[go: up one dir, main page]

RS57642B1 - Derivati heteroaril buterne kiseline kao inhibitori lta4h - Google Patents

Derivati heteroaril buterne kiseline kao inhibitori lta4h

Info

Publication number
RS57642B1
RS57642B1 RS20181042A RSP20181042A RS57642B1 RS 57642 B1 RS57642 B1 RS 57642B1 RS 20181042 A RS20181042 A RS 20181042A RS P20181042 A RSP20181042 A RS P20181042A RS 57642 B1 RS57642 B1 RS 57642B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
amino
compound
butyric acid
tetrazol
Prior art date
Application number
RS20181042A
Other languages
English (en)
Inventor
Birgit Bollbuck
Christian Markert
Wofgang Miltz
Till Roehn
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS57642B1 publication Critical patent/RS57642B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

[0001] Dati pronalazak opisuje nove derivate heteroaril buterne kiseline koji predstavljaju dobre kandidate za lekove naročito u pogledu leukotrien A4 hidrolaze (LTA4H). Dati pronalazak se takodje odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju pomenute nove derivate heteroaril buterne kiseline, pomenuta jedinjenja za upotrebu u lečenju različitih oboljenja i poremećaja, i postupke za dobijanje pomenutih novih jedinjenja.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Dati pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i na njihovu upotrebu u inhibiranju LTA4H. Stoga, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu korisna u tretmanu oboljenja i i/ili poremećaja povezanih sa LTA4H. Takve bolesti i / ili poremećaji obično uključuju akutnu i hroničnu inflamaciju i autoinflamatorna oboljenja kao što su inflamatorna bolest creva, neutrofilne dermatoze, alergije, fibrotična oboljenja, vaskulitis malih krvnih sudova, artritis, kardiovaskularna oboljenja uključujući aterosklerozu, miokardijalni infarkt i moždani udar, i kancer. Dati pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju nove derivate heteroaril buterne kiseline formule (I), postupke za upotrebu tih jedinjenja u tretmanu različitih oboljenja i poremećaja, i postupaka za dobijanje pomenutih novih jedinjenja.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Leukotrien A4 hidrolaza (LTA4H) katalizuje hidrolizu LTA4 za proizvodnju LTB4. LTB4 stimuliše niz pro-inflamatornih odgovora koji impliciraju hemotaksu leukocita ili oslobadjanje citorkina. Inhibicija LTA4H nadalje podiže biosintezu anti-inflamatornog, lipoksina A4 koji podstiče rešavanje inflamacije i koji može da promoviše rezoluciju hronične inflamacije. Inhibicija LTA4H zato može biti od koristi kod oboljenja gde hronična, nerešiva upala može predstavljati kritičnu komponentu patologije i izgleda da uključuje široki spektar autoinflamatornih i autoimunih oboljenja (videti na primer, Anne M Fourie, Current Opinion in Invest. Drugs 2009, 10, 1173 – 1182).
SAŽETAK PRONALASKA
[0004] Dati pronalazak odnosi se na nova jedinjenja formule (I) i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i na njihovu upotrebu u inhibiranju LTA4H, i dalje obuhvata tretman oboljenja i/ili poremećaja kao što su alergije, pulmonarna, fibrotična, inflamatorna, kardiovaskularna oboljenja koja obuhvataju aterosklerozu, miokardijalni infarkt i moždani udar, i kancer.
[0005] Konkretnije, u izvodjenju 1 dati pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
u kojoj,
R1 predstavlja OH ili NH2;
Y je O, S ili CH2;
X1, X2, X3 i X4 predstavljaju N; ili
X1, X2, X3 i X4 su odabrani od N, NH, C, CH i O pod uslovom da najmanje dva od X1, X2, X3 ili X4 predstavljaju N ili NH;
gde R2 predstavlja C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fenilom; C3-C6cikloalkil; gde je fenil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano, C1-C6alkilom koji je po slobodnom izboru supstituisan halogenom, C1-C6alkoksi, ili 5 – 6-očlanim heteroarilnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 5 – 10-očlanim mono- ili bicikličnim heteroarilom koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odanranih od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano, ili halogenom.
[0006] Unutrašnji krug u 5-očlanom prstenu prikazan u formuli (I) označava da prsten predstavlja aromatični prsten, i prema tome, članovi prstena X1, X2, X3 i/ili X4 moraju biti izabrani prema tome da ne narušavaju aromatičnost.
