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CN116239519A - 一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法 - Google Patents

一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法 Download PDF

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CN116239519A
CN116239519A CN202310137173.7A CN202310137173A CN116239519A CN 116239519 A CN116239519 A CN 116239519A CN 202310137173 A CN202310137173 A CN 202310137173A CN 116239519 A CN116239519 A CN 116239519A
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reaction
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窦言东
王永春
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Anhui Heryi Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种(2‑苄氧基‑4,6‑二甲基吡啶‑3‑基)甲醇的合成方法，涉及有机合成技术领域，本发明以4,6‑二甲基‑2‑羟基烟碱腈作为起始原料，经氯化后与苯甲醇反应引入苄氧基，再依次通过水解反应和还原反应合成(2‑苄氧基‑4,6‑二甲基吡啶‑3‑基)甲醇；该合成方法的反应条件温和，不使用价格昂贵的催化剂，不使用易爆类还原剂，并且后处理简便，产品收率和纯度高，适用于工业化生产。

Description

一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法。
背景技术：
(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇是一种重要的医药中间体，可以用于ZESTE増强子同源物2抑制剂的合成。EZH2(人EZH2基因：Cardoso，C，等；European J ofHuman Genetics，第8卷，第3期，174-180页，2000)为多梳抑制复合物2(PolycombRepressor Complex 2，PRC2)的催化亚单位，其功能是通过将组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来使靶基因沉默。组蛋白H3是参与真核细胞染色质结构的五种主要组蛋白之一。以主要球状结构域和长的N末端尾为特征的组蛋白涉及核小体结构，即“串珠”结构。虽然组蛋白被高度地翻译后修饰，但组蛋白H3是五种组蛋白中被最广泛修饰的。单独的术语“组蛋白H3”是有意模糊的，因为它没有区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是表观遗传学(epigenetics)新领域中的重要蛋白，其序列变体和可变的修饰状态被认为在基因的动力学和长期调节中发挥着作用。
Figure BDA0004086297310000011
式I所示的抑制剂可以用于治疗癌症，包括治疗实体瘤，例如脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、莱尔米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclos)、乳腺癌、炎性乳腺癌、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞肿瘤和甲状腺癌。(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇是该抑制剂合成的重要中间体。专利CN 107849032A公开的合成方法中需用到贵金属碳酸银作为碱引入苄基，同时采用DIBAL-H(二异丁基氢化铝)作为还原剂将氰基转换成醛基。而DIBAL-H不仅容易爆炸，同时后处理的时候会产生大量的絮状物，难以过滤和后处理。因此开发一种新型的(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇合成方法尤为重要。
Figure BDA0004086297310000021
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法，该合成方法的反应条件温和，不使用价格昂贵的催化剂，不使用易爆类还原剂，并且后处理简便，产品收率和纯度高。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法，先由4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈与氯化试剂发生氯化反应制备中间体A1，再由中间体A1与苯甲醇发生取代反应制备中间体A2，然后中间体A2经水解反应制备中间体A3，最后中间体A3经还原反应制备(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇。
合成路线如下：
Figure BDA0004086297310000031
本发明的第二个目的是提供前述的合成方法在化合物
Figure BDA0004086297310000032
合成中的应用。其中，R1、R2选自H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳香基、杂芳香基等取代基中的一种(只要R1、R2取代基不参与该合成方法所涉及的反应即可，因此包括但不限于这些列举出的取代基)，R1与R2相同或不同。
本发明的第三个目的是提供一种化合物
Figure BDA0004086297310000033
的合成方法，先由化合物
Figure BDA0004086297310000034
与氯化试剂发生氯化反应制备中间体B1，再由中间体B1与苯甲醇发生取代反应制备中间体B2，然后中间体B2经水解反应制备中间体B3，最后中间体B3经还原反应制备化合物
Figure BDA0004086297310000035
合成路线如下：
Figure BDA0004086297310000041
