (400 MHz, R na CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), THF 91% ee 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 1. pik; RT 4.09 - 4.22 (m, 1 H), 3.86 2.91 - min
5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- Chiralpak 45 2-okso-1,2-dihidropiridin- E 465 4.00 (m, 3H), 3.75 - 3.84
(m, 1 H), 3.62 - 3.72 (m, AD-3 3-il)metil]-7 -{(1 S)-2- 1 H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 4.6 x 100 hidroksi-1-[(2R)- 2.95 (t, J=6.17 Hz, 2H), mm 3um tetrahidrofuran-2-il]etil}- 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), kolona, 5-3,4-dihidroizohinolin-1 1.72 - 1.98 (m, 3H), 1.44 60% (2H)-on - 1.58 (m, 1 H); MeOH u 3 minuta, 120 bar, 4 mL/min
lH NMR (400 MHz, Pojedinačan CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), enantiomer, 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), S,S 92% ee 4.23 - 4.32 (m, 1 H), 3.73 2. pik; RT - 3.21 min 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- 3.91 (m, 3H), 3.67 (t, Chiralpak 46 2-okso-1,2-dihidropiridin- E 465 J=6.79 Hz, 2H), 3.50 (t, AD-3
3-il)metil]-7 -{(1 S)-2- J=6.24 Hz, 2H), 2.95 (1, 4.6 x 100
3um hidroksi-1- [(2S)- J=6.17 Hz, 2H), 2.29 (s, mm tetrahidrofuran-2-il]etil}- 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01 - kolona, 5-3,4-dihidroizohinolin-1 2.11 (m, 1 H), 1.80 - 1.92 60% (2H)-on (m, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, MeOH u 3
1H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H); minuta, 120 bar, 4 Broj LCMs
[M+H Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja mL/min Pojedinačan enantiomer; relativna stereohemija poznata; aposlutna stereohemija
1H NMR (400 MHz, nepoznata; CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 99.08% ee; 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 1. pik, RT 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- 3.89- 3.86 (m, 1 H), 3.54- 9.67 min 47 2-okso-1,2-dihidropiridin- A 423 3.48 (m, 3H), 2.97 (t, J= Kolona:
3- il)metil]-7 -[(2S*, 6.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), Chiralpak 3R*)-3- hidroksibutan-2- 2.27 (s, 3H), 1.29 (d, J= AD-H il]-3,4- dihidroizohinolin- 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J= 250x4.6mm 1 (2H)-on - 6.4 Hz, 3H); 1.0., 5um; Izomer A mobilna faza: 5-40% isopropanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.5mL/min Pojedinačan enantiomer; relativna stereohemija poznata; aposlutna stereohemija nepoznata; 96.73 % ee; 2. pik, RT 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-48 2-okso-1,2-dihidropiridin- A 423 10.21 min Kolona: 3- il)metil]-7 -[(2R*, Chiralpak 3S*)-3- hidroksibutan-2- AD-H il]-3,4- dihidroizohinolin- 250x4.6mm 1 (2H)-on - 1.0., 5um; Izomer B mobilna faza: 5-40% isopropanol (0.05% DEA) u CO2; Broj s
primera Struktura/UPAC naziv Post LCM
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja protok : 2.5mL/min
1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.51 (s, 1H),
5.93 (s, 1H), 5.32 (s, 1
(±)-5, 8-dihlor-2-[( 4,6- H), 4.76 (s, 2H), 3.75-49 Racemska dimetil- 2-okso-1,2- D 437 3.60 (m, smesa dihidropiridin-3- 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00-il)metil]-7 -( 1-metoksi-2- 2.90 (m, 2H), 2.36 (s,
oksipropil)-3,4- 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, dihidroisoq uinolin-1 3H), 1.26 (s, 1 H); LCMs
(2H)-on
[α]D = -56.4° (c
1H NMR (400 MHz, 0.1, MeOH) DMSO-d6) δ 11.54 (br. -96% ee (-); s., 1 H), 7.45 (s, 1 H), retenciono 5.88 (s, 1 H), 4.56 (s, vreme 3.17 min; Lux (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- 3H), 3.74- 3.89 (m, 2H), Cellulose-4 50 dimetil- 2-okso-1,2- I 479 3.46 (t, J=6.11 Hz, 2H), 4.6 x dihidropiridin-3- 3.14- 3.24 (m, 2H), 3.13 100 mm il )metil]-7- (s, 3H), 2.89 (t, J=6.11
[metoksi( tetrahidro-2 H- Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 3um piran-4- il)metil]-3,4- 2.12 (s, 3H), 1.76- 1.90 kolona; dihidroizohinolin-1 (2H)- (m, 1H), 1.32- 1.56 (m, mobilna on 3H), 1.17- 1.27 (m, 1 H); faza: 50% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min [α]D = 80.9° (c 1 H NMR (400 MHz, 0.1, MeOH) DMSO-d6) δ 11.54 (br. -99% ee s., 1 H), 7.45 (s, 1 H), (+);retencion 5.89 (s, 1 H), 4.56 (s, o vreme (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- 3H), 3.75- 3.89 (m, 2H), 4.15 min; 51 dimetil- 2-okso-1,2- I 479 3.46 (t, J=6.11 Hz, 2H), Lux dihidropiridin-3- il)metil]- 3.14- 3.23 (m, 2H), 3.13 Cellulose-4 7 - (s, 3H), 2.89 (t, J=6.24 4.6 x 100 [metoksi(tetrahidro-2H- Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), mm 3um piran-4- il)metil]-3,4- 2.12 (s, 3H), 1.76- 1.89 kolona; dihidroizohinolin-1 (2H)- (m, 1 H), 1.32-, 1.57 (m, mobilna on 3H), 1.16- 1.26 (m, 1 H) faza 50% MeOH@ 120 bar Broj reohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H Ste
<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja CO2, 4 mL/min
[α]D=-51.3°(c 0.1, lH NMR (400 MHz, MeOH) DMSO-d6) δ 11.54 (br. >99% ee s., 1H), 7.62 (s, 1 H), (-);retencion 5.88 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 o vreme H), 4.62 (s, 2.51 min; (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.61- Lux
52 dimetil- 2-okso-1,2- I 495 3.69 (m, 1 H), 3.43-3.59 Cellulose-4 dihidropiridin-3- il)metil]- (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 4.6 x 100mm 7 -[( 4- hidroksitetrahidro- 2.86- 2.92 (m, 2H), 2.18 3um kolona; 2H-piran-4- (s, mobilna il)(metoksi)metil]-3,4- 3H), 2.12 (s, 3H), 1.57- faza:50% dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.75 (m, 3H), 0.92 (d, MeOH @ on J=12.72 Hz, 1 H); 120 bar CO2; 4 mL/min [α]D = 73.8° (c lH NMR (400 MHz, 0.1, MeOH) DMSO-d6) δ 11.54 (br. -99% ee s., 1H), 7.62 (s, 1 H), (+);retencion 5.88 (s, 1 H), 4.65 (s, o vreme (+ )-5, 8-dihlor-2-[( 4,6- 1H), 4.62 (s, 3.85 min; 53 dimetil-2-okso-1,2- I 495 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.62- Lux dihidropiridin-3-il )metil]- 3.68 (m, 1 H), 3.43-3.59 Cellulose-4 7 -[( 4- hidroksitetrahidro- (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 4.6 x100mm 2H-piran-4- 2.85- 2.93 (m, 2H), 2.18 3u kolona; il)( metoksi )metil]-3, 4- (s, 3H), 2.12 (s, 3H), mobilna dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.57-1.74 (m, 3H), 0.92 faza: 50% on (d, J=13.45 Hz, 1 H) MeOH@120 bar CO2, 4 mL/min 1H NMR (400 MHz,
CDCL3) (δ 11.80 - 13.19
(m, 1H), 7.49 (s, 1 H), pojedinačan 6.01 (s, 1 H), 4.78 (s, enantiomer 2H), 4.09 (t, J=7.76 Hz, 1 od chiral 54 (3S)-3-{5,8-dichforo-2- A 474 H), 3.82 - 3.90 (m, 1 H), reagents;
[( 4,6- dimetil-2-okso-1,2- 3.73 - 3.81 (m, 2H), 3.64 aposlutna dihidropiridin-3-il)metil]- - 3.73 (m, 2H), 3.57 - stereohemija 1-oksi-1,2,3,4- 3.64 (m, 1 H), 2.87 - 3.03 S,S tetrahidroizohinolin-7 - (m, 2H), 2.73 - 2.87 (m, 1
il}-3-[(3S)- H), 2.59 - 2.73 (m, 2H),
Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja tetrahidrofuran-3- 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), il]propanenitril 1.84 - 1.97 (m, 1H), 1.34
- 1.47 (m, 1H);
Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer
1H NMR (400 MHz, iz Pr.
CD3OD) (δ 7.59 (s, 1H), 56: 98.46% 7.21-6.85 (m, 1 H), 6.21 ee;
(s, 1 H), 4.71 (s, 2H), retenciono 3.98- vreme:
3.767 min; 55 5,8-dihlor-2-{[4- A 531 3.96 (m, 1 H), 3.85- 3.81
), 3.52- 3.49(m, kolona: ( difluormetoksi)-6-metil- (m, 3H Chiralpak 2-okso-1,2-dihidropiridin- 5H), 2.98(t, J=6.2 Hz, AS-H 3- il]metil}-7 -[2-hidroksi- 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92- 150*4.6mm 1- (tetrahidro-2H-piran-4- 1.89 (m, I.D., 5um; il)etil]- 3,4- 2H), 1.46-1.43 (m, 1H), mobilna dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.29-1.23 (m, 3H) faza: 5-40% on - Izomer B etanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 3 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna
1H NMR (400 MHz, stereohemija CD3OD) δ 7.59 (s, 1 H), nepoznata; 7.21-6.85 (m, 1 H), 6.21 Enantiomer (s, 1 H), 4.71 (s, 2H), iz Pr.
3.96- 55: 99.02% 5,8-dihlor-2-{[4-56 3.94 (m, 1 H), 3.85- 3.81 ee;
(difluormetoksi)-6-metil- A 531 (m, 3H), 3.52- 3.43(m, retenciono 2-okso-1,2-dihidropiridin- 5H), 2.98(t, J=6.2 Hz, vreme: 3- il]metil}-7 -[2-hidroksi- 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92- 3.585 min; 1- 1.89 (m, kolona: (tetrahidro-2H-piran-4- 2H), 1.46-1.42 (m, 1H), Chiralpak il)etil]- 3,4- 1.29-1.23 (m, 3H) AS-H dihidroizohinolin-1 (2H)- 150*4.6mm on - Izomer A 1.0., 5um;
mobilna faza: 5-40% Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja etanol (0.05% DEA) u CO2; protok: 3 mL/min lH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.50 (br.
s., 1 H), 7.68 (s, 1 H),
5.89 (s, 1 H), 4.65 (br. s.,
1 H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (t,
J=4.52 Hz, 1 H), 3.56 -57 (±)-5, 8-dihlor-2-[( 4, 6- B 464 3.76 (m, 2H), 3.40 - 3.49 Racemska dimetil-2-okso-1,2- (m, 2H), 2.87 (t, J=6.11 smesa dihudropuridin-3- Hz, 2H), 2.33 - 2.44 (m,
ul )metil]-7 -[2-hidroksi- 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s,
1-(pirolidin-1-il)etil]-3,4- 3H), 1.67 (br. s., 4H), dva dihidroizohinolin-1 (2H)- Hs prekrivena DMSO
on pikom;
lH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.51 (br.
s., 1 H), 7.68 (d, J=3.55
Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), Smeša 5.03 - 5.31 (m, 1 H), 4.75 diastereomer (br. s., 1 H), 4.58 (s, 2H), a sadrži (S)-3.92 - 4.01 (m, 1 H), 3.54 3-58 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- B 482 - 3.73 (m, 2H), 3.38 - fluorpirolidi 2-okso-1,2-dihidropiridin- 3.52 (m, 2H), 2.91 - 2.99 n smeša 3- (m, 1 H), 2.84 - 2.91 (m, razdvojena il)metil]-7 -{1-[(3S)-3- 2H), 2.59 - 2.78 (m, 2H), dajući Pr.62 fluorpirolidin-1-il]-2- 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.17 i hidroksietil}-3, 4- (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99 Pr. 63 dihidroizohinolin-1 (2H)- - 2.12 (m, 1H), 1.76 -on 1.97 (m, 1 H);
lH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.51 (br.
s., 1 H), 7.66 (s, 1 H),
5.88 (s, 1 H), 4.83 (br. s.,
1 H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (t,
59 J=4.52 Hz, 1
(±)-5,8-dihlor-7 -[1-(3,3- B 500 H), 3.54 - Racemska 3.70 (m, 2H), 3.38 - 3.50 smesa difluorpirolidin-1-il)-2- (m, 2H), 3.04 (dt,
hidroksietil]-2-[( 4,6- J=14.37, 11.10 Hz, 1 H),
dimetil-2-okso-1,2- 2.79 - 2.94
dihidropiridin-3- (m, 3H), 2.62 - 2.78 (m,
il)metil]-3,4- 2H), 2.18 - 2.30 (m, 2H), dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H);
Broj CMs
primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja on
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.54 (br.
s., 1 H), 7.72 (s, 1 H),
5.89 (s, 1 H), 4.71 (br. s.,
1 H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (t,
(±)-5,8-dihlor-2-[( 4,6-60 Hz, 1 H), 3.68 - Racemska dimetil-2-okso-1,2- B 480 J=4.65
3.78 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 smesa dihidropiridin-3- il)metil]- (m, 5H), 3.45 (t, J=6.54
7 -[2-hidroksi-1- Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.11
(morfolin-4-il)etil]-3,4- Hz, 2H), 2.54 (br. s., 2H), dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.27 - 2.39 (m, 2H), 2.17
on (s, 3H), 2.13 (s, 3H);
Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; 1H NMR (400 MHz, Enantiomer CD3OD) δ 11.40 (br. iz Pr. s., 1 H) 7.46 (s, 1 H), 71 ; 96.42% 5.95 (s, 1 H), 4.82- ee;
3-{4-[{5,8-dihlor-2-[( 4,6- 4.73 (m, 2H), 4.64- retenciono dimetil-2-okso-1,2- 4.57 (m, 2H), 3.68 (t, vreme: dihidropiridin-3-il)metil]- J=5.4 Hz, 3H), 3.47 9.135 min; 61 1-oksi-1,2,3,4- I 545 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), kolona: tetrahidroizohinolin-7 - 3.09-3.02 (m, 1 H), Chiralpak il}(metoksi)metil]piperidi 2.95 (t, J=6 Hz, 2H), AS-H n-1-il}-3- 2.52-2.48 (m, 1 H), 250x4.6mm oksipropanenitrile - 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, I.D., 5um; Izomer 3H), 1.89-1.87 (m, mobilna B 1H), 1.75-1.68 (m, faza: 5-40%
2H), 1.61-1.51 (m, metanol 2H); (0.05%
DEA) u CO2; protok : 2.35 mL/min Jedna komponenta
HNMR nije snimljen smeše iz Pr.
58.
62 B 482 usled ograničene količine
uzorka Pojedinačan
5,8-dihlor-2-[( 4,6- Videti Pr. 58; diasteromer sadrži (S)-3-dimetil-2-okso-1,2- fluorpirolidi dihidropiridin-3- n,
Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja il)metil]-7 -{( 1 ξ)-1- drugi hiralni [(3S)-3- centar fluorpirolidin-1-il]-2- neodređen; hidroksietil}-3,4- [α]D = -dihidroizohinolin-1 (2H)- 58.9° (c on - 0.01 MeOH) Izomer A -98% de (-);
1st pik; RT 1.233 min; Chiralcel OJ-3 4.6 x 100 mm 3um kolona; 10% MeOHIDEA @
120 bar, 4 mL/min Jedna komponenta smeše iz Pr.
58.