[0007] Lanac 3-amino-butanoata koji je prikazan širom pronalaska, na primer u formulama (I), (II), (III), (IV) ili (V) obično sadrži hiralni centar (atom ugljenika koji nosi amino grupu). Ako drugačije nije naznačeno, jedinjenje formule (I) obuhvata racemske i/ili hiralne (S)- ili (R)- oblike.
Detaljan opis pronalaska
[0008] U najširem izvodjenju (izvodjenje 1) dati pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) i/ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je opisano ranije u odeljku pod nazivom Sažetak pronalaska.
Izvodjenje 2 iz datog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R1 predstavlja OH ili NH2; Y je O; gde X1, X2, X3 i X4 predstavljaju N; i gde R2 predstavlja fenil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa halogenom, cijano, C1-C6alkilom po slobodnom izboru supstituisan halogenom, C1-C6alkoksi, ili 5- 6-očlani heteroarilni prsten sa 1 do 3 heteroatoma koja su odabrana od N, O i S; ili
gde R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom po slobodnom izboru supstituisanim sa halogenom, cijano ili halogenom.
Izvodjenje 3 iz datog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R1 predstavlja OH ili NH2; Y je CH2; gde X1, X2, X3 i X4 predstavljaju N; i gde R2 predstavlja fenil koji je po slobodnom izboru substituisan halogenom, cijano, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisanim sa halogenom, C1-C6alkoksi, ili 5 - 6-očlanim heteroarilnim prstenom koji sadrži od 1 to 3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili
R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je po je po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano ili halogenom.
Izvodjenje 4 datog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde R1 može da bude OH ili NH2; Y je O; gde su X1, X2, X3 i X4 odabrani od N, NH, C, CH i gde O pod uslovom da najmanje dve od X1, X2, X3 ili X4 predstavljaju N ili NH; i gde
R2 predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano, C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, C1-C6alkoksi, ili 5 - 6-očlani heteroarilni prsten koji ima od 1 do 3 heteroatoma odabranih od N, O i S; ili
R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S gde je heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano ili halogenom.
Izvodjenje 5 datog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; u kojoj R1 predstavlja OH ili NH2; gde Y predstavlja CH2; gde su X1, X2, X3 i X4 odabrani od N, NH, C, CH i O pod uslovom da najmanje dva od X1, X2, X3 iil X4 predstavljaju N ili NH; i
gde R2 predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano, C1-C6alkilom po slobodnom izboru supstituisan halogenom, C1-C6alkoksi, ili 5 - 6-očlanoi heteroarilni prsten sadrži od 1 to 3 heteroatoma odabranih od N, O i S; ili
R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano ili halogen.
Izvodjenje 6 odnosi se na bilo koje od izvodjenja od 1 – 5 ii na njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y vezan u para-položaju fenilne grupe.
Izvodjenje 7 odnosi se na bilo koje od izvodjenja od 1 – 5 ii na njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y vezan u meta-položaju fenilne grupe.
Izvodjenje 8 datog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde R1 predstavlja OH ili NH2; gde Y predstavlja O; gde X1, X2, X3 i X4 predstavljaju N; i
gde R2 predstavlja C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan fenilom; ili C3-C6cikloalkil.
Izvodjenje 9 datog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde R1 predstavlja OH ili NH2; Y je CH2; gde X1, X2, X3 i X4 predstavljaju N; i gde
R2 predstavlja C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan fenil; ili C3-C6cikloalkil.
Izvodnjenje 10 datog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde R1 predstavlja OH ili NH2; gde Y predstavlja O; gde su X1, X2, X3 i X4 odabrani od N, NH, C, CH i O pod uslovom da najmanje dve od X1, X2, X3 ili X4 predstavljaju N ili NH; i
gde R2 predstavlja C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan fenilom; ili C3-C6cikloalkil.
Izvodjenje 11 datog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; u kojoj R1 mo\e da predstavlja OH ili NH2; gde je Y CH2; gde su X1, X2, X3 i X4 odabrani od N, NH, C, CH i O pod uslovom da najmanje dve od X1, X2, X3 ili X4 predstavljaju N ili NH; i gde
R2 predstavlja C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan fenilom; ili C3-C6cikloalkil.
Izvodjenje 12 odnosi se na bilo koje od izvodjenja od 8 – 11 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; u kojoj je Y vezan u para-položaju fenil grupe.