本发明的有益效果是：本发明以4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈作为起始原料，经氯化后与苯甲醇反应引入苄氧基，再依次通过水解反应和还原反应合成(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇；该合成方法的反应条件温和，不使用价格昂贵的催化剂，不使用易爆类还原剂，并且后处理简便，产品收率和纯度高，适用于工业化生产。
附图说明：
图1为实施例4中产物(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的核磁氢谱图；
图2为实施例4中产物(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的LCMS谱图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
本发明提供了一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法，先由4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈与氯化试剂发生氯化反应制备中间体A1，再由中间体A1与苯甲醇发生取代反应制备中间体A2，然后中间体A2经水解反应制备中间体A3，最后中间体A3经还原反应制备(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇。
合成路线如下：
Figure BDA0004086297310000051
优选地，所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜中的至少一种，进一步优选为三氯氧磷。
优选地，所述4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈与氯化试剂的摩尔比为1:(2-4)，进一步优选为1:2。
优选地，所述中间体A1与苯甲醇的摩尔比为1:(1.1-1.5)，进一步优选为1:1.2。
优选地，所述取代反应在碱性条件下进行，碱为叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，进一步优选为叔丁醇钾。
优选地，所述水解反应采用NaOH作为水解体系。
优选地，所述还原反应以硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种作为还原剂，进一步优选为硼氢化钠。
本发明还提供了前述的合成方法在化合物
Figure BDA0004086297310000052
合成中的应用。其中，R1、R2选自H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳香基、杂芳香基等取代基中的一种(只要R1、R2取代基不参与该合成方法所涉及的反应即可，因此包括但不限于这些列举出的取代基)，R1与R2相同或不同。
本发明还提供了一种前述的化合物
Figure BDA0004086297310000053
的合成方法，先由化合物
Figure BDA0004086297310000061
与氯化试剂发生氯化反应制备中间体B1，再由中间体B1与苯甲醇发生取代反应制备中间体B2，然后中间体B2经水解反应制备中间体B3，最后中间体B3经还原反应制备化合物
Figure BDA0004086297310000062
合成路线如下：
Figure BDA0004086297310000063
反应条件与上述(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法相同。
实施例1
中间体A1的制备：
将4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈(1.2kg，8mol)溶于POCl3(2.4L)中，升温至120℃反应12h；停止反应，反应液冷却至室温，然后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，过滤，滤饼用水洗，干燥，得到中间体A1。HPLC纯度为99.9％，收率为88％。
实施例2
中间体A1的制备：
将4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈(1.2kg，8mol)溶于POCl3(2.4L)中，升温至120℃反应12h；停止反应，反应液冷却至室温，然后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，过滤，滤饼用水洗，干燥，得到中间体A1。HPLC纯度为99.9％，收率为89％。
实施例3
中间体A2的制备：
将中间体A1(2.3kg，13.85mol)、苯甲醇(2.6L)和乙腈(11.5L)混溶，然后低温下缓慢地加入叔丁醇钾(2.6L)，加完后升温至80℃反应12h；停止反应，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗涤，滤液中的乙腈经旋蒸除去，加入甲醇打浆，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到中间体A2。HPLC纯度为98.4％，收率为69％。
实施例4
中间体A2的制备：
将中间体A1(2.3kg，13.85mol)、苯甲醇(2.6L)和乙腈(11.5L)混溶，然后低温下缓慢地加入氢氧化钠(2.6L)，加完后升温至80℃反应12h；停止反应，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗涤，滤液中的乙腈经旋蒸除去，加入甲醇打浆，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到中间体A2。HPLC纯度为98.0％，收率为66％。
实施例5
中间体A3的制备：
称取中间体A2(23.8g，0.1mol)、20％ NaOH水溶液(148mL)，并加入体积比为1:1的甲醇和二甲基亚砜混合溶剂(400mL)，在室温下缓慢滴加30％过氧化氢溶液(27mL)，滴加完毕后继续在室温下反应2h；停止反应，减压除去部分溶剂，加入冰水搅拌析出固体，过滤，干燥，得到中间体A3。HPLC纯度为98.5％，收率为94％。
实施例6
中间体A3的制备：
称取中间体A2(23.8g，0.1mol)、20％ NaOH水溶液(148mL)，并加入体积比为1:1的甲醇和二甲基亚砜混合溶剂(400mL)，在室温下缓慢滴加30％过氧化氢溶液(27mL)，滴加完毕后继续在室温下反应2h；停止反应，减压除去部分溶剂，加入冰水搅拌析出固体，过滤，干燥，得到中间体A3。HPLC纯度为98.8％，收率为96％。
实施例7
(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的制备：