Pojedinačan diasteromer sadrži (S)-3-fluorpirolidi n, drugi hiralni centar HNMR nije sniljen usled neodređen; 5,8-dihlor-2-[( 4,6-63 dimetil-2-okso-1,2- B 482 ograničene količine -90% de (+);
uzorka. 2nd dihidropiridin-3- Videti Pr..58; pik; RT il)metil]-7 -{( 1 ξ)-1- 1.489 [(3S)-3- min; fluorpirolidin-1-il]-2- Chiralcel hidroksietil}-3,4- OJ-dihidroizohinolin-1 (2H)- 34.6 x 100 on -Izomer B mm 3um kolona; 10% MeOH/DEA @
120 bar, 4 mL/min Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.50 (d,
J=7.83 Hz, 1 H), 7.20 (d, Racemska J=7.83 Hz, 1 H), 6.13 (s, smesa 1H), 4.79 (s, 2H), 3.95 R,R i S,S (dt, J=3.67, izomera 8.31 Hz, 1 H), 3.76- 3.87 (pripisan (±)-8-hlor-2-[( 4,6- (m, 3H), 3.58 (t, J=7.95 analogno Pr. dimetil-2-64 Hz, 2H), 3.43- 3.52 (m, 4, koji je oksi-1,2-dihidropiridin-3- A 431 2H), 3.18 (t, J=8.44 Hz, 1 imao il)metil]-7 -{(1 S*)-2- H), 2.87 (dd, J=5.14, 7.09 kristalnu hidroksi-1- [(3S*)- Hz, 2H), 2.75 (dd, strukturu tetrahidrofuran-3- il]etil}- J=7.83, 15.89 Hz, 1 H), koja 3,4-dihidroizohinolin- 2.33-2.25 (m, 1 H), 2.30 pokazuje S,S 1(2H)-on (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.83 stereohemiju (qd, J=8.60, 12.10 Hz, 1 )
H);
lH NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.48 (d,
J=8.07 Hz, 1 H), 7.19
(d, J=7.83 Hz, 1 H),
6.11 (s, 1 H), 4.78 (s,
2H), 4.13 (t, J=7.95
(±)-8-hlor-2-[( 4,6- Hz, 1 H), 3.78 (dt,
dimetil-2-okso-1,2- J=4.16, 8.31 Hz, 1 H), Racemska 65 dihidropiridin-3- A 431 3.55-3.73 (m, 5H), smesa il)metil]-7 -{( 1 R*)-2- 3.47 (1, J=5.26 Hz, R,S i S,R hidroksi-1- [(3S*)- 2H), 2.86 (dd, izomera tetrahidrofuran-3- J=4.40, 6.85 Hz, 2H),
il]etil}-3,4- 2.60-2.74 (m, 1H), dihidroizohinolin- 2.29 (s, 3H), 2.25 (s,
1 (2H)-on 3H), 1.68-1.80 (m, 1 H),
1.40 (qd,
J=8.56, 12.23 Hz,
1 H);
1H NMR (400 MHz, Pojedinačan DMSO-d6) (δ 11.51 (br. izomer, s., 1 H), 7.66 (s, 1 H), aposlutna 5.88 (s, 1 H), 4.83 (br. s., stereohemija 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (t, nepoznata; 66 B 500 J=4.52 Hz, 1 H), 3.54 - Enantiomer 3.70 (m, 2H), 3.38 - 3.50 iz Pr.
(-)-5,8-dihlor-7 -[1-(3,3- (m, 2H), 3.04 (dt, 67; [α ]D = -difluorpirolidin-1-il)-2- J=14.37, 11.10 Hz, 1 H), 65.35° (c hidroksietil]-2-[( 4,6- 2.79 - 2.94 0.01 MeOH) dimetil-2-okso-1,2- (m, 3H), 2.62 - 2.78 (m, >99% ee (-); Broj CMs
primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja dihidropiridin-3- 2H), 2.18 - 2.30 (m, 2H), 1.pik; RT il)metil]-3,4- 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 2.120 min; dihidroizohinolin-1 (2H)- Chiralpak on IC-34.6 x 100 mm 3um kolona; 40% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija
IH NMR (400 MHz, nepoznata; DMSO-d6) (δ 11.51 (br. Enantiomer s., 1 H), 7.66 (s, 1 H), iz Pr.
5.88 (s, 1 H), 4.83 (br. s., 66; [α]D = 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.03 (t, 92.7r (c J=4.52 Hz, 1 H), 3.54 - 0.01 MeOH) 67 -99% ee (+);
(+ )-5,8-dihlor-7 -[1-(3,3- B 500 3.70 (m, 2H), 3.38 - 3.50 2nd difluorpirolidin-1-il)-2- (m, 2H), 3.04 (dt, pik; RT hidroksietil]-2-[( 4, 6- J=14.37, 11.10 Hz, 1 H), 2.866 dimetil-2-okso-1,2- 2.79 - 2.94 min; dihidropiridin-3- il)metil]- (m, 3H), 2.62 - 2.78 (m, Chiralpak 3,4- dihidroizohinolin-1 2H), 2.18 - 2.30 (m, 2H),
2.12 (s, 3H); IC- 34.6 x (2H)-on 2.16 (s, 3H), 100 mm 3um kolona; 40% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min Pojedinačan
1H NMR (400 MHz, izomer, DMSO-d6) (δ 11.54 aposlutna (br. s., 1H), 7.72 (s, 1 H), stereohemija 5.89 (s, 1 H), 4.71 (br. s., nepoznata; 1 H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (t, Enantiomer (-)-5, 8-dihlor-2-[( 4,6-68 J=4.65 Hz, 1 H), 3.68 - iz Pr.
dimetil-2-okso-1,2- B 480 3.78 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 69; [α]D = -dihidropiridin-3- il)metil]- (m, 5H), 3.45 (t, J=6.54 52.63° (c 7 -[2-hidroksi-1- Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.11 0.01 MeOH) (morfolin-4-il)etil]-3,4- Hz, 2H), 2.54 (br. s., 2H), >99% ee (-); dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.27 - 2.39 (m, 2H), 2.17 1st on (s, 3H), 2.13 (s, 3H); pik; RT 3.039 min; Broj t LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Pos
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Chiralpak AD- 34.6 x 100 mm 3um kolona; 20% MeOH/DEA @ 120 bar, 4 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer lH NMR (400 MHz, iz Pr.
DMSO-d6) δ 11.54 (br. 68; [α]D = s., 1H), 7.72 (s, 1 H), 5.89 75.09° (c (s, 1 H), 4.71 (br. s., 1H), 0.01 MeOH) (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- 4.58 (s, 2H), 3.95 (t, -97.6% ee 69 dimetil- 2-okso-1,2- B 480 J=4.65 Hz, 1 H), 3.68 - (+);
dihidropiridin-3- il)metil]- 3.78 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 2nd pik; RT 7 -[2-hidroksi-1- (m, 5H), 3.45 (t, J=6.54 4.327 min; ( morfolin-4-il)etil]-3,4- Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.11 Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- Hz, 2H), 2.54 (br. s., 2H), AO-3 4.6 x on 2.27 - 2.39 (m, 2H), 2.17 100 mm (s, 3H), 2.13 (s, 3H); 3um kolona;
20% MeOHIDEA @
120 bar, 4 mL/min; lH NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.54 (s, 1H),
6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H),
4.66 (d, J=5.62 Hz, 1 H),
4.43- 4.56 (m, 1 H), 4.11-(±)-5,8-dihlor-2-[(4,6- 4.28 (m, 2H), 3.66- 3.80
dimetil-2-okso-1,2-70 (m, 1 H), 3.53 (1, J=6.11 Racemska dihidropiridin-3- il)metil]- I 539 Hz, 2H), 2.99 (1, J=6.11 smesa 7 -{[1- Hz, 2H), 2.84-2.96 (m, 1 (hidroksiacetil)piperidin- H), 2.50-2.64 (m, 1 H),
4- il][(2H 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3)metiloksi]metil}-3,4- 1.86-2.01 (m, 1H), 1.74 dihidroizohinolin-1 (2H)- (dd, J=2.20, 13.20 Hz, 1
on H). 1.28-1.58 (m, 3H);
Broj CMs
primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija
lH NMR (400 MHz, nepoznata; CD3OD) δ 11.61 (br. s., Enantiomer 1 H) 7.46 (s, 1 H), 5.95 iz Pr.61; (s, 1 H), 4.82- 4.73 (m, 97.43% ee; 3-{4-[{5,8-dihlor-2-[( 4,6- 2H), 4.64- 4.57 (m, 2H), retenciono dimetil-2-okso-1,2- 3.68 (t, J=5.4 Hz, 3H), vreme: 8.742 71 dihidropiridin-3-il)metil]- I 545 3.47 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), min; kolona:
1-oksi-1,2,3,4- 3.09-3.02 (m, 1 H), 2.95 Chiralpak tetrahidroizohinolin-7 - (1, J=6 Hz, 2H), 2.52- AS-H il}(metoksi)metil]piperidi 2.49 (m, 1 H), 2.37 (s, 250x4.6mm n-1- il}-3- 3H), 2.29 (s, ID., 5um; oksipropanenitril – Izomer 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), mobilna A 1.75-1.68 (m, 2H), 1.62- faza: 5-40%
1.51 (m, 2H); metanol(0.05
% DEA) u CO2; protok : 2.35 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija
lH NMR (400 MHz, nepoznata; CDCl3) δ 11.52 (br s, Enantiomer 1 H), 7.99 (s, 1 H), iz Pr.
7.47 (s, 1 H), 5.96 (s, 73;
1 H), 4.77 (s, 2H), 94.43% ee; 4.63 (d, J=4.8 Hz, retenciono 4-[{5,8-dihlor-2-[( 4, 6- 1H), 4.42 (d, J=11.6 vreme:
8.623 min; 72 dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]- I 506 Hz, 1 H), 3.68 (t, J=6
Hz, 2H), 3.61 (t, kolona: 1-oksi-1,2,3,4- J=13.2 Hz, 1 H), 3.20 Chiralpak tetrahidroizohinolin-7 - (s, 3H), 2.97-2.94 (m, AS-H il}(metoksi)metil]piperidi 3H), 2.49-2.47 (m, 250x4.6mm n-1- 1 H), 2.38 (s, 3H), I.D., 5um; karbaldehid - Izomer A 2.29 (s, 3H), 1.89- mobilna 1.87 (m, 1 H), 1.36- faza: 5-40% 1.26 (m, 4H); metanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.35 mL/min.
Broj Struktura/U ijs primera PAC naziv Post LCMs Stereohem upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata;
1H NMR (400 MHz, Enantiomer CDCl3) δ 11.29 (br s, iz Pr.
1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 72; 92.36% 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.77 ee;
(s, 2H), 4.63 (d, J=4.8 Hz, retenciono 1 H), 4.42 (d, J=12.0 Hz, vreme: 4-[{5, 8-d ihlor-2-[( 4, 6-d 1 H), 3.68 (t, J=6 Hz, 9.05 min; 73 imetil- 2-okso-1,2- I 506 2H), 3.61 (t, J=12.8 Hz, kolona: dihidropiridin-3- il)metil]- 1H), 3.20 (s, 3H), 2.97- Chiralpak 1-oksi-1,2,3,4- 2.94 (m, 3H), 2.49-2.47 AS-H tetrahidroizohinolin-7 - (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 250x4.6mm il}(metoksi)metil]piperidi 2.29 (s, 3H), 1.89- 1.87 I.D., n-1-karbaldehid - Izomer (m, 1 H), 1.36- 1.26 (m, 5um;
B 4H); mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.35 mL/min
7 -[1-( azetidin-3-74 iliden)etil]-5, 8-dihlor-2- H 432 N/A N/A
[( 4, 6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il )metil]-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on
lH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.54 (br.
5,8-dihlor-2-[( 4,6- s., 1 H), 7.51 (s, 1 H),
75 dimetil-2-okso-1,2- H 490 5.89 (5, 1 H), 4.81-4.99 dihidropiridin-3- (m, 2H), 4.51-4.60 (m, N/A il)metil]-7 -{1-[1- 3H), 4.48 (br. s., 1H), (hidroksiacetil)azetidin-3- 4.19 (br. S., 1 H), 3.83-iliden]etil}-3,4- 4.01 (m, 2H), 3.46 (t, dihidroizohinolin-1 (2H)- J=6.11 Hz, 2H), 2.88 (t,
Broj CMs
Struktura/UPAC naziv Post L
primera upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja on J=5.87 Hz, 2H), 2.17 (s,
3H), 2.12 (s, 3H), 1.85
(br. s., 3H);
lH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.46 (br.
s., 1 H), 7.44 (s, 0.56H),
7.43 (s, 0.44H), 5.81 (5, 1
H),
4.72 (br. s., 0.88H), 4.49
7 -[1-( 1-acetilazetidin-3- (5, 2H), 4.40 (br.5.,
76 iliden )etil]-5,8-dihlor-2- H 474 1.12H), 4.36 (br.5.,
[(4,6-dimetil-2-okso-1 ,2- 1.12H), 4.05 (br. s., N/A dihidropiridin-3-il)metil]- 0.88H), 3.39 (t, J=6.24
3,4- Hz, 2H), 2.81 (1, J=6.11 dihidroizohinolin-1 (2H)- Hz, 2H), 2.10 (s, 3H),
on 2.05 (s,3H), 1.78 (br. s.,
3H),1.76 (s, 1.32H), 1.68
(s, 1.68H) Rotameri
(-4:5 ratio);
lH NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 11.72 (br.5.,
8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2- 1H), 6.98 (5, 1H), 5.93 (s,
okso- 1 H), 4.79 (s, 2H), 4.65
77 1,2-dihidropiridin-3- H 490 (br. s., 2H), 4.29 (br. S.,
il)metil]- 2H), 3.62 (t, J=6.15 Hz, N/A
5-metil-7 -{1-[1- 2H),
(metilsulfonil)azetidin-3- 2.89 (s, 3H), 2.73 (t,
ilidene ]etil}-3,4- J=6.15 Hz, 2H), 2.36 (s, dihidroizohinolin-1 (2H)- 3H), 2.23-2.30 (m, 3H),
on 2.21 (5, 3H), 1.87 (s, 3H);
lH NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.17 (s, 1 H),
6.28 (s, 1 H), 4.74 (s,
5,8-dihlor-2-[( 4,6- 2H), 4.68 (br. S., 2H),
dimetil-2-okso-1,2- 4.24-4.33 (m, 2H), 3.91
78 dihidropiridin-3- H [M+N
a]<+>528 (s, 3H), 3.38 (t, J=6.27 N/A il)metil]-7 -{fluor[1- Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), (hidroksiacetil)azetidin-3- 2.80 (t, J=6.27 Hz,
ilidene ]metil}-3,4- 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, dihidroizohinolin-1 (2H)- 3H), 1.91 (t, J=1.51 Hz,
on 3H);
lH NMR (400 MHz,
79 H 494 DMSO-d6) δ 11.58 N/A (brs, 1 H), 7.84 (d, J=5.6
Broj LCMs
Struktura/UPAC naziv Post Stereohemijs primera upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 5,8-dihlor-2-[( 4,6- Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H),
dimetil-2-okso-1,2- 5.15-5.00 (m, 1 H), 5.00-dihidropiridin-3- 4.95 (m, 1 H), 4.80-4.75
il)metil]-7 -{fluor[1- (m, 1 H), 4.65-4.60 (m, (hidroksiacetil)azetidin-3- 1H), 4.57 (s, 2H), 4.50-ilidene ]metil}-3,4- 4.45 (m, 1 H), 4.00-3.95 dihidroizohinolin-1 (2H)- (m, 2H), 3.47 (t, J=6.0
on Hz,
2H), 2.93 (t, J=4.8 Hz,
2H), 2.16 (s, 3H),
2.12(s,3H);
lH NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.36 (s, 1H),
6.18 (s, 1H), 4.78 - 4.83
(m, 2H), 3.60 (t, J=6.24
5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- Hz, 2H), 2.98 - 3.12 (m,
80 2- okso-1,2- H 460 4H), 2.91 (t, J=5.14 Hz, N/A dihidropiridin-3- 2H), 2.58 -2.69 (m, 1 H),
il)metil]-7 -[1-(piperidin- 2.47 - 2.58 (m, 1 H), 2.37
4- iliden )etil]-3,4- (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.05 dihidroizohinolin-1 (2H)- (d, J=7.58 Hz, 2H), 1.97 -on 2.01 (m, 3H);
R izomer; stereohemija određena iz kiristalne strukture enantiomern og
lH NMR (400 MHz, jedinjenja CDCl3) δ 12.34 (brs, 1 Pr.82;
H), 7.49 (s, 1 H), 5.93 (s, 100% ee; 1 H), 5.05 (d, J=6.0 Hz, retenciono 5,8-dihlor-2-[(4-metoks-6-81 1H), 4.61- 4.78 (m, 6H), vreme 9.85 metil-2-okso-1,2- I [M+N
