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MX2014010716A - Derivados macrociclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents

Derivados macrociclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

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MX2014010716A
MX2014010716A MX2014010716A MX2014010716A MX2014010716A MX 2014010716 A MX2014010716 A MX 2014010716A MX 2014010716 A MX2014010716 A MX 2014010716A MX 2014010716 A MX2014010716 A MX 2014010716A MX 2014010716 A MX2014010716 A MX 2014010716A
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cr5r6
alkyl
cycloalkyl
hydrogen
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MX2014010716A
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Robert Steven Kania
Ted William Johnson
Jingrong Jean Cui
Michael Raymond Collins
Neal William Sach
Cynthia Louise Palmer
Benjamin Joseph Burke
Judith Gail Deal
Robert Louis Hoffman
Qinhua Huang
John Charles Kath
Michael Ann Mctigue
Paul Francis Richardson
Phuong Thi Quy Le
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Pfizer
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Abstract

La invención se refiere a compuesto s de la fórmula (F) (ver Fórmula) como se define además en la presente y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuesto s y sales, y a sus usos; los compuestos y las sales de la presente invención inhiben la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y/o EML4-ALK y son útiles para tratar o mejorar los trastornos proliferativos celulares anormales, tales como cáncer.

Description

DERIVADOS MACROCÍCLICOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de las fórmulas (F) y (l)-(XXX) y sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sales, y a sus usos. Los compuestos y las sales de la presente invención inhiben la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y son útiles para tratar o mejorar los trastornos proliferativos celulares anormales, tales como cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La quinasa de linfoma anaplásico (ALK) es un miembro de la superfamilia de las tirosina quinasas receptoras y, en un nivel de secuencia de aminoácidos, está más íntimamente relacionada con miembros tales como Ros-1 , tirosina quinasa de leucocitos, el receptor insulínico y cMet (receptor del factor de crecimiento hepático) (Kostich M et al, Genome Biology, 2002, 3 ,1- 2). Como sucede con todos los miembros de esta familia de genes, posee un dominio de unión de ligandos extracelular, una secuencia de extensión de transmembrana y un dominio de región catalítica/señalización de quinasas intracelular. La identidad del ligando de señalización para ALK no se ha elucidado aún y se han propuesto diferentes mecanismos en la literatura (Stolca G.E. et al., J. Biol. Chem., 2001 , 276, 16772-16779; Stoica G.E. et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 35990-35999; Mewng K. et al., PNAS, 2000, 97, 2603-2608; Pérez-Pinera P. et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 28683-28690). La estimulación de ALK produce una cascada de señalización intracelular por medio de la fofolipasa-C, PI3 quinasa y STAT3 (entre otras proteínas de señalización) (Turner S.D. et al., Cell Signal, 2007, 19, 740-747).
ALK se expresa ampliamente en el sistema nervioso en desarrollo (Iwahara T. et al., Oncogene, 1997, 14, 439-449). Su relativa abundancia no tiende a decrecer en el animal adulto, a pesar de que su expresión se mantiene en ciertas regiones del cerebro, la médula espinal y el ojo (Vernersson E. et al., Gene Expression Patterns, 2006, 6, 448-461).
ALK tiene un papel importante en la oncología (Webb T.R. et al., Expert Reviews in Anticancer Therapy, 2009 9 331-355). Se ha demostrado que las mutaciones puntuales en la enzima ALK de longitud total que producen la activación de la enzima y también aumentan su expresión en la enzima de longitud total conducen al neuroblastoma. Además, la fusión de ALK con otras proteínas debido a eventos de translocación genética también mostró que provoca un dominio de quinasa activado asociado con el cáncer. Una cantidad de tales translocaciones de ALK que producen fusiones génicas se observan en linfomas, siendo la más prevalente la fusión de nucleofosmina NPM-ALK vista en los linfomas anaplásicos de células grandes. La fusión de ALK con EML4 genera una proteína quimérica (EML4-ALK) que se cree es responsable del 3-5% de los adenocarcinomas de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (Soda M. et al., Nature, 2007, 448, 561-567).
Crizotinib es un potente inhibidor dual de tirosina quinasa (TKI) dirigido a c-Met y ALK que halló recientemente aplicación en el tratamiento de pacientes con NSCLC que albergan un evento de fusión de EML4-ALK (Kwak et al., New Eng. J. de Med., 2010, 363, 18, 1693-1703). Crizotinib se describe en la publicación PCT N.° WO 2006/021884 y la patente de los Estados Unidos N.° 7,858,643. Se informó la resistencia adquirida ala terapia con crizotinib y atribuyó a una mutación L1196M y C1156Y en la proteína de fusión EL4-ALK (Choi Y.L. et al., N. Engl. J. Med., 2010, 363, 18, 1734-1739). Como la terapia con crizotinib se volvió más ampliamente disponible para los pacientes que albergaban el evento de fusión génica de EML4-ALK, es más probable que las mutaciones L1196M y C1156Y, y posiblemente otras mutaciones, desempeñen un papel más prevalente en la resistencia adquirida a la terapia con crizotinib. Ver, p. ej., Morris et al., publicación de patente de los Estados Unidos número 2011/0256546 que describe otras mutaciones de resistencia al inhibidor de ALK que se producen en el dominio de quinasa de ALK de la fusión génica relacionada de NPM-ALK.
Conforme a ello, hay una necesidad de hallar inhibidores de ALK e inhibidores de EML4-ALK que tienen un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo, en términos de potencia, selectividad, farmacocinética, capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y duración de la acción. Más específicamente, hay una necesidad de hallar inhibidores de ALK que inhiban la proteína de fusión EML4-ALK con una mutación de L1196M y/o C1156Y. En este contexto, la presente invención se refiere a nuevos inhibidores de ALK.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee, en parte, compuestos novedosos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden modular la actividad de ALK y/o EML4-ALK, de esta manera efectuando funciones biológicas que incluyen, mas no se limitan a la inhibición de la proliferación celular e invasividad celular, la inhibición de la metástasis, la inducción de apoptosis o la inhibición de la angiogénesis. También se proveen composiciones farmacéuticas y medicamentos, que comprenden los compuestos o las sales de la invención, en forma individual o en combinación con otros agentes terapéuticos o agentes paliativos. La presente invención también provee, en parte, métodos para preparar los compuestos novedosos, sus sales y composiciones, y métodos de uso de todos éstos.
Se entiende que cada modalidad que describe los compuestos de la invención en la presente se pueden combinar solos o junto con otra modalidad que describe los compuestos de la invención, siempre que estas modalidades no sean inconsistentes entre sí.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (F) (F) en donde: X está seleccionado del grupo que consiste en - (CR5R6)qO(CR5R6)r, -(CR5R6)qN(R )(CR5R6)r, -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r y -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r; o X es un arileno C6-C-i2 o un heteroarileno de 5-12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0-4 sustituyentes R12; Y y Z son cada uno, de modo independiente, N o CH, siempre que, cuando Y es N, Z sea CH y cuando Z es N, Y sea CH; T es N o CR11a; U es N o CR11b; V es N o CR11c; y W es N o CR1 d; siempre que no más de dos de T, U. V y W sean N; Q es O o CH2; A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R2 y R12 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)q-C'cloalquilo C3-C6, -(CR5R6)q-ariloC6-C 2, -(CR5R6)q-heteroalicíclico de 3-12 miembros, -(CR5R6)q heteroarilo de 5-6 miembros, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C -C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6) arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2) -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -IMH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R11a, R11b, R11c y R11d está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo Ci-C6; m es 0, 1 , 2 o 3; n es 0, 1 , 2 o 3; p es O, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, T es CR11a; U es CR11b; V es CR 1c; y W es CR11d. En otra modalidad de este aspecto, T es N; U es CR11b; V es CR11c; y W es CR11d. En otra modalidad de este aspecto, T es CR11a; U es N; V es CR11c; y W es CR11d. En otra modalidad de este aspecto, T es CR11a; U es CR11b; V es N; y W es CR11d. En una modalidad adicional de este aspecto, T es CR11a; U es CR11b; V es CR11c; y W es N. En otra modalidad de este aspecto, T y U son N; V es CR11c; y W es CR11d. En otra modalidad de este aspecto, T y V son N; U es CR11b; y W es CR11d. En otra modalidad de este aspecto, T y W son N; U es CR11b; y V es CR 1c. En aún otra modalidad de este aspecto, U y V son N; T es CR11a; y W es CR1 d. En otra modalidad de este aspecto, U y W son N; T es CR1 a; y V es CR11c. En otra modalidad de este aspecto, V y W son N; T es CR11a; y U es CR11b.
En algunas modalidades, al menos uno de R 1a, R11b, R11c,yR 1d es halo, preferentemente flúor o cloro. En otras modalidades, al menos dos de R11a, R 1b, R1 c,yR1 d son halo, preferentemente flúor o cloro. En algunas de esas modalidades, R1 b es halo, preferentemente flúor. En algunas modalidades, cada uno de R11a, R11c, y R 1d es hidrógeno. En modalidades específicas, T es CR1 a; U es CR b; V es CR11c; y W es CR 1d; R11b es halo, en particular flúor; y cada uno de R 1a, R11c, y R11d es hidrógeno.
En otro aspecto de esta modalidad, Y es CH y Z es CH. En otra modalidad, Y es CH y Z es N. En otra modalidad, Y es N y Z es CH.
En una modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qO(CR5R6)r.
En algunas de esas modalidades, cuando X es -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, m es 0 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 1 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 1. Aun en otras modalidades, m es 3 y n es 0. En otras de esas modalidades, m es 3 y n es 3. En otra de dichas modalidades, m es 2 y n es 2. En otra de esa modalidad, m es 1 y n es 1. Aun en otra modalidad, m es 0, n es 3, q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 1 , n es 2, q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 2, n es 1 , q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 3, n es 0, q es 0 y r es 0.
En otra modalidad de este aspecto, X está seleccionado del grupo que consiste en -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r, -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r y -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r. En algunas de esas modalidades, X es -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r. En otras de esas modalidades, X es -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r. En otras de esas modalidades de este aspecto, X es -(CR5R6)qN(R )C(0)(CR5R6)r.
En otra modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qN(R )(CR5R6)r-. En algunas de esas modalidades, cuando X es -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6) , m es 0 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 1 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 3 y n es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 3 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 2. Incluso en otra de esas modalidades, m es 1 y n es 1.
En otra modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r. En algunas de esas modalidades, cuando X es -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r, m es 0 y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 0 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 0 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 2 y n es 2. Aun en otra modalidad, m es 0, n es 1 , q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 0, n es 2, q es 0 y r es 0. Aun en otra modalidad, m es 0, n es 3, q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 0, n es 0, q es 0 y r es 1. En otra de esa modalidad, m es 0, n es 0, q es 0 y r es 2. Aun en otra modalidad, m es 2, n es 0, q es 0 y r es 0.
En otra modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r. En algunas de esas modalidades, cuando X es -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r, m es 0 y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 0 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 0. En otras de esas modalidades, m es 0 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 2 y n es 2. Aun en otra modalidad, m es 0, n es 1 , q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 0, n es 2, q es 0 y r es 0. Aun en otra modalidad, m es 0, n es 3, q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 0, n es 0, q es 0 y r es 1. En otra de esa modalidad, m es 0, n es 0, q es 0 y r es 2. En otra de esa modalidad, m es 2, n es 0, q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 1 , n es 1 , q es 0 y r es 0. En otra de esa modalidad, m es 2, n es 1 , q es 0 y r es 0.
Aun en otra modalidad, m es 3, n es 0, q es 0 y r es 0.
En otra modalidad de este aspecto, X es un arileno C6-Ci2 o un heteroarileno de 5-12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0-4 sustituyentes R12. En algunas de esas modalidades, m es 0 y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 0 y n es 2. En alguna modalidad de este aspecto, X es un arileno C6-Ci2 o un heteroarileno de 5-12 miembros seleccionado del grupo que consiste en un anillo de fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol 1 ,2-disustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0-4 sustituyentes R12. En algunas de esas modalidades, m es 0, y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 0, y n es En modalidades específicas, X está seleccionado del grupo que consiste en: en donde los asteriscos (*) representan los puntos de unión al anillo macrocíclico.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, - S(0)rR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6. En modalidades específicas, R es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades, R1 es metilo. En otras modalidades, R es etilo. En otras modalidades, R es ciclopropilo.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02> -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C-i-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En algunas modalidades de este aspecto, Q es O. En otras modalidades de este aspecto, Q es CH2.
En una modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-12 miembros. En algunas modalidades de este aspecto, el anillo A está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos sustituyentes marcados como -(R2)p,en donde p es 0, 1 , 2, 3 o 4. El experto en la técnica comprenderá que la cantidad de sustituyentes R2 en el anillo A está limitada por la cantidad de posiciones de valencias abiertas en el anillo A, en donde dos de las posiciones de valencia se usan para incorporar el anillo A en el núcleo macrocíclico.
En otra modalidad de este aspecto, A es un arilo C6-Ci2 o anillo heteroarilo de 5-12 miembros seleccionado del grupo que consta en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina y triazina. En otras de esas modalidades, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En ciertas modalidades, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, e isoxazol. En modalidades específicas, A es un anillo de pirazol. En otras modalidades, A es un anillo triazol. En otras modalidades, A es un anillo isotiazol. Aun en otras modalidades, A es un anillo de isoxazol. En otras modalidades, A es un anillo fenilo o piridilo.
En algunas modalidades de este aspecto, A está seleccionado del grupo que consiste en: en donde los asteriscos (*) representan los puntos de unión al anillo macrocíclico. En algunas de esas modalidades, p es 0, 1 o 2, y cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN.
En otras modalidades de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en: en donde los asteriscos (*) representan los puntos de unión al anillo macrocíclico. En algunas de esas modalidades, p es 0, 1 o 2, y cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN.
En otras modalidades de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en: en donde los asteriscos (*) representan los puntos de unión al anillo macrocíclico. En algunas de esas modalidades, p es 0, 1 o 2, y cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo d-Ce, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN.
En modalidades específicas, A está seleccionado del grupo que consiste en: en donde los asteriscos (*) representan los puntos de unión al anillo macrocíclico, y en donde R2 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo d-Ce, cicloalquilo C3-C6> -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi y -CN.
En otras modalidades específicas, A está seleccionado del grupo que consiste en: en donde los asteriscos (*) representan los puntos de unión al anillo macrocíclico, y en donde R2 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6; y en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno o -OH. En algunas de esas modalidades, R2 está seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, -2-hidroxietilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
Ciertas modalidades preferidas de la fórmula (F), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen una, dos o más de las siguientes características preferidas, que se pueden presentar en combinación, en la medida en que no se contradigan entre sí: T es CR 1a; U es CR11b; V es CR11c; y W es CR11d; en donde al menos uno de R 1a, R11b, R11c, y R11d es halo, preferentemente flúor o cloro; R11b es halo, preferentemente flúor, y cada uno de R11a, R11c, y R11d es hidrógeno; X es -(CR5R6)qO(CR5R6)r, en donde cada uno de R5 y R6 es H; m es 0; y n es 0; X es -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r, en donde cada uno de R5 y R6 es H; m es 0; y n es 0; X es -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r ,en donde cada uno de R5 y R6 es H, m es 0 y n es 0; q es 1 , y r es 1 ; q es 0, y r es 1 ; Y y Z son cada uno CH; Y es N y Z es CH; Q es O; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6; R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; R1 es metilo; A es un arilo C6-Ci2 o anillo heteroarilo de 5-12 miembros seleccionado del grupo que consta en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A es un arilo C6-C12 o un anillo heteroarilo de 5-12 miembros de fenilo, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A es un arilo C6-C12 o un anillo heteroarilo de 5-12 miembros de fenilo, pirazol, triazol, isotiazol e isoxazol; A es un pirazol; p es 0, 1 o 2; R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C6; R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo; uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo; R5 y R6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6; R5 y R6 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo; cada uno de R5 y R6 es hidrógeno; R7 y R8 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2) -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; y cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6.
Las modalidades descritas anteriormente como adecuadas para los compuestos de la fórmula (F), que incluyen las combinaciones de las modalidades preferidas, también son adecuadas para los compuestos de las fórmulas (I) a (XXX), en la medida en que no se contradigan entre sí, como también se describió en la presente.
Los grupos aromáticos y heteroaromáticos específicos descritos anteriormente como adecuados para el anillo A en la fórmula F también son adecuados para el anillo A en los compuestos de las fórmulas (I) a (XXX), como también se describió en la presente.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (I) en donde: X está seleccionado del grupo que consiste en -(CR5R6)qO(CR5R6)r, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r, -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r- y -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r; Y y Z son cada uno, de modo independiente, N o CH, siempre que, cuando Y es N, Z sea CH y cuando Z es N, Y sea CH; A es un anillo seleccionado de arilo C6-C-i2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2l -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)»R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo CrC6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)20R9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR R10, -NR9S(0)2R10 y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)20R9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; m es 0, 1 , 2 o 3; n es O, 1, 2 o 3; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, Y es N. En otra modalidad de este aspecto, Z es N. En otro aspecto de esta modalidad, Y es CH y Z es CH.
En otra modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qO(CR5R6)r.
En algunas de esas modalidades, cuando X es -(CR5R6)qO(CR5R6)r. m es 0 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 1 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 3 y n es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 3 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 1 y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 0, n es 3, q es 0 y r es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 1 , n es 2, q es 0 y r es 0. En otras de esas modalidades, m es 2, n es 1 , q es 0 y r es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 3, n es 0, q es 0 y r es 0.
En otra modalidad de este aspecto, X está seleccionado del grupo que consiste en -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r, -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r-y -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r. En una modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r- En otra de esa modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r. En otra de esa modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r.
En otra modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r. En algunas de esas modalidades, cuando X es -(CR5R6)qN(R )(CR5R6)r, m es 0 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 1 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 3 y n es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 3 y n es 3. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 1 y n es 1. En otras de esas modalidades, m es 0, n es 3, q es 0 y r es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 1 , n es 2, q es O y r es 0. En otras de esas modalidades, m es 2, n es 1 , q es 0 y r es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 3, n es 0, q es 0 y r es 0. En otras de esas modalidades, m es 1 , n es 1 , q es 0 y r es 0.
En otra modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r. En algunas de esas modalidades, cuando X es -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r, m es 0 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 0 y n es 1. Incluso en otra de esas modalidades, m es 2 y n es 0. En otras de esas modalidades, m es 2 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 0, n es 2, q es 0 y r es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 0, n es 1 , q es 0 y r es 0. En otras de esas modalidades, m es 2, n es 0, q es 0 y r es 0.
En otra modalidad de este aspecto, X es -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r. En algunas de esas modalidades, cuando X es -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r, m es 0 y n es 2. En otras de esas modalidades, m es 0 y n es 1. Incluso en otra de esas modalidades, m es 2 y n es 0. En otras de esas modalidades, m es 0, n es 2, q es 0 y r es 0. Incluso en otra de esas modalidades, m es 0, n es 1 , q es 0 y r es 0. En otras de esas modalidades, m es 2, n es 0, q es 0 y r es 0.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ce, y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)rR9, -S(0)2NR R1°, -S(0)2OR9, -N02) -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR )NR9R10, -NR9C(0)NR9R °, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6. En modalidades específicas, R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades, R es metilo. En otras modalidades, R1 es etilo. En otras modalidades, R1 es ciclopropilo.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo d-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en a fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
Ciertas modalidades preferidas de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen una, dos o más de las siguientes características preferidas, que se pueden presentar en combinación, en la medida en que no se contradigan entre sí: X es -(CR R6)qO(CR5R6)r, en donde cada uno de R5 y R6 es H; m es 0; y n es 0; X es -(CR5R6)pN(R1)(CR5R6)r, en donde cada uno de R5 y R6 es H; m es 0; y n es 0; X es -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r ,en donde cada uno de R5 y R6 es H, m es 0 y n es 0; q es 1 , y r es 1 ; q es 0, y r es 1 ; Y y Z son cada uno CH; Y es N y Z es CH; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-Ce, y cicloalquilo C3-C6; R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; R1 es metilo; A es un arilo C6-C12 o anillo heteroarilo de 5-12 miembros seleccionado del grupo que consta en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A es un arilo C6-C12 o un anillo heteroarilo de 5-12 miembros de fenilo, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A es un arilo C6-C12 o un anillo heteroarilo de 5-12 miembros de fenilo, pirazol, triazol, isotiazol e isoxazol; A es un pirazol; p es 0, 1 o 2; R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6; R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo; uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo; R5 y R6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C^Ce, R5 y R6 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo; cada uno de R5 y R6 es hidrógeno; R7 y R8 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo CrC6; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-i-Cepuede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) (II) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C-i-C6) alquenilo C2-C6, alquinllo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)pR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R °, -NR9S(0)2R1° o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R 0 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10.
En otro aspecto de esta modalidad, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C-i-Ce, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)c,R7 y -CN.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6 En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C6. En otras de esas modalidades, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) (III) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2( -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(0)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicioalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicioalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicioalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicioalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6 y cicioalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(O)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R ° o -C(0)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6l cicloalquilo C3-C6) -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10¡ R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R1°, -NR9S(0)2R1° y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR )NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-?ß, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo CrC6.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e ¡soxazol.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) (V) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, ~C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclíco de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-i2, heteroalicíclíco de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independíente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C Ce y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo Ce-Ci2, heteroalicíclíco de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C^C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR )NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6) arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-Ce, y cicioalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6) y cicioalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR )NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y cicioalquilo C3-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicioalquilo C3-C6. En modalidades específicas, R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades, R es metilo. En otras modalidades, R1 es etilo. En otras modalidades, R1 es ciclopropilo.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo CrC6, cicioalquilo C3-C6) -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6 y cicioalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo CrCe, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6> arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)pC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2) -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02l -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR R1°, -NR9S(O)2R10o -C(0)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2) heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C Ce, y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-i-Ce, y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)rR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ce, y cicloalquilo C3-C6. En modalidades específicas, R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades, R1 es metilo. En otras modalidades, R1 es etilo. En otras modalidades, R1 es ciclopropilo.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo d-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10 En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades,R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo CrC6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (VII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6) arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R1°, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0),R7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6l cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-I-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -Nhfe, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2> -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1, 2, 3 o jeada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo d-Ce, y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-Ce, y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR R10. En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6. En modalidades específicas, R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades, R1 es metilo. En otras modalidades, R1 es etilo. En otras modalidades, R1 es ciclopropilo.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo CrC6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C Ce.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
Ciertas modalidades preferidas de las fórmulas (V), (V) y (VI), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen una, dos o más de las siguientes características preferidas, que se pueden presentar en combinación en la medida en que no se contradigan entre sí: R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y cicloalquilo C3-C6; R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; R1 es metilo; A es un arilo C6-C12 o anillo heteroarilo de 5-12 miembros seleccionado del grupo que consta en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A es un arilo C6-C12 o un anillo heteroarilo de 5-12 miembros de fenilo, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A es un arilo C6-C12 o un anillo heteroarilo de 5-12 miembros de fenilo, pirazol, triazol, isotiazol e isoxazol; A es un pirazol; p es 0, 1 o 2; R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6> cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR R6)qR7 y -CN; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C6; R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo; uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo; R5 y R6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo CrC6; R5 y R6 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo; cada uno de R5 y R6 es hidrógeno; R7 y R8 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-Ce; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (VIII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C-|2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2l -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2) -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2l heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C-i-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C$, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-I2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)rR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6. En modalidades específicas, R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades, R1 es metilo. En otras modalidades, R1 es etilo. En otras modalidades, R1 es ciclopropilo.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6l -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo d-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C^Ce. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotíazol, oxazol e isoxazol. En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo d-Ce.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-Ce- En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo d-Ce, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IX) (IX) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2( -(CR5R6)qNR7R8, - N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2l -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-I-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6) arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)»R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R1°, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo Ce-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquiio C3-C6, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, y cicloalquiio C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y cicloalquiio C3-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquiio C3-C6. En modalidades específicas, R1 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo. En algunas modalidades, R1 es hidrógeno. En otras modalidades, R1 es metilo. En otras modalidades, R1 es etilo. En otras modalidades, R1 es ciclopropilo.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo CrC6, cicloalquiio C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6 y cicloalquiio C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR R10. En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquiio C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo CrC6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6l -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O),R7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo Ce-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -IMH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6) cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ce, y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -IMH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10. En otra modalidad de este aspecto, cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Ci-Ce. En modalidades frecuentes, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno o metilo. En algunas de esas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. En otras de esas modalidades, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En otra modalidad de este aspecto, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo CrC6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
En modalidades específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para los compuestos de fórmula F, anteriores.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado de fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo CrC6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas de esas modalidades, R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra modalidad de este aspecto, A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C-i-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XI) en donde: X está seleccionado del grupo que consiste en -(CR5R6)qO(CR5R6)r, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r, -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r y -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r; Y y Z son cada uno, de modo independiente, N o CH, siempre que, cuando Y es N, Z sea CH y cuando Z es N, Y sea CH; A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2> -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2) heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; m es 0, 1 , 2 o 3; n es O, 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (I) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XI).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6) alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6) cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2l heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2) -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)»R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2) heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (II) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XII).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XIII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo Ce-C^ y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02> -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-?ß, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2) -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (III) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XIII).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente relevantes para los compuestos de la fórmula (IV) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XIV).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)4R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (V) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XV).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XVI) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo ?-?-?ß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2) heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2> -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-?ß, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR R10; cada R9 y R 0 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (VI) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XVI).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XVII) (XVII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2) heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, cicloalquilo CyCe, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02) -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6) alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-Ce o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2l -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R ° y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heleroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C5, arilo C6-Ci2) heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (VII) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XVII).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XVIII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2) -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente relevantes para los compuestos de la fórmula (VIII) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XVIII).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XIX) (XIX) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6l arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 O -C(0)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (IX) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XIX).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XX) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2> -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0),R7, -S(0)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R ° o -C(0)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las mismas modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (X) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XX).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXI) (XXI) en donde: X está seleccionado del grupo que consiste (CR5R6)qO(CR5R6)r, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r, -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r y -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6)r; Y y Z son cada uno, de modo independiente, N o CH, siempre que, cuando Y es N, Z sea CH y cuando Z es N, Y sea CH; A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR C(0)NR9R1°, -NR9S(0)2R ° o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C Ce o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C 2) heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6l cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; m es 0, 1 , 2 o 3; n es 0, 1 , 2 o 3; p es O, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de las fórmulas (I) y (XI) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XXI), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XXI).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXII) (XXII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02> -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R °, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; R3 es alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- ?d, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de la fórmula (II) y (XII), también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XXII), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XXII).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXIII) (XXIII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C-i2 y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R6 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR S(O)2R10 0 -C(0)NRaR1ü; R3 es alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C Ce o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)»R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR )NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6l cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroaliciclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de fórmula (III) y (XIII) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XXIII), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XXIII).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXIV) (XXIV) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR )NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02> -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R ° o -C(0)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de fórmula (IV) y (XIV) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XXIV), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XXIV).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXV) (XXV) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(O)NR9R10¡ cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, - N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo Ci-Ce o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-I-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2l -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R 0o -C(O)NR9R10; cada R9 y R 0 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de fórmula (V) y (XV) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XV), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XV).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXVI) (XXVI) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo Ce-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR R6)qR7, -NR7C(0)R6, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(O)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R1°, -NR9S(0)2R ° y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2l heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-?ß, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2l heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de fórmula (VI) y (XVI) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XVI), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XVI).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXVII) (XXVII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6> alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6) arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR )NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)»R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2> -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo Ce-C^, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo Ce-C- , heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de fórmula (VII) y (XVII) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XVII), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XVII).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXVIII) (XXVIII) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6l arilo C6-Ci2, heteroalicídico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2) heteroalicídico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-|2, heteroalicídico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicídico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo ( Ce o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-CB, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de fórmula (VIII) y (XVIII) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XVIII), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XVIII).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXIX) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR R10, -NR9C(0)NR R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; R3 es alquilo d-Ce o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2) -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R1°, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C6, arilo Ce-C^, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo d-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de fórmula (IX) y (XIX) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XXIX), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XXIX).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (XXX) (XXX) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo Ce-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R °, -S(0)2OR9, -N02l -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, - N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12l heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)»R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-I2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es O, 1, 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las modalidades descritas en la presente como relevantes para los compuestos de fórmula (X) y (XX) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (XXX), en la medida en que sean compatibles con la definición de R3 y R4 en la fórmula (XXX).
En una modalidad, la invención proporciona una o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en los compuestos de Ejemplo 1 a Ejemplo 137, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto seleccionado de: (5R)-8-amino-3-fluoro-5, 17-dimetil-13-(metilsulfonil)-16, 17-dihidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,/][1 ,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona; (10K)-7-amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimetil-15-oxo-10, 15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-/7][2,5,1 1]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo; (10/?)-7-amino-12-fluoro-3-metoxi-10,16-dimetil-16, 17-dihidro-8,4-(meteno)isotiazolo[4,3-/7][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7- amino-12-fluoro-2, 16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-e^metenoÍpirazolo^.S-ft^.S.1 1]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbon¡trilo; 8- amino-3-fluoro-17-metil-13-(metilsulfonil)-16, 17-dihidro-7, 11 -(meteno)dibenzo[g,/][1 ,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5/-/)-ona; 7-amino-12-fluoro-1 ,3,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4- (meteno)pirazolo[4,3-A7][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10ry)-ona¡ 8-amino-3-fluoro-17-metil- 6,17-dihidro-7, -(meteno)dibenzo[g,/][1 ,4, 10]oxadiazaciclotetradecin-18(5 -/)-ona; 8-amino-3-fluoro-5, 17-dimetil-16, 17-dihidro-7, 11 -(meteno)dibenzo[g,/l[1 ,4, 10]-oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona; 7-amino-16-etil-12-fIuoro-1 ,3,10-trimetil-16, 17-dihidro-1 H-8,4-(meteno)pirazolo [4,3-h][2,5, 11 ]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-16-ciclopropil-12-fluoro-1 ,3,10-trimetil-16,17-dihidro-1 H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5, 11 ]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-12-fluoro-1 ,3,10,16-tetrametil-16, 17-dihidro-1 H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-/7][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10/-/)-ona; 7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-2, 10,16-trimetil-16, 17-dihidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-/7][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-1 ,10,16-trimetil-16, 17-dihidro-1 H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-/7][2,5,1 1]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-12-fluoro-3-metoxi-2, 10, 16-trimetil-16, 17-dihidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-/7][2,5, 11 ]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10W)-ona; 7-amino-12-fluoro-3-metoxi-1 ,10,16-trimetil-16, 17-dihidro-1 H-8,4- (meteno)pirazolo[4,3-/7][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-10-etil-12-fluoro-3-metoxi-1 , 16-dimetil-16, 17-dihidro-1 H-e^-ímetenoJpirazoloK.S-fr .S, 11 ]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-10-ciclopropil-12-fluoro-3-metoxi-1 , 16-dimetil-16, 17-dihidro-1/-/-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-/7][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15( 0AV)-ona; (10 ?)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10, 16-dimetil-16, 17-dihidro-3H-8,4-(meteno)pirazolo[3,4-/7][2,5, 1 ]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10/^)-ona; 7- amino-12-fluoro-1 ,3,10,16-tetrametil-16, 17-dihidro-1 H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 8- amino-13-fluoro-4-metoxi-11 ,17-dimetil-17,18-dihidro-9,5-(azeno)pirido[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11 H)-ona; 7-amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro- 2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo; (11 R)-8-amino-13-fluoro-4-metoxi-11 , 17-dimetil-17, 18-dihidro-9,5-(meteno)pirido[3,4-/7][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11/-/)-ona; (5f?)-3-fluoro-5, 17-dimetil-13-(metilsulfonil)-5, 16,17,18-tetrahidro- 7,11 -(meteno)dibenzo[g,/][1 ,4, 10]oxadiazaciclotetradecin-8-amina; (10R)-7-amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimetil-10,15,16,17-tetrahidro-2/- -4,8-(meteno)pirazolo[4,3-rt][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo; 12-fluoro-3-metil-3, 16,17,18-tetrahidro-1 OH-8,4- (meteno)pirazolo[4,3-e][1 ,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-7-amina; 12-fluoro-3-metil-1 ,16,17,18-tetrahidro-1 OH-8,4-(meteno)pirazolo[3,4-e][1 , 12,9]benzodioxazaciclopentadecin-7-amina; 7-amino-12-fluoro-2, 16,17,18-tetrahidro-1 OH-8,4-(meteno)pirazolo[3,4-e][1 ,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-3-carbonitrilo; 7-amino-12-fluoro-16, 17-dihidro-1 H,1 OH-8,4-(meteno)pirazolo[3,4-d][1 ,11 ,8]benzodioxazaciclotetradecin-3-carbonitrilo; y (10f?)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-3-propil-16, 17-dihidro-3H- e^-ímetenoJtl. .ajtriazolo^.S-^P.S.l Ilbenzoxadiazaciclotetradecin-ISÍlOH)-ona; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende dos o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento. En una modalidad, el medicamento es para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. En modalidades frecuentes, el crecimiento celular anormal es cáncer. En una modalidad, el medicamento es para uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal mediado por ALK en un mamífero. En otra modalidad, el medicamento es para uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal mediado por una proteína de fusión EML4-ALK en un mamífero. En algunas de dichas modalidades, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una modalidad, la mutación es L1196M. En otra modalidad, la mutación es Cn56Y.
En una modalidad, la invención provee un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. En modalidades frecuentes, el crecimiento celular anormal es cáncer. En una modalidad, el crecimiento celular anormal es mediado por ALK. En otra modalidad, el crecimiento celular anormal es mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En algunas de dichas modalidades, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una modalidad, la mutación es L1196M. En otra modalidad, la mutación es Cn56Y.
La invención también provee métodos y usos terapéuticos que comprenden administrar un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma individual o en combinación con otro agente terapéutico o agente paliativo a un mamífero que necesita dicho tratamiento. En una modalidad preferida, el mamífero es un ser humano. En otras modalidades, el mamífero es un perro o un gato.
En un aspecto, la invención provee un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad de un agente antitumoral, en donde dichas cantidades son, en forma conjunta, efectivas para tratar dicho crecimiento celular anormal. En algunas modalidades, el agente antitumoral se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas, y anti-andrógenos.
En una modalidad, la invención provee un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En modalidades frecuentes, el crecimiento celular anormal es cáncer. En una modalidad, el crecimiento celular anormal es mediado por ALK. En otra modalidad, el crecimiento celular anormal es mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En algunas de dichas modalidades, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una modalidad, la mutación es L1196M. En otra modalidad, la mutación es Cn56Y.
En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno mediado por ALK en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad que es efectiva para tratar dicho trastorno.
Los compuestos y las sales de la presente invención inhiben ALK de tipo silvestre y/o ciertas formas mutantes de ALK, que incluyen las proteínas de fusión EML4-ALK, con inclusión de las proteínas de fusión EML4-ALK que tienen al menos una mutación. En una modalidad, la mutación es L1196M. En una modalidad, la mutación es Cn56Y.
En una modalidad, la invención provee un método para tratar la proliferación celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas de dichas modalidades, la proliferación celular anormal es cáncer. En una modalidad, el cáncer es mediado por ALK. En otra modalidad, el cáncer es mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En otras modalidades similares, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una modalidad similar, la mutación es L1196M. En otra modalidad similar, la mutación es Cn56Y.
En otro aspecto, la invención provee un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero. En otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.
En otro aspecto más, la invención provee el uso de un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
En modalidades frecuentes de los métodos y usos descritos en la presente, el crecimiento celular anormal es cáncer. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma de la pituitaria y sus combinaciones.
En otra modalidad, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, cáncer de próstata refractario a las hormonas, carcinoma papilar de células renales, adenocarcinoma colorrectal, neuroblastomas, linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) y cáncer gástrico.
En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente además comprenden administrar al mamífero una cantidad de un agente terapéutico anticancerígeno o un agente paliativo, en donde dichas cantidades son, en forma conjunta, efectivas para tratar dicho crecimiento celular anormal. En algunas de dichas modalidades, uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos se seleccionan entre agentes antitumorales, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos, en donde dichas cantidades son, en forma conjunta, efectivas para tratar dicho crecimiento celular anormal.
En otras modalidades, los usos descritos en la presente comprenden el uso de un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una o más sustancias seleccionadas entre agentes antitumorales, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos.
En algunas modalidades, los medicamentos descritos en la presente se adaptan para uso en combinación con una o más sustancias seleccionadas entre agentes antitumorales, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos.
Cada una de las modalidades de los compuestos de la presente invención descritos en la presente se pueden combinar con una o más modalidades adicionales de los compuestos de la presente invención descritos en la presente que no sean inconsistentes con la(s) forma(s) de realización con la(s) cual(es) combinan. Asimismo, cada una de las modalidades que describen la invención abarca dentro de su alcance las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Por consiguiente, la frase "o una de sus sales farmacéuticamente aceptables" está implícita en la descripción de todos los compuestos descritos en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Estructura de cristales a los rayos X del Ejemplo 1 que muestra una estereoquímica absoluta de una configuración (R) para el compuesto del Ejemplo 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención puede comprenderse con mayor facilidad por referencia a la siguiente descripción detallada de las modalidades preferentes de la invención y los Ejemplos incluidos en la presente. Ha de entenderse que la terminología empleada en la presente es a los efectos de describir solamente modalidades específicas y no está destinada a ser limitativa. También ha de entenderse que, a menos que se defina específicamente en la presente, la terminología empleada en la presente ha de adquirir su significado tradicional, tal como se conoce en la técnica relevante.
Tal como se usa en la presente, la forma singular "un", "una", "el" y "ella" incluyen referencias plurales a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, "un" sustituyente incluye uno o varios sustituyentes.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado saturado, monovalente alifático que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Los sustituyentes de alquilo típicamente contienen 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-C20"), con preferencia, 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C-i-C12"), con mayor preferencia, 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo Ci-C8"), 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo Ci-C6") o 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-C4"). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. En particular, al menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o varios grupos halo, hasta la cantidad total de átomos de hidrógeno presentes en la parte alquilo. De esta manera, alquilo C1-C4 incluye grupos alquilo halogenados, por ejemplo, trifluorometilo o difluoroetilo (es decir, CF3 y -CH2CHF2).
Tal como se usa en la presente, "alquilo C-\-C¿' denota un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Esto también se aplica cuando tienen sustituyentes o se producen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en radicales 0-(alquilo C C6). Los ejemplos de radicales alquilo C1-C6 apropiados son metilo, etilo, n-propilo, fso-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, íer-buti, n-pentilo, sec-pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo y similares. Los ejemplos de radicales 0-(alquilo C1-C6) apropiados son metoxi, etoxi, p-propiloxi, /so-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi y íer-butiloxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi y similares.
Los grupos alquilo descritos en la presente como opcionalmente sustituidos, se pueden sustituir con uno o varios grupos sustituyentes, que están seleccionados de modo independiente, a menos que se indique otra cosa. La cantidad total de grupos sustituyentes puede ser igual a la cantidad total de átomos de hidrógeno en la parte alquilo, en la medida en que dicha sustitución tenga un sentido químico. Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos típicamente contienen de 1 a 6 sustituyentes opcionales, a veces 1 a 5 sustituyentes opcionales, con preferencia, de 1 a 4 sustituyentes opcionales o con mayor preferencia, de 1 a 3 sustituyentes opcionales.
Los grupos sustituyentes opcionales apropiados para alquilo incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-12 miembros, halo, =0 (oxo), =S (tiono), =N-CN, =N-ORx, =NRX, -CN, -C(0)Rx, -C02Rx, -C(0)NRxRy, -SRX, -SORx, -S02Rx, -S02NRxRy, -N02> -NRxRy, -NRxC(0)Ry, -NRxC(0)NRxRy, -NRxC(0)ORx, -NRxS02Ry, -NRxS02NRxRy, -ORx, -OC(0)Rx y -OC(0)NRxRy; en donde cada Rx y Ry es, de modo independiente, H, alquilo Ci-C8, acilo C Ce, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo Ce-Ci2 o heteroarilo de 5-12 miembros, o Rx y Ry se pueden tomar junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, donde cada uno contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; cada Rx y Ry está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, =0, =S, =N-CN, =N-OR\ =NR', -CN, -C(0)R\ -C02R\ -C(0)NR'2, -SR\ -SOR', -S02R', -S02NR'2, -N02, -NR'2, -NR'C(0)R', -NR'C(0)NR'2, -NR'C(0)OR', -NR'S02R\ -NR'SOzNR'z, -OR', -OC(0)R' y -OC(0)NR'2, en donde cada R' es, de modo independiente, H, alquilo C-i-C8, acilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C-|2 o heteroarilo C5-Ci2; y en donde cada uno de cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido tal como se define en la presente más adelante.
Los grupos sustituyentes típicos en el alquilo incluyen halo, -OH, alcoxi d-04, -O-arilo C6-C12, -CN, =0, -COORx, -OC(0)Rx, -C(0)NRxRy, -NRxC(0)Ry, -NRxRy, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C12, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros; donde cada Rx y Ry es, de modo independiente, H o alquilo Ci-C4, o Rx y Ry se pueden tomar junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o anillo heteroarilo de 5-12 miembros, donde cada uno contiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; en donde cada uno de dicho cicloalquilo C3-C8, arilo C6-Ci2, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo Ci-C6, alcoxi CrC4-alquilo Ci-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C 1-04)2 · En algunas modalidades, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes y con preferencia, con 1 a 3 sustituyentes, que están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -O-arilo C6-Ci2, -CN, =0, -COOR", -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-Ci2, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros; donde cada Rx y Ry es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4, o Rx y Ry se pueden tomar junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o anillo heteroarilo de 5-12 miembros, donde cada uno contiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; y cada uno de cicloalquilo C3-C8, arilo C6-Ci2, heteroarilo de 5-12 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C Ce, hidroxialquilo C C6, alcoxi Ci-C4-alquilo Ci-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C C4) y -N(alquilo C C4)2.
En otras modalidades, el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes y con preferencia, con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, -OH, alcoxi C1-C4, -CN, -NRxRy, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; donde cada Rx y Ry es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4, o Rx y Ry se pueden tomar junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o anillo heteroarilo de 5-12 miembros, donde cada uno contiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; y donde cada uno de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, -OH, =0, alquilo Ci-C4) alcoxi C1-C4, haloalquilo C-i-Ce, hidroxialquilo Ci-C6, alcoxi d-C4-alqu¡lo Ci-C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo CrC4)2.
En algunas instancias, los grupos alquilo sustituidos se pueden mencionar específicamente con referencia al grupo sustituyente. Por ejemplo, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene la cantidad especificada de átomos de carbono que está sustituido con uno o varios sustituyentes halo, y típicamente contiene 1-6 átomos de carbono y 1 , 2 o 3 átomos de halo (es decir, "haloalquilo Ci-C6"). De esta manera, un grupo haloalquilo C1-C6 incluye trifluorometilo (-CF3) y difluorometilo (-CF2H).
De modo similar, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene la cantidad especificada de átomos de carbono que está sustituido con uno o varios sustituyentes hidroxi, y típicamente contiene 1-6 átomos de carbono y 1 , 2 o 3 hidroxi (es decir, "hidroxialquilo C1-C6"). De esta manera, hidroxialquilo C1-C6 incluye hidroximetilo (-CH2OH) y 2-hidroxietilo (-CH2CH2OH).
"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono que está sustituido con uno o varios sustituyentes alcoxi. Los grupos alcoxialquilo típicamente contienen 1-6 átomos de carbono en la porción alquilo y están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes alquil C1-C4-OXÍ. Estos grupos se describen a veces en la presente como alquil Ci-C4-oxi-alquilo C1-C6.
"Aminoalquilo" se refiere al grupo alquilo que tiene la cantidad especificada de átomos de carbono que está sustituido con uno o varios grupos amino sustituidos o no sustituidos; tales grupos se definen luego en la presente. Los grupos aminoalquilo típicamente contienen 1-6 átomos de carbono en la porción alquilo y están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes amino. De esta manera, un grupo aminoalquilo C1-C6 incluye, por ejemplo, aminometilo (-CH2NH2), N,A/-dimetilam¡no-etilo (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(/V-ciclopropilamino)propilo (-CH2CH2CH2NH-cPr) y /V-pirrolidiniletilo (-CH2CH2-N-pirrolidinilo).
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Típicamente, los grupos alquenilo tienen 2 a 20 átomos de carbono ("alquenilo C2-C2o"), con preferencia, 2 a 12 átomos de carbono ("alquenilo C2-Ci2"), con mayor preferencia, 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-Ce"), 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo 02-?ß") o 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-C4"). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, y similares. Un "alquenilo C2-C6" denota un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble entre dos átomos de carbono sp2 hibridados. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o se producen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales O-alquenilo (Ci-C6). Los ejemplos de radicales alquilo C1-C6 apropiados son n-propenilo, /so-propenilo, n-butenilo, /so-butenilo, n-pentenilo, sec-pentenilo, n-hexenilo, sec-hexenilo, y similares. Los grupos alquenilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con los mismos grupos que se describen en la presente como apropiados para alquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente, que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los grupos alquinilo tienen 2 a 20 átomos de carbono ("alquinilo C2-C20"). con preferencia, 2 a 12 átomos de carbono ("alquinilo C2-C12"), con mayor preferencia, 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-C8"), 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-C6") o 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-C4"). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, etinilo, -propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo, y similares. Los grupos alquinilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con los mismos grupos que se describen en la presente como apropiados para alquilo. Un"alquinilo C2-C6" denota un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple entre dos átomos de carbono sp hibridados. Esto también se aplica si tienen sustituyentes u ocurren como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales O-alquinilo (C Ce). Los ejemplos de radicales alquinilo C1-C6 apropiados son propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares.
"Alquileno" tal como se usa en la presente se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente que tiene la cantidad especificada de átomos de carbono que puede ligar otros dos grupos juntos. A veces se refiere a -(CH2)n- donde n es 1-8 y con preferencia, n es 1-4. Cuando se especifica, un alquileno también puede estar sustituido con otros grupos y puede incluir uno o varios grados de insaturación (es decir, una parte alquenileno o alquinileno) o anillos. Las valencias abiertas de un alquileno no necesitan estar en extremos opuestos de la cadena. De esta manera, -CH(Me) - y -C( e)2-también están incluidos dentro del alcance del término 'alquílenos', cuando son grupos cíclicos tales como ciclopropan-1 ,1-diilo y grupos insaturados tales como etileno (-CH=CH-) o propileno (-CH2-CH=CH-). Cuando un grupo alquileno se describe como opcionalmente sustituido, los sustituyentes incluyen aquellos típicamente presentes en grupos alquilo tal como se describe en la presente.
"Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno tal como se describió con anterioridad, en donde uno o varios átomos de carbono no contiguos de la cadena de alquileno se reemplazan por -N(R)-, -O- o -S(0)q-, donde R es H o alquilo C1-C4, y q es 0-2. Por ejemplo, el grupo -0-(CH2)i-4-es un grupo heteroalquileno 'C2-C5', donde uno de los átomos de carbono del correspondiente alquileno está reemplazado por O.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo monovalente, en donde la porción alquilo tiene la cantidad especificada de átomos de carbono. Los grupos alcoxi típicamente contienen 1 a 8 átomos de carbono ("alcoxi C Ca"), 1 a 6 átomos de carbono ("alcoxi C-i-Ce") o 1 a 4 átomos de carbono ("alcoxi C1-C4"). Por ejemplo, alcoxi C1-C4 incluye -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, y similares. Estos grupos también se pueden mencionar en la presente como metoxi, etoxi, isopropoxi, ter-butiloxi, etc. Los grupos alcoxi pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos en la porción alquilo con los mismos grupos que se describen en la presente como apropiados para alquilo. En particular, los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con uno o varios grupos halo, hasta la cantidad total de átomos de hidrógeno presentes en la porción alquilo. De esta manera, alcoxi C1-C4 incluye grupos alcoxi halogenados, por ejemplo, trifluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi (es decir, -OCF3 y -OCH2CHF2).
De modo similar, "tioalcoxi" se refiere a un grupo -S-alquilo monovalente, en donde la porción alquilo tiene la cantidad especificada de átomos de carbono, y puede estar opcionalmente sustituido en la porción alquilo con los mismos grupos que se describen en la presente como apropiados para alquilo.Por ejemplo, un tioalcoxi C1-C4 incluye -SCH3 y -SCH2CH3.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (F, Cl, Br, I). Con preferencia, halo se refiere a flúor o cloro (F o Cl).
"Heteroarilo" o "heteroaromático" se refieren a sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos monocíclicos o fusionados que tienen las características bien conocidas de aromaticidad que contienen la cantidad especificada de átomos de anillo e incluyen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo en un anillo aromático. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros así como en anillos de 6 miembros. Típicamente, los grupos heteroarilo contienen 5 a 20 átomos del anillo ("heteroarilo de 5-20 miembros"), con preferencia, 5 a 14 átomos del anillo ("heteroarilo de 5-14 miembros") y con mayor preferencia, 5 a 12 átomos del anillo ("heteroarilo de 5-12 miembros") o 5 a 6 átomos del anillo ("heteroarilo de 5-6 miembros"). Los anillos heteroarilo se unen a la molécula de base por medio de un átomo del anillo heteroaromático de modo que la aromaticidad se mantiene. De esta manera, los anillos heteroarilo de 6 miembros se pueden unir a la molécula de base por medio de un átomo de C del anillo, mientras que los anillos heteroarilo de 5 miembros pueden estar unidos a la molécula de base por medio de un anillo N o C del anillo. El grupo heteroarilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido tal como se describe más adelante en la presente.Tal como se usa en la presente, "heteroarilo de 5-6 miembros" se refiere a un grupo monocíclico de 5 o 6 átomos del anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S, siendo los demás átomos del anillo C y, además, con un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los sustituyentes en átomos del anillo adyacentes de un heteroarilo de 5 o 6 miembros se pueden combinar para formar un anillo carbocíclico fusionado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, tales como oxo, alquilo C1-C6, hidroxilo, amino y halógeno, o un anillo heterocíclico fusionado de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S(0)p (donde p es 0, 1 o 2) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, tales como oxo, alquilo Ci-C6, hidroxilo, amino y halógeno. Un heteroarilo farmacéuticamente aceptable es uno que es suficientemente estable para estar unido a un compuesto de la invención, formulado en una composición farmacéutica y posteriormente administrado a un paciente que lo necesita.
Los ejemplos de anillos heteroarilo de 5 miembros que contienen 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, N y S, incluyen pirrolilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los anillos heteroarilo de 6 miembros preferidos contienen 1 o 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos de heteroarilo de 6 miembros son piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los ejemplos de anillos heteroarilo fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno, indol, bencimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, triazina, naftriidina y carbazol.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos típicos incluyen, sin limitación: pirrol furano tiofeno pirazol imidazol (pirrolilo) (furanilo) (tiofenilo) (imidazolilo) isoxazol oxazol isotiazol tiazolilo 1 ,2,3-triazol (isoxazolilo) (oxazolilo) (isotiazolilo) (tiazolilo) (1 ,2,3-triazolilo) 1 ,3,4-triazol 1-oxa-2,3-diazol 1-oxa-2,4-diazol 1-oxa-2,5-diazol (1 ,3,4-triazolilo) -oxa-2,3-diazolilo) (1-oxa-2,4-diazolilo) (1-oxa-2,5-diazolilo) I -oxa-3,4-diazol 1-tia-2,3-diazol 1-tia-2,4-diazol 1-tia-2,5-diazol oxa-3 ,4-d iazolilo) ( 1 -tia-2 , 3-d iazol i lo) (1-tia-2,4-diazolilo) (1-tia-2,5-diazolilo) 1-tia-3,4-diazol tetrazol piridina piridazina pirimidina (1 -tia-3,4-diazolilo) (tetrazolilo) (piridinilo) (piridazinilo) (pirimidinilo) pirazina (pirazinilo) Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que tienen átomos del anillo adyacentes que forman un anillo heterocíciico fusionado o un anillo carbocíclico incluyen, sin limitación: 2,3-dihidro-1 H-pirrolo 3,4-dihidro-2H-pirido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta [2,3-¿>]p¡rid¡n¡lo [3,2-£>][1,4]oxazinilo [bjpiridinilo Los ejemplos ilustrativos de los grupos heteroailo fusionados incluyen, sin limitación (¡ndazolilo) benzotriazol p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡na p¡rrolo[2,3-c]piridina p¡rrolo[3,2-c]pirid¡na (benzotriazolilo)(pirrolo[2,3-b]p¡rid¡nilo) (pirrolo[2,3-c]piridin¡lo) (pirrolo[3,2-c]pirid¡nilo) pirrolo[3,2-b]pirid¡na imidazo[4,5-b]pirídina imidazo[4,5-c]p¡rídina pirazolo[4,3-d]piridina (pimoto(3,2-b]piridinito) (imidazo[4,5*]piridinilo) (imidazo(4,5-c]piridinib) (pirazo(o[4,3-d]pirid¡nib) p¡razolo[4,3-c]p¡ridina pirazolo[3,4-c]piridina pirazolo[3,4-b]p¡rid¡na isoindol (pirazolo[4,3-c]pir¡dinilo) (p¡razolo[3,4-c]piridinilo) (p¡razolo[3,4-b]pirid¡nilo) (¡soindolilo) indazol punna indolizina imidazo[1,2-a]piridina imidazo[1,5-a]piridina (indazolifo) (purinilo) (indolizinilo) (imidazo[1 ,2-a]piridinilo) (imidazo[1 ,5-a]pirídinilo) pirazolo[1 ,5-a]piridina pirrolo[1 ,2-bjpiridazina imidazo[1 ,2-c]pirimidina (pirazolo[1 ,5-a]piridinilo) (pirrolo[1 ,2-b]piridazinilo) (imidazo[1 ,2-c]pirimidinilo) quinoxalina ftalazina 1 ,6-naftiridina 1 ,7-naftiridina (quinoxalinilo) (ftalazinilo) (1 ,6-naftiridinilo) (1 ,7-naftiridinilo) 1 ,8-naftiridina 1 ,5-naftiridina 2,6-naftiridina 2,7-naftiridina (1 ,8-naftiridinilo) (1 ,5-naftiridinilo) (2,6-naftiridinilo) (2,7-naftiridinilo) pirido[3,2-d]pirimidina pirido[4,3-d]pirimidina pirido[3,4-d]pirimidina (pirido[3,2-d]pirimidinilo) (pirido[4,3-d]pirimidinilo) (pirido[3,4-d]pirimidinilo) pirido[2,3-d]pinmid¡na pirido[2,3-b]pirazina pirido[3,4-b]pirazina (pirido[2,3-d]pirimidinilo) (pirido[2,3-b]pirazinilo) (pirido[3,4-b]pirazinilo) pirimido[5,4-d]pirimidina pirazino[2,3-b]pirazina pirimido[4,5-d]pirimidina (pirim ¡do[5,4-d]p¡rim ¡din ¡lo) (pirazino[2,3-b]pirazinilo) (pirim ido[4, 5-d]pirim idin ilo) Los términos "heteroalicíclico", "heterociclilo" o "heterocíclico" se pueden usar indistintamente en la presente para referirse a un sistema de anillos no aromático saturado o parcialmente insaturado que contiene la cantidad especificada de átomos del anillo, que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo, en donde el anillo heterocíclico se conecta con la molécula de base por medio de un átomo del anillo, que puede ser C o N. Los anillos heteroalicíclicos se pueden fusionar con uno o varios otros anillos heteroalicíclicos o carbocíclicos, cuyos anillos fusionados pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos. Con preferencia, los anillos heteroalicíclicos contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, y con mayor preferencia, 1 a 2 heteroátomos del anillo, siempre que estos anillos heteroalicíclicos no contengan dos átomos de oxígeno contiguos. Los grupos heteroalicíclicos pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con los mismos grupos que se describen en la presente como apropiados para alquilo, arilo o heteroarilo. Además, los átomos de N del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos apropiados para una amina, por ejemplo, sustituyentes alquilo, acilo, carbamoilo, sulfonilo, etc., y los átomos S de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo (es decir, S(0)p, donde p es 0, 1 o 2). Los grupos heteroalicíclicos preferidos incluyen grupos heteroalicíclicos de 3-12 miembros de acuerdo con la definición en la presente. Tal como se usa en la presente, "heteroalicíclico de 3-12 miembros" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que tiene de 3 a 12 átomos del anillo, en donde uno, dos, tres o cuatro átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O y S(0)p (donde p es 0, 1 , 2), siendo los demás átomos del anillo C. El anillo también puede tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, el anillo no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los sustituyentes en dos átomos de carbono del anillo se pueden combinar para formar un anillo en puente de 5 o 6 miembros que es carbocíclico o heteroalicíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S(0)p (donde p es 0, 1 o 2). El grupo heteroalicíclico está opcionalmente sustituido con oxo, hidroxilo, amino, alquilo C-i-C6 y similares.
Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados apropiados incluyen, sin limitación: 3,4-d¡h¡dro-2H-pirano 5,6-dihidro-2H-pirano 2H-p¡rano (3,4-dihidro-2H-piranilo) (5,6-dihidro-2H-p¡ranilo) (2H-piranilo) 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina 1 ,2,5,6-tetrahidropiridina (1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo) (1 ,2,5,6-tetrahidropiridinilo) Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos saturados apropiados incluyen, sin limitación: (oxiranilo) (tiaranilo) (aziridinilo) (oxetanilo) (tiatanilo) (azetidinilo) (tetrahidrofuranilo) tetrahidrotiofeno pirrolidina tetrahidropirano tetrahidrotiopirano (tetrahidrotiofenilo) (pirrolidinilo) (tetrahidropiranilo) (tetrahidrotiopiranilo) piperidina 1,4-dioxano 1,4-oxatiano morfolina 1,4-ditiano (piperidinilo) (1,4-dioxanilo) (1,4-oxatianilo) (morfolinilo) (1,4-ditianilo) piperazina 1,4-azatianooxepano tiepano azepano (piperazinilo) (1,4-azatianilo) (oxepanilo) (tiepanilo) (azepanilo) 1,4-dioxepano 1,4-oxatiepano 1,4-oxaazepano 1,4-ditiepano (1,4-dioxepanilo) (1,4-oxatiepanilo) (1,4-oxaazepanilo) (1,4-ditiepanilo) 1,4-tieazepano 1,4-diazepano (1,4-tieazepanilo) (1,4-diazepanilo) En modalidades frecuentes, los grupos heteroalicíclicos contienen 3-12 miembros del anillo, que incluyen tanto heteroátomos de carbono como no carbono y con preferencia, 4-6 miembros del anillo. En ciertas modalidades preferidas, los grupos sustituyentes que comprenden grupos heteroalicíclico de 3-12 miembros están seleccionados de anillos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en la medida en que dicha sustitución tenga un sentido químico.
Se entiende que no más de dos átomos de N, O o S se conectan ordinariamente de forma secuencial, excepto cuando un grupo oxo está unido con N o S para formar un grupo nitro o sulfonilo o en el caso de ciertos anillos heteroaromáticos, tales como triazina, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, y similares.
El término "heterociclilalquilo" se puede usar para describir un grupo heterocíclico del tamaño especificado que está conectado con la molécula de base a través de un ligador de alquileno de la longitud especificada. Típicamente, estos grupos contienen un heterociclo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido unido a la molécula de base a través de un ligador de alquileno C1-C4. Donde se indica, estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos en la porción alquileno con los mismos grupos que se describen en la presente como apropiados para grupos alquilo y en la porción heterocíclica con grupos descritos como apropiados para anillos heterocíclicos.
Tal como se usa en la presente, "arilo C6-C12" se refiere a grupos monocíclicos con todos carbonos o policíclicos de anillos fusionados de 6 a 12 átomos de carbono con un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los ejemplos de grupos arilo son fenilo y naftalenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Los sustituyentes en los átomos de carbono del anillo adyacentes de un arilo C6-Ci2 pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, tales como oxo, alquilo C1-C6, hidroxilo, amino y halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S(0)p (donde p es 0, 1 o 2) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, tales como oxo, alquilo CrC6, hidroxilo, amino y halógeno. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y tetrahidronaftilo. El grupo arilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido tal como se describe más adelante en la presente. Los ejemplos adicionales del arilo C6-C10 que tienen dos átomos de carbono del anillo que forman un anillo heterocíclico o carbocíclico fusionado incluyen pero sin limitación: isoindolinilo 2,3-dihidrobenzo[d]isotiazolilo 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo 2,3-dihidrobenzo 2,3-di idrobenzo 2,3-dih¡dro-1 H- indenilo [b]t¡ofen-1 ,1 -dióxido [d]isotiazol-1 ,1 -dióxido Las partes arilo, heteroarilo y heteroalicíclico descritas en la presente como opcionalmente sustituidas pueden estar sustituidas con uno o varios grupos sustituyentes, que están seleccionados de modo independiente, a menos que se indique otra cosa. La cantidad total de grupos sustituyentes puede ser igual a la cantidad total de átomos de hidrógeno en la parte arilo, heteroarilo o heterociclilo, en la medida en que dicha sustitución tenga un sentido químico y se mantenga la aromaticidad en el caso de anillos arilo y heteroarilo. Los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos típicamente contienen de 1 a 5 sustituyentes opcionales, a veces 1 a 4 sustituyentes opcionales, con preferencia, 1 a 3 sustituyentes opcionales, o con mayor preferencia, de 1 a 2 sustituyentes opcionales.
Un "arileno" tal como se usa en la presente se refiere a un radical bivalente derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono del núcleo. En modalidades frecuentes, el anillo arileno es un arileno 1 ,2-disustituido o a 1 ,3-disustituido. El anillo arilo de la parte arileno puede estar opcionalmente sustituido en posiciones de valencia abierta con grupos apropiados para un anillo arilo, en la medida en que se indique cada sustitución. Con preferencia, el anillo arileno es un anillo arileno C6-C12, por ejemplo, unaparte 1,2-fenileno o 1 ,3-fenileno.
De modo similar, un "heteroarileno" tal como se usa en la presente se refiere a un radical bivalente derivado de un anillo heteroaromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono o de nitrógeno del núcleo. En modalidades frecuentes, el anillo heteroarileno es un heteroarileno 1 ,2- disustituido o 1 ,3-disustituido. El anillo heteroarilo de la parte heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos apropiados para un anillo heteroarilo, en la medida que se indique esta sustitución. Con preferencia, el anillo heteroarileno es un anillo heteroarileno de 5-12 miembros, con mayor preferencia, un anillo heteroarileno de 5-6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
Los grupos sustituyentes opcionales apropiados para anillos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico incluyen, pero sin limitación: alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-12 miembros; y halo, =0, -CN, -C(0)Rx, -C02Rx, -C(0)NRxRy, - SRX, -SORx, -S02Rx, -S02NRxRy, -N02, -NRxRy, -NRxC(0)Ry, -NRxC(0)NRxRy, -NRxC(0)ORx, -NRxS02Ry, -NRxS02NRxRy, -0RX, -OC(0)Rx y -OC(0)NRxRy; donde cada Rx y Ry es, de modo independiente, H, alquilo Ci-C8, acilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-Ci2 o heteroarilo de 5-12 miembros, o Rx y Ry se pueden tomar junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, donde cada uno contiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; cada Rx y Ry está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, =0, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(0)R\ -C02R', -C(0)NR'2| -SR', -SOR', -S02R\ -S02NR'2, -N02, -NR'2l -NR'CÍOJR', -NR'C(0)NR'2, -NR'C(0)OR\ -NR'S02R\ -NR'S02NR'2, -OR', -OC(0)R' y -OC(0)NR'2, en donde cada R' es, de modo independiente, H, alquilo C Ce, acilo Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-Ci2 o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada uno de alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido tal como se define en la presente más adelante.
En modalidades típicas, la sustitución opcional en los anillos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico incluye uno o varios sustituyentes y con preferencia, 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo Ci-C8, -OH, alcoxi Ci-C8, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(0)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(0)Ry, -SRX, -SORx, -S02Rx, -SO2NRxRy, -N02, -NRxRy, -NR C(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy -NRxS02Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(0)NRxRy, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-Ci2, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-( cicloalquilo C3-C8), -0-(heterociclilo de 3-12 miembros), -O-(arilo C6-Ci2) y -O-(heteroar¡lo de 5-12 miembros); donde cada Rx y Ry es, de modo independiente, H o alquilo C1-C4, o Rx y Ry se pueden tomar junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o anillo heteroarilo de 5-12 miembros, donde cada uno contiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; y en donde cada uno de alquilo Ci-C8l alcoxi Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C8-Ci2l heteroarilo de 5-12 miembros, -0-(cicloalquilo C3-C8), -O-(heterociclilo de 3-12 miembros), -O-(arilo C6-Ci2) y -O-(heteroarilo de 5-12 miembros) que se describe como un sustituyente opcional o es parte de R o Ry está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, -OH, =O, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo CrCe, alcoxi CrC4-alquilo d-Ce, -CN, -NH2, -NH(alquilo Ci-C4), -N(alquilo C C4)2 y N-pirrolidinilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados que contienen la cantidad especificada de átomos de carbono, que puede ser un sistema de anillos bicíclicos o policíclicos monocíclicos, en puente o fusionados que se conecta con la molécula de base a través de un átomo de carbono del anillo cicloalquilo. Típicamente, los grupos cicloalquilo de la invención contienen 3 a 12 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C12"), con preferencia, 3 a 8 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-C8"). Los ejemplos representativos incluyen, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciciohexadieno, cicloheptano, cicioheptatrieno, adamantano, y similares. Los grupos cicloalquilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con los mismos grupos que se describen en la presente como apropiados para alquilo.Tal como se usa en la presente, "cicloalquilo C3-C6" se refiere a un grupo policíclico de anillo fusionado o monocíclico de todos carbonos de 3 a 6 átomos de carbono.
"Cicloalquílalquilo" se puede usar para describir un anillo cicloalquilo, típicamente un cicloalquilo C3-C8, que está conectado con la molécula de base a través de un ligador de alquileno, típicamente un alquileno Ci-C4. Los grupos cicloalquílalquilo se describen por la cantidad total de átomos de carbono en el ligador y anillo carbocíclico, y típicamente contienen de 4-12 átomos de carbono ("cicloalquílalquilo C4-C12"). De esta manera, un grupo ciclopropilmetilo es un grupo cicloalquílalquilo C4 y un ciclohexiletilo es un cicloalquílalquilo Ce. Los grupos cicloalquílalquilo pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos en las porciones de cicloalquilo y/o alquileno con los mismos grupos que se describen en la presente como apropiados para grupos alquilo.
Un grupo "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo tal como se describe en la presente que está ligado a la molécula de base a través de un alquileno o ligador similar. Los grupos arilalquilo se describen por medio de la cantidad total de átomos de carbono en el ligador y anillo. De esta manera, un grupo bencilo es un grupo arilalquilo C7, y un feniletilo es un arilalquilo C8. Típicamente, los grupos arilalquilo contienen 7-16 átomos de carbono ("arilalquilo C7-C16"), en donde la porción arilo contiene 6-12 átomos de carbono, y la porción alquileno contiene 1-4 átomos de carbono. Estos grupos también pueden estar representados como -alquilen CrC4-arilo C6-C12.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo tal como se describió con anterioridad que está unido a la molécula de base a través de un ligador de alquileno y difiere del "arilalquilo" en que al menos un átomo del anillo de la parte aromática es un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los grupos heteroarilalquilo se describen a veces en la presente de acuerdo con la cantidad total de átomos no hidrógeno (es decir, átomos de C, N, S y O) en el anillo y ligador combinados, excluyendo los grupos sustituyentes. De esta manera, por ejemplo, el piridinilmetilo se puede mencionar como un heteroarilalquilo "C7". Típicamente, los grupos heteroarilalquilo no sustituidos contienen 6-20 átomos no hidrógeno (incluidos los átomos de C, N, S y O), en donde la porción heteroarilo típicamente contiene 5-12 átomos, y la porción alquileno típicamente contiene 1-4 átomos de carbono. Estos grupos también pueden estar representados como -alquilen C1-C4 -heteroarilo de 5-12 miembros.
De modo similar, "arilalcoxi" y "heteroarilalcoxi" se refieren a grupos arilo y heteroarilo, unidos a la molécula de base a través de un ligador de heteroalquileno (es decir, -O-alquileno-), en donde los grupos se describen de acuerdo con la cantidad total de átomos no hidrógeno (es decir, átomos de C, N, S y O) en el anillo y ligador combinados. De esta manera, los grupos -O-CH2-fenilo y -0-CH2-piridinilo se mencionarían como grupos arilalcoxi Ce y heteroarilalcoxi Cs, respectivamente.
Cuando un grupo arilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalquilo o heteroarilalcoxi se describe como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar en la porción ligadora divalente, o en la porción arilo o heteroarilo del grupo. Los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción alquileno o heteroalquileno son iguales a aquellos descritos con anterioridad para grupos alquilo o alcoxi en general, mientras que los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción arilo o heteroarilo son iguales a los descritos con anterioridad para grupos arilo o heteroarilo en general.
"Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
"Aciloxi" se refiere a un grupo -OC(0)alquilo monovalente, en donde la porción alquilo tiene la cantidad especificada de átomos de carbono (típicamente Ci-Ce, con preferencia, C1-C6 o C1-C4) y puede estar opcionalmente sustituida con grupos apropiados para alquilo. De esta manera, aciloxi C1-C4 incluye un sustituyente de -OC(O)alquilo C1-C4, por ejemplo, - OC(0)CH3.
"Acilamino" se refiere a un grupo monovalente, -NHC(0)alquilo o -NRC(0)alquilo, en donde la porción alquilo tiene la cantidad especificada de átomos de carbono (típicamente C-i-Ce, con preferencia, C1-C6 o C1-C4), y puede estar opcionalmente sustituido con grupos apropiados para alquilo. De esta manera, acilamino C1-C4 incluye un sustituyente de -NHC(0)alquilo Cr C4, por ejemplo, -NHC(0)CH3.
"Ariloxi" o "heteroariloxi" se refieren a -O-arilo u -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, en cada caso donde arilo y heteroarilo son como se definen más adelante en la presente.
"Arilamino" o "heteroarilamino" se refieren a -NH-arilo, -NR-arilo, -NH-heteroarilo o -NR-heteroarilo opcionalmente sustituidos, en cada caso donde arilo y heteroarilo son como se definen más adelante en la presente y R representa un sustituyente apropiado para un grupo amina, por ejemplo, un grupo alquilo, acilo, carbamoílo o sulfonilo, o similares.
"Ciano" se refiere a un grupo -C=N.
"Amino no sustituido" se refiere a un grupo -NH2. Cuando el amino se describe como sustituido u opcionalmente sustituido, el término incluye grupos de la forma -NRxRy, donde cada uno o Rx y Ry son, de modo independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, acilo, tioacilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en cada caso con la cantidad especificada de átomos y opcionalmente sustituidos tal como se describe en la presente. Por ejemplo, "alquilamino" se refiere a un grupo -NRxRy, en donde uno de Rx y Ry es una parte alquilo, el otro es H, y "dialquilamino" se refiere a -NRxRy en donde los dos Rx y Ry son partes alquilo, donde las partes alquilo tienen la cantidad especificada de átomos de carbono (por ejemplo, -NH-alquilo C1-C4 o -N(alquilo d-C-ih)- Típicamente, los sustituyentes de alquilo en las aminas contienen 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia, 1 a 6 átomos de carbono o con mayor preferencia, 1 a 4 átomos de carbono. El término también incluye formas en las que Rx y Ry se toman junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o anillo heteroarilo de 5-12 miembros, cada uno de los cuales puede en sí estar opcionalmente sustituido tal como se describe en la presente para anillos heterociclilo o heteroarilo y que pueden contener 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, siempre que estos anillos no contengan dos átomos de oxígeno contiguos.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que es posible, mas no necesario, que el evento o la circunstancia posteriormente descrita ocurra, y la descripción incluye instancias donde el evento o la circunstancia ocurre e instancias en las que no.
Los términos "opcionalmente substituido/a" y "sustituido/a o no sustituido/a" se pueden usar en forma intercambiable para indicar que el grupo particular que está siendo descrito puede no tener sustituyentes no hidrógeno (es decir, no sustituidos), o el grupo puede tener uno o más sustituyentes no hidrógeno (es decir, sustituidos). A menos que se especifique lo contrario, la cantidad total de sustituyentes que puede estar presente es igual al número de átomos de H presentes en la forma no sustituida del grupo que se está describiendo, al punto que dicha sustitución tiene sentido a nivel químico. Cuando un sustituyente opcional se une mediante un enlace doble, tal como un sustituyente oxo (=0), el grupo ocupa dos valencias disponibles, de tal manera que la cantidad total de los otros sustituyentes que pueda incluirse se reduzca a dos. En el caso donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente entre una lista de alternativas, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en la presente, o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. El objetivo de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un mamífero.
En un aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende dos o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica además comprende al menos un agente terapéutico anticancerígeno o un agente paliativo adicionales. En algunas de dichas modalidades, dicho al menos un agente medicinal o farmacéutico adicional es un agente anticancerígeno tal como se describe a continuación. En algunas de dichas modalidades, la combinación provee un efecto anticancerígeno aditivo, más que aditivo, o sinérgico. En algunas de dichas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos anticancerígenos adicionales se selecciona entre el grupo que consiste en agentes antitumorales, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos.
En un aspecto, la invención provee un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad de un agente antitumoral, en donde dichas cantidades son, en forma conjunta, efectivas para tratar dicho crecimiento celular anormal. En algunas modalidades, el agente antitumoral se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas, y anti- andrógenos.