Izvodjenje 13 odnosi se na bilo koje od izvodjenja od 8 - 11 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; u kojoj je Y vezan u meta-položaju fenil grupe.
Izvodjenje 14 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 1 koje predstavlja jedinjenje formule (II) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde promenjive R1, R2 i Y imaju značenje kako je to definisano u 1.
Izvodjenje 15 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 1 koje predstavlja jedinjenje formule (III) ili ba njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde promenjive R1, R2 i Y imaju značenje kako je definisano u izvodjenju 1.
Izvodjenje 16 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 1 koje predstavlja jedinjenje formule (IV) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
u kojoj promenjive R1, R2 i Y imaju značenje koje je definisano u izvodjenju 1.
Izvodjenje 17 odnosi se na bilo koje od izvodjenja 14 – 16 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y spojen u para-položaju fenil grupe.
Izvodjenje 18 odnosi se na bilo koje od izvodjenja od 14 – 16 ili na farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj je Y spojen u meta-položaju fenil grupe.
Izvodjenje 19 odnosi se na bilo koje od izvodjenja 14 – 18 ili na farmaceutski prihvatjlivu so, gde R2 predstavlja C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan fenilom; ili C3-C6cikloalkil.
Izvodjenje 20 odnosi se na bilo koje od izvodjenja od 14 – 18 ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R2 predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano, C1-C6alkilom po slobodnom izboru supstituisanog halogenom, C1-C6alkoksi, ili 5 – 6-očlani heteroarilni prsten sa 1 do 3 heteroatoma odabranih od N, O i S; ili R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano ili halogenom.
Izvodjenje 21 odnosi se na bilo koje od izvodjenja 14 – 18 ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril sa 1 do 4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je opciono supstituisan halogenom, cijano ili halogenom.
Izvodjenje 22 odnosi se na bilo koje od izvodjenja od 1 – 21 ili na farmaceutski prihvatljivu so, gde R1 predstavlja OH.
Izvodjenje 23 odnosi se na jedinjenje formule (I) u skladu sa izvodjenjima 1 - 13 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde amino grupa ima (R)-konfiguraciju.
Izvodjenje 24 odnosi se na jedinjenje formule (I) u skladu sa izvodjenjima 1 – 13 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde amino grupa ima (S)-konfiguracij.
Izvodjenje 25 odnosi se na jedinjenje kako je to definisano u bilo kojem od izvodjenja 14 – 18 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde amino grupa ima (R)-konfiguraciju.
Izvodjenje 26 odnosi se na jedinjenje kako je to definisano u bilo kojem od izvodjenja 14 – 18 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde amino grupa iam (S)-konfiguraciju.
Izvodjenje 27 odnosi se na jedinjenje formule (I) u skladu sa izvodjenjem 1 ili na farmaceutski prihvatljivu so, što predstavlja jedinjenje formule (V) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
u kojoj promenjive R1, R2 i Y imaju značenje kako je to definisano u izvodjenju 1; ili u kojoj R1 predstavlja OH; gde Y predstavlja O; i gde
R2 predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi.
Izvodjenje 28 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 27 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde je Y u para-položaju.
Izvodjenje 29 odnosi se a jedinjenje iz izvodjenja 28 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde je primarna amino grupa u bočnom lancu sa butanoilom vezana za tetrazolski deo grupe formule (V) koji ima (S)-konfiguraciju.
Izvodjenje 30 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 28 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde je primarna amino grupa u bočnom lancu sa butanoilom vezana za tetrazolski deo grupe formule (V) koji ima (R)-konfiguraciju.
Izvodjenje 31 odnosi se na jedinjenje formule (I) i/ili na farmaceutski prihvatljivu so prema izvodjenju 1, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
(R)-3-amino-4-(5-(4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-(oksazol-2-il)-fenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)-buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(3-(4-hlorofenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)-fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-(4-fluorofenoksi)-fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-(p-toliloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(S)-3-amino-4-(5-(3-fenoksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(S)-3-amino-4-(5-(4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(S)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)-fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(3-fenetokksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-fenetoksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-(benziloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(3-(benziloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-butoksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-(pentiloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(3-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(3-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(3-(3,5-difluorofenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(S)-3-amino-4-(5-(4-(p-toliloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterna kiselina;
(R)-3-amino-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanamid;
(S)-3-amino-4-(4-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-pirazol-1-il)buterna kiselina; i
(S)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina.