a]<+>489 3.88 (s, 3H), 3.48-3.50 min; dihidropiridin- 3-il)metil]- (m, 2H), 3.37-3.38 (m, 1 Kolona: 7 -[(R)-metoksi( oksetan- H), 3.31 (s, 3H), 2.94 (t, (R,R)Whelk 3-il)metil]- 3,4- J=6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 01, dihidroizohinolin-1 (2H)- 3H) 250 x 4.6mm on I.D., 5um;
Mobilna faza: 50% etanol (0.05% DEA) u CO2;
talasna Broj LCMs
M+H Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja dužina 220 nm Određeno da je R,R izomer rendgendsko m kristalnom strukturom; enantiomer iz Pr.81; 98% ee; retenciono vreme 8.65 min;
5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-82 Kolona:
6- metil-2-okso-1,2- I 467 (R,R)Whelk dihidropiridin 3-il)metil]- 01,
7 -[(S)metoksi(oksetan-3- 250 x 4.6mm il -metil]- 3,4- I.D., 5um; dihidroizohinolin-1 (2H)- Mobilna on faza: 50% etanol (0.05% DEA) u CO2; talasna dužina 220 nm Određeno da je R,R izomer rendgendsko 1H NMR (400 MHz m kristalnom CDCl3) δ 12.36 (brs 1 strukturom; H), 7.29 (s, 1 H), 5.91 (s, Enantiomer 1 H), 4.75- 4.85 (m, 3H), iz PR.86; 8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- 3.83- 3.89 (m, 6H), 3.69- Diastereome 83 metil-2-okso-1,2- I 461 3.71 (m, 1 H), 3.44- 3.47 r iz Pr.84 i dihidropiridin-3-il)metil]- (m, 2H), 3.16 (s, 3H), Pr.85;
7 -{(R)- metoksi[(3R)- 2.73-2.76 (m, 2H), 2.54- 100% ee; tetrahidrofuran-3- 2.58 (m, 1 H), 2.34 (s, retenciono il]metil}-5-metil- 3H), 2.26 (s, 3H), 1.70- vreme 34.91 dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.73 (m, 2H); min; kolona: on Chiralpak IC 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja faza: 50% etanol (0.05% u CO2; protok : 2.0mL/min Pojedinačan enantiomer, bilo R,S ili S,R, but aposlutna stereohemija nepoznata; 1H NMR (400 MHz, Enantiomer CDCl3) δ 12.33 (brs, 1 iz Pr.85; H), 7.30 (s, 1 H), 5.91 (s, Diastereome 1 H), 4.77- 4.84 (m, 3H), r of
8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- 3.86- 3.89 (m, 4H), 3.68- Pr.83 i Pr.86; 84 metil-2-okso-1,2- I 461 3.73 (m, 2H), 3.58- 3.60 97% ee; dihidropiridin- 3-il)metil]- (m, 1 H), 3.44- 3.46 (m, retenciono 7 -{(R*)- metoksi[(3S*)- 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73- vreme 39.01 tetrahidrofuran- 2H), 3- 2.75 (m, 2H), 2.62-2.64 min; kolona: il]metil}-5-metil-3,4- (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.24 (s, 3H), 1.95- 1.98 IC on (m, 2H); 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 50% etanol (0.05% DEA) u CO2; protok: 2.0mL/min
1H NMR (400 MHz, Pojedinačan CDCl3) δ 12.30 (brs, 1 enantiomer, H), 7.30 (s, 1 H), 5.91 (s, bilo R,S ili 1 H), 4.77- 4.84(m, 3H), S,R, 8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- 3.86- 3.89 (m, 4H), 3.66- but
85 metil-2-okso-1,2- I 461 3.74 (m, 2H), 3.58- 3.59 aposlutna emija dihidropiridin-3-il)metil]- (m, 1 H), 3.44- 3.46 (m, stereoh 7 -{(S*)metoksi[(3R*)- 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73- nepoznata; tetrahidrofuran- 3- 2.75 (m, 2H), 2.63-2.65 Enantiomer iz Pr.84; il]metil}-5-metil-3,4- (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.24 (s, 3H), 1.95- 1.98 Diastereome on (m, 2H) r iz Pr.83 i
Pr.86; Broj LCMs
Struktura/UPAC naziv Post Stereohemijs primera upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 100% ee; retenciono vreme 29.05 min; kolona: Chiralpak IC
250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 50% etanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.0mL/min S,S izomer; stereohemija određena rengneskom strukturnom analizaom enantiomern og jedinjenja iz 1H NMR (400 MHz, Pr.83;
CDCl3) δ 12.29 (brs, 1 Diastereome H), 7.30 (s, 1 H), 5.91 (s, r iz Pr.84 i 1 H), 4.75- 4.84 (m, 3H), Pr.85;
8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- 3.83- 100% ee; 86 metil-2-okso-1,2- I 461 3.89 (m, 6H), 3.69- 3.71 retenciono dihidropiridin- 3-il)metil]- (m, 1 H), 3.44- 3.47 (m, vreme 32.28 7 -{(S)- metoksi[(3(S)- 2H), 3.16 (s, 3H), 2.73- min; tetrahidrofuran-3- 2.76 (m, 2H), 2.56-2.58 kolona: il]metil}-5-metil-3,4- (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.25 (s, 3H), 1.70- 1.73 IC on (m, 2H); 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 50% etanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.0mL/min Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; 1H NMR (400 MHz, Enantiomer CD3OD) δ 7.44 (s, 1 H), iz
6.27 (s, 1 H), 4.73 (s, Pr.88;
2H), 3.91 (s, 3H), 3.67- 99% ee;
5,8-dihlor-2-[( 4-metoksi- 3.78 (m, retenciono 87 6- J 464 2H), 3.36-3.42 (m, 3H), vreme 5.511 metil-2-okso-1,2- 3.16 (t, J=7.40 Hz, 1 H), min; Kolona: dihidropiridin-3-il)metil]- 2.90-2.96 m, 2 H), 2.82- Chiralpak 7 -[1-( 1- metilazetidin-3- 2.90 (m, 2H), 2.39 (s, AD-3 il )etil] -3,4- 3H), 150x4.6 mm dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.33 (s, 3H), 1.16 (d, I.D., 3 um; on - Izomer A J=6.78 Hz, 3H); mobilna faza; etanol (0.05% DEA) u CO2
Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija
1H NMR (400 MHz, nepoznata; CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), Enantiomer 6.26 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), iz
3.91 (s, 3H), 3.64-3.75 Pr.87;
5,8-dihlor-2-[( 4-metoksi- (m, 100% ee; 6-88 2H), 3.34-3.42 (m, 3H), retenciono metil-2-okso-1,2- J 464 3.12 (br. s., 1 H), 2.93 (t, vreme dihidropiridin- 3-il)metil]- J=6.02 Hz, 2H), 2.83 (br. 55.997 min; 7 -[1-( 1- metilazetidin-3- s., 2H), 2.35-2.40 (m, Kolona: il)etil]-3,4- 3H), Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.33 (s, 3H), 1.16 (d, AD-3 on - Izomer B J=6.78 Hz, 3H 150x4.6 mm I.D., 3 um; mobilna faza; etanol (0.05% DEA) u CO2 1H NMR (400MHz,
89 K 464 CDCL3) δ 7.74 (s, racemska 1H), 5.94 (s, 1H), 4.87 - smesa 4.70 (m, 2H), 4.00 (q,
Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja (± )-5, 8-dihlor-2-[( 4, 6- J=6.3 Hz, 1 H), 3.76 -dimetil- 2-okso-1,2- 3.59 (m, 6H), 2.99 - 2.81 dihidropiridin-3- il)metil]- (m, 2H), 2.53 (br. s., 2H),
7 -[1-(morfolin-4- il)etil]- 2.36 (m, 5H), 2.29 (s,
3,4-dihidroizohinolin- 3H), 1.24 (d, J=6.5 Hz,
1(2H)-on 3H);
(+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6-90 ) izomer iz dimetil- 2-okso-1,2- K [M+H]+464 (
Pr.89 dihidropiridin-3- il)metil]-7 -[1-(morfolin-4- il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
(-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6-91 dimetil- K [M+H]+464 (-) izomer iz 2-okso-1,2-dihidropiridin- Pr.89 3- il)metil]-7 -[1-(morfolin-4- il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Pojedinačan izomer, aposlutna 1H NMR (400 MHz, stereohemija CDCl3) δ 12.31 nepoznata; (br.s., 1 H), 7.42 (s, 1 H), Enantiomer 6.72 (t, J=72 Hz, 1 H), iz Pr.93; 6.09 (s, 1 H), 4.70 (s, Diastereome 2H), 3.B2- r iz Pr.94 i
92 5,8-dihlor-2-{[4- A 517 3.96 (m, 4H), 3.61- 3.65 Pr.95;
(difluormetoksi)-6-metil- (m, 4H), 3.20 (t, J=B.4 100% ee; 2-okso-1,2-dihidropiridin- Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.2 retenciono 3- il]metil}-7 -[2-hidroksi- Hz, 2H), 2.70-2.72 (m, 1 vreme 5.37 1- (tetrahidrofuran-3- H), min , kolona: il)etil]-3,4- 2.35 (s, 3H), 2.21- 2.23 Chiralcel dlhidroizohinolin-1 (2H)- (m, 1 H), 1.75- 1.B1 (m, 1 OJ-H on - Izomer A H); 250x4.6mm 1.0., 5um; mobilna faza: Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja metanol (0.05% DEA) u CO2 od 5% do 40%; protok ; 2.5 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz
1H NMR (400 MHz, Pr.92;
CDCl3) δ 12.25 (br.s., 1 Diastereome H), 7.42 (s, 1 H), 6.72 (t, r iz Pr.94 i J=72 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 Pr.95;
H), 4.70 (s, 2H), 3.82- 100% ee; 3.89 (m, 4H), 3.61- 3.66 retenciono
93 5,8-dihlor-2-{[4- A 517 (m, 4H), 3.20 (t, J=B.4 vreme 5.54 (difluormetoksi)-6-metil- Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.2 min; kolona: 2-okso-1,2-dihidropiridin- Hz, 2H), 2.70-2.72 (m, 1 Chiralcel 3- il]metil}-7 -[2-hidroksi- H), OJ-H 1-(tetrahidrofuran-3- 2.35 (s, 3H), 2.21- 2.23 250x4.6mm il)etil]-3,4- (m, 1 H), 1.76- 1.81 (m, 1.0., 5um; dihidroizohinolin-1 (2H)- 1H); mobilna on - Izomer B faza:
metanol (0.05% DEA) u CO2 od 5% do 40%; protok ; 2.5 mL/min 1H NMR (400 MHz, Pojedinačan CDCl3) δ 12.12 (br.s., 1 izomer, H), 7.45 (s, 1 H), 6.73 (t, aposlutna J=72 Hz, 1H), 6.10 (s, stereohemija 1H), nepoznata;
94 A 517 4.71 (t, J=13.3 Hz, 2H), Enantiomer 5,8-dihlor-2-{[4- 4.07-4.10 (m, 1 H), 3.B2- iz Pr.95; (difluormetoksi)-6-metil- 3.70 (m, 4H), 3.60-3.65 Diastereome 2-okso-1,2-dihidropiridin- (m, 4H), 2.99 (t, J 6.20 r iz
3- il]metil}-7 -[2-hidroksi- Hz, 2H), 2.63-2.65 (m, 1 PR.92 i 1-(tetrahidrofuran-3- H), 2.35 (s, 3H), 1.78-1.8 Pr.93; il)etil]-3,4- (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 100% ee; Broj ost LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv P
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja dihidroizohinolin-1 (2H)- 1H); retenciono on - Izomer C vreme 5.80 min; kolona: Chiralcel OJ-H 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: metanol (0.05% DEA) u CO2 od 5% do 40%; protok ; 2.5 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.94; Diastereome 1H NMR (400 MHz, r iz Pr.92 i CDCl3) δ 12.36 (br.s., 1 Pr.93;
H), 7.45 (s, 1 H), 6.72 (t, 100% ee; J=73 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 retenciono H), 4.71 (q, J=13.9 Hz, vreme 5.98
95 517 2H), 4.06-4.08 (m, 1 H), min;
5,8-dihlor-2-{[4- A 3.70-3.83 (m, 4H), 3.59- kolona: (difluormetoksi)-6-metil- 3.63 (m, 4H), 2.98(t, Chiralcel 2-okso-1,2-dihidropiridin- J=5.4 Hz, 2H), 2.63-2.65 OJ-H 3- il]metil}-7 -[2-hidroksi- (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 250x4.6mm 1-(tetrahidrofuran-3- 1.78-1.8 (m, 1H), 1.39- 1.0., 5um; il)etil]-3,4- 1.45 (m, 1H) mobilna dihidroizohinolin-1 (2H)- faza: on - Izomer D metanol (0.05% DEA) u CO2 od 5% do 40%; protok ; 2.5 mL/min Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja
1H NMR (400 MHz, [α]D=+51.r( CD3OD) δ 7.48 (d, c J=7.34 Hz, 1H), 7.18 (d, 0.2 MeOH); J=7.83 Hz, 1 H), 6.10 (s, (+) izomer iz 1H), 4.77 (s, 2H), 3.89- Pr.
(+)-8-hlor-2-[( 4,6- 3.98 (m, 1 H), 3.74-3.86 64 racemate; dimetil-2-okso-1,2- 3.57 (1, J=7.70 bilo R,R ili 96 dihidropiridin-3- A 431 (m, 3H),
Hz, 2H), 3.42-3.51 S,S il)metil]-7 -{( 1 S*)-2- (m, 2H), 3.16 (1, J=8.31 izomer; hidroksi-1- [(3S*)- Hz, 1 H), 2.82- 2.89 (m, aposlutna tetrahidrofuran-3- il]etil}- 2H), 2.64- 2.80 (m, 1 H), stereohemija 3,4-dihidroihinolin- 1 2.32- 2.23 (m, 1 H), 2.28 neodređena; (2H)-on (s, 3H), 2.24 (s, 3H), Enantiomer 1.74-1.89 (m, 1H); of PR.97 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.48 (d,
J=7.58 Hz, 1 H), 7.18 [α]D = -(d, J=7.83 Hz, 1 H), 27.4° (c 0.1 6.10 (s, 1H), 4.77 (s, MeOH); 2H), 3.93 (dt, J=3.79, (-) izomer iz 8.13 Hz, 1 H), 3.74- 3.86 Pr. 64 (m, 3H), 3.57 (t, racemat; 97 (-)-8-hlor-2-[( 4,6-dimetil- A 431 J=7.83 Hz, 2H), 3.43- bilo R,R ili 2-okso-1,2-dihidropiridin- 3.51 (m, 2H), 3.16 (t, S,S
3-il)metil]-7 -{( 1 R*)-2- J=8.44 Hz, 1 H), 2.85 izomer; hidroksi-1- [(3R*)- (t, J=5.75 Hz, 2H), aposlutna tetrahidrofuran-3-il]etil}- 2.65-2.80 (m, 1 H), stereohemija 3,4-dihidroi50hinolin- 2.32-2.23 (m, 1 H), neodređena; 1 (2H)-on 2.28 (5, 3H), 2.24 (s, Enantiomer 3H), 1.75-1.89 (m, iz Pr.96 1H);
1H NMR (400 MHz, [OlD = CD3OD) δ 7.48 (d, 20.5° (c J=7.83 Hz, 1H), 7.19 (d, 0.1 MeOH); J=7.82 Hz, 1 H), 6.10 (5, (+) izomer iz 1H), 4.78 (s, 2H), 4.13 (t, Pr.
(+ )-8-hlor-2-[( 4,6- J=7.83 Hz, 1H), 3.78 (dt, 65 racemate; 98 dimetil-2-okso-1,2- A 431 J=4.16, 8.31 Hz, 1 H), bilo R,S ili R
dihidropiridin-3-il)metil]- 3.55-3.73 (m, 5H), 3.43- S,
7 -{( 1 R*)-2-hidroksi-1- 3.50 (m, 2H), 2.83-2.89 izomer; [(3S*)-tetrahidrofuran-3- (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 1 aposlutna ohemija il]etil}-3,4- H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, stere dihidroizohinolin- 1(2H)- 3H), 1.69-1.79 (m, 1 H), neodređena; on 1.34-1.45 (m, 1 H); Enantiomer iz Pr.99 Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ 7.48 (d,
J=7.83 Hz, 1 H), 7.19 [α]D = -(d, J=8.07 Hz, 1 H), 33.10 (c 0.1 6.10 (s, 1H), 4.78 (s, MeOH); 2H), 4.13 (t, J=7.83 (-) izomer iz Hz, 1 H), 3.78 (dt, Pr.