En las modalidades frecuentes de los métodos provistos en la presente, el crecimiento celular anormal es cáncer. En algunas modalidades, los métodos provistos generan uno o más de los siguientes efectos: (1) inhibición de la proliferación de células cancerosas; (2) inhibición de la invasividad de células cancerosas; (3) inducción de la apoptosis de células cancerosas; (4) inhibición de la metástasis de células cancerosas; o (5) inhibición de la angiogénesis.
En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento de un trastorno mediado por ALK o por una proteína de fusión EML4-ALK en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad que es efectiva para tratar dicho trastorno. En algunas de dichas modalidades, la proteína de fusión E L4-ALK tiene al menos una mutación.
El término "mamífero", tal como se usa en la presente, se refiere a un animal humano o no humano clasificado como mamífero. Más particularmente, el término "mamífero" incluye seres humanos, animales domésticos y de granja, anímales de investigación, zoológico, deporte y de compañía, tales como mascotas domésticas y otros animales domesticados que incluyen, mas no se limitan a: ganado, ovejas, hurones, cerdos, caballos, conejos, cabras, perros, gatos y similares. En las modalidades frecuentes, el mamífero es un ser humano. En algunas modalidades, el término "sujeto" se puede usar para hacer referencia a un ser humano. En algunas modalidades adicionales, el mamífero es un perro o un gato.
Las proteínas de fusión ALK de particular interés para la presente invención son las formas mutadas de EML4-ALK. De particular interés son los compuestos susceptibles de inhibir la proteína de fusión EML4-ALK muíante L1196M y la proteína de fusión EML4-ALK mutante Cn56Y.
Los compuestos, las composiciones y los métodos provistos en la presente son útiles para el tratamiento de tipos de cáncer que incluyen, mas no se limitan a tipos de cáncer del sistema circulatorio, tracto respiratorio, sistema gastrointestinal, tracto genitourinario, hígado, óseo, sistema nervioso, sistema reproductivo, sistema hematológico, cavidad oral, piel, glándulas adrenales, y otros tejidos que incluyen el tejido conectivo y blando, retroperitoneo y peritoneo, ocular, melanoma ¡ntraocular, y partes anexas, mama, cabeza y/o cuello, región anal, tiroides, paratiroides, glándula adrenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasma maligno secundario y no especificado de los nódulos linfáticos, neoplasma maligno secundario de sistemas respiratorios y digestivos, y neoplasma maligno secundario de otros sitios.
Más específicamente, los ejemplos de cáncer, cuando se usan en la presente en relación con la presente invención incluyen tipos de cáncer seleccionados entre cáncer de pulmón, preferentemente carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), linfoma, preferentemente linfoma anaplásico de células grandes, neuroblastoma o cáncer de tejido blando, tal como tumor miofibroblástico inflamatorio.
A menos que se indique lo contrario, todas las referencias en la presente a los compuestos inventivos incluyen las referencias a sus sales, solvatos, hidratos y complejos, y a los solvatos, hidratos y complejos de las sales de aquellos, con inclusión sus de polimorfos, estereoisómeros y versiones isotópicamente marcadas.
Los compuestos de la invención pueden existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de adición de ácido y sales de adición de base de los compuestos de una de las fórmulas provistas en la presente. Tal como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades del compuesto madre. La frase "sal(s) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos, que pueden estar presentes en los compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Por ejemplo, los compuestos de la invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos u orgánicos. Si bien dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos, con frecuencia es deseable— en la práctica— aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir este último nuevamente en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de base de esta invención se pueden preparar al tratar el compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral seleccionado en un medio de solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Ante la evaporación del solvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también se puede precipitar a partir de una solución de la base libre en un solvente orgánico al agregar un ácido mineral u orgánico apropiado a la solución.
Los ácidos se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato de ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a: sales acetato, acrilato, bencensulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, y metoxibenzoato), bicarbonato, bisulfato, bisulfito, bitartrato, borato, bromuro, butina-1,4-dioato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, diclorhidrato, dihidrogenfosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexina-1 ,6-dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, ?-hidroxibutirato, yoduro, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, monohidrogenfosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetato, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propansulfonato, propionato, propiolato, pirofosfato, pirosulfato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.
Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Los compuestos de la invención que incluyen una parte básica, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados con anterioridad.
Aquellos compuestos de la invención que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales de base con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalino-térreo y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales son preparadas, todas, mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta Invención son las que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos en la presente. Estas sales se pueden preparar a través de cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino-térreo, o similares. Estas sales también se pueden preparar al tratar los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporar la solución resultante hasta secarse, preferentemente bajo presión reducida. En forma alternativa, también se pueden preparar al mezclar soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado en forma conjunta, y luego evaporar la solución resultante hasta secarse de la misma manera que antes. En cualquier caso, las cantidades estequiométricas de los reactivos se emplean preferentemente a fin de asegurar la concreción de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado.
Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención que son ácidos por naturaleza son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metal alcalino-térreo (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases; por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos inventivos se puede preparar con facilidad al mezclar, en forma conjunta, soluciones del compuesto y el ácido o base deseados, según sea apropiado. La sal se puede precipitar de la solución y recolectar mediante filtración, o se puede recuperar mediante evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los expertos en la técnica comprenderán que los compuestos de la invención en forma de base libre que tienen una funcionalidad básica pueden convertirse en las sales de adición de ácido mediante tratamiento con un exceso estequiométrico del ácido apropiado. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención se pueden reconvertir en la correspondiente base libre mediante tratamiento con un exceso estequiométrico de una base adecuada, tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio, típicamente en presencia de solvente acuoso, y a una temperatura que oscila entre aproximadamente 0 °C y 100 °C. La forma de base libre se puede aislar a través de medios convencionales, tales como extracción con un solvente orgánico. Asimismo, las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención se pueden intercambiar al tomar ventaja de las solubilidades diferenciales de las sales, volatilidades o acidez de los ácidos, o mediante tratamiento con la resina de intercambio iónico cargada de manera apropiada. Por ejemplo, el intercambio puede ser afectado por la reacción de una sal de los compuestos de la invención con un ligero exceso estequiométrico de un ácido de menor pK que el componente de ácido de la sal inicial. Esta conversión se lleva a cabo típicamente a una temperatura que oscila entre aproximadamente 0 °C y el punto de ebullición del solvente que se usa como el medio para el procedimiento. Son posibles los intercambios similares con las sales de adición de base; típicamente mediante la mediación de la forma de base libre.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante uno o más de los siguientes métodos: (i) al hacer reaccionar el compuesto de la invención con el ácido o la base deseados; (ii) al extraer un grupo protector lábil ante ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de la invención o al abrir el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseados; o (iii) al convertir una sal del compuesto de la invención en otra mediante reacción con un ácido o una base apropiados, o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Todas estas tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante se puede precipitar y recolectar mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. Cuando el solvente o el agua están unidos en forma ajustada, el complejo tendrá una estequiometría bien definida, independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el solvente o el agua están unidos en forma débil, como en los solvatos en canal y los compuestos higroscópicos, el contenido agua/solvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En dichos casos, la no estequiometría será la norma.
El término "solvato" se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando el solvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en donde el solvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO.
También se incluyen dentro del alcance de la invención los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en donde, al contrario de los solvatos mencionados con anterioridad, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. También se incluyen los complejos del fármaco que contiene dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. Los complejos resultantes se pueden ionizar, ionizar parcialmente o no ionizar. Para una revisión de dichos complejos, véase Haleblian, J. Pharm. Se/., 1975, 64 (8): 1269-1288, cuya divulgación de incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
En lo sucesivo, todas las referencias a los compuestos de la invención incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos, y a los solvatos y los complejos de las sales de aquellos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la invención según se han definido con anterioridad, con inclusión de todos sus polimorfos y cristales, sus profármacos e isómeros (con inclusión de isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como se definen en lo sucesivo y compuestos isotópicamente marcados de la invención.
La invención también se refiere a profármacos de los compuestos de las fórmulas provistas en la presente. Por ende, ciertos derivados de los compuestos de la invención que pueden tener poco o nada de actividad farmacológica en sí mismos pueden, cuando se administran a un paciente, convertirse en los compuestos inventivos, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". La información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), cuya divulgación se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, al reemplazar las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos inventivos con ciertas partes conocidas para los expertos en la técnica como "pro-partes" tal como se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, de H Bundgaard (Elsevier, 1985), cuya divulgación se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Algunos ejemplos no limitativos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), uno de sus esteres, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno con alquilo (C Ce); (ii) cuando el compuesto contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), uno de sus éteres, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno con alcanoiloximetilo (C-i-Ce); y (iii) cuando el compuesto contiene una funcionalidad de amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR cuando R? H), una de sus amidas, por ejemplo, reemplazo de uno o ambos hidrógenos con un grupo lábil metabólicamente adecuado, tal como una amida, carbamato, urea, fosfonato, sulfonato, etc..
Otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias mencionadas con anterioridad.
Finalmente, ciertos compuestos inventivos pueden actuar, en sí mismos, como profármacos de los otros compuestos inventivos.
También se incluyen dentro del alcance de la invención los metabolitos de los compuestos de la invención, es decir, compuestos formados in vivo ante la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de la invención contiene un grupo metilo, uno de sus derivados hidroximetilo (-CH3? -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de la invención contiene un grupo alcoxi, uno de sus derivados hidroxi (-OR -» -OH); (¡ii) cuando el compuesto de la invención contiene un grupo amino terciario, uno de sus derivados amino secundarios (-NR1R2-> -NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de la invención contiene un grupo amino secundario, uno de sus derivados primarios (-NHR1? -NH2); (v) cuando el compuesto de la invención contiene una parte fenilo, uno de sus derivados de fenol (-Ph? -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de la invención contiene un grupo amida, uno de sus derivados de ácido carboxílico (-CONH2-» COOH).
Los compuestos de las fórmulas provistas en la presente pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención se pueden ilustrar en la presente usando una línea sólida ( ), una cuña sólida ( m ), o una cuña punteada ( ,I,M ).
El uso de una línea sólida para ilustrar enlaces a átomos de carbono asimétricos indica que están incluidos todos los posibles estereoisómeros (por ejemplo enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en ese átomo de carbono. El uso de una cuña sólida o de una cuña punteada para ilustrar enlaces a átomos de carbono asimétricos indica que solamente se pretende incluir el estereoisómero ilustrado. Es posible que los compuestos de la invención contengan más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea sólida para ilustrar enlaces a átomos de carbono asimétricos indica que se pretende incluir todos los posibles estereoisómeros. Por ejemplo, a menos que se establezca lo contrario, los compuestos de la invención pueden existir como enantiómeros y diastereómeros, o como racematos y mezclas de aquellos. El uso de una línea sólida para ilustrar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la invención y el uso de una cuña sólida o de una cuña punteada para ilustrar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto indica se encuentra presente que una mezcla de diastereómeros.
Los compuestos de la invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros, tales como racematos, enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros de los compuestos de las fórmulas en la presente pueden incluir isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros de rotación, atropisómeros, isómeros de conformación, y tautómeros de los compuestos de la invención, que incluyen compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo; y sus mezclas (tales como racematos y pares diastereoméricos). También se incluyen las sales de adición de ácido o de adición de base en las cuales el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.
Cuando cualquier racemato se cristaliza, los cristales de dos tipos diferentes son posibles. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) aludido con anterioridad, en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, cada una de las cuales comprende un único enantiómero.
Los compuestos de la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo e isomerismo estructural. Por ejemplo, los compuestos pueden existir en varias formas tautoméricas, con inclusión de la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina, e isómeros geométricos y sus mezclas. Todas dichas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de los compuestos de la invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, usualmente predomina un tautómero. Si bien se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos de las fórmulas provistas.
Asimismo, algunos de los compuestos de la invención pueden formar atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos). Los atropisómeros son estereoisómeros de conformación que aparecen cuando se previene la rotación alrededor de un enlace simple en la molécula, o se enlentece en gran medida, como resultado de interacciones estéricas con otras partes de la molécula y los sustituyentes a ambos extremos del enlace simple son asimétricos. La interconversión atropisómeros es lo suficientemente lenta para permitir la separación y el aislamiento bajo condiciones predeterminadas. La barrera de energía a la racemización térmica se puede determinar mediante bloqueo estérico a la libre rotación de uno o más enlaces que forman un eje quiral.
Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, los isómeros cis/trans (o Z E) geométricos son posibles. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales ampliamente conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional.
Las técnicas convencionales para la preparación/el aislamiento de los enantiomeros individuales incluyen la síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o un derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
En forma alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede someterse a una reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o en el caso que el compuesto contiene una fracción ácida o básica, un ácido o una base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los diaestereoisómeros se pueden convertir en los correspondientes enantiomeros puros a través de medios ampliamente conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) se pueden obtener en una forma enriquecida a nivel enantiomérico usando cromatografía, típicamente HPLC, o una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene desde 0 hasta 50% de isopropanol, típicamente desde 2 hasta 20%, y desde 0 hasta 5% de una alquilamina, típicamente 0.1% de dietilamina. La concentración del eluato forma la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds, de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994), cuya divulgación se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
"Enantioméricamente puro" tal como se usa en la presente, describe un compuesto que está presente como un único enantiómero y que se describe en términos de exceso enantiomérico (e.e.). Preferentemente, cuando el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente como un exceso enantiomérico igual o superior a aproximadamente 80%, más preferentemente, a un exceso enantiomérico igual o superior a aproximadamente 90%, incluso más preferentemente, a un exceso enantiomérico igual o superior a aproximadamente 95%, incluso más preferentemente, a un exceso enantiomérico igual o superior a aproximadamente 98%, con mayor preferencia, a un exceso enantiomérico igual o superior a aproximadamente 99%. En forma similar, "diastereoméricamente puro" tal como se usa en la presente, describe un compuesto que está presente como un diastereómero y que se describe en términos de exceso diastereomérico (e. d.). Preferentemente, cuando el compuesto está presente como diastereómero, el diastereómero está presente a un exceso diastereomérico igual o superior a aproximadamente 80%, más preferentemente, a un exceso diastereomérico igual o superior a aproximadamente 90%, incluso más preferentemente, a un exceso diastereomérico igual o superior a aproximadamente 95%, incluso más preferentemente, a un exceso diastereomérico igual o superior a aproximadamente 98%, con mayor preferencia, a un exceso diastereomérico igual o superior a aproximadamente 99%.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los citados en una de las fórmulas provistas, salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrados en la naturaleza.
Los compuestos isotópicamente marcados de la invención por lo general se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en la presente, usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado en su defecto.
Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como, mas sin limitarse a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la invención, por ejemplo, aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como 3H y 4C se incorporan, son útiles en los ensayos de distribución en tejido de sustrato y/o fármaco. Los isótopos tipificados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, pueden ofrecer ciertas ventajas terapéuticas generadas de una estabilidad metabólica superior, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos y, por ende, pueden ser preferentes en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención por lo general se pueden preparar al llevar a cabo los procedimientos divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos y las Preparaciones que siguen, al sustituir un reactivo isotópicamente marcado por un reactivo no isotópicamente marcado. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, de-DMSO.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos, o sus mezclas. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización o secado por evaporación. El secado con radio frecuencia o microondas se puede usar con este propósito.
Métodos y usos terapéuticos La invención además provee métodos y usos terapéuticos que comprenden administrar los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma individual o en combinación con otros agentes terapéuticos o agentes paliativos.
En un aspecto, la invención provee un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad de un agente antitumoral, en donde dichas cantidades son, en forma conjunta, efectivas para tratar dicho crecimiento celular anormal. En algunas de dichas modalidades, el agente antitumoral se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas, y anti-andrógenos.
Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, con inclusión de las fórmulas (F) y (l)-(XXX), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para tratar el crecimiento celular anormal.
Incluso en otro aspecto, la invención provee un método para inhibir la proliferación de células cancerosas en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación celular.
En otro aspecto, la invención provee un método para inhibir la invasividad de células cancerosas en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para inhibir la invasividad celular.
En otro aspecto, la invención provee un método para inducir apoptosis en células cancerosas en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para inducir apoptosis.
En otro aspecto, la invención provee un método para inducir apoptosis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En modalidades frecuentes de los métodos provistos en la presente, el crecimiento celular anormal es cáncer, en donde dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de células básales, meduloblastoma, cáncer de hígado, rabdomiosarcoma, cáncer pulmonar, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma cervicouterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma de SNC primario, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, o una combinación de uno o más de los tipos de cáncer anteriormente citados.
Los compuestos de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus composiciones o formas derivadas, son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, que son adecuados para la terapia de numerosos trastornos, en particular, el cáncer, en los cuales participa el receptor de ALK y/o una proteína de fusión ALK, por ejemplo EML4-ALK, o en los cuales la inhibición de la actividad de ALK puede inducir beneficios.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención, o a sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones, para uso como medicamento, y en particular para uso en el tratamiento de enfermedades, tales como el cáncer, en las cuales la inhibición de la actividad de ALK y/o una proteína de fusión ALK, por ejemplo, EML4-ALK, puede inducir beneficio.
Otro aspecto más de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones, para la fabricación de un fármaco que tiene actividad inhibitoria de ALK para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ALK, en particular las enfermedades y/o afecciones citadas con anterioridad.
Otro aspecto de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones, para la fabricación de un fármaco que tiene actividad inhibitoria de EML4-ALK para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por EML4-ALK, en particular las enfermedades y/o afecciones citadas con anterioridad.
Los compuestos de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas o composiciones, son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, adecuados para el tratamiento del dolor, con inclusión de: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio (inclusive, por ejemplo, dolor por osteoartritis, dolor por artritis reumatoide); dolor visceral; dolor nociceptivo que incluye dolor post-quirúrgico; y tipos de dolores mixtos que implican las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneanas, el sistema musculoesquelético, la columna vertebral, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, con inclusión de dolor por cáncer, dolor de espalda y dolor orofacial.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones, para uso como medicamento, y en particular para uso en el tratamiento de dolor, con inclusión de dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio (inclusive, por ejemplo, dolor por osteoartritis, dolor por artritis reumatoide); dolor visceral; dolor nociceptivo que incluye dolor post-quirúrgico; y tipos de dolores mixtos que implican las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneanas, el sistema musculoesquelético, la columna vertebral, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, con inclusión de dolor por cáncer, dolor de espalda y dolor orofacial.
Otro aspecto más de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de las enfermedades y/o afecciones enunciadas con anterioridad.
Como consecuencia, la presente invención provee un método para tratar un mamífero, inclusive un ser humano, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones farmacéuticas. Más precisamente, la presente invención provee un método para el tratamiento de tipos de cáncer mediados por ALK en un mamífero, inclusive un ser humano, en particular los tipos de cáncer enunciados con anterioridad, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas, o una composición farmacéutica del mismo.
Otra modalidad de la presente invención de particular interés se refiere a un método para el tratamiento de cáncer pulmonar en un ser humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de la invención, en combinación con uno o más (preferentemente uno a tres) agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste en capecitabina, bevacizumab, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, premetrexed disódico, erlotinib, gefitinib, vinorelbina, irinotecán, etopósido, vinblastina, y carboplatino, en donde las cantidades del agente activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos en combinación es efectiva para tratar el cáncer pulmonar.
Preferentemente, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de ALK. Preferentemente, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos del mutante L1196M de EML4-ALK. Preferentemente, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos del mutante Cn56Y de EML4-ALK.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se usa en la presente se refiere a la cantidad de un compuesto administrado, que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que está siendo tratado. Con referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a esa cantidad que tiene el efecto de: (1) reducir el tamaño del tumor, (2) inhibir (es decir, enlentecer hasta cierto punto, preferentemente detener) la metástasis tumoral, (3) inhibir hasta cierto punto (es decir, enlentecer hasta cierto punto, preferentemente detener) el crecimiento del tumor o la invasividad del tumor, y/o (4) aliviar hasta cierto punto (o, preferentemente, eliminar) uno o más signos o síntomas asociados con el cáncer.
El término "tratar", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el avance, o prevenir el trastorno o la afección a los cuales dicho término se aplica, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar de acuerdo con la forma en que el término "tratar" se define inmediatamente arriba. El término "tratar" también incluye tratamiento adyuvante y neo-adyuvante de un mamífero.
Los términos "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan en forma intercambiable en esta solicitud.
"Crecimiento celular anormal", tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). El crecimiento celular anormal puede ser benigno (no canceroso) o maligno (canceroso). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan al expresar ALK o una proteína de fusión ALK, por ejemplo, EML4-ALK; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ALK o una proteína de fusión ALK aparece; (3) cualquier tumor que prolifere mediante la activación aberrante de ALK o proteína de fusión ALK; y (4) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación aberrante de ALK o proteína de fusión ALK.
Tal como se usa en la presente "cáncer" se refiere a cualquier crecimiento o tumor maligno y/o invasivo causado por el crecimiento celular anormal, que incluye tumores sólidos que llevan el nombre del tipo de células que los conforman, cáncer de la sangre, médula ósea o el sistema linfático. Los ejemplos de tumores sólidos incluyen, mas no se limitan a, sarcomas y carcinomas. Los ejemplos de tipos de cáncer de la sangre incluyen, mas no se limitan a, leucemias, linfomas y mieloma. El término "cáncer" incluye, mas no se limita a, cáncer primario que se origina en un sitio específico del cuerpo, un cáncer metastásico que se ha diseminado desde el lugar en el que comenzó a otras partes del cuerpo, una recurrencia del cáncer primario original después de la remisión, y un segundo cáncer primario que es un cáncer primario nuevo en una persona con antecedentes de cáncer anterior de diferente tipo.
Los compuestos de la invención inhiben ALK y, por ende, se adaptan -todos- al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, cáncer) o agentes antitumorales (por ejemplo, efecto contra tumores sólidos) en mamíferos, particularmente en seres humanos. En particular, los compuestos de la invención son útiles en la prevención y el tratamiento de una variedad de trastornos hiperproliferativos en seres humanos que incluyen el crecimiento celular anormal tanto maligno como benigno.
Los compuestos, las composiciones y los métodos provistos en la presente son útiles para el tratamiento de tipos de cáncer, que incluyen mas no se limitan a los tipos de cáncer que se enumeran a continuación: sistema circulatorio, por ejemplo, corazón (sarcoma [angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma], mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma), mediastino y pleura, y otros órganos intratoráxicos, tumores vasculares y tejido vascular asociado con tumor; tracto respiratorio, por ejemplo, cavidad nasal y oído medio, senos accesorios, laringe, tráquea, bronquios y pulmones, tales como cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; sistema gastrointestinal, por ejemplo, esófago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), gástrico, páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); tracto genitourinario, por ejemplo, riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y/o uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado, por ejemplo, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, tumores endocrinos pancreáticos (tales como feocromocitoma, insulinoma, tumor productor de péptido intestinal vasoactivo, insulinomay glucagonoma); huesos, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma, tumor de células gigantes maligno, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso, por ejemplo, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, cáncer en el cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cáncer cerebral (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); sistema reproductivo, por ejemplo, ginecológico, útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervicouterino, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-teca, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma) y otros sitios asociados con los órganos genitales femeninos; placenta, pene, próstata, testículos, y otros sitios asociados con los órganos genitales masculinos; sistema hematológico, por ejemplo, sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; cavidad oral, por ejemplo, labio, lengua, encía, base de la boca, paladar y otras partes de la boca, glándula parótida, y otras partes de las glándulas salivales, amígdala, orofaringe, nasofaringe, senos piriformes, hipofaringe, y otros sitios en labio, cavidad oral y faringe; piel, por ejemplo, melanoma maligno, melanoma cutáneo, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, y queloides; glándulas adrenales: neuroblastoma; y otros tejidos con inclusión de tejido conectivo y tejido blando, retroperitoneo y peritoneo, ojo, melanoma infraocular y partes anexas, mama, cabeza y/o cuello, región anal, tiroides, paratiroides, glándula adrenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasma maligno secundario y no especificado de los nodulos linfáticos, neoplasma maligno secundario del sistema respiratorio y digestivo, y neoplasma maligno secundario de otros sitios.
Más específicamente, los ejemplos de cáncer, cuando se usan en la presente con relación a la presente invención incluyen cáncer seleccionado entre cáncer pulmonar (NSCLC y SCLC), cáncer de cabeza o cuello, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de riñon o uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, o una combinación de uno o más de los tipos de cáncer citados.
Incluso más específicamente, los ejemplos de cáncer cuando se usan en la presente en relación con la presente invención incluyen cáncer seleccionado entre cáncer pulmonar (NSCLC y SCLC), cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de la región anal, o una combinación de uno o más de los tipos de cáncer citados.
En una modalidad de la presente invención, las afecciones no cancerosas incluyen afecciones hiperplásicas, tales como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) y la hiperplasia benigna de la próstata (BPH).
En otro aspecto, la invención provee un método para inhibir la proliferación celular, que comprende poner en contacto las células con un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las células.
En otro aspecto, la invención provee métodos para inducir la apoptosis celular, que comprenden poner en contacto las células con un compuesto descrito en la presente en una cantidad efectiva para inducir apoptosis de las células.
"Poner en contacto" se refiere a formar un puente entre un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención, y una célula que expresa ALK en forma conjunta de tal manera que el compuesto pueda afectar la actividad de ALK, ya sea de manera directa o indirecta. El contacto se puede lograr in vitro (es decir, en un medio artificial tal como, por ejemplo, en un tubo de ensayo o medio de cultivo) o in vivo (es decir, dentro de un organismo vivo tal como, un ratón, una rata o un conejo).
En algunas modalidades, las células están en una línea celular, tal como una línea celular cancerosa. En otras modalidades, las células están en un tejido o tumor, y el tejido o tumor puede estar en un mamífero, inclusive un ser humano.
Formas v regímenes de dosificación La administración de los compuestos de la invención se puede efectuar mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (inclusive intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y administración rectal.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proveer la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, es posible administrar un único bolo, administrar varias dosis divididas en el tiempo, o reducir o incrementar de manera proporcional la dosis según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La "forma de dosis unitaria", tal como se usa en la presente, se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los mamíferos a ser tratados; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosis unitarias de la invención son dictadas y dependen directamente de lo siguiente: (a) las características únicas del agente quimioterapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular a ser alcanzado, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la formación de compuestos, tal como en el caso de un compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en los individuos.
Por ende, el experto en la técnica apreciaría, sobre la base de la divulgación provista en la presente, que la dosis y el régimen de dosificación se ajusta de acuerdo con métodos ampliamente conocidos en la técnica terapéutica. Es decir, la dosis tolerable máxima se puede establecer con facilidad, y la cantidad efectiva que provee un beneficio terapéutico detectable a un paciente también se puede determinar, de la misma manera que los requisitos temporales para administrar cada agente con el objeto de brindar un beneficio terapéutico detectable al paciente. Por consiguiente, si bien ciertas dosis y regímenes de administración están ejemplificados en la presente, estos ejemplos no limitan de manera alguna la dosis ni el régimen de dosificación que se pueden proveer a un paciente al llevar a la práctica la presente invención.
Ha de destacarse que los valores de dosis pueden variar con el tipo y la severidad de la afección a ser aliviada, y pueden incluir dosis únicas o múltiples. Ha de entenderse, además, que para cualquier mamífero particular, los regímenes de dosificación específicos deberían ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de dosis establecidos en la presente se incluyen solo a modo de ejemplo y no están destinados a limitar el alcance ni la práctica de la composición reivindicada. Por ejemplo, es posible ajusfar las dosis sobre la base de parámetros farmacodinámicos o farmacocinéticos, que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por ende, la presente invención abarca la escala de dosis intrapaciente según lo determina el experto en la técnica. Determinar las dosis y los regímenes apropiados para la administración del agente quimioterapéutico es una acción ampliamente conocida en la técnica relevante, y el experto en la técnica entendería que aquella está abarcada una vez provistas las enseñanzas reveladas en la presente.
La cantidad del compuesto de la invención administrada será dependiente del mamífero que es tratado, la severidad del trastorno o la afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico a cargo. No obstante, una dosificación efectiva se encuentra en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría a aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, preferentemente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del rango anteriormente citado pueden ser más de lo adecuado, si bien en otros casos se pueden emplear dosis incluso mayores sin causar un efecto colateral dañino, siempre que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
Formulaciones v vías de administración Tal como se usa en la presente, un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o diluyente que no causa irritación significativa a un organismo y no abroga la actividad biológica ni las propiedades del compuesto administrado.
El portador farmacéutico aceptable puede comprender cualquier excipiente o portador farmacéutico convencional. La elección del portador y/o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o agentes de relleno inertes, agua y varios solventes orgánicos (tales como hidratos y solvatos). Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por ende, para la administración oral, es posible emplear comprimidos que contengan varios excipientes, tales como ácido cítrico, junto con varios desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidones, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Asimismo, con frecuencia los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son útiles a los fines de la formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear en cápsulas blandas y duras llenas de gelatina. Los ejemplos no limitativos de materiales incluyen, por ende, lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean elíxires o suspensiones acuosas para la administración oral, el compuesto activo en ellos se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes, sustancias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de aquellos.
La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral, como comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación prolongada, suspensión de solución; para inyección parenteral, como solución estéril, suspensión o emulsión; para administración tópica, como ungüento o crema; o para administración rectal, como un supositorio.
Las formas de administración parenteral de ejemplo incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar tamponadas de manera adecuada, si se desea.
La composición farmacéutica puede estar en formas de dosis unitarias adecuadas para la administración individual de dosis precisas.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención y los métodos para su preparación serán fácilmente vislumbrados por los expertos en la técnica. Dichas composiciones y dichos métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19.a Edición (Mack Publishing Company, 1995), cuya divulgación se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal manera que el compuesto ingresa en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto ingresa en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, pastillas (inclusive las rellenas con líquidos), gomas, multi- y nanoparticulados, geles, solución sólida, liposoma, películas (inclusive muco-adhesivas), óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Dichas formulaciones se pueden usar como agentes de relleno en cápsulas blandas o duras, y típicamente incluyen un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglcol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sachet.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en formas de dosis de rápida disolución y rápida desintegración, tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981-986 de Liang y Chen (2001), cuya divulgación se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Para las formas de dosis en comprimidos, según la dosis, el fármaco puede conformar desde el 1 % en peso hasta el 80% en peso de la forma de dosis, más típicamente desde el 5% en peso hasta el 60% en peso de la forma de dosis. Además del fármaco, los comprimidos por lo general contienen un desintegrante. Los ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Por lo general, el desintegrante comprenderá desde 1% en peso hasta 25% en peso, preferentemente desde 5% en peso hasta 20% en peso de la forma de dosis.
Los aglutinantes por lo general se usan para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por aspersión, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado.
Los comprimidos también pueden incluir, opcionalmente, agentes activos de superficie, tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80, y glidantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes activos de superficie se encuentran típicamente en cantidades que abarcan desde el 0.2% en peso hasta el 5% en peso del comprimido, y deslizantes que abarcan típicamente desde el 0.2% en peso hasta el 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen, por lo general, lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearilfumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes por lo general están presentes en cantidades que abarcan desde 0.25% en peso hasta 10% en peso, preferentemente desde 0.5% en peso hasta 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes convencionales incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos de ejemplo contienen hasta aproximadamente 80% en peso de fármaco, desde aproximadamente 10% en peso hasta aproximadamente 90% en peso de aglutinante, desde aproximadamente 0% en peso hasta aproximadamente 85% en peso de diluyente, desde aproximadamente 2% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de desintegrante, y desde aproximadamente 0.25% en peso hasta aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de los comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar los comprimidos. Las mezclas de los comprimidos o las porciones de las mezclas pueden someterse, en forma alternativa, a granulación en húmedo, en seco, o por fundición, gelatinización, o extrusión antes de la formación en comprimidos. La formulación final puede incluir una o más capas y se puede revestir o no; o puede estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se analiza en detalle en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), cuya divulgación se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular de tal manera que ofrezcan liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas se describen en la patente estadounidense N.° 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se pueden encontrar en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para alcanzar la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. La divulgación de estas referencias se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Administración parenteral Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen medio intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracranial, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (con inclusión de microaguja), inyectores libres de aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son, típicamente, soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponamiento (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse, de manera más adecuada, como una solución no acuosa estéril o como una forma secada a ser usada junto con un vehículo adecuado tal como agua libre de pirógeno estéril.
La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se pueden lograr con facilidad usando técnicas farmacéuticas estándares ampliamente conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de la invención usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes de refuerzo de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular de manera tal que ofrezcan liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por ende, los compuestos de la invención se pueden formular como un líquido sólido, semisólido o tixotrópico para la administración como depósito implantado que provee liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents revestidos con fármacos y microesferas de PGLA.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma tópica a la piel o mucosa, es decir, en forma dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos para espolvorear, vendajes, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Es posible incorporar reforzadores de penetración; véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen el suministro mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o libre de aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). La divulgación de estas referencias se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular de tal manera que ofrezcan liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una combinación seca con lactosa, o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una fina bruma), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1,1 ,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del activo, uno o más propelentes como solvente y un agente tensoactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso de una formulación en suspensión o polvo seco, el producto de fármaco es micronizado a un tamaño adecuado para el suministro mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrones). Esto se puede alcanzar mediante cualquier método de trituración adecuado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluidizado, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización a alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), los blísteres y los cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular de tal manera que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en la forma del monohidrato, preferentemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una fina bruma puede contener desde 1 pg hasta 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar desde 1 µ?_ hasta 100 µ?_. Una formulación típica incluye un compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los solventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Es posible agregar saborizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a aquellas formulaciones de la invención destinadas para administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular de tal manera que provean liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicílico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de los inhaladores de polvo y aerosoles, la unidad de dosis se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención típicamente se disponen para administrar una dosis medida o "puff (disparo) que contiene una cantidad deseada del compuesto de la invención. La dosis diaria total se puede administrar en una única dosis o, más usualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero existen varias alternativas apropiadas que se pueden utilizar.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular de tal manera que provean liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el ojo o el oído, típicamente en forma de gotas de una solución o suspensión micronizada en solución salina estéril isotónica, con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y auditiva incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Es posible incorporar un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metil celulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.
Las formulaciones para la administración ocular/auditiva se pueden formular de tal manera que provean liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, prolongada, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Otras tecnologías Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de las mismas, o polímeros que contienen polietilenglicol, a fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados con anterioridad.
Por lo general, se encuentra que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles para la mayoría de las formas de dosis y vías de administración. Es posible usar tanto los complejos de inclusión como los complejos de no inclusión. Como alternativa a la formación de complejos directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, es decir, como portador, diluyente o solubilizador. Las más comúnmente utilizadas a estos efectos son las alfa, beta y gamma-ciclodextrinas, cuyos ejemplos se pueden encontrar en las Publicaciones PCT N.os WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148, cuya divulgación se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Dosificación La cantidad del compuesto activo administrada dependerá del mamífero que es tratado, la severidad del trastorno o la afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico a cargo. No obstante, una dosis efectiva se encuentra típicamente en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, esto representaría de aproximadamente 0.07 a aproximadamente 7000 mg/día, preferentemente de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 2500 mg/día. En algunos casos, los niveles de dosis debajo del límite inferior del rango mencionado con anterioridad pueden ser más que lo adecuado, mientras que en otros casos, es posible usar dosis incluso mayores sin causar ningún efecto colateral dañino, en donde dichas dosis mayores se dividen típicamente en varias dosis más pequeñas para su administración durante todo el día. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas y puede, a criterio del médico, caer fuera del rango típico dado en la presente. Estas dosis se basan en el sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá fácilmente determinar las dosis para los sujetos cuyo peso cae fuera de este rango, tal como infantes y ancianos.
Siempre que sea deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, a los efectos de tratar una enfermedad o afección particular, se contempla dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puedan ser combinadas de manera conveniente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. Por ende, del kit de la invención incluye dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención, y medios para retener dichas composiciones de manera separada, tal como un recipiente, botella dividida o paquete dividido con láminas metálicas. Un ejemplo de dicho kit es el envase blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosis, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Para ayudar con el cumplimiento, el kit típicamente incluye instrucciones de administración y puede contener una ayuda memoria.
Terapia de combinación Tal como se usa en la presente, el término "terapia de combinación" se refiere a la administración de un compuesto de la invención junto con al menos un agente farmacéutico o medicinal adicional (por ejemplo, un agente anticancerígeno), ya sea en forma secuencial o simultánea.
Tal como se destacó con anterioridad, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más agentes anticancerígenos adicionales que se describen a continuación. Cuando se usa una terapia de combinación, dichos uno o más agentes anticancerígenos adicionales se pueden administrar en forma secuencial o simultánea con el compuesto de la invención. En una modalidad, el agente anticancerígeno adicional se administra a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) antes de la administración del compuesto de la invención. En otra modalidad, el agente anticancerígeno adicional se administra al mamífero después de la administración del compuesto de la invención. En otra modalidad, el agente anticancerígeno adicional se administra al mamífero (por ejemplo, un ser humano) en forma simultánea con la administración del compuesto de la invención.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, inclusive un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la invención, tal como se definió con anterioridad (inclusive hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto, o sus sales farmacéuticamente aceptables), en combinación con uno o más (preferentemente uno a tres) agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste en agentes antiangiogénesis e inhibidores de la transducción de señales, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde las cantidades del agente activo y los agentes anticancerígenos de combinación cuando se toman como un todo son terapéuticamente efectivas para tratar dicho crecimiento celular anormal.
En una modalidad de la presente invención, el agente anticancerígeno usado junto con un compuesto de la invención y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente es un agente antiangiogénesis (por ejemplo, un agente que evita que los tumores desarrollen nuevos vasos sanguíneos). Los ejemplos de agentes angiogénesis incluyen, por ejemplo inhibidores de VEGF, inhibidores de VEGFR, inhibidores de TIE-2, inhibidores de PDGFR, inhibidores de angiopoyetina, inhibidores de ???ß, inhibidores de COX-2 (ciclooxigenasa II), integrinas (alfa-v/beta-3), inhibidores de M P-2 (metaloprotienasa de matriz 2), e inhibidores de MMP-9 (metaloprotienasa de matriz 9).
Los agentes antiangiogénesis preferidos incluyen sunitinib (Sutent™), bevacizumab (Avastin™), axitinib (AG 13736), SU 14813 (???ß?, y AG 3958 (Pfizer).
Los agentes anti-angiogénesis adicionales incluyen vatalanib (CGP 79787), Sorafenib (Nexavar™), pegaptanib octasódico (Macugen™), vandetanib (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ranibizumab (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941 ), tetratiomolibdata (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinib (BAY 57-9352), y CP-868,596 (Pfizer).
Otros agentes antiangiogénesis incluyen enzastaurina (LY 317615), midostaurina (CGP 41251), perifosina (KRX 0401), teprenona (Selbex™) y UCN 01 (Kyowa Hakko).
Otros ejemplos de agentes antiangiogénesis que se pueden usar junto con un compuesto de la invención y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen celecoxib (Celebrex™), parecoxib (Dynastat™), deracoxib (SC 59046), lumiracoxib (Preige™), valdecoxib (Bextra™), rofecoxib (Vioxx™), iguratimod {Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) y etoricoxib (Arcoxia™).
Otros agentes anti-angiogénesis incluyen exisulind (Aptosyn™), salsalato (Amigesic™), diflunisal (Dolobid™), ibuprofeno (Motrin™), ketoprofeno (Orudis™), nabumetona (Relaten™), piroxicam (Feldene™), naproxeno (Aleve™, Naprosyn™), diclofenac (Voltaren™), ¡ndometacina (Indocin™), sulindac (Clinoril™), tolmetin (Tolectin™), etodolac (Lodine™), ketorolac (Toradol™) y oxaprozina (Daypro™).
Otros agentes anti-angiogénesis incluyen ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciclinida (Metastat™) y PCK 3145 (Procyon).
Otros agentes antiangiogénesis incluyen acitretina (Neotigason™), plitidepsina (aplidine™), cilengtida (EMD 121974), combretastatina A4 (CA4P), fenretinida {4 HPR), halofuginona (Tempostatin™), Panzem™ (2-metoxiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275291), catumaxomab (Removab™), lenalidomida (Revlimid™), escualamina (EVIZON™), talidomida (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522) y ácido zoledrónico (Zometa™).
En otra modalidad, el agente anticancerígeno es el denominado "inhibidor de la transduccion de señales" (por ejemplo, que inhibe los medios mediante los cuales las moléculas reguladoras que gobiernan los procesos fundamentales del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular, comunicados dentro de la célula). Los inhibidores de la transduccion de señales incluyen moléculas pequeñas, anticuerpos y moléculas antisentido. Los inhibidores de la transduccion de señales incluyen, por ejemplo, inhibidores de quinasa (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa o inhibidores de serina/treonina quinasa) e inhibidores del ciclo celular. Más específicamente, los inhibidores de la transduccion de señales incluyen, por ejemplo, inhibidores de la proteína farnesil transferasa, inhibidor de EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, inhibidores de IGF1 R, MEK, inhibidores de c-Kit, inhibidores de FLT-3, inhibidores de K-Ras, inhibidores de PI3 quinasa, inhibidores de JAK, inhibidores de STAT, inhibidores de Raf quinasa, inhibidores de Akt, inhibidor de mTOR, inhibidores de P70S6 quinasa, inhibidores de la vía WNT y los denominados "inhibidores de quinasa multi-dirigidos".
Los inhibidores de la transduccion de señales preferentes incluyen gefitinib (Iressa™), cetuximab (Erbitux™), erlotinib (Tarceva™), trastuzumab (Herceptin™), sunitinib (Sutent™), imatinib (Gleevec™) y PD325901 (Pfizer).
Los ejemplos adicionales de inhibidores de la transducción de señales que se pueden usar junto con un compuesto de la invención y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnib (Sarasar™), pelitrexol (AG 2037), matuzumab (EMD 7200), nimotuzumab (TheraCIM h-R3™), panitumumab (Vectibix™), Vandetanib (Zactima™), pazopanib (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) y Cervene™ (TP 38).
Otros ejemplos de inhibidores de la transducción de señales incluyen PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), canertinib (Cl 1033), pertuzumab (Omnitarg™), Lapatinib(Tycerb™), pelitinib (EKB 569), miltefosina (Miltefosin™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge™), NeuVax™(vacuna contra el cáncer E75), Osidem™ (IDM 1),mubritinib (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), panitumumab (Vectibix™), lapatinib(Tycerb™), PF-299804 (Pfizer), pelitinib (EKB 569) y pertuzumab (Omnitarg™).
Otros ejemplos de inhibidores de la transducción de señales incluyen ARRY 142886 (Array Biopharm), everolimus (Certican™), zotarolimus (Endeavor™), temsirolimus (Torisel™), AP 23573 (ARIAD), y VX 680 (Vértex).
Asimismo, otros inhibidores de la transducción de señales incluyen XL 647 (Exelixis), sorafenib (Nexavar™), LE-AON (Georgetown University) y GI-4000 (Globelmmune).
Otros inhibidores de la transducción de señales incluyen ABT 751 (Abbott), alvocidib (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Elimos), indisulam (E 7070), seliciclib (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer) y AG 024322 (Pfizer).
Esta invención contempla el uso de compuestos de la invención junto con agentes antineoplásicos clásicos. Los agentes antineoplásicos clásicos incluyen, mas no se limitan a moduladores hormonales tales como agentes terapéuticos anti-estrógeno, antagonistas de andrógenos y agonistas de andrógenos hormonales, anti-hormonales, inhibidores de histona deacetilasa (HDAC), agentes de silenciamiento de genes o agentes de activación de genes, ribonucleasas, proteosómicos, inhibidores de topoisomerasa I, derivados de Camptotecina, inhibidores de topoisomerasa II, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidor de poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1), inhibidores de microtubulina, antibióticos, inhibidores de huso derivados de plantas, compuestos coordinados por platino, agentes terapéuticos génicos, oligonucleótidos antisentido, agentes de direccionamiento vascular (VTA) y estatinas.
Los ejemplos de agentes antineoplásicos clásicos usados en terapia de combinación con un compuesto de la invención, opcionalmente con uno o más agentes adicionales incluyen, pero no se limitan a glucocorticoides, tales como dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona y progestinas, tales como medroxiprogesterona, acetato de megestrol (Megace), mifepristona (RU-486), moduladores de receptores de estrógenos selectivos (SERM; tales como tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, fispemifeno, ormeloxifeno, ospemifeno, tesmilifeno, toremifeno, trilostano y CHF 4227 (Cheisi)), reguladores descendientes de los receptores de estrógeno selectivos (SERD; tales como fulvestrant), exemestano (Aromasin), anastrozol (Arimidex), atamestano, fadrozol, letrozol (Femara), hormona de liberación de gonadotropina (GnRH; también denominada comúnmente "hormona de liberación de la hormona luteinizante" [LHRH]), agonistas tales como buserelina (Suprefact), goserelina (Zoladex), leuprorelina (Lupron) y triptorelina (Trelstar), abarelix (Plenaxis), bicalutamida (Casodex), ciproterona, flutamida (Eulexin), megestrol, nilutamida (Nilandron), y osaterona, dutasterida, epristerida, finasterida, Serenoa repens, PHL 00801 , abarelix, goserelina, leuprorelina, triptorelina, bicalutamida, tamoxifeno, exemestano, anastrozol, fadrozol, formestano, letrozol y sus combinaciones.
Otros ejemplos de agentes antineoplásicos clásicos usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen, mas no se limitan a ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipéptido (FR901228 o FK228), G2M-777, MS-275, pivaloiloximetil butirato y PXD-101 ; Onconasa (ranpirnasa), PS-341 (MLN-341), Velcade (bortezomib), 9-aminocamptotecina, belotecán, BN-80915 (Roche), camptotecina, diflomotecán, edotecarina, exatecán (Daiichi), gimatecán, 10-hidroxicamptotecina, irinotecán HCI (Camptosar), lurtotecán, Oratecina (rubitecán, Supergen), SN-38, topotecán, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecán, SN-38, edotecarina, topotecán, aclarubicina, adriamicina, amonafida, amrubicina, anamicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, etopósido, idarubicina, galarubicina, hidroxicarbamida, nemorubicina, novantrona (mitoxantrona), pirarubicina, pixantrona, procarbazina, rebecamicina, sobuzoxano, taflupósido, valrubicina, Zinecard (dexrazoxano), N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apazicuona, brostalicina, bendamustina, busulfán, carbocuona, carmustina, clorambucil, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina, mafosfamida, mecloretamina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, mitomicina C, mitoxatrona, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, y compuestos alquilantes coordinados por platino tales como cisplatino, Paraplatino (carboplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Eloxatino (oxaliplatino, Sanofi), estreptozocina, satrplatino, y combinaciones del mismo.
La invención también contempla el uso de los compuestos de la invención junto con inhibidores de dihidrofolato reductasa (tales como metotrexato y NeuTrexin (trimetresato glucuronato)), antagonistas de purina (tales como 6-mercaptopurina ribosida, mercaptopurina, 6-tioguanina, cladribina, clofarabina (Clolar), fludarabina, nelarabina y raltitrexed), antagonistas de pirimidina (tales como 5-fluorouracil (5-FU), Alimta (premetrexed disódico, LY231514, MTA), capecitabina (Xeloda™), citosina arabinosida, Gemzar™ (gemcitabina, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel o Uforal y con inclusión de combinación TS-1 de tegafur, gimestat y otostat), doxifluridina, carmofur, citarabina (con inclusión de formas liposomales y de liberación prolongada de ocfosfato, fosfato, estearato), enocitabina, 5-azacitidina (Vidaza), decitabina, y etinilcitidina) y otros antimetabolitos tales como eflornitina, hidroxiurea, leucovorina, nolatrexed (Thymitaq), triapina, trimetrexato, ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Farmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Farmaceuticals) y GPI 18180 (Guilford Farm Inc) y sus combinaciones.
Otros ejemplos de agentes citotóxicos antineoplásicos clásicos usados en terapia de combinación con un compuesto de la invención, opcionalmente con uno o más agentes adicionales incluyen, pero no se limitan a: Abraxane (Abraxis BioScience, Inc.), Batabulin (Amgen), EPO 906 (Novartis), Vinflunina (Bristol- Myers Squibb Company), actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, neocarzinostatina (Zinostatin), vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbine), docetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (con inclusión de Taxoprexina, un conjugado de DHA/paciltaxel), cisplatino, carboplatino, Nedaplatino, oxaliplatino (Eloxatin), Satraplatino, Camptosar, capecitabina (Xeloda), oxaliplatino (Eloxatin), Taxotere alitretinoina, Canfosfamida (Telcyta™), DMXAA (Antisoma), ácido ibandrónico, L-asparaginasa, pegaspargasa (Oncaspar™), Efaproxiral (Efaproxyn™ -terapia de radiación)), bexaroteno (Targretin™), Tesmilifeno (DPPE - potencia la eficacia de los citotóxicos)), Theratope™ (Biomira), Tretinoina (Vesanoid™), tirapazamina (Trizaone™), motexafina gadolinio (Xcytrin™) Cotara™ (mAb), y NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglutamato-paclitaxel (Xyotax™) y sus combinaciones.
Otros ejemplos de agentes antineoplásicos clásicos usados en terapia de combinación con un compuesto de la invención, opcionalmente con uno o más agentes adicionales incluyen, pero no se limitan a: Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, un compuesto que expresa TNFalfa en respuesta a la radioterapia), RB94 (Baylor College of Medicine), Genasense (Oblimersen, Genta), Combretastatina A4P (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, Atorvastatina (Lipitor, Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatina (Mevacor, Merck Inc.), Simvastatina (Zocor, Merck Inc.), Fluvastatina (Lescol, Novartis), Cerivastatina (Baycol, Bayer), Rosuvastatina (Crestor, AstraZeneca), Lovostatina, Niacina (Advicor, Kos Farmaceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapib y sus combinaciones.
Otra modalidad de la presente invención de particular interés se refiere a un método para el tratamiento de cáncer de mama en un ser humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de la invención, en combinación con uno o más (preferentemente uno a tres) agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste en trastuzumab, tamoxifeno, docetaxel, paclitaxel, capecitabina, gemcitabina, vinorelbina, exemestano, letrozol y anastrozol.
En una modalidad, la invención provee un método para tratar cáncer colorrectal en un mamífero, tal como un ser humano, que necesita dicho tratamiento, al administrar una cantidad de un compuesto de la invención, en combinación con uno o más (preferentemente uno a tres) agentes anticancerígenos. Los ejemplos de agentes anticancerígenos particulares incluyen los típicamente usados en quimioterapia coadyuvante, tal como FOLFOX, una combinación de 5-fluorouracilo (5-FU) o capecitabina (Xeloda), leucovorina y oxaliplatino (Eloxatin). Otros ejemplos de agentes anticancerígenos particulares incluyen los típicamente usados en quimioterapia para enfermedad metastásica, tales como FOLFOX o FOLFOX en combinación con bevacizumab (Avastin); y FOLFIRI, una combinación de 5-FU o capecitabina, leucovorina e irinotecán (Camptosar). Otros ejemplos incluyen 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510 (CoFactor), aplidina (plitidepsina, Aplidina), Aroplatino, axitinib (AG-13736), AZD-0530, AZD-2171 , bacillus Calmette-Guerin (BCG), bevacizumab (Avastin), BIO-117, BIO-145, BMS-184476, BMS-275183, B S-528664, bortezomib (Velcade), C-1311 (Symadex), cantuzumab mertansina, capecitabina (Xeloda), cetuximab (Erbitux), clofarabina (Clofarex), CMD-193, combretastatina, Cotara, CT-2106, CV-247, decitabina (Dacogen), E-7070, E-7820, edotecarina, EMD-273066, enzastaurina (LY-317615)epotilona B (EPO-906), erlotinib (Tarceva), flavopiridol, GCAN-101 , gefitinib (Iressa), huA33, huC242-DM4, imatinib (Gleevec), indisulam, ING-1 , irinotecán (CPT-11 , Camptosar) ISIS 2503, ixabepilona, lapatinib (Tykerb), mapatumumab (HGS-ETR1), MBT-0206, MEDI-522 (Abregrin), Mitomicina, MK-0457 (VX-680), MLN-8054, NB-1011 , NGR-TNF, NV-1020, oblimersén (Genasense, G3139), OncoVex, ONYX 015 (CI-1042), oxaliplatino (Eloxatin), panitumumab (ABX-EGF, Vectibix), pelitinib (EKB-569), pemetrexed (Alimta), PD-325901 , PF-0337210, PF-234 066, RAD-001 (Everolimus), RAV-12, Resveratrol, Rexin-G, S-1 (TS-1), seliciclib, SN-38 liposoma, estiboglucinato de sodio (SSG, del inglés Sodium Stibogluconat ), sorafenib (Nexavar), SU- 48 3, sunitinib (Sutent), temsirolimus (CCI 779), tetratiomolibdato, talomida, TLK-286 (Telcyta), topotecán (Hycamtin), trabectedina (Yondelis), vatalanib (PTK-787), vorinostat (SAHA, Zolinza), WX-UK1 , y ZYC300, en donde las cantidades del agente activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos en combinación son efectivas para tratar el cáncer colorrectal.
Otra modalidad de la presente invención de particular interés se refiere a un método para el tratamiento de carcinoma de células renales en un ser humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de la invención, en combinación con uno o más (preferentemente uno a tres) agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste en axitinib (AG 13736), capecitabina (Xeloda), interferón alfa, interleuquina-2, bevacizumab (Avastin), gemcitabina (Gemzar), talidomida, cetuximab (Erbitux), vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent™), AG-13736, SU-1 1248, Tarceva, Iressa, Lapatinib y Gleevec, en donde las cantidades del agente activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos en combinación es efectiva para tratar el carcinoma de células renales.
Otra modalidad de la presente invención de particular interés se refiere a un método para el tratamiento de melanoma en un ser humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de la invención, en combinación con uno o más (preferentemente uno a tres) agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste en interferón alfa, interleuquina-2, temozolomida (Temodar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, Dacarbazine (DTIC), carmustína (también conocido como BCNU), Cisplatino, vinblastina, tamoxifeno, PD-325,901 , axitinib (AG 13736), bevacizumab (Avastin), talidomida, sorafanib, vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent™), CpG-7909, AG-13736, Iressa, Lapatinib y Gleevec, en donde las cantidades del agente activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos en combinación es efectiva para tratar melanoma.
Otra modalidad de la presente invención de particular interés se refiere a un método para el tratamiento de cáncer pulmonar en un ser humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de la invención, en combinación con uno o más (preferentemente uno a tres) agentes anticancerígenos seleccionados entre el grupo que consiste en capecitabina (Xeloda), axitinib (AG 13736), bevacizumab (Avastin), gemcitabina (Gemzar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, premetrexed disódico (Alimta), Tarceva, Iressa, Vinorelbina, Irinotecán, Etopósido, Vinblastina, sunitinib (Sutent™) y Paraplatin (carboplatino), en donde las cantidades del agente activo junto con las cantidades de los agentes anticancerígenos en combinación es efectiva para tratar el cáncer pulmonar.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones, también se pueden utilizar como una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales a ser co-administrados a un paciente para obtener cierto resultado final terapéutico particularmente deseado tal como el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y cáncer. El segundo y los agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de la fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones, o se pueden seleccionar entre una clase diferente de agentes terapéuticos.
Tal como se usa en la presente, los términos "coadministración", "co-administrado/a" y "en combinación con", con referencia a los compuestos de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, están destinados a incluir y hacer referencia a lo siguiente: i. administración simultánea de dicha combinación de compuesto(s) de la invención y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosis que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, ii. administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de compuesto(s) de la invención y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosis separadas que son tomadas sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, con lo cual dichos componentes son liberados sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, iii. administración secuencial de dichos compuesto(s) de combinación de la invención y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosis separadas que son tomadas en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, con lo cual dichos componentes son liberados en momentos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y iv. administración secuencial de dichos compuesto(s) de combinación de la invención y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosis que libera dichos componentes de manera controlada, con lo cual son administradas de manera concurrente, consecutiva y/o superpuesta al mismo tiempo y/o en diferentes tiempos a dicho paciente, donde cada parte se puede administrar ya sea mediante la misma vía o mediante una vía distinta de administración.
Métodos de síntesis Los compuestos de la invención se pueden preparar por medio de una variedad de métodos de síntesis, tal como se describe luego y se ilustra en la presente. Los expertos en la técnica entenderán que los siguientes métodos de síntesis generales son representativos y no pretenden ser limitativos.
Método A En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto VI se preparan de acuerdo con el métodoA.
VI El haluro de arilo (I) se puede acoplar con haluro de arilo (II) usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki, donde el ácido borónico generado in situ reacciona con el haluro de arilo para obtener el compuesto (III). El grupo éster del compuesto (III) se puede hidrolizar usando una base apropiada, tal como hidróxido de sodio, para proporcionar el compuesto (IV), y el grupo protector BOC se puede eliminar usando HCI o TFA para obtener el compuesto (V). Finalmente, la formación de la lactama se puede lograr usando el reactivo de acoplamiento apropiado, tal como HATU, para obtener el compuesto (VI).
Método B En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (IX) se preparan de acuerdo con el métodoB. 2. ¾pin2, base, ligando. Pd (cat), solvente VII IX En la primera etapa de una secuencia de dos etapas, la carboamidación regioselectiva de dihaluro de arilo (VII) se puede llevar a cabo con la amina (VIII) en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio apropiado y una base. En la segunda etapa, el acoplamiento de Suzuki de la amida cruda se puede llevar a cabo usando éster pinacólico de diboro y el catalizador de paladio apropiado y la base para proporcionar el macrociclo (IX).
Método C En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XI) se preparan de acuerdo con el métodoC.
La amida (X) se reduce por medio del reactivo de reducción apropiado, tal como un PhMeSiH2, en presencia de un catalizador de rutenio para obtener el compuesto (XI).
Método D En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XII) se preparan de acuerdo con el métodoD.
XVII Ei acoplamiento cruzado de Sonagashira entre haluro de arilo (XII) y alquino (XIII) se llevó a cabo en presencia de los catalizadores de paladio y cobre apropiados y la base para proporcionar el compuesto (XIV). El alquino (XIV) se puede reducir en una atmósfera de hidrógeno en presencia del catalizador de paladio apropiado para proporcionar el compuesto (XV). El compuesto (XV) se puede desproteger usando una base apropiada, tal como hidróxido de sodio, para proporcionar el compuesto (XVI). El grupo hidroxilo del compuesto (XVI) se puede convertir en un agente reactivo, seguido de un desplazamiento intramolecular por el fenóxido al macrociclo (XVIII) generado. Así, el compuesto (XVI) se puede tratar con cloruro de mesilo en presencia de una base para proporcionar el compuesto (XVII). La adición de una base apropiada, tal como hidruro de sodio, al compuesto (XV11) proporciona el macrociclo (XVIII).
Método E En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XXI) se preparan de acuerdo con el método E.
El fenol (XIX) se puede acoplar con el compuesto (XVIII) usando las condiciones de Mltsunobu para proporcionar el compuesto (XX). En la segunda etapa, el acoplamiento intramolecular de Suzuki del compuesto (XX) se puede llevar a cabo usando éster pinacólico de diboro y el catalizador de paladio apropiado y la base para proporcionar el macrociclo (XXI). El grupo protector BOC del compuesto (XXI) se puede eliminar usando HCI para proporcionar el compuesto (XXII).
Método F En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XXV) se preparan de acuerdo con el método F.
XXIII XXIV XXV Un haluro de alquilo se puede convertir en una azida de alquilo, seguido de la adición del alquino (XXIII) y cobre para proporcionar el compuesto (XXIV). El triazol 1 ,4-disustituido (XXIV) se puede tratar con un catalizador de paladio para proporcionar el macrociclo(XXV).
Método G En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (IX) se preparan de acuerdo con el Método G. . , gan o, ca , so ven e vn IX En la primera etapa de una secuencia de dos etapas, la carboamidación regioselectiva de dihaluro de arilo (VII) se puede llevar a cabo con amina (XXVI) en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio apropiado y una base. En la segunda etapa, una reacción de activación C-H sobre la amida (ya sea cruda o purificada) se puede llevar a cabo usando el catalizador de paladio apropiado y una base para proporcionar el macrociclo (IX).
Método H En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XXI) se preparan de acuerdo con el Método H.
En la primera de una secuencia de tres etapas, la formación de enlaces amida del ácido (XVII) y amina (XVI) se puede llevar a cabo usando un agente de acoplamiento apropiado, tal como HATU, para proporcionar el compuesto (XVIII). El desplazamiento nucleofílico de (XVIII) con el compuesto (XIX) para obtener el compuesto (XX) se puede producir en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio. En la etapa final, una reacción de activación C-H sobre la amida (XX) se puede llevar a cabo usando el catalizador de paladio apropiado y una base para proporcionar el macrociclo (XXI).
Método I En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XXVII) se preparan de acuerdo con el Método I.
XXVII El haluro de arilo (XXII)se puede acoplar con ácido borónico (XXIII) usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki para obtener el compuesto (XXIV). El grupo protector BOC se puede remover usando HCI o TFA para obtener el compuesto (XXV) y el grupo éster del compuesto (XXV) se puede hidrolizar usando una base apropiada, tal como hidróxido de sodio, para proporcionar el compuesto (XXVI). Finalmente, la formación de la lactama se puede lograr usando el reactivo de acoplamiento apropiado, tal como HATU para obtener el compuesto (XXVII).
Método J En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XXXIV) se preparan de acuerdo con el Método J.
XXXIII XXXIV La hidroboración regioselectiva del alqueno (XXVIII) se puede lograr usando pinacolborano y un catalizador apropiado. Las especies de boronato formadas se pueden acoplar directamente con un haluro de arilo (XXIX) usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki para obtener el compuesto (XXX). La halogenación regioselectiva del compuesto (XXX) se puede llevar a cabo usando un reactivo, tal como NBS, para obtener el compuesto (XXXI). El haluro de arilo (XXXI)se puede acoplar con haluro de arilo (II) usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki, donde el ácido borónico generado in situ reacciona con el haluro de arilo para obtener el compuesto (XXXII). El grupo éster del compuesto (XXXII) se puede hidrolizar usando una base apropiada, tal como hidróxido de sodio, y luego sin purificación, el grupo protector BOC se puede eliminar usando HCI o TFA para obtener el compuesto (XXXIII). Finalmente, la formación de la lactama se puede lograr usando el reactivo de acoplamiento apropiado, tal como HATU, para obtener el compuesto (XXXIV).
Método K En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XXXIX) se preparan de acuerdo con el Método K.
XXXIX XXXVIII La reducción del éster (XXXV) en el alcohol (XXXVI) se puede llevar a cabo con un agente de reducción, tal como LAH. La formación del enlace éter entre alcohol (XXXVI) y haluro de arilo (XXXVII) se puede producir mediada por una base, tal como NaH. El dihaluro de arilo (XXXVIII)se puede acoplar de manera intramolecular usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki, donde el ácido borónico generado in situ en un haluro reacciona con el otro haluro en la molécula para obtener el compuesto (XXXIX).
Método L En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XLV) se preparan de acuerdo con el Método L.
Método M En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (XLIX) se preparan de acuerdo con el Método M.
XLVIII XLVI ligando , Pd (cat) Base, solvente XLIX El imidazol simétrico (XLVI) se puede alquilar con el haluro bencílico (XLVII) en presencia de una base apropiada, tal como K2CO3. En la etapa final, una reacción de activación C-H sobre la amida (XLVIII) se puede llevar a cabo usando el catalizador de paladio apropiado y una base para proporcionar el macrociclo (XLIX).
Método N En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (Lll) se preparan de acuerdo con el Método N. 2. Base, liqando , Pd (cat), solvente Lll L En la primera etapa de una secuencia de dos etapas, la carboam ¡dación regioselectiva de dihaluro de arilo (L) se puede llevar a cabo con una amina bicíclica (Lll) en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio apropiado y una base. En la segunda etapa, una reacción de activación C-H sobre la amida (ya sea cruda o purificada) se puede llevar a cabo usando el catalizador de paladio apropiado y una base para proporcionar el macrociclo (Lll).
Método O En un proceso de síntesis general, los compuestos de la estructura general representados por el compuesto (LVIII) se preparan de acuerdo con el Método N.
LVIII LVII La formación de enlaces amida entre el ácido (LUI) y la amina (LIV) se puede llevar a cabo usando un agente de acoplamiento apropiado, tal como HATU. La posterior reducción de la funcionalidad de acetofenona en el alcohol (LV) se puede llevar a cabo usando un reactivo, tal como NaBH4. La formación de enlaces éter entre (LV) y el alcohol (LVI) se puede llevar a cabo usando la metodología, tal como una reacción de Mitsunobu para obtener el compuesto (LVII). El dihaluro de arilo (LVII)se puede acoplar de manera intramolecular usando las condiciones de acoplamiento de Suzuki, donde el ácido borónico generado in situ en un haluro reacciona con el otro haluro en la molécula para obtener el compuesto (LVIII).
Para algunas de las etapas del proceso descrito anteriormente en la presente de preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario proteger las funciones reactivas potenciales de los que no se desea su reacción y, por lo tanto, escindir dichos grupos protectores. En tal caso, puede utilizarse cualquier radical protector compatible. En particular, pueden utilizarse métodos de protección y desprotección, tales como los descritos por TW GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por PJ Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los métodos precedentes son reactivos convencionales y apropiados, y las condiciones de reacción para su rendimiento o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, son bien conocidos por los expertos en la técnica con respecto a los precedentes de la literatura y a los ejemplos y las preparaciones de la presente. Los compuestos de la invención, así como los intermediarios para la preparación de ellos, pueden purificarse de acuerdo con diversos métodos conocidos, tales como cristalización o cromatografía.
EJEMPLOS Las preparaciones y ejemplos que siguen ilustran la invención pero no limitan la invención. Todos los materiales de partida están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía del caso. Todas las temperaturas están en °C. La cromatografía de columna flash se realizó usando gel de sílice Merck 60 (9385). La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice Merck 60 (5729). "Rf" representa la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el frente del solvente sobre una placa de TLC. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Gallenkamp MPD350 y están sin corregir. La RMN se llevó a cabo utilizando un espectrómetro Varían Unity lnova-400 MHz NMR o un espectrómetro Varían Mercury 400 MHz RMN. La espectroscopia de masas se realizó usando un espectrómetro de masas de electropulverización cuadrupolo simple Finnigan Navigator o un espectrómetro de masas Finnigan aQa APCI.
Cuando se indique que los compuestos fueron preparados en la forma descrita para una preparación o ejemplo anterior, la persona experta comprenderá que los tiempos de reacción, el número de equivalentes de los reactivos y las temperaturas de reacción, pueden ser modificados para cada reacción específica, y que sin embargo puede ser necesario o deseable emplear diferentes condiciones de purificación o preparación.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, no limitantes, en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones: "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "Ph" significa fenilo, "Boc", "BOC", "t-Boc", o "t-BOC" significa ter-butoxicarbonilo, "EtOAc" significa etil acetato, "TEA", "NEt3" o "Et3N" significa trietilamina, "THF" significa tetrahidrofurano, "MeTHF" significa metiltetrahidrofurano, "MeOH" significa metanol, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "CDCI3" significa cloroformo deuterado, "TBME" o "MTBE" significa metil t-butil éter, "DMF" significa dimetilformamida, "DMAP" significa 4-dimetilaminopiridina, "dppf significa difenilfosfinoferroceno, "DME" significa etilenglicoldimetiléter, "TLC" significa cromatografía de capa delgada, "SFC" significa cromatografía de fluido supercrítico, "h", "hr" o "hrs" significan horas, "min." o "mins." significa minutos, "DCM" o "CH2CI2" significan cloruro de metileno, "Et20" significa dietiléter, "LC-MS" o "LCMS" significan cromatografía liquida- espectroscopia de masa, "MS" significa espectrometría de masa, "ta" o "TA" significa temperatura ambiente, "NBS" significa N-bromosuccinimida, "MeCN" o "CH3CN" significa acetonitrilo, "salmuera" significa cloruro de sodio acuoso saturado, "HATU" significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-IL)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, "APCI" significa ionización química bajo presión atmosférica; "CD3OD" significa metanol deuterado, "(CD3)2SO" significa dimetilsullfóxido deuterado, "d" significa corrimiento químico, "d" significa doblete, "Dad" significa detector de conjunto ordenado de diodos, g significa gramos, "ESCI" significa ionización química por electrospray; "HPLC" significa cromatografía de líquidos de alta resolución, "LRMS" significa espectro de masa de baja resolución, "M" significa molar, "m" significa multiplete, "mg" o "mgs" significan miligramos, "MHz" significa mega herzio, "ml_" significa mililitros, "µ?_" significa microlitros, "mmol" significa millimoles, "mol" significa moles, "RMN" significa resonancia magnética nuclear, "q" significa cuarteto, "Rt" significa tiempo de retención, "s" significa singulete, "t" significa triplete, "TFA" significa ácido fluoroacético, "SFC" significa cromatografía de fluido supercrítico, "MeMgBr" significa bromuro de metilmagnesio, "DMSO-cfe" significa dimetilsulfóxido deuterado, "DiBAL" o "DIBAL-H" significa hidruro de diisobutilaluminio, "CH3I" significa ioduro de metilo, "ppm" significa partes por millón, "mCPBA" significa ácido meta-cloroperoxibenzoico, "DIPCI" significa ß-clorodiisopinocam fenilborano (DIP-Chloride®), "N2" significa gas nitrógeno, "Mel" significa ioduro de metilo, "NBS" significa N-bromosuccinimida, "NIS" significa N-iodosuccinimida, "DIAD" significa diisopropilazodicarboxilato, "DCE" significa 1 ,2-dicloroetano, "HOBt" significa hidroxibenzotriazol, "EDCI" significa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "CDI" significa 1 ,1 '-carbonildiimidazol, "DMS" significa sulfuro de dimetilo, "DIEA", "DIPEA" o "base de Hünig" significan N,N-diisopropiletilamina, "MsCI" significa cloruro de metansulfonilo, "AIBN" significa azobisisobutironitrilo, "cataCXium" significa di(1-adamantil)-r7-butilfosfina, "HATU" significa 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato, "AgOTf significa sal de plata de ácido trifluorometansulfónico, "TFAA" significa ácido trifluoroacético, "cartucho SCX" significa cartucho de columna de intercambio catiónico fuerte, y "DMAc" significa dimetilacetamida.
Preparación de intermediarios sintéticos Preparación de 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)etil)-4- fluorobenzoato de (R)-metilo (7).
Etapa 1 Una solución de (-)-DIPCI (57.1 g, 178 mmol) en THF (100 mi) se enfrió de -20 a -30 °C. Una solución del compuesto 1 (31.3 g, 119 mmol) en THF (100 mi) luego se añadió gota a gota, por medio de un embudo de adición (30 min de adición). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se enfrió hasta -30 °C y se añadió otra porción de (-)-DIPCI (38.0 g, 119 mmol). Después de 30 min, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después de 1 h, los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se redisolvió en MTBE (200 mi). Una solución de dietanolamina (31 g, 296 mmol) en etanol/THF (15 ml/30 mi) se añadió por medio de un embudo de adición a la mezcla de reacción bajo un baño de hielo. Se observó la formación de un precipitado blanco. La suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y los líquidos madre se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en heptano/EtOAc (7:3, 200 mi) y se volvió a filtrar. Este procedimiento se repitió hasta no poder observar más sólidos después de concentrar los líquidos. El aceite amarillo final se purificó por cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/EtOAc- 99:1 a 96:4). El aceite incoloro resultante también se purificó por recristalización en heptanos, para dar el compuesto 2 de alcohol (25 g, 80% de rendimiento, 99% de pureza y 96% ee) en forma de cristales blancos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.73 (dd, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.74 (ddd, 1 H), 4.99 - 5.04 (m, 1 H), 2.01 (d, 1 H), 1.44 (d, 3 H). LCMS-ES: sin ionización, pureza del 99%. GC quiral (columna CP-Chirasil-DexnCB): 96% ee; Rt (menor) 17.7 minutos y Rt (mayor) 19.4 minutos.
Etapa 2 Una solución del compuesto 2 (22 g, 83 mmol) en MTBE (350 ml_) se enfrió bajo un baño de hielo y se añadieron gota a gota trietilamina (23 ml_, 166 mmol) y luego cloruro de mesilo (9.6 ml_, 124 mmol). La reacción luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. Los líquidos madre se concentraron al vacío para dar el compuesto 3 (35 g, 80% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo pálido. Este material se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.78 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.82 (ddd, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H). LCMS-ES sin ionización.
Etapa 3 Una suspensión de Cs2C03 (65 g, 201 mmol) y el compuesto 4 (13.3 g, 121 mmol) en CH3-THF (600 mL) y acetona (300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó hasta 40 °C antes de la adición gota a gota de una solución del compuesto 3 (34.4 g, 80 mmol) en CH3-THF (300 mL) por medio de un embudo de adición. La mezcla resultante se dejó bajo agitación a 75 - 80 °C durante 24 h. La reacción luego se filtró a través de Celite con MTBE, los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice que se eluyó con cidohexano/EtOAc (9:1 a 1 :1) para dar el compuesto 5 (14.3 g, 39 % de rendimiento, 90% ee) en forma de un sólido blanco. Los sólidos luego se recristalizaron en heptano/EtOAc para dar el compuesto 5 (10.8 g, 37% de rendimiento, 95% ee). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.75 (ddd, 1 H), 6.44 - 6.51 (m, 2 H), 5.34 - 5.39 (m, 1 H), 4.73 (br s, 2 H), 1.61 (d, 3 H). LCMS-ES m/z 359 [M+H]+. HPLC (Chiralpak IC 4.6 x 250 mm): 95% ee; Rt (menor) 10.4 minutos; Rt (mayor) 14.7 minutos; eluyente: Heptano 80%/IPA 20% con 0.2% de DEA, 0.7 mL/min.