向反应釜中加入中间体A3(10g，0.041mol)、硼氢化钠(2.38g，0.06mol)和四氢呋喃(50L)，N2置换，H2填充，然后升温至110℃反应48h；停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，旋蒸除去四氢呋喃，加入二氯甲烷和水萃取，取有机相，旋干，得到(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，HPLC纯度为99.5％，收率为100％。
实施例8
(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的制备：
向反应釜中加入中间体A3(10g，0.041mol)、硼氢化钠(2.38g，0.06mol)和四氢呋喃(50L)，N2置换，H2填充，然后升温至110℃反应48h；停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，旋蒸除去四氢呋喃，加入二氯甲烷和水萃取，取有机相，旋干，得到(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇，HPLC纯度为99.5％，收率为99％。
根据实施例3和4可知，由中间体A1合成中间体A2的收率较低。虽然以叔丁醇钾作为缚酸剂，可以促进该反应的正向进行，但仍需加入其它催化剂以提高中间体A2的收率，否则中间体A1的利用率不高。
本发明还提供了另外一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法，先由4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈与氯化试剂发生氯化反应制备中间体A1，再由中间体A1与苯甲醇发生取代反应制备中间体A2，然后中间体A2经水解反应制备中间体A3，最后中间体A3经还原反应制备(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇。
优选地，所述取代反应在碱性条件下和镍钴氧化物存在下进行，碱为叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，进一步优选为叔丁醇钾。
优选地，所述镍钴氧化物的用量为中间体A1质量的0.05-0.1％，进一步优选为0.1％。
其余反应条件同上。
实施例9
中间体A2的制备：
将中间体A1(2.3kg，13.85mol)、苯甲醇(2.6L)和乙腈11.5L混溶，然后低温下缓慢地加入叔丁醇钾2.6L和镍钴氧化物(1.15g)，加完后升温至80℃反应12h；停止反应，反应液冷却至室温，过滤，滤饼依次用水、乙腈洗涤，滤液中的乙腈经旋蒸除去，加入甲醇打浆，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到中间体A2。HPLC纯度为99.1％，收率为82％。
实施例10
中间体A2的制备：
将中间体A1(2.3kg，13.85mol)、苯甲醇(2.6L)和乙腈11.5L混溶，然后低温下缓慢地加入叔丁醇钾2.6L和镍钴氧化物(2.3g)，加完后升温至80℃反应12h；停止反应，反应液冷却至室温，过滤，滤饼依次用水、乙腈洗涤，滤液中的乙腈经旋蒸除去，加入甲醇打浆，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得到中间体A2。HPLC纯度为99.3％，收率为89％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇的合成方法，其特征在于：先由4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈与氯化试剂发生氯化反应制备中间体A1，再由中间体A1与苯甲醇发生取代反应制备中间体A2，然后中间体A2经水解反应制备中间体A3，最后中间体A3经还原反应制备(2-苄氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇；
合成路线如下：
Figure FDA0004086297300000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜中的至少一种，进一步优选为三氯氧磷。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述4,6-二甲基-2-羟基烟碱腈与氯化试剂的摩尔比为1:(2-4)，进一步优选为1:2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述中间体A1与苯甲醇的摩尔比为1:(1.1-1.5)，进一步优选为1:1.2。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述取代反应在碱性条件下进行，碱为叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，进一步优选为叔丁醇钾。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述水解反应采用NaOH作为水解体系。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述还原反应以硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种作为还原剂，进一步优选为硼氢化钠。
8.权利要求1-7任意一项所述的合成方法在化合物
Figure FDA0004086297300000021
合成中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：R1、R2选自H、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳香基、杂芳香基中的一种，R1与R2相同或不同。
10.权利要求8或9所述的化合物
Figure FDA0004086297300000022
的合成方法，其特征在于：先由化合物
Figure FDA0004086297300000023
与氯化试剂发生氯化反应制备中间体B1，再由中间体B1与苯甲醇发生取代反应制备中间体B2，然后中间体B2经水解反应制备中间体B3，最后中间体B3经还原反应制备化合物
Figure FDA0004086297300000024
合成路线如下：
Figure FDA0004086297300000025
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