-dimetil- J=4.16, 8.31 Hz, 1H), 65 racemate; 99 (-)-8-hlor-2-[( 4,6 bilo R,S ili 2-okso-1,2-dihidropiridin- A 431 3.56-3.74 (m, 5H), S,R
3-il)metil]-7 -{( 1 S*)-2- 3.42-3.52 (m, 2H), izomer; hidroksi-1-[(3R*)- 2.82-2.89 (m, 2H), aposlutna tetrahidrofuran-3- il]etil}- 2.59-2.75 (m, 1 H),
3,4-dihidroizohinolin- 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, stereohemija 1 (2H)-on 3H), 1.68-1.79 (m, neodređena;
1H), 1.40 (qd, Enantiomer J=8.57, 12.20 Hz, iz Pr.98 1H);
[α]D = 10.80 (c 0.1 MeOH); 99% ee; 100 (+ )-8-hlor-2-[( 4, 6- A 459 aposlutna dimetil-2-okso-1,2- stereohemija dihidropiridin-3- neodređena; il)metil)-7 -[2-hidroksi-1- Enantiomer (tetrahidro-2H-piran-4- iz Pr.101 il)etil]-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja
[OJD = -9.r (c 0.1 MeOH); >99% ee;
101 aposlutna (-)-8-hlor-2-[( 4, 6- A 459 stereohemija dimetil-2-okso-1.2- neodređena; dihidropiridin-3-il)metil]- Enantiomer 7 -[2-hidroksi-1- iz (tetrahidro-2H-piran-4- PR.100 il)etil]-5-metil-3.4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
Smeša 4
102 5,8-dihlor-2-[( 4,6- D 439 moguča diastereomer dimetil-2-okso-1,2- a dihidropiridin-3-il)metil]-7 -(2-hidroksi-1-metoksipropil)-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on
Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, (R) na THF centru. drugi hiralni centar neodređen; Diastereome r iz Pr.104; 99% de; 103 5.S-dihlor-2-[( 4.6- D 481 retenciono dimetil-2-okso-1,2- vreme 1.088 dihidropiridin-3- min na il)metil)-7 -{2-hidroksi-1- Chiralcel [(3R)tetrahidrofuran- 3- OJ-3 4.6 x iloksi]etil}- 3,4- 100 mm dihidroizohinolin-1 (2H)- 3um on kolona; 10%
MeOH @ 120 bar, 4 mL/min Pojedinačan izomer, (R) na THF centru, drugi hiralni centar neodređen; Diastereome r iz Pr.103; 94%
104 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- D 481 de;
2-okso-1,2-dihidropiridin- retenciono 3- vreme 1.558 il)metil]-7 -{2-hidroksi-1- min na [(3R)tetrahidrofuran- 3- Chiralcel iloksi]etil}- 3,4- OJ-3 4.6 dihidroizohinolin-1 (2H)- x 100 mm on 3um kolona; 10% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 1 R,2R izomer;
Diastereome r iz Pr.106; retenciono vreme: 5,8-dihlor-7 -{( 1 R)-2- 3.480 min; 105 hidroksi- 1-[(2R)- E 481 kolona: tetrahidrofuran-2- il]etil}- Chiralpak 2-[( 4-metoksi-6-metil- AD-3 2-okso-1,2-dihidropiridin- 150x4.6 mm 3- I.D., 3 um; il)metil]-3,4- mobilna dihidroizohinolin-1 (2H)- faza 40% on etanol(0.05
% DEA) u CO2 1R,2R izomer;
Diastereome r iz Pr.105; retenciono vreme: 2.507 min; 5,8-dihlor-7-{(1 R)-2-106 hidroksi- E 481 kolona:
Chiralpak 1-[(2S)-tetrahidrofuran-2- AD-3 il]etil}-2-[( 4-metoksi-6- 150x4.6 mm metil- I.D., 3 um; 2-okso-1,2-dihidropiridin- mobilna 3-il)metil]-3,4- faza 40% dihidroizohinolin-1 (2H)- etanol on (0.05%
DEA)i u CO2 Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.108; 100% ee; retenciono vreme 11.41 min; kolona: 107 G 439 Pheno 5,8-dihlor-2-[( 4-metoksi- Lux
6- Cellulose-2, metil-2-okso-1,2- 150x4.6mm dihidropiridin- 3-il)metil]- I.D., 7 -( 1- metoksipropil)-3,4- 5um; dihidroizohinolin-1 (2H)- mobilna on - Izomer A faza: 50% MeOH (0.05% DEA) u CO2;
Protok : 2.0 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.107; 99% ee; retenciono
108 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi- G 439 vreme 15.01 min;
6-metil-2-okso-1,2- kolona: dihidropiridin- 3-il)metil]- Pheno 7 -( 1- metoksipropil)-3,4- Lux dihidroizohinolin-1 (2H)- Cellulose-2, on - 150x4.6mm Izomer B I.D.,
5um; mobilna faza: 50% Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja MeOH (0.05% DEA) u CO2;
Protok : 2.0 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.110; 100% ee; retenciono vreme: 10.42 min; kolona: 109 7 -[( 1-acetilpiperidin-4-il)(metoksi)metil]-5,8- I 520 ChiralpakA D-H dihlor-2-[( 4,6-dimetil-2-okso- 250x4.6 mm 1,2-dihidropiridin-3- 1.0., il)metil]- 5um;
3,4-dihidroizohinolin-1 mobilna (2H)-on - Izomer A faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.5 mL/min Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.109; 93% ee; retenciono vreme: 11.08 min;
7 -[( 1-acetilpiperidin-4- kolona: 110 il)(metoksi)metil]-5,8- I 520 ChiralpakA dihlor-2-[( 4,6-dimetil-2- D-H okso- 250x4.6 mm 1,2-dihidropiridin-3- I.D., il)metil]- 5um;
3,4-dihidroizohinolin-1 mobilna (2H)-on -Izomer B faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2; protok : 2.5 mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.112; 100% ee; retenciono 5,8-dihlor-7 -{[1- vreme: 9.21 111 (hidroksiacetil)piperidin- I min;
4- kolona: il](metoksi)metil}-2-[( 4- Chiralpak metoksi-6-metil-2-okso- AD-3 1,2- dihidropiridin-3- 150x4.6mm il)metil]-3,4- I.D., 3um; dihidroizohinolin-1 (2H)- mobilna on - Izomer A faza: 30% etanol(0.1 % etanolamin) u
CO2 Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.111 ; 100% ee; retenciono vreme: 11.45 112 5,8-dihlor-7 -{[1- I min;
(hidroksiacetil)piperidin- kolona: 4-il]( metoksi )metil}-2 - Chiralpak [( 4-metoksi-6-metil-2- AD-3 okso-1,2-dihidropiridin-3- 150x4.6mm il)metil]-3,4- I.D., 3um; dihidroizohinolin-1 (2H)- mobilna on -Izomer B faza: 30% etanol(0.1 % etanolamin) u
CO2
smeša
113 5, 8-dihlor-2-[( 4, 6- I 522 diastereomer s dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7 -{[1-(hidroksiacetil)pirolidin-3-il](metoksi)metil}-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on
Broj LCMs
primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.115; 100% ee; retenciono
114 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- I 511 vreme: 6.190 2-okso-1,2-dihidropiridin- min; kolona: 3- il)metil]-7 -[metoksi( 1- Chiralcel oksidotetrahidro-2H- OJ-H thiopiran-4-il)metil]-3,4- 250x4.6mm dihidroizohinolin-1 (2H)- I.D., 5um; on - Izomer A mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.114; 98% ee; retenciono
115 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- I 511 vreme: 6.995 2-okso-1,2-dihidropiridin- min; kolona: 3- il)metil]-7 -[metoksi( 1- Chiralcel oksidotetrahidro-2H- OJ-H thiopiran-4-il)metil]-3,4- 250x4.6mm dihidroizohinolin-1 (2H)- I.D., 5um; on - Izomer B mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Broj LCMs
primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.117; 100% ee;
5,8-dihlor-2-f( 4,6- retenciono 116 dimetil-2-okso-1,2- I 527 vreme: 1.170 dihidropiridin-3- il)metiI]- min; kolona: 7 -[(1,1- Chiralcel dioksidotetrahidro-2H- OJ-H thiopiran- 4- 250x4.6mm il)( metoksi)metil}-3, 4- I.D., 3um; dihidroizohinolin-1 (2H)- mobilna on - Izomer A faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.116; 92% ee; 5,8-dihlor-2-f( 4,6- retenciono 117 dimetil-2-okso-1,2- I 527 vreme: 1.364 dihidropiridin-3- il)metiI]- min; kolona: 7 -[(1,1- Chiralcel dioksidotetrahidro-2H- OJ-H thiopiran- 4- 250x4.6mm il)(metoksi)metil}-3, 4- I.D., 3um; dihidroizohinolin-1 (2H)- mobilna on - Izomer B faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.119; 100% ee; retenciono vreme: 7.866 118 4-[{5, 8-dihlor-2-[( 4- I 522 min; kolona:
metoksi-6- metil-2-okso- Chiralcel 1,2-dihidropiridin- 3- AS-H il )metil]-1-oksi-1 ,2,3,4- 250x4.6mm tetrahidroizohinolin-7- I.D., 5um; il}( metoksi)metil]piperidi mobilna n-1- karbaldehid - Izomer faza: 20% A metanol (0.1% etanolamin) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.118; 94% ee; retenciono vreme: 9.458 119 4-[{5, 8-dihlor-2-[( 4- I 522 min; kolona:
metoksi-6- metil-2-okso- Chiralcel 1,2-dihidropiridin- 3- AS-H il )metil]-1-oksi-1 ,2,3,4- 250x4.6mm tetrahidroizohinolin-7- I.D., 5um; il}( metoksi)metil]piperidi mobilna n-1- karbaldehid - Izomer faza: 20% B metanol (0.1% etanolamin) u CO2 Broj s
primera Struktura/UPAC naziv Post LCM
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer,
1H NMR (400 MHz, aposlutna DMSO-d6) δ 11.58 stereohemija (brs, 1 H), 7.49 (s, nepoznata; 1 H), 5.90 (s, 1 H), Enantiomer 4.85 (d, J=1B.8 Hz, iz Pr.121; 1 H), 4.57 (s, 2H), 90% ee; 5,8-dihlor-2-[( 4,6- 3.51-3.46 (m, 2H), retenciono 120 dimetil-2-okso-1,2- I 510 3.16 (s, 3H), 2.91 (t, vreme: 7.533 dihidropiridin-3- J=6 Hz, 2H), 2.58- min; kolona: il)metil]-7 -[( 4-fluoro-1- 2.64 (m, 2H), 2.19 (s, AD-H metilpiperidin-4- 3H), 2.14 (s, 3H), 250x4.6mm il)( metoksi)metil)-3, 4- 2.13 (s, 3H), 1.93- 1.0., 5 um; dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.03 (m, 3H), 1.68- mobilna on - 1.87 (m, 2H), 1.36 (t, faza: 5-40% Izomer A J=10.8 Hz, 1 H); isopropanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija
1H NMR (400 MHz, nepoznata; DMSO-d6) δ 11.59 Enantiomer (s, 1 H), 10.77 (brs, iz Pr.120; 1H), 7.51 (s, 1H), 91 % ee; 5,8-dihlor-2-[( 4,6- 5.90 (s, 1 H), 4.93 (d, retenciono vreme: 7.810 121 dimetil-2-okso-1,2- I J=18.4 Hz, 1 H), 4.57 min;
dihidropiridin-3-il)metil]- (s, 2H), 3.50-3.52 (m, kolona: AD-7 -[( 4-fluor-1- 3H), 3.19 (s, 3H), H metilpiperidin-4- 2.92-3.05 (m, 4H), 250x4.6mm il)(metoksi)metil]-3,4- 2.72 (s, 3H), 2.13- 1.0.,5 dihidroizohinolin-1(2H)- 2.34 (m, 9H), 1.65 um; mobilna on -Izomer B (brs, 1 H); faza:
5-40% isopropanol (0.05% DEA) u CO2 1H NMR (400 MHz, Pojedinačan CDCl3) δ 12.40 (brs, izomer,
122 I 536 1 H), 7.45 (d, J=2 Hz, aposlutna 1 H), 5.94 (s, 1 H), stereohemija 7-[( 1-acetilpiperidin-4- 4.77-4.79 (m, 2H), nepoznata; il)(metoksi)metil]-5,8- 4.63 (d, J=5.2 Hz, Enantiomer Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja dihlor-2-[( 4-metoksi-6- 2H), 3.88 (s, 3H), Pr.123; metil-2-okso-1,2- 3.80-3.83 (m, 1 H), 100% ee; dihidropiridin-3-il)metil]- 3.51 (s, 2H), 3.20 (s, retenciono 3,4-dihidroizohinolin-1 3H), 2.93-2.96 (m, vreme: 9.93 (2H)-on -Izomer A 3H), 2.36-2.38 (m, min;
4H), 2.07 (s, 3H), kolona: 1.71-1.72 (m, 1H), 1.42- ChiralpakA 1.52 (m, 4H); D-H 250x4.6mm 1.0., 5um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% in CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; lH NMR (400 MHz, Enantiomer CDCl3) δ 12.26 (brs, iz
1 H), 7.45 (d, J=2.4 Pr.122; 97% Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), ee;
4.73-4.82 (m, 2H), retenciono 4.63 (d, J=4.8 Hz, vreme: 10.60 123 7 -[( 1-acetilpiperidin-4- I 536 2H), 3.89 (s, 3H), min;
il)(metoksi)metil]-5,8- 3.79-3.82 (m, 1 H), kolona: dihlor-2-[( 4-metoksi-6- 3.51 (s, 2H), 3.20 (s, ChiralpakA metil-2-okso-1,2- 3H), 2.91-2.96 (m, D-H dihidropiridin-3-il )metil]- 3H), 2.36-2.44 (m, 250x4.6mm 3,4-dihidroizohinolin-1 4H), 2.07 (s, 3H), I.D (2H)-on -Izomer B 1.38-1.71 (m, 5H); 5um;
mobilna ., faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Broj LCMs
primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.126; Diastereome r iz Pr.125 i Pr.127; 92% ee; 124 5,8-dihlor-2-[( 4-metoksi- I 481 retenciono 6-metil-2-okso-1,2- vreme: 12.59 dihidropiridin-3-il )metil]- min , kolona: 7- Chiralpak [metoksi( tetrahidfofuran- AD-H 3-il)metil]-3,4- 250x4.6mm dihidroizohinolin-1 (2H)- I.D., 5um; on -Izomer A mobilna faza: 40/60 heksan (0.1 %DEA) /izopropanol (0.1 % etanolamin)
Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.127; 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi- Diastereome 125 6- metil-2-okso-1,2- I 481 r iz dihidropiridin- 3- Pr.124 i il )metil]-7 - Pr.126; [metoksi( tetrahidrofuran- 98% ee; 3- il)metil]-3,4- retenciono dihidroizohinolin-1 (2H)- vreme: 13.43 on - min;
Izomer B kolona:
Chiralpak AD-H Broj Ms
a/UPAC naziv Post LC Stereohemijs primera Struktur upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 70/30 heksan(0.1 %DEA) lisopropanol( 0.1 % etanolamin) Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.124; Diastereome r iz Pr.125 i Pr.127; 100% ee;
126 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi- I 481 retenciono 6-metil-2-okso-1,2- vreme: 13.65 dihidropiridin- 3-il)metil]- min;
7 - kolona: [metoksi(tetrahidrofuran- Chiralpak 3-il)metil]-3,4- AD-H dihidroizohinolin-1 (2H)- 250x4.6mm on -Izomer C 1.0., 5um;
mobilna faza: 40/60 heksan(0.1 %DEA)/ izoropanol(0 .1 %etanola min) Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.125; Diastereome r iz Pr.124 i Pr.126; 99% ee;
127 5,8-dihlor-2-[( 4-metoksi- I 481 retenciono 6-metil-2-okso-1,2- vreme: 14.76 dihidropiridin-3-il)metil]- min;
7 - kolona: [metoksi(tetrahidrofuran- Chiralpak 3-il)metil]-3,4- AD-H dihidroizohinolin-1 (2H)- 250x4.6mm on -Izomer D 1.0., 5um;
mobilna faza: 70/30 heksan (0.1 %DEA) /izopropanol (0.1 % etanolamin) Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.129; 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- 100% ee; 128 2-okso-1,2-dihidropiridin- I retenciono 3- il)metil]-7 -{[1- vreme: 8.161 (hidroksiacetil)azetidin-3- min; il]( metoksi)metil}-3, 4- kolona: dihidroizohinolin-1 (2H )- kolona: on - Chiracel Izomer A OD-H 150x4.6mm 1.0., 5um; mobilna Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.128; 96% ee; retenciono 5, 8-dihlor-2-[( 4,6- vreme: 8.61 dimetil-2-129 okso-1,2-dihidropiridin-3- I min; 5um kolona: il)metil]-7 -{[1- kolona: (hidroksiacetil)azetidin-3- Chiracel il](metoksi)metil}-3,4- OD-H dihidroizohinolin-1 (2H)- 150x4.6mm on - 1.0., 5um; Izomer B mobilna faza: faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer 8-hlor-2-[( 4,6-dimetil-2- iz okso- Pr.131; 99% 130 1,2-dihidropiridin-3- I 507 ee;
il)metil]- retenciono 7 -[( 1, 1- vreme: 3.455 dioksidotetrahidro-2H- min; kolona: tiopiran- 4- kolona: il)(metoksi)metil]- 5- Chiralpak metil-3,4- AD-H dihidroizohinolin- 250x4.6mm 1 (2H)-on - Izomer A 1 ID., 5um;
mobilna Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja faza: 40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.130; 99% ee; 8-hlor-2-[( 4,6-dimetil-2- retenciono okso- vreme: 131 1,2-dihidropiridin-3- I 507 6.221min;