Etapa 4 El compuesto 5 (20 g, 57 mmol) se disolvió en metanol (300 mL) y se trató secuencialmente con trietilamina (15.4 mL, 1 13 mmol) y PdCl2(dppf) (4.1 g, 5.7 mmol). Esta mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas, bajo una atmósfera de monóxido de carbono de 100 psi. LCMS indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se evaporó en un aceite marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice que se eluyó con 50% al 75% de acetato de etilo en ciciohexano, dando como resultado el producto puro 6 en forma de un sólido de color rojo ladrillo (13.0 g, 79% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.65 (d, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.75 (br s, 2 H), 6.32 (q, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 7.00 (ddd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H). LCMS ES m/z 291 para [M+H]+.
Etapa 5 El compuesto 6 (13.0 g, 45 mmol) se disolvió en acetonitrilo (195 mL) y se enfrió hasta <10 °C en un baño de agua helada. NBS (7.9 g, 45 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción enfriada como una solución en acetonitrilo (195 mL), controlando la temperatura interna para asegurar que no suba a más de 10 °C. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos. La TLC (1 :1 ciciohexano/acetato de etilo) mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (400 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2 M (2 x 300 mL) y solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio (300 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se evaporaron en un aceite rojo (17.6 g). El producto crudo se purificó por gel de sílice, que se eluyó con 10% al 50% de acetato de etilo en ciclohexano, que produjo el compuesto 7 (12.0 g, 73% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.65 (d, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.74 - 4.81 (br s, 2 H), 6.33 (q, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.03 (ddd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1 H). LCMS ES m/z 369/371 [M+H]+. Una columna Chiralpak AD-H (4.6 x 100 mm, 5 micrones) se eluyó con 10% de MeOH (0.1% de DEA) en C02 a 120 bar. Una tasa de flujo de 5.0 mIJmin produjo el isómero menor Rt 0.6 minutos y el isómero mayor Rt 0.8 minutos (99% ee). Rotación óptica: [a]d20 = -92.4 deg (c=1.5, MeOH).
Preparación de metansulfonato de 1-(5-fluoro-2-vodofenil)etilo 10 Mn02 CHCi3. 92 % de rendimiento Etapa 1 A una solución del compuesto 8 (25 g, 0.162 mol) en solución de HCI 2 N (350 mL) se añadió una solución de nitrito de sodio (11.2 g, 0.16 mol) en H20 (150 mL) gota a gota mientras se mantenía la temperatura entre 0 - 5 °C. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a 0~5 °C durante 90 minutos. A continuación, la mezcla se añadió a una solución de yoduro de potasio (53 g, 0.32 mol) y yoduro de cobre (I) (15.2 g, 0.081 mol) en H20 (150 mL) gota a gota con la temperatura mantenida a ~5 °C. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas tras lo cual la TLC (EtOAc) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y la torta se secó. El residuo se diluyó con MTBE (500 mL), se calentó a reflujo durante 20 minutos y se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 9 en forma de un sólido amarillo (30 g, 75% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.04 - 8.00 (m, 1 H), 7.59 - 7.56 (m, 1 H), 7.08 -7.03 (m, 1 H).
Etapa 2 A una solución del compuesto 9 (67 g, 0.26 mol) en THF anhidro (500 mL) se añadió una solución de BH3*SMe2 (50.9 mL, 0.51 mol, 1.0 M) en THF seco (150 mL) gota a gota a 0 °C bajo 2. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se neutralizó con solución saturada acuosa de NH4CI (300 mL). Las sustancias volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc (200 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron Na2S04 y se concentraron para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo : EtOAc (50/1 a 25/1) y produjo el compuesto 10 en forma de un sólido blanco (55 g, 86% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)5 7.69 - 7.66 (m, 1 H), 7.20 - 7.17 (m, 1 H), 6.72 - 6.67 (m, 1 H), 4.57 (d, 2 H), 1.98 (t, 1 H).
Etapa 3 A una mezcla del compuesto 10 (55 g, 221 mmol) en CHCI3 (500 mL) se añadió MnÜ2 (115 g, 1.33 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La TLC (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto 11 en forma de un sólido amarillo (50 g, 97% de rendimiento).
Etapa 4 A una solución del compuesto 11 (50 g, 200 mmol) en THF anhidro (500 mL) se añadió CH3MgBr (200 mL, 600 mmol, 3 M en dietiléter) gota a gota a -60 °C bajo N2. Una vez completa la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. La TLC (éter de petróleo: EtOAc 10:1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se neutralizó con solución saturada acuosa de NH CI (300 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL ? 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 12 en forma de un sólido amarillo (50 g, 95% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)5 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.27 - 7.24 (m, 1 H), 6.71 - 6.65 (m, 1 H), 4.96 - 4.94 (m, 1 H), 1.38 (d, 3 H).
Etapa 5 A una solución agitada del compuesto 12 (57 g, 0.213 mol) y TEA (38.5 mL, 0.277 mol) en DCM seco (1 L) se añadió gota a gota MsCI (35.7 g, 0.213 mol) con la temperatura mantenida a 0 °C. Una vez completa la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego la mezcla se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 10: 1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con HCI 1 N (200 mL * 3), solución saturada acuosa de NaHC03 (200 mL ? 3) y salmuera (100 mL x 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el compuesto 13 en forma de un aceite amarillo (65 g, 89% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.79 (1 H, dd), 7.24 (1 H, dd), 6.82 (1 H, td), 5.88 (1 H, q), 2.92 (3 H, s), 1.64 (3 H, d).
Preparación de 2-(1-((2-amino-5-bromopirid¡n-3-il)oxi)etil)-4-fluorobenzoato de metilo (16) monóxido de carbono TEA, Pd(dppf ¾ CH3OH, 93 % de rendimiento 16 15 Etapa 1 A una suspensión agitada del compuesto 13 (57 g, 0.16 mol) y compuesto 4 (18.1 g, 0.16 mol) en acetona (1 L) se añadió CS2CO3 (70 g, 0.21 mol) en porciones a temperatura ambiente. Una vez completa la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se agitó a 45 °C durante 18 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc=3:1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (10:1 a 3:1) y se produjo el compuesto 14 en forma de un sólido marrón (47 g, 65% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)5 7.73 -7.69 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.71 - 6.68 (m, 1 H), 6.44 - 6.37 (m, 2 H), 5.32 - 5.27 (m, 1 H), 4.68 (br s, 2 H), 1.54 (d, 3 H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el compuesto 6 se usó para preparar el compuesto 15 (35.5 g, 93% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (1 H, dd), 7.61 (1 H, d), 7.10 (1 H, dd), 6.75 (1 H, td), 6.51 - 6.44 (2 H, m), 5.36 (1 H, q), 4.75 (2 H, br s), 1.61 (3 H, d).
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el compuesto 7 se usó para preparar el compuesto 16 (29 g, 66% de rendimiento). H-RMN (400 MHz, CDC ) d 8.06 (1 H, dd), 7.67 (1 H, d), 7.25 (1 H, dd), 7.03 (1 H, td), 6.75 (1 H, d), 6.33 (1 H, q), 4.76 (2 H, br s), 3.96 (3 H, s), 1.65 (3 H, d). LCMS m/z 181 (fragmento de estireno de escisión en el enlace éter).
Preparación de 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)etin-4- fluorobenzoato de (S)-metilo (17) y 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)etil)- 4-fluorobenzoato de (f?)-metilo (7). 16 17 7 El compuesto 16 (24 g) se resolvió por SFC y produjo el compuesto 17 (pico 1) (10.6 g, 88% de rendimiento) y el compuesto7 (pico 2) (10.2 g, 85% de rendimiento) en forma de sólidos amarillos. Una columna Chiralpak AD-H (250 ? 4.6 mm I.D., 5 micrones de tamaño de partícula) se eluyó con 5% al 40% de etanol (0.05% de DEA) en C02 a una tasa de flujo de 2.3 mL/min y produjo el pico 1 , tiempo de retención de 4.1 minutos y el pico 2, tiempo de retención de 5.8 minutos.
Compuesto 17 (pico 1): 99 % ee. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 6.99 - 6.94 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.28 - 6.24 (dd, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H). LCMSm/z369/371 [M+H]+. [a]d= +108.0 deg (c=0.5, MeOH).
Compuesto 7 (pico 2): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 6.99 - 6.95 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.24 (dd, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H). LCMS m/z 369/371 [M+H]+. [a]d= -100.0 deg (c=0.5, MeOH).
Preparación de 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)propil)-4-fluorobenzoato de metilo (23).
Fe. NH4CI CH.,0H-H:,O 92 % de rendimiento 23 22 21 Etapa 1 A una solución del compuesto 11 (40 g, 0.16 mol) en THF seco (400 mL) se añadió gota a gota EtMgBr (320 mL, 1 M en THF) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc=10: 1 ) indicó la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4CI saturado (200 mL) a 0 °C y la mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL ? 2), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por Biotage (éter de petróleo/EtOAc 20: 1 a 10:1) para obtener el compuesto 19en forma de un aceite amarillo claro (12 g, 27% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)5 7.67 - 7.64 (m, 1 H), 7.20 - 7.17 (m, 1 H), 6.66 (t, 1 H), 4.72 - 4.70 (m, 1 H), 2.20 (s, 1 H), 1.77 - 1 .69 (m, 1 H), .61 - 1.52 (m, 1 H), 0.98 (t, 3 H).
Etapa 2 A una solución agitada del compuesto 19 (1 1g, 0.039 mol), se agregaron el compuesto 4A (5.5 g, 0.039 mol) y PPh3 (14 g, 0.055 mol) en THF anhidro (200 mL) gota a gotaDIAD (1 1 g, 0.055 mol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 10: 1 ) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 3: 1 ) para obtener el compuesto 20 en forma de un sólido amarillo(12 g, 76% de rendimiento), 1 H RMN (400 MHz, CDCI3)ó 8.1 1 (d, 1 H), 7.83 - 7.81 (m, 1 H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.22 - 7.19 (m, 1 H), 7.09 - 7.07 (m, 1 H), 6.85 - 6.82 (m, 1 H), 5.36 - 5.32 (m, 1 H), 1.88 - 1.85 (m, 1 H), 1.09 (t, 3 H).
Etapa 3 Una suspensión del compuesto 20 (12 g, 0.029 mol), Fe (10 g, 0.18 mol) en metanol (100 mL) y NH4CI saturado acuoso (100 ml_) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc=1 :1 ) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar una solución acuosa, que se extrajo con EtOAc (150 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar el compuesto 21 en forma de un sólido marrón pálido (10 g, 92% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)ó 7.96 - 7.93 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.59 - 6.57 (m, 1 H), 6.41 - 6.40 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.24 (t, 1 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H), 1.08 (t, 3 H).
Etapa 4 Una mezcla del compuesto 21 (10 g, 0.027 mol), Pd(dppf)CI2 (2.6 g, 0.0027 mol) y TEA (10 mL, 0.08 mol) en metanol (250 mL) se selló bajo CO (2 MPa) a 100 °C durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc de 5:1 a 2:1) para obtener el compuesto 22 en forma de un sólido amarillo pálido (6.5 g, 80% de rendimiento).
Etapa 5 A una solución agitada del compuesto 22 (6.5 g, 0.02 mol) en CH3CN (50 mL) se añadió gota a gota una solución de NBS (3.8 g, 0.02 mol) en CH3CN (40 mL) a 0 °C durante un período de 30 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La TLC (éter de petróleo/EtOAc =1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con NaHCÜ3 saturado (100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10:1 a 3:1 ) para obtener el compuesto 23 en forma de un sólido amarillo pálido (5.8 g, 76% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)6 8.01 - 7.98 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 -6.94 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.09 - 6.06 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.88 - 1.82 (m, 2 H), 1.02 - 096 (m, 3 H). LC S m/z 383/385 [M+H]+.
Preparación de 2-(((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)(ciclopropil)metil)-4-fluorobenzoato de metilo (28). e ren en o 11 24 25 Fe, NHsCI CHaOH-HsO 90% de rendimiento Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el compuesto 23 se usó para preparar el compuesto 24 en forma de un aceite amarillo claro (29 g, 100% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)5 7.68 (dt, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.68 (dt, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.10 - 4.00 (m, 1 H), 1.97 (s, 1 H), 1.20 - 1.11 (m, 1 H), 0.56 - 0.36 (m, 4 H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuesto 23 se usó para preparar el compuesto 25 en forma de un sólido amarillo (18 g, 44% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)6 7.96 (d, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.32 - 7.29 (m, 1 H), 7.16 - 7.07 (m, 2 H), 6.76 - 6.68 (m, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 1.38 - 1.19 (m, 1 H), 0.71 - 0.56 (m, 4 H).
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el compuesto 23 se usó para preparar el compuesto 26 en forma de un sólido marrón pálido (15 g, 90% de rendimiento).
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el compuesto 23 se usó para preparar el compuesto 27 en forma de un sólido amarillo (10 g, 81 % de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI3)6 7.98 (q, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.03 - 6.99 (m, 1 H), 6.74 - 6.72 (m, 1 H), 6.44 - 6.40 (m, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 1.35 - 1.28 (m, 1 H), 0.62 - 0.52 (m, 4 H).
Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el compuesto 23 se usó para preparar el compuesto 28 en forma de un sólido amarillo pálido (5.3 g, 43% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)5 8.01 - 7.98 (m, 1 H), 7.49 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.1 1 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 5.90 (q, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 1.42 - 1.41 (m, 1 H), 0.69 - 0.68 (m, 1 H), 0.56 - 0.49 (m, 3 H). LCMS m/z 395/397 [?+?]+.
Preparación de 5-bromo-3-(1 -(5-fluoro-2-vodofenil)etoxi)pirazin- 2-amina (30).
A una solución del compuesto 12 (17.8 g, 67.9 mmol) en THF anhidro (350 mL) se añadió NaH (2.7 g, 67.9 mmol, 60% en aceite) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos. Una solución del compuesto 29 (17.1 g, 67.9 mmol) en THF anhidro (150 mL) se añadió a la mezcla anterior a 0 °C y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La LCMS indicó que el 90% del alcohol de partida se había consumido. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con una mezcla de H20 (100 mL) y EtOAc (100 mL). La mezcla se filtró, la capa orgánica se retiró y la capa acuosa se extrajo luego con EtOAc (100 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO_t y se concentraron para dar un residuo, que se purificó por columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo : EtOAc (30/1 a 20/1) para obtener el compuesto 30 en forma de un sólido amarillo (11.5 g, 39% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.10 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.81 (br s, 2 H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LC S m/z 438/440 [M+H]+.
Preparación de 2-(((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)metil)-4-fluorobenzoato de metilo (35). 9 * % de rendimiento 31 32 MBS DCE. 80 °C peróxido de benzoílo (cat) 87 % de rendimiento 35 33 Etapa 1 A una solución helada del compuesto 31 (24.3 g, 141 mmol) en DCM (300 mL) se añadió metanol (100 mL) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción luego se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DC (200 ml_) y luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (150 mL). Las capas orgánicas se secaron luego sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 32 en forma de un aceite incoloro (19.5 g, 91 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (1 H, m), 6.95 - 6.85 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 2.60 (3 H, s). LCMS ES sin ionización.
Etapa 2 A una solución del compuesto 32 (6.3 g, 41.4 mmol) en DCE (100 mL) se añadió NBS (8.1 g, 46 mmol) seguido de una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo (200 mg, 0.82 mmol). La reacción luego se calentó a 80 °C durante 8 hrs. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido precipitado se eliminó por filtración y se lavó con MTBE. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se dividió en NaOH 2 N (150 mL) y MTBE (150 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 33 (8.9 g, 87% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 7.10 (1 H, m), 4.90 (2 H, s), 3.95 (3 H, s).
Etapa 3 Al compuesto 33 (15.0 g, 61 mmol) en acetonitrilo (150 mL) a temperatura ambiente se añadió el compuesto 34 (10.9 g, 58 mmol) seguido de carbonato de cesio (23 g, 69 mmol). La mezcla luego se calentó a 50 °C durante 5 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró al vacío para eliminar ~ 80% del acetonitrilo antes de dividir el residuo en agua (400 mL) y acetato de etilo (400 mL). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se reextrajo con acetato de etilo (400 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron luego al vacío para obtener un sólido marrón oscuro. (Nótese que la capa acuosa aún era muy oscura y contenía sólidos insolubles- rendimiento probablemente comprometido por falta de solubilidad del producto en solventes orgánicos). El residuo sólido luego se suspendió en MTBE (300 mL) durante 20 minutos y el compuesto 35 se recolectó en forma de un sólido gris oscuro (1 1 .5 g, 52% de rendimiento). Este producto luego se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano (33% de EtOAc a EtOAc puro) para obtener el compuesto 35 (9.5 g, 44% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.35 (1 H, m), 7.10 (1 H, m), 7.05 (1 H, s), 5.50 (2 H, s), 4.75 (1 H, br s), 3.90 (3 H, s). LCMS ES m/z 355/357 [M+H]+.
Preparación de 2-bromo-4-(metilsulfonil)bencil(metil)carbamato de ter-butilo (40). peróxido de dibenzoílo OCE, 33% de rendimiento O' ¾ 36 37 38 EtOH, cuant. 40 39 Etapa 1 A una mezcla agitada de NBS (12.0 g, 68 mmol) y el compuesto 36 (10.0 g, 58 mmol) se añadió ácido sulfúrico concentrado (50 mL). La solución inicialmente se volvió verde, tras lo cual persistió un color amarillo pálido. La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió cuidadosamente en hielo (400 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 2 M (2x 300 mL), luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener el compuesto 37 en forma de un sólido blanco (14.7 g, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.48 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 8.10 (d, 1 H).
Etapa 2 El compuesto 37 (10.0 g, 40 mmol) se disolvió en 1.2-dicloroetano (250 mL), seguido de la adición de NBS (7.1 g, 40 mmol) y peróxido de dibenzoílo (970 mg, 4.0 mmol), en pequeñas porciones. Después de agitar a 85 °C durante 2 horas, la TLC (8:2 ciciohexano/acetato de etilo) indicó un consumo casi total del material de partida y la emergencia de una mancha menor de material dibromado. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó en 500 mL con diclorometano y se lavó con agua (2 x 250 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó en un aceite amarillo. El aceite viscoso se enfrió en un baño de hielo que produjo un sólido. La trituración del sólido con dietiléter produjo el compuesto 38 (4.4 g, 33% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.05 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.15 (d, 1 H). LCMS ES sin ionización del compuesto 11 evidente.
Etapa 3 El compuesto 38 (4.3 g, 13 mmol) se disolvió en solución de metilamina (solución al 33% en etanol, 100 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La TLC (acetato de etilo) y la LCMS indicaron el consumo del material de partida y el mayor pico para el producto. La mezcla se evaporó en el compuesto 39 en forma de un sólido blanco (3.7 g, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d 2.49 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1 H). LCMS m/z 278/280 [M+H]+.
Etapa 4 Elcompuesto 39 (3.7 g, 13 mmol) se disolvió en diclorometano (40 mL) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Una solución de dicarbonato de di(ter-butilo) (3.5 g, 16 mmol) en diclorometano (35 mL) se añadió gota a gota. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. LCMS y TLC (1 :1 ciclohexano/acetato de etilo) mostraron el consumo del compuesto 12, así que la reacción se diluyó en 150 mL con diclorometano y se lavó con agua (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en un aceite amarillo pálido. El producto crudo se purificó por gel de sílice, que se eluyó con un gradiente de 10% a 20% de acetato de etilo en ciclohexano, y produjo el compuesto 40 (2.4 g, 48% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4) d 1.36 - 1.52 (br, 9 H, t-Bu rotámeros), 2.95 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H). LCMS ES m/z 378/380 [M+Hf.
Preparación de ((4-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)(metil)carbamato de ter-butilo (47).
B0C2O. D AP DC , TA , 18 h 72 % de rendimiento EDCI, HOet. TEA NH4CI, DMF 91 % de rendimiento Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuesto 40 se usó para preparar el compuesto 42 (4.1 g, 42% de rendimiento). TLC (EtOAc/CicIohexano; 1 :10; KMn04): Rf-0.3. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.47 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 1.42 (t, 3 H). LCMS ES m/z 324/326/328 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el compuesto 40 se usó para preparar el compuesto 43 (1.8 g, 71 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.39 (q, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 2.62 (d, 3 H), 1.41 (t, 3 H). LCMS ES m/z 276/278 [M+Hf.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el compuesto 40 se usó para preparar el compuesto 44 (1.8 g, 72% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.48 - 4.44 (m, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 2.82 - 2.79 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.41 (t, 3 H). LCMS ES m/z 376/378 [M+H]+ y 276/278 [M-BOCf.
Etapa 4 Elcompuesto 44 (4 g, 1 1 mmol) se disolvió en dioxano (43 mL).
Se añadió amida de sodio (1 g, 27 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 24 h. Después de este tiempo, el solvente se eliminó a presión reducida para obtener un sólido blanco. El material se suspendió en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución al 5% de ácido cítrico (100 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto 45 en forma de una goma amarilla (3.1 g, 84% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.27 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H). LCMS ES m/z 348/350 [M+H]+ y 248/250 [M-BOC]+.
Etapa 5 Elcompuesto 45 (3 g, 8.6 mmol) se disolvió en DMF (43 mL, 0.2 M). Se añadió HOBt (1.2 g, 8.6 mmol), seguido de cloruro de amonio (0.9 g, 17.2 mmol). Luego se añadió EDCI (2.5 g, 13 mmol), seguido de TEA (2.4 mL, 17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, el solvente se eliminó a presión reducida para obtener un aceite amarillo (8.0 g). El residuo se disolvió en EtOAc (7 5 mL). La fase orgánica se lavó con NaHC03 (solución saturada, 70 mL) y luego salmuera (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y el solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto 46 en forma de un aceite amarillo oscuro (2.7 g, 91% de rendimiento). Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.74 (br s, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 4.49 (br s, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 2.81 (br s, 3 H), 1.47 (s, 9 H). LCMS ES m/z 347/349 [M+H]+ y 247/249 [M-BOCf .
Etapa 6 El compuesto 46 (2.7 g, 7.9 mmol) se disolvió en DCM (80 mL, 0.1 M). Luego se añadió TEA (3.3 mL, 23.8 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta -5 °C. Se añadió anhídrido trifluoroacético (2.2 mL, 15.8 mmol) en DCM (15 mL) gota a gota durante 30 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de este tiempo, los solventes se eliminaron a presión reducida para obtener un aceite amarillo oscuro. Este residuo se diluyó en DCM (100 mL), se lavó con ácido cítrico al 5%, NaHC03 sat. y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y los solventes se eliminaron al vacío para obtener un aceite amarillo oscuro (2.6 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en fase inversa para obtener el compuesto 47 en forma de un aceite amarillo (2.3 g, 87% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.46 (br s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.83 (br s, 3 H), 1.47 (s, 9 H). LCMS ES m/z 331/329 [M+H]+ y 229/231 [M-BOCf en forma de base iónica.
Preparación de ((4-bromo-5-metoxiisotiazol-3-il)metil)(metil)carbamato de ter-butilo (52).
CuBr2.'BuONO e-N NBS. BPO S'N CH3CN, 85% de rendimiento gr DCE . 48% de rendimiento 48 49 50 1) MeNH2, EtOH, 20 nC 97% de rendimiento 2) (BocfeO 52 51 Etapa 1 Se añadió nitrito de fer-butilo (47.4 g, 0.46 mol) lentamente a una mezcla agitada de CuBr2 (103 g, 0.46 mol) y CH3CN (900 mL) a 0 °C durante 2 minutos. Después de agitar durante 5 minutos, la sal de HCI del compuesto 48 (35 g, 0.23 mol) se añadió en porciones en forma de un sólido durante 20 minutos. Durante la adición, se observó una ligera exotermia de 10 °C pero rápidamente desapareció con la adición completa del compuesto 48. Después de la adición completa del compuesto 48, la reacción se agitó mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió HCI (ac, 1 M, 2.5 L) lentamente con agitación (cierta frotación y escape de gas N02). La mezcla se extrajo en dietiléter (2 x 800 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI (ac. 1 M, 2 x 1 L), luego salmuera (1 L), se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó a presión reducida, para obtener el compuesto 49 en forma de un sólido amarillo/anaranjado (45 g, 76% de rendimiento). TLC: Rf = 0.75 (10% de EtOAc en heptanos). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.46 (s, 3 H). LC S ES sin ionización detectada.
Etapa 2 Una mezcla del compuesto 49 (45 g, 175 mmol), NBS (47 g, 265 mmol) y peróxido de dibenzoílo (70% en H20, 9.7 g, 40 mmol) en DCE (400 mL) se agitó a reflujo durante 12 horas. La TLC (10% de DCM en heptanos) mostró aproximadamente el 50% de material de partida (Rf = 0.50) y 50% de producto (Rf = 0.55). Se añadió una porción adicional de NBS (10 g, 56 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriarla, la mezcla se filtró para eliminar succinimida y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 5% de EtOAc en heptanos, para obtener 50 g de una mezcla inseparable que consiste en el material de partida 49, el producto 50 y elsubproducto de dibromometilo en una relación aproximada de 1 :2.7:1 , respectivamente. El compuesto 50 se obtuvo en 48% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 6.77 (s, 1 H, corresponde a subproducto de dibromometilo); 4.59 (s, 2 H, corresponde al compuesto 31); 2.55 (s, 3 H, corresponde al material de partida 30). LCMS ES sin ionización.
Etapa 3 Una solución de la mezcla obtenida de la etapa 2 (50 g, calculada para contener 28 g, 83 mmol del compuesto puro 31) en THF (20 ml_) se añadió lentamente a una solución de CH3NH2 (33% en EtOH, 200 ml_, 2.1 mol) diluida con EtOH adicional (200 ml_) a 0 °C durante 10 minutos. Después de completar la adición, la reacción se agitó a 0 °C durante 25 minutos. La reacción luego se concentró al vacío hasta aproximadamente 300 ml_ de volumen. Se añadió etanol (150 ml_) y la mezcla se concentró nuevamente hasta aproximadamente 300 ml_ en volumen. La solución resultante luego se enfrió hasta 0 °C y se añadió (BOC)2O (33 g, 150 mmol) en porciones durante 5 minutos (evolución de C02). Después de completar la adición, la mezcla se dejó agitar a 20 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 10% de EtOAc en heptanos, para obtener el compuesto 51 en forma de un sólido de color crema (32 g, 97% de rendimiento). TLC (Rf = 0.30, 10% de EtOAc en heptanos). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.50 - 4.60 (m, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 3 H), 1.35 - 1.55 (m, 9 H). LCMS ES m/z 287 ES [M-Bocf.
Etapa 4 Se añadió cuidadosamente litio (40 mg, 5.7 mmol) al metanol (6 mL), con agitación, en un recipiente de reacción equipado con un condensador de reflujo. Después de disolver el litio, se añadió el compuesto 51 (350 mg, 0.91 mmol), disuelto en metanol (2 mL), en una porción y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 20 horas. La TLC (10% de EtOAc en heptanos) mostró una nueva mancha mayor (Rf = 0.20), junto con aproximadamente 20% del compuesto 51 (Rf = 0.30) y trazas de otros dos productos (Rf's = 0.25 y línea de base). Después de enfriarla, se añadió la reacción (que ahora contiene una suspensión) en agua (30 mL) y la mezcla se extrajo en EtOAc (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 10% de EtOAc en heptanos, para dar el compuesto 52 en forma de un aceite amarillo pálido (150 mg, 48% de rendimiento). TLC: Rf = 0.20 (10% de EtOAc en heptanos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.40 - 4.55 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.85 - 2.95 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 9 H). LCMS ES m/z 237/239 [M - Boc]+.
Preparación de ((4-bromo-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5- ¡l)metil)(metil)carbamato de ter-butilo (57). 54 55 BOC20 DCM, 78% de rendimiento \ Etapa 1 Se añadió CDI (2.8 g, 17 mmol) a una suspensión del compuesto 53 (2.0 g, 14 mmol) en THF (25 ml_) a 20 °C. La mezcla luego se calentó hasta 50 °C con agitación durante 30 min (evolución de gas). La mezcla luego se enfrió hasta -10 °C y se añadió MeNH2 (2 M en THF, 20 mL, 40.0 mmol) en una porción. El baño de hielo se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla luego se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 100% de EtOAc, para obtener el compuesto 54 (2.0 g, 91% de rendimiento) en forma de un aceite claro. TLC: Rf = 0.60 (100% de EtOAc). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.23 (s, 3 H), 2.93 (d, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 6.00 (br s, 1 H), 6.12 (s, 1 H). LCMS ES m/z 154 [M+H]+.
Etapa 2 Se añadió BH3 DMS (8.0 g, 105 mmol) lentamente a una solución del compuesto 54 (2.0 g, 13.0 mmol) en THF a -5 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 hrs, antes de enfriar y agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se enfrió hasta 0 °C y se añadió HCI 6 M (30 mL) lentamente (se produjo frotación). Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 mins, antes de enfriarla hasta 0 °C y se alcalinizó con NaOH (solución acuosa al 30%) hasta pH 13 (papel de pH). La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar THF y luego se extrajo en DCM (5 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporaron, lo que produjo el compuesto 55 (1.5 g, 83% de rendimiento). TLC: Rf = 0.20 (98% de EtOAc y 2% NH3 7 M en MeOH). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.20 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 5.91 (s, 1 H).
Etapa 3 A una solución del compuesto 55 (1.5 g, 10.7 mmol) en DCM (30 mL) se añadió (BOC^O (3.27 g, 15 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con 30-50% de EtOAc en ciciohexano y produjo el compuesto 56 (2.0 g, 78% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. TLC: Rf = 0.50 (1 :1 EtOAc/ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.48 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 5.94 (s, 1 H).
Etapa 4 El compuesto 56 (2.1 g, 8.8 mmol) se disolvió en acetonitrilo (31 ml_), se añadió bicarbonato de sodio (0.88 g, 10 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NBS (1.6 g, 9.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a ~5 °C. La LCMS mostró el consumo del compuesto 56. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite amarillo. Se añadió MTBE y se observó un sólido blanco, que se filtró. Los licores madre se concentraron y se volvió a añadir MTBE. El sólido blanco formado se filtró y los licores madre se lavaron con una solución acuosa diluida de tiosulfato de sodio, agua, luego salmuera. La solución se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto 57 en forma de un sólido blanco (2.7 g, 95% de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.50 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H). LCMS ES m/z 318/320 [M+H]+.
Preparación de 2-bromobencil(met¡l)carbamato de ter-butilo (59). 58 59 Una solución del compuesto 58 (2.0 g, 10.0 mmol) y Boc20 (2.29 g, 10.5 mmol) en THF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla luego se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en columna en gel de sílice, que se eluyó con 10% de EtOAc en heptanos y produjo el compuesto 59 en forma de un aceite incoloro (2.8 g, 95% de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.54 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 4.53 (br d, 2 H), 2.87 (br s, 3 H), 1.46 (br d, 9 H).
Preparación de ((4-bromo-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5- ¡l)metil)(ciclopropil)carbamato de ter-butilo (63). 99% de rendimiento 60 61 62 NBS DMF, 94% de rendimiento.
Etapa 1 A una solución del compuesto 60 (1.00 g, 8.06 mmol) en DCM (80 mL) se añadió ciclopropilamina (0.850 mL, 12 mmol) ten Ti(0 -Pr)4 (4.7 mL, 16 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió MeOH (20 mL) seguido de NaBH4 (610 mg, 16 mmol) en porciones (producción de gas). La reacción se neutralizó con NaHC03 saturado, formando sólidos blancos. La mezcla se filtró a través de Celite, luego se extrajo el licor madre con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04) se filtraron y se concentraron para producir el compuesto 61 (1.38 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 5.88 (s, 1 H), 3.68 - 3.66 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.57 (br. s., 1 H), 2.07 (s, 3 H), 2.06 - 2.01 (m, 1 H), 0.40 - 0.30 (m, 2 H), 0.25 - 0.18 (m, 2 H).
Etapa 2 Una solución del compuesto 61 (1.33 g, 8.06 mmol), DIEA (2.81 mL, 16.1 mmol) y Boc20 (2.64 g, 12.1 mL) en THF (27 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se concentró y se purificó por cromatografía flash eluyendo con heptanos/EtOAc (0-50%) para obtener el compuesto 62 (1.75 g, 82% de rendimiento durante 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 5.85 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.36 (br s, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 0.68 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 0.61 (br s, 2 H).
Etapa 3 A una solución del compuesto 62 (1.75 g, 6.60 mmol) en DMF (44 mL) se añadió NBS (1.2 g, 6.6 mmol). Después de 1 hora, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó con 50% de Na2CÜ3 saturado (2x) y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el compuesto 63 en forma de una goma amarilla (2.14 g, 94% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.45 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.23 - 2.14 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 0.70 - 0.52 (m, 4 H).
Preparación de ((4-bromo-5-c¡clopropil-1-metil-1 H-pirazol-3-iOmetil)-(metil)carbamato de ter-butilo (70). 64 65 66 CH3S02CI TEA, DC 66% de rendimiento Etapa 1 A una solución del compuesto 64 (2.9 g, 17.4 mmol) en metanol seco (100 mL) se vertió gota a gota SOCI2 (20 mL) a 0 °C. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La TLC (diclorometano/metanol 10/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío y produjo un residuo que se disolvió con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturada (100 mL x 3), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío y produjo el compuesto 65 en forma de un aceite amarillo pálido (2.7 g, 85% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.63 (s, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 4.12 (s, 3 H), 1.99 - 1.92 (m, 1 H), 1.27 - 1.23 (m, 2 H), 0.94 -0.91 (m, 2 H).
Etapa 2 A una mezcla de LiAIH4 (0.85 g, 22.5 mmol) en THF seco (40 mL) se añadió gota a gota el compuesto 65 (2.7 g, 15 mmol) en THF (10 mL) a -10 ~ 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La reacción se neutralizó con 20% de NaOH acuoso (4 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (3/1) y produjo el compuesto 66 en forma de un sólido blanco (2.3 g, 87% de rendimiento).
Etapa 3 A una solución del compuesto 66 (2.5 g, 16.4 mmol) y Et3N (2.48 g, 24.6 mmol) en DCM seco (100 mL) se añadió gota a gota MsCI (2.13 g, 18.1 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 mL x 3), NaHC03 saturado (100 mL x 3), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío y produjo el compuesto 67 en forma de un aceite rojo (2.5 g, 66% de rendimiento).
Etapa 4 A una solución del compuesto 68 (2.8 g, 21.3 mmol) en DMF seca (40 mL) se añadió NaH (60% en aceite, 0.96 g, 121 mmol) a 0 °C en pequeñas porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió el compuesto 67 (2.5 g, 10.8 mmol) en DMF (10 mL) gota a gota al anión a 0 °C. La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. Ninguno de los compuestos 67 fue detectado por TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1). La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL). La mezcla luego se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por flash cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (3/1) y produjo el compuesto 69 en forma de un sólido blanquecino (1.3 g, 45% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.32 (d, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 1.62 - 1.54 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H), 0.96-0.94 (m, 2 H), 0.64 - 0.63 (m, 2 H).
Etapa 5 A una solución del compuesto 69 (1.2 g, 4.14 mmol) en DCM (50 mL) se añadió incrementalmente NBS (0.77 g, 4.35 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. No se detectó el compuesto 69 por TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1). La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 saturado (50 mL x 3), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (4/1) y produjo el compuesto 70 en forma de un aceite amarillo pálido (1.3 g, 91% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.35 - 4.33 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 1.62 - 1.54 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 0.96 - 0.94 (m, 2 H), 0.80 - 0.78 (m, 2 H).
Preparación de ((4-bromo-3-cicloprop¡l-1-metil-1 H-pirazol-5- il)metil)(metil)carbamato de ter-butilo (76).
Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 72. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.43 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 1.83 - 1.81 (m, 1 H), 0.87 - 0.83 (m, 2 H), 0.65 - 0.62 (m, 2 H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 73. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.87 - 5.77 (d, 1 H), 4.53 (s, 3 H), 3.74 - 3.71 (t, 3 H), 1.83 - 1.77 (m, 3 H), 1.60 (s, 1 H), , 2 H), 0.61 - 0.57 (m, 2 H).
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuesto 70 arar el compuesto 74 (1.7 g, 65% de rendimiento).
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el compuesto 70 se arar el compuesto 75 (1.6 g, 87% de rendimiento).
Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el compuesto 70 se arar el compuesto 76. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.43 (s, 2 H), , 3 H), 2.66 (s, 3 H), 1.77 - 1.76 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 0.83 - Preparación de ((4-bromo-5-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-3- ¡l)metil)(metil)carbamato de ter-butilo (82).
Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el compuesto 70 usó para preparar el compuesto 78. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.08 (s, 1 3.94 - 3.92 (m, 6 H), 3.75 - 3.72 (m, 3 H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 79 (0.6 g, 87% de rendimiento).
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 80.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 81. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.47 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H).
Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 82 (3.9 g, 79% de rendimiento). LCMS m/z 333 [M+H]+.
Preparación de ((4-bromo-3-metoxi-1-metil-1 H-pirazol-5- ¡QmetilHmetiQ-carbamato de ter-butílo (91).
NaH, DMF 83% de rendimiento 90 91 Etapa 1 A una mezcla del compuesto 83 (10.7 mL, 0.067 mol) en 1 :1 EtOH/ H2O (120 mL) se añadió lentamente a 0 °C una solución del compuesto 84 (7.72 g, 0.08 mol) y NaOH (3.2 g, 0.08 mol) en 1 :1 EtOH/ H2O (40 mL). La solución se agitó a 0 °C durante 30 min y se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se dividió en agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). La capa acuosa se concentró y produjo el compuesto 85 en forma de un aceite marrón (7.6 g, 62% de rendimiento).
Etapa 2 Una mezcla del compuesto 85 (7.6 g, 41 mmol) en HCI 1 N (75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se extrajo con DCM (50 mL), la capa acuosa se concentró y produjo un residuo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo / EtOAc 6:1) y produjo el compuesto 86 en forma de un sólido blanco (2.2 g, 32% de rendimiento).
Etapa 3 Una mezcla del compuesto 86 (1.6 g, 9.1 mmol), K2C03 (3.7 g, 27.5 mmol) y yoduro de metilo (6.5 g, 46 mmol) se calentó a reflujo durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 6:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener un residuo. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo / EtOAc (20:1) y produjo el compuesto 87 en forma de un aceite amarillo (1.4 g, 83% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.18 (s, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 1.36 (t, 3 H).
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 88 (1.0 g, 92% de rendimiento).
Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 89.
Etapa 6 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 90 (1.5 g, 83% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.57 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
Etapa 7 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 91 (1.3 g, 83% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.47 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H). LCMS m/z 335 [M+H]+.
Preparación de 1-(3-bromo-2-metoxipiridin-4-il)-N-metilmetanamina (98) NBS, AIBN Benceno Etapa 1 A una solución del compuesto 92 (5.0 g, 29 mmol) en DCM (15 mL) se añadió trioxorenio de metilo (73 mg, 0.29 mmol) seguido de H202 (50% en agua, 3.6 mL, 58 mmol). La mezcla bifásica amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto 93 en forma de un sólido blanco (5.1 g, 93% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.53 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.35 - 2.27 (m, 3 H).
Etapa 2 El compuesto 93 (4.0 g, 21 mmol) se añadió en porciones al POCI3 puro (14 mL) a 0 °C dando como resultado una suspensión. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C durante la noche. La mayor parte del POCI3 se eliminó al vacío. Se añadió hielo lentamente al residuo seguido de la adición cuidadosa de Na2C03 1 N. Una vez completa la liberación de C02, la solución se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-20%) para obtener el compuesto 94 en forma de un sólido blanco (1.65 g, 38% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.48 - 2.38 (m, 3 H).
Etapa 3 En un tubo sellado, se añadió NaOMe (25% en MeOH, 3.1 ml_, 13 mmol) a una solución del compuesto 94 (1.8 g, 8.7 mmol) en MeOH (17 mL). La reacción se calentó hasta 75 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-15%) para obtener el compuesto 95 en forma de un aceite claro (991 mg, 56% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
Etapa 4 A una solución del compuesto 95 (990 mg, 4.9 mmol) en benceno (33 mL) se añadió NBS (870 mg, 4.9 mmol) y luego AIBN (40 mg, 0.25 mmol). La mezcla se colocó en un baño de aceite de 80 °C. Después de seis horas, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2CO3 1 M y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash eluyendo con heptanos/EtOAc (0-10%) para obtener el compuesto 96 en forma de un aceite (669 mg, 70% puro por RMN). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H).
Etapa 5 A una solución del compuesto 96 (665 mg, 70% puro) en THF (12 mL) se añadió metilamina (2 M en THF, 3.5 mL, 6.9 mmol). Después de 2 horas, se añadió Boc20 (1.5 g, 6.9 mmol). Después de otras 2 horas, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO-t, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash eluyendo con heptanos/EtOAc (0-20%) para obtener el compuesto 97 en forma de una goma clara (552 mg, 34% durante 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 1.56 - 1.16 (m, 9 H).
Etapa 6 A una solución enfriada (0 °C) del compuesto 97 (530 mg, 1.6 mmol) en DCM (8.0 mL) se añadió HCI (4 N en dioxano, 8 mL). El baño de hielo se eliminó y se formó un precipitado blanco. Una vez completa por LCMS, la mezcla se concentró para obtener el compuesto 98 en forma de un sólido blanco (cuantitativo).
Preparación de ((5-bromo-1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metil)(metil)carbamato de ter-butilo (108) Etapa 1 A una solución agitada del compuesto 99 (145 g, 1.1 mol) en CHCI3 (1.4 L) se añadió gota a gota MeCHO (40% en agua, 500 g, 4.5 mol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto 100 en forma de un aceite amarillo claro (160 g, 92% de rendimiento).
Etapa 2 A una suspensión agitada de LiAH4 (22.5 g, 0.505 mol) en THF seco (1 L) se añadió gota a gota una solución del compuesto 100 (80 g, 0.505 mol) a -10 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4CI saturado (100 mL) a menos de 0 °C, se vertió EtOAc (500 mL) en la reacción anterior y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con salmuera (100 mL x 3), se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío y produjo un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (en gel de sílice éter de petróleo/EtOAc 20/1 ~10/1) para obtener el compuesto 101 en forma de un aceite incoloro (60 g, 74% de rendimiento).
Etapa 3 A una solución agitada del compuesto 101 (60 g, 0.375 mol) en EtOAc (100 mL) se añadió gota a gota HCI 4 N en EtOAc (200 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró, la torta se recolectó y se secó a presión reducida para obtener el compuesto 102 en forma de un sólido blanco (40 g, 80% de rendimiento).
Etapa 4 Una mezcla del compuesto 102 (40 g, 0.3 mol) y compuesto 103 (56 g, 0.33 mol) y TEA (105 mL, 0.76 mol) en EtOH (500 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1 ) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo, que se diluyó con EtOAc (500 mL). La solución se lavó con salmuera (100 mL x 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (10/1—3/1 ) para obtener el compuesto 104 en forma de un sólido blanco (48 g, 88% de rendimiento).
Etapa 5 A una solución agitada de nitrito de ter-butilo (35 mL, 0.31 mol) y CuBr2 (56.3 g, 0.252 mol) en CH3CN (1 L) se añadió gota a gota una solución del compuesto 104 (38 g, 0.21 mol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vertió en HCI acuoso 6 N (400 mL) y se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 3), se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (20/1-1/1) para obtener el compuesto 105 en forma de un aceite amarillo claro (35 g, 60% de rendimiento).
Etapa 6 A una solución agitada del compuesto 105 (20 g, 81 mmol) en THF seco (200 mL) se añadió gota a gota BH3/Me2S (1 N, 81 mL, 0.81 mol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 4 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4CI (100 mL) saturado acuoso a 0 °C. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (6/1—3/1) para obtener el compuesto 106 en forma de un aceite amarillo claro (10 g, 62% de rendimiento).
Etapa 7 A una solución agitada del compuesto 106 (10 g, 48.8 mmol) y PPh3 (15.4 g, 58.5 mmol) en DCM seco (200 mL) se añadió gota a gota una solución de CBr4 (19.3 g, 58.8 mmol) en DCM a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (50/1 -10/1) para dar el compuesto 107 en forma de un sólido blanco (7.0 g, 54% de rendimiento).
Etapa 8 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el compuesto 70 se usó para preparar el compuesto 108 en forma de un aceite incoloro (4.8 g, 56% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.53 (s, 1 H), 4.28 - 4.25 (m, 2 H), 4.23 (d, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.44 - 1.38 (m, 3 H). LCMSm/z 318/320 [M+H]+.
Preparación de 4-bromo-1 -metil-3-f (metilamino)metill-l H-pirazol- 5-carbonitrilo (109) A una solución a 0 °C del compuesto 47 (1.0 g, 3.0 mmol) en DCM (15 mL) se añadió HCI 4 N en dioxano (3.8 mL, 15 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró al vacío para obtener el compuesto109 (810 mg, cuantitativo) en forma de un sólido blanco.
Preparación de (3-hidroxi-5-(4-vodo-1-metil-1 H-pirazol-5-il)pirídin-2-il)carbamato de ter-butilo (113).
CH3OH, 45% de rend. 110 112 Etapa 1 A una mezcla de compuesto 110 y compuesto 111 en MeOH se añadió CsF 2 M en agua. La mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 5 minutos, y luego se añadió PdCI2dppf 1 :1 con CH2CI2. La reacción se calentó a 60 °C durante la noche, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash eluyendo con heptanos/EtOAc (0-75%). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y el producto se fracturó usando DCM/Et20 para obtener el compuestol 12 (960 mg, 45% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 1.46 (s, 9 H) 3.85 (s, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H).
Etapa 2 A una mezcla de compuesto 112 (960 mg, 3.3 mmol) y AgOTf (850 mg, 3.3 mmol) en EtOH (30 ml_) se añadió una solución de l2 (0.25 M en EtOH, 13 ml_, 3.31 mmol). Después de 1 hora, se añadieron más AgOTf (425 mg, 1.66 mmol) e l2 (0.25 M en EtOH, 6.6 ml_, 1.66 mmol). Una vez que la LCMS mostró que la reacción estaba completa, la mezcla se filtró y el licor madre se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2CO31 N, Na2S2O3 saturado/agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se neutralizaron con HCI 4 N y se extrajeron con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-100%) y produjo el compuesto 113 en forma de un sólido crema (800 mg, 58% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 61.47 (s, 9 H), 3.80 (s, 3 H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.28 (br s, 1 H).
Preparación de (5-fluoro-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil)metanol (117).
DI BAL DC 94% de rend. 117 Etapa 1 A una solución de compuesto 1 14 (2.5 g, 16 mmol) en metanol (32 mL) se añadió ácido sulfúrico (2.0 mL, 21 mmol). La solución se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (3x) y salmuera, se secó ( gS04), se filtró y se concentró para obtener el compuesto1 15 en forma de un sólido crema (2.1 g, 76% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 03.89 (s, 3 H), 7.01 (dd, J = 9.1 , 4.5 Hz, 1 H), 7.40 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 10.28 (s, 1 H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 115 (2.1 g, 12 mmol), alcohol propargílico (830 L, 14 mmol) y trifenilfosfina (4.8 g, 18 mmol) en THF (31 mL) se añadió TEA (1.7 mL, 12 mmol) seguido de DIAD (3.7 mL, 18 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con heptanos/EtOAc (0-30%) para obtener el compuesto116 en forma de un sólido tipo aguja (1.4 g, 55% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 3.51 - 3.64 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.86 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J = 9.1 , 4.3 Hz, 1 H), 7.38 -7.55 (m, 2 H).
Etapa 3 A una solución enfriada (-78 °C) del compuesto 116 (1.4 g, 6.7 mmol) en DCM (34 mL) se añadió DiBAL (1 M en hexanos, 18.5 mL, 18.5 mmol) gota a gota por medio de una bomba de jeringa a ~1 mL/min. La reacción se neutralizó con MeOH (10 mL) a -78 °C. El baño de hielo seco se retiró, luego se añadió tartrato de sodio y potasio saturado (40 mL) y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto117 en forma de un aceite claro (1.1 g, 94% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 53.55 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.79 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 5.20 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H).
Preparación de (2-(but-3-in-1-ilox¡)-5-fluorofenil)metanol (120).
Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuestol 17 se usó para preparar e! compuestol 19 (13 g, 45% de rendimiento).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el compuestol 17 se usó para preparar el compuesto120 (13 g, 52% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57.20 - 7.17 (m, 1 H), 7.05 - 6.96 (m, 2 H), 5.20 (t, 1 H), 4.54 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 2.90 (t, 1 H), 2.66 - 2.62 (m, 2 H). LCMS m/z 176 [M -OH]+.
Preparación de éster ter-butílico del ácido (3-Hidrox¡-5-vodo-piridin-2-il)-carbám¡co (123) 122 Etapa 1 Una mezcla de 2-amino-5-yodopirid¡n-3-ol compuesto 121 (623 mg, 2.64 mmol), 4-d¡metaminopiridina (64.5 mg, 0.528 mmol) y bicarbonato de di-ter-butilo (1.73g, 7.92 mmol) en DMF (7.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato acuoso saturado (2x) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash (cartucho ISCO 40 g) usando un gradiente de 0-35% de EtOAC/heptano como eluyente para obtener el compuestol 22(372 mg, 26.3%) en forma de una goma. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 8.62 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 1.48 (2, 9H), 1.39 (s, 18 H).
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 122(106 mg, 0.98 mmol) y N,N-dietilendiamina (30.6 µ?_, 0.218 mmol)) en acetonithlo (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El material de partida aún era evidente por LCMS. Se añadió más N,N-dietilendiamina (28 µ?, 0.198 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h más, la LCMS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía flash usando un gradiente de 0-50% de diclorometano/heptano como eluyente para obtener el compuestol 23 en forma de un sólido blanco en 59% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 10.29 (br. s., 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.00 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
Preparación de (5-fluoro-2-(pent-4-in-1-iloxi)fenil)metanol (125).
Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuestol 17 se usó para preparar el compuesto124 (10.0 g, 79% de rendimiento).
Etapa 2 A una solución agitada de compuesto 124 (9.0 g, 38.1 mmol) en THF seco (180 mL) se añadió en porciones LiBH4 (2.1 g, 95.2 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 6: 1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió agua (50 mL) gota a gota. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mL ? 2), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo / EtOAc = 15:1) para obtener el compuesto 125 en forma de un aceite amarillo (9.0 g, 100% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.22 - 7.19 (m, 1 H), 7.08 - 6.98 (m, 2 H), 5.23 (t, 1 H), 4.55 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 2.88 (t, 1 H), 2.40 - 2.38 (m, 2 H), 1.97 - 1.91 (m, 2 H). LCMS m/z 191 [M - OH]+.
Separación SFC de 5-bromo-3-ri -(5-fluoro-2- vodofenil)etoxi1pirazin-2-amina (30) en 5-bromo-3-f(1 ?)-1-(5-fluoro-2- vodofenil)etoxflpirazin-2-amina (126) v 5-bromo-3-f(1 S)-1-(5-fluoro-2- vodofenil)etoxilpirazin-2-amina (127) 30 126 127 El compuesto30 (18 g) se resolvió por SFC y produjo el compuesto 126 (pico 1) (7.75 g, 86%) y el compuesto 127 (pico 2) (7.72 g, 85%) en forma de sólidos amarillos. Una columna Chiralpak AD-H (250 ? 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 5 micrones) se eluyó con 15% de metanol en CO2 a 140 bar a una tasa de flujo de 3 mL/min y produjo el pico 1 con un tiempo de retención de 3.76 minutos y el pico 2 con un tiempo de retención de 4.51 minutos.
Compuesto 126 (pico 1): 99 % ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 57.87 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.54 (m, 2 H), 6.98 (dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.18 - 6.04 (m,1 H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 1 H).
LCMSm/z437/439 [M+H]+.
Compuesto 127 (pico 2): > 98% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d7.86 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.62 - 7.54 (m, 2 H), 6.97 (dt, J = 3.1 , 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.17 - 6.04 (m.1 H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS m/z 437/439 [M+H]+.
Preparación de ácido (3-([(ter-butoxicarbonil)(metil)amino1metilV 5-ciano-1-metil-1 H-pirazol-4-il)borónico (128) A una solución de compuesto 47 (800 mg, 2.43 mmol) en THF anhidro (30 mL) a -78 °C se añadió n-BuLi (1.2 mL, 2.5 M en hexanos, 3.2 mmol) gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla se volvió de color anaranjado y se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se añadió una solución de borato de triisopropilo (0.85 mL, 3.64 mmol) en THF (5 mL) gota a gota por medio de un embudo de adición. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se añadió HCI 1 N (6 mL) gota a gota y el baño de enfriamiento se retiró. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc/salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO.t) y se redujeron a un volumen mínimo para obtener 738 mg de un residuo, que se extrajo en MeOH (17.2 mL) para proporcionar una solución 0.14 M de compuesto 128, que se usó sin otra purificación.
Preparación de 4-(metilam¡no)-5.6-dihidro-4H-pirroloH .2-¿ilpirazol-2-carbonitrilo (135) 135 Etapa 1 Una solución de compuesto 129(284 mg, 1.87 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con 4 gotas de HCI concentrado. La reacción se calentó a 50°C durante 24 horas. La reacción se concentró y se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La reacción se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener el compuesto 130 (273 mg, 88%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS ES m/z 167 [M+H]+.
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 130(273 mg, 1.64 mmol) en NH3 7 M en MeOH (5 mL) se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 20 horas. La reacción se concentró hasta lograr un sólido blanquecino que se redisolvió en NH3 7 M en MeOH (5 mL) y se calentó durante otras 60 horas. La reacción se concentró para obtener el compuesto131 (276 mg, 100%) en forma de un sólido amarronado, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS ES m/z 152 [M+H]+.
Etapa 3 A una suspensión de compuesto 131 (248 mg, 1.64 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TEA (0.686 mL, 4.92 mmol). La mezcla resultante se enfrió hasta 0°C y se añadió TFAA (0.456 mL, 3.28 mmol). Después de 1.5 horas, la LCMS mostró que la reacción estaba completa. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-50% de EtOAc/heptano) para obtener 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-b]pirazol-2-carbonitrilo, compuesto 132 (168 mg, 74%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 66.70 (s, 1 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 2.89 (t, J = 7.33 Hz, 2 H),2.53 - 2.62 (m, 2 H).
Etapa 4 El compuesto 132(165 mg, 1.24 mmol), NBS (451 mg, 2.51 mmol) y AIBN (10.2 mg, 0.062 mmol) se combinaron en DCE (8 mL) y la reacción se calentó a 85°C durante 60 horas. La reacción se concentró para obtener un sólido crema. Se añadió agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (0-30% de EtOAc/heptanos) para obtener el compuesto133 (182 mg, 69%) en forma de un aceite anaranjado espeso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 66.59 (s, 1 H) 5.35 (dd, J = 6.82, 1.77 Hz, 1 H) 4.35 - 4.46 (m, 1 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 3.28 (ddt, J = 14.81 , 8.32, 8.32 Hz, 1 H) 2.95 (ddt, J = 14.59, 6.76, 1.96 Hz, 1 H).
Etapa 5 A una solución enfriada de compuesto 133 (182 mg, 0.858 mmol) en THF (8 mL) se añadió NH2CH3 2 M en THF (1.27 mL). La mezcla se agitó a 50°C durante 14 horas. La LC S mostró ~50% de terminación. Se añadieron otros 4 mL de NH2CH3 2 M en THF y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar, se añadió (Boc)20 (281 mg, 1.29 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró y se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró para obtener un residuo marrón, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-50% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 134 (180 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 56.44 (d, J = 0.76 Hz, 1 H) 5.53 - 5.82 (m, 1 H) 4.33 (ddd, J = 11.68, 9.28, 4.55 Hz, 1 H) 4.13 (ddd, J = 11.75, 8.72, 6.82 Hz, 1 H) 2.98 (dtd, J = 13.58, 8.94, , 4.67 Hz, 1 H) 2.64 (br. s., 3 H) 2.49 (d, J = 5.56 Hz, 1 H) 1.43 (s, 9 H). LCMS ES m/z 263 [M+H]+.
Etapa 6 A una solución de compuesto 134 (180 mg, 0.686 mmol)enDCM (2 ml_) se añadió TFA (2 mL). La reacción estaba completa después de 1 hora. Se concentró para obtener el compuesto135 (237 mg) en forma de un aceite amarillo espeso, que se usó sin otra purificación. LCMS ES m/z 163 [M+H]+.
Preparación de 1 -metil-3-((metilamino)metil)-1 H-pirazol-5-carbonitrilo (137) Etapa 1 Una suspensión de compuesto 47 (1 18 g, 358 mmol) en n-butanol (1.20 L) se desgasificó y se colocó bajo nitrógeno. Luego se añadieron K2C03 (99.0 g, 716 mmol), trifenilfosfina (18.7 g, 71.3 mmol) y acetato de paladio (II) (4.00 g, 17.8 mmol) y la mezcla se calentó durante 4 horas, llegando a 80 °C después de 1 hora y logrando reflujo después de 3 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc (1 L) y se lavó con agua (1 L) y salmuera (1 L). La capa orgánica se secó (MgSO_ y se filtró. Al reposar durante la noche, se formó una pequeña cantidad de precipitado, por lo que la mezcla se filtró y luego se concentró al vacío para obtener 117.4 g de aceite marrón. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (10-30% de EtOAc/heptano) produjo el compuesto intermediario 137A protegido con Boc en forma de un aceite amarillo (74.8 g, 83.5%). Las fracciones impuras se combinaron para obtener 5.98 g de aceite amarillo que se purificó luego por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 10% de EtOAc en heptano, por lo que se aumentó la polaridad a EtOAc puro. Esto produjo otros 3.92 g de compuesto 137A en forma de un aceite amarillo (4.4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d6.68 (s, 1 H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS ES m/z 251 [M+H]+.
Etapa 2 Una solución de compuesto 137 (78.7 g, 314 mmol) en diclorometano (400 mL) se enfrió hasta 0 °C bajo nitrógeno y se añadió una solución 4 M de HCI en dioxano (400 ml_, 1.6 mol) durante 5 minutos. Después de agitar a 0 °C durante 30 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 150 mL, se enfrió y se filtró, lavando con TBME 100 mL). El residuo se secó al aire para obtener el compuesto137 en forma de un sólido cristalino incoloro (56.12 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59.50 (s, 2H), 7.31 (s, 1 H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS ES m/z 151[M+H]+.
Preparación de /V-r(5-ciano-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metin-4-fluoro- 2-hidroxi-A/-metilbenzamida (138) A una solución de ácido 4-fluoro-2-hidroxibenzoico 136 (500 mg, 3.2 mmol), cloruro de (5-ciano- -metil-1 H-pirazol-3-il)-A/-metilmetanaminio 137 (600 mg, 3.2 mmol) y HATU (1.4 g, 3.5 mmol) en DMF (21 mL) se añadió DIEA (2.8 mL, 16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, la solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (0-75%) para obtener el compuesto138 (370 mg, 40%) en forma de un semisólido. 1H RMN (400 MHz, 80 C, DMSO-de) d 10.08 (s, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.70 - 6.59 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 3.98 (d, J = 0.8 Hz, 3 H) 2.86 (s, 3 H). LCMS APCI m/z 298 [ +H]+.
Preparación de 1-metil-3-H-(metilamino)etil1-1 H-pirazol-5-carbonitrilo (144) Etapa 1 A una suspensión agitada de compuesto 139 (200 mg, 1.3 mmol) y carbonato de potasio (450 mg, 3.26 mmol) en DMF (5 ml_) se añadió yoduro de metilo (456 mg, 3.21 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. El recipiente se selló y la mezcla se calentó a 50 °C durante 1 hora. La LCMS indicó el consumo completo del material de partida y 2 productos en una relación ~ 3 : 1. La mezcla se dividió entre EtOAc/salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x), se secaron sobre MgS0 y se redujeron hasta un volumen mínimo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de 10-75% de EtOAc/heptano como eluyente. Se aislaron dos isómeros, siendo el mayor isómero el compuesto 140 (146 mg de sólido blanco, 62 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 67.32 (s, 1 H) 4.25 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H).Menor regioisómero (49 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 67.38 (s, 1 H) 4.24 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 140 (1.13 g, 6.2 mmol) en metanol (50 ml_) se añadió una solución de metilamina (3.8 ml_, 2 M en THF, 7.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaBH4 (235 mg, 6.21 mmol). Inicialmente se observó una evolución de gas vigorosa, que cesó después de ~30 minutos. La LCMS indicó la conversión completa en la amina. A la mezcla resultante se añadió (Boc^O (2 g, 9.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de 10-75% de EtOAc/heptano como eluyente. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto141 (1.6 g, ~85% puro) en forma de un aceite. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin otra purificación.1H RMN (400 MHz, 80 C, DMSO-cfe) 66.67 (s, 1 H) 5.26 (q, J = 7.05 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 1.43 (d, J = 7.30 Hz, 12 H).
Etapa 3 El compuesto 141 (1.6 g, 5.4 mmol) se disolvió en amoníaco 7 M en metanol (20 mL). El recipiente se selló y la mezcla se calentó a 50 °C durante 5 días. La LCMS indicó la conversión completa en el producto deseado. La mezcla se concentró para obtener el compuesto142 (1.496 g -85% puro) en forma de una goma. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, 80 °C, DMSO-d6) 07.38 (br. s., 2 H) 6.69 (s, 1 H) 5.26 (q, J=6.97 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.41 (d, J=7.05 Hz, 3 H).
Etapa 4 A una suspensión de compuesto 142 (1.496 g, 5.3 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió trietilamina (2.2 mL, 15.9 mmol). La suspensión resultante se enfrió hasta -10 °C y se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluoroacético (1.5 mL, 10.6 mmol) en diclorometano (10 mL) durante 20 minutos. Una vez completa la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se dividió entre diclorometano y NaHCÜ3 acuoso. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para obtener un aceite amarillo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de 10-75% de EtOAc/heptano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el compuesto 143(1.026 g, 73%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, 80 C, DMSO-d6) Ó6.90 (s, 1 H) 5.27 (q, J=7.13 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 1.37 - 1.51 (m, 12 H).
Etapa 5 A una solución de compuesto 143 (300 mg, 1.14 mmol) en diclorometano (4.5 mL) se añadió una solución de HCI en dioxano (4M, 4.5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución resultante se redujo hasta un volumen mínimo. El residuo se concentró en tolueno y se secó a 50 °C en un horno de vacío durante 1.5 horas para obtener el compuesto144 (228 mg, cuant) en forma de un sólido blanco. El material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. H RMN (400 MHz, 80 °C, DMSO-de) 09.39 (br. s., 2 H) 7.30 (s, 1 H) 4.42 (q, J=6.88 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 1.59 (d, J=6.80 Hz, 3 H).
Preparación de f(4-cloro-1 ,5-naftiridin-3-il)metil1metilcarbamato de ter-butilo (153) 153 152 151 150 Etapa 1 Una mezcla de compuesto 145 (35 g, 0.372 mol) y compuesto 146 (96.5 g, 0.447 mol) en EtOH (300 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La TLC (PE/EtOAc 1/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo. Se añadió éter de petróleo (200 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró para obtener el compuesto147 (95 g, 97%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 1.03-1 1.00 (d, 1 H), 8.50-8.41 (m, 3H), 7.49-7.47 (d, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 4.35-4.20 (m, 4H), 1.62-1.18 (m, 6H).
Etapa 2 A un solvente en reflujo de Ph20 (200 ml_) se añadió en porciones el compuesto 147 (30 g, 0.113 mol). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó entre 250~260 °C durante 30 minutos. La TLC (PE/EtOAc 1/1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se vertió en EtOAc (200 mL). La mezcla se filtró y la torta húmeda se lavó con EtOH (50 mL), EtOAc (50 mL) y éter de petróleo (50 mL) para obtener el compuesto148 (11 g, 45%) en forma de un sólido marrón.
Etapa 3 A una suspensión de compuesto 148 (12 g, 55 mmol) y DMF (5 mL) en DCM (200 mL) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (20 mL) a menos de 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante tres horas. La TLC (PE/EtOAc 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vertió en agua helada con cuidado. La mezcla se concentró al vacío para eliminar DCM. La mezcla se extrajo con MTBE (500 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 2), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, PE/EtOAc 5/1) para obtener el compuesto149 (6 g, 46%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 69.26 (s, 1H), 9.17-9.16 (d, 1 H), 8.49-8.16 (d, 1 H), 7.81-7.78 (t, 1 H), 4.56-4.51 (q, 2H), 1.50-1.47 (m, 3H).
Etapa 4 A una solución de compuesto 149 (4 g, 16.9 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió gota a gota DIBAL-H (101.4 mL, 101.4 mmol, 1 M en tolueno) a menos de 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La TLC (PE/EtOAc 1/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se neutralizó con Na2S04 acuoso saturado (100 mL) a menos de 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró. La torta húmeda se lavó con EtOAc (100 mL x 5). Los filtrados combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cristalización en DCM (10 mL) para obtener el compuesto150 (2.5 g, 75.1%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57.96-7.95 (d, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.75-6.68 (t, 1 H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.79-3.71 (brs, 1H), 1.70-1.63 (brs, 1H).
Etapa 5 Una mezcla de compuesto 150 (2.5 g, 12.7 mmol) y MnÜ2 (10 g, 15 mmol) en CHCI3 (100 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La TLC (PE/EtOAc 1/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y la torta húmeda se lavó con DCM (20 mL x 5). Los filtrados combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto151 (2.1 g, 86%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.80 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 9.19-9.1 1 (m, 1 H), 8.51-8.44 (m, 1 H), 7.86-7.79 (m, 1 H).
Etapa 6 Una mezcla de compuesto 151 (2.7 g, 14.02 mmol), MeNH2.HCI (1.9 g, 28.04 mmol), MgS04 (5 g) y Et3N (2.83 g, 158.04 mmol) en metanol (50 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió NaBHaCN (2.5 g, 42.06 mmol) a la mezcla anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La TLC (PE/EtOAc 1/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacíopara obtener el compuesto 152 crudo, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 69.1 1-9.10 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.46-8.44 (d, 1 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 4.19 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
Etapa 7 A una solución de compuesto 152 crudo (~ 14.02 mmol) y (Boc)20 (6.1 g, 28.06 mmol) en DCM (100 mL) se añadió gota a gota Et3N (2.86 g, 28.04 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC (PE/EtOAc 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EtOAc 3/1 , Rf, 0.15) para obtener el compuesto153 (1.7 g, 36% en dos etapas) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d9.10-9.09 (d, 1 H), 8.88-8.86 (d, 1 H), 8.45-8.43 (d, 1 H), 7.72-7.71 (m, 1 H), 4.87-4.83 (d, 2H), 2.99-2.93 (d, 3H), 1.51-1.47 (d, 9H). LCMS m/z 308 [M+H]+.
Preparación de 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonitr¡lo (158J 1S4 155 156 Pd(OAc)2, PPri3 64% K2C03, n-BuOH 158 157 Etapa 1 El compuesto 154 (25.0 g, 124.9 mmol) se disolvió en benzotrifluoruro (300 ml_) y se añadieron NBS (31.1 g, 174.9 mmol) y AIBN (0.25 g, 1.53 mmol) a 45 °C. La temperatura luego se incrementó a 80 °C y se calentó durante una hora. Se añadió más AIBN (0.25 g, 1.53 mmol) y el calentamiento continuó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó al vacío para obtener una goma amarilla. La goma se extrajo en DCM (300 mL) y los demás sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró y se añadió MeOH frío al aceite amarillo. Después de reposar a 0 °C durante dos horas, el sólido incoloro resultante se recogió por filtración y se lavó con MeOH frío (2 x 20 mL). El sólido luego se recristalizó en metilciclohexano para obtener el compuesto155 en forma de un sólido incoloro (9.4 g, 25% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 64.42 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
Etapa 2 El compuesto 155 (16.0 g, 57.36 mmol) se disolvió en dioxano (200 mL) y se añadió una solución de Na2CO3 (30.4 g, 286.8 mmol) en H2O (200 mL) y la mezcla bifásica se calentó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el dioxano se eliminó al vacío. El residuo se dividió entre DCM (150 mL) y salmuera (100 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para obtener un aceite amarillo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (1 :3 EtOAc:heptano a 1 :1 EtOAc:heptano) para obtener el compuesto 156 en forma de un sólido incoloro (8.60 g, 69% de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI3) 64.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
Etapa 3 El compuesto 156 (8.60 g, 39.81 mmol) se disolvió en n-butanol (90 mL) y se añadieron PPh3 (2.09 g, 7.97 mmol), Pd(OAc)2 (440 mg, 1.96 mol) y K2CO3 (11.0 g, 79.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con solución saturada de NaHC03 (100 mL) y salmuera (100 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para obtener un aceite amarillo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (1 :1 EtOAc : heptano) para obtener el compuesto157 en forma de un sólido incoloro (3.49 g, 64%).1H R N (400 MHz, CDCI3) 54.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.1 Hz, 1 H).
Etapa 4 El compuesto 157 (3.47 g, 25.30 mmol) se disolvió en DCM (50 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió PBr3 (3.12 mL, 32.89 mmol) gota a gota para obtener una suspensión blanca que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante que contenía una goma amarilla pálida se diluyó con DCM (30 mL) y se neutralizó por la adición cuidadosa de H20 (20 mL) y se neutralizó con solución saturada de NaHC03. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 60 mL). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre MgSÜ y se concentraron para obtener un aceite amarillo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (1 :1 DCM : heptano) para obtener el compuestol 58 en forma de un aceite incoloro (2.43 g, 48% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 56.82 (s, 1 H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).
Preparación de 5-bromo-3-(1-r5-fluoro-2-(1-(f2- (trimetilsilil)etoxi1metil)-1/-/-imidazol-2-il)feninetoxi>pirazin-2-amina (166) Etapa 1 La reacción se llevó a cabo en 2 lotes de 50 g cada uno para la adición en porciones de NaBH4. A la solución enfriada (baño de hielo) de compuesto 159 (100 g, 379 mmol) en THF (800 mi) y MeOH (400 mL), se añadió NaBH (28.7 g, 757 mmol) en porciones (2 g cada una) durante 2 horas (se observó fuerte evolución de gas). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El análisis de TLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción se neutralizó con NH4CI acuoso (300 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (500 mL), las capas orgánicas se separaron y se volvieron a lavar con NH4CI (300 mL), agua (1x 300 mL) y luego salmuera (1x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y los solventes se eliminaron al vacío para obtener el compuesto160 (104.1 g, cuant) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 67.80 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 6.92 (td, J = 8.4, 3.2 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.71-4.76 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Etapa 2 Se añadió una solución de compuesto 160 (119.7 g, 450 mmol) en THF (300 mL) por medio de un embudo de adición a una suspensión helada de NaH (60% en peso, 19.8 g, 495 mmol) en THF (500 mL) (tiempo de adición - -1 hora). Se añadió 15-corona-5 r (13.3 mi, 67.5 mmol) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió una solución de BnBr (51 mL, 427 mmol) en THF (300 mL) (-20 min, pequeña exotermia observada hasta ~40 °C). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche y luego se neutralizó con NH CI (200 mL). La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL), las capas orgánicas se separaron y se volvieron a lavar con NH4CI (200 mL), agua (300 mL) y luego salmuera (2x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y los solventes se eliminaron al vacío para obtener un aceite anaranjado que se purificó por cromatografía en columna (eluyente: Heptano/EtOAc - 99:1 a 8:2) para obtener el compuesto 161 (144.3 g, 90%) en forma de un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.87 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1 H), 7.53 - 7.24 (m, 6H), 7.00 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1 H), 4.63 (qd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 3 Una solución de compuesto 161 (50 g, 140 mmol) en THF (500 mL) se enfrió hasta -45 °C (temperatura interna). Se añadió una solución de /'-PrMgCI.LiCI (1.3 M en THF, 121 mL, 160 mmol) por medio de un embudo de adición (~20 min de período de adición) manteniendo la temperatura de reacción interna entre -40 y -50 °C. Después de agitar durante 1 hora, se había formado una suspensión blanca. Después de otra hora, se añadió una solución de DMF (15.5 mL, 201 mmol) en THF (100 mL) (-30 min de adición). La mezcla de reacción clara resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con NH4CI (3x 300 mL) y luego salmuera (2x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y los solventes se eliminaron al vacío para obtener 2-(1-(benciloxi)etil)-4-fluorobenzaldehído compuesto 162 (37.9 g, cuant) en forma de un aceite amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 10.19 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.16 (m, 8H), 5.61 - 5.38 (m, 1 H), 4.41 (s, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 4 Se añadieron glioxal (88.2 mL, 771.6 mi) seguido de NaOAc (95.5 g, 701.5 mmol) a un solución enfriada (baño de hielo) de compuesto 162 (38.22 g, 140.3 mmol) en MeOH (100 mL). Después de agitar durante 5 min, se añadió una solución 7 N de NH3 en MeOH (425 mL) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante otros 10 min antes de sellarla en un autoclave y se calentó a 120 °C durante 5 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, los solventes se eliminaron al vacío para obtener una pasta negra que se redisolvió en DCM (600 mL) y luego se lavó con una solución acuosa 1 :1 de NH4CI/HCI 1 M (2x 500 mL) y luego salmuera (1x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), los solventes se eliminaron al vacío y el residuo (adsorbido en Celite) se purificó por cromatografía en columna (eluyente: Heptano/EtOAc - 9:1 a 1 :1). Los sólidos marrones aislados luego se purificaron por suspensión en una cantidad mínima de EtOAc seguido de filtración. Después de secar al vacío, el compuesto 163 (16.2 g, 39%) se aisló en forma de sólidos blanquecinos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 12.47 (s, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.35 - 7.19 (m, 8H), 5.47 (s, 1 H), 4.43 - 4.12 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.1 Hz, 3H). LC S ES m/z 297 [M+H]+.