Izvodjenje 32 odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata terapijski efikasne količine jedinjenja prema bilo kojem od izvodjenja od 1 do 31 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
Izvodjenje 33 odnosi se na kombinaciju koja obuhvata terapijski efikasnu količinu prema bilo kojem od izvodjenja od 1 do 31 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so i na jedan ili više terapijski aktivnih ko-agenasa.
Izvodjenje 34 odnosi se na jedinjenje prema bilo kojem od izvodjenja od 1 do 31 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao leka.
Izvodjenje 35 odnosi se na jedinjenje prema bilo kojem od izvodjenja od 1 do 31 ili na farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju oboljenja i poremećaja poboljšanih inhibicijom LTA4H. Izvodjenje 36 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 27 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6 alkilom koje je po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano ili halogenom.
Izvodjenje 37 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 36 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde je Y u para-položaju.
Izvodjenje 38 odnosi se jedinjenje iz izvodjenja 37 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde je primarna amino grupa u butanoil-bočnom lancu vezana za tetrazol-grupu formule (V) koja ima (S)-konfiguraciju.
Izvodjenje 39 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 37 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde je primarna amino grupa u butanoil-bočnom lancu vezana za tetrazol-grupu formule (V) koja ima (R)-konfiguraciju.
Izvodjenje 40 odnosi se na jedinjenje iz izvodjenja 27 ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so; gde R1 predstavlja OH; Y je O; i gde R2 predstavlja piridilski prsten koji je po slobodnom izboru supstituisan sa cijano ili sa halogenom.
Definicije
[0009] U ovom tekstu, izraz “C1-C6alkil” odnosi se na potpuno zasićenu razgranatu ili nerazgranatu grupu koja ima do 6 atoma ugljenika. Osim ukoliko drugačije nije predvidjeno, on se odnosi na ugljovodonične grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika ili 1 do 2 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri za alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, nbutil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil i slično.
[0010] U ovom tekstu, izraz “C1-C6alkoksi” odnosi se na alkil-O-, gde je alkil definisan ranije u tekstu. Reprezentativni primeri za alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, ciklopropiloksi-, cikloheksiloksi- i slično. Alkoksi grupe obično imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika ili od 1 do 2 atoma ugljenika.
[0011] U ovom tekstu, izraz alkil po slobodnom izboru supstituisan halogenom” odnosi se na C1-C6alkil kako je definisano ranije u tekstu, koji može da bude supstituisan sa jednim ili više halogena. Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na trifluorometil, difluorometil, fluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil i 1-bromometil-2-bromoetil.
[0012] U ovom tekstu tekstu, izraz "di C1-6alkilamino" odnosi se na grupu formule -N(Ra)-Ragde svaka Rapredstavlja C1-6alkil , koji može da bude isti ili različit, kako je definisano ranije u tekstu.
[0013] U ovom tekstu, izraz "C3-C6cikloalkil" odnosi se na zasićene monociklične ugljovodonične grupe sa 3-6 atoma ugljenika. Cikloalkil se takodje može nazvati karbocikličnim prstenom i obrnuto što se dodatno odnosi na broj prisutnih atoma ugljenika. Osim ukoliko dtugačije nije predvidjeno, cikloalkil se odnosi na ciklične ugljovodonične grupe koji imaju izmedju 3 i 6 atoma ugljenika u prstenu ili izmedju 3 i 4 atoma ugljenika u prstenu. Primeri za monociklične ugljovodnične grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil.
[0014] U ovom tekstu tekstu, izraz “halogen” ili “halo” odnosi se na fluoro, hloro, bromo, i jodo.
[0015] U ovom tekstu, izraz “heterociklil” se odnosi na heterocikličnu grupu koja može da bude zasićena ili delimično zasićena i koja po mogućstvu predstavlja monociklični ili policiklični prsten (u slučaju policikličnog prstena to se naročito odnosi na biciklični, triciklični ili spirociklični prsten); i koji ima od 3 do 24, poželjnije od 4 do 16, još poželjnije od 5 do 10 i najpoželjnije od 5 ili 6 atoma u prstenu; gde jedan ili vše, najbolje od jednog do četiri, naročito, posebno od jednog do dva atoma u prstenu predstavljaju heteroatom (preostali atomi u prstenu stoga predstavljaju ugljenik). Vezni prsten (tj. prsten koji povezuje molekul) po mogućstvu ima od 4 do 12, naročito od 5 do 7 atoma ugljenika. Izraz heterociklil isključuje heteroaril. Heterociklična grupa može biti spojena za heteroatom ili za atom ugljenika. Pojam heterociklil obuhvata kondenzovane ili premošćene prstenove kao što su spirociklični prstenovi. Primeri za heterocikle obuhvataju tetrahidrofuran (THF), dihidrofuran, 1, 4-dioksan, morfolin, 1,4-ditian, piperazin, piperidin, 1,3-dioksolan, imidazolidin, imidazolin, pirolin, pirolidin, tetrahidropiran, dihidropiran, oksatiolan, ditiolan, 1,3-dioksan, 1,3-ditian, oksatian, tiomorfolin, i slično.