il)metil]- kolona: 7 -[( 1, 1- kolona: dioksidotetrahidro-2H- Chiralpak tiopiran-4- AD-H il)(metoksi)metil]- 5- 250x4.6mm metil-3,4- 1 ID., 5um; dihidroizohinolin- 1(2H)- mobilna on - Izomer B faza: 40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.133; Diastereome 8-hlor-2-[( 4, 6-dimetil-2- r iz
132 okso- 1,2-dihidropiridin- I 431 Pr.135 i 3-il)metil]- 7 - Pr.134; [metoksi(tetrahidrofuran- 99% ee; 3- il)metil]-3,4- retenciono dihidroizohinolin-1 (2H)- vreme: 6.84 on - Izomer A min; kolona:
Chiralpak AD-H 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna Broj Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja faza: 5-40% metanol (0.05% (DEA) u CO2
Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.132; Diastereome r iz Pr.135 i Pr.134;
133 8-hlor-2-[( 4, 6-dimetil-2- I 431 99% ee; okso- 1,2-dihidropiridin- retenciono 3-il)metil]- 7 - vreme: 7.13 [metoksi(tetrahidrofuran- min; kolona: 3- il)metil]-3,4- Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- AD-H on - Izomer B 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% (DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer 8-hlor-2-[( 4, 6-dimetil-2- iz Pr.135; 134 okso- 1,2-dihidropiridin- I 431 Diastereome 3-il)metil]- 7 - r iz [metoksi(tetrahidrofuran- Pr.132 i 3- il)metil]-3,4- Pr.133; dihidroizohinolin-1 (2H)- 100% ee; on - Izomer C retenciono vreme: 7.21 min; Broj LCMs
ura/UPAC naziv Post ijs primera Strukt Stereohem upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja kolona: Chiralpak AD-H 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% (DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer
1H NMR (400 MHz, iz Pr.134; CDCl3) δ 11.71 (brs, Diastereome 1 H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, r iz Pr.132 i 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1 Pr.133; H), 5.95 (s, 1 H), 4.80- 99% ee; 8-hlor-2-[( 4,6-dimetil-2- ), 3.83-3.88 retenciono 135 okso-1,2-dihidropiridin-3- I 431 4.88 (m, 3H
(m, 3H), 3.64-3.72 (m, vreme: 7.32 il)metil]-7 - 3H), 3.16 (s, 3H), 2.83- min;
[metoksi(tetrahidrofuran- 2.86 (m, 2H), 2.55-2.60 kolona: 3-il)metil]-3,4- (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), ChiralpakA dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.28 (s, 3H), 1.69-1.74 D-H on -Izomer D (m, 2H); 250x4.6mm 1.0., 5um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 1H NMR (400 MHz, [α]D22= CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 70.10 6.16 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), (c=0.2, 4.72 (d, J=4.65 Hz, 1 H), MeOH); 3.58 (t, J=6.24 Hz, 2H), Pojedinačan 136 I 492 3.26 (s, 3H), 2.99 - 3.10 izomer, (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- (m, 4H), 2.40 (s, 3H), aposlutna dimetil-2-okso-1,2- 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), stereohemija dihidropiridin-3-il)metil]- 2.17 (d, J=11.86 Hz, 2H), nepoznata; 7 -[metoksi(1- 1.68 - 1.85 (m, 3H), 1.54 Enantiomer metilpiperidin-4-il)metil]- (d, J=7.70 Hz, 2H); iz
Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 3,4-dihidroizohinolin-1 Pr.137; -(2H)-on 99% ee;
retenciono vreme 10.03 min; kolona: Lux Cellulose-4 4.6 x 100 mm 3um; mobilna faza: 50% MeOH /DEA u CO2, 4 mL/min [α]D22= -59.50 (c=0.2, MeOH); Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija 1H NMR (400 MHz, nepoznata; CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), Enantiomer 6.16 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), iz
4.72 (d, J=4.65 Hz, 1 H), Pr.136; 3.58 (t, J=6.24 Hz, 2H), >99% ee; 137 (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- I 492 3.26 (s, 3H), 2.99 - 3.10 retenciono dimetil-2-okso-1,2- (m, 4H), 2.40 (s, 3H, 2.35 vreme 7.25 dihidropiridin-3- il)metil]- (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 min;
7 -[metoksi( 1- (d, J=11.86 Hz, 2H), 1.68 kolona: Lux metilpiperidin-4-il)metil]- - 1.85 (m, 3H), 1.54 (d, Cellulose-4 3,4-dihidroizohinolin-1 J=7.70 Hz, 2H); 4.6 x (2H)-on 100 mm 3um; mobilna faza:
50% MeOHIDEA u CO2, 4 mL/min 1H NMR (400 MHz, Pojedinačan CD3OD) δ 7.77 (d, izomer, 138 I 554 J=4.00 Hz, 1 H), 6.11 (s, aposlutna 1 H), 4.97-4.98 (m, 2H), stereohemija 4.75 (s, 2H), 4.22-4.27 nepoznata; Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 5-bromo-8-hlor-2-[( 4,6- (m, 2H), 3.98-4.09 (m, Enantiomer dimetil-2-okso-1,2- 5H), 3.84-3.86 (m, 1 H), iz dihidropiridin-3-il)metil]- 3.52 (t, J=6.40 Hz, 2H), Pr.139; 96% 7 -{[1- 3.08-3.12 (m, 1 H), 2.97- ee;
(hidroksiacetil)azetidin-3- 3.00 (m, 2H), 2.30 (s, retenciono il]( metoksi)metil}-3, 4- 3H), 2.25 (s, 3H); vreme: 6.104 dihidroizohinolin-1 (2H)- min; kolona: on -Izomer A Chiralcel 00-3 150x4.6mm 1.0., 3um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% OEA) u CO2; protok: 2.5mL/min Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer
1H NMR (400 MHz, iz Pr.138; CD3OD δ 7.77 (d, J=4.00 98% ee; Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), retenciono 4.92-4.98 (m, 2H), 4.57 vreme: 6.403 5-brom-8-hlor-2-[( 4,6- (s, 2H), 4.22-4.27 (m, min;
139 dimetil-2-okso-1,2- I 554 2H), 3.98-4.08 (m, 5H), kolona: dihidropiridin-3-il)metil]- 3.84-3.86 (m, 1 H), 3.52 Chiralcel 7 -{[1- (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.08- 00-3 (hidroksiacetil)azetidin-3- 3.12 (m, 1 H), 2.98-3.00 150x4.6mm il](metoksi)metil}-3,4- (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.0., 3um; dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.25 (s, 3H); mobilna on - faza: 5-40% Izomer B metanol (0.05% OEA) u CO2; protok : 2.5mL/min 1H NMR (400 MHz, Pojedinačan OMSO-d6) δ 11.55 (brs, (2R) 140 I 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.89 izomer, (s, 1 H), 4.66 (d, J=7.2 drugi Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), stereo centar Broj emijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs Stereoh upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 5,8-dihlor-2-[( 4,6- 4.38 (t, J=5.6 Hz, 1 H), nepoznat; dimetil-2-okso-1,2- 3.40-3.50 (m, Enantiomer dihidropiridin-3- il)metil]- 4H), 3.09 (s, 3H), 2.85- iz Pr.142; 7 -{(2R)-3-hidroksi-1- 2.95 (m, 2H), 2.17 (s, Diastereome metoksi-2-metilpropil]- 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80- r iz
3,4- 1.85 (m, 1 H), 0.78 (d, Pr.143 i dihidroizohinolin-1 (2H)- J=6.8 Hz, 3H); Pr.141; on - 95% ee; Izomer A retenciono vreme 6.36 min; kolona: Chiralpak AD-H 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan (2R) izomer, drugi stereocenter nepoznat; Enantiomer 1H NMR (400 MHz, iz DMSO-d6) δ 11.58 (brs, Pr.143; 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.89 Diastereome (s, 1 H), 4.83 (d, J=2.8 r iz
5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetiI- Hz, 1 H), 4.65 (t, J=5.2 Pr.140 i 141 2-okso-1,2-dihidropiridin- I Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), Pr.142;
3- 3.40-3.48 (m, 3H), 3.27- 99% ee; il)metil]-7 -[(2R)-3- 3.28 (m, 1 H), 3.15 (s, retenciono hidroksi-1- 3H), 2.89 (t, J=6.0 Hz, vreme 7.69 metoksi-2-metilpropil]- 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, min; kolona: 3,4- 3H), 1.85-1.89 (m, 1 H), Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- 0.66 (d, J=6.8 Hz, 3H); AD-H on - 250x4.6mmI Izomer B .D., 5um;
mobilna faza: 5-40% izopropanol (0.05% DEA) u CO2 Broj ijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs Stereohem upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan (2S) izomer, drugi stereocentar nepoznat; Enantiomer iz
1H NMR (400 MHz, Pr.140; DMSO-d6) δ 11.56 (brs, Diastereome 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.89 r iz
5,8-dihlor-2-[( 4,6- (s, 1 H), 4.66 (d, J=7.2 Pr.143 i dimetil-2-okso-1,2-142 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2H), Pr.141 ; dihidropiridin-3- il)metil]- I 3.40-3.50 (m, 5H), 3.09 100% ee; 7 -[(2S )-3-hidroksi-1- (s, 3H), 2.89 (t, J=5.6 Hz, retenciono metoksi-2-metilpropil]- 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, vreme: 6.64 3,4- 3H), 1.80-1.85 (m, 1H), min; kolona: dihidroizohinolin-1 (2H)- 0.78 (d, J=6.4 Hz, 3H); Chiralpak on - AD-H Izomer A 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan (2S) izomer, drugi stereocentar 1H NMR (400 MHz, nepoznat; DMSO-d6) δ 11.57 (brs, Enantiomer 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.89 iz
5,8-dihlor-2-[( 4,6- (s, 1 H), 4.83 (d, J=2.8 Pr.141 ; 143 dimetil-2- I 453 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2H), Diastereome okso-1,2-dihidropiridin-3- 3.40-3.50 (m, 5H), 3.16 r iz il)metil]-7 -[(2S)-3- (s, 3H), 2.89 (t, J=6.4 Hz, Pr.142 i hidroksi-1- 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, Pr.140; metoksi-2-metilpropil]- 3H), 1.86-1.89 (m, 1H), 98% ee; 3,4- dihidroizohinolin-1 0.66 (d, J=6.8 Hz, 3H); retenciono (2H)-on - vreme: 7.43 Izomer B min; kolona:
Chiralpak AD-H 250x4.6mm Broj ijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs Stereohem upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 1.0., 5um; mobilna faza: 5-40% izopropanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata;
1H NMR (400 MHz, Enantiomer CDCl3) δ 12.06 (brs, 1 iz
H), 7.26 (s, 1 H), 5.92 (s, Pr.145; 1 H), 5.11 (d, J=6.8 Hz, 1 100% ee;
retenciono 144 I 447 H), 4.75- 4.79 (m, 3H),
8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- 4.62- 4.68 (m, 3H), 3.87 vreme: 5.041
; kolona: metil-2-okso-1,2- (s, 3H), 3.37-3.47 (m, min
4 (d, Chiralcel dihidropiridin-3-il)metil]- 3H), 3.28 (s, 3H), 2.7
Hz, 2H), 2.34 (s, OD-3 7 -[metoksi( oksetan-3- J=3.2 150x4.6mm il)metil]-5-metil-3,4- 3H), 2.24 (s, 3H); I.D., 3um; dihidroizohinolin-1 (2H)- mobilna on -Izomer A faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; 1H NMR (400 MHz, Enantiomer CDCl3) δ 7.26 (s, 1 H), iz Pr.144; 5.92 (s, 1 H), 5.11-5.12 99% ee; (m, 1H), 4.76-4.78 (m, retenciono 145 8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- I 447 3H), 4.62-4.68 (m, 3H), vreme: 5.168 metil-2-okso-1,2- 3.87 (s, 3H), 3.37- 3.47 min; kolona: dihidropiridin-3-il)metil]- (m, 3H), 3.28 (s, 3H), Chiralcel 7 -[metoksi( oksetan-3- 2.74-2.75 (m, 2H), 2.33 OD-3 il)metil]-5-metil-3,4- (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 150x4.6mm dihidroizohinolin-1 (2H)- I.D., 3um; on -Izomer B mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% Broj LCMs
[M+H Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna
1H NMR (400 MHz, stereohemija CDCl3) δ 11.45 (brs, 1 nepoznata; H), 7.55 (s, 1 H), 5.88 (s, Enantiomer 1H), 4.70- 4.73 (m, 2H), iz
4.58 (d, J=4.40Hz, 1 H), Pr.147; 5-bromo-8-hlor-2-[( 4,6- 3.57- 3.60 (m, 2H), 3.30- 100% ee; dimetil-2-okso-1,2-146 3.33 (m, 2H), 3.14 (s, retenciono dihidropiridin-3-il)metil]- I 538 3H), 2.86-2.89 (m, 2H), vreme; 4.177 7 - 2.63 (s, 3H), 2.48-2.53 min; kolona:
[metoksi(1-metilpiperidin- (m, 2H), 2.29 (s, 3H), Chiralcel 4- 2.22 (s, 3H), 1.98-2.02 OD-3 il)metil]-3,4- (m, 1H), 1.83-1.88(m, 100x4.6mm dihidroizohinolin-1 (2H)- 1H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.0., 3um; on - 1.58-1.63 (m 1 H); mobilna Izomer A faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer,
lH NMR (400 MHz, aposlutna CDCl3) δ 11.82 (brs, 1 stereohemija H), 7.57 (s, 1 H), 5.87 (s, nepoznata; 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.58 Enantiomer (d, iz J=4.40Hz, 1 H), 3.57- Pr.146; 5-bromo-8-hlor-2-[( 4,6- 3.60- (m, 2H), 3.12 (s, 100% ee; dimetil-2-okso-1,2-147 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), retenciono dihidropiridin-3-il)metil]- 2.85-2.88 (m, 2H), 2.38 vreme; 4.202 7 - (s, 3H), min; kolona:
[metoksi( 1- 2.29 (s, 3H) , 2.22 (s, Chiralcel 00-metilpiperidin-4- 3H), 2.08-2.13 (m, 2H), 3 il)metil]-3,4- 1.82-1.88 (m, 1H), 1.69- 100x4.6mm dihidroizohinolin-1 (2H)- 1.75 (m, 2H), 1.58-1.63 1.0., 3um; on -Izomer B (m, 1 H), 1.40-1.46 (m 1 mobilna H); faza: 5-40%etanol (0.05% DEA) u CO2 Broj Ms Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LC
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer 1H NMR (400 MHz, iz Pr.151 ; CDCl3) δ 11.25 (br. s., 1 Diastereome H), 7.43 (s, 1 H), 5.95 (s, r iz Pr.149 i 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- 1 H), 4.71- 4.85 (m, 3H), Pr.150; 97% 2-okso-1,2-dihidropiridin- 3.60- 3.76 (m, 2H), 3.27 ee;
148 3- I 538 (s, retenciono il)metil]-7-[(1,1- 3H), 3.18-3.25 (m, 1 H), vreme: 1.865 dioksidotetrahidrotiofen- 2.88-3.16 (m, 5H), 2.79 min; kolona: 3- (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), Chiralcel il)( metoksi )metil]-3, 4- 2.29 (s, 3H), 2.16-2.27 OJ-3 dihidroizohinolin-1 (2H)- (m, 2H); 100x4.6mm on - 1.0., 3um; Izomer A mobilna faza: 15% metanol (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.150; Diastereome r iz Pr.148 i 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil-149 2-okso-1,2-dihidropiridin- I Pr.151 ;
100% ee; 3-il )metil]-7 -[( 1 ,1- retenciono dioksidotetrahidrotiofen- vreme: 1.949 3- min; il)( metoksi)metil]-3, 4- kolona: dihidroizohinolin-1 (2H)- Chiralcel on - Izomer B OJ-3
100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 15% metanol Broj CMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja (0.05% DEA) u CO2 Pojedinačan izomer, aposlutna stereohemija nepoznata;
1H NMR (400 MHz, Enantiomer CDCL3) δ 11.61 (br. s., iz
1 H), 7.49 (s, 1 H), 5.95 Pr.149; (s, 1 H), 4.68- 4.86 (m, Diastereome 3H), 3.58- 3.77 (m, 2H), r iz 3.27 (s, Pr.148 i Pr.151 ; 150 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- I 3H), 3.19-3.25 (m, 1H), 97% ee;
2-okso-1,2-dihidropiridin- 3.14-3.17 (m, 2H), 2.96