Etapa 5 Se añadió NaH (60% en peso, 2.23 g, 55.7 mmol) en porciones a una solución enfriada (baño de hielo) de compuesto 163 (14 g, 47.2 mmol) en THF (250 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadir SEM-CI (9.28 mL, 55.7 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 6 horas, la reacción se colocó en un baño de hielo, se neutralizó por la adición lenta de agua (150 mL) y luego se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc (2x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los solventes se eliminaron al vacío para obtener un residuo que se purificó por cromatografía en columna (eluyente: Heptano/EtOAc - 7:3 a 1 :1) para obtener el compuesto164 (32 g, 70%) en forma de un aceite amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.36-7.49 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 7H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.22 - 5.05 (m, 2H), 4.57 (qd, J - 6.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.37 - 4.12 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 - 0.63 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). LCMS APCI m/z 427 [M+H]+.
Etapa 6 A una solución agitada de compuesto 164 (24 g, 56.3 mmol) en MeOH (375 mL) se añadió 20% en peso de Pd(OH)2/C (5 g) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C bajo una atmósfera de H2 (30 psi) durante 6 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite lavando los filtrados con MeOH. Los líquidos madre se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyente: Heptano/EtOAc - 3:1 a 1 :1) para obtener el compuesto165 (18.19 g, 96%) en forma de un aceite amarillo pálido. Este material se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. H RMN (400 MHz, DMSO-de) Ó7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.68-4.74 (m, 1 H), 3.41 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). LCMS APCI m/z 337 [M+Hf.
Etapa 7 Una solución de compuesto 165 (18.19 g, 54.06) en THF (200 mL) se enfrió en un baño de hielo antes de añadir NaH (60% en peso, 2.59 g, 64.87 mmol) (en 3 porciones). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución de compuesto 29 (16.4 g, 64.87 mmol) en THF (50 mL) por medio de un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL) y luego se lavó con agua (2x 300 mL). Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y los solventes se eliminaron al vacío para obtener sólidos oscuros crudos. Ests se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: Heptano/EtOAc - 9:1 a 1 :1) para obtener el compuesto166 (19.36 g, 70%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.71 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.29 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2H), 6.08 - 5.89 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (ddd, J = 10.1 , 6.2, 2.5 Hz, 2H), -0.00 (s, 9H). LCMS APCI m/z 508/509 [M+H]+.
Preparación de 2-(1-f(2-amino-5-bromop¡ridin-3-¡l)ox¡l-2-fluoroetil}-4-fluorobenzoato de metilo (174) Etapa 1 A una solución de compuesto 159 (40 g, 0.153 mol) e isopropilamina (36.2 g, 0.613 mol) en THF seco (500 mL) se añadió TiCI4 (10 mL) gota a gota a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 10/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró. El filtrado se vertió en una solución 0.5 M de NaOH (500 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto167 (43 g, 93.5%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2 Una mezcla de NFSI (25 g, 79.4 mmol), K2C03 (18.4 g, 132.4 mmol) y tamices moleculares 4Á (25 g) en CH3CN/DMF seco (250 mL/50 mL) se agitó a 0 °C bajo nitrógeno durante 15 minutos. El compuesto 167 (20 g, 66.2 mmol) se añadió a la mezcla. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 10: 1) indicó que el 90% de compuesto 167 se había consumido. Se añadió Et^N (5 mL) a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos. La mezcla se filtró. El filtrado se vertió en solución 0.5 M de NaOH (300 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL * 3), se secaron sobre a2S0 y se concentraron para obtener el compuesto168 (20 g, 95%) en forma de un aceite marrón que se usó directamente sin otra purificación.
Etapa 3 A una solución de compuesto 168 (27.8 g, 86.3 mmol) en CH2CI2/H20 (250 mU200 mL) se añadió HCI concentrado (50 mL). Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 50:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (200 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para obtener el compuesto169 (13 g, 54%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 4 A una solución de compuesto 169 (13 g, 45.9 mmol) en MeOH (100 mL) se añadió NaBH4 (3.4 g, 91.9 mol) en porciones a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL * 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto170 (13 g, 100%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 5 A una solución agitada de compuesto 170 (4.5 g, 15.8 mmol), compuesto 18 (2.23 g, 15.8 mmol) y PPh3 (5.59 g, 22 mmol) en THF anhidro (80 mL) se añadió gota a gota DIAD (4.4 g, 0.22 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 3: 1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 20:1 a 10:1) para obtener el compuesto171 (5 g, 78 %) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 6 Una suspensión de compuesto 171 (6 g, 14.7 mmol) y Fe (3.3 g, 59 mmol) en MeOH (80 mL) y NH4CI acuoso saturado (80 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener una solución acuosa, que se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc 6/1 ~ 3/1 para obtener el compuesto 172 (5 g, 91%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 7 Una mezcla de compuesto 172 (5 g, 13.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.15 g, 1.33 mmol) y TEA (2.65g, 26.5 mmol) en metanol (100 mL) se selló bajo CO (4 bar) a 100 °C durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc=1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, (éter de petróleo/EtOAc de 8:1 a 6:1) para obtener el compuesto173 (3.5 g, 84%) en forma de un sólido marrón pálido.
Etapa 8 A una solución agitada de compuesto 173 (3.5 g, 11.3 mmol) en CH3CN (50 mL) se añadió gota a gota una solución de NBS (2 g, 1.3 mmol) en CH3CN (30 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La TLC (éter de petróleo/EtOAc =1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre a2S04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 3:1) para obtener el compuesto 174 (3.5 g, 79 %) en forma de un sólido marrón pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 68.17-8.22 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.37-7.40 (d, 1H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.45-6.51 (m, 1 H), 4.85-4.9 (s, 2H), 4.59-4.76 (m, 2H), 4.01 (s, 3H). LCMS m/z 388 [M+H]+.
Preparación de 2-f(1R)-1-(r2-amino-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)p¡rid¡n-3-¡noxi)et¡l1-4-fluorobenzoato de metilo (175) El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 45 se usó para preparar el compuesto175,1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 57.94 (dd, J = 8.80, 5.87 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 10.56, 2.35 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 8.36, 2.64 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 6.26 (q, J = 6.46 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 5.87 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 5.87 Hz, 12 H).
Preparación de f(3-bromoimidazoí1.2-alpirid¡n-2-iDmetillmetilcarbamato de ter-butilo (177) 177 A una solución de compuesto 176(0.5 g, 2.22 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió una solución de metilamina (2 M en THF, 1.33 mL, 2.67 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió NaBH4 (84 mg, 2.22 mmol). Se observó una evolución de gas vigorosa. La evolución de gas cesó después de 30 minutos. La LCMS indicó la conversión completa en la amina. Se añadió bicarbonato de di-ter-butilo (735 mg, 3.33 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La LCMS mostró la conversión completa en el producto deseado. La solución se concentró y el residuo se purificó por Biotage (cartucho 40+S) usando un gradiente de 10-75% de EtOAc/heptano como eluyente para obtener el compuesto 177(654 mg, 86.5 %) en forma de un aceite. H RMN realizada a 80 °C.1H RMN (400 MHz. 80°C, DMSO-afe) d ppm 8.21 - 8.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.64 (m, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 1 H), 6.96 - 7.14 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.42 (s, 8 H).
Preparación de 1-(5-metoxi-1.2-tiazol-3-i0-/v'-metilmetanamina ÜZ8) Boc 52 178 En un vial de microondas sellado de 20 mi, se calentó una solución de compuesto 52 (340 mg, 1.01 mmol), KOAc (297 mg, 3.02 mmol) y Pd(PlBu3)2 (52.7 mg, 0.101 mmol) en MeOH (5 ml_) en el microondas durante 45 min a 100 °C. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DC (2.50 ml_) y luego se añadió HCI 4 N en dioxano (2.52 mL, 10.1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente y se concentró al vacío para obtener el compuesto 178 (196 mg, cuantitivo) en forma de un sólido. H RMN (400MHz ,DMSO-d6) 09.46 (br. s., 2 H), 6.92 (s, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H).
Preparación de 3-í(cicloprop¡lamino)met¡n-1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonitrilo (181). 179 180 181 Etapa 1 A una solución de compuesto 179 (1.50 g, 4.22 mmol) en MeOH desgasificado se añadieron KOAc (1.24 g, 3.00 mmol) y Pd(tBu3P)2 (220 mg, 0.10 mmol). Se calentó hasta 120 °C en el microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-40% de EtOAc/heptanos) para obtener el compuesto 180 (990 mg, 85%) en forma de un aceite claro. H RMN (400MHz ,DMSO-d6) 56.91 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.49 - 2.43 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.72 - 0.53 (m, 4 H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 180 (990 mg, 3.58 mmol) en DCM (9 mL) se añadió HCI 4 N en dioxano (8.96 mL, 35.8 mmol). La suspensión se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto181 (739 mg, 97%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) 69.72 (br. s., 2 H), 7.33 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 2.66 (tt, J = 3.8, 7.4 Hz, 1 H), 0.95 - 0.83 (m, 2 H).0.77 - 0.66 (m, 2 H).
Preparación de [(4-bromo-5-ciano-1-metil-1/-/-pirazol-3-iOmetillciclopropil-carbamato de ter-butilo ( 83).
Etapa 1 La ciclopropilamina (31.07 g, 544 mmol) se diluyó en acetonitrilo (30 mi), y luego se añadió carbonato de potasio (8.4 g, 61 mmol), seguido del compuesto 155 (8.5 g, 279 mmol) disuelto en acetonitrilo (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se añadieron EtOAc (400 mi) y agua (80 mi). Las fases se separaron, y luego la fase orgánica se evaporó para eliminar el exceso de ciclopropilamina. Al compuesto crudo se añadieron EtOAc (400 mi) y una solución acuosa de HCI 1 M (80 mi). La fase acuosa se llevó a pH 7 con una solución acuosa de NaOH 1 M y se extrajo con EtOAc (3*400 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y los solventes se eliminaron a presión reducida para obtener el compuesto 182en forma de un sólido amarillo pálido (6.95 g, 89% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 63.99 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.05 (tt, 1H, J = 6.65, 3.53 Hz), 0.34 (td, 2H, J = 4.06, 6.43 Hz), 0.23 - 0.19 (m, 2H), [M+H]+= 257.06 - 258.14 (1/1) Etapa 2 El compuesto 182(6.95 g, 27.2 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano (90 mi, 0.3 M), y luego se añadió anhídrido de Boc (5.94 g, 27.2 mmol, 1 eq.) en una porción pequeña. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Los solventes se eliminaron al vacío. El material crudo se combinó con la reacción en menor escala (792 mg) y se purificó por cromatografía flash para obtener el compuesto 183 en forma de un sólido blanco (10.29 g, 96% de rendimiento, 97% de pureza por LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)ó4.35 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.42 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 8H), 0.63 (ddt, J = 5.1 , 3.4, 2.1 Hz, 4H). [M+H-Boc]= 255.01 -256.99 (1/1).
Preparación de ((3-bromo-6-metilimidazof1 ,2-alpirimidin-2-il)metil)(metil)-carbamato de ter-butilo (189).
Etapa 1 A una solución de compuesto 184 (10.0 g, 77.79 mmol) en IMS (100 mL) se añadió amoníaco acuoso (35%, 100 mi). La mezcla de reacción se transfirió a una bomba sellada y se calentó a 200 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró para eliminar la mayor parte del solvente y se añadió agua (25 mL). El sólido obtenido se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto185 deseado en forma de un sólido blanquecino (7.85 g, 92% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.06 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). LCMS m/z 10 [M+H]+.
Etapa 2 La reacción se realizó en dos lotes usando 1 g y 9.36 g de compuesto 185 y el material crudo obtenido de ambos lotes se combinó para purificación. A una suspensión de compuesto 185 (9.36 g, 85.82 mmol) en THF seco (250 mL) se añadieron dicloroacetona (21.80 g, 171.64 mmol) y tamices moleculares 4A° (25 g). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 días, luego la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se disolvió en agua (200 mL). La solución se trató con K2CO3 sólido (10 g) y se agitó durante 10 min antes de la extracción con acetato de etilo (3 x 400 mL). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera (100 mL) y se concentraron para obtener el producto crudo en forma de un aceite marrón espeso. La fase acuosa se sometió a extracción de líquido-líquido con DCM (500 mL) y el producto resultante obtenido se combinó con el aceite crudo obtenido de las extracciones de acetato de etilo para la purificación. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice usando 0.5% - 1 % de MeOH en DCM produjo el compuesto 186 en forma de un sólido blanquecino (4.2 g, 24% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 1.1 Hz, 3H). LCMS m/z 182 [M+Hf.
Etapa 3 La reacción se realizó en dos lotes usando 2.0 g y 2.2 g de compuesto 186 y el material crudo obtenido de ambos lotes se combinó para la purificación. A una solución de compuesto 186 (2.0 g, 1 1.01 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió NBS (2.14 g, 12.0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y el producto crudo combinado se disolvió en EtOAc (100 mL). El sólido que se precipitó se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó para obtener el producto crudo en forma de una goma amarilla clara. La purificación del crudo por cromatografía en columna de gel de sílice usando 0.5% de MeOH en DCM produjo el compuesto 187 puro en forma de un sólido blanquecino (1.9 g, 32% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). LCMS m/z 260/262 [M+H]+.
Etapa 4 A una suspensión de compuesto 187 (1.68 g, 6.45 mmol) en THF (20 ml_) calentada a 60 °C, se añadió lentamente una solución de metilamina en THF (2 M, 53.2 ml_, 96.75 mmol) durante un período de 30 min usando una bomba de jeringa. Una vez completa la adición, la reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. El producto crudo obtenido después de la concentración de la mezcla de reacción se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice usando 10% de MeOH en DCM junto con 0.1 % de 35% de amoníaco acuoso. Se halló que el producto obtenido contenía una pequeña cantidad de dímero no deseado, por lo que se purificó luego por fase inversa usando un gradiente de solvente CH3CN/H2O. El producto así obtenido se contaminó con una traza de impureza y se purificó otra vez por cromatografía flash en columna de gel de sílice usando 4% de MeOH en DCM (con amoníaco 7 N) para obtener el compuesto 188 en forma de un sólido amarillo (254 mg, 15% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58.89 - 8.22 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.45 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H). LCMS m/z 255/257 [M+H]+.
Etapa 5 A una solución de compuesto 188 (250 mg, 0.980 mmol), DIEA (0.512 ml_, 2.94 mmol) y DMAP (23.9 mg, 0.196 mmol) en DCM (4 ml_) se añadió (Boc)2O (856 mg, 3.92 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró y se purificó por ISCO (24 g) usando 0% - 75% de EtOAc/Heptanos para obtener el compuesto 189 en forma de una goma (241 mg, 69% de rendimiento). 1H R N (400MHz, DMSO-d6) d8.59 (s, 1 H), 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2H), 2.85 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (d, J=15.9 Hz, 9H). LCMS m/z 355/357 [M+H]+.
Preparación de 1 -í 1 -(2-{rter-butil(dimetil)sililloxi}etil)-3-metil-1 H-pirazol-5-il1-A/-metilmetanamina (195).
Etapa 1 En una atmósfera inerte a 0 °C (baño de hielo/agua), a una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 6.44 g, 0.161 mol) (temperatura interna = 4 °C) se añadió etilenglicol (10.0 g, 0.161 mol). La temperatura interna después de la adición era de 6 °C. La reacción se agitó durante 45 minutos en el baño de hielo/agua (temperatura interna = 4 °C). Se añadió en porciones ter-butilclorodimetilsilano (29.121 g, 0.161 mol) durante 15 minutos manteniendo la temperatura a menos de 10 °C. Después de la adición de ter-butilclorodimetilsilano la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La reacción luego se neutralizó por adición de solución de NaHC03 saturada (250 mL) y agua (100 mL). La mezcla se extrajo con TBME (250 mLX2), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se redujeron hasta sequedad para obtener un aceite amarillo. El crudo se purificó por filtración en un taco de sílice usando heptanos/EtOAc (elución en gradiente 95/5 luego 9/1 , 8/2, 7/3). Las fracciones correctas se combinaron y se redujeron hasta sequedad para obtener el compuesto190 en forma de aceite incoloro (22.5 g, 79%). 1H R N (400 MHz, CDCI3)ó0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.00 (t, 1H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H).
Etapa 2 En una atmósfera inerte, a una solución de compuesto 191 (20.00 g, 129.7 mmol), 2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etanol 190 (27.45 g, 155.7 mmol) y trifenilfosfina (40.83 g, 155.7 mmol) en THF (400 mL) enfriada hasta 0 °C se añadió gota a gota una solución de DBAD (35.85 g, 155.7 mmol) en THF (200 mL) durante 1 hora. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadieron 0.1 equiv de 2-((ter-butildimetilsilil)oxi)etanol (2.2 g, 12.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otras 18 horas y luego se concentró. El aceite amarillo resultante se trituró con heptano (1 L) formando un sólido blanco que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (sílice, 2% al 6% de EtOAc en heptano) para obtener el compuesto 192 en forma de un aceite amarillo pálido (25.47 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)50.11 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 1.33 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.63 (t, 2H), 6.57 (s, 1 H), [MH]+ 313.
Etapa 3 En una atmósfera inerte, a una solución de compuesto 192 (24.8 g, 79.4 mmol) en DCM (600 ml_) enfriada hasta - 78 °C se añadió gota a gota DIBAL-H (solución 1 M en DCM, 250 ml_, 250 mmol). Después de agitar durante 1 hora a -78 °C, la mezcla de reacción se neutralizó con metanol (60 ml_) y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadieron agua y salmuera para formar un precipitado gris. El intento por preparar una extracción no fue exitoso porque las dos fases eran difíciles de visualizar. La mezcla de reacción luego se filtró sobre Celite y se lavó con grandes cantidades de DCM (4 L). La capa de agua se separó y la fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para obtener el compuesto193 en forma de un aceite (20 g) que se usó como tal en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)60.04 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.55 (d, 2H), 5.97 (s, 1 H), [MH]+ 271.
Etapa 4 En una atmósfera inerte, a una solución de cloruro de oxalilo (8.70 mL, 103 mmol) en DCM (188 mL) enfriada hasta - 78 °C se añadió durante 30 min una solución de DMSO (14.4 mL, 205 mmol) en DCM (75 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C, y luego se añadió gota a gota una solución de compuesto 193 (20 g) en DCM (188 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1.25 horas a -78 °C seguido de la adición gota a gota de trietilamina (66.0 mL, 474 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió agua (600 mL). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo oleoso resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice, 0% al 2% de EtOAc en DCM) para obtener el compuesto194 en forma de un aceite amarillo pálido (8.75 g, 41% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3)50.11 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.63 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), [MH]+ 269.
Etapa 5 En una atmósfera inerte, a una solución de compuesto 194 (11.15 g, 41.54 mmol) y metilamina (33% p/p en EtOH, 14.77 g, 157.22 mmol) en metanol (280 mL) se añadió ácido acético (2.50 mL, 41.54 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.3 horas, se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaBH(OAc)3 (13.2 g, 62.31 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadió cierta cantidad de amina (3.90 mg, 41.92 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (8.80 g, 41.5 mmol) 30 minutos después. La mezcla de reacción se agitó durante otros 40 minutos, se concentró, se extrajo en EtOAc (375 mL) y se lavó con NaHC03 sat. ac. (275 mL) y salmuera (200 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo oleoso resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice neutralizada, 0% al 6% de NH3/MeOH 7 N en DCM) para obtener el compuesto 195 (10.3 g, 87%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) 60.10 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.60 (br, 1 H), 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 5.88 (s, 1 H), MH]+ 284, Preparación de 1-(4-bromo-3-metoxi-1-metil-1/- -pirazol-5-il)-/V-metilmetanamina (196) 91 196 A una solución de compuesto 91 (1613 mg, 4.826 mmol) en DCM (10 mi) se añadió HCI 4 N en dioxano.(10 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego la mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto 196 (1357 mg, 104%) en forma de un sólido amarillo.
Preparación de 5-((metilamino)metil)isoxazol-3-carboxamida (200) 198 3 etapas 199 197 4 HCI. DC 100% de rend Etapa 1 A una solución de compuesto 197 (800 mg, 7.40 mmol) en DCE (30 mL) se añadieron NBS (2.79 g, 15.5 mmol) y AIBN (60.8 mg, 0.375 mmol). La reacción se agitó a 85 °C durante la noche. Se concentró para obtener un sólido crema. Se añadió agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL ? 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto 198 (1.44 g, 2.90 mmol) en forma de un semisólido blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
Etapa 2 Una solución de compuesto 198 (1.44 g, 2.90 mml) en THF (15 mL) se enfrió hasta 0 °C, y se añadió NH2CH3 2 M enTHF (4.36 mL, 8.73 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2.5 h. Se añadió (Boc^O (635 mg, 2.91 mmol). Se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La LCMS mostró el nuevo pico y el material de partida. Se añadieron 380 mg de (Boc)20. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La LCMS mostró que el nuevo pico crecía. Después de otras 2 h, la LCMS no demostró ningún progreso. Se añadieron 283 mg de (Boc)20. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y la reacción se dividió entre agua y EtOAc (50 ml/50 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre a2SÜ y se concentró. Se purificó por ISCO con 0-40% de EtOAc/Heptano para obtener el compuesto 199 en forma de un aceite incoloro (445 mg, 64% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 51.47 (br. s., 9 H) 2.98 (s, 3 H) 4.60 (br. s., 2 H) 6.56 (br. s., 1 H).
Etapa 3 A una solución de compuesto 199 (445 mg, 1.88 mmol) en DCM (5 mL) se añadió HCI 4 M en dioxano (5 mL) gota a gota. La reacción estaba completa después de 2 horas por LCMS. Se concentró y se secó en un horno de vacío a 60 °C durante la noche para obtener el compuesto 200, sal de HCI en forma de un sólido blanco (333 mg, 100% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52.59 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 9.77 (br. s., 2 H). LCMS m/z 156 [M+H]+.
Preparación de 5-í(metilamino)metill-1,2-oxazol-3-carbon¡trilo (201) A una solución de compuesto 199 (850 mg, 2.90 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (3 mL, 38.9 mmol) gota a gota. La reacción estaba completa después de 1.5 horas por LCMS. Se concentró y se secó en un horno de vacío a 60 °C durante la noche para obtener el compuesto201 en forma de una goma marrón (686 mg, 95% de rendimiento).
Preparación de ácido 2-{(1ff)-1-[(2-am¡no-5-bromopirid¡n-3- iDoxiletilM-fluorobenzoico (202) 202 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 41 se usó para preparar el compuesto202 (731 mg, 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 513.43 (br. s., 1 H) 7.97 (dd, J=8.59, 6.06 Hz, 1 H) 7.47 - 7.64 (m, 2 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.20 - 6.48 (m, 3 H) 1.58 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Preparación de r(4-bromo-5-etil-1 ,2-oxazol-3-iDmetillmetilcarbamato de ter-butilo (205).
Etapa 1 A una suspensión a 0 °C de compuesto 203 (1.81 g, 12.9 mmol), TEA (9.10 mL, 64.6 mmol) y DMAP (0.315 g, 2.58 mmol) en ACN (50 mL) se añadió dicarbonato de di-t-butilo (3.38 g, 15.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y EtOAc a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo por 2x EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (2 a 30 % de EtOAc/Heptano) para obtener el compuesto 204 (2.09 g, 67%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 51.28 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.47 (br. s., 9 H) 2.77 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 4.42 (s, 2 H) 6.04 (s, 1 H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 204 (500 mg, 2.08 mmol) en DMF (2.2 mL) se añadió N-bromosuccinimida (444 mg, 2.50 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 1 hora. Se añadió EtOAc (22 mL) a la mezcla de reacción, y luego se lavó con agua (1 x 22 mL) y salmuera (22 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3% al 30% de EtOAc/Heptano) para obtener el compuesto205 (441 mg, 66%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 61 ,28 (t, J=7.71 Hz, 3 H) .48 (s, 4 H) 1.43 (s, 5 H) 2.82 (q, J=7.66 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 4.50 (s, 2 H).
Síntesis de ((4-bromo-5-ciano-1 -((-2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-3- ¡PmetiDcarbamato de ter-butilo (compuesto 214) 212 213 214 Etapa 1 A una solución de compuesto 206 (120 g, 0.779 mol) en piridina (800 mL) se añadió Ac20 (400 mL) y luego una cantidad catalítica de DMAP (13 g, 0.106 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró al vacío para obtener el residuo, que se dividió entre CH2CI2 (1 L) y H20 (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obtener el compuesto207 (90 g, 59%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) 66.57 (s, 1 H), 4.40-4.35 (q, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.39-1.35 (t, 3H).
Etapa 2 A una suspensión de compuesto 207 (50 g, 0,255 mol) en H2O (1.5 L) se añadió gota a gota Br2 (44 g, 0,281 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (200 mL), H2O (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre a2S04 y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por recristalización en éter de petróleo/EtOAc (5:1, 120 mL) para obtener el compuesto 208 (58 g, 83%) en forma de un sólido amarillo. H RMN (400 Hz, CDCI3) 64.47-4.42 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.44-1.40 (t, 3H).
Etapa 3 A una suspensión de compuesto 208 (56 g, 0,204 mol) en CCI4 (800 mL) se añadieron NBS (40 g, 0,225 mol) y AIBN (9.6 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se filtró, y los sólidos se lavaron con CH2CI2 (200 mL). El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL x 2), H20 (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se recristalizó en éter de petróleo/EtOAc (5:1 , 120 ml_) para obtener el compuesto 209 (60 g, 83%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 54.88 (s, 2H), 4.48-4.42 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.45-1.41 (t, 3H).
Etapa 4 A una solución de compuesto 209 (59 g, 0.167 mol) en THF (300 mL) se añadió gota a gota CH3NH2 en THF (2 N, 419 mL, 0.835 mol) a -10 °C. La mezcla resultante se agitó a -10 °C durante 30 minutos. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío a 25 °C durante 20 minutos y luego a mayor temperatura para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (CH2CI2/MeOH = 100:1~20:1 , Rf = 0.3 en CH2CI2/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 210 (24 g, 55%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90-7.55 (br, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.29 (s, 0.62H, CH2CI2residual), 4.36-4.31 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.49 (s, 1.56H, MeOHresidual), 2.68 (s, 3H), 1.37-1.24 (t, 3H).
Etapa 5 A una solución de compuesto 210 (24 g, 0.092 mol) en piridina (300 mL) se añadieron DMAP (5.66 g, 0.046 mol) y Boc20 (29.81 g, 0.138 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 10:1-2:1) para obtener el compuesto 211 (23 g, 69%) en forma de un aceite amarillo.1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.44-4.38 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.25-1.24 (t, 3H).
Etapa 6 A una suspensión de compuesto 211 (23 g, 0.0637 mol) en DMF anhidra (400 mL) se añadió Cs2C03 (46.8 g, 0.14 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 30 minutos, se añadió SEM-CI (24.39 g, 0.146 mol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (1 L) y salmuera (200 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (200 mL x 2) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obtener el compuesto 212 (22 g, 70%) en forma de un aceite amarillo.1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.90-5.76 (s, 1 H), 4.72-4.65 (m, 2H), 4.47-4.40 (q, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.43-1.39 (t, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0-0.05 (m, 9H).
Etapa 7 Una solución de compuesto 212 (22 g, 0.0448 mol) en NH3-MeOH (5 N, 350 ml_) se calentó a 60 °C durante 12 horas en un tubo sellado. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró al vacío para obtener el residuo, que se dividió entre CH2CI2 (200 mL) y ácido cítrico (2 N, 30 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHC03 acuoso (2 N, 30 mL) y salmuera (20 mL) y se secó sobre NaaSC , se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5:1-3:1) para obtener el compuesto 213 (17 g, 82%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.89 (s, 1 H), 5.80 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0 (s, 9H).
Etapa 8 A una solución de compuesto 213 (16 g, 0.0346 mol) en CH2CI2 anhidro (250 mL) se añadió Et3N (14.4 mL, 0.104 mol) y luego TFAA (9.6 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se dividió entre CH2CI2 (150 mL) y ácido cítrico (40 mL, 2 N). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03 acuoso (2 N, 50 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 50:1) para obtener el compuesto 214 (11.5 g, 74.8%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.52 (s, 2H), 4.61-4.42 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0 (s, 9H). LC-MS m/z 468 [M+Na]+.
Preparación de {[4-bromo-5-ciano-1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il1metil)metilcarbamato de ter-butilo (225) 62% de rend 26% de rend.
N BS, AIBN benzotrifluoruro 45% de rend.
Etapa 1 A un recipiente de 5 litros equipado con un agitador superior se añadió solución de NaOMe (25% en MeOH, 500 mL, 2.31 mol) en una atmósfera de N2. A ello se añadió MeOH (1.50 L) seguido de una solución de oxalato de dietilo (337 g, 2.31 mol) en acetona (168 mL, 2.31 mol) lentamente durante 50 min (después de 35 min, la reacción se volvió sólida, de modo que se añadieron otros 500 mL de MeOH). Al completar la adición, la mezcla de reacción amarilla pálida espesa se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días bajo N2. La reacción luego se enfrió hasta 0 °C con agitación y se añadió lentamente HCI concentrado acuoso al 37% (190 mL, 2.31 mol) seguido de la adición lenta de monohidrato de hidrazina (112 mL, 2.31 mol) durante 60 min, manteniendo una temperatura de reacción interna de menos de 20 °C. La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite, lavando el taco con MeOH (200 mL). El solvente se eliminó hasta un volumen muy bajo y el residuo se dividió entre EtOAc (2.5 L) y agua/salmuera (2.0 L, 1 :1). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional (500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 1.0 L), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta sequedad para obtener el compuesto 215 (226 g, 70%) en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 11.64 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (d, J = 0.7 Hz, 3H), [MH]+ 140.99.
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 215 (30.8 g, 0.22 mol), 2,2-difluoroetilmetansulfonato (38.0 g, 0.24 mol) y Cs2C03 (94.3 g, 0.29 mol) en DMF (150 mL) se agitó a 80 °C durante 3.5 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y agua (800 mL). La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL) y salmuera (500 mL), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. La purificación por cromatografía flash (20% al 50% de EtOAc en heptanos) produjo el compuesto 216 (28 g, 62%) y compuesto 217 (12 g, 26%).
Compuesto 216: 1 H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 6.64 (s, 1H), 6.09 (tt, J = 55.9, 4.5 Hz, 1 H), 4.87 (td, J = 13.1. 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Compuesto 217: 1 H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 6.55 (s, 1H), 6.09 (tt, J = 55.5, 4.5 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 13.1. 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), [MH]+ 205.06, Etapa 3 Se añadió NBS (32.0 g, 180 mmol) a una solución de compuesto 216 (35.0 g, 172 mmol) en DMF (100 mL) y se agitó a 20 °C durante 20 h. Se añadieron agua (200 mL) y NaHS04 acuoso al 2% (150 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min y luego se extrajo en EtOAc/heptanos (2:1 , 400 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (200 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó para obtener el compuesto 218 (41 g, 90%) en forma de un aceite. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.36 (tt, J = 55.0, 3.8 Hz, 1H), 4.90 (td, J = 14.6, 3.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), [MH]+ 283 y 285 (100%).
Etapa 4 Una mezcla de compuesto 218 (41 g, 0.145 mol) y NH3 7 M en MeOH (500 mL) se agitó a 25 °C durante 5 días. La mezcla de reacción luego se evaporó para obtener el compuesto 219 (37 g, 95%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.31 (tt, J = 55.1 , 3.7 Hz, 1H), 4.74 (td, J = 15.0, 3.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), [MH]+ 268 y 270 (100%).
Etapa 5 Se añadió POCI3 (74 g, 0.483 mol) a una solución de compuesto 219 (37 g, 0.138 mol) en acetonitrilo (250 mL) a 25 °C. La reacción se agitó luego a reflujo durante 6 horas. Después de enfriarse, la reacción se vertió lentamente en agua (1000 mL) mientras se controlaba la exotermia manteniendo la mezcla a menos de 40 °C mediante la adición de hielo a la capa acuosa de ser necesario. Después de agitar durante 5 minutos y no notar ninguna exotermia, la mezcla se extrajo en EtOAc/heptanos (1 :1 , 500 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (200 mL), se secó (Na2SO_ y se evaporó para obtener el compuesto 220 (27 g, 78%) en forma de un sólido marrón claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.43 (tt, J = 53.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.81 (td, J = 15.9, 2.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).
Etapa 6 Una mezcla de compuesto 220 (15 g, 60 mmol), NBS (14.95 g, 84 mmol) y AIBN (492 mg, 3.0 mmol) en benzotrifluoruro (200 mL) se agitó a 80 °C durante 12 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de un taco corto de gel de sílice y la torta filtrante se lavó con tolueno (20 mL). El filtrado se evaporó para obtener el compuesto 221 (9.0 g, 45% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.72 - 6.21 (m, 1 H), 5.03 - 4.72 (m, 2H), 4.64 (s, 2H).
Etapa 7 Se añadió lentamente una solución de compuesto 221 (18 g, 27.4 mmol) en EtOH (50 mL) a una solución de MeNH2 (40% en MeOH, 56 mL, 0.55 mol) en EtOH adicional (50 mL) a 0 °C durante 15 min. Después de completar la adición, la reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla luego se concentró al vacío a aproximadamente 50 mL en volumen. Se añadió EtOH (50 mL) y la mezcla se concentró otra vez al vacío a aproximadamente 40 mL de volumen. Se añadió HCI acuoso 1 M (90 mL), seguido de TBME (150 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La capa acuosa se recogió y se lavó una vez más con TBME (100 mL). La capa acuosa se recogió y se alcalinizó a aproximadamente pH 12-13 (papel de pH) usando NH3 conc ac. La mezcla resultante se extrajo en DCM (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para obtener el compuesto 222 (6.8 g, 90%) en forma de un aceite marrón pálido que solidificó al reposar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.44 (tt, J = 53.8. 2.8 Hz, 1H), 4.84 (td, J = 15.9, 2.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), [MH]+ 279.0 y 281.0 (60%).
Etapa 8 Se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (5.6 g, 25.6 mmol) en porciones (sólido) a una solución de compuesto 222 (6.8 g, 24.4 mmol) en DCM (100 mL) a 20 °C durante 5 minutos. La mezcla luego se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash (20% de EtOAc en heptano) para obtener el compuesto 223 (9.24 g, cuant) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.44 (tt, J = 53.7, 2.7 Hz, 1H), 4.86 (td, J = 16.0. 2.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 9H), [MH-Boc]+ 268 y 270 (40%).
Etapa 9 Se añadió Pd(t-Bu3P)2 (240 mg) en una porción a una mezcla de compuesto 223 (1.80 g, 4.75 mmol) y KOAc (1.39 g, 14.3 mmol) e IMS desgasificado (95% de EtOH, 18.0 mL). La mezcla se agitó luego con irradiación de microondas (120 °C) durante 60 min. Después de enfriar, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (30% de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto 224 (1.25 g, 87%) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.08 (s, 1H), 6.42 (tt, J = 54.0, 2.9 Hz, 1 H), 4.80 (td, J = 15.8, 2.9 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), [MH-Boc]+ 201.06.
Etapa 10 Se añadió HCI (4 M en dioxano, 5.0 mL) a una solución de compuesto 224 (1.40 g, 4.66 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se suspendió con EtOAc (10 mL) y se recolectó por filtración. El compuesto 225 (980 mg, 89%) se obtuvo en forma de la sal clorhidrato (sólido de color crema). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.47 (s, 2H), 7.44 (s, 1 H), 6.46 (tt, J = 53.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.88 (td, J = 16.0, 2.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), [MH]+ 201. 1.
Preparación de {f4-bromo-5-ciano-1-(2,2-difluoroetil)-1/- -pirazol- 3-il1metil)metilcarbamato de ter-butilo (226) Los procedimientos descritos en las etapas 3-10 para el compuesto 225 se usaron para preparar el compuesto 226 (30% de rendimiento).1 H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 9.57 (s, 2H), 7.30 (s, 1 H), 6.47 (tt, J = 54.2, 3.4 Hz, 1H), 4.96 (td, J = 15.2, 3.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), [MH + CH3CN]+ 242.04.
Síntesis de ((5-ciano-1 -oxetan-3-il)-1 /-/-pirazol-3- ¡l)metil)(metil)carbamato de ter-butilo (compuesto 234) Pd(OH)2/C. H: ^ 0 i) dietiloxalato C YH"33 O » ( (BBoOcC¾^0O,. IIMMSS ii, J j N[ NaO e, MeOH CH3 C Ha 76% de rend. ~ ~ " " ¡i) H2NNH2.HCI 227 228 229 NH4OH MeOH 53%' de rend., 3 etapas TFA. DC Etapa 1 El compuesto 227 (45.3 g, 0.256 mol) se disolvió en IMS (475 mL) y se añadieron (Boc)20 (58.6 g, 0.269 mol) y Pd(OH)2/C (4.0 g, 9% en peso). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante tres horas antes de calentarla a 50 °C durante otras dos horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, eluyendo con IMS adicional, y el filtrado se concentró para obtener un aceite marrón. La mayor parte del material crudo (43.2 g) se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (10% al 30% de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto 228 en forma de un aceite amarillo (29.5 g, 76% de rendimiento, > 95% de pureza por 1 H RMN). 1 H RMN indica una mezcla -1:1.1 de tautómeros. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.01 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
Etapa 2 Una solución de NaOMe 5.4 M en MeOH (29.2 mL, 0.157 mol) se diluyó con más MeOH (150 mL) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió una solución de compuesto 228 (29.5 g, 0.157 mol) y dietiloxalato (21.3 mL, 0.157 mol) en MeOH (40 mL) desde un embudo de goteo durante 10 minutos y la mezcla de reacción amarilla resultante se calentó hasta 50 °C. Después de 3 horas, se añadió más dietiloxalato (2 mL, 0.015 mol) y solución de NaOMe (2 mL, 0.011 mol) y el calentamiento continuó durante otros 30 minutos. La reacción se enfrió hasta 5-10 °C y se añadió monoclorhidrato de hidrazina (10.7 g, 0.157 mol) en porciones durante 10 minutos, manteniendo la temperatura en este rango. La reacción luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. Se añadieron H20 (200 mL) y salmuera (100 mL) a la mezcla de reacción antes de extraerla con EtOAc (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgS04 y se concentraron para obtener el compuesto 229 en forma de un aceite amarillo, que se usó sin purificación (43.2 g). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.72 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LC-MS ES m/z 268 [M+H]+.
Etapa 3 El compuesto 229 (21.1 g, 78.3 mmol) se disolvió en MeOH (60 mL) y se añadió una solución acuosa de NH3 al 33% (100 mL) antes de agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante la noche. El volumen de MeOH se redujo al vacío, hasta que justo comenzó a formarse un precipitado. La mezcla se dejó cristalizar y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con H2O (2 x 30 mL) y se secó intensamente en un horno de vacío (40 °C, durante la noche) para obtener una mezcla tautomérica (~1 :1) de compuesto 230 en forma de un sólido blanquecino (10.4 g, 53% de rendimiento en dos etapas). 1H RMN indica una mezcla -1 :1.2 de tautómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.27 (s, 1 H), 13.1 1 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.55 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H),1.41 (s, 18H). LC-MS ES m/z 252 [M+H]+.
Etapa 4 El compuesto 230 (10.5 g, 41.3 mmol) se disolvió en piridina (105 mL) y se añadió lentamente POCI3 (9.6 mL, 103.2 mmol) desde un embudo de goteo, manteniendo la temperatura a aproximadamente 15 °C usando un baño de enfriamiento de hielo /H20. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos, durante lo cual se volvió amarilla y luego de color marrón más oscuro. En porciones, la mezcla se vertió luego en H20 (250 mL), manteniendo la temperatura a aproximadamente 30 °C mediante la adición de hielo. Una vez hidrolizada, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mL) antes de secarlos sobre MgS04 y concentrarlos. El residuo se azeotropó con tolueno (3 x 100 mL) y luego heptanos (3 x 100 mL) para eliminar la piridina residual y obtener el compuesto 231 en forma de una goma marrón que se usó sin purificación (9.1 g, >85% de pureza por 1 H RMN). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.56 (s, 1 H), 4.31 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
LC-MS ES m/z 235 [M+H]+.
Etapa 5 El compuesto 231 crudo (9.1 g) se disolvió en DMF (85 mL) bajo nitrógeno y se añadió CS2CO3 (37.6 g). Luego se añadió lentamente una solución de trifluorometansulfonato de oxetan-3-ilo 232 (9.5 g) en DMF (15 mL) desde un embudo de goteo, manteniendo la temperatura entre 15-20 °C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos antes de diluirla con H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgS04 y se concentraron para obtener un residuo marrón. El material crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (1 :2 EtOAc; hepta nos, luego 1 :1 EtOAc:heptanos) para obtener el compuesto 233 en forma de un aceite amarillo (4.00 g, 30% de rendimiento en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.14 - 6.89 (m, 1 H), 5.71 (tt, J = 7.6, 6.0 Hz, 1 H), 4.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.47 - 1.34 (m, 9H). La posterior elución produjo el pirazol regioisomérico en forma de un sólido incoloro (3.28 g, 25% de rendimiento en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.93 (s, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 4.91 - 4.81 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Etapa 6 El compuesto 233 (0.50 g, 1.71 mmol) se disolvió en DCM (5 mL) y se enfrió en un baño de agua helada bajo nitrógeno. Luego se añadió TFA (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas, durante lo cual se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se concentró y el TFA residual se eliminó del residuo por coevaporación con DCM (2 x 10 mL) y luego tolueno (2 x 10 mL). La sal de TFA del compuesto 234 se obtuvo en forma de una goma amarilla (0.85 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 2H), 7.25 (s, 1 H), 5.78 (tt, J = 7.6, 5.9 Hz, 1 H), 5.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3H).
Preparación de clorhidrato de 3-[(metilamino)metil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (1 :1) (239) Etapa 1 Se añadió diterbutilazodicarboxilato (6.5 g, 28.2 mmol) en porciones (sólido) a una solución de compuesto 229 (8.0 g, 28.2 mmol), Ph3P (7.4 g, 28.2 mmol) e isopropanol (2.55 g, 42.5 mmol) en THF (80 mL) a 0 °C durante 5 minutos. La reacción se agitó luego de 0 °C a 20 °C durante 2 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash (10% al 40% de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto 235 (7.1 g, 77%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.63 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.36 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.39 (t, J = 5.6 Hz, 15H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), [MH]+ 326.12.
Etapa 2 Se disolvió NaOH (3.4 g, 87.3 mmol) en agua (6.0 mL), se añadió la solución a una solución de compuesto 235 en MeOH y la reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla luego se diluyó con agua (250 mL) y se acidificó a aproximadamente pH 2 (papel de pH) usando NaHS04 acuoso al5%. La mezcla luego se extrajo en EtOAc (2 x 120 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2S04) y se evaporaron para obtener el compuesto 236 (6.0 g, 92%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.26 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.38 (m, 15H), [MH]+ 298.07.
Etapa 3 Se añadió carbonildiimidazol (3.56 g, 22.0 mmol) a una solución de compuesto 236 en DMF (35 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 45 minutos, la reacción se enfrió hasta 0 °C y se burbujeó gas amoníaco a través de la mezcla durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, antes de diluirla con agua (250 mL). La mezcla se extrajo en EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (Na2S04) y se evaporaron para obtener el compuesto 237 (4.9 g, 83%) en forma de un aceite que se convirtió en sólido al reposar.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.51 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.40 (d, J = 4.1 Hz, 9H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H), [MH]+ 297.11.
Etapa 4 Se añadió lentamente una solución de anhídrido trifluoroacético en DCM (50 mL) a una solución de compuesto 237 (4.90 g, 16.55 mmol) y Et3N (5.10 g, 50.0 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C durante 10 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 60 minutos, antes de la adición de agua (100 mL) y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash (20% de EtOAc en heptanos) para obtener el compuesto 238 (3.95 g, 86%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.95 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.72 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), [MH-Boc]+ 179.14.
Etapa 5 Se añadió HCI (4 M en dioxano, 5.0 mL) a una solución de compuesto 238 (3.90 g, 14.0 mmol) en CH3CN y se agitó a 50 °C durante 60 min. Después de enfriar, la reacción se concentró, luego se añadió EtOAc (35 mL) y la mezcla se filtró para recolectar el compuesto 239 (2.20 g, 88%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.49 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.79 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), [MH]+ 179.14.
Preparación de 5-bromo-3-f(1ffl-2-fluoro-1-(5-fluoro-2-vodofenil)etoxi1pirazin-2-amina (241) Etapa 1 El compuesto 170 se separó por SFC preparativa para obtener el compuesto 240 puro (4 g, 50%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.75-7.78 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 6.79-6.84 (m, 1 H), 5.17-5.24 (m, 1H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.17-4.34 (m, 1 H), 2.652-2.658 (s, 1 H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 240 (3 g, 10.6 mmol) en THF anhidro (100 mL) se añadió NaH (464 mg, 11.6 mmol, 60% en aceite) a 0 °C bajo N2 y la mezcla se agitó durante otros 30 min. Una solución de compuesto 12 (2.141 g, 8.5 mmol) en THF seco (10 mL) se añadió a la mezcla anterior a 0 °C y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Se eliminó THF a presión reducida y el residuo se diluyó con H20 (100 mL)/EtOAc (100 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (100 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener residuo que se purificó por columna en gel de sílice que se eluyó con éter de petróleo : EtOAc = 60/1 ~ 10/1 para obtener el compuesto 241 (2.6 g, 67%) en forma de un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.81-7.84 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.09-7.12 (d, 1 H), 6.79-6.84(t, 1H), 6.35-6.42 (q, 1 H), 4.91 (s, 2H), 4.59-4.81 (m, 2H), [M+H]+ 457.8.
Síntesis de N-metil-1-(6-metilimidazori .2-a1pirimidin-2-¡Dmetanamina (compuesto 246) 246 245 Etapa 1 Una suspensión de compuesto 242 (50.0 g, 307 mmol) y Zn recién activado (lavado con ácido) (59.8 g, 920 mmol) en agua (500 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La TLC mostró el consumo de SM. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de Celite y se enjuagó con CH2CI2 (500 mL). Las fases del filtrado se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío con cuidado para obtener el compuesto 243 en forma de un polvo beige (30.6 g, 78% de rendimiento, 95% de pureza por 1H RMN). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 0.8 Hz, 3H).
Etapa 2 El compuesto 243 (30.6 g, 239 mmol) se disolvió en etanol (300 mL) y amoníaco acuoso (35%, 300 mL). La solución se colocó en una bomba de reacción y se calentó a 200 °C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se dejó abierta a esta temperatura durante 72 horas. El etanol se había evaporado y se añadió otra vez amoníaco acuoso (35%, 200 mL). La solución se calentó a 200 °C durante 22 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, luego se añadió agua (50 mL) y la suspensión obtenida se filtró. El polvo beige obtenido se secó en un horno de vacío durante 20 horas para obtener el compuesto 244 puro (16.7 g, 64% de rendimiento, >95% de pureza por H RMN). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.07 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). LC-MS m/z 109 [M+Hf.
Etapa 3 El compuesto 244 (5.0 g, 45.9 mmol) y dicloroacetona (29.1 g, 229.3 mmol) se mezclaron con tolueno (1 L). El recipiente se equipó con un aparato de Dean-Stark y la mezcla se calentó a 155 °C durante 1 hora (no bien se observó el reflujo de tolueno en la parte superior de Dean-Stark). La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron CH2CI2 (500 mL) y sílice. La mezcla obtenida se colocó directamente en la parte superior de una cromatografía en columna y se purificó por esta vía (eluyentes CH2CI2/MeOH de 100:0 a 80:20). Las fracciones que contenían el compuesto 245 se combinaron, se concentraron al vacío y se purificaron por columna SCX-2. Las fracciones que contenían el compuesto 245 esperado se purificaron otra vez por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyentes CH2CI2/MeOH de 100:0 a 95:5) para obtener el compuesto 245 esperado en forma de aceite amarillo pálido (1.4 g, 16% de rendimiento, 95% de pureza por LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.76 (dq, J = 2.3, 1.1 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 4.85 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H). LC-MS m/z 182/184 [M+H]+.
Etapa 4 El compuesto 245 (1.4 g, 7.7 mmol) se disolvió en CH2CI2 (70 mL) y esta solución se añadió a una solución de N-metilamina en MeOH/THF (2 M, 145 mL, MeOH/THF = 1 :4). El recipiente se selló y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La TLC mostró el consumo de SM. Una solución de HCI en dioxano (1 mL, 4 M) se añadió gota a gota a la solución. La mezcla se concentró y luego se añadió CH2CI2 (10 mL). La suspensión obtenida se filtró para obtener un sólido beige que contenía la sal clorhidrato tanto de la amina esperada como de la N-metilamina. Los sólidos se disolvieron en MeOH (150 mL) y se añadió Amberlist A-26 (40 mL). La mezcla- se concentró al vacío y luego se filtró. El filtrado se concentró para obtener el compuesto 246 (500 mg, 37% de rendimiento, 99% de pureza por LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (dq, J = 2.3, 1.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 3.73 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (d, J = 1.0 Hz, 3H). LC-MS m/z 177 [M+H]+.
Preparación de 2-bromo-3-cianobencil(metil)carbamato de ter-butilo (compuesto 252) 252 251 250 Etapa 1 A una solución de compuesto 247 (15 g, 69.8 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se añadieron TEA (7.76 g, 76.7 mol) e iso-butilcloroformiato (10.4 g, 76.7 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La TLC (CH2CI2 / MeOH = 10:1) mostró que la reacción estaba completa. A continuación, se añadió ??3·?20 (27.9 g, 0.28 mol, 35% en H20) a la mezcla 0 °C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 8:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (200 mL). El sólido se filtró y la torta húmeda se lavó con H20 (50 mL) y se secó para obtener el compuesto 248 (12 g, 80%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.70 (brs, 1 H), 7.55 (brs, 1 H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 248 (12 g, 56.1 mmol) en DMF (100 mL) se añadió una solución de cloruro cianúrico (15.47 g, 84.1 mol) en DMF (50 mL) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 1 :1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso saturado (200 mL x 2) y salmuera (200 mL x 4), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron para obtener el compuesto 249 (11 g, 100%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.51-7.45 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 2.47 (s, 3H).
Etapa 3 Una mezcla de compuesto 249 (11 g, 56.1 mmol), NBS (10 g, 56.1 mmol) y BPO (81 mg, 0.34 mmol) en CCI (150 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 5:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo / EtOAc = 20:1) para obtener el compuesto 250 (9.6 g, 62%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.69-7.67 (d, 1 H), 7.63-7.61 (d, 1 H), 7.45-7.41 (t, 1H), 4.61 (s, 2H).
Etapa 4 A una solución de compuesto 250 (1 1.9 g, 43.3 mmol) en THF (100 mL) se añadió una solución de metilamina (2 M en THF, 215 ml_, 0.43 mol) a -10 °C ~ 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 5:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto 251 (8.9 g, 91%).en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.67-7.65 (d, 1 H), 7.58-7.56 (d, 1 H), 7.43-7.39 (t, 1 H), 3.87 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
Etapa 5 A una solución de compuesto 251 (8.7 g, 38.6 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se añadieron TEA (11.7 g, 0.11 mol) y Boc20 (8.9 g, 40.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La TLC (CH2CI2 / MeOH = 10:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo / EtOAc = 40:1) para obtener el compuesto 252 (10.71 g, 85%) en forma de una goma incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.58 (m, 1 H), 7.45-7.38 (m, 2H), 4.56-4.50 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 3H), 1.52-1.40 (m, 9H). MS m/z 347 [M+Na]+.
Preparación de ácido 2-1(1 ffl-1-r(3-amino-6-bromopirazin-2- il)oxi1etilV -fluorobenzoico (254) 253 254 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 41 se usó para preparar el compuesto 254 (0.56 g, 89% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.19 (td, J = 8.4. 2.7 Hz, 1 H), 6.88 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), [MH]+ 356.03 (8%) y 357.95 (8%).
Preparación de 2-((metilamino)metil)imidazoí1 ,2-a1piridin-6- carbonitrilo (264) Etapa 1 Una mezcla de compuesto 255 (50 g, 0.329 mmol) y 1-cloropropan-2-ona (448.4 g, 4.87 mol) en EtOH (150 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostró que quedó aproximadamente la mitad del compuesto 255. No se observó ningún cambio después del reflujo durante otras 12 horas. La mezcla se concentró al vacío para obtener el residuo, que se disolvió en CH2CI2 (200 mL), se lavó con solución acuosa de NaHC03 (2 N, 50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2:1-1 :1) para obtener el compuesto 256 (18 g, 44%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.82 (s, 1 H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.81- 7.48 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.47 (s, 1H) Etapa 2 A una solución de compuesto 256 (16 g, 0.089 mol) en CH3CN (400 mL) se añadió Br2 (15.62 g, 0.098 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC (EtOAc) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (500 mL) y luego se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/CH2CI2 = 2:1-1 :1) para obtener el compuesto 257 (15 g, 66%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.02 (s, 1 H), 8.44-8.42 (m, 1 H), 8.37-8.34 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
Etapa 3 A una mezcla de compuesto 257 (16 g, 0.0625 mol) y NBS (9.95 g, 0.05625 mol) en CH2CICH2CI (375 mL) se añadió AIBN (1.025 g, 0.00625 mol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la mayor parte del compuesto 257 se había consumido. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 4:1-1 :1 ) y luego se recristalizó de éter de petróleo/EtOAc (5:1 , 30 ml_) en el compuesto 258 (14 g, 67%) en forma de un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.85-8.75 (m, 1 H), 7.88-7.80 (m, 1 H), 7.62-7.55 (m, 1 H), 4.67 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
Etapa 4 A una solución de compuesto 258 (14 g, 41.92 mmol) en THF anhidro (200 ml_) se añadió metilamina en THF (520 ml_, 1.048 mol, 2 M en THF) durante un minuto. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la mayor parte del compuesto 258 se había consumido. La mezcla se concentró al vacío a 25 °C durante 20 minutos y luego a mayor temperatura para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1~CH2Cl2/MeOH = 50:1) para obtener el compuesto 259 (8.4 g, 67%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.85 (m, 1 H), 7.84-7.81 (m, 1 H), 7.60-7.52 (m, 1 H), 4.18-4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
Etapa 5 A una suspensión de compuesto 259 (8.4 g, 28.28 mmol) en CH2CI2 (250 mL) se añadieron Boc20 (12.5 g, 56.56 mmol) y DMAP (3.47 g, 28.28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La TLC (CH2CI2/MeOH = 20:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 10:1-5:1) para obtener el compuesto 260 (7.5 g, 67%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.86 (s, 1 H), 7.80-7.78 (m, 1 H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) Etapa 6 La reacción se corrió en lotes 3 x 1 g: Una solución de compuesto 260 (1 g, 2.519 mmol) en NH3(g)/MeOH (7 N, 70 mL) se selló y se calentó a 80 °C durante 12 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1) mostró que la reacción estaba completa. Las reacciones se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5:1-1:1) para obtener el compuesto 261 (2.4 g, 83%) en forma de un sólido amarillo.1 H RMN (400 MHz, Metanokfc) d 8.90 (s, 1 H), 7.90-7.82 (m, 1 H), 7.65-7.55 (m, 1 H), 4.65 (s, 2H), 2.95-2.84 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
Etapa 7 A una solución de compuesto 261 (2.4 g, 6.28 mmol) en CH2CI2 anhidro (50 mL) se añadió Et3N (2.6 mL, 18.85 mmol) y luego TFAA (1.73 mL, 12.57 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró al vacío para obtener el residuo, que se dividió entre CH2CI2 (100 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con ácido cítrico (1 N, 10 mL), solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 5:1-1 :1) para obtener el compuesto 262 (2.1 g, 92%) en forma de un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, CDCIs) d 8.55 (s, 1 H), 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.35-7.26 (m, 1 H), 4.66 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS m/z 308 [M-55]+ Etapa 8 A una solución de compuesto 262 (0.45 g, 1.23 mmol) en MeOH (80 mL) se añadió Pd/C (150 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purgó con H2 tres veces y se agitó bajo una presión de H2 (15 psi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH (30 mL). El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, (éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para obtener el compuesto 263 (0.18 g, 51%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, Metanol-ck) d 8.52 (s, 1 H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.27 (s, 1 H), 4.59 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
Etapa 9 A una solución de compuesto 263 (0.18 g, 0.627 mmol) en CH2CI2 (10 ml_) se añadió HCI (g)/EtOAc (7 N, 20 ml_) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto 264 (0.15 g, 100%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d*) d 9.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
Preparación de 3-((metilamino)metil)isoxazol-5-carbonitrilo (compuesto 272) 271 272 Etapa 1 A una solución agitada de compuesto 265 (52 g, 0.64 mol) en H20 (830 mL) se añadieron NH2OH.HCI (50 g, 0.71 mol) y NaOAc (59 g, 0.71 mol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la solución se extrajo con MTBE (2 x 500 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL x 3), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener el compuesto 266 crudo (40 g) en forma de un aceite amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2 A una solución agitada de compuesto 266 (40 g, 0.437 mol) en THF (150 mL) se añadió gota a gota propiolato de etilo (50 mL, 0.5 mol) a 0 °C. Se añadió gota a gota NaOCI (10%, 1.5 L) a la mezcla anterior a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró para eliminar THF y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL x 3), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Rf ~ 0.5, éter de petróleo/EtOAc = 10:1-5:1) para obtener el compuesto 267 (11 g, 12.2 %) en forma de un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.05 (s, 1 H), 4.64 (s, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 11.46-1.43 (t, 3H).
Etapa 3 A una solución agitada de NH3 (g) en MeOH (12N, 100 ml_) se añadió el compuesto 267 (11 g, 0.058 mol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Rf = 0.2. éter de petróleo/EtOAc = 1 :1-2:1) para obtener el compuesto 268 (6.5 g, 70 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.06 (s, 1 H), 6.2 (s, 1H), 5.74 (s, 1 H), 4.63 (s, 2H).
Etapa 4 Esta reacción se corrió en lotes 3 x 2 g. Una mezcla de compuesto 268 (2 g, 13 mmol) y metilamina (2 M en THF, 15 mL) se calentó en un recipiente sellado a 110 °C durante 18 horas. La TLC (EtOAc) indicó que la reacción estaba completa. Las reacciones se combinaron y se filtraron, y los filtrados se concentraron para obtener el compuesto 269 crudo (2.5 g, 43%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.00 (s, 1 H), 3.89-3.88 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).
Etapa 5 A una solución agitada de compuesto 269 (2.5 g, 16 mmol) y Boc20 (5.2 g, 24 mmol) en THF seco (30 mL) se añadió TEA (3.2 g, 32 mol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc =1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Rf = 0.46, éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obtener el compuesto 270 (2.5 g, 61 %) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.96 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.02 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.89-2.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
Etapa 6 A una solución agitada de compuesto 270 (2.5 g, 10 mmol) y TEA (4.2 mL, 30 mmol) en DCM seco (30 mL) se añadió TFAA (4.32 g, 20 mol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 12 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc =3:1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) y salmuera (50 mL x 2), se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Rf = 0.4. éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obtener el compuesto 271 (1.3 g, 56.5 %) en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.96 (s, 1 H), 4.52 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
Etapa 7 A una solución agitada de compuesto 271 (1.3 g, 5,5 mmol) en EtOAc (2 mL) se añadió HCI (g)/EtOAc (6N, 10 mL) a temperatura ambiente.
Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc =1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró para obtener el compuesto 272 (1 g, 100%) en forma de sal de clorhidrato. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.72 (s, 2H), 7.85 (s, 1 H), 4.43 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
Preparación de (1/?)-1-(3.5-difluoro-2-vodofenil)etanol (compuesto 279) 277 LiCI, DMF/H2 ®5% de rend., 3 etapas Etapa 1 Se agitaron ácido 3,5-difluorobenzoico (80 g, 506 mmol) y ácido sulfúrico (250 mi) a temperatura ambiente durante una hora. Luego se añadió ácido nítrico (90 mi), manteniendo la temperatura interna a menos de 45 °C con un baño de agua. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió lentamente en hielo y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua fría para obtener el compuesto 273 en forma de un sólido blanco (93.0 g, 91 % de rendimiento). Este material se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.01(ddd, J=10.9, 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.71( dt, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H).
Etapa 2 El compuesto 273 (80 g, 394 mmol) y paladio sobre carbón (9 g, 10% en peso) en EtOAc (900 mi) se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (50 bar) durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró en un taco de sílice y Celite y el solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto 274 en forma de un sólido amarillo pálido (67.39 g, 99% de rendimiento, ~95% de pureza de RMN). Este material se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.39 (ddd, J= 11.5, 8.4, 3.0Hz, 1H), 7.3 (ddd, J=9.6, 3.0, 1.8 Hz, 1 H).
Etapa 3 El compuesto 274 (53.8 g, 311 mmol) se disolvió en una solución acuosa de HCI (2 M, 800 mi) y se enfrió hasta 0-5 °C. Se disolvió nitrito de sodio (21.44 g, 311 mmol) en agua (344 mi) y se añadió a la solución previa durante un período de 15 minutos. Esta mezcla se agitó a 0-5 °C durante 2 horas, luego se transfirió a un recipiente cónico y se mantuvo fría. En un nuevo recipiente de base redonda, se añadieron yoduro de potasio (103.25 g, 622 mmol) y yoduro de cobre (29.61 g, 156 mmol) en agua (344 mi). Esta mezcla se enfrió a 0-5 °C, y luego la mezcla previa se añadió lentamente. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró y el sólido resultante se suspendió en acetato de etilo (860 mi) durante 1 hora. Esta solución se filtró otra vez y los licores madre se lavaron con metabisulfato de sodio (10%, 4*600 mi) y salmuera (600 mi). Después de secar en MgS04 y eliminar los solventes al vacío, el compuesto 275 se aisló en forma de un sólido amarillo pálido (55.35 g, 63% de rendimiento, 90% de pureza de RMN). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (ddd, J=8.5, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (J=7.8, 2.8 Hz, 1H), [M-H+]-282.74.
Etapa 4 Se añadió cloruro de tionilo (142 mi, 1940 mmol) al compuesto 275 (55.0 g, 194 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3.5 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se eliminó el cloruro de tionilo a presión reducida y luego se azeotropó con tolueno. El compuesto 276 se aisló en forma de un aceite anaranjado (56 g, cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.6 (ddd, J=8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.09 (td, J= 7.7. 2.8 Hz, 1 H), [M+H+l-298.
Etapa 5 Esta reacción se fijó en 7 lotes de 5 g cada uno de compuesto 276. Se suspendieron cloruro de magnesio (2.35 g, 24.6 mmol) y malonato de dietilo (3.95 g, 24.6 mmol) en acetonitrilo (50 mi). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C, luego se añadió trietilamina (3.42 mi, 24.6 mmol) gota a gota a 0 °C y la reacción se agitó durante 45 min a 0 °C. Se añadió rápidamente una solución de compuesto 276 (5 g, 16.4 mmol) en acetonitrilo (20 mi) a esta mezcla a 0 °C. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc (350 mi) y una solución acuosa de HCI (1 M, 300 mi). La fase acuosa se lavó con EtOAc (3*300 mi), luego las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, y los solventes se eliminaron a presión reducida para obtener el compuesto 277 en forma de un aceite anaranjado (68.9 g crudos combinados). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.49-7.43 (m, 1H), 7.22 (ddd, J= 8.5, 2.7. 1.2 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 4H), 1.99 (s, 1 H), 1.20 (m, 6H); [M-H+]= 424.89, 426.14, 426.92 (10/1).
Etapa 6 Esta reacción se realizó en 2 lotes que se combinaron antes de la elaboración (37.6 g + 31.34 g). El compuesto 277 (37.6 g, 88.2 mol) y cloruro de litio (3.74 g, 88.2 mmol) se disolvieron en DMF (170 mi) y agua (17 mi) y se calentaron a 100 °C durante 4 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se añadieron agua (150 mi) y TBME (150 mi). Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó con TBME (3*150 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (500 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y luego se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash seca (eluyente: Hept/EtOAc 98:2 a 9:1) para obtener el compuesto 278 en forma de un sólido anaranjado (21.34 g, 65% de rendimiento en 3 etapas, 88% puro por LCMS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)6 7.53-7.51 (m, 1 H), 7.50-7.48 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), [M-F+MeCN]= 293.03, 293.79(1/10).
Etapa 7 Una solución de (+)DIP-CI (17.1 g, 53.2 mmol) en THF (24 mi) se enfrió hasta -35 °C. Luego se añadió gota a gota una solución de compuesto 278 (7.5 g, 26.5 mmol) en THF (20 mi) manteniendo la temperatura interna de la reacción entre -35 y -30 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El análisis de TLC confirmó que la reacción estaba completa. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó en TBME (64.5 mi). Se añadió una mezcla de dietanolamina (9.16 g, 87.45 mmol) en etanol/THF (3.75 mi / 7.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a reflujo, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Los líquidos madre se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyente: Hep/EtOAc 99:1 a 9:1). El aceite incoloro obtenido luego se purificó por recristalización en heptano para obtener el compuesto 279 en forma de un sólido blanco (5.02 g, 67% de rendimiento, 95% puro por RMN, 99% ee-análisis de GC quiral). H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 7.28-7.12 (m, 2H), 5.64 (d, J= 4.2 Hz, 1 H), 4.86 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J+ 6.4 Hz, 3H), [M-F+H20-H+]-279.12/280.92 (1 :1), HPLC (columna CP-chiralsil-dex-CB): 99% ee; Rt(menor)- 18.23 min; Rt(mayor)- 18.55 min; 40 °C a 225 °C a 6 °C por minuto.
Preparación de r(4-bromo-5-ciano-1-metil-1 - -pirazol-3- iDmetillimido-dicarbonato de di-ter-butilo (compuesto 282) Etapa 1 Una solución de compuesto 280 (10 g, 0.21 mol) en NH3(g)/MeOH (150 mL) se agitó a 45 °C durante la noche en un tubo sellado. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3: 1) indicó el consumo del compuesto 9. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se recristalizó en ChfeCfe/éter de petróleo para obtener el compuesto 281 (6.6 g, 72.6%) en forma de un sólido marrón pálido.1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.00 (s, 1 H),7.82 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.38 (s, 18H).
Etapa 2 A una mezcla de compuesto 281 (58 g, 20.5 mol) y Et3N (4.6 g, 45.6 mmol) en CH2CI2 seco (100 mL) se añadió TFAA (6.4 g, 30.5 mol) gota a gota a 0 ~ -5 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1.5 horas. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 1 :1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (100 mL), se lavó con 5% de ácido cítrico (50 mL), NaHCÜ3 sat. (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por Biotage (éter de petróleo/EtOAc 6/1, Rf = 0.5) para obtener el compuesto 282 (5.8 g, 92.2%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3)6 4.797 (s, 2H), 3.988 (s, 3H), 1.481 (s, 18H). LC-MS: m/z for C16H23BrN404 [M+Na]+ 439.2.
Preparación de 2-(1-f(3-amino-6-bromopirazin-2-il)oxi1etil)-4-fluorobenzoato de metilo (283).
El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 89 usó para preparar el compuesto 283.
Preparación de 2-fí(3-amino-6-bromopirazin-2-il)oxi1metilV4-fluorobenzoato de metilo (compuesto 287) 287 Etapa 1 El compuesto 284 (5.00 g, 18.80 mmol) se disolvió en THF (50 mL) y se enfrió hasta 0 °C bajo nitrógeno. Se añadió borano-dimetilsulfuro (3.57 mL, 37.60 mmol) gota a gota con agitación y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con cuidado vertiéndola sobre hielo y añadiendo una solución acuosa de K2C03 al 10% (50 mL). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 y se concentró al vacío para obtener el compuesto 285 en forma de un sólido incoloro (4.80 g, 91% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.68 (dd, 1 H, J = Hz), 7.19 (dd, 1 H, J = Hz), 6.70 (td, 1H, J = Hz), 4.57 (d, 2H, J = Hz), 1.95 (t, 1 H, J = Hz).
Etapa 2 El compuesto 285 (4.80 g, 19.05 mmol) se disolvió en THF seco (80 mL) y se enfrió hasta 0 °C bajo nitrógeno. Se añadió NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 831 mg, 20.77 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante 30 minutos temperatura ambiente. Se volvió a enfriar hasta 0 °C y se añadió una solución de 3,5-dibromopirazin-2-amina (4.38 g, 17.31 mmol) en THF (40 mL). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó al vacío para obtener un aceite marrón oscuro. A este aceite se añadió una solución acuosa de K2C03 al 10% (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml_). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgS04 y se evaporaron al vacío para obtener un sólido beige. Esto se purificó por cromatografía flash eluyendo con DCM:heptanos 3:1 y luego DCM para obtener el compuesto 286 en forma de un sólido amarillo pálido (5.80 g, 79% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.84 (dd, 1 H, J = 8.7, 5.5 Hz), 7.70 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H, J = 9.7, 3.0 Hz), 6.84 (td, 1H, J = 8.3, 3.0 Hz), 5.38 (s, 2H), 4.82 (br. s, 2H); [MH+]-425.80.
Etapa 3 El compuesto 286 (5.20 g, 12.26 mmol) se suspendió parcialmente en MeOH (50 mL) y se añadió THF (25 mL) para disolver en una bomba de reacción. Se añadieron DI PEA (10.61 mL, 61.30 mmol), DPE-Phos (792 mg, 12% en moles) y Pd(OAc)2 (165 mg, 6 % en moles). La bomba de reacción se llenó con CO (60 psi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se evaporó al vacío para obtener un sólido malva. Este sólido se trituró en DCM caliente y luego se enfrió antes de filtrar un sólido amarillo de compuesto 4 esencialmente puro (2.65 g, 61% de rendimiento). El filtrado se purificó por cromatografía flash eluyéndolo con 25-33% de EtOAc en heptanos para obtener más compuesto 287 en forma de un sólido marrón pálido (540 mg, 12% de rendimiento). Se obtuvo un total de 3.19 g (73% de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.06 (dd, 1H, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J = 9.9, 2.6 Hz), 7.08 (ddd, 1H, J = 8.7, 7.8, 2.7 Hz), 5.82 (s, 2H), 4.81 (br. s, 2H), 3.90 (s, 3H), [MH+]-358.02.
Preparación de 1-(5-etil-1 ,2-tiazol-3-il)-N-metilmetanamina (293).
Etapa 1 Una mezcla de compuesto 288 (13 g, 73 mmol), AIBN (1.19 g, 7.3 mmol) y NBS (32.5 g, 182.5 mmol) en cloroformo (200 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc 200/1 para obtener el compuesto 289 (4 g, 21.5%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2 A una solución agitada de metilcarbamato de ter-butilo (2.4 g, 18.7 mmol) en DMF (30 mL) se añadió NaH (0.75 g, 17.8 mmol, 60% en aceite mineral) a O °C bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió el compuesto 289 (4 g, 15.6 mmol) a la mezcla a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/ EtOAc 20/1 para obtener el compuesto 290 (2.5 g, 53.2%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3 Una mezcla de compuesto 290 (2.5 g, 8.2 mmol), tributil(etenil)estanano (3.7 g, 12.3 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.474 g, 0.41 mmol) en tolueno seco (30 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc 50/1-10/1 para obtener el compuesto 291 (1.6 g, 62.5%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 4 Una mezcla de compuesto 291 (1.6 g, 6.3 mmol) y Pd/C (180 mg) en EtOAc (30 mL) se agitó a 30 °C bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/ EtOAc 50/1 ~10/1 para obtener el compuesto 292 (1.0 g, 62.1%) en forma de aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 6.973 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.96-3.0 (q, 2H), 2.93-2.91 (t, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.35-1.28 (t, 3H) LC-MS: 127144-146-P m/z para C12H20N2O2S [M-boc+H]+ 157.0 Etapa 5 A una solución de compuesto 292 (0.42 g, 1.6 mmol) en EtOAc (10 mL) se añadió gota a gota HCI (g)/ EtOAc (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró para obtener el compuesto 293 en forma de un sólido amarillo (0.32 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, D20): d 7.17 (s, 1 H), 4.33 (s, 2H), 2.98-2.92 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.32-1.29 (t, 3H).
Preparación de K4-bromo-3-metoxi- .2-oxazol-5- ¡Dmetillmetilcarbamato de ter-butilo (299).