Supstituisani heterociklil predstavlja heterociklil grupu koja je nezavisno supstituisan sa 1-4, kao što su jedan, ili dva, ili tri, ili četiri supstituenata.
[0016] U ovom tekstu, izraz "heteroaril" odnosi se na 5-14-očlani monociklični- ili biciklični- ili triciklični-aromatični prstenasti sistem, sa 1 do 8 heteroatoma. Heteroaril obično predstavlja 5-10-očlani prstenasti sistem (na primer, 5-7-očlani monocikl ili 8-10-očlani bicikl) ili 5-7-očlani prstenasti sistem. Heteroaril grupe obično obuhvataju 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 3-, 4-, ili 5-pirazolil, 2-, 4-, ili 5-tiazolil, 3-, 4-, ili 5-izotiazolil, 2-, 4-, ili 5-oksazolil, 3-, 4-, ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-1,2,4-triazolil, 4- ili 5-1,2, 3-triazolil, tetrazolil, 2-, 3-, ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 3-, 4-, ili 5-pirazinil, 2-pirazinil, i 2-, 4-, ili 5-pirimidinil.
Izraz “heteroaril” takodje se odnosi i na grupu u kojoj je heteroaromatični prsten spojen za jedan ili više arilnih, cikloalifatičnih, ili heterociklilnih prstenova, gde je radikal ili tačka spajanja na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri uključuju 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ili 8-indolizinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-izoindolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8- purinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-hinolizinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7, ili 8-hinoliil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izohinoliil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-ftalazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-naftiridinil, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 6-, ili 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-4aH karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-karbzaolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-karbolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenantridinil, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-akridinil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-perimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ili 10-fenatrolinil, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-fenazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenotiazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenoksazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-benzizohinolinil, 2-, 3-, 4-, ili tieno[2,3-b]furanil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ili 11-7H-pirazino[2,3-c]karbazolil,2-, 3-, 5-, 6-, ili 7-2H- furo[3,2-b]-piranil, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ili 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1-, 3-, ili 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 2-, 4-, ili 54H-imidazo[4,5-d] tiazolil, 3-, 5-, ili 8-pirazino[2,3-d]piridazinil, 2-, 3-, 5-, ili 6- imidazo[2,1-b] tiazolil, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ili 9-furo[3,4-c]cinolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ili 11-4H-pirido[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 6-, ili 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil, 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5- , 6-, ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-benzoksapinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-benzoksazinil, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ili 11-1H-pirolo[1,2-b][2]benzazapinil. Tipične kondenzovane heteroarilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-hinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izohinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5- , 6-, ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil, i 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil.
Substituisani heteroaril je heteroaril grupa koja sadrži jedan ili više supstituenata.
[0017] U ovom tekstu, izraz "aril" odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu sa 6-20 atoma uglenika u delu prstena. Aril je obično monociklični, biciklični ili triciklični aril koji ima od 6-20 atoma ugljenika. Osim toga, izraz "aril” kako se koristi u ovom tekstu, odnosi se na aromatični supstituent koji može da bude jedan aromatični prsten, ili se radi o višestrukim aromatičnim prstenovima koji su spojeni zajedno. Neograničavajući primeri obuhvataju fenil, naftil ili tetrahidronaftil.
Supstitusani aril predstavlja aril grupu supstituisanu 1-5 (kao što su jedan, dva, ili tri) supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koju čine hidroksil, tiol, cijano, nitro, C1-C4-alkil, C1-C4-alkenil, C1-C4-alkinil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-tioalkil, C1-C4-alkeniloksi, C1-C4-alkiniloksi, halogen, C1-C4-alkilkarbonil, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, amino, C1-C4-alkilamino, di- C1-C4-alkilamino, C1-C4-alkilaminokarbonil, di- C1-C4-alkilaminokarbonil, C1-C4-alkilkarboniiamino, C1-C4-alkilkarbonil(C1-C4-alkil)amino, sulfonil, sulfamoil, alkilsulfamoil, C1-C4-alkilaminosulfonil gde svaka od gore pomenutih ugljovodoničnih grupa (na primer, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi ostaci) mogu dalje da budu supstituisani jednim ili više ostataka koji su pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrani od halogenskih, hidroksilnih ili C1-C4-alkoksi grupa.