z, 2H), 2.75- retenciono 3-il)metil]-7-[(1,1- (t, J=6.15 H vreme: 2.253 dioksidotetrahidrotiofen- 2.94 min; kolona: 3-il)(metoksi)metil]-3,4- (m, 2H), 2.37 (s, 3H), Chiralcel dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.29 (s, 3H), 1.96- 2.21 OJ-3 on -Izomer C (m, 2H); 100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 15% metanol (0.05% DEA) u CO2 151 I Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer is 5,8-dihlor-2-[( 4,6- Pr.148; dimetil-2- okso-1,2- Diastereomer dihidropiridin-3- il)metil]- iz
7-[(1,1- Pr.149 i dioksidotetrahidrotiofen- Pr.150;
3- il)(metoksi)metil]-3,4- 100% ee; dihidroizohinolin-1 (2H)- retenciono on - Izomer D vreme: 2.596 min; kolona:
Chiralcel OJ-3 100x4.6mm I.D., 3um; Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja mobilna faza: 15% metanol (0.05% DEA) u CO2 152 I 499 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.153;
5,8-dihlor-2-[( 4,6- 100% ee; dimetil-2- okso-1,2- retenciono dihidropiridin-3- il)metil]- vreme 5.106 7 -[( 1, 1-dioksidotietan- min;
3-il)( metoksi)metil]-3, 4- kolona: dihidroizohinolin-1 (2H)- Chiralpak one - Izomer A AD-3
100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 153 I 499 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-2-[( 4,6- Pr.152; 100% dimetil-2- ee; retenciono okso-1,2-dihidropiridin-3- vreme 4.69 il)metil]-7 -[( 1, 1- min; dioksidotietan- 3- kolona: il)(metoksi)metil]-3,4- Cliliralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- AD-3 one - Izomer B 100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 Broj LCMs
primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 154 I 514 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2- Pr.155; 99% okso- 1,2-dihidropiridin- ee; retenciono 3-il)metil]- 7 -{metoksi[1- vreme: 4.001 ( oksetan-3- il)piperidin-4- min; kolona: il]metil}-5- Chiralpak metil-3,4- AD-3 dihidroizohinolin-1 (2H)- 100x4.6mm on - Izomer A I.D., 3um;
mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 155 I 514 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer of 8-hlor-2-[( 4, 6-dimetil-2- Pr.154; okso- 1,2-dihidropiridin- 96% ee; 3-il)metil]- 7 -{metoksi[1- retenciono ( oksetan-3-il)piperidin-4- vreme: 4.312 il]metil}-5- metil-3,4- min; kolona: dihidroizohinolin- 1 (2H)- Chiralpak on - Izomer B AD-3
100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Broj CMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 156 I 534 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- Pr.157; 100% 2- okso-1,2- ee; retenciono dihidropiridin-3- vreme: 2.263 il)metil]-7 -{metoksi[1- min; kolona: (oksetan- 3-il)piperidin-4- Chiralpak il}metil}-3,4- A Y 100x4.6 dihidroizohinolin-1 (2H )- mm on - Izomer A I.D., 3 um;
mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 157 I 534 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- Enantiomer iz 2- okso-1,2- Pr.156; 100% dihidropiridin-3- il)metil]- ee; retenciono 7 -{metoksi[1-( oksetan- vreme: 3.339 3-il )piperid i n-4-il] min; kolona: metil}-3, 4- Chiralpak AY dihidroizohinolin-1 (2H)- 100x4.6 mm on - Izomer B I.D., 3 um;
mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Broj eohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs Ster upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 158 I 513 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.159;
5,8-dihlor-2-[( 4,6- 100% ee; dimetil-2- okso-1,2- retenciono dihidropiridin-3- il)metil]- vreme: 2.535 7 -[( 1, 1-dioksidotietan- min; kolona: 3-il)( ethoksi)metil]-3,4- Chiralcel OJ-3 dihidroizohinolin-1 (2H)- 100x4.6mm on - Izomer A I.D., 3um;
mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 159 I 513 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer of Pr.158;
5,8-dihlor-2-[( 4,6- 100% ee; dimetil-2- okso-1,2- retenciono dihidropiridin-3- vreme: 22.782 il)metil]-7 -[( 1, 1- min; kolona: dioksidotietan- Chiralcel 3-il)( ethoksi)metil]-3,4- OJ-3 dihidroizohinolin-1 (2H )- 100x4.6mm on - I.D., 3um; Izomer B mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 160 I 465 1H NMR (400 MHz, [α]D = -48.0°
CD30D) δ 7.61 (s, 1H), (c 0.1 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, MeOH), 2H), 3.83- 3.91 (m, 1 >99% ee; H), 3.67- 3.76 (m, 2H), Apsolutna i 3.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), relativna 3.53 stereohemija (t, J=6.24 Hz, 2H), 3.22 neodređene; (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- (s, 3H), 2.99 (t, J=6.24 Enantiomer iz dimetil- 2-okso-1,2- Hz, 2H), 2.64 (m, 1 H), Pr.161 ; Broj LCMs
Struktura/UPAC naziv Post Stereohemijs primera upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja dihidropiridin-3- il)metil]- 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, Diastereomer 7 - 3H), 1.93- 2.05 (m, 1 iz [metoksi(tetrahidrofuran- H), 1.78- 1.89 (m, 1 H) Pr.162 i 3- il)metil]-3,4- jedan proton zaklonjen Pr.163 dihidroizohinolin-1 (2H)- rastvaračem
on - Izomer A
161 I 465 1H NMR (400 MHz, [α]D = 74.7
CD30D) δ 7.61 (s, (c 0.1 1H), 6.10 (s, 1H), MeOH), 90% 4.76 (s, 2H), 3.83- ee,
3.92 (m, 1 H), 3.67- Apsolutna i 3.76 (m, 2H), 3.58 (t, relativna
(+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- J=7.82 Hz, 1 H), 3.53 stereohemija dimetil- 2-okso-1,2- (t, J=6.24 Hz, 2H), neodređene; dihidropiridin-3-il)metil]- 3.22 (s, 3H), 2.99 (t, Enantiomer iz 7 - J=6.11 Hz, 2H), 2.64 Pr.160;
[metoksi(tetrahidrofuran- (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), Diastereomer 3- il)metil]-3,4- 2.25 (s, 3H), 1.93- iz dihidroizohinolin-1 (2H)- 2.04 (m, 1H), 1.78- Pr.162 i 1.92 (m, 1 H) jedan Pr.163 on - Izomer B proton zaklonjen
rastvaračem.
162 I 465 lH NMR (400 MHz, [α]D = -68.8°
CD30D) (57.61 (s, (c 0.1 1H), 6.11 (s, 1H), MeOH); 4.76 (s, 2H), 3.76- >99% ee; 3.90 (m, 3H), 3.70 (q, Apsolutna i J=7.50 Hz, 1 H), 3.53 relativna (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- (t, J=6.24 Hz, 2H), stereohemija dimetil- 2-okso-1,2- 3.18 (s, 3H), 2.97- neodređene; dihidropiridin-3- 3.03 (m, 2H), 2.54- Enantiomer iz il )metil]-7- 2.66 (m, 1 H), 2.30 (s, Pr.163;
[metoksi( tetra hidrofuran- 3H), 2.25 (s, 3H), Diastereomer 3- il )metil]-3, 4- 1.62-1.81 (m, 2H) jedan Pr.160 i dihidroizohinolin-1 (2H)- proton zaklonjen Pr.161 on - Izomer C rastvaračem;
163 I 465 1H NMR (400 MHz, [α]D = 59.4°
CD30D) <37.61 (s, (c 0.1 1H), 6.11 (s, 1H), MeOH); 4.76 (s, 2H), 3.76- >99% 3.91 (m, 3H), 3.70 (q, ee;
J=7.58 Hz, 1 H), 3.53 Apsolutna i (t, J=6.24 Hz, 2H), relativna (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6-dimetil- 2-okso-1,2- 3.18 (s, 3H), 2.96- stereohemija 3.03 (m, 2H), 2.60 neodređene; dihidropiridin-3- il)metil]-7 - (sxt, J=7.38 Hz, 1 H), Enantiomer iz Broj st LCMs
[M+H Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Po
upak<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja [metoksi(tetrahidrofuran- 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, Pr.162;
3- il)metil]-3,4- 3H), 1.63-1.81 (m, Diastereomer dihidroizohinolin-1 (2H)- 2H) jedan proton iz
on -Izomer D zaklonjen rastvaračem; Pr.160 i Pr.161 164 I 539 [α]D = -36.9°
(c 0.1 MeOH); Apsolutna stereohemija neodređena; Enantiomer iz (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- Pr.165; (-) dimetil- 2-okso-1,2- izomer iz Pr. dihidropiridin-3- 70 racemat il)metil]-7 -{[1-(hidroksiacetil)piperidin-4- il][(<2>H3)
metiloksi]metil}-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-one
165 I 539 [α]D =
139.1° (c 0.1 MeOH); Apsolutna stereohemija neodređena; (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- Enantiomer iz dimetil- 2-okso-1,2- Pr.164; dihidropiridin-3- il)metil]- ( ) izomer 7 -{[1- Pr. 70 racemat (hidroksiacetil)piperidin-4- il][ (<2>H3)
metiloksi]metil}-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on
Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 166 I 478 1H NMR (600 MHz, [α]D = 73.0°
DMSO-d6) δ 7.42 (5, 1 (c 0.1 H), 5.91 (5, 1 H), 4.55 MeOH); 97% (5, 2H), 4.51 (d, J=5.50 ee;
Hz, 1 H), 3.43 - 3.45 (m, Apsolutna 2H), 3.10 stereohemija (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- (5, 3H), 2.87 (t, J=5.59 neodređena; dimetil- 2-okso-1,2- Hz, 2H), 2.16 (5, 3H), Enantiomer iz dihidropiridin-3- il)metil]- 2.12 (5, 3H), 1.45 - 1.74 Pr.167 7 -[metoksi(piperidin- 4- (m, 2 H),
il)metil]-3,4- 1.20 - 1.40 (m, 3H) dihidroizohinolin-1 (2H)- četiri protona su
on zaklonjena rastvaračem
167 I 478 1H NMR (700 MHz, [α]D = -59.7
DMSO-d6) δ 7.43 (5, 1 (c 0.1 H), 5.89 (5, 1 H), 4.54 - MeOH); 99% 4.58 (m, 2H), 4.52 (d, ee;
J=5.72 Hz, 1 H), 3.46 Apsolutna (1, J=5.94 stereohemija (-)-5,8-dihlor-2-[( 4, 6- Hz, 2H), 3.11 (5, 3H), neodređena; dimetil- 2-okso-1,2- 2.83 - 3.00 (m, 4H), Enantiomer iz dihidropiridin-3- 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, Pr.166 il)metil]-7 - 3H), 1.62 - 1.72 (m, [metoksi(piperidin- 4- 1H), 1.51 - 1.62 (m,
il)metil]-3, 4- 1H), 1.29 - 1.42 (m, dihidroizohinolin-1 (2H)- 1H), 1.19 - 1.28 (m,
on 2H). dva protona su
zaklonjena rastvaračem;
168 I 516 [α]D = 60.2°
(c 0.1 MeOH); 99% ee;
Apsolutna (+ )-8-hlor-2-[( 4,6- stereohemija dimetil-2-okso-1,2- neodređena; dihidropiridin-3-il)metil]- Enantiomer iz 7 -{[1- Pr.169 (hidroksiacetil)piperidin-4- il]( metoksi)metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1
(2H)-on
Broj ost LCMs
primera Struktura/UPAC naziv P
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 169 I 516 [α]D = -31.2°
(c 0.1 MeOH): -80% ee;
Apsolutna (-)-8-hlor-2-[( 4,6-dimetil- stereohemija 2- okso-1,2- neodređena; dihidropiridin-3-il)metil]- Enantiomer iz 7 -{[1- Pr.168 (hidroksiacetil)piperidin-4- il]( metoksi)metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on
170 I 522 [α]D =
123.5° (c=0.1, MeOH); >99% de; Pojedinačan (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- diastereomer dimetil- 2-okso-1,2- sadrži (R)-2-dihidropiridin-3- il)metil]- hidroksipropa 7 -[{1-[(2R)-2- namid; drugi hidroksipropanoil]azetidin hiralni -3- il}(metoksi)metil]-3,4- centar dihidroizohinolin-1 (2H)- neodređen; on Enantiomer iz Pr.173 Diastereomer iz Pr.171 i Pr.172 Broj LCMs p H Stereohemijs rimera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 171 I 522 [α]D = -110.6° (c=0.1, MeOH); >99% de; Pojedinačan (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- diastereomer dimetil- 2-okso-1,2- sadrži (R)-2-dihidropiridin-3- il)metil]- hidroksipropa 7 -[{1-[(2R)-2- namid; drugi hidroksipropanoil]azetidin hiralni centar -3- il}(metoksi)metil]-3,4- neodređen; dihidroizohinolin-1 (2H)- Enantiomer iz on Pt.172
Diastereomer iz Pr.170 i Pr.173 172 I 522 [α]D =
69.5° (c=0.1, MeOH); >99% de; Pojedinačan (+ )-5, 8-dihlor-2-[( 4, 6- diastereomer dimetil-2-okso-1,2- sadrži (S)-2-dihidropiridin-3- il)metil]- hidroksipropa 7 -[{1-[(2S)-2- namid; drugi hidroksipropanoil]azetidin hiralni centar -3- il}(metoksi)metil]-3,4- neodređen; dihidroizohinolin-1 (2H )- Enantiomer iz on Pr.171
Diastereomer iz Pr.173 i Pr.170 Broj Post LCMs
primera Struktura/UPAC naziv Stereohemijs upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 173 I 522 [α]D =-105.1°
(c=0.1, MeOH); -88% de; Pojedinačan diastereomer containing (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- (S)-2-dimetil-2-okso-1,2- hidroksipropa dihidropiridin-3- il)metil]- namid; drugi 7 -[{1-[(2S)-2- hiralni centar hidroksipropanoil]azetidin neodređen; -3- il}( metoksi)metil]- Enantiomer iz 3,4- Pr.170 dihidroizohinolin-1 (2H)- Diastereomer on iz Pr.172
174 I 464 [α]D = 88.5°
(c=0.1, MeOH); >99% ee; Apsolutna stereohemija (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- neodređena; dimetil- 2-okso-1,2- Enantiomer iz dihidropiridin-3- il)metil]- Pr.175 7 -[metoksi( 1-metilazetidin-3-il)metil]-3,4- dihidroizohinolin-1
(2H)-on
Broj mijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs Stereohe upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 175 I 464 [α]D = -70.2°
(c=0.1, MeOH); >99% ee; Apsolutna stereohemija (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- neodređena; dimetil- 2-okso-1,2- Enantiomer iz dihidropiridin-3- il)metil]- Pr.174 7 -[metoksi(1-metilazetidin-3-il)metil]-3,4- dihidroizohinolin-1
(2H )-on
176 I 528 [α]D =
104.4° (c=O.2, MeOH); >99% ee; Apsolutna (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- stereohemija dimetil- 2-okso-1,2- neodređena; dihidropiridin-3- il)metil]- Enantiomer iz 7 -{metoksi[1- Pr.177 (metilsulfonil)-azetidin-3-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on
Broj ost LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv P
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 177 I 528 [α]D = -111.7° (c=0.1, MeOH); -97% ee; Apsolutna (-}-5,8-dihlor-2-[( 4,6- stereohemija dimetil- 2-okso-1,2- neodređena; dihidropiridin-3- il)metil]- Enantiomer iz 7 -{metoksi[1- Pr.176 (metilsulfonil)azetidin-3-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on
178 I 430 racemska smeša
(±)-7 -[azetidin-3-il(metoksi)metil]-8-hlor-2- [(4,6-dimetil-2-okso-1,2- dihidropiridin-3-il)metil]-5-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
179 I 492 lH NMR (400 MHz, [α]D = 51.2°
DMSO-d6) 011.54 (br. (c=0.1, s., 1 H), 7.55 (s, 1 H), MeOH); 5.89 (s, 1 H), 4.74 (d, >99% de; J=5.87 Hz, 1 H), 4.56 (s, Apsolutna i 2H), relativna (+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6- 3.47 (t, J=6.11 Hz, 2H), stereohemija dimetil- 2-okso-1,2- 3.16 (s, 3H), 3.09 (dd, neodređene; dihidropiridin-3- il)metil]- J=6.36, 9.54 Hz, 1 H), Enantiomer iz 7 -[metoksi( 1-metil- 5- 2.90 (1, J=5.87 Hz, 2H), Pr.180 oksopirrolidin-3-il)metil]- 2.70- 2.78 (m, 1 H),
3,4- dihidroizohinolin-1 2.67 (s, 3H), 2.26-2.35
Broj Ms Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LC
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja (2H )-on (m, 1H), 2.17 (s, 3H),