NBS. D F 78%de rend. exceso de T??2 EtOH —O Br 93% de rend. 299 298 297 Etapa 1 A una solución de ácido 3-metoxiisoxazol-5-carboxílico 294 (7.6 g, 53.14 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 mi) a 0 °C bajo nitrógeno, se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de complejo de borano-dimetilsulfuro (5.18 g, 6.47 mi, 69.0 mmol) en THF (30 mi). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, luego se calentó hasta 60 °C durante 2 horas y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con cuidado por adición gota a gota de 10 mi de agua, se agitó durante 10 minutos, luego se extrajo con EtOAc (2 x 80 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto 295 en forma de un aceite amarillo pálido (6.0 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 6.087 (s, 1 H), 4.438 (s, 2H), 5.60 (br.s, 1 H), 3.867 (s, 3H), [M+H 130.03].
Etapa 2 A una solución de compuesto 295 (411 mg, 3.18 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0 °C bajo nitrógeno, se añadieron trifenilfosfina (833 mg, 3.18 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.029 g, 3.10 mmol) (que recién se había secado azeotropándolo 3 veces con tolueno). La mezcla, que se había vuelto anaranjada, se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró mediante la eliminación del solvente al vacío y luego se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con 3:1 heptano:EtOAc que produjo el compuesto 296 en forma de un aceite incoloro (486 mg, 81%). H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 6.350 (s, 1H), 4.696 (s, 2H), 3.889 (s, 3H, [M+H 192.2 y 194.2].
Etapa 3 A una solución de compuesto 296 (4.4g, 23 mmol) en dimetilformamida anhidra (20 mi) se añadió a temperatura ambiente N-bromosuccinimida (4.1 g, 23.1 mmol) y la mezcla se calentó hasta 45 °C durante 2 horas. Se añadió más N-bromosuccinimida (2.0 g, 11.3 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 horas. Se añadió más N-bromosuccinimida (1.3g, 7.4 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió más N-bromosuccinimida (1.1 g, 11.3 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla se concentró mediante la eliminación del solvente al vacío, luego se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi), la capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04l se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se añadió a 0.9 g de producto impuro de otra reacción idéntica y se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con 100:0 - 80:20 heptano:EtOAc, que produjo el compuesto 297 en forma de un aceite incoloro, que luego se cristalizó al reposar en un sólido incoloro (5.66 g, 91% - sin embargo, teniendo en cuenta el material añadido a la columna, el rendimiento calculado fue del 78%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 4.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Etapa 4 A una solución de metilamina 33% en etanol (77 mi, 653 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno, se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de compuesto 297 en etanol (20 mi) y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró mediante la eliminación de solvente al vacío, luego se añadió hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado (20 mi), la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto 298 en forma de aceite amarillo pálido 4.5 g (93.5%).1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 3.956 (s, 3H), 3.686 (s, 2H), 2.287 (br.s, 1H), 2.234 (s, 3H), [M+H 220.95 y 222.95].
Etapa 5 A una solución de compuesto 298 (4.5 g, 20.4 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió trietilamina (2.12 g, 2.92 mi, 21 mmol) y luego di-ter-butildicarbonato (4.58 g, 21 mmol) en porciones durante 3 minutos. Se observó una muy leve efervescencia. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se concentró mediante la eliminación de solvente al vacío, se azeotropó con 150 mi de heptano, y luego el residuo se dividió entre EtOAc (100 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto 299 (6 g, 92% de rendimiento).
Preparación de 1-(3-etil-1 ,2-tiazol-5-¡l)-A/-metilmetanamina (305).
Etapa 1 A una solución de compuesto 300 (55 g, 0.39 mol) en THF seco (600 mL) se añadió n-BuLi (157 mL, 0.39 mol, 2.5 M) gota a gota a -70 °C bajo N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a -70 °C durante 1 hora. La mezcla se calentó hasta -20 °C y se agitó a esta temperatura durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta -70 °C y se transfirió por medio de una aguja de doble punta a una solución de anhídrido propanoico (61.3 g, 0.47 mol) en THF seco (400 mL) también mantenida a -70 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NH4CI (500 mL) y EtOAc (500 mL) y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 mL ? 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml_), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se destiló a presión reducida para obtener el compuesto 301 (50 g, 65.7%) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2 A una mezcla de compuesto 301 (58 g, 0.296 mol) en H20 (1 L) se añadió NH2OS03H (36.78 g, 0.326 mol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió NaHC03 (27.38 g, 0.326 mol) a la mezcla con cuidado. A continuación, se añadió NaSH (24.86 g, 0.444 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (500 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre Na2SO y se concentraron. El residuo se purificó con columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/ EtOAc 15/1 ~ 0/1 para obtener el compuesto 302 (8 g, 19%) en forma de un aceite marrón.
Etapa 3 A una solución de compuesto 302 (8 g, 55.9 mmol) y Et3N (16.9 g, 0.168 mol) en CH2CI2 seco (100 mL) se añadió MsCI (8.32 g, 72.7 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (250 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto 303 (11 g, 87%) en forma de un líquido marrón.
Etapa 4 A una solución de metilcarbamato de ter-butilo (11 g, 90.5 mmol) en DMF seca (100 mL) se añadió NaH (3.6 g, 90.5 mmol, 60% en aceite) en porciones a 0 °C bajo N2. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. El compuesto 303 (10 g, 45.2 mmol) se añadió a la mezcla a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mL)) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en condiciones básicas para obtener el compuesto 304 (3 g, 26%) en forma de un aceite amarillo.1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.926 (s, 1 H), 4.626 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.84-2.86 (q, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.33-1.36 (t, 3H), [M+H]+ 257, Etapa 5 A una solución de compuesto 304 (0.42 g, 1.6 mmol) en EtOAc ( 0 mL) se añadió gota a gota HCI (g)/ EtOAc (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se concentró para obtener el compuesto 305 (0.32 g, 100%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, D2O): d 7.30 (s, 1 H), 4.51 (s, 2H), 2.81-2.75 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.222-1.18 (t, 3H).
Preparación de r2-(4-bromo-5-metoxipiridin-2-il)etil1metil-carbamato de ter-butilo (314). i. NaH. DMF ii. ??? 75% de rend.
Etapa 1 Se añadió KOH (141 g, 2.52 mol) a una solución de 2-metil-3-hidroxipiridina (55.0 g, 0.50 mol) en DMSO (840 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora (KOH no disuelto por completo) y luego se enfrió a 0 °C. Se añadió Mel (34.6 mL, 0.55 mol) gota a gota, y luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (1.25 L) lentamente a la mezcla de reacción. La fase acuosa se extrajo con MTBE (3 x 500 mL) y luego con EtOAc (3 x 400 mL). La fase acuosa se saturó con NaCI, luego se extrajo otra vez con EtOAc (3 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron con cuidado al vacío (el producto es volátil). El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: heptanos: EtOAc de 1:1 a 0:1) para obtener el compuesto 306 (44.1 g, 71% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.5. 3.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 306 (44.1 g, 358 mmol) en DCM (890 mL) se añadió Na2SO4 (76.2 g, 537 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, y luego se añadió mCPBA (88.0 g, 358 mmol) en porciones (proceso exotérmico). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió una cantidad adicional de mCPBA (8.0 g, 36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se filtró y luego se lavó con KOH 1 M (500 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 200 mL), y luego las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite obtenido se disolvió en DCM (600 mL), y luego se añadió Na2S04 (17 g) seguido de mCPBA (8.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se lavó con KOH 1 M (500 mL). La fase acuosa se saturó con NaCI y se extrajo con DCM (3 x 300 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto 307 en forma de un sólido blanco (28.7 g, 56% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.78 (S, 3H), 2.27 (s, 3H).
Etapa 3 Se añadió agua (100 mL) gota a gota al gel de sílice (280 g). La mezcla se agitó 30 min a temperatura ambiente para obtener un polvo fluido. Se añadió DCM (420 mL), la mezcla se agitó para obtener una suspensión homogénea, y luego se añadió una solución de compuesto 307 (27.7 g, 199 mmol) en DCM (275 mL). Después de obtener una suspensión homogénea, se añadió una solución de Br2 en DCM (1 M, 285 mL, 199 mmol) gota a gota durante 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron una porción adicional de gel de sílice (100 g) y una solución de Br2 en DCM (1 M, 142 mL, 100 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, y luego se añadieron la misma cantidad de gel de sílice y de solución de Br2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se filtró. El taco de sílice se enjuagó con EtOAc (500 mL) y luego con una mezcla DCM/MeOH (8:2, 400 mL). Los licores madre se concentraron al vacío, se redisolvieron en DCM (500 mL) y esta solución se lavó con una solución acuosa de metabisulfito de sodio al 10% (250 mL). Las fases se separaron. La fase acuosa se saturó con NaCI, y luego se extrajo con cuidado con DCM (8 x 150 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El aceite obtenido se purificó rápidamente por cromatografía en columna (eluyentes: EtOAc/MeOH de 15:1 a 8:1). Los sólidos aislados (27 g, mezcla entre 4-bromo y 2-bromopiridina ~6:4) se suspendieron en EtOAc (100 mL) y se trituraron durante 1 hora. El sólido se filtró (polvo blanco, 24 g), se suspendió en DCM (100 mL) y se agitó a reflujo durante 2 horas. La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró para obtener el compuesto 308. Los licores madre se concentraron y se suspendieron en DCM; la trituración se repitió para obtener un segundo lote de compuesto 308 (polvo blanco, 14.9 g, 34% de rendimiento). Las fracciones mezcladas residuales (8.0 g, mezcla 1:1) se purificaron por cromatografía en columna (eluyentes: EtOAc/MeOH from 15:1 a 8:1) para obtener un compuesto 308 adicional en forma de un polvo blanco (2.6 g, 6% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Etapa 4 El compuesto 308 (2.8 g, 13 mmol) se disolvió en Ac20 (24 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Se añadió ciciohexano (50 mL) y la mezcla se concentró al vacío. Esto se repitió 3 veces. El aceite obtenido se disolvió en EtOAc (150 mL) y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de aHC03 (100 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener compuesto 309 crudo que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación (cristales marrones claros, 3.18 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Etapa 5 El compuesto 309 (3.2 g, 12 mmol) se disolvió en dioxano (86 mL) y luego se añadió una solución acuosa de NaOH (2 M, 28 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó con una solución acuosa de HCI 1 M hasta pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 310 en forma de un aceite amarillo pálido (2.5 g) que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
Etapa 6 El compuesto 310 (2.5 g, 12 mmol) se disolvió en DCM (80 mL), luego se añadió trietilamina (2.0 mL, 15 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C.
Se añadió cloruro de metansulfonilo (1.0 ml_, 13 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió agua (100 ml_) con cuidado a la solución enfriada. Después de dejarla a temperatura ambiente durante 30 min, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml_). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío (baño de rotavapor a temperatura ambiente) para obtener el compuesto 311 en forma de un aceite marrón (3.4 g) que se usó directamente en la siguiente etapa (degradación observada si se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 5.23 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
Etapa 7 El compuesto 311 (3.4 g, 12 mmol) se disolvió en ACN (8.5 mL) y se añadieron 18-corona-6 (4.8 g, 18 mmol) y luego KCN (1.0 g, 15 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 1.5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de NaOH (1 , 200 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyentes heptano/EtOAc de 3:1 a 1 :1) para obtener el compuesto 312 en forma de un sólido beige (2.5 g, 70% de rendimiento en 4 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (s, 1 H), 7.71 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
Etapa 8 El compuesto 312 (2.0 g, 8.8 mmol) se disolvió en MeOH (135 mL) y se añadieron N¡CI2,6H20 (0.21 g, 0.88 mmol) y luego Boc20 (3.9 g, 18 mmol). La mezcla se enfrió a -10 °C, y luego se añadió NaBH4 (1.0 g, 27 mmol) en porciones durante 9 horas. Se añadió dietilentriamina (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío, y luego se añadió EtOAc (100 mL). La solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (100 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyentes H20/AcCN de 95:5 a 5:95). El compuesto 313 se obtuvo en forma de aceite incoloro (1.0 g, 35% de rendimiento).1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8.35 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85-6.81 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Etapa 9 El compuesto 313 (1.0 g, 3.0 mmol) se disolvió en DMF (135 mL). La solución se enfrió a 0 °C, luego se añadió NaH (60% en aceite, 180 mg, 4.5 mmol) en porciones durante 10 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, y luego se añadió Mel (0.19 mL, 3.0 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se enfrió otra vez a 0 °C, y luego se añadió H20 (100 mL) con cuidado. La mezcla se extrajo con Et20 (3 x 150 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El aceite obtenido se combinó con otras dos muestras (a partir de 100 mg cada una) y se purificó por cromatografía en columna (eluyentes heptanos/EtOAc de 3:1 a 1 :1). Se observó 10 % de SM, de modo que la muestra previa se disolvió en DMF (30 mL), la solución se enfrió hasta 0 °C, y luego se añadió NaH (37 mg, 1.0 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, y luego se añadió Mel (29 L, 0.45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió a 0 °C. Se añadió agua (50 mL) con cuidado y se extrajo con Et.20 (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 314 en forma de un aceite amarillo pálido (920 mg, 75% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.54-3.36 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.48-1.11 (m, 9H).
Preparación de f1-(4-bromo-3-metox¡-1-metil-1/-/-pirazol-5-iDetillmetilcarbamato de ter-butilo (325).
Etapa 1 A una mezcla de compuesto 315 (55 mL, 0.35 mol) en 1 :1 EtOH/ H2O (600 mL) se añadió lentamente a 0 °C una solución de 1,1-dimetilhidrazina (25.74 g, 0.44 mol p/p 40% en agua) en 1 :1 EtOH/ H2O (200 mL). La solución se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre agua (300 mL) y EtOAc (300 mL). La capa acuosa se concentró para obtener el compuesto 316, que se usó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 316 en HCI 1 N (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se extrajo con DCM (150 mL), y la capa acuosa se concentró para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / EtOAc = 6:1) para obtener el compuesto 317 (13 g, 21%) en forma de un sólido blanco. iH RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.148 (s, 1 H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.38-1.30 (m, 3H).
Etapa 3 Una mezcla de compuesto 317 (4 g, 23.5 mmol), K2C03 (9.7 g, 70.5 mmol) y Mel (16.8 g, 0.11 mol) se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 6:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo / EtOAc = 20:1) para obtener el compuesto 318 (3.5 g, 81%) en forma de un aceite amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.18 (s, 1 H), 4.34-4.29 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.38-1.34 (t, 3H).
Etapa 4 A una mezcla de compuesto 318 (2 g, 11.5 mmol) en THF (50 mL) se añadió LÍAIH4 (0.52 g, 13.8 mmol) en porciones a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH acuoso al 20% (4 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto 319 (1.7 g, -100 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.58 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Etapa 5 Una solución de compuesto 319 (2 g, 14.3 mmol), Mn02 (6.2 g, 71.4 mmol) en THF seco (50 mL) se calentó hasta reflujo durante la noche. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado (compuesto 320) se usó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 6 A una solución de compuesto 320 (~14.3 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió MeMgBr (24 mL, 71.4 mmol, 3.0 M) a -50 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4CI saturado (20 mL). La mezcla se extrajo luego con EtOAc (100 mL x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL x 2), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 10/1) para obtener el compuesto 321 (1.2 g, 55 %) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.58-5.57 (d, 1 H), 4.84-4.80 (q, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.72 (d, 3H), 2.03-2.02 (bs, 1 H), 1.55-1.53 (d, 3H).
Etapa 7 A una solución de compuesto 321 (1.2 g, 7.6 mmol) y Et3N (1.1 g, 11.4 mmol) en DCM seco (30 mL) se añadió gota a gota MsCI (1.3 g, 11.4 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el residuo crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 20/1) para obtener el compuesto 322 (1.2 g, 90 %) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.61 (s, 1 H), 5.04-4.99 (q, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.88-1.86 (d, 3H).
Etapa 8 Una solución de compuesto 322 (0.3 g, 1.72 mmol) en una solución de CH3NH2 (20 mL, 2 M en THF) se calentó hasta 80 °C en un tubo sellado durante 12 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. El compuesto 323 se usó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 9 A una mezcla de compuesto 323 en DCM (20 mL) se añadieron Et3N (347 mg, 3.44 mmol) y (Boc)20 (743 mg, 3.44 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se dividió entre agua (20 mL) y DCM (50 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 20/1) para obtener el compuesto 324 (300 mg, 64% en dos etapas) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.59 (s, 1 H), 5.47 (br, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LCMS: m/z para C13H23N303 270.3 [M+H]+.
Etapa 0 A una solución de compuesto 324 (2.1 g, 7.78 mmol) en DCM (20 mL) se añadió en porciones NBS (1.46 g, 8.16 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se lavó con NaHCC>3 saturado (30 mL x 4) y salmuera (30 mL), se secó sobre a2S04 y se concentró al vacío para obtener el compuesto 325 (2.5 g, 91 %) en forma de un aceite amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.79 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.66-1.64 (d, 3H), 1.47 (s, 9H).
Preparación de 5-bromo-3-r2-fluoro-1-(5-fluoro-2-vodofenil)etoxi1pirazin-2-amina (326).
El procedimiento descrito en la etapa 2 para el compuesto 241 se usó para preparar el compuesto 326.
Preparación de 1-met¡l-5-r(metilamino)metil1-1H-pirazol-3-carbonitrilo (333) HCI- dioxano 90% de rend.
Etapa 1 Se añadió cloroacetona (207 ml_, 2.59 mol) gota a gota durante 45 min a una solución de DIEA (410 ml_, 310 g, 2.40 mol) y N-metilbencilamina (286 g, 2.36 mol) en acetonitrilo (1500 ml_), manteniendo la temperatura entre 18 y 20 °C por enfriamiento moderado con un baño de agua fría. Una vez completa la adición, el baño de enfriamiento se mantuvo en el lugar durante otros 30 min antes de retirarlo. Se continuó agitando durante otras 5.5 h, durante lo cual la temperatura interna de la reacción se elevó a 27 °C durante 1 hora, se niveló durante 2 horas y luego se disminuyólentamente. La mezcla de reacción se concentró al vacío a aproximadamente 1 L y luego se dejó reposar durante la noche. El precipitado cristalino se eliminó por filtración, se lavó con acetonitrilo (50 ml_) y el filtrado se concentró al vacío. El filtrado concentrado se extrajo en EtOAc (1 L) y se filtró a través de un taco corto de sílice (1200 ml_ sílice) lavándolo con más EtOAc (2 x 1 L). El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto 327 en forma de un aceite anaranjado-marrón (374 g, 89%). H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 7.39 -7.22 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Etapa 2 Se añadieron hidróxido de paladio sobre carbón (20%, 36 g) y dicarbonato de di-ter-butilo (565 g, 2.59 mol) a una solución de compuesto 327 (439 g, 2.48 mol) en etanol (3.25 L) y la mezcla se hidrogenó a 50 °C y 50 psi de presión de h½ durante 8 horas. El calentamiento se detuvo y la reacción se mantuvo bajo hidrógeno durante el fin de semana. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite, lavándolo con metanol y el solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto 328 en forma de un aceite marrón con una pequeña cantidad de sólido suspendido (476.5 g). Este material se usó sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 2 rotámeros d 4.00 y 3.90 (2 x s, 2H), 2.92 y 2.88 (2 x s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.47 y 1.42 (2 x s, 9H).
Etapa 3 Se añadió una mezcla de oxalato de dietilo (187 mL, 1.38 mol) y compuesto 328 (258 g, 1.38 mol) en MeOH (200 mL) gota a gota durante 30 min a una solución de NaOMe en MeOH (5.38 M, 257 mL, 1.38 mol) en MeOH (1800 mL). Una vez completa la adición, la reacción se calentó hasta 55 °C y se agitó durante 2 horas. La reacción luego se calentó a 65 °C durante 30 min antes de enfriarla hasta -7 °C. Luego se añadió gota a gota una solución de clorhidrato de metilhidrazina en MeOH (preformada por la adición gota a gota de HCI concentrado [115 mL, 1.38 mol] a una solución helada de metilhidrazina [72.7 mL, 63.6 g, 1.38 mol] en MeOH [100 mL]), de modo que la temperatura se mantuvo a menos de -5 °C. Una vez completa la adición, la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. La masa semisólida marrón se extrajo en 10% de DCM en heptano (500 mL + 250 mL para lavar), se filtró y se combinó con el material de una segunda reacción (207 g de metil(2-oxopropil)carbamato de ter-butilo, 1.10 mol). Los filtrados combinados se aplicaron a la parte superior de una columna flash seca (3.7 L de sílice) y la columna se eluyó con heptanos/EtOAc (5-25%) para obtener los compuesto s 329 y 330 (relación 3:1). Compuesto 329: (302 g, 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.65 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Etapa 4 El compuesto 330 (7.55 g, 26.6 mmol) se disolvió en MeOH (7 mL), y luego se añadió una solución acuosa de amoníaco (35%, 70 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La suspensión formada se filtró y el sólido blanco aislado se secó para obtener el compuesto 331 (3.4 g, 43% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.42 (s, 1 H), 7.17 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Etapa 5 El compuesto 331 (3.4 g, 13 mmol) se disolvió en piridina (34 mL) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió POCI3 (2.32 mL, 25.4 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura a menos de 25 °C. La mezcla se agitó luego a 0 °C durante 5 minutos más y luego a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se neutralizó mediante la adición lenta de agua (200 mL). La temperatura de la mezcla se mantuvo a menos de 30 °C mediante la adición de hielo. Al final de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y luego se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC03 (200 mL) y salmuera (200 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite marrón obtenido se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 332 en forma de un aceite amarillo (2.71 g, 85% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.84 (s, 1 H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Etapa 6 El compuesto 332 (2.71 g, 10.8 mmol) se disolvió en DCM (15 mL) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió HCI (4 M en dioxano, 15 mL, 60 mmol) gota a gota, y la solución se agitó a 0 °C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión obtenida se concentró al vacío hasta obtener la mitad del volumen inicial. La suspensión se filtró, los sólidos se enjuagaron con DCM (10 mL) y se secaron para obtener el compuesto 333 clorhidrato en forma de un sólido blanco (1.80 g, 90% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 6.99 (s, 1 H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
Preparación de 1-r5-fluoro-2-(pent-4-¡n-1-iloxi)fenil1etanol (336).
Etapa 1 1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona 334 (5.0 g, 32.5 mmol), K2C03 (8.96 g, 64.9 mmol) y Kl (8.08 g, 48.7 mmol) se mezclaron en DMF (150 mL). Se añadió 5-cloropent-1-ina (5.15 mL, 48.7 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas. La LC-MS mostró una conversión completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió EtOAc (1 L) y luego se lavó con agua (6 x 200 mL). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyentes heptanos/EtOAc de 6:1 a 3:1) para obtener el compuesto 335 en forma de aceite amarillo pálido (6.82 g, 95% de rendimiento, 100% de pureza por LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.1 , 4.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (td, J = 7.1 , 2.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 2H).
Etapa 2 El compuesto 335 (6.62 g, 30.1 mmol) se disolvió en MeOH (120 mL). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió NaBH4 (1.47 g, 39.1 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora a temperatura ambiente durante 30 minutos. La TLC mostró una conversión completa. Se añadió agua (300 mL) lentamente a la mezcla y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyentes heptanos/EtOAc de 9:1 a 3:1) para obtener el compuesto 336 en forma de aceite amarillo pálido (6.04 g, 90% de rendimiento, 97% de pureza por LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.17 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.85 (m, 2H), 5.13 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.95 (p, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 2.81 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 2.34 (td, J = 7.1 , 2.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de (5ffl-8-amino-3-fluoro-5.17-dimetil-13-(metilsulfon¡D- 16.17-dihidro-7.11-(meteno)dibenzoro./in .4.101oxadiazaciclotetradecin- 18(5H)-ona 338 45% de HATU, DIPEA rendimiento D F Ejemplo 1 Etapa 1 Acetato de paladio (II) (70 mg, 0.31 mmol) y cataCXium® A (221 mg, 0.62 mmol) se mezclaron junto en tolueno (2.5 mL, desgasificado) y la solución resultante se añadió por medio de una pipeta a una solución agitada del compuesto 7 (1.10 g, 3.1 mmol), bis-pinacolatodiboro (1.6 g, 6.2 mmol) y CsF (1.87 g, 12.4 mmol) en MeOH/H20 (4:1, 24 mL, desgasificado) a 50 °C. Después de 4-5 minutos, la reacción se tornó de color gris oscuro/marrón y se añadió una solución del compuesto 40 (900 mg, 2.4 mmol) en metanol (5 mL, desgasificado) toda junta. La mezcla resultante se agitó luego a reflujo durante 3 hrs, en cuyo momento la TLC (EtOAc/cicIohexano 6:4) había mostrado un consumo completo tanto de bromuros de arilo como la conversión a una nueva mancha mayor más polar (Rf = 0.35). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (100 mL), luego salmuera (100 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con 6:4 EtOAc/cicIohexano y produjo el compuesto 110 en forma de una espuma marrón claro (950 mg). TLC: Rf = 0.35 (EtOAc/cicIohexano 6:4). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (dd, 1 H, J = 9.1 , 6.1 Hz), 7.83 - 7.84 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.56 - 7.59 (m, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 6.58 - 6.61 (m, 1 H), 6.39 - 6.45 (m, 1 H), 4.98 (br s, 2 H), 4.05 - 4.30 (m, 2 H), 3.84 (br s, 3 H), 3.05 (br s, 3 H), 2.54 - 2.68 (m, 3 H), 1.67 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), I .32 - 1.51 (m, 9 H). LCMS ES m/z 588 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución del compuesto 337 (65% de pureza, 1.1 g, se asumen 1.2 mmol) en MeOH (25 mL) se añadió NaOH (1.2 g, 30 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua (60 mL) y se lavó con MTBE (60 mL). La capa acuosa se acidificó luego cuidadosamente con HCI acuoso 1 M hasta aproximadamente pH 4 (papel de pH). Se añadió cloruro de sodio (10 g) a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc (80 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice que se eluyó con 2% AcOH en EtOAc, para dar el compuesto 338 (550 mg, 82% de rendimiento) en forma de una espuma blanquecina. TLC: Rf = 0.5 (2% AcOH en EtOAc). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.98 (dd, 1 H, J = 8.2, 5.8 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 8.0. 1.7 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H, J = 10.1 , 2.7 Hz), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 6.90 - 6.83 (m, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 4.00 - 4.33 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.55 - 2.75 (m, 3 H), 1.70 (d, 3 H, J = 6.55 Hz), 1.25 - 1.48 (m, 9 H). LCMS ES m/z 574 [M+H]+.
Etapa 3 Una solución de HCI en dioxano (4 M, 5.0 mL) se añadió a una solución del compuesto 338 (550 mg, 0.96 mmol) en dioxano/MeOH (4:1 , 15 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró hasta secarse a presión reducida. El residuo se extrajo en MeOH (50 mL), se añadió tolueno (100 mL) y la mezcla se volvió a evaporar hasta secarse, lo que produjo el compuesto 339 en forma de un sólido blanquecino (500 mg, rendimiento cuantitativo asumido). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.10 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.06 (dd, 1 H, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 9.9, 2.7 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.19 (dt, 1 H, J = 8.31. 2.85 Hz), 6.70 (q, 1 H, J = 6.5 Hz), 4.19 (d, 1 H, J= 14.5 Hz), 4.13 (d, 1 H, J = 14.6 Hz), 3.17 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 1.76 (d, 3 H, J = 6.0 Hz). LCMS ES m/z 474 [M+Hf.
Etapa 4 Se añadió una solución del compuesto 339 (500 mg, 0.96 mmol asumidos) en forma de la sal de HCI y DIPEA (2.0 g, 15.5 mmol) en DMF (6.0 mL) y se THF (1.0 mL) gota a gota a una solución de HATU (510 mg, 1.34 mmol) en DMF (6.0 mL) a 0 °C durante 35 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante otros 60 min. Se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo en EtOAc (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado acuoso (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 100% de EtOAc, para obtener un sólido pegajoso. Los sólidos se disolvieron en acetonitrilo (2.5 mL) y se añadió MTBE (30 mL) lentamente con buena agitación para precipitar el producto. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se filtró y el Ejemplo 1 se recolectó en forma de un sólido de color crema (200 mg, 45% de rendimiento). TLC: Rf = 0.5 (100% de EtOAc). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.84 - 7.92 (m, 3 H), 7.69 (dd, 1 H, J = 10.4, 2.8 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.14 (dt, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.09 (d, 1 H, 2.0 Hz), 6.13 (s, 2H), 5.71 - 5.67 (m, 1 H), 4.45 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.22 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.29 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 1.69 (d, 3 H, J = 6.4 Hz). LCMS ES m/z 456 [M+H]+.
Se cultivaron cristales del Ejemplo 1 por difusión de vapor de pentano en una solución etanólica y se recolectaron los datos en una corriente de gas nitrógeno a 120(2) K. Ver la Figura 1.
EJEMPLO 2 Preparación de (10ffl-7-amino-12-fluoro-2.10.16-trimetil-15-oxo- 10.15.16.17-tetrahidro-2H-8.4-(meteno)pirazolor4.3- Tir2,5.11lbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Etapa 1 Acetato de paladio (II) (53 mg, 0.24 mmol) y cataCXium® A (180 mg, 0.5 mmol) se mezclaron juntos en tolueno (1.5 mL, desgasificado) y la solución resultante se añadió por medio de pipeta a una solución agitada de compuesto 7 (0.9 g, 2.4 mmol), compuesto 47 (1.0 g, 3.0 mmol), bis-pinacolato diboro (0.9 g, 3.6 mmol) y CsF (1.9 g, 12.6 mmol) en MeOH/H20 (9:1 , 12 mL, desgasifica) a 60 °C. La mezcla resultante se agitó luego a reflujo durante 3 h. Se añadió otra porción de acetato de paladio (II) (26 mg, 0.12 mmol) y cataCXium® A (90 mg, 0.25 mmol) en tolueno (1.5 mL, desgasificado) y la mezcla de reacción amarilla se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua (100 mL) y luego salmuera (100 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con 1 :1 EtOAc/cicIohexano y produjo el compuesto 340 en forma de un aceite amarillo (570 mg, 43% de rendimiento). TLC (Rf = 0.40, 1 :1 EtOAc/ciclohexano).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.03 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.27 (dd,1 H, J = 9.9, 2.7 Hz), 7.01 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 4.90 (br s, 2 H), 4.20 - 4.30 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 2.55 - 2.85 (m, 3 H), 1.68 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 1.24 (s, 9 H). LCMS ES m/z 539 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución de compuesto 340 (69% de pureza, 0.95 g, asumiendo 1.05 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió una solución NaOH (1.0 g, 25 mmol) en agua (2 mL). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3.5 horas. La reacción se diluyó con agua (80 mL), se concentró en 20 mL para eliminar el MeOH en el rotorvap y se lavó con MTBE (100 mL). La capa acuosa se acidificó con cuidado con HCI acuoso 1 M a aproximadamente pH 2 (papel de pH). Se añadió cloruro de sodio (15 g) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener el compuesto 341 en forma de un sólido amarillo pálido (480 mg, 87% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.05 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.37 (dd,1 H, J = 10.4, 2.8 Hz), 7.10 (dt, 1 H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.50 - 6.60 (m, 2 H), 4.05 - 4.30 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.60 - 2.80 (m, 3 H), 1.72 (d, 3 H, J = 6.5 Hz). LCMS ES m/z 525 [M+H]+.
Etapa 3 Se añadió una solución de HCI en dioxano (4 M, 6.0 mL) a una solución de compuesto 341 (480 mg, 0.91 mmol) en MeOH (6 mL) y la reacción se agitó a 40 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción luego se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se extrajo en MeOH (50 mL), se añadió acetonitrilo (100 mL) y la mezcla se evaporó otra vez hasta sequedad para obtener el compuesto 342 en forma de un sólido blanquecino (400 mg, 87% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.07 (dd, 1 H, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 9.8, 2.6 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.16 (dt, 1 H, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 11.9, 6.9 Hz), 4.22 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.14 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.07 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 1.75 (d, 3 H, J = 5.5 Hz). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
Etapa 4 Se añadió una solución de compuesto 342 (400 mg, asumiendo 0.91 mmol) como la sal de HCI y DIPEA (1.17 g, 9.1 mmol) en DMF (5.0 mL) y THF (0.5 mL) gota a gota a una solución de HATU (482 mg, 1.27 mmol) en DMF (10.0 mL) a 0 °C durante 30 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante otros 30 min. Se añadió agua (70 mL) y la mezcla se extrajo en EtOAc (2 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se secarpm sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 70% de EtOAc/cicIohexano para obtener 205 mg de un residuo amarillo pálido (semisólido). Los sólidos se disolvieron en MTBE (7 mL) y se añadió lentamente ciclohexano (20 mL) con buena agitación para precipitar el producto. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se filtró y el Ejemplo 2 se recogió en forma de un sólido blanco (110 mg, 29% de rendimiento). TLC (Rf = 0.40, 70% de EtOAc en ciclohexano). ). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.4, 5.6 Hz), 6.99 (dt, 1 H, J = 8.0, 2.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 5.75 - 5.71 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.45 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.35 (d ,1 H, J = 14.4 Hz), 4.07 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 1.79 (d, 3 H, J = 6.4Hz). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
EJEMPLO 3 Preparación de ( 10ff)-7-amino-12-fluoro-3-metox¡-10.1 ß-dimetil-l 6.17-dihidro-8.4-fmeteno)isotiazolor4.3-/?ir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 343 (1.3 g, 67% de rendimiento). TLC (Rf = 0.30, 1 :1 EtOAc/ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.95 (m, 1 H), 7.52 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.0 Hz), 7.41 (m, 1 H),7.25 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 6.00 - 6.05 (m, 2 H), 4.00 - 4.25 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 2.70 - 2.78 (m, 3 H), 1.60 (d, 3 H, J = 6.7 Hz),1.08 - 1.38 (m, 9 H). LCMS ES m/z 547 [M+Hf.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 344(600 mg, 88% de rendimiento). TLC: Rf = 0.25 (EtOAc + 1% AcOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.95 - 8.10 (m, 3 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 4.10 -4.40 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.50 - 2.75 (m, 3 H), 1.65 (d, 3 H), 1.08 - 1.30 (m, 9 H). LCMS ES m/z 533 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 345(540 mg, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 9.29 (br s, 2 H), 8.10 - 8.30 (m, 2 H), 8.03 (dd, 1 H, J = 9.4, 6.8 Hz), 7.65 (m, 1 H), 7.56 (dd, 1 H, J = 11.1 , 2.6 Hz), 7.28 (dt, 1 H, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.10 (s, 1 H), 6.52 (q, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.00 - 4.20 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.54 - 2.57 (m, 3 H), 1.66 (d, 3 H, J = 6.1 Hz). LC S ES m/z 433 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el Ejemplo 3 (130 mg, 29% de rendimiento). TLC (Rf = 0.40, 100% de EtOAc). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) d 7.63 (dd, 1 H, J = 12.0, 4.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.42 (dd,1 H, J = 8.4. 5.6 Hz), 7.13 (dt, 1 H, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 5.96 (s, 2 H), 5.66 - 5.62 (m, 1 H), 4.31 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 4.18 (d, 1 H, J =13.5 Hz), 4.05 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 1.67 (d, 3 H, J = 6.4 Hz). LCMS ES m/z 415 [M+H]+.
EJEMPLO 4 Preparación de 7-amino-12-fluoro-2,16-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolor4,3- /?ir2.5.inbenzoxadiazac¡clotetradecin-3-carbonitrilo 35 346 LiOH THF/HjO RT, 18 h HATU, HOBt, DIPEA DMF. RT, 30 min 33% de rendimiento Ejemplo 4 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 346 (232 mg, 54% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.03 - 8.12 (m, 2 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.07 (td, 1 H), 5.56 (br s, 2 H), 5.07 (br s, 0.2 H), 4.94 (br s, 1.8 H), 4.50 (br s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 2.71 (br s, 3 H), 1.35 (br s, 9 H). LCMS ES m/z 525 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 347, donde se usó LiOH en vez de NaOH(210 mg, rendimiento cuantitativo). LCMS ES m/z 51 1 [M+H]+.
Etapa 3 El compuesto 347 (210 mg, -0.44 mmol) se disolvió en DCM (6 mL) y se añadió TFA (0.12 mL, 1.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió TFA (0.06 mL, 0.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS mostró el consumo del compuesto 347. La reacción se concentró al vacío y se añadieron dietiléter (3 mL) y MTBE (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se decantó. Los licores madre se eliminaron y los sólidos blancos obtenidos se secaron al vacío para dar el compuesto 348 (216 mg, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.23 - 8.13 (m, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.58 - 7.49 (m, 2 H), 7.26 - 7.18 (m, 1 H), 5.80 - 5.77 (m, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H). LCMS ES m/z 41 1 [M+H]+.
Etapa 4 Se disolvieron HATU (380 mg, 0.99 mmol) y HOBt (20 mg, cat.) en DMF (10 mL). Una solución del compuesto 348 (210 mg, -0.33 mmol) y DIPEA (0.42 mL, 2.31 mmol) en DMF (10 mL) se añadió gota a gota durante 25 min. Al final de la adición, la LCMS mostró el consumo de SM. Se añadió salmuera (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con ciclohexano y acetato de etilo (1 :1 a 0:1), produjo el Ejemplo 4 (45 mg, 35% de rendimiento en 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.02 (td, 1 H, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.49 (dd, 1 H, J = 13.6, 1.6 Hz), 5.23 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.88 (br s, 2 H), 4.48 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.38 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.07 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H). LCMS ES m/z 393 [M+H]+. La separación quiral analítica por SFC se realizó usando una columna Chiralpak OD-H (4.6 mm x 250 mm, 5 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 30% MeOH en CO2 mantenido a 35 °C a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mL/minutos produjo Rt(p¡co i) = 4.3 minutos ([a]d20= -121.4° (C=0.23, MeOH) y Rt(P¡co 2) = 5.4 minutos ([a]d20= 103.3° (C=0.23. MeOH).
Ejemplo 4a (atropisómero pico 1 ): 91.6% ee. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) d 7.45 - 7.63 (3 H, m), 7.17 - 7.27 (1 H, m), 6.77 (1 H, s), 6.20 (2 H, br s), 5.29 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.02 (3 H, s), 2.97 (3 H, s).
Ejemplo 4b (atropisómero pico 2): 89.6% ee. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) d 7.45 - 7.62 (3 H, m), 7.18 - 7.27 (1 H, m), 6.77 (1 H, s), 6.20 (2 H, br s), 5.30 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 4.02 (3 H, s), 2.97 (3 H, s).
EJEMPLO 5 Preparación de 8-amino-3-fluoro-17-metil-13-(metilsulfonil)-16,17-dihidro- 7.11 -f meteno dibenzorq. in ,4,101oxadiazac¡clotetradecin-18(5tf -ona Ejemplo 5 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 349 (312 mg, 68% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (dd, 1 H, J = 8.4, 5.8 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.63 (br s, 1 H), 7.43 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.39 (br d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.08 (dt, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 4.92 (br s, 2 H), 4.34 - 4.42 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.68 -2.76 (m, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 9 H). LCMS ES m/z 574 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 350, donde se usó KOH en vez de NaOH(200 mg, 67% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.05 (dd, 1 H, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.98 (dd, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.29 (dt, 1 H, J = 2.8, 8.4 Hz), 5.65 (s, 2 H), 5.39 - 4.41 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.66 (br s, 3 H), 1.25 - 1.36 (m, 9 H). LCMS ES m/z 560 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 4 se usó para preparar el compuesto 351 (170 mg, 91 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Q6)5 9.31 - 9.32 (m, 2 H), 8.02 - 8.09 (m, 3 H), 7.88 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.70 - 7.73 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 - 7.33 (m,1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.13 - 4.15 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H). LCMS ES m/z 460 [M+H]+.
Etapa 4 Se añadió una solución del compuesto 351 (527 mg, 1.1 mmol) y DI PEA (2.24 mL, 15.9 mmol) en DMF (9 mL) y THF (1 mL) a -10 °C gota a gota durante 10 minutos a una solución agitada de HATU (566 mg, 1.5 mmol) en DMF (9 mL) enfriada bajo un baño de hielo/NaCI/MeOH. La LCMS mostró un consumo completo del compuesto 351. Se añadieron agua (30 mL) y EtOAc (30 mL) y la mezcla se saturó por adición de NaCI. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo otra vez con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con EtOAc/heptano (8:2 a 1 :0, luego EtOAc/MeOH 9:1) para obtener una fracción con el Ejemplo 5 (1 10 mg, ~70% de pureza pero contaminado con DMF) y una fracción más polar (componente mayor de la mezcla cruda, 83 mg, sólido blanco, [M+H]+ 883) que probablemente es el dímero ciclado. La fracción primera también se purificó por cromatografía en fase inversa para obtener el Ejemplo 5 en forma de un sólido blanco (10 mg, 2% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.01 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.6, 5.4 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.00 (dt, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.59 (dd, 1 H, J = 13.6, 2.0 Hz), 5.22 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.84 (br s, 2 H), 4.63 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.28 (d, H, J = 13.2 Hz), 3.12 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H).
EJEMPLO 6 Preparación de 7-amino-12-fluoro-1.3.16-trimetil-16.17-dihidro-1 H-8.4-ímeteno)pirazolor4.3- 7ir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-15f10H -ona 354 353 HATU, HOBl, DIPEA D F, RT, 30 min 2% de rendimiento Ejemplo 6 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 352 (350 mg, 28% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (dd, 1 H, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.06 (td, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 5.54 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H). LCMS ES m/z 514 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 353, donde LiOH se usó en vez de NaOH(310 mg, 88% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.90 - 7.85 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 10.0, 2.4 Hz), 6.99 (td, 1 H, J= 8.4, 2.4 Hz), 6.87 (s, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.04 -2.00 (m, 3 H), 1.42 (s, 9 H). LCMS ES m/z 500 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 4 se usó para preparar el compuesto 354 (408 mg, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.75 (br s, 2 H), 8.06 (dd, 1 H, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.67 (dd, 1 H, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1 .6 Hz), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 4.20 (br s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.44 (br s, 3 H), 2.05 (s, 3 H). LCMS ES m/z 400 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 4, realizado a 0 °C, se usó para preparar el compuesto Ejemplo 6 (130 mg, 29% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.56 (dd, 1 H, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.44 - 7.38 (m, 2 H), 7.22 (td, 1 H, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 5.82 (br s, 2 H), 5.30 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 5.17 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.65 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.20 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.89 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.22 (s, 3 H). LCMS ES m/z 382 [M+H]+.
EJEMPLO 7 Preparación de 8-amino-3-fluoro-17-metil-16.17-dihidro-7.11- (meteno)dibenzo q./iri .4.1 Oloxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona 35 63% de rendimiento 355 LiOH.
THF/H cuant HATU, DIPEA, DMF, THF, 0 °C 2% de rendimiento Ejemplo 7 Etapa 1 A una solución desgasificada del compuesto 35 (350 mg, 0.99 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (289 mg, 1.3 mmol) y KOAc (339 mg, 3.4 mmol) en DMSO (10 mL) se añadió Pd(dppf)CI2 (80 mg, 0.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 1 h. El análisis de LCMS indicó que se formó el intermediario de ácido borónico. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron el compuesto 59 (311 mg, 1.03 mmol) y NaHC03 (ac) (solución 1 M, 3.0 mL, 3.0 mmol) y dioxano (10 mL). La mezcla se desgasificó, seguido de la adición de Pd(dppf)CI2 (80 mg, 0.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas y se concentró al vacío. Se añadieron acetato de etilo (100 mL) y agua (150 mL) y luego se dividieron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (400 mL), se secaron sobre MgS04 y luego se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía flash en columna en gel de sílice, que se eluyó con 1% de MeOH y 10% de heptano en DCM, produjo el compuesto 355 en forma de un sólido amarillo (260 mg, 53% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.06 (dd, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 5 H), 7.05 (ddd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 4.80 (br s, 2H), 4.33 (br s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.63 (br d, 3 H), 1.42 (br d, 9 H). LCMS ES m/z 440 [M-'Buf .
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 356, donde LiOH se usó en vez de NaOH(123 mg, rendimiento cuantitativo). LCMS ES m/z 482 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 357(36 mg, 47% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.70 (dd, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.32 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.02 (ddd, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H). LCMS ES m/z 383 [M+H]+.
Etapa 4 A una suspensión del compuesto 357 (36 mg, 0.09 mmol) en DMF (6 mL) se añadió DIPEA (84 µ?, 0.48 mmol) seguido de HATU (72 mg, 0.19 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis de LCMS indicó que se formaron una mezcla del producto deseado y un dimero (relación 2:1). Después de concentrarse al vacío, el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de agua/MeCN, corrida de 30 min), para obtener el Ejemplo 7 en forma de un sólido marrón (14 mg, 41 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.56 (m, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 7.10 (ddd, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 3.10 (s, 3 H). LCMS ES m/z 364 [M+H]+.
EJEMPLO 8 Preparación de 8-amino-3-fluoro-5,17-dimetil-16,17-dihidro-7,11- (meteno)dibenzora.fiH .4.101-oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona Ejemplo 8 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 7 se usó para preparar el compuesto 358 (820 mg, 53% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.01 (dd, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.34 - 7.18 (m, 4 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.99 (br s, 1 H), 6.62 - 6.49 (m, 1 H), 6.44 - 6.32 (m, 1 H), 4.86 (br s, 2 H), 4.11 - 4.02 (m, 2 H), 3.86 (br s, 3 H), 2.60 - 2.45 (m, 3 H), 1.67 (d, 3 H), 1.55 -1.31 (m, 9 H). LCMS ES m/z 510 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 359, donde el LiOH se usó en vez de NaOH(629 mg, rendimiento cuantitativo). LCMS ES m/z 496 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto 360 (810 mg, rendimiento cuantitativo). LCMS ES m/z 396 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 7 se usó para preparar el Ejemplo 8 (49 mg, 8% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.53 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.48 - 7.32 (m, 4 H), 7.28 (dd,1 H, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.17 - 7.13 (m, 2 H), 6.94 (td, 1 H, J = 8.0, 2.4 Hz), 5.83 (qd, 1 H, J = 6.0, 2.0 Hz), 4.75 (br s, 2 H), 4.50 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.16 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 3.12 (s, 3 H), 1.78 (d, 3 H, J = 6.4 Hz). LCMS ES m/z 378 [M+H]+.
EJEMPLO 9 Y EJEMPLO 10 Preparación de 7-amino-16-etil-12-fluoro-1.3.10-trimetil-16.17-dihidro-1 H- 8.4-(meteno)pirazolor4,3-hir2,5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-15( 0H)- ona 364 NaOH 99% de rendimiento 366 Ejemplo 9 y ejemplo 10 Etapa 1 A una solución del compuesto 361 (1.0 g, 7.9 mmol) en DMF (53 mL) se añadió NBS (1.4 g, 7.9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró. Al sólido se añadió a2C03 1 N (10 mL) y la mezcla se concentró para eliminar agua. El sólido se suspendió en DCM/MeOH y se filtró. El licor madre se concentró y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con DCM/7 N NH3 en MeOH (0-10%) para obtener el compuesto 362 (749 mg, 46% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 5.31 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H).
Etapa 2 tubo sellado, se calentó una mezcla del compuesto 16 (500 mg, 1.35 mmol), compuesto 362 (555 mg, 2.03 mmol), éster pinacólico de diboro (1.38 g, 5.42 mmol) y fluoruro de cesio (1.03 g, 6.77 mmol) en MeOH (9.0 mL) y agua (0.90 mL) a 60 °C y se burbujeó con nitrógeno. Se añadió una solución de Pd(OAc)2 (30 mg, 0.14 mmol) y di(1-adamantil)-n- butilfosfina (100 mg, 0. 72 mmol) en tolueno (0.5 mL) y la mezcla se calentó a 100 °C. Después de ~6 horas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con DCM/ MeOH (0-9%) y produjo el compuesto 363en forma de una goma amarilla (433 mg, 77% de rendimiento). LCMS ES m/z 415 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución del compuesto 363 (560 mg, 1.35 mmol) en DCE (13.5 mL) se añadió Mn02 (1.2 g, 10.0 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla se filtró y el licor madre se concentró y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-75%) y produjo el compuesto 364 (226 mg, 41% de rendimiento durante 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 5.9. 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 2.6, 10.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.26 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.25 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 413 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución del compuesto 364 (226 mg, 0.548 mmol) en DCM (5.5 mL) se añadió etilamina (2 M en THF, 548 ¡L, 1.10 mmol) y luego Ti(0'Pr)4 (642 µ?_, 2.19 mmol). Después de 1 hora, se añadieron MeOH (2.0 mL) y NaBH4 (104 mg, 2.74 mmol) (gas producido). La reacción se neutralizó con agua y se formaron sólidos blancos. La mezcla se filtró a través de Celite y el licor madre se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-100%), luego con MeOH/DCM (0-10%) y produjo el compuesto 365 (1 19 mg, 49% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.96 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.25 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.22 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.48 - 3.35 (m, 2 H), 2.32 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.83 (s, 3 H), 1.79 (br s, 1 H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 442 [M+H]+.
Etapa 5 A una solución del compuesto 365 (1 15 mg, 0.26 mmol) en MeOH (520 pL) se añadió 15% de NaOH (68 pL, 0.26 mmol). La reacción se calentó a 50 °C. Una vez completa por LCMS, la reacción se concentró para obtener la sal sódica del compuesto 366 (1 16 mg, 99% de rendimiento).
Etapa 6 A una solución de sal sódica del compuesto 366 (90 mg, 0.20 mmol) en DMF (13 mL) se añadió DIEA (70 pL, 0.40 mmol) y luego yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio (57 mg, 0.22 mmol). Después de 30 min, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con DCM/MeOH (0-10%) y luego se sometió a separación quiral por SFC para obtener ambos enantiomeros del compuesto del título. La separación quiral analítica por SFC se realizó usando una columna Regis Whelk-01 (S,S) (columna de 4.6 mm x 100 mm, 5 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 30% de MeOH en C02 mantenido a 25 °C a 140 bar. Una tasa de flujo de 5 mL/min produjo Rt(P¡C0 1) = 1 -28 minutos y Rt(P¡C0 2) = 1 78 minutos.
Ejemplo 9 (pico 1): 3.7 mg, >98% ee, 4.5% de rendimiento. H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.59 (dd, J = 2.5, 10.4 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 5.60 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 10 (pico 2): 4.0 mg, 90% ee, 4.9% de rendimiento. 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) d 7.59 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 5.60 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). LCMS m/z 410 [M+Hf.
EJEMPLO 11 Y EJEMPLO 12 Síntesis de 7-amino-16-ciclopropil-12-fluoro-1,3,10-trimetil-16,17-dihidro- 1H-8.4-(meteno)pirazolor4.3-hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona HATU, DI PEA DMF 4% de rendimiento Ejemplo 11 y Ejemplo 12 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 9 y 10 se usó para preparar el compuesto 367(191 mg). 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) d 7.89 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.20 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.22 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.34 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 1.87 (3, 3 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 0.09 - 0.15 (m, 4 H). LC S ES m/z 554 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución del compuesto 367 (191 mg) en DCM (1.7 mL) se añadió HCI (4 N en dioxano, 1.7 mL). Se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (2x) y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. Se purificó por cromatografía flash eluyendo con heptanos/EtOAc (50-100%), luego con DCM/MeOH (0-10%) para obtener el compuesto 368 (104 mg, 67% de rendimiento durante 2 etapas). 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) d 7.95 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.24 (dt, J = 2.8, 8.3 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.22 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 2.40 (br. s., 1 H), 1.82 (s, 4 H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.24 - 0.15 (m, 2 H), 0.1 1 - 0.04 (m, 2 H). LCMS ES m/z 454 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el Ejemplo 9 y10 se usó para preparar el compuesto 369 (105 mg de la sal sódica).
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 6 para el Ejemplo 9 y10 se usó para preparar los Ejemplos 11 y 12. La separación quiral analítica por SFC se realizó usando una columna Regís Whelk-01 (S,S) 4.6 mm x 100 mm (5 micrones de tamaño de partícula) que se eluyó con 30% MeOH en CO2 mantenido a 35 °C a 120 bar. La tasa de flujo de 5 mL/min produjo Rt(p¡co i) = 1.69 minutos y Rt(p¡C0 2) = 2.73 minutos.
Ejemplo 11 (pico 2): 1.8 mg; 85% ee, 2% de rendimiento. H RMN (DMSO-cíe, 400 MHz) d 7.57 (dd, J = 2.5, 10.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.32 (m, 2 H), 7.13 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.80 - 5.75 (m, 2 H), 5.70 -5.64 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.44 - 2.39 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.10 (br. s, 1 H), 0.97 - 0.91 (m, 1 H), 0.86 - 0.77 (m, 2 H). LCMS ES m/z 422 [M+H]+.
Ejemplo 12 (pico 1): 2.2 mg; 85% ee, 2% de rendimiento. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.32 (m, 2 H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 5.70 - 5.64 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.44 - 2.39 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.13 - 1.06 (m, 1 H), 0.98 - 0.90 (m, J = 6.9 Hz, 1 H), 0.82 (br s, 2 H). LCMS ES m/z 422 [M+H]+.
EJEMPLO 13 Y EJEMPLO 14 Preparación de 7-amino-12-fluoro-1 ,3,10.16-tetrametil-16.17-dihidro-1 H- .4-(meteno)pirazolor4.3-/iir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)- ona 372 HATU, DMF 22% de rendimiento Ejemplo 13 y Ejemplo 14 Etapa 1 A una solución del compuesto 57 (689 mg, 2.2 mmol), compuesto 16 (400 mg, 1.1 mmol) y éster bispinacólico (825 mg, 3.25 mmol) en MeOH (11.6 mL) se añadió NaOH 1 N en agua (2.2 mL, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. A continuación, se añadieron secuencialmente Pd(OAc)2 (30.3 mg, 0.14 mmol) y di(1-adamantil)-n-butilfosfina (4 mg, 0.14 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C en un baño de aceite durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite y se lavó con MeOH. La solución resultante se concentró y se purificó por cromatografía en fase inversa, y produjo el compuesto 370 en forma de un aceite (300 mg, 53% de rendimiento). LCMS m/z 528 [M+H]+.
Etapa 2 Al compuesto 370 (50 mg, 0.09 mmol) en THF (3 mL) se añadió 0.5 mL de 38% HCI a temperatura ambiente. La mezcla de reacción formó dos capas. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 60 °C durante 30 minutos, lo que produjo el compuesto 371.
Etapa 3 El compuesto 371 se enfrió hasta temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se añadió 50% de NaOH (aproximadamente 1.0 mL) hasta pH ~12 y MeOH (3 ml_). Después de calentar a 60 °C durante 30 min en un baño de aceite, la reacción se concentró y se liofilizó durante la noche, lo que produjo el compuesto 372. El rendimiento teórico asumido era de 39 mg.
Etapa 4 A la mezcla de reacción con el compuesto 372 (39 mg, 0.09 mmol) en DMF anhidra (3 ml_) a pH -10 se añadió HATU (72 mg, 0.18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la LCMS de la mezcla de reacción mostró la conversión completa en el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de un taco de Celite y se concentró. Después de la purificación en fase inversa usando acetato de amonio como aditivo, el producto deseado se obtuvo en forma de un sólido (8 mg 22% de rendimiento). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 5.50 - 5.64 (m, 1 H), 4.61 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). La separación quiral analítica por SFC se realizó usando Chiralcel OD-3 (columna 4.6 mm x 100 mm, 3 micrones de tamaño de partícula) que se eluyó con 30% de MeOH en CO2 mantenido a 25 °C a 120 bar. La tasa de flujo de 5 mL/min produjo Rt(P¡Co i) = 0.75 minutos y Rt(P¡C02) = 1 -3 minutos.
Ejemplo 13 (pico 1): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.62 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 6.76 (d, J = .5 Hz, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 5.60 (br s, 1 H), 4.62 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).
Ejemplo 14 (pico 2): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 5.61 (br. s, 1 H), 4.62 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).
EJEMPLO 15 Y EJEMPLO 16 Preparación de 7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-2.10.16-trimetil-16.17- dihidro-2fí-8.4-fmeteno)pirazolor4.3- Tir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona NaOH CH3OH-H?0 «6% de rend. 375 374 HATU, ???? D F.46% de rendimiento Ejemplo 15 y ejemplo 16 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 13 y 14se usó para preparar el compuesto 373 (380 mg, 43% de rendimiento). LCMS m/z 554 [M+H]+.
Etapa 2 Una mezcla del compuesto 373 (380 mg, 0.557 mmol) y NaOH (0.55 g, 13.74 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) se agitó a 40 °C durante 3 horas. No se detectó nada del compuesto 374 por LCMS. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con MTBE (20 mL). La capa orgánica se descartó y la capa acuosa se acidificó con 6 N HCI hasta pH ~5. La mezcla se saturó con NaCI sólido y se extrajo con EtOAc (30 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se secaron sobre Na2SO y se concentraron al vacío y produjeron el compuesto 374 en forma de un sólido amarillo (320 mg, 86% de rendimiento). LCMS m/z 540 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución del compuesto 374 (320 mg, 0.515 mmol) en metanol (5 mL) se añadió gota a gota ~ 4 M HCI en dioxano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas. Nada del compuesto 147 fue detectado por LCMS. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en tolueno y se concentró. Esto se repitió dos veces y produjo el compuesto 375. LCMS m/z 440 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (338 mg, 0.89 mmol) en DMF (70 mL) se añadió gota a gota una solución del compuesto 375 (0.515 mmol) y DIPEA (1.2 g, 9.5 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Nada del compuesto 375 fue detectado por LCMS. La mezcla se vertió en agua helada (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice que se eluyó con EtOAc y produjo una mezcla pura de Ejemplo 15 y Ejemplo 16en forma de un sólido blanquecino (100 mg, 46% de rendimiento). La separación quiral analítica se realizó por SFC en una Chiralpak AS-H (150 x 4.6 mm I.D., 5 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 5-40% de etanol (0.05% de DEA) en CO2. La tasa de flujo de 3 mL/min dio Rt(P¡C0 1) = 3.08 minutos y Rt(P¡C0 2> = 3.47 minutos. La mezcla racémica se purificó por SFC preparativa y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (27 mg) y en forma de un sólido blanco pico 2 (22 mg).
Ejemplo 16 (pico 1): 98% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.42 - 7.39 (m, 2 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.63 - 5.58 (m, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.78 - 1.72 (m. 1 H). 1.68 -1.67 (d, 3 H), 0.98 - 0.94 (m, 1 H), 0.86 - 0.82 (m, 1 H), 0.46 - 0.42 (m, 1 H), 0.28 - 0.24 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
Ejemplo 15 (pico 2): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d!*) d 7.42 - 7.39 (m, 2 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.63 - 5.58 (m, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.78 - 1.72 (m, 1 H), 1.68 -1.67 (d, 3 H), 0.98 - 0.94 (m, 1 H), 0.86 - 0.82 (m, 1 H), 0.46 - 0.42 (m, 1 H), 0.28 - 0.24 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
EJEMPLO 17 Y EJEMPLO 18 Preparación de 7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-1,10,16-trimetil-16,17- dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazolor4.3- /?1r2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona 33% de rendimiento 376 NaOH CH3OH-H20 $7% de rend.
Ejemplo 17 y Ejemplo 18 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 376 (495 mg, 33% de rendimiento). LCMS m/z 554 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 377 (420 mg, 87% de rendimiento). LCMS m/z 540 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 378. LCMS m/z 439 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (520 mg, 1.4 mmol) en DMF (100 mL) se añadió gota a gota una solución del compuesto 378 (0.91 mmol) y DIPEA (1.88 g, 14.6 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Nada del compuesto 378 fue detectado por LCMS. La mezcla se vertió en agua helada (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con EtOAc y produjo una mezcla de Ejemplo 17 y Ejemplo 18en forma de un sólido oscuro (100 mg, 26% de rendimiento). La separación quiral analítica se realizó por SFC en una columna Chiralcel (50 x 4.6 mm I.D., 3 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 5-40% metanol (0.05% de DEA) en CO2. La tasa de flujo de 4 mL/min dio Rt(P¡C0 1) = 1.47 min y Rt(P¡c0 2) = 1.74 min. La mezcla racémica se separó por SFC preparativa y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (30 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (39 mg).
Ejemplo 17 (pico 1): 93.7% ee. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.76 - 7.75 (m, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 693 - 6.90 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 5.70 - 5.68 (s, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 4.22 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.06 (3, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 1.70 (d, 3 H), 1.02 - 1.01 (m, 1 H), 0.95 - 0.93 (m, 1 H), 0.81 - 0.79 (m, 1 H), 0.63 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
Ejemplo 18 (pico 2): 94.6% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.75 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 693 - 6.90 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 5.70 - 5.68 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.32 (d, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 1.70 (d, 3 H), 1.02 - 1.01 (m, 1 H), 0.95 - 0.93 (m, 1 H), 0.81 - 0.79 (m, 1 H), 0.63 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
EJEMPLO 19 Y EJEMPLO 20 Preparación de 7-amino-12-fluoro-3-metoxi-2.10.16-trimetil-16.17-dihidro- 2H-8.4-(meteno)pirazolor4,3- 7ir2,5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona 49% de rendimiento 16 379 Ejemplo 19 y Ejemplo 20 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 379 (1.0 g, 49% de rendimiento). LCMS m/z 544 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 380 (700 mg, 73% de rendimiento). LCMS m/z 540 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 15 y 16 se usó para preparar el compuesto 381. LCMS m/z 430 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (710 mg, 1.85 mmol) en DMF (30 mL) se añadió gota a gota una solución del compuesto 381 (1.32 mmol) y DIPEA (2.7 g, 21.1 mmol) en DMF (30 mL) y THF (6 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (60 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (50 mL x 5), se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con DCM/MeOH = 15:1 (Rf = 0.3) y produjo una mezcla de Ejemplo 19 y Ejemplo 20en forma de un sólido amarillo (390 mg, 70% de rendimiento). La separación quiral analítica se realizó por SFC en una columna Chiralpak AD-3 (150 x 4.6 mm I.D., 3 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 5-40% de metanol (0.05% de DEA) en C02. Rt(piCo D = 4.85 minutos y Rt(p¡co ¾ = 5.79 minutos. La mezcla racémica se separó por SFC preparativa para producir el pico 1 en forma de un sólido blanco (130 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (128 mg).
Ejemplo 19 (pico 1): 100% ee.1H RMN (400 MHz, Metanol-d ) d 7.41 - 7.38 (m, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.64 - 5.60 (m, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 1.68 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 20 (pico 2): 98.2% ee.1H RMN (400 MHz, Metanol-af4) d 7.41 - 7.38 (m, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.64 - 5.60 (m, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 1.68 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
EJEMPLO 21 Y EJEMPLO 22 Preparación de 7-amino-12-fluoro-3-metoxi- .10,16-trimetil-16.17-dihidro- 1H-8.4-fmeteno pirazolor4.3- ?ir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 5(10H)-ona NaOH CH3OH-H20 73% de rend.
Ejemplo 21 y Ejemplo 22 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 382en forma de un aceite marrón (300 mg, 51 % de rendimiento). LCMS m/z 544 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 383en forma de un sólido amarillo (320 mg, 73% de rendimiento). LCMS m/z 529 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 15 y 16 se usó para preparar el compuesto 384. LCMS m/z 430 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (280 mg, 0.74 mmol) en DMF (25 mL) se añadió gota a gota una solución del compuesto 384 (0.53 mmol) y DIPEA (1.09 g, 8.48 mmol) en DMF (25 mL) y THF (5 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (60 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (50 mL x 5), se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por Biotage (DCM/MeOH = 15:1 , Rf=0.3) para producir una mezcla de Ejemplo 21 y Ejemplo 22en forma de un sólido amarillo (170 mg, 78%). La separación quiral analítica se realizó por SFC en una columna Chiralcel OD-3 (50 x 4.6 mm I.D., 3 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 5-40% de metanol (0.05% de DEA) en CO2. Rt( ¡C0 1) = 1 -44 minutos y Rt(P¡C0 2) = 1 59 minutos. La mezcla racémica se separó por SFC preparativa y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (62 mg) y pico 2 en forma de un sólido blanco (72 mg).
Ejemplo 21 (pico 1): 96.6% ee.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.62 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.16 - 7.11 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.64 - 5.60 (m, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 3.92 (d, 6 H), 3.17 (s, 3 H), 1.78 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
Ejemplo 22 (pico 2): 96.9% ee.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.61 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.15 - 7.10 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.68 - 5.64 (m, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 3.90 (d, 6 H), 3.15 (s, 3 H), 8 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
EJEMPLO 23 Y EJEMPLO 24 Preparación de 7-amino-10-etil-12-fluoro-3-metoxi-1.16-dimetil-16.17- dihidro-1H-8.4-(meteno)pirazolor4.3- hir2.5.i nbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona 36% de rendimiento Ejemplo 23 y Ejemplo 24 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 385 en forma de un sólido marrón (470 mg, 35% de rendimiento).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 386en forma de un sólido amarillo pálido (410 mg, 89% de rendimiento).
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 15 y 16 se usó para preparar el compuesto 387 en forma de un sólido amarillo pálido (410 mg, cuantitativo).
Etapa 4 A una solución de HATU (399 mg, 1.05 mmol) en DMF (80 ml_) se añadió gota a gota una solución del compuesto 387 (0.75 mmol) y DIPEA (1.4 g, 11.3 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (100 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con H20 (40 mL x 2), salmuera (40 mL), se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por Biotage (CH2CI2/MeOH de 15:1 a 10:1) para producir el Ejemplo 23 y Ejemplo 24 en forma de un sólido blanquecino (220 mg, 69% de rendimiento). La separación quiral analítica se realizó por SFC en una columna Chiralcel AD-H (250 x 4.6 mm I.D., 5 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 5-40% de etanol (0.05% de DEA) en C02. Una tasa de flujo de 2.3 ml/min dio Rt(P¡c0 -i) = 7.6 minutos y Rt(pico 2) = 8.7 minutos. La mezcla racémica se separó por SFC preparativa para producir el pico 1 en forma de un sólido blanquecino (65 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanquecino (79 mg).
Ejemplo 23 (pico 1): 99.0% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82 (s, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.19 - 7.17 (m, 1 H), 7.01 - 6.98 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.41 - 5.38 (m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.44 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 2.26 - 2.16 (m, 1 H), 2.04 - 1.97 (m, 1 H), 1.05 (t, 3 H).LCMSm/z 426 [M+H]+.
Ejemplo 24 (pico 2): 94.4% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.79 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 6.94 - 6.90 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.35 - 5.32 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.38 (d, 1 H), 4.21 (d, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.21 - 2.09 (m, 1 H), 1.97 - 1.92 (m, 1 H), 1.02 (t, 3 H).LCMSm/z 426 [M+H]+.
EJEMPLO 25 Y EJEMPLO 26 Preparación de 7-am¡no-10-ciclopropil-12-fluoro-3-metoxi-1,16-dimetil- 16,17-dihidro-1H-8.4-(meteno)pirazolor4.3- ???G2,5,1 nbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona 3$% de rendimiento 28 388 NaOH CH3OH-H?0 90%de rend. 390 389 HATU. DIEA DMF $4% de rendimiento Ejemplo 25 y Ejemplo 26 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 388 en forma de un sólido marrón pálido (550 mg, 39% de rendimiento).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 389 en forma de un sólido amarillo pálido (482 mg, 90% de rendimiento).
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 390 en forma de un sólido amarillo pálido (480 mg, cuantitativo).
Etapa 4 A una solución de HATU (456 mg, 1.2 mmol) en D F (80 ml_) se añadió gota a gota una solución del compuesto 390 (0.86 mmol) y DIPEA (1.6 g, 12.4 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (100 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (60 mL x 2). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con H2O (50 mL x 2), salmuera (50 mL), se secaron en a2S04 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por Biotage (ChbCla/MeOH de 15:1 a 10:1 ) para producir una mezcla de Ejemplo 25 y Ejemplo 26 en forma de un sólido blanquecino (240 mg, 64% de rendimiento). La separación quiral analítica se realizó por SFC en una columna Chiralcel AD-H (250 x 4.6 mm I.D., 5 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 5-40% de etanol (0.05% de DEA) en C02. Una tasa de flujo de 2.3 mL/min dio Rt(P¡c0 1) = 8.1 minutos y Rt<p¡Co 2) = 9.1 minutos. La mezcla racémica se separó por SFC preparativa para producir el pico 1 en forma de un sólido blanquecino (75 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanquecino (76 mg).
Ejemplo 25 (pico 1): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.75 (s, 1 H), 7.35 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 - 7.12 (m, 1 H), 6.95 - 6.92 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.65 - 4.61 (m, 3 H), 4.35 (d, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.41 - 1.36 (m, 1 H), 0.85 - 0.82 (m, 2 H), 0.60 - 0.52 (m, 2 H).LCMSm/z 438 [M+H]+ Ejemplo 26 (pico 2): 94.8% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (s, 1 H), 7.34 - 7.32 (m, 1 H), 7.15 - 7.12 (m, 1 H), 6.96 - 6.93 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.64 - 4.62 (m, 3 H), 4.34 (d, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.42 - 1.37 (m, 1 H), 0.84 - 0.81 (m, 2 H), 0.61 - 0.53 (m, 2 H).LCMS m/z 438 [M+H]+.
EJEMPLO 27 Preparación de (10 ?)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil-16.17-dihidro- 3H-8.4-(meteno)pirazolor3.4-/?ir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona NaOH CH3OH-HzO $3% de rend.
Ejemplo 27 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 391 en forma de un sólido marrón (400 mg, 56% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 - 7.95 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.18 - 7.15 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 3.84 (d, 2 H), 3.71 (d, 3 H), 3.69 - 3.67 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.62 (d, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.07 (t, 3 H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 392 en forma de un sólido amarillo (320 mg, 83% de rendimiento). LCMS m/z 514 [M+H]+.
Etapa 3: El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 13 y 14 se usó para preparar el compuesto 393 en forma de un sólido amarillo pálido (320 mg, cuantitativo).
Etapa 4 A una solución de HATU (684 mg, 1.8 mmol) en DMF (60 mL) se añadió gota a gota una solución del compuesto 393 (0.62 mmol) y DIPEA (2.5 g, 19.2 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (50 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron en Na2S04 y se concentró al vacío para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con éter de petróleo/EtOAc (2:1-1 :2) y produjo el Ejemplo 27en forma de un sólido rosa (52 mg, 21% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (s, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.19 - 4.16 (m, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 1.72 (d, 3 H), 1.39 (t, 3 H). LCMSm/z 396 [M+Hf.EI análisis por cromatografía quiral mediante Chiralcel OD-3 (150 4.6 mm I.D., 3 micrones de tamaño de partícula) y elución con metanol (5% a 40% con 0.05% de DEA) en C02 a una tasa de flujo de 2.5mUmin dio un tiempo de retención de 6.23 minutos (100% ee).
EJEMPLO 28 Y EJEMPLO 29 Preparación de 7-amino-12-fluoro-1 ,3,10.16-tetrametil-16,17-dihidro-1 H- 8,4-(azeno)pirazolor4,3-hir2,5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)- ona , , Ejemplo 28 y Ejemplo 29 A una solución del compuesto 30 (266 mg, 0.607 mmol), compuesto 57 (166 mg, 0.759) y DIEA (211 µ?, 1.21 mmol) en tolueno (60 mL), se añadió Pd(PlBu3)2 (32 mg, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo 4 bar de CO durante la noche, luego se concentró. El residuo se absorbió en MeOH (12 mL) y agua (1.3 mL) y se añadió a un vial que contenía éster pinacólico de diboro (771 mg, 3.04 mmol) y CsF (461 mg, 3.04 mmol). El vial se selló y la mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno antes de añadir una solución de Pd(OAc)2 (14 mg, 0.61 mmol) y di(1-adamantil)-n-butilfosfina (45 mg, 0.12 mmol) en tolueno (0.5 mL). Después de calentar durante 30 min a 60 °C, la temperatura se incrementó hasta 90 °C durante 6 horas. La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadieron Pd(OAc)2 (14 mg, 0.61 mmol) y di(l-adamantil)-n-butilfosfina (45 mg, 0.12 mmol) en tolueno (0.5 mL). Después de calentar durante 2 horas a 100 °C, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El licor madre se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con DCM/MeOH (0-8%) seguido de una segunda columna que se eluyó con heptanos/EtOAc (50-100%), luego DCM/MeOH (0-6%) y finalmente, separación quiral por SFC para obtener ambos enantiómeros del compuesto del título. La separación quiral se realizó por SFC en una columna Chiralcel OD-H (4.6 mm x 250 mm, 5 micrones de tamaño de partícula) columna que se eluyó con 25% MeOH en CO2 mantenido a 25 °C a 140 bar. Una tasa de flujo de 3.0 mUmin produjo el pico 1 t(P¡co 1) = 4.23 min ([a]d20= -77.1° (C=0.23, MeOH) y el pico 2 Rt(p¡co 2) = 5.60 min ([a]d20= +78.6° (C=0.24, MeOH).
Ejemplo 28 (pico 1): 14 mg, >99% ee, 6% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.51 (s, 1 H), 7.51 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 (dd, J = 5.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 2.5. 8.6 Hz, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 5.95 - 5.84 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 397 [M+H]+.
Ejemplo 29 (pico 2): 13 mg, 99% ee, 5% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.51 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 5.95 - 5.82 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 397 [M+H]+.
EJEMPLO 30 Y EJEMPLO 31 Preparación de 8-amino-13-fluoro-4-metoxi-11,17-dimetil-17.18-dihidro- 9.5- azeno)piridor3.4-hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-16f11H)-ona , , 30 Ejemplo 30 y Ejemplo 31 El procedimiento descrito para el Ejemplo 28 se usó para preparar el Ejemplo 30 y Ejemplo 31. La separación quiral analítica se realizó por SFC en una columna Chiralcel OD-H (4.6 x 250 mm, 5 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 25% de metanol en CO2 a 140 bar. Una tasa de flujo de 3.0 ml_/m¡n produjo Rt(P¡Co 1) = 4.4 minutos y Rt(P¡Co 2) = 5.3 minutos.
Ejemplo 30 (pico 1): 4 mg; >98% ee, 1% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.11 (dt, J = 2.6, 8.5 Hz, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 6.08 - 5.98 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 410 [M+H]+.
Ejemplo 31 (pico 2): 3 mg, -80% ee, 1 % de rendimiento. H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 5.7. 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.06 (m, 1 H), 6.51 (s, 2 H), 6.07 - 5.97 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS ES /77/Z 410 [M+H]+.
EJEMPLO 32 Y EJEMPLO 33 Síntesis de 7-amino-12-f luoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10.15,16,17- tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazolor4,3- hir2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo 30 Ejemplo 32 y Ejemplo 33 El procedimiento descrito para el Ejemplo 28 y 29se usó para preparar el Ejemplo 32 y Ejemplo 33. La separación quiral analítica se realizó por SFC en una columna Regis Whelk-01 (R, R) (4.6 x 250 mm, 5 micrones de tamaño de partícula), que se eluyó con 20% de metanol en CO2 a 140 bar. Una tasa de flujo de 3.0 mL/min produjo Rt(P¡C0 1) = 4.5 minutos y Rt(p¡co 2) = 6.6 minutos.
Ejemplo 32(pico 1): 8 mg; >99% ee, 3% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.77 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.6 Hz, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 5.97 - 5.81 (m, 1 H), 4.30 (AB q, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS m/z 408 [M+H]+.
Ejemplo 33(p¡co 2): 10 mg, 96% ee, 3% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.77 (1 H, s), 7.47 (1 H, dd, J = 10.0, 2.7 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.3. 5.8 Hz), 7.16 (1 H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.74 (2 H, s), 5.84 - 5.98 (1 H, m), 4.31 (2 H, AB q, J = 13.7 Hz), 4.03 (4 H, s), 2.89 (3 H, s), 1.64 (3 H, d, J = 6.6 Hz). LCMS m/z 408 [M+H]+.
EJEMPLO 34 Preparación de (11 ffl-8-amino-13-fluoro-4-metoxi-11.17-dimetil-17.18- dihidro-9.5-fmeteno piridor3.4-/?ir2.5.i nbenzoxadiazaciclotetradecin- 16(11H -ona Etapa 1 A una solución del compuesto 2 (338 mg, 1.27 mmol), compuesto 394 (200 mg, 1.06 mmol) y trifenilfosfina (333 mg, 1.27 mmol) en THF (1 1 mL) se añadió DIAD (260 pL, 1.27 mmol). La solución era marrón oscura. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la LCMS mostró mayormente producto. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 0 - 13% de EtOAc-DCM, que dio el compuesto 395 en forma de una goma amarilla (205 mg, 44% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.0, 10.1 Hz, 1 H), 6.99 (dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 5.45 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 437/439.
Etapa 2 Una mezcla del compuesto 395 (200 mg, 0.46 mmol), compuesto 98 (135 mg, 0.50 mmol), DIEA (0.32 mL, 1.8 mmol) y Pd(Pf-Bu3)2 (24 mg, 0.05 mmol) en tolueno (42 mL) se calentó a 85 °C en una atmósfera de monóxido de carbono a 4 bar. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, que se eluyó con 0-100% de EtOAc-heptano y produjo el compuesto 396 (165 mg, 63% de rendimiento). LCMS ES m/z 566/568/571.
Etapa 3 Una mezcla de compuesto 396(165 mg, 0.29 mol), éster pinacólico de diboro (368 mg, 1.45 mmol), hidróxido de sodio (58 mg, 1.45 mmol) y Pd(amfos)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol) en metanol (10 ml_) se desgasificó y se purgó con nitrógeno. La mezcla se calentó a 100 °C durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 0-100% de EtOAc-heptano seguido de purificación por cromatografía en fase inversa que produjo el Ejemplo 34 (3 mg, 2% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 5.7. 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.09 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.73 - 5.61 (m, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.68 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS m/z 409 [M+H]+.
EJEMPLO 35 Preparación de (5 ?)-3-fluoro-5.17-dimetil-13-fmetilsulfonil)-5.16.17.18- tetrahidro-7.11-(meteno)dibenzorq./in.4.101oxadiazaciclotetradecin-8- amina Ejemplo 1 Ejemplo 35 A una solución agitada de Ejemplo 1 (18.2 mg, 0.04 mmol) en dioxano seco (4 mL) se añadió RU3CO12 (4.0 mg, 0.006 mmol) seguido de PhMeSiH2 (200 pL, 1.6 mmol). La reacción se agitó durante la noche a 90 °C durante 18 horas. Después de 18 horas la reacción se concentró a 1 mL y se purificó por cromatografía preparativa en fase inversa y produjo el Ejemplo 35(1 mg, 6% de rendimiento). H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1 H), 6.97 (dt, J = 8.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.08 (br s, 2 H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 2.80 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS m/z442 [M+H]+.
EJEMPLO 36 Preparación de f 10/?)-7-amíno-12-fluoro-2,10.16-tri metí 1-10.15,16.17- tetrahidro-2H-4,8-(meteno)pirazolor4.3- Aiir2.5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 2 Ejemplo 36 El procedimiento descrito para el Ejemplo 2 se usó para preparar el compuesto Ejemplo 36 (3 mg, 8%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) d 9.64 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 6.09 (br s, 2 H), 5.88 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 15.5 Hz, 2 H), 3.26 (d, J = 15.5 Hz, 2 H), 3.16 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 2.94 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz 3 H). LCMS m/z393 [M+Hf .
EJEMPLO 37 Síntesis de 12-fluoro-3-metil-3,16,17,18-tetrahidro-10H-8,4- (meteno)pirazolor4.3-e1M.12.91benzodioxazacicloDentadec¡n-7-amina MsCI, DMAP, Piridina DC Etapa 1 Una mezcla del compuesto 174 (270 mg, 0.65 mmol), compuesto 117 (176 mg, 0.974 mmol), yoduro cuproso (6 mg, 0.032 mmol), trifenilfosfina (17 mg, 0.065 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (23 mg, 0.032 mmol) en piperidina pura (4.3 ml_) se burbujeó con nitrógeno, luego se calentó a 80 °C. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI saturado (2x) y salmuera, se secó (MgSO- , se filtró y se concentró. El material se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con DCM/MeOH (0 - 5%) para obtener el compuesto 397.
Etapa 2 A una solución del compuesto 397 (0.65 mmol) en EtOH (50 ml_) se añadió Pd(OH)2 (50 mg). La mezcla se calentó a 50 °C a 3-4 bar de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el licor madre se concentró para obtener el compuesto 398.
Etapa 3 El compuesto 398 se disolvió en EtOH (5 mL), luego se añadió el 15% de NaOH (5 mL) y la solución se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se neutralizó con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc (3x). Se añadió NaHCO3 saturado a la capa acuosa que se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO- , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con DCM/MeOH (0-10%) para obtener el compuesto 399(82 mg,34% de rendimiento en 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 1.85 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.43 (br s, 2 H), 5.1 1 (br. s, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 9.1 , 4.5 Hz, 1 H), 6.89 - 7.00 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H),7.41 (s, 1 H), 9.72 (br s, 1 H). LCMS m/z 373 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución enfriada (0 °C) de compuesto 399 (80 mg, 0.22 mmol), DMAP (1.3 mg, 0.011 mmol) y piridina (200 µ?_, 2.5 mmol) en DCM (1.4 mL) se añadió una solución de MsCI (17 µ?, 0.22 mmol) en DCM (0.5 mL). Después de 1 hora la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI saturado (2x) y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para obtener el compuesto 400 (96 mg).
Etapa 5 A una solución del compuesto 400 (96 mg, 0.21 mmol) en DMF (4.1 mL) se añadió NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 9.1 mg, 0.23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 30 minutos, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con DCM/MeOH (0-10%) para obtener el Ejemplo 37(27 mg, 37% de rendimiento durante 2 etapas).1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.04 -2.20 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 5.68 (br s, 2 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 7.25 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). LCMS 355 [M+Hf.
EJEMPLO 38 Preparación de 12-fluoro-3-metil-1.16.17.18-tetrahidro-10H-8.4-(meteno)pirazolor3.4-ein.12.91benzodioxazaciclopentadecin-7-amina Etapa 1 A una solución enfriada (0 °C) del compuesto 401 (2.50 g, 15.5 mmol) en DMF (40 mL) se añadió NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 745 mg, 18.6 mmol). Después de 30 min, se añadió una solución de cloruro de ?/,/V-dimetilsulfamoílo (1.67 mL, 15.5 mmol) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La reacción se neutralizó con NH4CI saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-30%) y dio el compuesto 402 en forma de un sólido ceroso blanco (2.3 g, 54% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.47 (s, 1 H), 2.85 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H).
Etapa 2 A una solución enfriada (-78 °C) del compuesto 402 (2.3 g, 8.4 mmol) en Et20 (25.5 mL) se añadió gota a gota fenil-litio (1.8 M en éter dibutílico, 5.2 mL, 9.3 mmol) manteniendo la temperatura interna a menos de -65 °C. Se formó un precipitado blanco y la mezcla se volvió espesa. La mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 30 minutos, se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió una solución de 1-cloro-3-yodopropano (2.7 mL, 25.3 mmol) en THF (5.0 mL). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con NH4CI saturado y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-20%) y produjo el compuesto 403 en forma de una goma transparente (2.3 g, 78% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.03 - 2.97 (m, 2 H), 2.95 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.07 - 1.93 (m, 2 H).
Etapa 3 Una mezcla del compuesto 403 (1.82 g, 5.28 mmol), yoduro de potasio (544 mg, 3.27 mmol) y acetato de potasio (1.04 g, 10.6 mmol) en DMSO (13.2 ml_) se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera, luego se concentró para obtener una goma. El residuo se disolvió en metanol (26 ml_), luego se añadieron agua (870 µ?.) y K2CO3 (737 mg, 5.33 mmol). Después de 30 minutos la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_ , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 404 en forma de una goma anaranjada amarillenta clara (1.67 g, 97% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.47 -3.37 (m, 2 H), 2.94 (s, 6 H), 2.89 - 2.82 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.77 - 1.58 (m, 2 H).
Etapa 4 A una solución del compuesto 404 (1.1 g, 3.37 mmol), compuesto 405 (602 mg, 3.54 mmol) y trifenilfosfina (1.11 g, 4.22 mmol) en THF (16.9 mL) se añadió DIAD (859 µ?_, 4.22 mmol) gota a gota, muy lentamente durante 1.5 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche la reacción se concentró y se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-30%) para obtener el compuesto 406 en forma de una goma transparente (1.2 g, 74 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.95 (s, 6 H), 3.04 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J = 9.2. 4.4 Hz, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1 H).
Etapa 5 A una solución enfriada (-78 °C) del compuesto 406 (1.2 g, 2.51 mmol) en DCM (12.5 mL) se añadió DiBAL (1 en hexanos, 6.27 mL, 6.27 mmol) gota a gota. Una vez completa la adición completa, la reacción se neutralizó con metanol a -78 °C. El baño de hielo se retiró, se añadió tartrato de sodio y potasio saturado (5 mL) y el recipiente se rellenó con EtOAc. Una vez que se formó una solución transparente, la mezcla bifásica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO- , se filtró y se concentró para obtener el compuesto 407 en forma de una goma transparente (1.2 g, 100% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ,95 - 2.05 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 3 H), 2.87 - 2.99 (m, 6 H), 2.98 - 3.09 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.15 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1 H).
Etapa 6 A una solución del compuesto 407 (660 mg, 1.47), compuesto 123(493 mg, 1.47 mmol) y trifenifosfina (481 mg, 1.83 mmol) en THF (9.8 ml_) se añadió DIAD gota a gota durante 1 hora. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró y se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-40%) para obtener el compuesto 408 (660 mg, 60% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (s, 9 H), 1.98 - 2.10 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.96 (s, 6 H), 3.02 - 3.12 (m, 2 H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.13 (td, J = 8.7. 3.3 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9.2. 3.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
Etapa 7 Una solución caliente (60 °C) del compuesto 408 (569 mg, 0.740 mmol), éster pinacólico de diboro (752 mg, 2.96 mmol) y fluoruro de cesio 1 N (3.7 ml_) en MeOH (37 mL) se burbujeó con nitrógeno. Se añadió una solución de bis(di-fer-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)-dicloropaladio (II) (79 mg, 0.1 1 mmol) en tolueno (0.5 mL). La mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera (2x), se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con DCM/MeOH (0-6%). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y los sólidos resultantes se suspendieron en 25% de EtOAc/heptanos. Los sólidos se recolectaron por filtración al vacío para obtener el compuesto 409 en forma de un sólido de color crema (170 mg, 41 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.46 (s, 9 H), 2.31 (s, 5 H), 2.91 - 3.06 (m, 8 H), 4.19 (br s, 2 H), 5.29 (br s, 2 H), 7.04 - 7.23 (m, 2 H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
Etapa 8 A una solución del compuesto 409 (170 mg, 0.303 mmol) en dioxano (3.0 mi) se añadió HCI (4 N en dioxano, 1 .52 mL, 6.06 mmol). Se añadió metanol (0.5 mL) y la solución se calentó a 40 °C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgSO_i), se filtró, se concentró. El residuo se suspendió en DCM y los sólidos se recolectaron por filtración al vacío para dar el Ejemplo 38 en forma de un sólido blanco (62 mg, 58% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 2.19 (s, 5 H), 2.71 - 2.98 (m, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 5.18 (br s, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.35 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 12.32 (br s, 1 H). LCMS m/z 355 [M+H]+.
EJEMPLO 39 Preparación de 7-amino-12-fluoro-2.16.17.18-tetrahidro-10H-8.4- (meteno)pirazolor3,4-e1M ,12.91benzodioxazaciclopentadecin-3- carbonitrilo Etapa 1 El diazoacetato de etilo (2.44 ml_, 23.5 mmol) y el compuesto 125 (4.45 g, 21.4 mmol) se calentaron a 100 °C en un tubo sellado durante 2 días. El producto crudo se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-75%) para obtener el compuesto 410 en forma del pirazol regioisomérico mayor (5.0 g, mezcla 4:1 de regioisómeros, 73% de rendimiento).
Etapa 2 En un tubo sellado una solución del compuesto 410 (5.0 g, 16 mmol) en MeOH (31 ml_) se calentó a 60 °C durante 1 hora. El hidróxido de amonio se añadió y la solución se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y los sólidos se recolectaron por filtración al vacío para obtener un único regioisómero del compuesto 411 (2.7 g, 58% de rendimiento).
Etapa 3 A una mezcla enfriada (0 °C) del compuesto 411 (1.50 g, 5.11 mmol) en piridina (26 mL) se añadió TFAA (2.87 mL, 20.5 mmol) gota a gota. Después de 1 hora a 0 °C la solución se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (2x), salmuera, HCI 1 N (2x), salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 20% de MeOH/DCM y se pasó a través de un cartucho SCX y el licor madre se concentró para obtener el compuesto 412 (1.4 g, 100% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz ,DMSO-cfe) d 13.71 (br s, 1 H), 7.14 (dd, J = 3.1 , 9.4 Hz, 1 H), 7.03 - 6.94 (m, 1 H), 6.94 - 6.88 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.12 - 1.96 (m, 2 H).
Etapa 4 A una solución del compuesto 412 (1.4 g, 5.1 mmol) y nitrato de cerio y amonio (1.95 g, 3.56 mmol) en ACN (45 mL) se añadió una solución de yodo (904 mg, 3.56 mmol) en ACN (5 mL). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2S203 saturado (2x) y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0-50%) para obtener el compuesto 413 (1.2 g, 80% puro) que contiene 20% del aldehido. H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.15 (dd, J = 3.1 , 9.4 Hz, 1 H), 7.02 - 6.94 (m, 1 H), 6.91 - 6.87 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.08 - 1.99 (m, 2 H).
Etapa 5 A una solución del compuesto 413 (500 mg, 80% puro, 1.0 mmol), compuesto 123(340 mg, 1.0 mmol) y trifenilfosfina (327 mg, 1.25 mmol) en THF (6.7 mL) se añadió DIAD (254 pL, 1.25 mmol) gota a gota durante 1 hora. Una vez completa la reacción por LCMS, la solución se concentró y se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con heptanos/EtOAc (0 - 50%). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y los sólidos se trituraron con Et2O para obtener el compuesto 414 (125 mg, 17% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz .DMSO-cfe) d 1.40 (s, 9 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 7.02 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1 H), 7.13 (td, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 14.14 (br s, 1 H).
Etapa 6 En un vial sellado una mezcla del compuesto 414 (120 mg, 0.17 mmol), éster pinacólico de diboro (212 mg, 0.84 mmol) y fluoruro de cesio (127 mg, 0.835 mmol) en MeOH (8.4 mL) y agua (0.80 mL) se burbujeó con nitrógeno. Una solución de bis(di-ter-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dicloropaladio (II) (18 mg, 0.025 mmol) en tolueno (0.5 mL) se añadió. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera (2x), se secó (Na2S04), se filtró, se concentró. El residuo se disolvió en DCM (1 mL) y se añadió HCI (4 N en dioxano, 1 mL, 4.2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con DCM/7 N NH3 MeOH (0-6%). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y los sólidos resultantes se trituraron con Et2O para obtener el Ejemplo 39(20 mg, 33% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 2.23 (br s, 2 H), 3.03 (br s, 2 H), 3.55 - 4.55 (m, 2 H), 5.21 (br s, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 7.04 - 7.16 (m, 2 H),7.30 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 13.88 (br s, 1 H). LCMS m/z 366 [M+Hf.
EJEMPLO 40 Preparación de 7-amino-12-fluoro-16,17-dihidro-1H,10H-8,4- (meteno)pirazolo-r3,4-diri ,11 ,81benzodioxazaciclotetradecin-3- carbonitrilo PPh3, DIAD, THF, 16% de rendimiento Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 39 se usó para preparar el compuesto 415(1.6 g, 49% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.07 (br. s, 2 H), 4.13 - 4.22 (m, 2 H), 4.25 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.95 -5.34 (m, 1 H), 6.63 (br. s, 1 H), 6.89 - 7.06 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 13.29 (br s, 1 H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 39 se usó para preparar el compuesto 416 (930 mg, 67% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz ,DMSO-d6) d 12.97 (br s, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.18 - 7.05 (m, 2 H), 7.02 - 6.90 (m, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 5.19 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 5.9 Hz, 2 H).
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 39 se usó para preparar el compuesto 417 (700 mg, 81% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 3.10 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.91 - 7.05 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9.6. 3.0 Hz, 1 H), 13.77 (br s, 1 H).
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 39 se usó para preparar el compuesto 418 (630 mg, 66% de rendimiento). 1H R N (400 MHz, DMSO-a¾) d 3.10 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 6.91 - 7.05 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9.4, 3.2Hz, 1 H).
Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el Ejemplo 39 se usó para preparar el compuesto 419 (180 mg, 16% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1.41 (s, 9 H) 3.16 (t, J = 6.2 Hz, 2 H) 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 6.96 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (dd, J = 9.3. 3.0 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 14.23 (br s, 1 H).
Etapa 6 El procedimiento descrito en la etapa 6 para el Ejemplo 39 se usó para preparar el Ejemplo 40(25 mg, 29% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 4.51 (br s, 2 H), 5.19 (br s, 2 H), 5.54 (br s, 2 H), 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 7.37 (dd, J = 9.1 , 3.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 13.46 (s, 1 H). LCMS ES m/z 352 [M+H]+.
EJEMPLO 41 Preparación de (10R)-7-amino-12-fluoro-10.16-dimetil-3-propil-16,17- dihidro-3H-8.4-(meteno)ri.2,31triazolor4,5- 7ir2.5.inbenzoxad¡azaciclotetradecin-15f10H)-ona Ejemplo 41 423 Etapa 1 El compuesto 6 (7.6 g, 26.2 mmol) se disolvió en DMF (76 ml_) para dar una solución marrón que se enfrió hasta -5 °C en una atmósfera de nitrógeno. /V-yodosuccinimida (5.9 g, 26.2 mmol) se añadió en porciones (7 porciones) sin detectar una exotermia observable. Después de calentar hasta temperatura ambiente, una TLC (50% de EtOAc/heptano) mostró que el compuesto 6 estaba presente. La mezcla de reacción se reenfrió hasta 0 °C y se añadió más NIS (5.6 g, 24.9 mmol) durante 2.5 h. La reacción se neutralizó con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (50 mL) y bicarbonato de sodio saturado (30 mL). La mezcla marrón se evaporó hasta obtener un residuo (aproximadamente 60 mL) que se dividió en EtOAc (200 mL) y 10% de tiosulfato de sodio acuoso (200 mL). Después de la separación, la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (100 mL) y luego salmuera (100 mL). La capa acuosa se reextrajo con EtOAc (50 mL). Las capas combinadas de EtOAc se secaron en MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo oleoso marrón (aproximadamente 7 g). El producto crudo se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 20 a 40% de EtOAc/heptano) y produjo el compuesto 420 en forma de un sólido marrón (4.0 g, 37% de rendimiento). 1H R N (400 MHz, DMSO-de) d 7.88 (1 H, m), 7.57 (2 H, m), 7.21 (1 H, t), 6.91 (1 H, s), 6.13 (1 H, m), 6.10 (2 H, s), 3.85 (3 H, s), 1.51 (3 H, d). LCMS ES m/z 417 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución del compuesto 420 (400 mg, 0.961 mmol) en MeOH, se añadió NaOH 2 M (1.0 mL, 2.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la reacción estaba completa sólo en -20% por LCMS. Se añadió NaOH 4 M adicional (1.0 mL, 4.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 11 h, la reacción estaba completa. Aproximadamente el 70% del solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se ajustó a pH = ~7 con HCI 2 N. El precipitado se recolectó por filtración y se enjuagó con MeOH/agua para obtener el compuesto 421 en forma de un sólido (321 mg, 83% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 6.19 (br s, 2 H), 6.33 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 10.4. 2.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1 H), 13.42 (br s, 1 H). LCMS APCI m/z 403 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución del compuesto 421 (300 mg, 0.746 mmol), la N-metilpropargilamina (57 mg, 0.82 mmol), DIEA (289 mg, 2.24 mmol) en DMF (3 mL) se añadió HATU (340 mg, 0.895). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 h, la reacción estaba completa sólo ~15%. La mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C. Después de 1 h, la reacción estaba completa. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, que se eluyó con 3% al 50% de EtOAc/heptano y dio el compuesto 422 en forma de una goma marrón clara (323 mg, 95% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 3.07 (s, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 2 H), 5.35 - 5.50 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1 H). LCMS APCI m/z 454 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución agitada de 1-bromopropano (0.4 mmol) en DMAc (200 pL) se añadió azida de tetrabutilamonio (0.4 mmol) gota a gota (200 pL/min) en forma de una solución en DMF (400 pl_). A esta solución, luego se añadió el compuesto 422 (91 mg, 0.2 mmol) gota a gota (200 pL/min) en forma de una solución en DMAc (200 pL). Después de 30 segundos, el segmento de reacción (800 pL) se inyectó en un dispositivo de reactor de flujo y se pasó a través de una espiral de tubos de cobre durante 3 minutos a 150 °C. El segmento de reacción luego se enfrió y se recolectó por un recolector de fracción disparada por UV (280 nm). El análisis de LCMS de este segmento mostró la presencia de la masa iónica deseada para el compuesto 423. LCMS m/z 539 [M+H]+.. El solvente se eliminó en una purga de N2 a 50 °C y se usó crudo en la etapa posterior.
Etapa 5 Al compuesto 423 (108 mg, 0.2 mmol) se añadió DMAc seco desgasificado (3 mL), Pd(OAc)2 (0.0021 mmol), cataCXium® A (0.0042 mmol), ácido piválico (0.0067 mmol) y KOAc (0.167 mmol) en condiciones controladas de caja de guantes (<50 ppm O2, <50 ppm H2O). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se recolectó y se lavó con NaHC03 saturado y agua. La capa orgánica se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, que se eluyó con 30-90% de EtOAc-heptano y produjo producto impuro. La muestra se repurificó por cromatografía en fase inversa que dio el Ejemplo 41 en forma de un sólido blanco (16 mg, 30% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.55 - 7.72 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 5.7. 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 5.65 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.29 - 4.43 (m, 2 H), 4.15 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 412 [M+H]+.
EJEMPLO 42 Preparación de 12-fluoro-1 -metil-1 ,4.5,6.7.8-hexahidro-14H-16,20- fmeteno) pirazolor4,3-qiri.14,111benzodioxazacicloheptadecin-17-amina M sCI, D AP, piridina DC Etapa 1 Una mezcla de compuesto 113 (300 mg, 0.72 mmol), compuesto 125 (300 mg, 1.4 mmol), yoduro cuproso (6.9 mg, 0.036 mmol), trifenilfosfina (9.4 mg, 0.036 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (50.5 mg, 0.072 mmol) en una mezcla de DMF (4.81 mL) y piperidina (4.81 ml_) se burbujeó con nitrógeno y luego se calentó en un baño de aceite hasta 90 °C. Después de 4 horas, la reacción se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con NH4CI acuoso saturado (3 x) y salmuera y las capas orgánicas se secaron sobre MgS04. La solución se filtró, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (50-100% EA/heptano) para obtener el compuesto 424 (102 mg, 34%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.69 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J =1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J =1.77 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.35, 3.28 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 6.82, (dd, J = 8.84, 4.55 Hz, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.45 (br. s., 2 H), 3.96 (t, J = 6.06 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 1.88 (quin, J= 6.51 Hz, 2 H). LCMS m/z 423 [M+H]+.
Etapa 2 El compuesto 424 (100 mg, 0.237 mmol) se disolvió en etanol (0.5 ml_) y se añadió hidróxido de paladio 25 mg, 20% sobre carbón). La mezcla se inundó con nitrógeno y luego se presurizó a 3-4 bar de hidrógeno. La reacción se agitó y se calentó hasta 60 °C durante 12 horas. El recipiente de reacción se dejó enfriar y la LCMS indicó que el producto mayor era el deseado acompañado por cantidades menores de carbamato de etilo. La reacción se filtró a través de un cartucho de Celite para eliminar el catalizador y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y al residuo (compuesto 425) se añadieron NaOH acuoso 2 N (2 mL) y metanol (0.8 mL). La reacción se calentó hasta 90 °C durante 4 horas, se dejó enfriar y se agitó durante otras 48 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI acuoso saturado. La capa acuosa se ajustó a pH 6 usando HCI 4 N y luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% MeOH/DCM) para obtener el compuesto 426 (5 mg, 53%) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.72 (br. s., 1 H), 7.40 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.57, 3.27 Hz, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 1 H), 6.79 (d, J =1.76 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 6.42 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.31 (t, J = 7.55 Hz, 2 H), 1.56 - 1.69 (m, 2 H), 1.41 - 1 .56 (m, 2 H), 1 .27 - 1 .41 (m, 2 H). LCMS m/z 401 [M+Hf.
Etapa 3 A una solución enfriada a 0 °C de compuesto 426 en DCM (500 µ?_) se añadieron TEA (20.9 µ?_, 0.15 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP (0.6 mg), seguido de una solución de MsCI (9.7 µ?, 0.125 mmol) en DCM (250 µ?_). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y, después de una hora, la LCMS indicó que el producto deseado era el mayor componente formado. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. Después de secar durante la noche a alto vacío, el compuesto 427 (53 mg, 89%), se aisló en forma de un sólido espumoso claro, que se usó sin purificación en la etapa de delación. LCMS m/z 479 [M+H]+.
Etapa 4 A una soluciónn de compuesto 427 (50 mg, 0.1 mmol) en DMF (2.08 mL) se añadió NaH (5.6 mg, 0.15 mmol, 60% de dispersión). La reacción se calentó hasta 50 °C durante 3 horas. Se añadió otra porción de NaH (5 mg) y la reacción se calentó durante otra hora. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una mezcla de NH4CI acuoso saturado / agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% MeOH/DCM) para obtener el Ejemplo 42 (6 mg, 20%) en forma de un sólido crema amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.55 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.77 (br. s., 2 H), 5.26 (s, 2 H), 4.01 (t, J 5.41 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.30 (t, J = 6.29 Hz, 2 H), 1.68 (m, J = 5.29 Hz, H) 1.41 - 1.58 (m, 4 H). LCMS APCI m/z 383 [M+Hf.
EJEMPLO 43 Preparación de 12-fluoro-3-metil-16,17.18.19-tetrahidro-3H.10H-8.4-(meteno)-pirazolor4,3-flM.13.101benzodioxazaciclohexadecin-7-amina MsCI. D AP. piridina DCM Ejemplo 43 Etapa 1 Una mezcla de compuesto 113 (400 mg, 0.96 mmol), compuesto 120 (233 mg, 1.2 mmol), yoduro cuproso (9.1 mg, 0.048 mmol), trifenilfosfina (25.2 mg, 0.096 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (33.7 mg, 0.048 mmol) en piperidina (6.4 ml_) se burbujeó con nitrógeno y luego se calentó en un baño de aceite hasta 90 °C. Después de 4 horas, la reacción se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con NH4CI acuoso saturado (3x) y salmuera, y las capas orgánicas se secaron sobre MgS04. La solución se filtró, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% MeOH/DCM) para obtener el compuesto 428 en forma de un sólido gomoso contaminado con exceso de piperidina. Este material se usó sin otra purificación en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 9.32. 2.77 Hz, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.48 (d, J= 2.27 Hz, 2 H), 4.06 (t, J =6.67 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.78 (t, J =6 .55 Hz, 2 H). LCMS m/z 409 [M+H]+.
Etapa 2 El compuesto 428 (400 mg, 0.979 mmol) se disolvió en etanol (9.8 mL) y se añadió hidróxido de paladio (40 mg, 20% sobre carbón). La mezcla se inundó con nitrógeno y luego se presurizó bajo 3-4 bar de hidrógeno. La reacción se agitó y se calentó hasta 50 °C durante 18 horas. El recipiente de reacción se dejó enfriar y la LCMS indicó que el producto mayor era el deseado acompañado por cantidades menores de carbamato de etilo. La reacción se filtró a través de un cartucho de Celite para eliminar el catalizador y se lavó con metanol. El filtrado se concentró, se disolvió en etanol (10 mL) y se añadió NaOH acuoso al 15% (7.83 mL). La reacción se calentó hasta 85 °C durante 12 horas y se dejó enfriar. La mezcla se neutralizó con HCI acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% MeOH/DCM) para obtener el compuesto 430 (151 mg, 40%) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 9.72 (br. s., 1 H), 7.41 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.44, 3.15 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.81. 4.53 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 5.13 (br. s.,1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 6.04 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7.30 Hz, 2 H), 1.47 - 1.74 (m, 4 H). LCMS m/z 387 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución enfriada a 0 °C de compuesto 430 (150 mg, 0.388 mmol) en DCM (2 mL) se añadieron TEA (65 pL, 0.47 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP (2-3 mg), seguido de una solución de MsCI (30 pL, 0.39 mmol) en DCM (0.5 mL). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron piridina (2 mL) y MsCI (15 µ?, 0.2 mmol) a la reacción, que se dejó agitar durante otra hora. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. Después de secarlo durante la noche a alto vacío, el compuesto 431 (156 mg, 86%) se aisló en forma de una goma anaranjada que se usó sin purificación en la etapa de delación.
Etapa 4 A una solución de compuesto 431 (156 mg, 0.34 mmol) en DMF (2.08 mL) se añadió NaH (13.4 mg, 0.34 mmol, 60% de dispersión). La reacción se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una mezcla de NH4CI acuoso saturado / agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-8% MeOH/DCM) para obtener el Ejemplo 43 (40 mg, 32%) en forma de un sólido crema amarillo. 1H RMN (400 MHz, 80 °C, DMSO-de) d 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 5.77 (br. s., 2 H), 5.28 (s, 2 H), 4.02 (t, J = 5.54 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.18 - 2.34 (m, 2 H), 1.71 - 1.89 (m, 4 H). LCMS APCI m/z 369 [M+H]+.
EJEMPLO 44 Preparación de 7-amino-12-fluoro-A/,/V,3-trimetil-17.18-dihidro-10H-8.4- (meteno)-pirazolor3.4-ein.12.91benzodioxazaciclopentadecin-1(16H^- sulfonamida El compuesto 409 (30 mg, 0.053 mmol) se disolvió en dioxano/agua (500 pL/50 pL) y se calentó hasta 100 °C durante 14 horas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-60% de EtOAc/DCM), seguido de HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 44 (13 mmol, 17% - determinado por análisis de ELSD de solución de DMSO), que se sometió directamente a análisis. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) d 7.51 (d, J = 1.65 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J =8.78, 2.74 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 2 H), 5.85 (s, 2H), 5.22 (s, 2 H), 4.18 (m, J = 4.94 Hz, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.88 (br. s., 2 H), 2.30 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H). LCMS ES m/z 462 [M+H]+.
EJEMPLO 45 Preparación de 8-amino-13-fluoro-4-metoxi-11.17-dimetil-17.18-d¡hidro-.5-(meteno)piridor3.4-Wr2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-16 11H)-ona 436 Ejemplo 45 Etapa 1 Una mezcla de material de partida bromo compuesto 16 (1.364 g, 3.70 mmol,), bis(pinacolato)diboro (1.44 g, 5.54 mmol), KOAc (1.27 g, 12.9 mmol), Pd(dppf)CI2 (272 mg, 0.333 mmol) y DMSO anhidro (17 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos para obtener una suspensión anaranjada oscura. La mezcla se calentó luego hasta 80 °C durante 5 horas. Se añadió EtOAc a la mezcla seguido de Si-Thiol. La suspensión se dejó enfriar hasta temperatura ambiente con agitación. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado (anaranjado claroscuro) se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua (2x) y luego con salmuera. Las capas acuosas se reextrajeron con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con HCI 1 M. Las capas acuosas se recolectaron y luego se enfriaron hasta 0 °C y se neutralizaron con NaOH 10 M (ac) a pH = 7. La suspensión se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La capa orgánica luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener 1.42 g de material crudo en forma de un sólido marrón. El material se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y luego se añadió heptano. Se formó un precipitado. La mezcla se dejó reposar durante 1 hora y luego se filtró y se lavó con heptano para obtener el compuesto 432 (702.2 mg, 46%) en forma de un sólido marrón claro. H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) d 7.94 (dd, J = 8.80. 5.87 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 10.56. 2.35 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 8.36, 2.64 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 6.26 (q, J = 6.46 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 5.87 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 5,87 Hz, 12 H).
Etapa 2 A un vial de microondas se añadió el compuesto 97 (100 mg, 0.3 mmol), el compuesto 432 (189 mg, 0.45 mmol), fluoruro de cesio (138 mg, 0.91 mmol), cataCXium A (12.9 mg, 0.036 mmol), acetato de paladio (8.1 mg, 0.036 mmol), metanol (3 mL) y agua (0.3 mL). La mezcla de reacción se desgasificó y el vial se selló y se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (20-50% de EtOAc/Heptano, luego 5-10% de MeOH/EtOAc) para obtener el compuesto 433 (82 mg, 50%) en forma de una goma marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 - 8.10 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 13.64 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 7.33 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 5.31 Hz, 1 H), 6.51 (br. s., 1 H), 6.30 - 6.37 (m, 1 H), 4.96 (br. s., 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 3 H), 2.53 - 2.68 (m, 3 H), 1.63 - 1.69 (m, 3 H), 1.41 (br. s., 9 H). LCMS m/z 541 [M+H]+.
Etapa 3 El compuesto 433 (82 mg, 0.15 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y MeOH (0.3 mL), antes de añadir 38% de HCI (0.1 mL). La reacción se calentó usando un baño de aceite a 50 °C durante 4 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió NaOH acuoso al 50% hasta alcanzar el pH = 12 (~0.2 mL). Se añadieron 0.3 mL de MeOH y la reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se concentró y se sometió a liofilización. El sólido se filtró y se lavó con EtOAc, seguido de MeOH/CH2Cl2, y los filtrados se concentraron para obtener el compuesto 435 (126 mg) en forma de un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
Etapa 4 El compuesto 435 (65 mg, 0.15 mmol) se disolvió en DMA (15 mL) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió DIEA (53 pL, 0.3 mmol), seguido de CMPI (43.1 mg, 0.17 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a liofilización. El sólido se lavó con EtOAc y MeOH/CH2Cl2, los filtrados se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 45 (2.38 mg, 4%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, Acetona-efe) d 8.03 - 8.15 (m, 1 H), 7.59 (dd, J = 10.1 1 , 2.53 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.46, 5.68 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 2 H), 5.76 -5.85 (m, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.79 - 3.87 (m, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.69 - 1.74 (m, 3 H). LCMS APCI m/z 409 [M+H]+.
EJEMPLO 46 Preparación de 7-amino-12-fluoro-2.16-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrah¡dro-2H-8.4-(azeno)pírazolor4.3- /iir2,5,i nbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 46 437 Etapa 1 El compuesto 10 (1.89 g, 7.5 mmol), compuesto 29 (2.28 g, 9 mmol) y carbonato de cesio (6.11 g, 18.7 mmol) se combinaron en acetonitrilo (75 mL) y se calentaron a 80 °C durante 18 horas. Se añadió la suspensión cruda a salmuera (400 mL) y los sólidos resultantes de color hollín se recolectaron por filtración y se enjuagaron con agua. Los sólidos parcialmente secos se recristalizaron en acetonitrilo caliente (~200 mL) para obtener el compuesto 436 (2.37 g, 75%) en forma de un sólido anaranjado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.92 (dd, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.05 (td, J = 8.65, 3.24 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 5.27 (s, 2 H). LCMS m/z 423/425 [M+H]+.
Etapa 2 El compuesto 436 (450 mg, 1.06 mmol), compuesto 137 (155 mg, 0.30 mmol), DIEA (0.578 mL, 3.32 mmol) y Pd (PlBu3)2 (43.3 mg, 0.083 mmol) se disolvieron en tolueno (40 mL) en una bomba de acero inoxidable y se calentaron hasta 85 °C bajo 4 bar de presión de CO durante 15 horas. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (25-100% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 437 (255 mg, 65%) en forma de un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) d ppm 7.64 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 10.20. 2.64 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.31 , 5.79 Hz, 1 H), 7.15 - 7.32 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.23 (br. s., 2 H), 5.34 (s, 2 H), 4.13 - 4.83 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.87 (br. s., 3 H). LCMS m/z 474/476 [M+H]+.
Etapa 3 El compuesto 437 (125 mg, 0.264 mmol), cataCXium A (29.2 mg, 0.079 mmol), acetato de paladio (9 mg, 0.04 mmol), KOAc (130 mg, 1.32 mmol) y ácido piválico (8.1 mg, 0.079 mmol) se disolvieron en DMA (5.29 mL) en un vial de microondas. El vial se inundó con nitrógeno y se calentó en el microondas a 150 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y los sólidos se eliminaron por filtración. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. Los sólidos se combinaron con las capas orgánicas y se secaron sobre MgS04. Las capas orgánicas se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (25-100% 3:1 DCM en heptanos/5% de MeOH en EtOAc). La trituración de las fracciones que contenían producto con MTBE produjo el Ejemplo 46 (36 mg, 35%) en forma de un sólido incoloro como una mezcla de atropisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.80 (s, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 2 H), 7.19 (td, J = 8.50, 2.64 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 5.57 (dd, J= 12.46. 1.64 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 12.59 Hz, 1 H), 4.23 - 4.50 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H). LCMS APCI m/z 394 [M+H]+.
La separación quiral analítica por SFC se llevó a cabo usando una columna Chiralpak OD-H (4.6 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 30% de MeOH en CO2 mantenido a 35 °C a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mL/minutos produjo Rt(P¡C0 1) = 4.85 minutos y Rt(P¡Co 2) = 5.79 minutos.
Ejemplo 46 (Atropisómero pico 1): 99% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.79 (s, 1 H), 7.37 - 7.56 (m, 2 H), 7.19 (td, J = 8.46, 2.78 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 5.57 (dd, J = 12.51 , 1.64 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 12.38 Hz, 1 H), 4.25 - 4.41 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H).
Ejemplo 46 (Atropisómero pico 2): 96% ee. H RMN (400 MHz, DMSO-of6) d ppm 7.79 (s, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 2 H), 7.19 (td, J = 8.53, 2.65 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 5.57 (dd, J = 12.38, 1.52 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 12.63 Hz, 1 H), 4.24 - 4.47 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H).
EJEMPLO 47 Preparación de (10ffl-7-amino-3-etil-12-fluoro-10.16-dimetil-16.17-dihidro- 8.4-(azeno)ri.21oxazolor4.5- 7ir2,5.111benzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 47 Etapa 1 El compuesto 126 (286 mg, 0.653 mmol), compuesto 438 (1 15 mg, 0.653 mmol), DIEA (0.455 mL, 2.61 mmol), Pd (P,Bu3)2 (33.9 mg, 0.05 mmol) se disolvieron en tolueno (20 mL) en un recipiente de acero inoxidable. El reactor se presurizó en 4 bar de CO y se calentó hasta 85 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NH4CI acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo de compuesto 439 se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
Etapa 2 El compuesto 439 (312 mg, 0.653 mmol), KOAc (320 mg, 3.26 mmol) y ácido piválico (16.8 mg, 0.163 mmol) se combinaron en DMF (4.35 mL) y la solución se purgó con nitrógeno. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (14.6 mg, 0.065 mmol) y cataCXium A (48.4 mg, 0.131 mmol) y la reacción se calentó hasta 150 °C durante 45 minutos en el microondas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO^, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 47 (71 mg, 27%) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.31 - 7.25 (m, 3 H), 7.08 (dt, J = 2.6, 8.2 Hz, 1 H), 6.30 - 6.22 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 13.6 Hz, 1 H),4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.01 - 2.77 (m, 2 H), 1.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 398 [M+H]+.
EJEMPLO 48 Preparación de í10 ?)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10.16-dimetil-16.17-dihidro- 8.4-(azeno)ri.21oxazolor4.3- iU2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 48 Etapa 1 El compuesto 126 (285 mg, 0.650 mmol), compuesto 440 (115 mg, 0.650 mmol), DIEA (0.453 ml, 2.61 mmol), Pd (?*??3)2 (33.9 mg, 0.05 mmol) se disolvieron en tolueno (20 mL) en un recipiente de acero inoxidable. El reactor se presurizó en 4 bar de CO y se calentó hasta 85 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NH4CI acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS0 ) y se concentraron. El residuo de compuesto 441 se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
Etapa 2 El compuesto 441 (311 mg, 0.650 mmol), KOAc (320 mg, 3.26 mmol) y ácido piválico (16.8 mg, 0.163 mmol) se combinaron en DMF (5 mL) y la solución se purgó con nitrógeno. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (14.6 mg, 0.065 mmol) y cataCXium A (48.6 mg, 0.131 mmol) y la reacción se calentó hasta 150°C durante 45 minutos en el microondas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 48 (62 mg, 24%) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz ,CDCI3) d 7.66 (s, 1 H), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.01 (dt, J = 2.6, 8.3 Hz, 1 H), 6.16 -6.03 (m, 1 H), 5.01 (br. s., 2 H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.95 - 2.75 (m, 2 H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 398 [M+H]+.
EJEMPLO 49 Preparación de (10fl)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil-16,17-dihidro- 3H-8.4-(azeno)pirazolor3.4- ?ir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 49 Etapa 1 El compuesto 126 (314 mg, 0.718 mmol), compuesto 442 (100 mg, 0.718 mmol), DIEA (0.5 mL, 2.87 mmol) y Pd (PlBu3)2 (37.5 mg, 0.072 mmol) se disolvieron en tolueno (20 mL) en un recipiente de acero inoxidable. El reactor se presurizó en 4 bar de CO y se calentó hasta 85 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NH4CI acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo de compuesto 443 se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 477/479 [M+H]+.
Etapa 2 El compuesto 443 (258 mg, 0.540 mmol), KOAc (265 mg, 2.7 mmol) y ácido piválico (13.9 mg, 0.135 mmol) se combinaron en DMF (4 mL) y la solución se purgó con nitrógeno. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (12.1 mg, 0.054 mmol) y cataCXium A (39.9 mg, 0.108 mmol) y la reacción se calentó hasta 150 °C durante 30 minutos en el microondas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 49 (52 mg, 24%) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 7.67 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.6, 10.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (dt, J = 2.6, 8.5Hz, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 6.09 - 5.96 (m, 1 H), 4.20 - 4.13 (m, 2 H), 4.13 - 4.04 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
EJEMPLO 50 Preparación de (5f?)-8-amino-3-fluoro-5.19-dimetil-18.19-dihidro-7,11- (meteno)pirido-r2',1':2.3limidazor4.5- )1f2.5. nbenzoxadiazaciclotetradecin-20(5rf)-ona Etapa 1 Una mezcla de compuesto 175 (355 mg, 0.852 mmol), compuesto 177 (348 mg, 1.02 mmol) y CsF (388 mg, 2.56 mmol) en MeOH (10 ml_) se purgó con nitrógeno antes de la adición de PdCl2(dppf).CH2CI2 (35.1 mg, 0.043 mmol). La reacción se calentó a 120 °C en el microondas durante 1 hora y luego se dividió en EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se redujeron hasta un volumen mínimo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% de MeOH: NH4OH acuoso al 10% / DCM : EtOAc, 1 :1) para obtener el compuesto 444 (272 mg, 58%) del producto en forma de una espuma anaranjada pálida. LCMS m/z 550 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución de compuesto 444 (440 mg, 0.801 mmol) en DCM (4 ml_) se añadió HCI (4 ml_, 4 M en dioxano, 20 mmol). La mezcla rápidamente se volvió turbia y se formó una suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se destiló hasta sequedad. El residuo se azeotropó con MTBE y se secó en un horno de vacío a ~50 °C durante 1 hora para obtener un sólido anaranjado pálido. El sólido se disolvió en MeOH (8 mL) y se añadió KOH sólido (378 mg, 6.74 mmol). La suspensión resultante se agitó a 50 °C durante la noche. El pH de la suspensión resultante se ajustó a 5-6 por adición gota a gota de HCI 6 N. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se azeotropó con tolueno para obtener un sólido marrón, que se secó en el horno de vacío a 50 °C durante 1 hora para obtener el compuesto 445 (401 mg, 89%), que se usó sin purificación.
Etapa 3 A una solución de HATU (439 mg, 1.12 mmol) en DMF /THF(20 ml_/4 ml_) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de compuesto 445 (348 mg, 0.8 mmol) y DIEA (0.7 ml_, 4 mmol) en DMF /THF (20 mL/4 ml_). La adición duró 35 minutos. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos. La mezcla se vertió en NaHC03 acuoso (400 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3x). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% de metanol/DCM:EtOAc 1 :1). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío para obtener un residuo, que se trituró con MTBE para obtener el Ejemplo 50 (164 mg, 45%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.52 (d, 1 H), 7.79 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.46 (dd, J = 8.59, 5.81 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J = 9.03, 6.76, 1.14 Hz, 1 H), 7.17 (td, J = 8.46, 2.78 Hz, 1 H), 6.94 (td, J = 6.82. 1.01 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 5.62 - 5.82 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 13.89 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 13.89 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 418 [M+H]+.
EJEMPLO 51 Preparación de ( 10/?)-7-amino-12-fluoro-3-metoxi-10.16-dimetil- 6.17-dihidro-8.4-fazeno)M.21tiazolor4.3-/tir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 51 Etapa 1 El compuesto 126 (442 mg, 1.01 mmol), compuesto 178 (197 mg, 1.01 mmol), DIPEA (0.704 mL, 4.04 mmol) y Pd (PlBu3)2 (52,7 mg, 0.101 mmol) se disolvieron en tolueno (20 mL) en un recipiente de acero inoxidable. El reactor se presurizó en 4 bar de CO y se calentó hasta 85 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NH4CI acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo del compuesto 446 se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS APCI m/z 497 [M+Hf.
Etapa 2 El compuesto 446 (440 mg, 0.886 mmol), KOAc (435 mg, 4.43 mmol) y ácido piválico (22.9 mg, 0.222 mmol) se combinaron en DMF (9 mL) y la solución se purgó con nitrógeno. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (20 mg, 0.089 mmol) y cataCXium A (65.4 mg, 0.177 mmol) y la reacción se calentó hasta 120 °C durante 60 minutos en el microondas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa produjo el Ejemplo 51 (5.2 mg, 2%) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.71 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.14 (dt, J = 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 5.99 - 5.85 (m, 1 H), 4.36 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 416 [M+H]+.
EJEMPLOS 52 Y 53 Preparación de 7-amino-14-fluoro-2.10.16-trimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-2H-8.4-(meteno)pirazolor4.3- /?ir2.5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Fe, AcOH/EtO H 67% de rend., 2 etapas 454 Pd(OAc)2, cataCXium A KOAc. PivOH. DMF 12%de rend.
Ejemplos 52/53 Etapa 1 A una solución enfriada (0 °C) de compuesto 447 (2.5 g, 166 mmol) en HCI acuoso 2 N (32 ml_) se añadió una solución de NaN02 (1 .14 g, 16.1 mmol) en 16 mLde agua, manteniendo la temperatura interna a 0-5 °C. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante .5 horas Esta solución luego se añadió gota a gota (manteniendo la temperatura interna <10 °C), a una mezcla de Kl (5.35 g, 32.2 mmol) y Cul (1.54 g, 8.06 mmol) en agua (16 ml_). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y los sólidos resultantes se suspendieron en MTBE y se calentaron hasta 40 °C durante 1 hora. Los sólidos se filtraron otra vez, y los filtrados se concentraron para obtener el compuesto 448 (3.86 g, 90%) en forma de un sólido anaranjado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6) d 13.51 (br. s., 1 H), 7.53 - 7.44 (m, 2 H), 7.43 - 7.32 (m, 1 H).
Etapa 2 A una solución enfriada (0 °C) del compuesto 448 (3.8 g, 14 mmol) en THF (30 mL) se añadió BH3 Me2S (28.6 mL. 1 M en THF, 28.6 mmol). El baño de hielo se eliminó y la solución se calentó hasta 60 °C durante tres horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó con NH4CI acuoso saturado. La reacción se extrajo con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-50% de EtOAc/heptanos) para obtener el compuesto 449 (1.82 g, 51%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.42 (dt, J = 5.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.53 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 5.0 Hz, 2 H).
Etapa 3 A una solución del compuesto 449 (1.82 g, 7.22 mmol) en CHCI3 (40 mL) se añadió Mn02 activado (3.77 g, 43.3 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante la noche, se filtró a través de un filtro de vidrio y se concentró para obtener el compuesto 450 (1.65 g, 91%) en forma de un sólido amarillo, que se usó sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/ß) d 10.00 (s, 1 H), 7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 - 7.56 (m, 2 H).
Etapa 4 A una solución enfriada (-78 °C) de compuesto 450 (1.65 g, 6.6 mmol) en THF (33 mL) se añadió MeMgBr (6.6 mL, 3 M en éter dietílico, 19.8 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, se neutralizó con NH4CI acuoso saturado y luego se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO-i, se filtraron y se concentraron para obtener una goma marrón anaranjada. Este residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-25% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 451 (330 mg, 19%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) d 7.45 -7.34 (m, 2 H), 7.13 (dt, J = 1.8, 7.9 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.90 - 4.81 (m, 1 H), 1.27 (d, J =6.3 Hz, 3 H).
Etapa 5 A una solución de compuesto 452 (302 mg, 1.38 mmol) y compuesto 451 (333 mg, 1.25 mmol) en THF (6 ml_) se añadió una solución de PPh3 (410 mg, 1.56 mmol) y DIAD (330 mg, 1.56 mmol) en THF (6 ml_). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-25% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 453 (379 mg, 69%) en forma de un sólido incoloro. El material contenía 10-15% de DIAD reducido, pero se usó sin otra purificación en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.48 (dt, J = 5.9, 8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 5.92 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
Etapa 6 Una mezcla de compuesto 453 (379 mg, 0.811 mmol) y hierro (453 mg, 8.11 mmol) en AcOH/EtOH (5.4 mlJ5.4 mL) se calentó hasta 80 °C. La reacción estaba completa después de 1.5 horas. Se añadió agua y la reacción se neutralizó con Na2CÜ3 sólido. La reacción se extrajo con EtOAc (2x), se secó (MgSO- , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-50% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 454 (235 mg, 67%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-c/6) d 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.37 (m, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (dt, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.14 (s, 2 H), 5.54 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS m/z 436/438 [M+H]+.
Etapa 7 El compuesto 454 (230 mg, 0.526 mmol), compuesto 37 (103 mg, 0.552 mmol), DIEA (0.366 mL, 2.1 mmol) y Pd(PlBu3)2 (27.6 mg, 0.053 mmol) se disolvieron en tolueno (20 mL) en un recipiente de acero inoxidable. El reactor se presurizó en 4 bar de CO y se calentó hasta 85 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción no se mostró completa y se añadió otra vez Pd(P'Bu3)2 (27.6 mg, 0.053 mmol), y la reacción se calentó a 85 °C bajo 4 bar de CO durante otras 4 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NH4CI acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-75% de EtOAc/heptano, luego 0-10% MeOH/DCM) para obtener el compuesto 455 (198 mg, 57%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 8 El compuesto 455 (198 mg, 0.406 mmol), KOAc (199 mg, 2.03 mmol) y ácido piválico (10.5 mg, 0.102 mmol) se combinaron en alcohol t-amílico (6.44 mL) y agua (7.3 pL). La solución se purgó con nitrógeno. Luego se añadieron Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol) y cataCXium A (18.9 mg, 0.0510 mmol) y la reacción se calentó hasta 150 °C durante 60 minutos en el microondas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% MeOH/DCM) para obtener los Ejemplo s 52 y 53 como una mezcla de enantiómeros (20 mg, 12%), que se sometieron a separación quiral por SFC para obtener ambos enantiómeros del compuesto del título. La separación quiral analítica por SFC se llevó a cabo usando una columna Regís Whelk-01 (R,R) (columna 4.6 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 20% de MeOH en C02 mantenido a 25 °C a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mL/min produjo Rt(P¡c0 D = 1.28 minutos y Rt(P¡C0 2) = 1 -78 minutos.
Ejemplo 52 (pico 1): 5.56 mg, >99% ee, 8.3% de rendimiento.1H RMN (400MHz ,DMSO- 6) d 7.66 - 7.46 (m, 3 H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 5.55 (q, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.36 (d, J =14.1 Hz, 1 H), 4.24 - 4.16 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
Ejemplo 53 (pico 2): 5.06 mg, 90% ee, 7.6% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.62 - 7.55 (m, 2 H), 7.54 - 7.47 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 5.55 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.24 - 4.15 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.02 (s, 2 H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 2 H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
EJEMPLO 54 Preparación de (10/?)-7-amino-16-ciclopropil-12-fluoro-2.10-dimetil-15- oxo-10.15.16.17-tetrahidro-2tf-8.4-fazeno)pirazolor4.3- /7ir2,5,inbenzoxadiazactclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 54 Etapa 1 El compuesto 126 (300 mg, 0.685 mmol), compuesto 181 (146 mg, 0.685 mmol), DIEA (0.597 mL, 3.42 mmol) y Pd (P*Bu3)2 (36 mg, 0.069 mmol) se disolvieron en tolueno (20 mL) en un recipiente de acero inoxidable. El reactor se presurizó en 4 bar de CO y se calentó hasta 85 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (0-75% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 456 (168 mg, 48%) en forma de un sólido crema. 1H RMN (400 MHz ,80°C, DMSO-d6) d 7.63 - 7.50 (m, 2 H), 7.47 - 7.36 (m, 1 H), 7.14 (dt, J = 2.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.41 (br. s., 2 H), 6.17(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.74 - 4.48 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.83 (br. s., 1 H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.57 (br. s., 4 H).
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 456 (165 mg), ácido piválico (9.9 mg, 0.096 mmol) y OAc (158 mg, 1.6 mmol) en f-AmOH (8.68 mL) con 1 gota de agua añadida se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron CataCXium A (35.5 mg, 0.096 mmol) y Pd(OAc)2 (10.8 mg, 0.048 mmol) y el vial se calentó hasta 140 °C durante 1 hora en el microondas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se suspendieron en agua, se filtraron y se secaron en el horno de vacío para obtener el Ejemplo 54 (75 mg, 54%) en forma de un sólido crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.74 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 5.8. 8.6 Hz, 1 H), 7.12 (dt, J = 2.6, 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.16 - 6.05 (m, 1 H), 4.33 - 4.26 (m, 1 H), 4.22 - 4.15 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 2.16 - 2.06 (m, 1 H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.1 1 -1.00 (m, 1 H), 0.97 - 0.84 (m, 1 H), 0.81 - 0.71 (m, 1 H), 0.70 - 0.61 (m, 1 H). LCMS APCI m/z 434 [M+H]+.
EJEMPLO 55 Preparación de (10ffl-7-amino-16-ciclopropil-12-fluoro-2,10-dimetil-15- oxo-10.15.16.17-tetrahidro-2H-8.4-fmeteno)pirazolor4.3- /7ir2.5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Etapa 1 A una solución de compuesto 7 (30 g, 81.3 mmol) en DCM (325 mL) se añadieron DIEA (42.5 mL, 244 mmol), DMAP (1.99 g, 16.3 mmol) y (Boc)2Ü (53.2 g, 244 mmol). La reacción se agitó durante la noche y luego se concentró. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (0-25% de EtOAc/heptano) produjo el compuesto 457 (39.3 g, 85%) en forma de una goma viscosa. H RMN (400 MHz, 30 °C, DMSO-d6) d 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 5.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.25 (m, 2 H), 6.38 -6.26 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.38 (s, 18 H). LC S APCI m/z 469 [M - Boc]+ Etapa 2 Una mezcla de compuesto 457 (22 g, 39 mmol), bis(pinacolato)diboro (10.8 g, 42.5 mmol) y KOAc (1 1.4 g, 1 16 mmol) en tolueno (260 mL) se burbujeó con nitrógeno durante 30 min antes de la adición de cataCXium A (1.43g, 3.86 mmol) y Pd(OAc)2 (434 mg, 1.93 mmol). La reacción se calentó hasta 100 °C usando un baño de aceite durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua (2x) y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% MeOH/DCM) produjo el compuesto 458 (24.9 g, 99%) en forma de una goma viscosa amarilla. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.36 - 7.25 (m, 2 H), 6.38 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.37 (s, 18 H), 1.27 (d, J = 5.5 Hz, 12 H).
Etapa 3 Una mezcla de compuesto 458 (684 mg, 0.887 mmol), compuesto 183 (315 mg, 0.887 mmol) y fluoruro de cesio (404 mg, 2.66 mmol) en tolueno/agua (6 mL/0.2 mL) se inundó con nitrógeno. Se añadió PdCl2(dppf).CH2Cl2 (73 mg, 0.089 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_ y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (0-50% de EtOAc/heptano) produjo el compuesto 459 (332 mg, 49%) en forma de un sólido vitreo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.1 1 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.8, 10.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 2 H), 6.35 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.36 - 4.26 (m, 1 H), 4.18 - 4.10 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 2.43 - 2.33 (m, 1 H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.43 (s, 18 H), 1.30 (s, 9 H), 0.61 - 0.35 (m, 4 H).
Etapa 4 A una solución enfriada (0 °C) del compuesto 459 (330 mg, 0.431 mmol) en DCM (2.16 mL) se añadió HCI (2.16 mL, 4 M en dioxano, 8.63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL) y se añadió KOH (0.242 g, 4.31 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 48 horas. Después de enfriar hasta 0 °C, la reacción se neutralizó con HCI concentrado. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró y se secó en el horno de vacío. Este residuo se disolvió en metanol, se filtró otra vez, se concentró y se secó para obtener el compuesto 460 (272 mg, 99%), que se usó sin otra purificación. LCMS APCI m/z 451 [M+H]+.
Etapa 5 A una solución enfriada (0 °C) de HATU (186 mg, 0.474 mmol) en DMF (8.5 mL) se añadió gota a gota una solución de compuesto 460 (200 mg, 0.431 mmol) y DIEA (375 pL, 2.16 mmol) en DMF (8.5 mL). Una vez completa la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La reacción luego se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con Na2C03 acuoso saturado (2x) y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La reacción se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (25-100% de EtOAc/heptano). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se suspendieron en agua. Los sólidos se filtraron y se secaron en el horno de vacío durante la noche para obtener el Ejemplo 55 (1 1 mg, 6%) en forma de un sólido crema.1H RMN (400MHz, DMSO-of6) d 7.60 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.15 (dt, J = 2.5. 8.4Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 5.86 - 5.70 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.06 - 3.98 (m, 4 H), 2.40 - 2.23 (m, 1 H), 1.69 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.19 - 1.08 (m, 1 H), 0.99 - 0.87 (m, 1 14.5 Hz, 1 H), 0.75 - 0.64 (m, 1 H). LCMS APCI m/z 433 [M+H]+.
EJEMPLO 56 Preparación de (10ffl-7-amino-12-fluoro-2.10.16-trimetil-16.17-dihidro-2H- 8.4-(azeno)pirazolor4.3-Mr2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10 )- ona Ejemplo 56 Etapa 1 Una mezcla de compuesto 126 (8.5 g, 19 mmol), compuesto 137 (3.69 g, 19.8 mmol), DIEA (13.5 mL, 77.6 mmol) y Pd(P{Bu3)2 (1.01 g, 1.94 mmol) en tolueno (320 mL) se calentó hasta 85 °C bajo 4 bar de presión de CO durante 4 horas. La reacción se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-60% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 461 (8.25 g, 88%) en forma de un sólido blanco. LCMS APCI m/z 488/490 [M+H]+.
Etapa 2 El compuesto 461 (10.23 g, 20.95 mmol), KOAc (10.3 g, 105 mmol), cataCXium A (968 mg, 2.62 mmol) y Pd(OAc)2 (294 mg, 1.31 mmol) se combinaron con alcohol t-amílico (300 mL) en un recipiente de acero inoxidable de 500 mL. La reacción se selló y se calentó hasta 120 °C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar y el recipiente se abrió. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (1-6% MeOH/EtOAc) para obtener el Ejemplo 56 (415 mg, 6%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 7.60 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.18 -7.30 (m, 2 H), 6.97 (td, J = 8.27, 2.65 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J = 6.57, 1.77 Hz, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.60 (d, J = 13.39 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 13.14 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.38 (d, J = 12.38 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 383 [M+H]+.
EJEMPLO 57 Preparación de (5 ¾)-8-amino-3-fluoro-5.14.19-trimetil-18,19-dihidro-7.11- (meteno)-pirimidor2'.1':2.31imidazor4.5- iir2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-20(5H)-ona Etapa 1 El compuesto 462 (489 mg, 0.56 mmol), compuesto 189 (197 mg, 0.56 mmol) y fluoruro de cesio (253 mg, 1.66 mmol) se combinaron en tolueno/agua (3.7 mL/370 pL) y la mezcla se Inundó con nitrógeno. Se añadió PdCl2(dppf).CH2Cl2 (45.7 mg, 0.056 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano) produjo el compuesto 463 (280 mg, 66%) en forma de una goma viscosa. 1H RMN (400MHz, DMSO-Og) d 8.46 (s, 1 H), 8.20 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 6.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1 H), 6.41 - 6.30 (m,1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 18H), 1.30 (br. s., 9H).
Etapa 2 El compuesto 463 (280 mg, 0.37 mmol) se disolvió en DCM (2 mL) y se añadió HCI (2 mL, 4M en dioxano, 7.32 mmol). La reacción se agitó durante 38 horas a temperatura ambiente. La reacción luego se concentró, el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y se añadió KOH (0.205 g, 3.66 mmol). La reacción se calentó hasta 60 °C durante 6 horas, se enfrió y se neutralizó con HCI concentrado. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró y se secó durante la noche en el horno de vacío para obtener el compuesto 307 en forma de un sólido marrón anaranjado, que se usó sin otra purificación.
Etapa 3 A una solución enfriada (0 °C) de HATU (158 mg, 0.403 mmol) en DMF (7.3 mL) se añadió una solución de compuesto 464 (165 mg, 0.366 mmol) y DIEA (0.319 mL, 1.83 mmol en DMF (7.3 mL). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI acuoso saturado (3x), Na2C03 acuoso saturado (3x) y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (25-100% de EtOAc/heptano y luego 0-10% de MeOH/DCM) para obtener el Ejemplo 57 (83 mg, 52%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8.79 (dd, J = 1.2. 2.1 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, =1.7 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 2.6, 10.3 Hz, 1 H), 7.47(dd, J = 5.8, 8.5 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 2.7. 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, H), 6.22 (s, 2H), 5.73 - 5.63 (m, H), 4.50 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 433 [M+H]+.
EJEMPLOS 58 Y 59 Preparación de (10ffl-7-amino-11 -cloro-12-fluoro-1 -(2-hidroxietil)-3. 0,16- trimetiM6,17-dihidro-1H-8,4-(azeno)pirazolor4,3- ?G2.5.111benzoxad¡azaciclotetradecin-15(10H)-ona / (10S)-7-amino-11 - cloro-12-fluoro-1 -f 2-hidroxietil)-3.10.16-trimetiH 6.17-dihidro-1 H-8.4- (azeno)pirazolor4.3-/?ir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona Ejemplos 58/59 Etapa 1 Se añadió Pd(OAc)2 (642 mg, 2.86 mmol) a una solución desgasificada de compuesto 465 (4.99 g, 28.61 mmol) y NIS (7.08 g, 31.5 mmol) en DMF (143 mL). La solución resultante se agitó a 100 °C durante 24 horas. La reacción se filtró, se diluyó con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y salmuera (2x) y se secaron (Na2S04). La solución se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 466 (7.9 g, 91 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.74 (dd, J = 4.58, 8.74 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 8.56 Hz, 1 H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 466 (7.26 g, 24.16 mmol) en THF seco (100 ml_) se añadió una solución de BH3»SMe2 (5.32 ml_, 10 M en THF, 53.2 mmol) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NH4CI y la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. La reacción se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-30% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 467 (6.7 g, 97%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (dd, J = 5.07, 8.74 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 8.50 Hz, 1 H), 5.00 (d, J - 6.97 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.03 Hz, 1H).
Etapa 3 A una solución de compuesto 467 (6.67 g, 23.35 mmol) en CHCI3 (60 mL) se añadió Mn02 activado (135 g, 140 mmol) y la reacción se calentó a reflujo (70 °C) durante 18 horas. La reacción no estaba completa, y se añadió otra porción de Mn02 (9 g) y CHCI3 (5 mL). La reacción se calentó a reflujo durante otras 12 horas. La reacción se enfrió, se filtró y los sólidos se lavaron con DCM. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amarillo. Esto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-20% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 468 (4.73 g, 71%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.13 (s, 1 H), 7.91 (dd, J = 4.77, 8.68 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8.44 Hz, 1 H).
Etapa 4 A una solución del compuesto 468 (4.72 g, 16.59 mmol) en THF seco (70 mL) se añadió MeMgBr (6.08 mL, 3 M en éter dietílico, 18.3 mmol) a 0 °C en nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con H4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( a2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-30% EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 469 (4.8 g, 96%) en forma de un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (dd, J = 5.26. 8.68 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 8.50 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 6.97, 8.93 Hz, 1 H), 2.85 (s, 1 H), 1.62 (d, J = 6.85 Hz, 3H).
Etapa 5 A una solución de alcohol 469 (4.76 g, 15.85 mmol) en THF (16 mL) se añadió NaH (697 mg, 17.4 mmol, 60% de dispersión). La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se añadió la pirazina 29 (3.81 g, 15.1 mmol) en forma de un sólido. La reacción se agitó a 55 °C durante 4 horas. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La trituración con éter dietílico produjo el compuesto 470 (2.8 g, 37%) en forma de un sólido blanco. Los licores madre se combinaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (0-20% de EtOAc/heptano). La trituración de las fracciones que contenían producto con éter dietílico produjo un segundo lote de compuesto 470 (2.7 g, 36%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.71-7.86 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 6.82 (t, J = 8.72 Hz, 1 H), 6.47-6.60 (m, J = 6.10 Hz, 1 H), 4.91 (br. s., 2H), 1.80 (d, J = 6.82 Hz, 3H).
Etapa 6 El compuesto 470 (2.97 g, 6.29 mmol), el pirazol 195 (1.87 g, 6.61 mmol), DIEA (4.39 mL, 25.2 mmol) y Pd(PtBu3)2 (161 mg, 0.315 mmol) se combinaron en tolueno (63 mL) en un recipiente de acero inoxidable. La reacción se calentó hasta 85 °C en 4 bar de presión de CO durante 16 horas. El recipiente se dejó enfriar y la reacción se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 471 (2.2 g, 53%) en forma de una goma viscosa. LC S APCI m/z 655/660 [M+H]+.
Etapa 7 A una solución helada del compuesto 471 (500 mg, 0.762 mmol) en DMF (15 mL) se añadió NBS (137 mg, 0.762 mmol). Después de 10 minutos, la reacción se diluyó con EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 472 (498 mg, 89%) en forma de un sólido amarillo claro. LCMS APCI m/z 737/740 [M+H]+.
Etapa 8 A una solución del compuesto 472 (400 mg, 0.544 mmol), bis(pinacalato)d¡boro (414 mg, 1.63 mmol) en THF (5.5 mL) se añadió K2C03 anhidro (376 mg, 2.72 mmol). El sistema se purgó con nitrógeno y luego se añadió cataCXium A (50.3 mg, 0.136 mmol) seguido de Pd(OAc)2 (15.3 mg, 0.068 mmol). La reacción se purgó otra vez y se agitó a 80 °C durante 7 horas. La reacción estaba completa en un 50% y se añadió una porción adicional de Pd(OAc)2 (15.3 mg, 0.068 mmol) seguido de purga con nitrógeno. La reacción se calentó a 80 °C durante otras 5 horas. Después de enfriar, la reacción se filtró, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 473 (120 mg, 38%, 80% puro) en forma de una goma amarilla. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS APCI m/z 575/578 [M+H]+.
Etapa 9 A una solución del compuesto 473 (120 mg, 0.209 mmol) en THF (5 mL) se añadió TBAF (0.209 mL, 1 M en THF, 0.209 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y se concentró. El residuo se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró para obtener 155 mg de material 80% puro en forma de una mezcla, seguido de separación quiral por SFC para obtener ambos enantiómeros del compuesto del título. La separación quiral analítica por SFC se llevó a cabo usando una columna Regis Whelk-01 (R, R) (columna de 4.6 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 40% de MeOH en C02 mantenido a 25 °C a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mL/min produjo Rt(P¡C0 1) = 2.62 minutos y Rt(P¡Co 2) = 3.61 minutos.
Ejemplo 58 (pico 1): 13.7 mg, >99% ee (-), 13% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.58 (s, 1 H), 7.35-7.48 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.08-6.16 (m, J = 7.00 Hz, 1 H), 4.78-4.89 (m, 1 H), 4.60 (d, J = 14.43 Hz, 1 H), 4.14-4.40 (m, 3H), 3.74-3.81 (m, 1 H), 3.65-3.73 (m, 1 H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.97 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 461/464 [M+H]+.