2.07-2.16 (m, 4H) Jedan
proton pod pikom koji
potiče od vode;
180 I 492 1H NMR (400 MHz, [α]D = 51.2°
DMSO-d6) 011.54 (c=0.1, (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), MeOH); 5.89 (s, 1H), 4.74 (d, >99% de; J=6.11 Hz, 1 H), 4.56 Apsolutna i (s, 2H), 3.47 (t, J=6.24 relative (-)-5,8-dihlor-2-[( 4,6- Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), stereohemije dimetil- 2-okso-1,2- 3.09 (dd, J=6.24, 9.66 neodređene; dihidropiridin-3- il)metil]- Hz, 1 H), 2.90 (t, Enantiomer iz 7 -[metoksi( 1-metil- 5- J=6.11 Hz, Pr.179 oksopirrolidin-3-il)metil]- , 2.69-2.77 (m, 1 H),
3,4- dihidroizohinolin-1 2.67 (s, 3H), 2.26-2.34
(2H )-on (m, 1 H), 2.18 (s, 3H),
2.08-2.16 (m, 4H) Jedan
proton pod pikom koji
potiče od vode;
181 I 486 [α]D =
110.8<o>(c=0.1, MeOH); -99% ee; (+ )-8-hlor-2-[( 4,6- Apsolutna dimetil-2- okso-1,2- stereohemija dihidropiridin-3-il)metil]- neodređena; 7 -{metoksi[1- (oksetan- Enantiomer iz 3-il)azetidin-3-il]metil}-5- Pr.182 metil-3,4-dihidroizohinolin- 1 (2H)-on
Broj Ms
primera Struktura/UPAC naziv Post LC
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 182 I 486 [α]D = -85,3<o>(c=0.1, MeOH); -99% ee; Apsolutna stereohemija (-)-8-hlor-2-[( 4,6-dimetil- neodređene; 2- okso-1,2- Enantiomer iz dihidropiridin-3-il)metil]- Pr.181 7 -{metoksi[1- (oksetan-3-il)azetidin-3-il]metil}-5-metil-3,4-dihidroizohinolin- 1 (2H)-on
183 J 492 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- Pr.184;
2- okso-1,2- 96% ee; dihidropiridin-3- retenciono il)metil]-7 -{1-[1- vreme: 2.459 (hidroksiacetil)azetidin-3- min; kolona: il]etil}-3,4- Chiralcel dihidroizohinolin- 1 (2H)- OJ-3 on - Izomer A 100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Broj CMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 184 J 492 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- Pr.183;
2- 94% ee; okso-1,2-dihidropiridin-3- retenciono il)metil]-7 -{1-[1- vreme: 2.661 (hidroksiacetil)azetidin-3- min; kolona: il]etil}-3,4- Chiralcel OJ-3 dihidroizohinolin-1 (2H)- 100x4.6mm on - Izomer B I.D., 3um;
mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 185 J Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- Pr.186; 100% 2- okso-1,2- ee; retenciono dihidropiridin-3-il)metil]- vreme 5.299 7 -{1-[1- min; kolona: (metilsulfonil)azetidin-3- Chiralpak il]etil}-3,4- AD-3 dihidroizohinolin- 100x4.6mm 1 (2H)-on - Izomer A I.D. 3um;
mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 186 J Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-d ihlor-2-[( 4, 6-d Pr.185; 99% imetil-2-okso-1,2- ee; retenciono dihidropiridin-3- il)metil]- vreme 5.807 7 -{1-[1- min; kolona: (metilsulfonil )azetidin-3- Chiralpak il]etil}-3,4- AD-3 dihidroizohinolin-1 (2H)- 100x4.6mm on - Izomer B I.D., 3um;
mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% 187 J 448 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-2-[( 4,6- Pr.188; dimetil-2- okso-1,2- 100% ee; dihidropiridin-3- retenciono il)metil]-7 -[1-( 1- vreme 5.295 metilazetidin-3-il)etil]- min; kolona: 3,4-dihidroizohinolin-1 Chiralpak (2H)-on - Izomer A AD-3
150x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 Broj CMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 188 J 448 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-2-[(4,6-dimetil- Pr.187;
2-okso-1,2-dihidropiridin- 100% ee; 3- il)metil]-7 -[1-( 1- retenciono metilazetidin-3-il )etil]-3, vreme 5.420 4- dihidroizohinolin-1 min; kolona: (2H)-on -Izomer B Chiralpak AD-3 150x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% DEA) u CO2 189 J Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 7 -[1-(azetidin-3-il)etil]- Pr.190; 100% 5,8- dihlor-2-[( 4,6- ee; retenciono dimetil-2-okso- 1,2- vreme 6.673 dihidropiridin-3-il)metil]- min; kolona: 3,4-dihidroizohinolin-1 Chiralcel (2H)-on - Izomer A OD-3
150x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 Broj CMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post L
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 190 J 434 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer 7 -[1-( azetidin-3-il)etil]- Pr.189;
5,8- dihlor-2-[( 4,6- 97% ee; dimetil-2-okso- 1,2- retenciono dihidropiridin-3-il)metil]- vreme 5.996 3,4-dihidroizohinolin-1 min;
(2H)-on -Izomer B kolona:
Chiralcel OD-3 150x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 191 J 508 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- Pr.192; 96% metil-2-okso-1,2- ee; retenciono dihidropiridin- 3-il)metil]- vreme 4.765 5-metil-7 -{1-[1- min; kolona: (metilsulfonil)azetetidin- Chiralpak 3-il]etil}-3,4- AD-3 dihidrolzohinolln- 1 (2H)- 100x4.6mm on - Izomer A I.D., 3um;
mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 Broj LCMs
primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H Stereohemijs<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 192 J Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; 8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- Enantiomer iz metil-2-okso-1,2- Pr.191; dihidropiridin-3-il)metil]- 100% ee; 5-metil-7 -{1-[1- retenciono (metilsulfonil)azetetidin- vreme 5.207 3-il]etil}-3,4- min; kolona: dihidroizohinolln-1 (2H)- Chiralpak on - Izomer B AD-3
100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 193 J 492 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 8-hlor-2-[( 4,6-dimetil-2- Pr.194; okso- 1,2-dihidropiridin- 100% ee; 3-il)metil]- 5-metil-7 -{1- retenciono [1-(metilsulfonil)azetidin- vreme 5.024 3- il]etil}-3,4- min; dihidroizohinolin- kolona:
1 (2H)-on - Izomer A Chiralpak AD-3 100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 Broj s Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCM
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 194 J 492 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; 8-hlor-2-[( 4,6-dimetil-2- Enantiomer iz okso- 1,2-dihidropiridin- Pr.193;
3-il)metil]- 5-metil-7 -{1- 95% ee;
[1- retenciono (metilsulfonil)azetidin-3- vreme 5.219 il]etil}-3,4- min; dihidroizohinolin- 1 (2H)- kolona: on - Izomer B Chiralpak AD-3 100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 195 J 415 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 8-hlor-2-[( 4,6-dimetil-2- Pr.196; okso-1,2-dihidropiridin-3- 99% ee; il)metil]-5-metil-7 -[1- retenciono (oksetan-3-il )etil]- 3,4- vreme 2.854 dihidroizohinolin-1 (2H)- min;
on kolona:
- Izomer A Chiralpak AD-3 100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% etanol (0.05% DEA) u CO2 Broj s Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCM
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 196 J 415 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 8-hlor-2-[( 4,6-dimetil-2- Pr.195; okso- 1,2-dihidropiridin- 99% ee; 3-il)metil]- 5-metil-7 -[1- retenciono ( oksetan-3-il)etil]- 3,4- vreme: 3.078 dihidroizohinolin-1 (2H)- min;
on kolona: OJ-3 - Izomer B 100x4.6 mm I.D.,
3 um; mobilna faza: 5-40% metanol (0.05% OEA) u CO2 197 J 431 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- Pr.198; metil-2-okso-1,2- 97% ee; dihidropiridin- 3-il)metil]- retenciono 5-metil-7 -[1- ( oksetan-3- vreme: 1.521 il)etil]-3,4- min; kolona: dihidroizohinolin-1 (2H)- Chiralpak on - Izomer A AO-3
150x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 40% izopropanol (0.05% OEA) u
CO2 Broj ijs primera Struktura/UPAC naziv Post LCMs Stereohem upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 198 J 431 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 8-hlor-2-[( 4-metoksi-6- Pr.197; 94% metil-2-okso-1,2- ee; retenciono dihidropiridin-3-il)metil]- vreme: 2.081 5-metil-7 -[1-(oksetan-3- min;
il )etil]-3,4- kolona: dihidroizohinolin-1 (2H)- Chiralpak on -Izomer B AO-3
150x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 40% izopropanol (0.05% OEA) u
CO2
199 J 435 racemska smeša
(±)-5,8-dihlor-7 -(1-cyclopropil- 2-hidroksietil)-2-[(4,6-dimetil- 2-okso-1,2-dihidropiridin-3- il)metil]-3,4- dihidroizohinolin-1
(2H)-on
Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 200 J 536 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-7-{1-[1- Pr.201 ;
(hidroksiacetil)piperidin- 90% ee;
4- il]etil}-2-[( 4-metoksi- retenciono 6-metil- vreme 26.03 2-okso-1,2-dihidropiridin- min;
3- il)metil]-3,4- kolona: dihidroizohinolin-1 (2H)- Chiralpak on - AD-H Izomer A 250x4.6mm I.D., 5um; mobilna faza: 50/50 heksan(0.1 % DEA)/etanol (0.1
% etanolamin) 201 J 536 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; 5,8-dihlor-7 -{1-[1- Enantiomer (hidroksiacetil)piperidin- Pr.200;
4- 97% ee; il]etil}-2-[( 4-metoksi-6- retenciono metil- vreme: 51.00 2-okso-1,2-dihidropiridin- min;
3- kolona: il)metil]-3,4- Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- AD-H on - 250x4.6mm Izomer B I.D., 5um;
mobilna faza: 50/50 heksan (0.1 % DEA)/etanol (0.1
%
etanolamin); Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 202 K 477 racemska smeša
(±)-5,8-dihlor-2-[( 4,6-dimetil- 2-okso-1,2-dihidropiridin-3- il)metil]-7 -[1-( 4- metilpiperazin-1-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on
203 K 480 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz Pr.204;
5,8-dihlor-7 - 88% ee; [(dimetilamino)( oksetan- retenciono 3- il)metil]-2-[( 4- vreme 3.994 metoksi-6- metil-2-okso- min; kolona: 1,2-dihidropiridin- 3- Chiralpak il)metil]-3,4- AD-3 dihidroizohinolin-1 (2H)- 100x4.6mm on - Izomer A I.D., 3um;
mobilna faza: 5-40% izopropanol (0.05% DEA) u
CO2 Broj LCMs Stereohemijs primera Struktura/UPAC naziv Post
upak [M+H<1>
]<+>H NMR [ppm] ka zapažanja 204 K 480 Pojedinačan izomer, apsolutna stereohemija nepoznata; Enantiomer iz 5,8-dihlor-7- Pr.203;
[( dimetilamino)( oksetan- 97% ee; 3- il)metil]-2-[( 4- retenciono metoksi-6- metil-2-okso- vreme 4.325 1,2-dihidropiridin- 3- min; kolona: il)metil]-3,4- Chiralpak dihidroizohinolin-1 (2H)- AD-on - Izomer B 3100x4.6mm I.D., 3um; mobilna faza: 5-40% izopropanol (0.05% DEA) u
CO2
205 K 463 racemska smeša
(+ )-5,8-dihlor-2-[( 4,6-dimetil- 2-okso-1,2-dihidropiridin-3- il)metil)-7 -[1-(piperazin-1- il)etil)-3,4-dihidroizohinolin-1
(2H)-on
Biološki testovi i rezultati
Prečišćavanje WT i mutant EZH2 Y641N
[0443] WT i mutant EZH2 su prečišćeni prema istoj proceduri. Geni za EZH2, EED, SUZ12, i RBBP4 proteine su klonirani u pBacPAK9 evktore (Clontech). RBBP4 je tagovan sa FLAG –om na N-terminalnom kraju. Ekspresije baculovirusa ovih proteina su upotrebljene za ko- infekciju ćelija insekata SF9. Pelete ćelija insekata su liziran u puferu koji sadrži 25mM Tris pH8,0, 300mM NaCl, 0, 5mM TCEP, kompletni inhibitor proteze bez EDTA (Roche), 0,1% NP-40. Supernatant iz lizata je inkubiran sa smolom FLAG® M2 antitela (Sigma). Smola je isprana na hromatografskoj koloni i eluirana sa 0,2 mg/ml FLAG peptidom. Eluent je inkubiran sa nukelazama OmniCleave (Epicentre Technologies) na 4°C preko noći, zatim koncentrovan i nanet na Superdex 200 (GE Healthcare) kolonu. Superdex 200 kolona je eluirana sa 25mM Tris pH8,0, 150mM NaCl, 0,5mM TCEP. Frakcije koje sadrže PRC2 kompleks su sakupjene.
Protokol testiranja nukleozoma: (Isti protokol je primenjen za testiranja WT i mutanta EZH2 Y6412N )
[0444]
A. Priprema jedinjenja
1. Pripremiti 10 mM matični rastvor u 100 % DMSO od čvrstog materijala 2. Serijski razblažiti 10 mM matičnog jedinjenja ili 2 ili 3-puta u 100% DMSO za dobijanje jedinjenja za 11 tačaka doza odogovor
B. Priprema reagensa
1. Pripremiti 1x pufer za testiranje koji sadrži 100 mM Tris pH 8,5, 4 mM DTT i 0,01 % Tween-20
2. Razblažiti prečišćemne HeLa oligonukleozom i rekombinantne histone H1 (New England Biolabs) u puferu za testiranja na 1,67x.
3. Razblažiti kompleks PRC2 4 proteina (EZH2, EED, SUZ12, RbAp48) na 3,5x u puferu za testiranje
4. Pripremiti 10x<3>H SAM rastvor u puferu za testiranje koristeći 0,94 µCi/ležištu radioaktivnog SAM (Perkin Elmer) i dovoljne količine neobeleženog SAM (Sigma) za krajnju koncentraciju od 1,5 µM.
5. Razblažiti TCA do 20% u DJ vodi
22
C. Enzimska reakcija
1. Konačni uslovi reakcije su PRC24-protein kompleks od 4 nM kada se upotrebljava WT EZH2 ili 6 nM kada se koriste Y641N mutant EZH2, 1,5 µM SAM, 25 µg/mL oligonukleosomi, 50 nM rH1 u reakzionoj zapremini od 50 µl.
2. Dodati 1 µl razblaženog jedinjenja na ploču za testiranje (96-ležišta V-dno polipropilenske ploče) ili 1 µl DMSO za kontrolna ležišta.
3. Dodati 30 µl nukleozoma na ploču za testiranje
4. Dodati 14 µl ili WT ili Y641N mutant PRC2 4 protein kompleksa na ploču za testiranje
5. Dodati 5 µl<3>H SAM za početak reakcije.
6. Prekinuti reakciju nakon 60 minuta dodatkom 100 µl 20% TCA 7. Prebaciti 150 µl ove smeše na pripremljenu filterploču (Millipore #MSIPN4B10)
8. Primeniti vakuum na filter ploču za filtraciju reakcione smeše kroz membranu.
9. Isprati filterploču sa 5x200 µl PBS-a, osušiti upijajućim materijalom, a zatim soušiti u sušnici tokom 30 minuta
10. Dodati 50 µl MicroScint-20 scintilacione tečnosti (Perkin Elmer) u vasko ležište, sačekati 30 minuta i izbrojati pomoću tečnog scintilacionog brojača.
11. Neka jedinjenja su testirana pod visokim SAM uslovima. U tom slučaju, test je kao što je prethodno opisano izuzev što reakciona smeša sadrži 15 uM SAM. SAM je dodat u test kao 3,3x matični rastvor uz ukupno od 14.5 uCi/ležištu.
D. Analiza rezultata
1. Vrednost za IC50određene su fitovanjem podataka u 4-parametarsku jednačinu IC50koristeći softver proprietari curve fitting.
2. Za jedinjenja testirana pod visokim SAM uslovima, Ki<app>vrednosti su dobijene fitovanjem krive doza odgovor na model za komparativnu inhibiciju primenom softvera proprietari curve fitting.