Ejemplo 59 (pico 2): 13.9 mg, 97% ee (+), 13% de rendimiento. H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.57 (s, 1 H), 7.35-7.49 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.12 (q, J = 6.72 Hz, 1 H), 4.78-4.91 (m, 1H), 4.60 (d, J = 14.43 Hz, 1 H), 4.15-4.38 (m, 3H), 3.73-3.82 (m, 1 H), 3.71 (dd, J = 4.03. 7.46 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.85 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 461/464 [M+H]+ EJEMPLO 60 Preparación de (10f?)-7-amino-12-fluoro-2.10.16-trimetil-15-oxo- 10.15.16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolof4,3- iir2.5.6.inbenzoxatriazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 60 Etapa 1 A una solución de compuesto 2 (2.55 g, 9.6 mmol) en THF (50 ml_) a 0 °C se añadió NaH (384 mg, 9.6 mmol, 60% de dispersión). Después de agitar a 0 °C durante 30 minutos y dejar calentar hasta temperatura ambiente, se añadió piridazina 474 (2 g, 9.6 mmol. La mezcla marrón oscura se agitó luego a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en DCM. Las capas orgánicas se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó por dos cromatografías en columna en gel de sílice (10-100% EtOAc/heptanos, seguido de 10-75% EtOAc/heptanos) para obtener el compuesto 475 (451 mg, 11%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.92 (dd, 1 H) 7.44 (dd, J=10.11 , 3.03 Hz, 1 H) 7.02 (td, J=8.46, 3.03 Hz, 1 H) 6.62 (s, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 5.40 - 5.72 (m, 1 1-1) 1.57 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Etapa 2 A una solución de compuesto 475 (756 mg, 1.92 mmol) y DIEA (1.27 mL, 7.3 mmol) en tolueno (18 mL) y metanol (4 mL) en un recipiente de acero inoxidable se añadió Pd(PtBu3)2 (47 mg, 0.09 mmol). La reacción se calentó hasta 85 °C en 4 bar de presión de CO durante 16 horas. El residuo se concentró y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (10-75% de EtOAc/heptano). Las fracciones que contenían el producto se trituraron con MTBE y se filtraron. Los sólidos se lavaron con MTBE caliente. La evaporación del filtrado produjo el compuesto 476 (314 mg, 50%) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (dd, 1 H) 7.59 (dd, J=10.36, 2.78 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.63 (s, 2 H) 6.35 (q, J=5.98 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 1.62 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Etapa 3 A la solución metanólica de compuesto 476 (9 mL, 1.3 mmol) se añadieron el compuesto 128 (204 mg, 0.626 mmol) y CsF (400 mg, 2.6 mmol). La mezcla luego se desgasificó y se añadió Pd-132 (22 mg, 0.031 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C en el microondas durante 30 minutos. La LCMS indica el consumo del ácido borónico, pero la reacción no estaba completa. Se añadieron cantidades adicionales de la solución de ácido borónico (2 mL, 0.288 mmol), fluoruro de cesio (400 mg, 2.6 mmol) y Pd-132 (22 mg, 0.031 mmol), y la reacción se calentó a 120 °C en el microondas durante otros 30 minutos. La reacción se dividió entre EtOAc/salmuera y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO- y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (10-100% EA/heptano seguido de 5% MeOH/EtOAc) para obtener el compuesto 477 (128 mg, 38%) en forma de un sólido similar a una espuma después de triturar con MTBE. 1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-cfe) d 7.97 (dd, J=8.69, 5.92 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=10.32, 2.77 Hz, 1 H) 7.23 (td, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.39 - 6.54 (m, 1 H) 6.30 (s, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 1 H) 4.36 (d, J=15.86 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 1.69 (d, J=6.29 Hz, 3 H) 1.26 (s, 9 H).
Etapa 4 A una solución de compuesto 477 (155 mg, 0.287 mmol) en DCM (1.5 ml_) se añadió HCI (1.5 ml_, 4 M en dioxano, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se azeotropó con MTBE, se concentró y se secó a 50 °C en horno de vacío durante 1 hora. El residuo se disolvió en MeOH (3 mL) y se añadió KOH (136 mg, 2.41 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante 8 horas. La suspensión se dejó enfriar y se neutralizó con HCI 6 N. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se azeotropó con tolueno, se concentró y se secó a 50 °C en horno de vacío para obtener el comnpuesto478 (122 mg, 70-80% de pureza por LCMS) en forma de un sólido marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5 A una solución de HATU (158 mg, 0.402 mmol) en DMF (7 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de compuesto 478 (122 mg, 0.287 mmol) y DIEA (0.3 mL, 1 mmol) en DMF/THF (7 ml_/1.4 mL). La adición duró 50 minutos. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos. La mezcla se vertió luego en NaHC03 acuoso saturado (400 mL) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas se lavaron con agua (2x) y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO-?), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% MeOH/DCM:EtOAc 1 :1) para obtener el Ejemplo 60 (10 mg, 9%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.46 - 7.68 (m, 2 H) 7.15 - 7.31 (m, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.49 (br. s., 2 H) 5.61 - 5.88 (m, 1 H) 4.50 (d, J = 14.43 Hz, 1 H) 4.29 (d, J = 14.55 Hz, 1 H) 4.07 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 1.71 (d, J = 5.75 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+.
EJEMPLOS 61 Y 62 Preparación de 7-amino-12-fluoro-2,10.16-trimetil-15-oxo-2.9.10,15,16.17- hexahidro-8.4-(meteno)pirazolor3,4-dir2,81benzodiazaciclotetradecin-3- carbonitrilo/7-amino-12-fluoro-2.10,16-trimetil-15-oxo-2.9,10.15.16.17- hexahidro-8.4-(meteno pirazolor3,4-dir2,81benzodiazaciclotetradecin-3- carboxamida Ejemplo 61 Ejemplo 62 •j Q Ejemplo63ffi4 Etapa 1 Se añadieron trietilamina (13 mL, 9.44 g, 93.3 mmol), isopropeniltrifluoroborato de potasio (18.0 g, 121.6 mmol) y PdCI2(dppf).CH2Cl2 (1.38 g, 1.70 mmol) a una solución de compuesto 479 15 (21.8 g, 93.6 mmol) en n-propanol (640 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. El análisis de TLC (10% de 2-butanona en heptano) mostró el material de partida restante y se añadió PdCkídppfJ.CHbCk (0.69 g, 0.84 mmol) y el calentamiento continuó durante otras 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se concentró hasta -100 mL al vacío y 20 se diluyó con EtOAc (400 mL) antes de lavar con HCI 1 M (250 mL) y salmuera (250 mL). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con EtOAc (100 mL) y esto se lavó con salmuera (75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para producir un aceite marrón oscuro. La purificación por cromatografía en columna (1500 mL sílice, 4% de EtOAc en heptano) produjo el producto deseado (8.63 g, 47%) en forma de un líquido incoloro, contaminado con 4-fluorobenzoato de metilo (<10%) y una mezcla del producto deseado y material de partida (5.05 g) también contaminado con 4-fluorobenzoato de metilo. La purificación adicional por cromatografía en columna (500 mL sílice, 4% de EtOAc en heptano) produjo 1.60 g (9%) más del producto deseado contaminado con 4-fluorobenzoato de metilo (<10%). El producto luego se purificó por destilación en ugelrohr, descartando la corrida previa (70 °C, 4 mmHg) y luego aumentando la temperatura hasta 95 °C para recolectar el compuesto 480 (95% de recuperación) con <5% de 4-fluorobenzoato de metilo. 1H RMN (400 MHz, CDC ) d 7.84 (dd, J = 8.7. 5.9 Hz, 1 H) 6.99 (ddd, J = 8.6, 8.0, 2.6 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1 H) 5.12 (p, J = 1.6 Hz, 1 H) 4.85 (dq, J = 1.8, 0.9 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3H) 2.07 (t, J = 1.2 Hz, 3H). LCMS m/z 195 [M+H]+.
Etapa 2 [lr(1.5-cod)CI]2 (751 mg 1.1 1 mmol) y DPPB (944 mg 2.21 mmol) se agitaron en THF (100 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 minutos para producir una solución amarillo claro. Se añadióel compuesto 480 (8.6 g, 44.28 mmol) en THF (10 mL) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió pinacolborano (7.95 mL, 53.1 mmol) en THF (20 mL) gota a gota y la solución de color amarillo turbio se agitó durante 48 horas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% DCM/heptano) para producir el compuesto 481 en forma de un aceite incoloro (7.2 g, 51 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (dd, J = 8.68, 6.11 Hz,1 H) 7.10 (dd, J = 10.70, 2.63 Hz,1 H) 6.87 (dt, J= 1.00 Hz,1 H) 3.84 - 3.99 (m, 41-1)1.29 (d, J = 1.00 Hz,3H), 1.13 (d, J=1.00 Hz,14H). LCMS APCI m/z 323 [M+H]+.
Etapa 3 Al compuesto 481 (5.7 g, 17.69 mmol) y 2-amino-3-brompiridina (6.12 g, 35.40 mmol) en tolueno (300 mL) y agua (60 mL) se añadieron Pd(OAc)2 (248 mg, 1.1 1 mmol) y cataCXium A (793 mg, 2.21 mmol) seguido de CsF (6.72 g ,44.20 mmol). La mezcla de reacción bifásica se agitó a 120 °C durante 48 horas. La LCMS indicó sólo el 20% de conversión en el producto deseado. La reacción se enfrió y la capa orgánica se extrajo. La capa acuosa luego se extrajo también con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-75% DCM/heptanos) para producir el compuesto 482en forma de un aceite marrón (401 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (dd, J = 5.01. 1.71 Hz,1 H) 7.91 (dd, J = 8.80, 6.11 Hz,1 H) 7.15 - 7.23 (m,2H) 6.97 (ddd, J = 8.68, 7.70, 2.57 Hz,1 H) 6.58 (dd, J = 7.21.5.01 Hz, 1 H) 5.21 (brs.,2H) 4.04-4.17 (m,1 H) 3.90 (s, 3H) 3.01 (dd, J = 13.88, 4.34 Hz,1 H) 2.33 (dd, J= 13.88, 1 1.07 Hz,1 H) 1.16 (d, J = 6.85 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 323 [M+H]+. LCMS APCI m/z 289 [M+H]+.
Etapa 4 El compuesto 482(720 mg, 2.50 mmol) se agitó en DMF (20 ml_) en nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió NBS (494 mg, 2.75 mmol) y la reacción se agitó durante 14 horas. La reacción se concentró y se dividió en EtOAc y solución acuosa saturada de NaHC03. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-75% de EtOAc/heptano) para producir el compuesto 483 en forma de un aceite marrón (558 mg, 61 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.01 (d, J = 2.32 Hz,1 H) 7.93 (dd, J = 8.80, 6.11 Hz,1H) 7.33 (d, J = 2.32 Hz,1 H) 7.17 (dd, J =10.39. 2.57 Hz,1 H) 6.98 (ddd, J = 8.68, 7.70, 2.57 Hz,1 H) 5.34 (brs.,2H) 4.08 (m, J = 1.50 Hz,1 H) 3.91 (s, 3H) 3.00 (dd, J =13.94, 4.16 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J = 13.82, 11.37 Hz,1 H) 1.17 (d, J = 6.85 Hz,3H). LCMS APCI m/z 366/368 [M+H]+.
Etapa 5 El compuesto 483 (478 mg, 1.30 mmol), compuesto 47 (857 mg, 2.60 mmol), bis(pinacalato)diboro (1 g, 3.91 mmol) fluoruro de cesio (989 mg, 6.51 mmol) y Pd(PlBu3)2 (33.9 mg, 0.065 mmol) se combinaron en THF/agua (70 ml_/7 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. La reacción se calentó a 100 °C durante 14 horas. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se concentraron para producir un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 484 en forma de un aceite dorado (495 mg, 71 %). LCMS APCI m/z 537 [M+H]+.
Etapa 6 El compuesto 484 (495 mg, 0.922 mmol) e hidróxido de sodio (192 mg, 4.80 mmol) se agitaron en agua (4.0 mL) y metanol (20 mL) durante 10 horas a 40°C. La reacción se concentró y se acidificó a pH-5 con AcOH 1 M. La reacción se extrajo en EtOAc, se secó (Na2S04) y se concentró para obtener el compuesto 485 en forma de un sólido marrón (430 mg 90% - se observa aproximadamente 10-15% de amida resultante de la hidrólisis de ciano). LCMS APCI m/z 523 [M+H]+.
Etapa 7 El compuesto 485 (430 mg, 0.823 mmol) se agitó en HCI 4 M en dioxano (2.06 mL) y DCM (10 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución marrón se concentró y se azeotropó con tolueno para producir el compuesto 486 en forma de un sólido marrón que se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS APCI m/z 423 [M+H]+ Etapa 8 Una solución de compuesto 486 (asumió 0.823 mmol) en forma de la sal de HCI y DIEA (2.30 mL, 13.20 mmol) en DMF (10 mL) se añadió gota a gota a una solución de HATU (438 mg, 1.15 mmol) en DMF (15 mL) a 0 °C durante 1 hora usando una bomba de jeringa. Después de la adición, la solución amarillo claro se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La reacción se concentró y se añadió agua. La mezcla se extrajo en EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 acuoso 1 M (5x), NH4OH acuoso al 10%, agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para producir una espuma marrón. La purificación por HPLC inversa produjo el Ejemplo 61 (81 mg, 24%) en forma de un sólido color crema y el Ejemplo 62 (15 mg, 4%) resultante de la hidrólisis de amida, también en forma de un sólido color crema.
Ejemplo 61 (81 mg, 24%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (brs, 1 H) 7.39 (dt, J = 1.00 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J =1.00 Hz, 1 H) 7.12 (s,1 H) 7.02 (dt, J = 1.00 Hz,1 H) 6.1 1 (b s, 2H) 4.42 (d, J = 14.31 Hz,1 H) 4.24 (d, J = 1.00 Hz,1 H) 4.0 (s, 3H) 3.61 (bs,1 H) 2.97 (s,3H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 2.64 (bd, J = 1.00 Hz,1 H) 1.35 (d, J = 6.48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 405 [M+H]+.
Ejemplo 62 (15 mg, 4%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.56 - 7.90 (m,3H) 7.24 - 7.40 (m, 2H) 7.08 (s, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 1 H) 5.81 (bs, 2H) 4.29 (d, J = 13.82 Hz,1 H) 4.11 (d, J = 13.82 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3H) 3.61 (bs, 1 H) 2.87 - 3.07 (m, 4H) 2.56 - 2.75 (m, 2H) 1.35 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 423 [M+H]+.
Se sometieron 68 mg del Ejemplo 61 a separación quiral por SFC para obtener ambos enantiómeros del compuesto del título. La separación quiral analítica por SFC se llevó a cabo usando una columna Regís Whelk-01 (R, R) (columna de 4.6 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 30% de MeOH en CO2 mantenido a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mL/min produjo Rt(P¡Co i) = 3.46 minutos y Rt(P¡c02) = 4.76 minutos.
Ejemplo 63 (pico 1): 25.0 mg, >99% ee (-).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (brs, 1H) 7.39 (dt, J = 1.00 Hz, 1H) 7.28 (dd, J =1.00 Hz, 1H) 7.12 (s,1H) 7.02 (dt,J = 1.00 Hz,1H) 6.11 (b s, 2H) 4.42 (d, J = 14.31 Hz,1H) 4.24 (d, J = 1.00 Hz,1H) 4.0 (s, 3H) 3.61 (bs,1H) 2.97 (s,3H) 2.89 - 2.96 (m, 1H) 2.64 (bd, J= 1.00 Hz,1H) 1.35 (d, J = 6.48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z405 [M+H]+.
Ejemplo 64 (pico 2): 24.8 mg, 98% ee (+). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (brs, 1H) 7.39 (dt, J = 1.00 Hz, 1H) 7.28 (dd, J =1.00 Hz, 1H) 7.12 (s,1H) 7.02 (dt, J= 1.00 Hz,1H) 6.11 (b s, 2H) 4.42 (d, J = 14.31 Hz,1H) 4.24 (d, J = 1.00 Hz,1H) 4.0 (s, 3H) 3.61 (bs,1H) 2.97 (s,3H) 2.89 - 2.96 (m, 1H) 2.64 (bd, J = 1.00 Hz,1H) 1.35 (d, J = 6.48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 405 [M+H]+.
EJEMPLOS 65 Y 66 Preparación de 7-amino-3-metoxi-1 ,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1 AV-8.4- (meteno)-pirazolor4,3-alpiridof2.3-nn .4.101oxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona bis(pmacolato)d ibo ro cataCXiumA . Pd(OAc)2 CsF, MeOH, H 20 13% de rend.
Ejemplo 65/66 Etapa 1 Una suspensión de compuesto 487 (965 mg, 5.84 mmol) y compuesto 196 (580 mg, 5.84 mmol) en DMF (40 ml_) se agitó en nitrógeno. Se añadió DIEA (3.05 ml_, 17.5 mmol), y la suspensión se convirtió en un gel espeso. Se añadió HATU (2890 mg, 7.60 mmol) y la reacción se agitó durante 14 horas. Durante este tiempo, el sólido se disolvió lentamente para producir una solución marrón clara. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 acuoso saturado y se secó (Na2S04). Las capas orgánicas se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-4% MeOH/DCM) para producir el compuesto 488 en forma de un sólido color crema (1400 mg, 63%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.70 (dd, J = 4.93. 1 ,39 Hz,1 H) 8.11 (dd, J = 8.08, 1.52 Hz,1 H) 7.43 (dd, J = 7.83. 4.80 Hz,1 H) 4.87 (m, 2H) 4.80-3.95 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 2.59 (s, 3H). LCMS APCI m/z 381/383 [M+H]+.
Etapa 2 Una suspensión de compuesto 488 (1324 mg, 3.473 mmol) en MeOH (60 mL) se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Se añadió NaBH4 (144 mg, 3.82 mmol), lo que produjo una vigorosa evolución de gas y una solución incolora transparente. La reacción se agitó durante otras 2 horas, se concentró y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró para producir el compuesto 489 en forma de un sólido blanco (1300 mg, 98%). LCMS APCI m/z 382/385 [M+H]+.
Etapa 3 Al compuesto 489 (650 mg, 1.70 mmol) y compuesto 123 (570 mg, 1.70 mmol) en THF (40 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trifenilfosfina (489 mg, 1.87 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de DIAD (0.37 mi, 1.87 mmol) en THF (4 mL) para producir una solución amarilla. La reacción se agitó luego durante 14 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (50% DCM/EtOAc) para producir el compuesto 490 en forma de un sólido blanco (1800 mg, 151 %). RMN (CDCI3) indicó que el sólido es aproximadamente una mezcla 1 :2 del producto requerido y PPh3=0. De esta manera, 1800 mg de la mezcla son equivalentes a 1008 mg de producto, rendimiento del 85%. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (dd, J = 4.71 , 1.53 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J = 7.95. 1.47 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J = 8.07. 4.77 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 1.71 Hz, 1 H) 5.63 (q, J = 6.40 Hz, 1 H) 4.80 - 5.02 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 2.86 (s, 3H) 1.74 (d, J = 6.36 Hz, 3H) 1.57 (s, 9H). LCMS APCI m/z 700/703 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de compuesto 490 (1800 mg, teoría 1.40 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió HCI 4 M en dioxano (3.6 mL), lo que produjo una solución, que se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se concentró para producir un sólido viscoso color crema. Esto se suspendió en DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado para formar la base libre. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/DCM) para obtener el compuesto 491 en forma de una espuma color crema (500 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.53 (dd, J = 4.77, 1 .59 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J= 8.07, 1 .47 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 1.71 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J = 7.95, 4.77 Hz, 1 H) 7.05 (d, J = 1.59 Hz, 1 H) 5.56 (q, J = 6.40 Hz, 1 H) 4.80 - 5.00 (m, 2H) 4.76 (bs, 1 H) 3.97 (s, 3H) 3.84 - 3.90 (m, 3H) 2.84 (s, 3H) 1 .71 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 601/602 [M+H]+.
Etapa 5 El compuesto 491 (500 mg, 0.832 mmol), bis(pinacolato)diboro (1070 mg, 4.16 mmol), cataCXium A (60 mg, 0.166 mmol), fluoruro de cesio (638 mg, 4.16 mmol) y acetato de paladio (19 mg, 0.830 mmol) en agua (20 ml_) metanol (200 ml_) se calentaron a 100 °C durante la noche. La reacción se concentró y se dividió en agua y EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se concentraron en µ? aceite amarillo, que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para obtener el Ejemplo 65 y el Ejemplo 66 en forma de un polvo blanco (43 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.48 (dd, J = 4.67, 1.39 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J = 8.08. 1.26 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m,2H) 6.75 (d, J = 1 .26 Hz,1 H) 5.73 (s, 2H) 5.56 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 4.59 (d, J = 15.66Hz, 1 H) 4.01 (d, J = 15.41 Hz, 1 H) 3.83 (d, J = 7.58 Hz, 5H) 3.0 (s, 3H) 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+H]+.
Una muestra de 43 mg se sometió a separación quiral por SFC para obtener ambos enantiómeros del compuesto del título. La separación quiral analítica por SFC se llevó a cabo usando una columna Regis Whelk-01 (R, R) (columna de 4.6 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 30% de MeOH en CO2 mantenido a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mL/min produjo Rt(p¡co i) = 5.77 minutos y Rt(P¡Co 2) = 7.01 minutos.
Ejemplo 65 (pico 1): 12 mg, 99% ee (-). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.48 (dd, J = 4.67, 1.39 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J = 8.08, 1.26 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m,2H) 6.75 (d, J = 1.26 Hz,1 H) 5.73 (s, 2H) 5.56 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 4.59 (d, J = 15.66Hz, 1 H) 4.01 (d, J = 15.41 Hz, 1 H) 3.83 (d, J = 7.58 Hz, 5H) 3.0 (s, 3H) 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+Hf.
Ejemplo 66 (pico 2): 15 mg, 97% ee (+). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.48 (dd, J = 4.67, 1.39 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J = 8.08, 1.26 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m,2H) 6.75 (d, J = 1.26 Hz,1 H) 5.73 (s, 2H) 5.56 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 4.59 (d, J = 15.66Hz, 1 H) 4.01 (d, J = 15.41 Hz, 1 H) 3.83 (d, J = 7.58 Hz, 5H) 3.0 (s, 3H) 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+H]+.
EJEMPLOS 67. 68 Y 69 Preparación de 7-amino-3-ter-butil-1.10.16-trimetil-16.17-dihidro-1H-8.4- (meteno)pirazolor4.3-olpiridor2.3-/lf1.4.101oxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 67 Ejemplo 68/ Ejemplo 69 Etapa 1 El compuesto 492 (2000 mg, 12.03 mmol) en MeOH (50 mL) se agitó en nitrógeno con 33% de metilamina en EtOH (1.80 mL. 5.09 mmol). Se añadió MgS04 anhidro (3000 mg) y la reacción se agitó durante otras 1.5 horas. El recipiente de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió NaBH4 (546 mg, 14.40 mmol). La reacción se agitó durante 14 horas, se concentró y se dividió en agua y DCM. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo luego con DCM (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentró para producir el compuesto 493 en forma de un aceite incoloro (2100 mg, 96%). LCMS APCI m/z 182 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución de compuesto 493 (2100 mg, 11.58 mmol) en diclorometano (60 mL) se añadió DMAP (283 mg, 2.32 mmol), seguido de (Boc)20 (4040 mg, 18.50 mmol) para producir una solución amarilla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego el solvente se eliminó a presión reducida para producir un aceite amarillo. La reacción se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 494 en forma de un aceite incoloro (3000 mg, 92%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.97 (s, 1 H) 4.40 (s, 2H) 3.77 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 9H). LCMS APCI m/z 282 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución de compuesto 494 (3800 mg, 13.50 mmol) en DCM (50 ml_) se añadió HCI 4 M en dioxano (34 ml_, 135 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. En este momento, la reacción se volvió turbia y e añadió MeOH para producir una solución amarillo claro, que se agitó durante otras 2 horas. La reacción se concentró para obtener un sólido color crema, que se suspendió en heptanos, se filtró y se secó para producir el compuesto 495 en forma de un sólido (3318 mg, 97%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.32 - 9.49 (m, 1 H) 6.29 - 6.39 (m, 1 H) 4.15 (t, 2H) 3.79-3.83 (m, 3H) 2.54 (t, 3H) 1.17 - 1.23 (m, 9H). LCMS APCI m/z 182 [M+H]+.
Etapa 4 A una suspensión de compuesto 495 (965 mg, 5.84 mmol) y compuesto 487 (1490 mg, 5.84 mmol) en DMF (40 ml_) en nitrógeno se añadió DIEA (3.05 ml_, 17.5 mmol) para producir una solución color marrón claro. Se añadió HATU (2890 mg, 7.60 mmol), y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-4% MeOH/DCM) para obtener el compuesto 496 en forma de un sólido marrón (1 100 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.71 (dd, J = 4.83, 1.53 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J = 7.95. 1.59 Hz,1H) 7.44 (dd, J = 7.89, 4.83 Hz, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 4.81 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 1.32 (s, 9H).LCMS APCI m/z 329 [M+H]+.
Etapa 5 A una solución agitada de compuesto 496 (1100 mg, 3.349 mmol) en MeOH (20 ml_) en nitrógeno se añadió borhidruro de sodio (152 mg, 4.02 mmol) en porciones. Se observó una vigorosa producción de gas y la reacción rápidamente se volvió una solución amarilla. La reacción se agitó durante una hora, se concentró y el residuo se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró para producir el compuesto 497 (1100 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.52 (dd, J = 4.71. 1.65 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J = 7.83, 1.47 Hz, 1 H) 7.37 (m, J = 7.90, 4.70 Hz,1 H) 4.88 -4.99 (m,1 H) 4.82 (q, J = 1.00 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 2.86 (s, 3H) 1.55 (d, J = 6.60 Hz, 3H) 1.30 (s, 9H).LCMS APCI m/z 331 [M+H]+.
Etapa 6 A una solución de compuesto 497 (1 100 mg, 3.329 mmol) y compuesto 123 (1 120 mg, 3.33 mmol) en THF (40 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trifenilfosfina (960 mg, 3.66 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de DIAD (0.72 mL. 3.66 mmol) en THF (5 mL) para obtener una solución amarilla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (50:50 DCM/EtOAc) para producir el compuesto 498 en forma de un sólido amarillo (900 mg, 42%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (dd, J = 4.65, 1.47 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 1.83Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.01. 1.41 Hz,1 H) 7.37 (dd, J = 7.95, 4.77 Hz, 1 H) 7.27-7.33 (m, 3 H) 6.14 (s, 1 H) 5.62 (q, J = 6.50 Hz, 1 H) 4.67-5.01 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 2.82-2.89 (m, 3H) 1.75 (d, J = 6.36 Hz, 3H) 1.57 (s, 9H) 1.29 (s, 9H).LCMS APCI m/z 649 [M+H]+.
Etapa 7 A una solución agitada de compuesto 498 (900 mg, 1.39 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió HCI 4 M en dioxano (3.6 mL) para obtener una solución amarilla, que se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró para obtener un aceite, que se dividió entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa luego se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para producir el compuesto 499 en forma de una espuma dorada (700 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.54 (dd, J = 4.71 ,1.53 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.07,1.47 Hz, 1 H) 7.80 (d, J = 1.59 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 2H) 7.03 (d, J = 1.59 Hz, 1 H) 6.14 (s, 1 H) 5.55 (q, J = 6.40 Hz, 1 H) 4.94 (d, J = 15.16 Hz, 1 H) 4.69-4.82 (m, 3H) 3.92 (s, 3H) 2.85 (s, 3H) 1.71 (d, J = 6.36 Hz, 3H) 1.29 (s, 9H). LCMS APCI m/z 549 [M+H]+.
Etapa 8 El compuesto 499 (650 mg, 1.18 mmol) y NBS (234 mg, 1.30 mmol) en DMF (20 ml_) se agitaron en nitrógeno durante 1 hora. La reacción se concentró y se dividió en EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se concentraron para obtener un aceite marrón, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-4% MeOH/DCM) para producir el compuesto 500 en forma de una espuma marrón (411 mg, 55% - LCMS indica que una impureza de dibromo está presente). LCMS APCI m/z 581/583. [M+H]+.
Etapa 9 El compuesto 500 (370 mg, 0.590 mmol), bis(pinacolato)diboro (454 mg, 1.77 mmol), RuPhos (36 mg, 0.074 mmol) y acetato de paladio (8.3 mg, 0.037 mmol) en NaOH 1 M (3 mL) y metanol (35 mL) se calentaron a 100 °C durante 14 horas. La reacción se concentró y se dividió en agua y EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron para producir un aceite amarillo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el Ejemplo 67 en forma de un sólido blanco (55 mg, 22%). H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8.38 (dd, J = 4.66,1.64 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J = 8.06.1.51 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 8.06, 4.53 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 6.85 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 5.72 (q, J = 6.30 Hz, H) 5.49 (s, 2H) 4.43 (d, J = 15.36 Hz, 1 H) 3.97 (d, J = 15.1 1 Hz, 1H) 3.91 (s, 3H) 2.98 (s, 3H) 1.73 (d, J = 1.00 Hz,3H) 1.23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
Se sometieron 50 mg del Ejemplo 67 a separación quiral por SFC para obtener ambos enantiómeros del compuesto del título. La separación quiral analítica por SFC se llevó a cabo usando una columna Regís Whelk-01 {R, R) (columna de 4.6 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 30% de MeOH en CO2 mantenido a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mIJmin produjo Rt(P¡C0 1} = 4.87 minutos y Rt(P¡C0 2) = 6.99 minutos. Cada pico rápidamente se equilibró hasta obtener una mezcla 90 : 10 de atropisómeros.
Ejemplo 68 (pico 1): 12 mg, 95% ee (-).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (dd, J = 4.66,1.64 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J = 8.06,1.51 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 8.06, 4.53 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 6.85 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 5.72 (q, J = 6.30 Hz, H) 5.49 (s, 2H) 4.43 (d, J = 15.36 Hz, 1 H) 3.97 (d, J = 15.11 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3H) 2.98 (s, 3H) 1.73 (d, J = 1.00 Hz,3H) 1.23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
Ejemplo 69 (pico 2): 13 mg, 95% ee (+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.38 (dd, J = 4.66,1.64 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J = 8.06,1.51 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 8.06, 4.53 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 6.85 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 5.72 (q, J = 6.30 Hz, H) 5.49 (s, 2H) 4.43 (d, J = 15.36 Hz, 1 H) 3.97 (d, J = 15.11 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3H) 2.98 (s, 3H) 1.73 (d, J = 1.00 Hz,3H) 1.23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
EJEMPLO 70 Preparación de f 10R)-7-amino-2.10.16-trimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazolof4.3- A?ir2.5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 70 Etapa 1 A una solución helada de compuesto 501 (1593 mg, 6.422 mmol) en THF (30 mL) en nitrógeno se añadió NaH (282 mg, 7.06 mmol, 60% de dispersión), lo que produjo una suspensión blanca con muy poca producción de gas. La suspensión se agitó durante 30 minutos y luego se añadió gota a gota una solución de compuesto 29 (1620 mg, 6.42 mmol) en THF (8 mL). La solución color naranja brillante se calentó a 50°C durante 48 horas. La reacción se concentró y se dividió en EtOAc y salmuera. Los insolubles se filtraron, la capa orgánica se separó y la capa acuosa luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM para producir el compuesto 502, (R)-5-bromo-3-(1-(2-yodofenil)etoxi)pirazin-2-amina, en forma de un aceite amarillo pálido (1000 mg, 37%). LCMS APCI m/z 419/421 [M+H]+.
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 502 (1000 mg, 2.381 mmol), compuesto 137 (692 mg, 3.10 mmol), DIEA (1.66 ml_ 9.52 mmol) y Pd (PlBu3)2 (124 mg, 0.238 mmol) en tolueno (25 ml_) se agitó a 85°C a 4 bar de CO durante 2 horas. La reacción se concentró para obtener un aceite rojo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-25% de EtOAc/heptano) para obtener el compuesto 503,(R)-2-(1-(3-amino-6-bromopirazin-2-iloxi)etil)-N-((5-ciano-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-metil)-N-metilbenzamida, en forma de un aceite amarillo pálido (689 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, DIVISO) d 7.67 (d, J = 1.00 Hz,1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.43 (dt, J = 1.00 Hz, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.21-7.29 (m, 1 H) 6.92-7.09 (m, 1 H) 6.28 (bs, 2H) 6.10 (q, J = 1.00Hz, 1 H) 4.70 (bs, 2H)3.97 (s, 3H) 2.86 (bs, 3H) 1.61 (d, J = 6.55 Hz,3H). LCMS APCI m/z 470/472 [M+H]+.
Etapa 3 El compuesto 503 (689 mg, 1.46 mmol), KOAc (733 mg, 7.47 mmol) y cataCXium A (163 mg, 0.440 mmol) se combinaron en alcohol ter-amílico (30 mi) y se burbujeó nitrógeno a través de la solución antes de añadir Pd(OAc)2 (49 mg, 0.220 mmol). La reacción se calentó a 120°C durante 3 horas en el microondas. La reacción se concentró y se dividió en agua y EtOAc. Los insolubles se filtraron y las capas orgánicas se secaron (Na2S04) para producir el producto crudo en forma de un aceite amarillo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el macrociclo en forma de una espuma amarilla. Esto se suspendió en agua durante 30 minutos, luego se filtró, luego se lavó con agua y se secó al vacío durante la noche para producir el Ejemplo 70 (185 mg, 32%) en forma de un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.75 (s, 1 H) 7.65 (d, J = 7.83Hz, 1 H) 7.39-7.46 (m, 1 H) 7.28-7.34 (m, 2H) 6.73 (bs, 2H) 5.91 (q, J = 6.50 Hz, 1 H) 4.38 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 4.28 (d, J= 1.00 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3H) 2.90 (s, 3H) 1.65 (d, J=6.60 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 390 [M+H]+.
EJEMPLO 71 Preparación de f 10R)-7-amino-2.10,16-trimet¡l-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolor4,3- /7ir2.5,111benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Etapa 1 A una solución enfriada de compuesto 504 (1283 mg, 5.172 mmol) y trietilamina (1.44 mL, 10.30 mmol) en DCM (15 ml_) en nitrógeno se añadió lentamente gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.60 mL, 7.76 mmol) para producir una suspensión color crema. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se lavó con HCI acuoso 1 M y NaHCC acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron (Na2S04) y se concentraron para producir el compuesto 505 en forma de un aceite anaranjado (1704 mg, 100%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin otra purificación.
Etapa 2 El compuesto 34 (815 mg, 4.31 mmol) y compuesto 505 (1687 mg, 5.172 mmol) se agitaron a 50°C en acetona (50 mL) con carbonato de cesio (2810 mg, 8.62 mmol) durante 6 horas. La reacción se filtró y los sólidos se enjuagaron con acetona. El filtrado se concentró para obtener un residuo oscuro, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-25% de EtOAc/heptanos) para producir el compuesto 506 en forma de un aceite anaranjado (1144 mg, 63%). LCMS APCI m/z 418/420 [M+H]+.
Etapa 3 Una mezcla de compuesto 506 (1144 mg, 1.60 mmol), compuesto 109 (447 mg, 1.68 mmol), DIEA (1.14 ml_, 6.55 mmol) y Pd(PlBu3)2 (86 mg, 0.164 mmol) en tolueno (20 ml_) se calentó a 85 °C en una atmósfera de 4 bar de CO durante 14 horas. La reacción se concentró para producir un aceite rojo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-100% de EtOAc/heptano) para producir el compuesto 507 en forma de un sólido amarillo (770 mg, 86%). HRMN (CDCI3) indica la presencia de rotámeros. LCMS APCI m/z 548/550 [M+H]+.
Etapa 4 El compuesto 507 (770 mg, 1.40 mmol), bis(pinacolato)diboro (1800 mg, 7.02 mmol), cataCXium A (101 mg, 0.281 mmol), fluoruro de cesio (1070 mg 7.02 mmol) y acetato de paladio (32 mg, 0.14 mmol) en agua (10 mL) metanol (100 mL) se calentaron a 100 °C durante la noche. La reacción luego se concentró y se dividió en agua y EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO_ y se concentraron para producir un aceite amarillo, que se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (0-5% de MeOH/DCM) y HPLC preparativa de fase inversa. El material obtenido se suspendió en heptano, se filtró y se secó al vacío para producir el Ejemplo 71 (43 mg, 13%) en forma de un polvo blanco.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.72 (d, J= 7.81 Hz, 1H) 7.57 (d,J=2.01 Hz, 1H) 7.44 (dt, J = 1.00 Hz,1H) 7.29-7.39 (m, 2H) 6.83 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 6.11 (bs, 2H) 5.59 (q, J = 6.30 Hz, 1H) 4.45 (d, J = 14.35 Hz, 1H)4.24 (d, J= 14.10 Hz, 1H) 4.03 (s, 3H) 3.00 (s, 3H) 1.69 (d, J = 6.29 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 389 [M+H]+.
EJEMPLO 72 Preparación de í 10/?)-7-amino-12-fluoro-10.16-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-8.4-(azeno)ri.21oxazolol4.5- 7ir2,5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carboxamida , Pd(OAc)2 OAc, DMA e rend.
Ejemplo 72 Etapa 1 Al compuesto 210 (150 mg, 0.342 mmol) en tolueno (10 mL) se añadieron el compuesto 200 (55.7 mg, 0.359 mmol), DIEA (0.238 mL, 1.37 mmol) y Pd(PtBu3)2 (17.7 mg, 0.034 mmol). La mezcla se calentó en un recipiente sellado a 85 °C en 4 bar de CO durante 16 horas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-40% EtOAc/heptano - dos columnas) para producir el compuesto 508 (62 mg, 37%) en forma de una goma amarilla. LCMS APCI m/z 493 [M+Hf.
Etapa 2 Al compuesto 508 (62.0 mg, 0.13 mmol) en DMA (2.5 mL) se añadieron KOAc (61.8 mg, 0.63 mmol), ácido piválico (3.9 mg, 0.038 mmoL), cataCXium A (14.0 mg, 0.038 mmol) y Pd(OAc)2 (4.3 mg, 0.019 mmol). La mezcla se inundó con nitrógeno y luego se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 hora. Se añadió agua a la reacción, que se extrajo con EtOAc (3x), se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para producir el Ejemplo 72 (6.48 mg, 12%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c 6) d 8.36 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.52 (dd, J = 10.03, 2.57 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.50. 5.69 Hz, 1 H) 7.20 (td, J = 8.53, 2.63 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 5.89 (dd, J = 6.54, 1.77 Hz, 1 H) 4.44 - 4.57 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H)1.65 (d, J = 6.48 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
EJEMPLO 73 Preparación de (10/? -7-am¡no-12-fluoro-10.16-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-8.4- azeno)n.21oxazolor4.5- 7ir2.5.inbenzoxad¡azaciclotetradecin-3-carbonitrilo emp o Etapa 1 A una solución de compuesto 210 (800 mg, 1.83 mmol) en tolueno (50 mL) se añadieron el compuesto 360 (686 mg, 2.73 mmol), DIEA (1.27 mL, 7.30 mmol) y PdíP'Bua (95.4 mg, 0.183 mmol). La mezcla se calentó en un recipiente sellado a 85 °C en 4 bar de CO durante 16 horas. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-40% EtOAc/heptano) para producir el compuesto 509 (212 mg, 24%) en forma de un sólido amarillento. LCMS APCI m/z 476 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución de compuesto 509 (188 mg, 0.395 mmol) en DMA (7.92 mL) se añadieron KOAc (194 mg, 1.98 mmol), ácido piválico (12.3 mg, 0.119 mmoL), cataCXium A (44.0 mg,0.30 mmol) y Pd(OAc)2 (13.2 mg, 0.059 mmol). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla se calentó en un microondas a 120°C durante 1 hora. Se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 73 (32.12 mg, 21 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.89 (s, 1 H) 7.48 (dd, J = 10.03, 2.57 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J = 8.50, 5.69 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 6.93 (bs., 2 H) 5.85 (dd, J = 6.60, 1.59 Hz, 1 H) 4.54 - 4.69 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 1.65 (d, J = 6.48 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 395 [M+H]+.
EJEMPLOS 74 Y 75 Preparación de (9 )-6-amino-11-fluoro-9,15-dimetil-14-oxo- 9.14.15.15a.16.17-hexahidro-7.3-(azeno -8-oxa-1.5.15.17a- tetraazabenzori1.121ciclotetradecan .2,3-cdlpentalen-2-carbonitrilo 510 cataCXium A, Pdf OAcfc ácido piválico, KOAc, DMA 1 7% de rend Ejemplo 74/76 Etapa 1 Al compuesto 210 (250 mg, 0.571 mmol) en tolueno (20 mL) se añadieron compuesto 135 (140 mg, 0.685 mmol), DIEA (0.398 mL, 2.28 mmol) y Pd(P*Bu3)2 (29.7 mg, 0.057 mmol). La mezcla se calentó en un recipiente sellado a 85°C en 4 bar de presión de CO durante 16 horas. Se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-70% EtOAc/heptano) para producir el compuesto 510 (88 mg, 31%) en forma de una goma incolora. LCMS ES m/z 500 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución de compuesto 510 (88 mg, 0.18 mmol) en alcohol t-amílico (6ml) se añadieron KOAc (86.4 mg, 0.88 mmol), cataCXium A (8.10 mg, 0.022 mmol) y Pd(OAc)2 (8.1 mg, 0.022 mmol). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla se calentó en un microondas a 140°C durante 1 hora. La reacción se filtró y se sometió a separación quiral por SFC para obtener tanto el Ejemplo 74 como el Ejemplo 75. La separación quiral por SFC se llevó a cabo usando una columna Chiralcel OD-H (columna 21.2 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 34% de MeOH en CO2 mantenido a 100 bar. Una tasa de flujo de 62 mL/min produjo Rt(P¡C0 1> = 3.1 1 minutos y Rt(P¡C02) = 4.80 minutos.
Ejemplo 74 (pico 1): 4.97 mg, > 99% ee. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.44 (s, 1 H) 7.42 (dd, J = 9.60, 2.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.06 (td, J = 8.21 , 2.53 Hz, 1 H) 6.83 (t, J = 8.72 Hz, 1 H) 6.59 - 6.67 (m, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 4.25 (td, J = 10.80, 7.20 Hz, 1 H) 3.06 - 3.21 (m, 1 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 1.69 (d, J = 6.57 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 420 [M+Hf.
Ejemplo 75 (pico 2): 7.44 mg, > 99% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.31 (s, 1 H) 7.33 (dd, J = 9.60, 2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8.46, 5.43 Hz, 1 H) 7.03 (td, J = 8.21 , 2.27 Hz, 1 H) 5.80 (d, J = 5.56 Hz, 1 H) 5.35 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 4.44 - 4.56 (m, 1 H) 4.23 (t, J = 10.61 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J = 14.02. 9.47 Hz, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.69 (dd, J = 14.15. 7.58 Hz, 1 H) 1.72 (d, J = 6.57 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 420 [M+H]+.
EJEMPLOS 76 Y 77 Preparación de 7-amino- 2-fluoro-2,9.16-trimetil-15-oxo-2,15,16,17- tetrahidro-9H-8,4-(meteno)pirazolor4,3- frlH .5.1 nbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo 1 ) KOAc, tAmOH, Pd( OAc) cataCXium A 2) HCI , eOH 22% de rend., 2 etapas Ejemplo 76/77 Etapa 1 Una mezcla de compuesto 511 (1.0 g, 8.2 mmol) y NBS (1.5 g, 8.6 mmol) en acetonitrilo (16 mL) se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La reacción se redujo a la mitad del volumen y los sólidos se recolectaron por filtración para producir el compuesto 512, 2-amino-5-bromopiridin-3-carbaldehído (820 mg, 50%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.83 (s, 1 H) 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 2 H).
Etapa 2 A una mezcla enfriada (-50 °C) de compuesto 512 (1.1 g, 5.4 mmol) en THF (36 mL) se añadió gota a gota MeMgBr (3 M en Et20, 18 mL, 54 mmol) manteniendo la T< - 40 °C. La reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora, luego a 0 °C durante 1 hora antes de neutralizar con cloruro de amonio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice que se eluyó con DCM/MeOH (0-5%) para producir el compuesto 513, 1-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)etanol (630 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz ,DMSO-c 6) d 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 5.33 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) 4.75 - 4.63 (m, 1 H) 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
Etapa 3 A una solución enfriada (-0 °C) de compuesto 513 (260 mg, 1.2 mmol) en diclorometano (12 ml_) se añadió cloruro de tionilo (180 pL, 2.4 mmol). El baño de hielo se eliminó y después de agitar durante ~4 horas, la solución se concentró usando alto vacío. El residuo se disolvió en anhídrido acético y se calentó a 100 °C durante la noche. La solución se concentró y se azeotropó con tolueno (2x) para producir el compuesto 514, A/-acetil-/V-[5-bromo-3-(1-cloroetil)piridin-2-il]acetamida que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4 Una mezcla de compuesto 514 (-1.2 mmol), compuesto 138 (350 mg, 1.2 mmol) y carbonato de potasio (830 mg, 6.0 mmol) en acetonitrilo (8.0 mL) se calentó a 60 °C. Después de ~5 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó en MgS04, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice que se eluyó con heptano/acetato de etilo (0-100%) para obtener el compuesto 515, 2-{1-[2-(acetilamino)-5-bromopiridin-3- il]etoxi}-A/-[(5-c¡ano-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-4-fluoro-W-metilb (170 mg, 27% en 3 etapas). H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) d 10.00 (br. s., 1 H) 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.25 (dd, J = 6.8, 8.3 Hz, 1 H) 7.07 - 6.84 (m, 2 H) 6.83 - 6.69 (m, 1 H) 5.56 (q, J = 6.3 Hz, 1 H) 4.84 -4.55 (m, 1 H) 4.31 (br. s., 1 H) 3.98 (br. s., 3 H) 2.79 (br. s., 3 H) 2.14 (s, 3 H) 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 529/531 [M+H]+.
Etapa 5 En un vial de microondas se cargó el compuesto 515 (120 mg, 0.23 mmol), KOAc (110 mg, 1.10 mmol) y lAmOH (2.3 mL). La mezcla se burbujeó con nitrógeno, luego se añadieron acetato de paladio (II) (5.2 mg, 0.023 mmol) y cataCXiumA (17 mg, 0.045 mmol). El vial se selló y la reacción se irradió en el microondas durante 30 min a 150 °C. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice que se eluyó con DCM/MeOH (0-10%) para producir el intermediario protegido. El residuo se disolvió en MeOH (1.0 mL), luego se añadió HCI (4 N en dioxano, 1.0 mL) y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x) y salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash, que se eluyó con DCM/MeOH (0-6%) para producir una mezcla de Ejemplo 76 y Ejemplo 77, La separación quiral por SFC se llevó a cabo usando una columna Regis Whelk-01 (R, R) (columna de 4.6 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 30% de MeOH en CO2 mantenido a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mL/min produjo Rt(p¡co 1) = 2.68 minutos y Rt(P¡C0 2) = 4.65 minutos.
Ejemplo 76 (pico 1 ): 10 mg (1 1 %), > 99% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=6.9, 8.4 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=2.3, 11.3 Hz, 1 H) 6.85 (dt, J=2.0, 8.3 Hz, 1 H) 6.26 (s, 2H) 5.88 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=14.4 Hz, 1 H) 4.13 (d, J=14.4 Hz, 1 H) 4.04 (s, 3H) 2.95 (s, 3H) 1.48 (d, J=6.0 Hz, 3H).LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
Ejemplo 77 (pico 2): mg (1 1 %), ~ 98% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J = 6.9, 8.4 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J = 2.3, 11.3 Hz, 1 H) 6.85 (dt, J = 2.3, 8.3 Hz, 1 H) 6.26 (s, 2 H) 5.88 (q, J = 6.0 Hz, 1 H) 4.30 (d, J = 14.4 Hz, 1 H) 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
EJEMPLOS 78. 79 Y 80 Preparación de 7-amino-12-fluoro-2.16.17-trimetil-15-oxo-10.15,16.17- tetrahidro-2H-8.4-(azeno)pírazolof4.3- A?ir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo cataCXium A, Pd(OAc)2 ácido piválico. tAmOH, H20 T U 80%de rend.
Ejemplo 78 Ejemplo 79/Ejemplo 80 15 Etapa 1 Una mezcla de compuesto 10 [1.89 g, -7.5 mmol (con -25% (5- fluoro-2-bromo-fenil)metanol)], compuesto 29 (2.28 g, 9 mmol) y carbonato de cesio (6.11 g, 18.7 mmol) en acetonitrilo (7 mL) se calentó a 80 C durante 18 20 horas. La suspensión cruda se añadió a salmuera (-400 mL) y los sólidos resultantes de color hollín se recolectaron por filtración y se enjuagaron con agua. Los sólidos parcialmente secos se absorbieron en acetonitrilo caliente (-200 mL) y se filtraron para eliminar insolubles oscuros finos que luego se descartaron. El filtrado se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Algunos cristales eran evidentes en el recipiente después de reposar durante la noche. El sobrenadante se eliminó y se concentró hasta secarse para producir el compuesto 516 en forma de un sólido rojizo (2.822 g), que se usó sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.92 (dd, 1 H) 7.58 -7.69 (m, 2 H) 7.05 (td, J = 8.65, 3.24 Hz, 1 H) 6.69 (s, 2 H) 5.27 (s, 2 H).
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 516 (616 mg, ~1.45 mmol), compuesto 144 (228 mg, 1.14 mmol), DIEA (0.792 mL, 4.54 mmol) y Pd(PlBu3)2 (59 mg, 0.114 mmol) en tolueno se calentó a 85 C en 4 bar de CO durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía flash usando un gradiente de 25-100% EtOAc/heptano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron hasta secarse para producir el compuesto 517 (233 mg, 42%) en forma de un sólido espumoso. 1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) d 7.64 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 10.20, 2.64 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.24 (td, J = 8.62, 2.39 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.25 (br. s., 2 H), 5.86 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.65 (br. s., 3 H), 1.49 (d, J =7.05 Hz, 3 H).
Etapa 3 A una solución de compuesto 517 (179 mg, 0.367 mmol) en alcohol t-amílico (10 mL) se añadieron cataCXium A (40 mg, 0.1 mmol), ácido piválico (11 mg, 0.11 mmol), acetato de potasio (180 mg, 1.8 mmol) y agua (40 ml_).l_a suspensión resultante se salpicó con un burbujeador de nitrógeno durante ~5 minutos. Luego se añadió acetato de paladio (12 mg, 0.055 mmol). La mezcla se selló y se calentó a 140 °C con irradiación de microondas durante 1 hora. La LCMS indicó el producto deseado como el pico mayor. La mezcla se redujo a un volumen mínimo. El residuo se suspendió en DCM, se filtró y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de 25-100% (EtOAc con 10% de MeOH)/heptanos) como eluyente. Las fracciones deseadas se redujeron hasta un volumen mínimo para obtener el Ejemplo 78 (120 mg, 0.294 mmol, 80%) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.75 (s, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 2 H) 7.18 (td, J = 8.44, 3.02 Hz, 1 H) 6.75 (s, 2 H) 5.60 (dd, J = 12.46. 1.64 Hz, 1 H) 5.07 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 4.59 - 4.77 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H) 1.61 (d, J =6.80 Hz, 3H).
La separación quiral por SFC se llevó a cabo usando una columna Chiralcel OJ-H (columna de 4.6 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 30% de MeOH en CO2 mantenido a 140 bar. Una tasa de flujo de 3 mL/min produjo Rt(P¡c0 1) = 3.67 minutos y Rt(P¡C0 2) - 4.97 minutos.
Ejemplo 79 (pico 1): 44.9 mg > 99% ee (-). 1H RMN (600 MHz, DMSO-afe) d 7.72 (s, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 2 H) 7.18 (td, J = 8.52, 2.54 Hz, 1 H) 6.78 (s, 2 H) 5.55 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 5.08 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 4.64 (q, J = 6.87 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.81 (s, 3 H) 1.59 (d, J = 6.87 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [ +H]+.
Ejemplo 80 (pico 2): 45.2 mg > 99% ee (+). 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) d 7.72 (s, 1 H) 7.42 - 7.58 (m, 2 H) 7.17 (td, J = 8.52, 2.54 Hz, 1 H) 6.78 (s, 2 H) 5.55 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 5.08 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 4.64 (q, J -7.04 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.81 (s, 3 H) 1.59 (d, J = 6.87 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
EJEMPLO 81 Preparación de H 0ffl-7-am¡no-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil-16,17-dihidro- 8.4-(meteno¾n,21oxazolor4,5- 7lf2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 81 Etapa 1 A una solución de compuesto 518 (41 mg, 0.3 mmol), compuesto 202 (70 mg, 0.2 mmol), DIPEA (76 mg, 3.0 equiv) en DMF (0.8 mL, 0.25 M) se añadió HATU (90 mg, 1.2 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, solución acuosa saturada de aHC03 y salmuera. La concentración y purificación por HPLC preparativa de fase inversa produjo el compuesto 519 (69 mg, 73%) en forma de un sólido blanco. LCMS APCI m/z 477 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución del compuesto 519 (63 mg, 0.13 mmol) y ácido piválico (6 mg, 0.4 equiv) en DMA (2.6 mL) se añadió KOAc sólido (65 mg, 5 equiv), seguido de Pd(OAc)2 (6 mg, 0.20 equiv) y cataCXium A (20 mg, 0.4 equiv) eno argón. La reacción se calentó en el microondas a 160 °C durante 65 minutos y se purificó por HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo 81 (3.3 mg, 6%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7.63 (dd, J = 2.5, 10.4 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 1 .5 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H) 7.18 (dt, J = 2.7. 8.4 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.07 (s, 2H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 4.57 (d, J = 15.2 Hz, 1 H) 4.28 (d, J = 14.9 Hz, 1 H) 3.02 (s, 3H) 2.69 - 2.85 (m, 2H) 1 .66 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
EJEMPLO 82 Preparación de (10/?)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10.16-dimetil-16,17-dihidro- 8.4-(meteno)n.21oxazolor4.3- 7ir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona 1 ) N aOH , M eOH 2 ) H CU dioxano 3) HATU, D IEA DMF, THF 66% de rend.. 3 etapas Ejemplo 82 Etapa 1 Acetato de paladio (II) (82.4 mg, 0.367 mmol) y cataCXium A (271 mg, 0.733 mmol) se mezclaron en tolueno (3.0 mL, desgasificado) y la solución resultante se añadió por medio de pipeta a una solución agitada del compuesto 7 (1.35 g, 3.67 mmol), bis-pinacolatodiboro (1.86 g, 7.33 mmol) y CsF (2.23 g, 14.7 mmol) en MeOH/H20 (4:1 , 25.5 mL, desgasificado) a 50 °C.
Después de 5 minutos, se añadió una solución de compuesto 205 (900 mg, 2.82 mmol) en MeOH (5.8 mL, desgasificado). La mezcla resultante se agitó a 80 °C. Después de agitar durante 1.5 horas, la reacción se consideró completa por análisis de LCMS. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-5% MeOH/DCM) para obtener el compuesto 520 (1.045 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.88 - 7.99 (m, 1 H) 7.50 (dd, J = 10.48, 2.65 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 7.24 (td, J = 8.46, 2.53 Hz, 1 H) 6.54 (br. s., 1 H) 6.22 (br. s., 1 H) 6.08 (br. s., 2 H) 3.85 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 1.62 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 1.31 (br. s., 3 H) 1.12 - 1.28 (m, 6 H) 1.00 (t, J = 7.58 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 529 [M+H]+.
Etapa 2 Se añadió NaOH (1.84 g, 46.1 mmol) en 1 mL agua a una solución de compuesto 520 (995 mg, 1.8 mmol) en MeOH (30 mL) y agua (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas, la reacción se completó y se añadió HCI 4 M en dioxano (15 mL) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el producto desprotegido crudo que se usó directamente en la etapa de delación sin otra purificación. A una solución de HATU (1.0 g, 2.56 mmol) en DMF (76 mL) se añadió gota a gota una solución del producto crudo y DIEA (5.1 mL, 29.3 mmol) en DMF (76 mL) y THF (7.6 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a O C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua helada (400 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (0-10% MeOH/DCM). Después de la purificación, la 19F RMN indicó que el producto estaba contaminado por PF6'. El producto de tipo cola se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (3x) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el Ejemplo 82 en forma de un sólido blanco (480 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.63 (dd, J = 10.32, 2.77 Hz, 1H) 7.47 (dd, J = 8.56, 5.79 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 7.17 (td, J = 8.50. 2.64 Hz, 1 H) 6.78 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 6.03 (s, 2 H) 5.65 (dd, J = 6.29, 1.76 Hz, 1 H) 4.47 (d, J = 14.35 Hz, 1 H) 4.21 (d, J = 14.35 Hz, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 1.67 (d, J = 6.29 Hz, 3 H) 1.22 (t, J = 7.55 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
EJEMPLO 83 Preparación de (10S)-7-amino-12-fluoro-2, 10.16-trimeti 1-16,17-dih idro-2H- 8,4-(azeno)pirazolor4,3-hir2,5,111benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)- ona Ejemplo 83 Usando el procedimiento de dos etapas del Ejemplo 56, se preparó el Ejemplo 83 (41.4 mg, 11%) en forma de un sólido blanco.1H RMN (600 MHz, DMSO-d6)5 8.02 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H) 7.44 (dd, J = 10.09, 2.63 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 8.57, 5.53 Hz, 1 H) 7.15 (td, J = 8.57, 2.76 Hz, 1 H) 6,25 (s, 2 H) 5.74 - 6.04 (m, 1 H) 4.33 (d, J = 13.27 Hz, 1 H) 4.18 (d, J = 13.27 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 1.62 (d, J = 6.36 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 383 [M+H]+.
EJEMPLOS 84 Y 85 Preparación de 7-amino-12-fluoro-10-(fluorometil)-2.16-dimetil-15-oxo- 10,15, 16, 17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolor4.3- hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo HATU, DI PEA DMF 47% de rend., 2 etapas Ejemplo 84 y Ejemplo 84 Etapa 1 A una solución de compuesto 174 (0.7 g, 1.81 mmol), compuesto 47 (1.22 g, 3.07 mmol) y bis-(pinacalato)diboro (1.38 g, 5.42 mmol) en metanol seco (280 mL) se añadió NaOH (145 mg, 3.62 mmol) en agua (10 mL) en gas nitrógeno a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se desgasificó tres veces con nitrógeno, se añadieron cataCXium A (68 mg, 0.18 mmol) y Pd(OAc)2 (21 mg, 0.09 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno tres veces y se calentó a reflujo durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mL). La mezcla luego se lavó con salmuera (2x), se secó en Na2SO4 y se concentró al vacío para producir el residuo, que se purificó por Biotage (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1 , Rf=0.1) para producir el compuesto 522 (0.7 g, 62.8 %) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 579 [M+Na]+ Etapa 2 Una mezcla de compuesto 522 (0.5 g, 0.90 mmol) y KOH (0.5 g, 8.99 mmol) en metanol (20 mL) se calentó a 50 °C durante 24 horas. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se acidificó con HCI 1 N a pH ~5. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO y se concentraron al vacío para producir el residuo, que se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/ eOH=25:1 , Rf=0.3) para producir el compuesto 523 (320 mg, 95.5% de pureza, 62%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z 543 [M+Hf.
Etapa 3 A una solución agitada de compuesto 523 (320 mg, 95% puro, 0.56 mmol) en DCM (10 mL) se añadió gota a gota - HCI 4 M (g) en dioxano (2 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto crudo 524, que se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 443 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (155 mg, 0.4 mmol) en DMF (8 mL) se añadió gota a gota una solución de compuesto 424 (~0.29 mmol) y DIEA (0.60 g, 4.64 mmol) en DMF seca (8 mL) y THF seco (1 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (30 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (30 mL x 5), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH = 25:1 , Rf=0.3) para producir una mezcla de Ejemplo 84 y Ejemplo 85 (80 mg, 52.6%) en forma de un sólido amarillo. La separación quiral se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Chiralcel OJ-H (50 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 3 micrones), que se eluyó con 5-40% de metanol (0.05% DEA) a 140 bar de CO2 con una tasa de flujo de 4 mL/min. Rt(P¡C0 1) = 5.93 minutos y Rt(p¡co 2) = 9.28 minutos y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (33 mg, 27%) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (30 mg, 20%).
Ejemplo 84 (pico 1): 100% ee.1H RMN (400 MHz, Metanol-^) d 7.70 (bs, 1 H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 5.91-5.90 (m, 1 H), 5.16-4.98 (m, 1 H), 4.88-4.84 (m, 1 H), 4.57-4.53 (d, 1 H), 4.49-4.48 (d, 1 H), 4.03 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
Ejemplo 85 (pico 2): 100% ee.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.71 (bs, 1 H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.232-7.18 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.92-5.56 (dd, 1 H), 5.12-4.95 (m, 1 H), 4.87-4.83 (m, 1 H), 4.53-4.50 (d, 1 H), 4.43-4.40 (d, 1 H), 4.09 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
EJEMPLO 86 Y EJEMPLO 87 Preparación de 7-amino-12-fluoro-10-(fluorometil)-3-metoxi- ,16-dimetil- 16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazolor4.3- hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona , DMF 15% de rend , 2 etapas Ejemplo 86 y Ejemplo 87 Etapa 1 A una solución de compuesto 174 (0.98 g, 2.5 mmol), compuesto 196 (1.01 g, 3.03 mmol) y bis(pinacalato)diboro (1.905 g, 7.5 mmol) en metanol (320 mL) se añadió NaOH (200 mg, 5 mmol) en agua (11 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después de que la mezcla sé desgasificó tres veces con nitrógeno, se añadieron cataCXium A (1 16 mg, 0.325 mmol) y Pd(OAc)2 (74 mg, 0.325 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno tres veces y se calentó a reflujo durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mL). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (100 mL x 2), se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc de 3/1 a 1/1) para producir el compuesto 525 (800 mg, 94% de pureza, 56%) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.07-8.03 (dd, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.31-7.28 (dd, 1 H), 7.03-6.99 (m, 1 H), 6.55-6.54 (d, 1 H), 6.53-6.42 (d, 1 H), 6.43-6.37 (dd, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.89-3.85 (t, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 3H),2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 525 (800 mg, 1.42 mmol) y NaOH (1.14 g, 28.5 mmol) en metanol (30 mL) y agua (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. Se eliminó MeOH al vacío para producir un residuo. El residuo se acidificó con HCI 6 N a pH ~5. La mezcla se saturó con NaCI sólido y luego se extrajo con EtOAc (30 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el compuesto 526 (700 mg, 89.7%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z 514 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución de compuesto 526 (700 mg, 1.28 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió gota a gota ~ HCI 4 M (g) en dioxano (10 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La TLC (EtOAc) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto crudo 527, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 448 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (813 mg, 2.14 mmol) en DMF (80 mL) se añadió gota a gota la mezcla de compuesto 527 (~636 mg, 1.13 mmol) y DIPEA (3.69 g, 28.6 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 30-70%) para producir una mezcla de Ejemplo 86 y Ejemplo 87 (0.2 g, 36.3%) en forma de un sólido rosado. La separación quiral se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Chiralcel OD-3 (50 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 3 micrones), que se eluyó con 5-40% de etanol (0.05% DEA) en C02 con una tasa de flujo de 4 mL/min. Rt(pjco i> = 1.47 minutos y Rt(P¡C0 2) = 1.71 minutos y produjo el pico 1 en forma de un sólido rosado (38 mg, 7%) y el pico 2 en forma de un sólido rosado (42 mg, 8%).
Ejemplo 86 (pico 1): 100% ee. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.87-7.86 (d, 1 H), 7.34-7.31 (dd, 1 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 5.78-5.73 (d, 1 H), 4.91-4.78 (m, 4H), 4.45-4.41 (d, 1 H), 4.33-4.30 (d, 1 H), 3.94-3.91 (d, 3H), 3.74 (d, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS ES m/z 430 [M+H]+.
Ejemplo 87 (pico 2): 100% ee.1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.80 (s, 1 H), 7.27-7.24 (dd, 1 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 7.03-7.0 (m, 1 H), 6.76-6.75 (s, 1 H), 5.71-5.67 (d, 1 H), 4.85-4.72 (m, 4H), 4.38-4.35 (d, 1 H), 4.27-4.23 (d, 1 H), 3.89 (s, 3H),.3.81 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). LCMS ES m/z 430 [M+H'f .
EJEMPLO 88 Preparación de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-2H-8.4-(meteno)pirazolor4.3- hir2,5,111benzoxad¡azaciclotetradecin-3-carbonitrilo Etapa 1 A una solución de compuesto 7 (600 mg, 1.62 mmol), compuesto 214 (1.08 g, 2.44 mmol) y bis-(pinacalato)diboro (1.23 g, 4.86 mmol) en metanol (120 mL) se añadieron cataCXium A (80 mg, 0.2 mmol) y Pd(OAc)2 (50 mg, 0.20 mmol). Después de que la mezcla se desgasificó tres veces con nitrógeno, se añadió una solución de NaOH (130 mg, 3.2 mmol) en agua (10 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a reflujo durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL x 3). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc = 1:1. Rf= 0.3) para producir el compuesto 528 (650 mg, 96.8% de pureza, 59%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z 655 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución agitada de compuesto 529 (350 mg, 96.8% de pureza, 0.55 mmol) en DCM (5 mL) se añadió gota a gota ~ HCI 4 M (g) en dioxano (5 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto 529 crudo, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 424 [M+H]+ Etapa 3 Una mezcla de compuesto 529 (~0.47 mmol) y KOH (0.65 g, 1.7 mmol) en metanol (15 mL) se agitó a 50 °C durante 36 horas. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. MeOH se eliminó al vacío para obtener el residuo, que se acidificó con HCI acuoso 1 N hasta pH -6. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL x2). La capa acuosa se liofilizó para producir el producto crudo, que se diluyó con DCM/MeOH (5:1 , 20 mL) y se filtró. El filtrado se concentró para producir el compuesto 530 (140 mg, 75% de pureza, 54.4%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 41 1 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (137 mg, 0.35 mmol) en DMF (20 mL) se añadió gota a gota una solución de compuesto 530 (140 mg, 75% de pureza, 0.25 mmol) y DIEA (516 mg, 4 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (40 mL x 5), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH =25:1 , Rf = 0.3) para obtener material crudo, que luego se purificó por SFC preparativa (Chiralcel OD-3, 150x4.6mm I.D., 3 µ?t? Tiempo de retención 6.93 min fase móvil: metanol (0.05% DEA) en C02 del 5% al 40% tasa de flujo: 3 mL/min) seguido de HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 88 (12 mg, 12%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MetanokW) d 7.70 (s, 1 H),7.54-7.51 (dd, 1 H), 7.46-7.42 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.76-5.73 (t, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.81-1.80 (d, 3H). LCMS m/z 392 [M+H]+.
EJEMPLO 89 Preparación de (10R)-7-am¡no-12-fluoro-10.16-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-1H-8.4-(azeno)pirazolor4.3- hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Etapa 1 Una mezcla de compuesto 210 (1.5 g, 3.42 mmol), DIPEA (1.76 g, 13.68 mmol), DPE-Phos (0.3 g, 0.58 mmol) y Pd(OAc)2 (77 mg, 0.34 mmol) en MeOH (50 mL) se agitó a 40 °C en 10 bar de presión de CO durante la noche. La TLC (éter de petróleo / EtOAc = 3:1) mostró que la reacción estaba casi completa. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo / EtOAc = 3:1 , Rf: 0.5) para obtener el compuesto 531 (0.76 g, 60%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2 A una solución de compuesto 531 (300 mg, 0.81 mmol), compuesto 214 (541 mg, 1.22 mmol) y bis-(pinacalato)-diboro (617 mg, 2.43 mmol) en metanol (60 mL) se añadieron cataCXium A (40 mg, 0.1053 mmol) y Pd(OAc)2 (25 mg, 0.1053 mmol). Después de que la mezcla se desgasificó tres veces con nitrógeno, se añadió una solución de NaOH (65 mg, 1.62 mmol) en agua (12 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a reflujo durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL x 3). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 3/1) para obtener el compuesto 532 (400 mg, 53% de pureza, 40%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 655 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución agitada de compuesto 532 (400 mg, 53% de pureza, 0.32 mmol) en DCM (2 mL) se añadió gota a gota ~ HCI 4 M (g) en dioxano (10 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto 533 crudo, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 425 [M+H]+.
Etapa 4 Una mezcla de compuesto 533 (~300 mg) y KOH (0.395 g, 7.0 mmol) en metanol (15 mL) se agitó a 50 °C durante 36 horas. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. El MeOH se eliminó al vacío para producir el residuo, que se acidificó con HCI acuoso 1 a pH ~5. La mezcla se saturó con NaCI sólido y luego se extrajo con EtOAc (30 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el compuesto 534 (180 mg, 39.8% de pureza, 53.8%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 411 [M+H]+.
Etapa 5 A una solución de HATU (250 mg, 0.66 mmol) en DMF (25 mL) se añadió gota a gota una solución de compuesto 534 (180 mg, 0.44 mmol) y DIEA (908 mg, 7.04 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 2:1~1 :2) para obtener el Ejemplo 89 (10.5 mg, 15.8%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (s, 1 H), 7.30-7.26 (dd, 1 H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 7.01-7.00 (m, 1 H), 6.19-6.14 (m, 1 H), 5.07 (s, 2H), 4.75-4.72 (d, 1H), 4.28-4.25 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.17-1.15 (d, 3H). LCMS ES m/z 393 [M+H]+.
EJEMPLO 90 Preparación de (10R)-7-amino-1-(2,2-difluoroet¡D-12-fluoro-10,16-dimetil- 15-oxo-10.15.16.17-tetrahidro-1H-8.4-(azeno)pirazolor4,3- hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 90 Etapa 1 Se añadió Pd(P'Bu3)2 (97 mg, 0.191 mmol) a una mezcla de compuesto 226 (450 mg, 1.91 mmol), compuesto 210, (R)-5-bromo-3-(1-(5-fluoro-2-yodofen¡l)etox¡)-piraz¡n-2-amina (838 mg, 1.91 mmol) y DIEA (1.23 g, 9.55 mmol) en tolueno desgasificado (50 ml_) y la mezcla se agitó en una atmósfera de CO (4 bar) a 80 °C durante 18 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (1 :1 EtOAc/heptano), lo que produjo el compuesto 535 (750 mg, 72%) en forma de una espuma de color crema. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.64 - 7.08 (m, 5H), 6.75 (s, 2H), 6.51 (tt, J = 54.4, 3.5 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.01 - 4.35 (m, 4H), 2.95 (d, J = 44.5 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 538/540 [M+H]+.
Etapa 2 Pd(OAc)2 (24.0 mg, 0.1 1 mmol) y cataCXium A (78.0 mg, 0.22 mmol) se añadieron a una mezcla de compuesto 535 (300 mg, 0.56 mmol), KOAc (274 mg, 2.8 mmol) y se desgasificó alcohol t-amílico (12.0 ml_) en un vial de microondas de 20 ml_ y se agitó bajo irradiación de microondas (130 °C) durante 2.5 horas. Después de enfriar, las sustancias volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (70% de EtOAc en heptanos). Las fracciones que contenían el producto (Rf = 0.35) se evaporaron (producto no limpio por TLC). El residuo se repurificó por cromatografía en columna (20% de acetona en DCM). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron (una impureza de corrida cercana aún estaba presente por TLC). El residuo se repurificó por cromatografía en columna (70% de TBME en heptanos). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y el residuo se disolvió en MeOH (1.0 mL). Se añadió lentamente agua (aproximadamente 4 mL) mientras se agitaba para precipitar el producto. El solvente se decantó con cuidado de los sólidos resultantes que se secaron al vacío durante la noche para producir el Ejemplo 90 (28.0 mg, 11% de rendimiento) en forma de un polvo amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.86 (s, 1 H), 7.48 (dd,J = 10.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.5. 5.6 Hz, 1 H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.66 - 6.32 (m, 1 H), 5.93 -5.78 (m, 1 H), 5.19 - 4.87 (m, 2H), 4.72 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 458 [M+H]+.
EJEMPLO 91 Preparación de (10R)-7-amino-2-(2.2-difluoroetil)- 2-fluoro-10,16-dimetit- 15-OXO-10.15.16.17-tetrahidro-2H-8.4-(azeno)pirazolor4.3- hir2.5.inbenzoxadiazaciclo-tetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 91 Etapa 1 Se añadió Pd^Bu3)2 (32 mg, 0.064 mmol) a una mezcla de compuesto 210, (R)-5-bromo-3-(1-(5-fluoro-2-yodofenil)etoxi)pirazin-2-amina (280 mg, 0.64 mmol), compuesto 225 (150 mg, 0.64 mmol) y DIEA (413 mg, 3.2 mmol) en tolueno desgasificado (20 mL). La mezcla se agitó luego en una atmósfera de CO (4 bar) a 80 °C durante 6 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (40% al 75% de EtOAc en heptanos), lo que produjo el compuesto 536 (270 mg, 78%) en forma de una espuma amarilla pálida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.70 - 7.06 (m, 5H), 6.73 (s, 2H), 6.43 (tt, J = 54.0, 3.0 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.95 -4.27 (m, 4H), 2.93 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 538/540 [M+H]+.
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 536 (108 mg, 0.20 mmol), Pd(OAc)2 (6.60 mg, 0.03 mmol), cataCXium A (21 .4 mg, 0.06 mmol), KOAc (98 mg, 1 .0 mmol) en alcohol t-amílico desgasificado (7.0 mL) se agitó bajo irradiación de microondas (120 °C) durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró, luego se purificó por cromatografía en columna (1 : 1 EtOAc/heptanos), lo que produjo el Ejemplo 91 (75 mg, 54%) en forma de un polvo color crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.78 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 10.1. 2.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, = 8.5, 5.7 Hz, 1 H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.83 (s, 2H), 6.49 (tt, J = 53.9. 2.8 Hz, 1 H), 5.91 (qd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1 H), 4.88 (td, J = 15.8, 2.8 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 458 [M+H]+.
EJEMPLO 92 Preparación de (10R -7-amino-12-fluoro-10.16-dimetil-15-oxo-2-(propan-2- il)-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8.4- azeno)p¡razolor4.3- hir2,5,i nbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 92 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 91 se usó para preparar el compuesto 537 (200 mg, 48%) en forma de una espuma amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.69 - 6.98 (m, 5H), 6.74 (s, 2H), 6.17 - 5.90 (m, 1 H), 4.95 - 4.22 (m, 3H), 2.93 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 6H). LCMS ES m/z 516/518 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 91 se usó para preparar el Ejemplo 92 (70 mg, 41 %) en forma de un polvo color crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d 7.77 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.1. 2.6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1 H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2H), 5.90 (qd, J = 6.4. 1.9 Hz, 1 H), 4.77 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 6H). LCMS ES m/z 436 [M+H]+.
EJEMPLO 93 Preparación de (10R)-7-amino-12-fluoro-10.16-dimetil-2-(oxetan-3-il)-15- oxo-10,15.16.17-tetrahidro-2H-8.4-(azeno pirazolor4,3- hir2.5.i nbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 93 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 91 se usó para preparar el compuesto 538 (376 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.57 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.7.2.6 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.10 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 5.66 (tt, J= 7.7, 6.2 Hz, 1H), 5.17-4.98 (m, 7H), 4.65 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.74 (d, J= 6.5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 530/532 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 91 se usó para preparar el Ejemplo 93 en forma de un sólido amarillo (63 mg, 21% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 7.76 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.18 (td, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.96 - 5.87 (m, 1 H), 5.76 (tt, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 5.04 - 4.91 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 450 [M+H]+.
EJEMPLO 94 Preparación de (10R)-7-amino-12-fluoro-10-(fluorometil)-2.16-dimetil-15- oxo-10.15.16.17-tetrahidro-2H-8.4-fazeno)pirazolor4.3- hir2.5.inbenzoxadiazaciclo-tetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 94 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 91 se usó para preparar el compuesto 539 (0.08 g, 88%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 91 se usó para preparar el Ejemplo 94 (16 mg, 19%) en forma de un sólido blanco (63 mg, 21 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d,) d 7.94 (s, 1H), .50-7.43 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.17-6.11 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1H), .74-4.71 (m, 1 H), 4.56-4.53 (d, 1 H), 4.40-4.37 (d, 1 H), 4.14 (s, 3H), 3.05 (s, H). LCMS ES m/z 426 [M+H]+.
EJEMPLO 95 Y EJEMPLO 96 Preparación de 12-fluoro-1.14-dimetil-1.4.5.6.7.8-hexahidro-14H-16.20-ímeteno)-pirazolor4.3-qin.14.inbenzodioxazacicloheptadecin-17-amina v (11 R)-8-amino-13-fluoro-4.11.17-trimetil-17,18-dihidro-9.5: 19.1-d¡(azeno)pirimidor6,1 -?1G2, 5,9,131benzoxatriazaciclohexadecin-16(11 H)- ona Ejemplo 95 Ejemplo 96 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 91 se usó para preparar el compuesto 540 (245 mg, 44%) en forma de una espuma amarilla pálida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (dt, J = 2.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.49 - 8.25 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, OH), 7.27 - 7.05 (m, 1 H), 6.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 6.5 Hz, OH), 6.00 (d, J = 16.3 Hz, OH), 4.97 - 4.67 (m, 1 H), 4.45 (t, J = 18.3 Hz, 1 H), 3.06 (s, 2H), 2.93 (s, 1 H), 2.28 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 1.59 (dt, J = 5.8, 2.4 Hz, 4H). LCMS ES m/z 511/513 [M+H]+.
Etapa 2 El compuesto 540 (230 mg, 0.45 mmol) y KOAc (219 mg, 2.23 mmol) se mezclaron en alcohol ter-amílico (15 mL). La mezcla se desgasificó (burbujeando nitrógeno durante 30 minutos), luego se añadieron Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol) y cataCXium A (64 mg, 0.18 mmol). La mezcla se desgasificó otra vez, luego se calentó en el microondas durante 2 horas a 120 °C. La LCMS de la mezcla cruda mostró que la reacción estaba terminada. La mezcla se filtró a través de un taco de celite y se enjuagó con EtOAc (50 mL). El filtrado se lavó con agua (100 mL), se secó en MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyentes EtOAc/MeOH de 100:0 a 90:10). El vidrio amarillo obtenido (macrociclo puro que aún contenía EtOAc) se disolvió en MeOH (20 mL) y se añadió agua (20 mL). La mezcla se concentró al vacío, luego se liofilizó para producir el Ejemplo 95 en forma de un sólido amarillo pálido (82 mg, 43% de rendimiento, 97% de pureza por LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 8.84 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 10.1. 2.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1 H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2H), 6.18 - 5.92 (m, 1 H), 4.62 - 4.19 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 434 [M+H]+. Las fracciones mixtas de la columna se purificaron por HPLC de fase inversa para producir el Ejemplo 96 (15 mg, 7% de rendimiento, 92% de pureza por LCMS) en forma de una mezcla de dos confórmeros por 1H RMN (aproximadamente mezcla 1 :1). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d*) d 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.81 - 7.72 (m, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 0.5H), 7.48 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 0.5H), 7.38 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 0.5H), 7.34 (s, 0.5H), 7.04 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, J = 6.3 Hz, 0.5H), 5.24 (dd, J = 15.9, 8.5 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 38.3, 15.9 Hz, 1 H), 2.97 (s, 1.5H), 2.93 (d, J = 1.9 Hz, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H), 2.32 (s, 1.5H), 1.63 (dd, J = 9.0. 6.5 Hz, 1.5H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H). LCMS ES m/z 434 [M+H]+.
EJEMPLO 97 Preparación de (5R)-8-amino-3-fluoro-5.17-dimetil-18-oxo-5.16.17.18- tetrahidro-7.11 -(azeno)dibenzor JU1.4.101oxadiazaciclotetradecin-12- carbonitrilo KOH, metanol | 69% de rend. 2 etapas Ejemplo 97 543 Etapa 1 A una solución de compuesto 531 (300 mg, 0.81 mmol), compuesto 252 (393 mg, 1.21 mmol) y bis-(pinacalato)diboro (610 mg, 2.43 mmol) en metanol (60 mL) se añadieron catacxium A (38 mg, 0.1053 mmol) y Pd(OAc)2 (24 mg, 0.1053 mmol). Después de que la mezcla se desgasificó tres veces con nitrógeno, se añadió una solución de NaOH (65 mg, 1.62 mmol) en agua (12 mL) a la mezcla anterior en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a reflujo durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL x 3). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 5/1) para producir el compuesto 541 (400 mg, 80% de pureza, 75%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 535 [M+H]+.
Etapa 2 A una solución agitada de compuesto 541 (400 mg, 80% de pureza, 0.61 mmol) en DCM (2 mL) se añadió gota a gota ~ HCI 4 M (g) en dioxano (10 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto 542 crudo, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 435 [M+H]+.
Etapa 3 Una mezcla de compuesto 542 (-300 mg) y KOH (316 mg, 5.65 mmol) en metanol (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH ~ 5 con HCI 0.5 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el compuesto 543 (0.2 g, 69%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z 422 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (271 mg, 0.69) en DMF (60 mL) se añadió gota a gota la solución de mezcla de compuesto 543 (200 mg, 0.47 mmol) y DIPEA (980 mg, 7.6 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc 5:1-1 :1) para producir el Ejemplo 97 (80.8 mg, 42%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.81-7.78 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1 H), 7.50-7.47 (m, 1 H), 7.29-7.27 (m, 1 H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.34-6.29 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 4.65-4.62 (d, 1 H), 4.15-4.12 (d, 1 H), 2.94 (s, 3H), 1.79-1.78 (d, 3H). LCMS ES m/z 404 [M+H]+.
EJEMPLO 98 Preparación de (5R)-8-amino-3-fluoro-5,19-dimetil-20-oxo-5.18.19, 20- tetrahidro-7.11-(azeno)piridor2'.1':2.31imidazor4.5- hir2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-14-carbonitrilo Ejemplo 98 Etapa 1 A una mezcla de compuesto 254 (0.217 g, 0.611 mmol), compuesto 264 (0.15 g, 0.673 mmol) en DMF (20 mL) se añadieron EDCI (0.176 g, 0.916 mmol), HOBt (0.124 g, 0.916 mmol) y DIPEA (0.394 g, 3.055 mmol) a -35 °C. La mezcla resultante se agitó a -30 °C durante 30 min y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1) mostró que la mayor parte del compuesto 254 se había consumido. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y H2O (10 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL x 5), se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto crudo, que se purificó por TLC preparativa para obtener el compuesto 544 (150 mg, 46%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2 La reacción se corrió en tres lotes de 50 mg en idénticas condiciones. A una mezcla de compuesto 544 (0.05 g, 0.095 mmol), cataCXium (4.25 mg, 0.0118 mmol), f-AmOH (1.94 mg, 0.019 mmol) y KOAc (46.55 mg, 0.475 mmol) en DMAc recién destilado (8 mL) se añadió Pd(OAc)2 (2.66 mg, 0.0118 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se selló y se calentó a 110 °C durante 12 h. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 mL) y luego se lavó con salmuera (5 mL x 4). La capa orgánica se separó y se secó en Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para producir el producto crudo, que se purificó por TLC preparativa y luego se repurificó por HPLC preparativa de fase inversa para obtener el Ejemplo 98 (15.4 mg, 12%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, Metanol d4 + D20): d 9.38-9.37 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1 H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1 H), 6.25-6.15 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 1.84-1.82 (dd, 3H). LCMS m/z 444 [M+1]+.
EJEMPLO 99 Preparación de ( 10R)-7-amino-12-fluoro-10.16-dimetil-15-oxo-10.15,16,17- tetrahidro-8.4-(azeno)n.21oxazolof4,3- hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Eemplo 99 Etapa 1 A una solución agitada de compuesto 254 (250 mg, 0.7 mmol), compuesto 272 (145 mg, 0.7 mmol) y DIPEA (271 mg, 2.1 mmol) en DMF (15 mL) se añadieron HOBt (143 mg, 1.05 mmol) y EDCI (135 mg, 1.05 mmol) a - 35 °C en N2 Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (20 mL), se extrajo con EtOAc (20 mL x 5), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron sobre Na2S04, se concentraron para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Rf = 0.3, éter de petróleo/EtOAc = 2:1-1 :1) para producir el compuesto 545 (210 mg, 63%) en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (s, 1 H), 7.22-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 6.12 (m, 1 H), 5.02-4.98 (d, 1 H), 4.89 (s, 2H), 4.77-4.74 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.74-1.72 (d, 3H).
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 545 (200 mg, 0.42 mmol), KOAc (0.21 g, 2.15 mmol), cataCXium A (18 mg, 0.0504 mmol) y Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol) en f-AmOH (20 mL) se agitó a 120 °C durante 18 horas. La LC-MS indicó el ~30% del compuesto deseado. La mezcla se vertió en agua helada (20 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x 5), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron en Na2SO4 y se concentraron para producir un residuo, que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir el Ejemplo 99 (14.1 mg, 9 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (S, 1 H), 7.29-7.28 (d, 1 H), 7.23-7.22 (d, 1H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.08-6.05 (s, 1 H), 5.24(s, 2H), 4.7- 4.45 (dd, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.78-1.76 (d, 3H). LCMS m/z 395 [M+H]+.
EJEMPLO 100 Preparación de (10R)-7-amino-12-fluoro-10.16-dimetil-15-oxo-10.15.16,17- tetrahidro-8.4-(meteno)ri,21oxazolor4.3- hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 100 Etapa 1 A una solución agitada de compuesto 202 (400 mg, 1.13 mmol), compuesto 272 (234 mg, 1.13 mmol) y DIPEA (437 mg, 3.4 mmol) en DMF (20 mL) se añadieron HOBt (230 mg, 1.7 mmol) y EDCI (219 mg, 1.7 mmol) a -35 °C en N2, Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc =1 :1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (20 mL), se extrajo con EtOAc (20 mL x 5), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron en Na2S04, se concentraron para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Rf =0.2, éter de petróleo/EtOAc = 2:1-1 :1) para producir el compuesto 546 (400 mg, 75%) en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.68 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1 H), 7.04-6.98 (m, 1 H), 5.50-5.46 (m, 1 H), 4.94-4.91 (d, 1 H), 4.74 (s, 2H), 4.80-4.76 (d, 1 H), 3.14 (s, 3H), 1.66-1.65 (d, 3H).
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 546 (170 mg, 0.358 mmol), KOAc (0.175 g, 1.8 mmol), cataCXium A (15 mg, 0.043 mmol) y Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 mmol) en í-AmOH (20 mL) se agitó a 120 °C durante 18 horas. La LC-MS indicó el ~30% del compuesto deseado. La mezcla se vertió en agua helada (20 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x 5), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron en Na2S04, se concentraron para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Rf ~ 0.38, éter de petróleo/EtOAc =3 : 1) para producir el Ejemplo 100 (21 mg, 15 %) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.92-7.91 (S, 1 H), 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.24-7.23 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.72-5.70 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.81-1.79 (d, 3H). LCMS m/z 394 [M+H]+.
EJEMPLO 101 Preparación de (10R)-7-amino-12,14-difluoro-2.10.16-trimetil-15-oxo- 10.15.16.17-tetrahidro-2H-8.4-fazeno pirazolor4.3- hir2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Etapa 1 Una solución de compuesto 279 (4.24 g, 14.9 mmol) en THF seco (24 mL) se añadió gota a gota a una suspensión enfriada (0 °C) de NaH (60% en aceite, 746 mg, 18.6 mmol) en THF seco (24 mL). La mezcla se agitó 0 min a 0 °C, luego 30 min a temperatura ambiente antes de añadir una solución de compuesto 29 (3.14 g, 12.4 mmol) en THF seco (24 mL) de una vez. La mezcla se agitó a 60 °C durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió salmuera (200 mL) con cuidado y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyentes: heptanos/EtOAc de 98:2 a 75:25). El sólido viscoso obtenido (4.6 g) se suspendió en heptanos (-100 mL) durante 72 horas. La suspensión obtenida se filtró y el sólido se secó al vacío para producir el compuesto 547 (2.73 g, 48% de rendimiento, 99% de pureza por LC-MS) en forma de un polvo beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (s, 1 H), 7.55 - 7.42 (m, 1 H), 7.31 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2H), 6.23 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 455/457 [M+H]+.
Etapa 2 El compuesto 547 (2.0 g, 4.4 mmol), compuesto 137 (sal de HCI, 974 mg, 4.4 mmol) y DIEA (3.8 mL, 21.9 mmol) se disolvieron en tolueno (127 mL). Se añadió Pd(PlBu3)2 (224 mg, 0.44 mmol) (la reacción se volvió negra) y la mezcla se calentó a 85 °C en CO (4 bar) durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de Arbocel, se enjuagó con EtOAc (~100 mL) y los licores madre se concentraron. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyentes heptanos/EtOAc de 4:1 a 1 :1) para producir el compuesto 548 (460 mg, 21 % de rendimiento, 89% de pureza por LC-MS) en forma de una espuma sólida incolora. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.98 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H). LCMS m/z 506/508 [M+H]+.
Etapa 3 Una solución de compuesto 548 (230 mg, 0.45 mmol) en alcohol ter-amílico (9 mL) se desgasificó (3 ciclos N2/vacío) a 100 °C. Se añadieron Pd(OAc)2 (15 mg, 0.07 mmol), cataCXium A (49 mg, 0.14 mmol) y KOAc (227 mg, 2.3 mmol) y la mezcla se desgasificó (3 ciclos N2/vacío) a 100 °C. La mezcla luego se calentó en un microondas a 120 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se añadió DCM (50 mL) y la suspensión se filtró. Los licores madre se concentraron al vacío y el aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyentes: heptanos/EtOAc de 3:1 a 1 :1) para producir el macrociclo en forma de un polvo beige (102 mg, 53% de rendimiento, 99% de pureza por LC-MS). Este polvo se suspendió en MeOH (~2 mL) y se suspendió durante la noche. La suspensión se filtró y los sólidos blancos obtenidos se secaron con cuidado al vacío (0.3 mBar) a 80 °C durante 6 horas. El Ejemplo 101 se obtuvo en forma de un polvo blanco (65 mg, 34% de rendimiento, 00% de pureza por LC-MS). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.29 (td, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (s, 2H), 5.94 - 5.73 (m, 1 H), 4.42 (dd, J = 13.8, 1.9 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 426 [M+H]+.
EJEMPLO 102 Preparación de (10R)-7-amino-12-fluoro-2.10-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-2H-8.4-(azeno)pirazolof4.3- hir2.5.11lbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitr¡lo Ejemplo 102 Etapa 1 A una solución de compuesto 531 (0.2 g, 0.54 mol), compuesto 282 (336 mg, 0.81 mmol) y bis-(pinacalato)diboro (407 g, 1.62 mmol) en metanol (40 ml_) se añadieron cataCXium A (25 mg, 0.07 mmol) y Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol). Después de que la mezcla se desgasificó tres veces con nitrógeno, se añadió una solución de NaOH (65 mg, 1.62 mmol) en agua (12 ml_) a la mezcla anterior en gas nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con gas nitrógeno tres veces y luego se calentó a reflujo durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL x 3). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (100 mL x 2), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 5/1) para producir el compuesto 549 (400 mg, 75% de pureza, 89%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 648 [M+Na]+.
Etapa 2 A una solución agitada de compuesto 549 (400 mg, 75% de pureza, 0.48 mmol) en DCM (2 mL) se añadió gota a gota - HCI 4 M (g) en dioxano (10 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto 550 crudo, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 426 [M+H]+.
Etapa 3 Una mezcla de compuesto 550 (-300 mg) y KOH (316 mg, 5.65 mmol) en metanol (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en HCI 0.5 N (20 mL), se extrajo con EtOAc (30 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se secaron en Na2SÜ4 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/EtOAc de 5/1-1/1) para obtener el Ejemplo 102 (53.5 mg, 28%) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (s, 1 H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.19-6.14 (m, 1 H), 5.08 (s, 2H), 4.30-4.26 (d, 1H), 4.22-4.18 (d, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS m/z 394 [M+Hf.
EJEMPLO 103 Preparación de 11R)-8-amino-13-fluoro-11.17-dimetil-17.18-dihidro-9.5- (meteno^-ri.51naftiridinor4.3-Mf2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 16(11H)-ona Etapa 1 A una solución de compuesto 7 (0.3 g, 0.81 mmol), compuesto 153 (400 mg, 1.29 mmol) y bis-(pinacalatodiboro) (618 mg, 2.43 mmol) en metanol (100 mL) se añadieron cataCXium A (37.8 mg, 0.105 mmol) y Pd(OAc)2 (23.7 mg, 0.105 mmol) en nitrógeno a temperatura ambiente.
Después de que la mezcla se desgasificó tres veces con nitrógeno, se añadió NaOH (64.8 mg, 1.62 mmol) en agua (12 mL). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno tres veces y luego se calentó a reflujo durante 3 horas. La TLC (EtOAc) mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mL). La mezcla luego se lavó con salmuera (100 mL x 2), se secó en Na2SO4 y se concentró al vacío para producir residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH 20:1 , Rf, 0.41) para obtener el compuesto 551 (400 mg, 88%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 308 [M+Na]+.
Etapa 2 Una mezcla de compuesto 551 (400 mg, 0.71 mmol) y NaOH (0.57 g, 14.2 mmol) en metanol (15 mL) y agua (2 mL) se agitó a 40 °C durante 3 horas. La LC-MS mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir un residuo. El residuo se disolvió con agua (20 mL) y se extrajo con MTBE (20 mL). La capa acuosa luego se acidificó con HCI 6 N a pH ~5. La mezcla se saturó con NaCI sólido y luego se extrajo con EtOAc (20 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el compuesto 552 (388 mg, 99%) en forma de un sólido amarillo. LCMS m/z 548 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución de compuesto 552 (388 mg, 0.7 mmol) en dioxano (5 ml_) se añadió gota a gota - HCI 4 M (g) en dioxano (20 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. LC-MS mostró que la mezcla de reacción estaba completa. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir residuo, que se azeotropó con tolueno tres veces para producir el compuesto 553 crudo, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LC S m/z 448 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de HATU (400 mg, 0.313 mmol) en DMF (60 mL) se añadió gota a gota una solución de compuesto 553 (-0.7 mmol) y DIEA (1.43 g, 11.2 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron en Na2S04 y se concentraron al vacío para producir un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH 20:1 Rf, 0.27) para obtener el Ejemplo 103 (40 mg, 13%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.01-9.00 (m, 2H), 8.44-8.42 (d, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7.69-7.67 (m, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.90-5.88 (m, 1 H), 4.94 (br s, 2H), 4.67-4.47 (dd, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.83-1.81 (d, 3H). LCMS m/z 430 [M+H]+.
EJEMPLOS 104. 105 Y 106 Preparación de 7-amino-12-fluoro-2.10-dimetil-2.10.15.17-tetrahidro-8.4- (azeno)p¡razolor4.3-h1f2.11.51benzodioxazaciclotetradecin-3-carbonitrilo 63% de rend. 50% AcOH Ejemplo 1 G , Ejemplo 105 y Ejemplo 106 Etapa 1 A la solución de compuesto 283 (1.48 g, 3.99 mmol) en DCM (25 mL), se añadieron Et3N (0.84 mL, 5.98 mmol) y DMAP (20 mg, 0.163 mmol), seguido de cloruro de tritilo (1.68 g, 5.98 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Una cantidad adicional de cloruro de tritilo (0.56 g, 1.99 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) y luego se extrajo con agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se eliminó y se evaporó después de secarse sobre sulfato de sodio anhidro. El crudo obtenido en forma de un sólido amarillo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (8% de EtOAc en tolueno) para producir el compuesto 554 en forma de un sólido incoloro (1.67 g, 68% de rendimiento). H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.95 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.16 (m, 17H), 7.01 (ddd, J = 8.7, 7.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.89 (qd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 2 El compuesto 554 (1.6 g, 2.60 mmol) se disolvió en THF seco (15 mL) y se enfrió hasta 0 °C en nitrógeno. Una solución 1 M de LiAIH4 en THF (2.0 mL, 2.0 mmol) se añadió lentamente durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición cuidadosa de H2O (1 mL) y se agitó durante 10 minutos, antes de añadir EtOAc (40 mL) y MgS04. Las sales se filtraron y el filtrado se evaporó para producir un aceite amarillo pálido, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (heptanos/EtOAc, 5:1) para producir el compuesto 555 en forma de un sólido incoloro (1.13 g, 75% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 - 7.20 (m, 16H), 7.09 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.96 (td, J = 8.3. 2.7 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.31 (qd, J = 6.5, 1.6 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J = 12.3. 7.1 Hz, 1 H), 3.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 1.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 584/586 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución de compuesto 555 (1.1 g, 1.189 mmol) en THF seco (15 mL) se añadió lentamente NaH (60%, 0.15 g, 3.78 mmol) en porciones a 0 °C durante 3 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C antes de añadir la solución de compuesto 158 (0.452 g, 2.26 mmol) en THF seco (5 mL) lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó cuidadosamente con agua (10 mL) seguido de extracción con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgánica se eliminó, se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL). El extracto de EtOAc se evaporó después de secar en sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido en forma de una goma amarilla clara se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando 15% de acetona en heptano para proporcionar el compuesto 556 en forma de un sólido incoloro (1.06 g, 80% de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.36 - 7.19 (m, 16H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1 H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.32 -6.22 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.65 - 4.42 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Etapa 4 La reacción se realizó en dos lotes usando compuesto 556 (0.5 g, 0.71 mmol). En un vial de microondas (20 mi de capacidad) se colocó el compuesto 556 (0.5 g, 0.71 mmol), KOAc (0.35 g, 3.55 mmol), cataCXium A (0.0763 g, 0.213 mmol) y alcohol t-amílico (desgasificado, 14.5 mi). La mezcla de reacción luego se desgasificó durante 3 minutos antes de añadir Pd(OAc)2-El vial se selló y se irradió en el microondas durante 2 horas a 120 °C. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con EtOAc (50 mi) y se filtraron a través de celite para eliminar las sustancias inorgánicas. El filtrado amarillo transparente se lavó con agua (2 x 0 mi), salmuera (20 mi), se secó en sulfato de sodio anhidro y se evaporó para producir el producto crudo en forma de un sólido amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando 25% de acetona en heptano para obtener el compuesto 557 en forma de un sólido amarillo claro (0.483 mg, 54.6% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (s, 1 H), 7.42 - 7.19 (m, 17H), 6.94 (td, J = 8.2. 2.7 Hz, 1 H), 6.72 (qd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS ES m/z 623 [M+H]+.
Etapa 5 Una suspensión de compuesto 557 (0.476 g, 0.76 mmol) en 50% de AcOH en agua (20 mi) se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mi). La mezcla de reacción se neutralizó con cuidado a un pH ligeramente básico (pH = 8) añadiendo lentamente NaHC03 sólido en porciones. La mezcla de reacción resultante se extrajo con EtOAc (2x 20 mi). La fase orgánica se eliminó, se lavó con agua (5 mi), salmuera (10 mi). El extracto de EtOAc de color amarillo claro se separó y se evaporó después de secar sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido en forma de un sólido amarillo claro al purificar por cromatografía en columna en gel de sílice usando 25% de acetona en heptano para producir el Ejemplo 104 en forma de un sólido incoloro (0.183 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.84 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 10.2. 2.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1 H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 2H), 6.61 (qd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 381 [M+H]+.
La separación quiral se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Whelk-01 (R,R) (250 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 3 micrones), que se eluyó con 20% de metanol a 140 bar de CO2 con una tasa de flujo de 3 mL/min. Rt(pico 1) = 3.77 minutos y Rt(p¡co 2) = 4.95 minutos y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (59 mg, 20%) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (58 mg, 20%).
Ejemplo 105 (pico 1): > 99% ee.1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 7.84 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1 H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 2H), 6.61 (qd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 381 [M+H]+.
Ejemplo 106 (pico 2): ~ 99% ee.1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d 7.84 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1 H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 2H), 6.61 (qd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 381 [M+H]+.
EJEMPLO 107 Preparación de 7-amino-12-fluoro-2-metil-2,10,15,17-tetrahidro-8,4- (azeno¾pirazolor4,3-hir2,11,51benzodioxazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejempla 107 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 558 (1.77 g, 38%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1 H), 7.39 -7.13 (m, 17H), 7.06 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.83 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 559 (0.084 g, 50%) en forma de un sólido incoloro (835 mg, 50% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.39 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.33 - 7.14 (m, 16H), 7.03 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 5.7 Hz, 1 H). LCMS ES m/z 570/572 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 560 (0.77 g, 76%) en forma de un sólido incoloro. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.39 - 7.14 (m, 18H), 7.01 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 5.48 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00 (s, 3H). LCMS ES m/z 689/691 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 561 (0.31 g, 50%) en forma de un sólido amarillo.1RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 7.67 (dd, J= 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.16 (m, 16H), 7.10 (td, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.19-6.06 (m, 1H), 5.38 - 5.04 (m, 1 H), 4.52 - 4.38 (m, 1 H), 4.37 - 4.23 (m, 1 H), 4.08 - 3.90 (m, 4H). LCMS ES m/z 609 [M+H]+.
Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el Ejemplo 107 (143 mg, 82%) en forma de un sólido amarillo pálido.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.13 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.23 - 5.95 (m, 1H), 5.44 -5.17 (m, 1H), 5.16-4.90 (m, 1H), 4.61 -4.21 (m, 2H), 4.00 (s, 3H). LCMS ES m/z 367 [M+H]+.
EJEMPLOS 108 Y 109 Preparación de 8-amino-3-fluoro-5.13-dimetil-13.15-dihidro-5H-7.11- (azeno)imidazon.2-klpirazolor4.3-hir2.5.111benzoxadiazaciclotetradecin- 12-carbonitrilo 563 Etapa 1 El compuesto 166 (1.5 g, 2.96 mmol), se disolvió en DCM (7 mL), luego se añadió gota a gota TFA (15 mL) a esta solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (la TLC mostró una conversión completa). La reacción se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 ml_ luego 50 ml_). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyentes heptanos/EtOAc 1 :1 a 1 :2) para producir el compuesto 562 en forma de una espuma sólida (919 mg, 82% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 12.42 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.03 - 6.90 (m, 1 H), 6.66 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Etapa 2 El compuesto 562 (919 mg, 2.43 mmol), compuesto 158 (513 mg, 2.56 mmol) y K2C03 (503 mg, 3.64 mmol) se mezclaron en DMF (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas (la LC-MS mostró una conversión completa). Se añadió agua (300 mL) y se extrajo con Et2Ü (5 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyentes heptanos/EtOAc 1 :1 a 0:1). El compuesto 563 se obtuvo en forma de un polvo blanco (805 mg, 67% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.66 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1 H), 6.69 (s, 2H), 5.85 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 497/499 [M+H]+.
Etapa 3 Se realizó una reacción idéntica cuatro veces debido a la limitación del volumen de los viales de microondas. El compuesto 563 (200 mg, 0.4 mmol) se mezcló con KOAc (197 mg, 2.0 mmol) en alcohol ter-amílico (10 ml_). La reacción se desgasificó durante 30 minutos (burbujeando nitrógeno), luego se añadieron Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol) y cataCXium A (58 mg, 0.16 mmol). La reacción se desgasificó otra vez durante 30 minutos, el vial de microondas se selló y se calentó a 120 °C durante 2 horas (la LC-MS mostró el 96% del producto esperado). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de celite y se enjuagó con EtOAc (100 mL). El filtrado se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El aceite obtenido se combinó con las otras reacciones y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyentes heptanos/EtOAc de 1 :2 a 0:1). Se obtuvo una mezcla de Ejemplo 108 y Ejemplo 109 en forma de un polvo beige (320 mg, 48% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (s, 1 H), 7.58 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1 H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.01 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.71 - 5.46 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 417 [M+H]+. La separación quiral se llevó a cabo en 32 mg de material por SFC preparativa en una columna Whelk-01 (R,R) (250 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 3 micrones), que se eluyó con 30% de metanol a 140 bar de C02 con una tasa de flujo de 3 mLJmin. Rt(P¡Co D = 3.00 minutos y Rt(P¡C0 2) = 3.86 minutos y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (14.4 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (14.7 mg).
Ejemplo 108 (pico 1): > 99% ee. H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.71 (s, 1 H), 7.58 (dd, J = 2.6. 9.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.24 (dt, J = 2.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.01 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.62 - 5.51 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 417 [M+H]+.
Ejemplo 109 (pico 2): - 95% ee. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.71 (s, 1 H), 7.58 (dd, J=2.6, 9.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.24 (dt, J = 2.6, 8.5 Hz, 1 H), 7.01 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.62 - 5.49 (m, 1 H), 5.00 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 417 [M+H]+.
EJEMPLO 110 Preparación de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro- 0.16-dimetil-16.17-dihidro- 8.4-(meteno)n.21tiazolor4.3-hir2.5.inbenzoxad¡azaciclotetradecin- 5(10H)-ona Ejemplo 110 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 100 se só para preparar el compuesto 564 en forma de un sólido amarillo (0.5 g, 3%). LCMS m/z 493 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 100 se só para preparar el Ejemplo 110 en forma de un sólido amarillo (16.8 mg, 0%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 1 H), 5.99-5.98 (d, 1 H), 4.56-4.47 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 2H), 1.88-1.87 (d, 3H), 1.38-1.35 (t, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+.
EJEMPLO 111 Preparación de f 10R)-7-amino-12-fluoro-3-metoxi-10,16-dimetil-16.17- dihidro-8.4-(meteno)ri.21oxazolor4.5- hir2.5.111benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona HQ, dioxano/ 100% de rend.
???? Ejemplo 111 Etapa 1 A una solución de compuesto 7 (200 mg, 0.54 mmol) en DMSO anhidro (2 mL) se añadieron bis-(pinacolato)diboro (635 mg, 2.5 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2CI2 (40 mg, 0.054 mmol) y luego KOAc (178 mg, 1.82 mmol), y la mezcla se agitó en nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se añadió EtOAc (40 mL) y se filtró a través de Arbocel. El filtrado se lavó con agua, luego salmuera, después la capa orgánica se extrajo en HCI acuoso 1 M (2x). La fase acuosa se enfrió en hielo, se neutralizó a pH 7 mediante la adición cuidadosa de solución de NaOH 1 M y el precipitado resultante se extrajo en EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo oleoso se redisolvió en EtOAc (1 mL) y se añadió heptano (15 mL) para formar un precipitado blanquecino. El solvente se eliminó al vacío para producir 15 mg (52%) de compuesto 565. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1H), 7.25 (td, 1 H), 6.87 (d, Hz, 1 H), 6.35 (s, 2H), 6.26 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.21 (d, 12H). LCMS m/z 335 [M+H]+.
Etapa 2 Una solución de compuesto 299 (1.26 g, 3.92 mmol), carbonato de potasio (811 mg, 5.88 mmol) en dimetoxietano (20 mL) y agua (15 mL) se calentó hasta 40 °C y se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 20 minutos. A la mezcla se añadió una solución de compuesto 565 (68 mg, 0.16 mmol) en dimetoxietano desgasificado (1 mL), luego Pd(PPh3) . La mezcla se agitó en nitrógeno y se calentó luego a 100 °C. Durante este tiempo, en intervalos de 5 minutos, se añadieron otras 4 adiciones de compuesto 565 (68 mg, 0.16 mmol) en dimetoxietano desgasificado (1 mL) a la mezcla y una vez que la reacción alcanzó los 100 °C, en intervalos de 5 minutos, se añadieron otras 7 adiciones de compuesto 565 (68 mg, 0.16 mmol) en dimetoxietano desgasificado (1 mL) a la mezcla. (En total, se añadieron 820 mg, 1.96 mmol de compuesto 565 en 12 mL de DME). Después de la adición final, la mezcla se agitó a 100 °C en nitrógeno durante 1.5 h, luego se enfrió. Se añadió EtOAc (120 mL), luego la mezcla se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó en sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna en gel de sílice que se eluyó con heptano: EtOAc 100:0 - 30:70 produjo el compuesto 566 en forma de un sólido incoloro (750 mg, 73%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.02 - 7.93 (m, 1 H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (td, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.24 (q, 1 H), 6.13 (s, 2H), 4.59 - 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.70 (m, 3H)*, 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.42-1.08 (m, 9H). LCMS m/z 531 [M+H]+.
Etapa 3 A una solución de compuesto 566 (1.05 g, 1.98 mmol) en metanol (25 mL) a temperatura ambiente se añadió una solución de hidróxido de sodio (1.2 g, 30 mmol) en agua (3.5 mL) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió agua (100 mL), luego la mezcla se lavó con TBME (10 mL). La capa acuosa se ajustó a pH 4 con la adición cuidadosa de HC1 1 N y se formó un precipitado. La mezcla se extrajo con EtOAc (80 mL), luego se añadió cloruro de sodio (20 g) a la capa acuosa, que se extrajo luego con EtOAc (80 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para producir el compuesto 567 en forma de un sólido amarillo pálido (1.02 g, 100%). H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.99 (dd, 1 H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.21 (td, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.37 (q, 1 H), 6.17 (s, 2H), 4.81 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.36 -1.07 (m, 9H). LCMS m/z 517 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución de compuesto 567 (1.02 g, 1.98 mmol) en metanol (10 mL) y dioxano (10 mL) se añadió una solución de HCI 4 N en dioxano (6 mL) y la mezcla se agitó a 45 °C en nitrógeno durante 1.5 horas. El solvente se eliminó al vacío, luego se azeotropó con dioxano (2 x 25 mL) para producir el compuesto 568 (1.2 g, 00%) en forma de un sólido marrón pálido. El sólido no se purificó adicionalmente y se usó en la siguiente reacción. H RMN (400 MHz, DMSO-of6) d 9.67 (s, 2H), 8.28 - 8.18 (m, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.56 (q, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.66 (d, 3H). LCMS m/z 417 [M+H]+.
Etapa 5 A una suspensión de compuesto 568 (1.1 g, 1.654 mmol para impurezas) en acetonitrilo (1.05 L) a temperatura ambiente se añadió DIEA (1.92 g, 2.59 mL, 14.88 mmol) y la mezcla se convirtió en una solución. A la mezcla se añadió HATU (660 mg, 1.74 mmol) y la mezcla se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío, luego el residuo se redisolvió en EtOAc (200 mL), se lavó con agua (3 x 40 mL), salmuera (20 mL), se secó en sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice y se eluyó con EtOAc, y luego se azeotropearon las fracciones con hexano (30 mi), lo que produjo el producto deseado en forma de un sólido incoloro, 1 H y 19F RMN indicó una traza de sal de PF6, de modo que el material se redisolvió en EtOAc (100 mL), se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (3x 40 mL), salmuera (2 x 20 mL), se secó en sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. A continuación, el residuo se redisolvió en EtOAc (2 mL), se añadió hexano (30 mL) y se formó un precipitado blanco. El solvente se eliminó al vacío para producir el Ejemplo 1 1 1 en forma de un sólido incoloro (323 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (dd, J = 10.3. 2.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1 H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.07 (s, 2H), 5.60 - 5.49 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H).LCMS ES m/z 399 [M+H]+.
EJEMPLO 112 Preparación de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10.16-dimetil-16.17-dihidro- 8.4-(meteno)ri.21tiazolor4.5-hir2.5.inbenzoxad8azaciclotetradecin- 15(10H)-ona <| g Ejemplo 112 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 100 se usó para preparar el compuesto 569 (0.4 g, 58%) en forma de un sólido amarillo. LCMS ES m/z 493 [M+H]+. 20 Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 100 se usó para preparar el Ejemplo 112 (12.5 mg, 7%) en forma de un sólido blanco. 1RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.1-7.09 (d, 1 H), 7.02-7.01 (d, 1 H), 5.85-5.84 (d, 1 H), 4.73-4.52 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.87 (d, 2H), 1 ,82-1.81 (d, 3H), 1.29-1.26 (t, 3H).LCMS ES m/z 413 [M+H]+.
EJEMPLO 113 Preparación de f10R -7-amino-12-fluoro-3-metoxi-1.10.16-trimetil-16.17- dihidro-1H-8.4-fmeteno)pirazolor4.3- hir2,5.11lbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona Ejemplo 113 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 86 y Ejemplo 87 se usó para preparar el compuesto 570 (1.4 g, 58%) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99-7.95 (dd, 1 H), 7.48 (s, 1H), 7.21-7.18 (dd, 1H), 6.94-6.89 (m, 1 H), 6.53-6.52 (d, 1 H), 6.31-6.26 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87-3.83 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.61-1.57 (t, 3H), 1.39 (s, 9H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 86 y Ejemplo 87 se usó para preparar el compuesto 571 (1.0 g, 83%) en forma de un sólido amarillo. LC S ES m/z 530 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 86 y Ejemplo 87 se usó para preparar el compuesto 572, que se usó en la siguiente etapa directamente. LCMS m/z 430 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 86 y Ejemplo 87 se usó para preparar el Ejemplo 113 en forma de un sólido blanquecino (380 mg, 49%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (d, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.14-7.12 (m, 1 H), 6.94-6.92 (d, 1 H), 6.74-6.73 (d, 1H), 5.61-5.57 (m, 1 H), 4.64 (s, 2H), 4.42-4.21 (dd, 2H), 3.87-3.84 (d, 3H),3.80-3.67 (s, H), 3.09 (s, 3H), 1.70-1.69 (d, 3H). LCMS ES m/z 412 [M+H]+.
EJEMPLO 114 Preparación de (10R)-7-amino-12-fluoro-1,10.16-trimetil-15-oxo- 10.15.16.17-tetrahidro-1H-8.4-(meteno)pirazolor4,3- hir2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo 58% de rend.
HCI(g) dioxano Ejemplo 114 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 573 (600 mg, 58%) en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04-7.99 (m, 1 H), 7.57-7.56 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.63-6.62 (d, 1 H), 6.42-6.40 (m, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.54-4.31 (m, 2H), 3.99-3.95 (d, 3H), 3.94-3.86 (m, 3H), 2.307 (s, 3H), 1.69-1.64 (d, 3H), 1.29 (s, 9H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 574, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 439 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 575 (320 mg, 75%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 425 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el Ejemplo 114 (24.1 mg, 8%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.89 (s, 1 H), 7.33-7.30 (d, 1 H), 7.26-7024 (m, 1 H), 7.19-7.18 (m, 1 H), 7.02-7.00 (m, 1 H), 5.71-5.70 (m, 1 H), 4.84 (s, 2H), 4.59-4.37 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.79-1.64 (d, 3H). LCMS m/z 407 [M+H]+.
EJEMPLO 115 Preparación de ( 0R)-7-amino-12-fluoro-1.10.16-trimetil-15-oxo- 10, 15,16, 17-tetrahidro-1H-8.4-(azeno)pirazolor4,3- hir2,5,i nbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 116 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 577 (400 mg, 78%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 562 [M+Na]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 578, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 440 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 579 (300 mg, 65% de pureza, 57%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 426 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el Ejemplo 115 (61.5 mg, 33%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 1 H), 7.21-7.19 (m, 1 H), 7.02-6.97 (m, 1 H), 6.01-5.98 (m, 1 H), 5.02 (s, 2H), 4.76-4.24 (dd, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.76-1.74 (d, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+.
EJEMPLO 116 Preparación de (1 R)-4-amino-19-fluoro-9-metoxi-1 ,15-dimetH-14,15-dihidro-1H-3,7:8.12-di(meteno)-2.5.11,15-benzoxatriazaciclooctadecin- 16(13H)-ona HATU, DI PEA DMF 30%derend.-3eta Ejemplo 116 Etapa 1 El compuesto 458 (475 mg, 0.77 mmol), compuesto 314 (280 mg, 0.81 mmol) y CsF (351 mg, 2.3 mmol) se disolvieron en una mezcla de tolueno/H20 (6.6 mL, 10:1). La solución se calentó a 60 °C y se desgasificó (3 ciclos N2/vacío). Se añadió Pd(dppf)CI2.CH2Cl2 (69 mg, 0.08 mmol), la mezcla se desgasificó (3 ciclos N2/vacío) y se calentó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró a través de un taco de sílice, luego se enjuagó con EtOAc (~100 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un aceite marrón, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente heptanos/EtOAc de 1 :1 a 0:1 ). El compuesto 580 se obtuvo en forma de espuma sólida anaranjada (870 mg, 57% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1 H), 7.46 -7.16 (m, 5H), 6.35 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.57 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 16H), 1.34-0.92 (m, 10H). LCMS ES m/z 755 [M+H]+.
Etapa 2 El compuesto 580 (876 mg, 1.16 mmol) se disolvió en DCM (6 mL) y se añadió gota a gota la solución se enfrió a 0 °C. HCI 4 M en dioxano (5.8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se concentró al vacío. La sal de HCI de compuesto 581 se obtuvo en forma de un sólido blanco (713 mg, 100% de pureza por LC-MS) y se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 9.48-8.90 (m, 2H), 8.38 (d, J = 37.4 Hz, 3H), 7.98-7.76 (m, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.30 (q, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS ES m/z 455 [M+H]+.
Etapa 3 El compuesto 581 (713 mg, 1.16 mmol) y KOH (520 mg, 9.3 mmol) se disolvieron en MeOH (12.3 mL) usando ultrasonido. La solución se calentó a 50 °C durante 5 horas, a 40 °C durante 18 horas, luego a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C, luego se acidificó con cuidado usando HCI concentrado a pH 4 (formación de sólidos blancos). La suspensión se filtró. Los licores madre se concentraron al vacío para producir un sólido beige que se suspendió en MeOH (5 mL). Los sólidos se filtraron. Los licores madre se concentraron al vacío para producir la sal de clorhidrato del compuesto 582 en forma de sólidos marrón pálido (640 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 9.20 (s, 2H), 8.49 (d, J = 22.0 Hz, 4H), 8.05 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.75-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.29 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.58 (q, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS ES m/z 441 [M+H]+.
Etapa 4 A una solución enfriada de HATU (390 mg, 1.0 mmol) en D F (12 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de compuesto 582 (450 mg, 0.82 mmol) y DIPEA (0.68 mL, 4.1 mmol) en DMF (21 mL) durante 1 hora. Diez minutos después de terminada la adición, se añadió H20 (300 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (6 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en MgS04 y se purificaron directamente sin concentrarse por columna SCX-2 (10 g, eluyentes: EtOAc (desde la elaboración), luego MeOH, el MeOH/NH3). Las fracciones obtenidas por elución con MeOH/NH3 se combinaron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyentes DCM/MeOH de 95:5 a 90:10) para producir el Ejemplo 116 en forma de sólidos amarillo pálido (146 mg, 42% de rendimiento, 90% de pureza por 1H RMN). Esta muestra se suspendió en agua (2 mL), se filtró, se suspendió con TBME (3 mL), luego se secó. El Ejemplo 116 se obtuvo en forma de un polvo amarillo pálido (106 mg, 30% de rendimiento en tres etapas finales). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d*) d 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.34 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.81 (dt, J = 8.9, 4.5 Hz, 1 H), 5.66 (q, J = 6.4 Hz, H), 4.47 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93 - 3.65 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS ES m/z 423 [M+H]+.
EJEMPLO 117 Preparación de f 10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-8.4-ímeteno)ri.21oxazolor4.5- hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 117 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 99 se usó para preparar el compuesto 583 (400 mg, 73%) en forma de un aceite incoloro.1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.72-7.68 (s, 1 H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.55-6.52 (s, 1 H), 5.47-5.42 (m, 1 H), 4.98-4.86 (dd, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.88 (s, 3H) d 1.66-1.64 (d, 3H).
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 99 se usó para preparar el Ejemplo 117 (4.2 mg, 3%) en forma de un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, Metanok d 7.79 (s, 1 H), 7.56-7.59 (d, 1 H), 7.39-7.49 (d, 1 H), 7.12-7.21 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.79-5.71 (s, 1 H), 4.7-4.65 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). LCMS m/z 394 [M+H]+.
EJEMPLO 118 Preparación de 7-amino-12-fluoro-2-metil-2,10.15,17-tetrahidro-8,4- (meteno)pirazolo-r4,3-hir2.11.51benzodioxazaciclotetradecin-3- carbonitrilo Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 584 en forma de un sólido cristalino blanquecino (5.23 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.1 1 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.17 (m, 16H), 7.08 (ddd, J = 8.7, 7.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). LCMS ES m/z 597/599 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 585 en forma de un sólido cristalino blanquecino (3.86 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.14 (m, 17H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.33 (s, 1 H), 5.21 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS ES m/z 569/571 [M+Hf.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 586 en forma de una espuma incolora (1.23 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1 H), 7.37 -7.15 (m, 17H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.32 (s, 1 H), 5.20 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). LCMS ES m/z 766/768/770 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 587 (206 mg, 21%) en forma de un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.12 (m, 17H), 6.97 (td, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.16 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS ES m/z 608 [M+H]+ Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el Ejemplo 118 en forma de un sólido incoloro (43 mg, 35%).1H RMN (400 MHz, Acetona-afe) d 8.60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.37 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H). LCMS ES m/z 366 [M+H]+.
EJEMPLOS 119 Y 120 Preparación de 7-amino-3-ter-butil-1.10.16-trimetil-16.17-dihidro-1 H-8.4- (meteno)-pirazolor4,3-q1piridoí2,3-lin .4.10loxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona 50% AcOH 15% de rend. - 2 etapas Ejemplo 119 y Ejemplo 120 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 588 en forma de un sólido beige (5.82 g, cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 7.39 -7.18(m, 17H), 7.03 (ddd, J = 8.7, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 611/613 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 589 en forma de un sólido incoloro, en dos lotes de purezas ligeramente diferentes (5.43 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.39-7.16 (m, 17H), 7.13 (dd, J= 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (td, J= 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.70 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J= 12.3.6.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 12.3, 5.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.66 (d, J= 6.3 Hz, 3H). LCMS ES m/z 583/585 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 04 se usó para preparar el compuesto 590 en forma de un sólido incoloro (5.88 g, 88% de rendimiento).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.39 - 7.17 (m, 17H), 7.11 (dd, J = 9.7.2.7 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.2.2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.67 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.62 (d, J= 6.3 Hz, 3H). LCMS ES m/z 778/780/781 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 104 se usó para preparar el compuesto 591 (1.19 g), que se usó sin otra purificación. LCMS ES m/z 622 [M+H]+.
Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el Ejemplo 104 se usó para preparar una mezcla de Ejemplo 1 9 y Ejemplo 120 en forma de un sólido incoloro (185 mg, 15% de rendimiento en dos etapas). H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1 H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 6.17 (s, 2H), 6.02 - 5.92 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 1.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 380 [M+H]+.
La separación quiral de 146 mg del material se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Whelk-01 (R,R) (250 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 3 micrones), que se eluyó con 20% de metanol a 140 bar de C02 con una tasa de flujo de 3 mlJmin. Rt(P¡C0 = 4.51 minutos y Rt(pico ¾ = 6.00 minutos y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (58 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (57 mg). Los sólidos resultantes de ambos picos se suspendieron en agua y se secaron durante la noche en el horno de vacío.
Ejemplo 119 (pico 1): > 99% ee (47 mg).1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 7.63 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.55 (dd, J = 10.39, 2.57 Hz, 1 H) 7.38 (dt, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.07 (dt, J = 2.60 Hz, 1 H) 6.15 (s, 2 H) 5.91 - 6.01 (m, 1 H) 5.24 (d, J = 12.10 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J = 13.63, 11.68 Hz, 2 H) 3.89 - 4.02 (m, 4 H) 1.65 (d, J=6.11 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 380 [M+H]+.
Ejemplo 120 (pico 2): ~ 98% ee (45 mg).nH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.63 (d, J = 1.52Hz, 1 H) 7.55 (dd, J = 10.48, 2.65 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J = 8.59, 6.06 Hz, 1 H) 7.07 (dt, J = 2.50 Hz, 1 H) 6.15 (s, 2 H) 5.97 (m, J = 5.80 Hz, 1 H) 5.24 (d, J = 11.87 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J = 14.02. 1 1.49 Hz, 2 H) 3.85 - 4.03 (m, 4 H) 1.65 (d, J = 6.06 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 380 [M+H]+.
EJEMPLO 121 Preparación de (10S)-7-amino-12-fluoro-2,10, 6-trimetiM 5-oxo- 10.15, 16, 17-tetrahidro-2H-8.4-(meteno)pirazolor4.3- hir2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo 16 51% de rend. 6T2 77% de rend. NaOH, ???? Ejemplo 2 y Ejemplo 121 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 2 se usó para preparar el compuesto 592 (800 mg, 51 %) en forma de una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (m, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.03 (ddd, J = 8.7, 7.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 6.0 (m, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 4.05-4.65 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 4H), 1.70 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25-1.45 (m, 9H). LCMS ES m/z 539 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 2 se usó para preparar el compuesto 593 (1060 mg, 77% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 13.36 (s, H), 7.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.01-7.25 (m, 2H), 6.75 -7.0(m, 2H), 6.47 (m, 1 H), 4.59 - 4.03 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 - 1.01 (m, 9H). LCMS ES m/z 525 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 2 se usó para preparar el compuesto 594 (910 mg, 98%) en forma de sal de clorhidrato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 13.38 (s, 1 H), 9.36 - 9.16 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.26 (ddd, J = 12.5, 6.6. 3.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.54 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.18 (d, J = 90.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 2 se usó para preparar una mezcla de Ejemplo 2 y Ejemplo 121 en forma de un sólido blanco (570 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
La separación quiral de 570 mg del material se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Whelk-01 (R,R) (250 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 3 micrones), que se eluyó con 30% de metanol a 140 bar de CO2 con una tasa de flujo de 3 mL/min. Rt(P¡C0 1) = 3.06 minutos y Rt(PjCo 2) = 4.38 minutos, y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (263 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (262 mg).
Ejemplo 2 (pico 1): > 99% ee (263 mg).
Ejemplo 121 (pico 2): - 98% ee (262 mg).1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d = 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (dd, J=5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.17 (s,2H), 5.66 - 5.55 (m, 1 H), 4.43 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
EJEMPLOS 122 Y 123 Preparación de 7-amino-12-f1uoro-3-metoxi-1 ,16,17-trimetil-16.17-dihidro- 1H-8.4-(azeno)p¡razolor4.3-hir2.5.i nbenzoxadiazac¡clotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 122 y Ejemplo 123 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 86 y Ejemplo 87 se usó para preparar el compuesto 595 (500 mg, 33%, Rf = 0.3) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 567 [M+Na]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 86 y Ejemplo 87 se usó para preparar el compuesto 596 (470 mg, 97%) en forma de un sólido blanco. LCMS ES m/z 531 [M+H]+.
Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 86 y Ejemplo 87 se usó para preparar el compuesto 597, que se usó en la siguiente etapa directamente. LCMS m/z 431 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 86 y Ejemplo 87 se usó para preparar una mezcla de Ejemplo 122 y Ejemplo 23 en forma de un sólido blanquecino (190.1 mg, 50% en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ck) d 7.66 (s, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 1 H), 6.34 (s, 2H), 5.54-5.51 (d, 1 H), 5.03-5.00 (d, 1 H), 4.81-4.79 (d, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.67-1.65 (d, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+.
La separación quiral de 70 mg del material se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 5-40% de etanol (0.05% de DEA) a 140 bar de CO2 con una tasa de flujo de 4 mL/min. Rt(p¡co 1) = 6.93 minutos y Rt(P¡C0 ¾ = 8.52 minutos, y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (9 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (6 mg). La separación requirió dos corridas. Cada pico en aislamiento se equilibró hasta obtener una mezcla 90 : 10 de atropisómeros.
Ejemplo 122 (pico 1 ): > 99% ee.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.79 (s, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.16-7.1 1 (m, 1 H), 5.68-5.65 (m, 1 H), 5.07-5.01 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.78-1.76 (d, 3H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
Ejemplo 123 (pico 2): ~ 98% ee.1H RMN (400 MHz, Metanol-oV) d 7.79 (s, 1H), 7.54-7461 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 5.68-5.65 (m, 1 H), 5.07-5.02 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.78-1.76 (d, 3H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
EJEMPLOS 124. 125 Y 126 Preparación de 7-amino-12-fluoro-3-metoxi-1.16.17-trimeti 6.17-dihidro- 1H-8.4-(azeno)pirazolor4,3-hir2,5,inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 124, Ejemplo 125 y Ejemplo 126 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 90 se usó para preparar el compuesto 598 en forma de una espuma blanca (117 mg, 52%).1H RMN (400 MHz, Metanol- ,, 2 rotámeros) d 7.63 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.54 y 7.51 (2 x s, 1 H), 7.50 - 7.30 (m, 3H), 6.98 y6.79 (2 x s, 1 H), 6.33 (ddd, J = 16.1 , 7.6. 2.6 Hz) y 6.29 - 6.11 (m) (1 H), 5.04 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.94 - 4.65 (m, 2H), 4.57 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.02 y 3.99 (2 x s, 3H), 3.17 y 3.01 (2 x s, 3H). LCMS ES m/z 488/490 [M+H]+ Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 90 se usó para preparar el Ejemplo 124 en forma de un sólido incoloro (26 mg, 28%).1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) d 7.90 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 6.21 (ddd, J = 17.7, 8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 4.96 (ddd, J = 48.6. 10.3, 8.2 Hz, 1 H), 4.71 (ddd, J = 46.2, 10.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+.
La separación quiral de 23 mg del material se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Whelk-01 (R,R) (250 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 35% de metanol a 120 bar de C02 con una tasa de flujo de 62 mlJmin. Rt(P¡C0 i) = 3.06 minutos y Rt(pico 2) = 4.60 minutos y, produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (8 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (8.23 mg).
Ejemplo 125 (pico 1): > 99% ee (-).1H RMN (400 MHz, Acetona-de) d 7.90 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 6.21 (ddd, J = 17.7, 8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 4.96 (ddd, J = 48.6, 10.3, 8.2 Hz, 1 H), 4.71 (ddd, J = 46.2, 10.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+ Ejemplo 126 (pico 2): ~ 98% ee (+).1H RMN (400 MHz, Acetona-de) d 7.90 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 6.21 (ddd, J = 17.7, 8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 4.96 (ddd, J = 48.6, 10.3, 8.2 Hz, 1 H), 4.71 (ddd, J = 46.2, 10.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.1 1 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+.
EJEMPLO 127 Y EJEMPLO 128 Preparación de 7-amino-12-fluoro-3-metoxi-1.16.17-tr¡metil-16.17-dihidro- 1H-8.4-(azeno)p¡razolor4.3-hir2.5.inbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona Ejemplo 127 y Ejemplo 128 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 90 se usó para preparar el compuesto 599 en forma de un sólido blanco (723 mg, 60%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.52 -7.39 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.20 - 6.00 (m, 1H), 5.06 - 4.64 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 2.92 (s, 3H). LCMS m/z 488/490 [M+H]+.
Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 90 se usó para preparar una mezcla de Ejemplo 127 y Ejemplo 128 en forma de sólidos beige (33 mg, 8%).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (s, 1 H), 7.67 -7.56 (m, 1 H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 6.79 (s, 2H), 6.01 (ddd, J = 17.3, 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.98 (ddd, J = 48.3, 10.2, 8.3 Hz, 1 H), 4.76 - 4.53 (m, 2H), 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). LCMS m/z 408 [M+H]+.
La separación quiral de 27 mg del material se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Whelk-01 (R,R) (250 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 38% de metanol a 120 bar de C02 con una tasa de flujo de 62 mL/min. Rt(p¡co i> = 4.19 minutos y Rt(P¡Co 2) = 5.50 minutos y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (11.99 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (10.99 mg).
Ejemplo 127 (pico 1): > 99% ee (-). H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.87 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 6.80 (br. s., 2H), 6.01 (dd, J = 7.8, 17.4 Hz, 1 H), 5.11-4.84 (m, 1 H), 4.73 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+ Ejemplo 128 (pico 2): > 99% ee (+).1H RMN (400MHz, DMSO- /6) d 7.87 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 6.80 (br. s., 2H), 6.01 (dd, J = 7.8, 17.4 Hz, 1 H), 5.11 -4.84 (m, 1 H), 4.73 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+ EJEMPLO 129. EJEMPLO 130 Y EJEMPLO 131 Preparación de 12-fluoro-1.14-dimetil-1 ,4.5.6.7.8-hexahidro-14H-16.20-(meteno)-pirazolo-r4.3-ain,14,111benzodioxazacicloheptadecin-17-am¡na MsCI, DMAP, piridina DC Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 37 se usó para preparar el compuesto 600 en forma de un aceite amarillo (709 mg, 96%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-o*6) d 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.7. 3.3 Hz, 1 H), 6.93 (td, J = 8.5, 3.3 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, H), 4.94 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.98 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.91 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 6.0, 4.9 Hz,2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 504 [M+H]+ Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 37 se usó para preparar el compuesto 601 en forma de un aceite amarillo (603 mg). Esto se sometió a la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 439 [M+H]+ Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 37 se usó para preparar el compuesto 602 en forma de un sólido blanco (350 mg, 54%).1H RMN (400 MHz, DMSO- e) d 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 9.7, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J= 8.5, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72- 1.60 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+.
Etapa 4 El procedimiento descrito en la etapa 4 para el Ejemplo 37 se usó para preparar el compuesto 603 en forma de un aceite incoloro (233 mg, cuantitativo).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.2.3.1 Hz, 1 H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.05 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.39 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 14.1.7.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 493 [M+H]+.
Etapa 5 El procedimiento descrito en la etapa 5 para el Ejemplo 37 se usó para preparar el Ejemplo 129 en forma de un sólido blanco (29 mg, 15%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.47 - 7.38 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1 H), 6.91 (ddd, J = 8.9, 7.9, 3.2 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, H), 6.54 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.73 - 5.65 (m,1 H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.94 -3.84 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64 - 2.43 (m, 1 H), 2.13 - 1.99 (m, 1 H), 1.83 -1.66 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 2H). LCMS m/z 397 [M+H]+.
La separación quiral de 27 mg del material se llevó a cabo por SFC preparativa en una columna Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula de 5 micrones), que se eluyó con 38% de metanol a 140 bar de CO2 con una tasa de flujo de 3 mL/min. Rt(P¡C0 1) = 2.37 minutos y Rt(P¡C0 2) = 5.70 minutos, y produjo el pico 1 en forma de un sólido blanco (4.9 mg) y el pico 2 en forma de un sólido blanco (4.9 mg).
Ejemplo 130 (pico 1): > 99% ee (+).1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.56 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.12 (s, 2H), 5.65 (d, J = 6.5Hz, 1 H), 4.25 (br. s., 1 H), 3.86 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1 H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
Ejemplo 131 (pico 2): > 99% ee (-). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 7.56 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.12 (s, 2H), 5.65 (d, J = 6.5Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1 H), 3.86 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1 H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
EJEMPLO 132 Preparación de i 10R)-7-amino-12-fluoro-2.10-dimetil-15-oxo-10.15.16.17- tetrahidro-2H-8.4-(meteno)pirazolor4,3- hir2,5,111benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo Ejemplo 132 Etapa 1 El procedimiento descrito en la etapa 1 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 604 (340 mg, 52%) en forma de un sólido marrón. LCMS m/z 647 [M+Na]+ Etapa 2 El procedimiento descrito en la etapa 2 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 605, que se usó para la siguiente etapa sin otra purificación. LCMS m/z 425 [M+H]+ Etapa 3 El procedimiento descrito en la etapa 3 para el Ejemplo 88 se usó para preparar el compuesto 606 (70 mg, 41%) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z 411 [M+H]+ Etapa 4 A una solución de compuesto 606 (70 mg, 0.17 mmol) y DIPEA (33 mg, 0.256 mmol) en DMF (25 mL) se añadieron HOBt (35 mg, 0.256 mmol) y EDCI (33 mg, 0.256 mmol) en DMF (10 mL) a -35 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 72 horas. La LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua helada (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mL x 5). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera (20 mL x 5), se secaron en Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa y luego se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir el Ejemplo 132 (11.5 mg, 17%) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, Metanol-c/4 - la muestra es una mezcla de rotámeros) d 7.8-7.75 (m, 1 H), 7.70-7.6 (m, 1 H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 1 H), 6.39-6.24 (m, 1 H), 5.66-5.64 (d, 1 H), 4.45-4.32 (d, 1 H), 4.05-4.02 (s, 1 H), 1.77-1.75 (d, 3H). LCMS m/z 392 [M+H]+.
EJEMPLO 133 Preparación de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil-16.17-dihidro- 3H-4,8-(meteno)ri.2,31triazolor4.5-hU2.5,i nbenzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona 422 no aislado Ejemplo 133 La combinación de las etapas 3 y 4 del Ejemplo 41 en un protocolo de biblioteca produjo el Ejemplo 133 en forma de un sólido blanco (35.47 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) d 7.62-7.64 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 2.8. 8.5 Hz, 1 H), 6.77 (bs, 1 H), 6.35 (bs, 2 H), 5.65 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.35 - 4.46 (m, 2 H), 4.13 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
EJEMPLO 134 Preparación de (10R)-7-amino-12-fluoro-10.16-dimetil-3-( 2-metilpropiD- 16.17-dihidro-3H-8.4-(meteno ri.2.31triazolor4.5- hir2.5.i nbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona La combinación de las etapas 3 y 4 del Ejemplo 41 en un protocolo de biblioteca produjo el Ejemplo 134 en forma de un sólido blanco (47.09 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.62 - 7.64 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 5.64 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.27 - 4.31 (m, 1 H), 4.19 - 4.21 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.03-2.07 (m, 1 H), 1.65 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS APCI m/z 425 [M+H]+.
EJEMPLO 135 Preparación de (10R)-7-amino-3-(ciclobutilmetil)-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-dihidro-3H-8.4-ímeteno)n.2.31triazolor4.5- ?1G2,5,1 nbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona 422 no aislado Ejemplo 135 La combinación de las etapas 3 y 4 del Ejemplo 41 en un protocolo de biblioteca produjo el Ejemplo 135 en forma de un sólido blanco (8.3 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.62-7.64 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.65 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.38.4.47 (m, 2 H), 4.14 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.71 (m, 1 H), 1.73 - 1.90 (m, 2 H), 1.64-1.73 (m, 7 H). LC S APCI m/z 437 [M+H]+.
EJEMPLO 136 Preparación de 10R)-7-amino-3-ciclobutil-12-fluoro-10.16-dimetil-16.17- dihidro-3H-8.4-(meteno)ri.2.31triazolor4.5- ??G2,5,1 nbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona 422 no aislado Ejemplo 136 protocolo de biblioteca produjo el Ejemplo 136 en forma de un sólido blanco (56.97 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.38 - 7.40 (m, 1 H), 7.12 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.31 (s, 2 H), 5.60 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.52 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H) 1.62 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 423 [M+H]+.
EJEMPLO 137 Preparación de (10R)-7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-10,16-dimet¡l-16,17- dihidro-3H-8.4-(meteno)n.2.31triazolor4.5- ?1G2.5.1 nbenzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona La combinación de las etapas 3 y 4 de Ejemplo 41 en un protocolo de biblioteca produjo el Ejemplo 137 en forma de un sólido blanco (11.55 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 - 7.62 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.35 (s, 2 H), 6.01-6.05 (m, 1 H), 5.62 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 4.98 - 4.99 (m, 1 H), 4.84 (dd, J = 2.2, 18 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 409 [M+H]+.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayos de la enzima ALK de tipo salvaje v de mutante L1196M de ALK Se midió la inhibición de la enzima ALK de tipo salvaje y mutante L1196M de ALK mediante un ensayo de desplazamiento de movilidad de microfluidos. Las reacciones se llevaron a cabo en volúmenes de 50 µ? en placas de 96 cavidades, y contenían dominio de quinasa ALK de tipo salvaje recombinante humana preactivada (1.3 nM) o ALK L1196M (0.5 nM) (aminoácidos 1093-1411), péptido fosfoaceptor 1.5 µ?, 5 'FAM-KKSRGDYMT QIG-CONH2 (CPC Scientific, Sunnyvale, CA), compuesto de ensayo (diluciones seriadas de 11 dosis 3 veces, 2% final de DMSO) o DMSO solo, 1 mM de DTT, 0.002% de Tween-20 y 5 mM de MgCI2 en Hepes 25 mM, pH 7.1. y se iniciaron mediante la adición de ATP (concentración final 60 µ? ~ nivel Km) después de una preincubación de 20 min. Las reacciones se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente, se detuvieron mediante la adición de EDTA 0.1 M, pH 8, y se determinó la amplitud de las reacciones (una conversión de aproximadamente 15-20% sin inhibidor) después de la separación electroforética del sustrato péptido marcado con fluorescencia y producto fosforilado en una lectora LabChip EZ Reader II (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Los inhibidores mostraron ser competitivos con ATP a partir de los estudios cinéticos y cristalográficos. Los valores de Ki se calcularon mediante el ajuste del % de conversión con respecto a la ecuación para la Inhibición competitiva, para lo cual se utilizó el método de regresión no lineal (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA) y se midió experimentalmente el ATP Km = 58 µ? para la enzima de tipo salvaje y 55 µ? para la enzima L1196M. Las enzimas ALK fueron producidas en fábrica (expresión de baculovirus) y preactivadas por autofosforilación de 16 µ? de enzima no activada en presencia de ATP 2 mM, MgCI2 10 mM y DTT 4 mM en 20 mM de Hepes, pH 7.5, a temperatura ambiente durante -1 h, y se verificó la fosforilación total (-4 fosfatos por molécula de proteína) del dominio de ALK quinasa por espectrometría de masas Q-TOF.
Ensayo de ELISA fosfo-ALK (Tyr1604) celular para EML4-ALK: Líneas celulares Las células NIH-3T3-ALK EML4 wt v1 y NIH-3T3 EML4-ALK v1 L1196M eran líneas celulares humanas estables en Pfizer - La Jolla, CA. Las células se mantuvieron a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5% en medio DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) enriquecido con L-glutamina al 1%, penicilina al 1% y estreptomicina, puromicina 1 ug/ml y suero de ternero recién nacido (NCS) al 10% en recipientes T-75.
Ensayo Las células se lavaron con PBS y se resuspendieron en medio DMEM enriquecido con NCS al 0.5% y penicilina al 1%/estreptomicina y se sembraron en placas de 96 cavidades con una densidad de 20.000 células/cavidad/100 µ? y se incubaron en la incubadora a 37 °C y en 5% de CO2. Después de 20 horas de incubación, se añadieron 100 µ? de medio de ensayo (DMEM) en presencia de concentraciones de compuesto s PF designados o controles (DMSO) a las placas y se incubaron durante 1 hora en la incubadora. Seguidamente se retiró el medio y se añadió tampón de lisis, que contenía inhibidores de fosfato y fluoruro de fenilmetansulfonilo (PMSF), a las cavidades y se agitó a 4 °C durante 30 minutos para generar lisatos de proteína. Posteriormente, se utilizó un kit ELISA de sándwich quimioluminiscente PathScan fosfo - ALK (Tyr1604) (Cell Signal Technology Inc., cat N.° 7020) para evaluar la fosforilación de ALK como se indica a continuación: Se aplicó un recubrimiento de anticuerpo de conejo fosfo-ALK (Tyr1604) sobre las microplacas de 96 cavidades. Se añadieron 50 µ? de lisatos de células a la placa recubierta con anticuerpo y se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de un exhaustivo lavado con Tween 20 al 0.1% en PBS para eliminar los materiales no unidos, se añadió ALK mAb de ratón para detectar las proteínas de fusión fosfo-ALK (Tyr1604) y fosfo-ALK capturadas. Luego se utilizó anticuerpo IgG antirratón, unido a HRP, para reconocer el anticuerpo de detección unido. Por último, se añadió el reactivo quimioluminiscente y se incubó durante 10 minutos para el desarrollo de la señal. Las placas de ensayo se leyeron en la lectora de placas Envision en el modo luminiscente. Los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de la curva de concentración-respuesta para lo cual se utilizó un método analítico de cuatro parámetros.
Los datos de Ki e IC50 obtenidos con los ensayos enzimáticos ALK 1 y 2 y del ensayo ELISA celular de fosfo-ALK (Tyr1604) para WT EML4-ALK y L1196M EML4-ALK, descritos anteriormente, se muestran en la siguiente tabla. En dicha tabla, los compuestos que no tienen datos indican que tales compuesto s no se evaluaron con los ensayos enumerados en la Tabla 1.
TABLA 1 Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en la memoria descriptiva se incorporan en la presente por referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicaran específica e individualmente como incorporadas por referencia. A pesar de que la anterior invención se describió con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo , los expertos en la técnica descubrirán fácilmente, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que se pueden hacer ciertos cambios y modificaciones en ella sin apartarse del espíritu o el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) (i) en donde: X está seleccionado del grupo que consiste en -(CR5R6)qO(CR5R6)r- -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r, -(CR5R6)qC(0)N(R1)(CR5R6)r- y -(CR5R6)qN(R1)C(0)(CR5R6) ; Y y Z son cada uno, de modo independiente, N o CH, siempre que, cuando Y es N, Z sea CH y cuando Z es N, Y sea CH; A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, - OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2) heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; m es 0, 1 , 2 o 3; n es 0, 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula (V) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroal ¡cíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C^Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(0)2R ° o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(0)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo CrC6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -Nhb, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R9 y R 0 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-i2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo CrC6 y cicloalquilo C3-C6, en donde cada hidrógeno en alquilo C-i-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2. -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10¡ en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6) alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R ° o -C(0)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 o 3, caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i-C6, y cicloalquilo C3-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo Cr C6, cicloalquilo C3-C6, -S(0)rR7, -S(0)2NR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-Ci2 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0)tR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 es alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2) heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R1°, -NR9S(0)2R1° y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) en donde: A es un anillo seleccionado de arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6> cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2l -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1° o -C(0)NR9R10; cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(0),R7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2OR7, -N02, -(CR5R6)qNR7R8, N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(0)R7, -OC(0)R7, -0(CR5R6)qR7, -NR7C(0)R8, -(CR5R6)qC(0)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(0)NR7R8, -NR7S(0)2R8 y -(CR5R6)qC(0)NR7R8; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroal ¡cíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -N02, -OR9, -CN, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; R3 es alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C6 y R4 es hidrógeno, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R10, -S(0)2OR9, -N02, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2) -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 y -C(0)NR9R10; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(0)tR9, -S(0)2NR9R1°, -S(0)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(0)R9, -OC(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(0)NR9R10; cada R7 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O),R9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(0)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci2, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros; p es 0, 1 , 2, 3 o 4; cada q es, de modo independiente, 0, 1 , 2 o 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1, 2 o 3; y cada t es, de modo independiente, 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, 8 o 9, caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y cicloalquilo C3-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado además porque cada R2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C-i-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -0(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en donde cada hidrógeno en dicho alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C6 puede estar opcionalmente sustituido, de modo independiente, con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 , caracterizado además porque A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado además porque R3 es metilo y R4 es hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar la proliferación celular anormal en un mamífero.
16. El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la proliferación celular anormal es cáncer.
17. El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el cáncer es mediado por quinasa de linfoma anaplásico (ALK).
18. El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el cáncer es mediado por una proteína de fusión EML4-ALK.
19. El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde el cáncer es mediado por una proteína de fusión EML4-ALK que tiene al menos una mutación.
20. El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde dicha mutación es L1196M o C1156Y.
21. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, cáncer de próstata refractario a las hormonas, carcinoma papilar de células renales, adenocarcinoma colorrectal, neuroblastomas, linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) y cáncer gástrico.
22. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 , en donde el mamífero es un humano.
23. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 , en donde el mamífero es un perro.
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de la proliferación celular anormal en un mamífero.
25. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 24, en donde la proliferación celular anormal es cáncer.
26. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 25, en donde el cáncer es mediado por quinasa de linfoma anaplásico (ALK).
27. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 25, en donde el cáncer es mediado por una proteína de fusión EML4-ALK.
28. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 25, en donde el cáncer es mediado por una proteína de fusión EML4-ALK que tiene al menos una mutación.
29. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 28, en donde dicha mutación es L1196M o C1156Y.
30. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29, en donde el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, cáncer de próstata refractario a las hormonas, carcinoma papilar de células renales, adenocarcinoma colorrectal, neuroblastomas, linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) y cáncer gástrico.
31. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, en donde el mamífero es un humano.
32. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, en donde el mamífero es un perro.
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