Priprema HeLa oligonukleozoma:
Reagensi
[0445]
● Ćelijske pelete: 15L HeLa S3 (Accelgen) 6L HeLa S3 (interno)
● Mnaza (Worthington Biochemicals)
Equipment
[0446]
● SW-28 Rotor
● Dounce Homogenizator/ B tučak
Puferi
[0447]
● Liza: 20 mM Hepes pH 7,5, 0,25M Sukroza, 3 mM MgCl2, 0,5% Nonidet P-40, 0,5 mM TCEP, 1 Roche Protease Tablet
● B: 20 mM Hepes pH7,5, 3 mM MgCl2, 0,5mM EDTA, 0,5 mM TCEP, 1 Roche Protease Tablet
● MSB: 20 mM Hepes pH7,5, 0,4 M NaCl, 1mM EDTA, 5% v/v Glicerol, 0,5 mM TCEP, 0, 2mM PMSF
● LSB: 20 mM Hepes pH7,5, 0,1M NaCl, 1mM EDTA, 0,5mM TCEP, 0,2 mM PMSF
● NG: 20 mM Hepes pH7,5, 1 mM EDTA, 0,4m NaCl, 0,2 mM PMSF, 0,5 mM TCEP
● Čuvanje: 20 mM Hepes pH7,5, 1mM EDTA, 10% glicerol, 0,2 mM PMSF, 0,5 mM TCEP
Protokol
[0448]
A. Jezgro
1. Resuspendovano ∼10L pellet in 2x40 mL liza pomoću homogeizera za lizu
2. Spinovati 3000xg 15'
3. Ponoviti još 2 puta
4. Resuspendovati pelete u 2x40 mL B
5. Spinovati 3000xg 15'
B. Resuspendovanje
22
1. Resuspendovati pelelete u 2x40 mL MSB. Spinovati 5000xg 20' 2. Resuspendovati pelete u 2x15 mL HSB
3. kombinovati i homogenizovati 40 hodova sečenja DNK
4. Pellet 10000xg 20'
5. Dijaliza O/N 4°C u LSB osim za seriju A koja je dijalizirana LSB na 50nM NaCl tokom 3hr
C. Digestija Mnaze
1. Test digestije Mnaze (200ul)
1. Zagrevati na 37°C tokom 5'
2. Dodati CaCl2u 3mM i dodati 10U Mnaze
3. 37°C 30' uzimati uzorak od 25µL svakih 5'
4. Obraditi reakciju sa 1 µL 0,5M EDTA, 40 µL H2O, 15 µL 10% SDS, 10 µL 5M NaCl, i 100 µL fenol-hloroformom uz vorteksovanje posle svakog dodavanja
5. Spinovati 5' 13k
6. Analizirati 5 µL vodene faze na 1% agaroza gelu
7. Potrebno vreme se dobije ∼2kb fragmenata
8. Odabrati 15' za A & B i 20' za C & D za proporcionalno povećanje.
Dodati NaCl u 0,6M
D Gradijent saharoze 1
1. Sipati 6x 34 mL gradijenta od 5 do 35% saharoze u NG koristeći AKTA za prečišćavanje u polialomernim epruvetama od 38,5 mL
2. Naneti ∼4.0mL na vrh MN1 digestija
22
3. Spinovati 26k 16hr 4°C
4. Uzeti 2 mL frakcije sa vrha
5. Uraditi analizy na Page Gel-u
6. Dijaliza frakcija 7-140/N 4°C u 4L LSB izuzev Serije D koja je rađena 2x 2hr
7. Ponoviti 3X
E. Završni
1. Sakupiti sve i koncentrovati u Amicon (u maloj meri zamućeno) 2. Dodati 10% glicerola
3. Spinovati 5K 15'
4. 1,8 mg/mL od 80 mL za ukupno 144mg
Biološka aktivnost
[0449] Biološka aktivnost odabranih primera u testu EZH2 nukleozon su date u Tabeli 3, Podaci du prikazani kao WT i Mutant Y641N EZH2 IC50vrednost (µM) ili Ki<app>(µM) kao što je dato.
Tabela 2.
2
21
22
2
24
2
2
2

Claims (23)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>je odabran iz grupe koju čine F, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C(O)R<5>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu je dati C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki naznačen C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<2>je H, F ili C1-C4alkil;
L je veza ili C1-C4alkilen;
R<3>je odabran iz grupe koju čine C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, OH, CN, C(O)R<8>, COOR<9>, NR<10>R<11>, OR<12>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu je dati C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi po izboru supstituisan jednim ili više R<6>, i svaki naznačen C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H, halo ili C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<6>;
R<5>je C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
svaki R<6>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi;
svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>; R<8>je C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<9>je H ili C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<10>i R<11>su nezavisno H ili C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<14>;
R<12>je odabran iz grupe koju čine C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil i 5-12 člani heteroaril, pri čemu je dati C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril je po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<14>i R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
2. Jedinjenje ili so iz zahteva 1, gde R<2>je H.
3. Jedinjenje ili so iz zahteva 1 ili 2, gde R<4>je Cl, F, Br ili CH3,
4. Jedinjenje ili so iz zahteva 1, 2 ili 3, gde X je CH3, OCH3ili OCHF2i Z je CH3,
5. Jedinjenje ili so prema jednom od zahteva 1 do 4, gde R<1>je C1-C4alkoksi po izboru supstituisan jednim ili više R<6,>
6. Jedinjenje ili so iz zahteva 5 gde dati C1-C4alkoksi je OCH3,
7. Jedinjenje ili so prema jednom ili više zahteva 1 do 4, gde R<1>je C1-C4alkil po izboru supstituisan jednim ili više R<6,>
8. Jedinjenje ili so prema jednom od zahteva 1 do 7, gde L je veza i R<3>je 3-12 člani heterociklil po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>
9. Jedinjenje ili so iz zahteva 8, gde dati 3-12 člani heterociklil je odabran iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>
10. Jedinjenje Formule (I-A):
prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
R<1>je C1-C4alkoksi;
R<2>je H;
L je veza;
R<3>je 3-12 člani heterociklil, po izboru supstituisan jednim ili više R<7>;
R<4>je H ili Cl;
svaki R<7>je nezavisno C1-C4alkil, OH, F, CN, C1-C4alkoksi, =O, ili C(O)R<13>;
svaki R<13>je nezavisno C1-C4alkil, pri čemu je dati C1-C4alkil je po izboru supstituisan jednim ili više R<15>;
svaki R<15>je nezavisno OH, F, CN ili C1-C4alkoksi; i
X i Z su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4fluoralkil, C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoralkoksi.
11. Jedinjenje ili so prema zahtevu 10, gde R<3>je 3-12 člani heterociklil odabrani iz grupe koju čine oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više R<7,>
12. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, koje je 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)metil]-7-[(R)-metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, koje je 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)metil]-7-[(R)-metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on.
14. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, koje je 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)metil]-7-[metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, ili a njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, koje je 5,8-dihlor-2-[(4-metoksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il)metil]-7-[(S)-metoksi(oksetan-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, ili a njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 15, ili a njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
17. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod subjekta.
18 Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 17, pri čemu abnormalni rast ćelija je karcinom.
19. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 18, gde karcinom je odabran iz grupe koju čine folikularni limfom i difuzni limfom velikih B-ćelija, tumor mozga, tumor dojke, cervikalni tumor, kolorektalni tumor, endometrijalni tumor, ezofagealni tumor, tumor želuca/ stomaka, tumor glave i vrata, hepatocelularni tumor, laringealni tumor, tumor pluća, oralni tumor, tumor jajnika , tumor prostate, tumor testisa i karcinomi tiroidne žlezde i sarkomi.
20. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema jednom od zahteva 17 do 19, gde subjekat je čovek.
21. Kombinacija jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više dodatnih antitumroskih agenasa.
22. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja posrednovanih sa EZH2 kod subjekta.
23. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190512A 2014-06-17 2015-06-05 Supstituisana jedinjenja dihidroizohinolinona RS58632B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462013410P 2014-06-17 2014-06-17
US201562156533P 2015-05-04 2015-05-04
EP15730290.2A EP3157915B1 (en) 2014-06-17 2015-06-05 Substituted dihydroisoquinolinone compounds
PCT/IB2015/054272 WO2015193765A1 (en) 2014-06-17 2015-06-05 Substituted dihydroisoquinolinone compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58632B1 true RS58632B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=53434412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190512A RS58632B1 (sr) 2014-06-17 2015-06-05 Supstituisana jedinjenja dihidroizohinolinona

Country Status (40)

Country Link
US (4) US9481666B2 (sr)
EP (2) EP3521285A1 (sr)
JP (1) JP6152495B1 (sr)
KR (1) KR101877187B1 (sr)
CN (1) CN107207464B (sr)
AP (1) AP2016009605A0 (sr)
AU (1) AU2015275826B2 (sr)
BR (1) BR112016029612B1 (sr)
CA (1) CA2894298C (sr)
CL (1) CL2016003246A1 (sr)
CR (2) CR20160574A (sr)
CU (1) CU24408B1 (sr)
CY (1) CY1121706T1 (sr)
DK (1) DK3157915T3 (sr)
EA (1) EA031892B1 (sr)
ES (1) ES2721031T3 (sr)
GE (2) GEAP201814347A (sr)
HR (1) HRP20190604T1 (sr)
HU (1) HUE042964T2 (sr)
IL (1) IL248991B (sr)
LT (1) LT3157915T (sr)
MA (1) MA40225B1 (sr)
MD (1) MD4820C1 (sr)
ME (1) ME03419B (sr)
MX (1) MX2016016764A (sr)
MY (1) MY185765A (sr)
NZ (1) NZ726108A (sr)
PE (1) PE20161552A1 (sr)
PH (1) PH12016502378A1 (sr)
PL (1) PL3157915T3 (sr)
PT (1) PT3157915T (sr)
RS (1) RS58632B1 (sr)
SG (1) SG11201609386YA (sr)
SI (1) SI3157915T1 (sr)
SV (1) SV2016005333A (sr)
TN (1) TN2016000529A1 (sr)
TW (1) TWI561516B (sr)
UA (1) UA118380C2 (sr)
UY (1) UY36170A (sr)
WO (1) WO2015193765A1 (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
BR112016029612B1 (pt) 2014-06-17 2021-01-19 Pfizer Inc. compostos de di-hidroisoquinolinona substituídos
UY36758A (es) * 2015-06-30 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homólogo zeste 2
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
EP3452483B1 (en) 2016-05-05 2020-04-01 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
EP3655392A1 (en) 2017-07-17 2020-05-27 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG 1,2,3,4-substituted quinoline compounds as s1p modulators
CA3082287C (en) * 2017-11-14 2023-02-28 Pfizer Inc. Ezh2 inhibitor combination therapies
HUE059536T2 (hu) 2018-01-31 2022-11-28 Mirati Therapeutics Inc PRC2-inhibitorok
AU2019255310B2 (en) 2018-04-18 2022-11-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3797108B1 (en) * 2018-05-21 2022-07-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN112399857A (zh) 2018-07-09 2021-02-23 盲人庇护基金会 Prc2亚单位的抑制治疗眼失调
WO2020086857A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-30 Vanderbilt University Wdr5 inhibitors and modulators
KR102689665B1 (ko) * 2019-02-19 2024-07-31 한미약품 주식회사 신규한 헤테로트리시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
US12421228B2 (en) 2019-04-22 2025-09-23 Mirati Therapeutics, Inc. Naphthyridine derivatives as PRC2 inhibitors
CN114269748A (zh) 2019-06-05 2022-04-01 米拉蒂医疗股份有限公司 作为用于治疗癌症的PRC2抑制剂的咪唑并[1,2-c]嘧啶衍生物
EP4003532B1 (en) 2019-07-24 2024-09-04 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 7-chloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-n-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
WO2022018594A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Pfizer Inc. Synthesis of novel intermediates for substituted 3,4-dihydroisoquinolinones
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
PE20230732A1 (es) * 2020-08-13 2023-05-03 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Derivados de dioxoloisoquinolinona novedosos y uso de los mismos
CN116783188A (zh) * 2020-12-11 2023-09-19 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种二氢异喹啉酮衍生物及其应用
WO2023098880A1 (zh) * 2021-12-02 2023-06-08 上海翰森生物医药科技有限公司 稠环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
CN116239519A (zh) * 2023-02-20 2023-06-09 安徽峆一药业股份有限公司 一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法
WO2025064641A1 (en) * 2023-09-19 2025-03-27 Sri International Synthetic compounds comprising dihydroisoquinolinone monomers

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846412A (en) 1971-03-18 1974-11-05 Lepetit Spa Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1940819A1 (en) 2005-08-16 2008-07-09 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2631777A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2h,4h)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
US20100113415A1 (en) 2008-05-29 2010-05-06 Rajapakse Hemaka A Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
WO2009153589A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
US8440693B2 (en) * 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011103016A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
ES2528269T3 (es) 2010-05-07 2015-02-06 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
EP2566328B1 (en) 2010-05-07 2015-03-04 GlaxoSmithKline LLC Indazoles
EP2566327B1 (en) 2010-05-07 2017-03-29 Glaxosmithkline LLC Indoles
AU2011298987B2 (en) 2010-09-10 2017-09-28 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
TWI598336B (zh) * 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
CA2850570A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Glaxosmithkline Llc Methods of treating cancer
WO2013059944A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 British Columbia Cancer Agency Branch Epigenetic regulators and uses thereof
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP6254169B2 (ja) 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
PE20151499A1 (es) 2012-12-21 2015-10-29 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico
HRP20182037T1 (hr) 2012-12-21 2019-02-08 Epizyme, Inc. Inhibitori prmt5 i njihova uporaba
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
SG11201503526UA (en) 2012-12-21 2015-06-29 Sanofi Sa Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists
FR3000065A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
FR3000059A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Saint Gobain Placo Composition pour plaques de platre et produits obtenus
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
LT2935312T (lt) 2012-12-21 2018-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Peptidai, kaip oksitocino agonistai
EP3421482A1 (en) 2012-12-21 2019-01-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
BR112016029612B1 (pt) 2014-06-17 2021-01-19 Pfizer Inc. compostos de di-hidroisoquinolinona substituídos

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016029612A2 (pt) 2017-08-22
CL2016003246A1 (es) 2017-07-14
KR20170016493A (ko) 2017-02-13
SI3157915T1 (sl) 2019-05-31
NZ726108A (en) 2020-06-26
US20150361067A1 (en) 2015-12-17
DK3157915T3 (en) 2019-04-23
CR20200484A (es) 2021-04-26
IL248991B (en) 2020-02-27
LT3157915T (lt) 2019-04-25
EP3521285A1 (en) 2019-08-07
CA2894298A1 (en) 2015-12-17
US10570121B2 (en) 2020-02-25
PE20161552A1 (es) 2017-01-11
SG11201609386YA (en) 2017-01-27
AU2015275826B2 (en) 2019-05-16
EP3157915B1 (en) 2019-02-27
PT3157915T (pt) 2019-05-16
SV2016005333A (es) 2017-03-06
MD4820C1 (ro) 2023-03-31
EA031892B1 (ru) 2019-03-29
TWI561516B (en) 2016-12-11
ES2721031T3 (es) 2019-07-26
JP6152495B1 (ja) 2017-06-21
CN107207464B (zh) 2019-10-22
UA118380C2 (uk) 2019-01-10
US20170298048A1 (en) 2017-10-19
MA40225A (fr) 2019-02-27
CR20160574A (es) 2017-02-23
MY185765A (en) 2021-06-06
US20190040047A1 (en) 2019-02-07
UY36170A (es) 2016-01-29
AP2016009605A0 (en) 2016-12-31
WO2015193765A1 (en) 2015-12-23
CU24408B1 (es) 2019-05-03
KR101877187B1 (ko) 2018-07-10
BR112016029612B1 (pt) 2021-01-19
US9481666B2 (en) 2016-11-01
AU2015275826A1 (en) 2016-11-24
MX2016016764A (es) 2017-04-25
IL248991A0 (en) 2017-01-31
GEP20186933B (en) 2018-12-10
TW201609697A (zh) 2016-03-16
CN107207464A (zh) 2017-09-26
PH12016502378A1 (en) 2017-02-20
GEAP201814347A (en) 2018-08-10
ME03419B (me) 2020-01-20
CA2894298C (en) 2017-04-18
US20160376254A1 (en) 2016-12-29
HUE042964T2 (hu) 2019-07-29
CY1121706T1 (el) 2020-07-31
EA201692114A1 (ru) 2017-06-30
PL3157915T3 (pl) 2019-07-31
TN2016000529A1 (en) 2018-04-04
MD20160136A2 (ro) 2017-05-31
EP3157915A1 (en) 2017-04-26
CU20160180A7 (es) 2017-03-03
JP2017519013A (ja) 2017-07-13
MD4820B1 (ro) 2022-08-31
MA40225B1 (fr) 2019-05-31
HRP20190604T1 (hr) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10570121B2 (en) Substituted dihydroisoquinolinone compounds
US10246433B2 (en) Aryl and heteroaryl fused lactams
MX2014010716A (es) Derivados macrociclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
WO2015193768A1 (en) Aryl fused lactams as ezh2 modulators
WO2014049488A1 (en) Benzamide and heterobenzamide compounds
OA18538A (en) Substituted dihydroisoquinolinone compounds
HK1240585B (zh) 被取代的二氢异喹啉酮化合物
HK1240585A1 (zh) 被取代的二氢异喹啉酮化合物