[0018] U ovom tekstu, izrazi “so” ili “soli” odnosi se na kisele adicione ili na bazne adicione soli jedinjenja iz pronalaska. “Soli” posebno uključuju “farmaceutski prihvatljive soli”. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu nepoželjna na biološki ili na neki drugi način. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska sposobna su da formiraju kisele i/ili bazne soli uz prisustvo amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa.
[0019] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromid/ hidrobromidne, bikarbonat/karbonatne, bisulfat/sulfatne, kamforsulfonatne, hlorid/hidrohloridne, hlorteofilonatne, citratne, etandisulfonatne fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, hipuratne, hidrojodid/jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, laurilsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktadekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfatne, poligalakturonatne, propionatne, stearatne, sukcinatne sulfosalicilatne, tartratne, tozilatne i trifluoroacetatne soli.
Neogranske kiseline iz koje se izvode soli, obuhvataju na primer hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i njima slične kiseline. Organske kiseline iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu i njima slične kiseline. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama.
[0020] Neorganske baze iz kojih se izvode soli obuhvataju na primer, amonijumske soli i metale iz kolone I do XII periodnog sistema elemenata. U izvesnim izvodjenjima, soli se mogu izvesti iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvoždja, srebra, cinka, i bakra; posebno pogodne soli obuhvataju amonijumske, kalijumove, natrijumove, kalcjiumove i magnezijumove soli.
[0021] Organske baze iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supstituisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole i njima slično. Odredjeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0022] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnog oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih pogodnih soli može da se pronadje na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0023] Bilo koja ovde data formula predstavlja kako neobeležene oblike tako i izotopno obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture predstavljene formulama u okviru ovog teksta, kod kojih su jedan ili više atoma zamenjeni atomom odabrane atomske mase ili masenog broja. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su redom<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<31>P,<32>P,<18>F<35>S,<36>Cl,<125>I. Pronalazak obuhvata različita izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H, i<14>C, ili ona u kojima su prisutni neradioaktivni izotopi poput<2>H i<13>C. Ovakva izotopno obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (najbolje sa<14>C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer,<2>H ili<3>H), pri detekciji ili imidžing (“imaging”) tehnikama, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterska tomografija zasnovana na emisiji jednog fotona (SPECT) uključujući testove tkivne distribucije lekova ili supstrata, ili kod radioaktivnog tretmana pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje su naročito poželjni za PET ili SPECT studije. Izotopno obeležena jedinjenja formule (I) mogu se generalno dobiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima koji su analogni sa onima opisanim u pratećim primerima i postupcima dobijanja opisanim u daljem tekstu, korišćenjem lako dostupnog izotopno obeleženog reagensa umesto neizotopno obeleženog reagensa.
[0024] Pored toga, supstitucija sa težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da proizvede odredjene terapijske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa. Jasno je da se deuterijum u ovom konteksu posmatra kao supstituent jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz " faktor obogaćenja izotopa " kako se ovde koristi predstavlja odnos izmedju zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% ugradnje deuterijuma na svaki označeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% ugradnje deuterijuma).
[0025] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom uključuju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0026] Jedinjenja iz pronalaska, tj. jedinjenja formule (I) koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale (tzv. „co-crystal formers“). Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja formule (I) sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, kotopljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja formule (I) sa kokristal-formerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koji se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristal-formere ubrajaju se oni koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokristale koji sadrže jedinjenje formule (I).
[0027] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvata bilo koje i sve rastvarače, disperziona sredstva, agense za presvlačenje, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr., antibakterijske agense, antifungicidne agense), izotonične agense, agense za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove, stabilizatore lekova, vezivna sredstva, ekscipijente, dezintegraciona sredstva, lubrikante, zaslađivače, arome, boje, slične materijale i njihove kombinacije, kao što je poznato onima upoznatim sa stanjem tehnike (videti, na primer, Remingtonovu farmaceutsku nauku, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sredstvom, razmatrana je njegova upotreba u terapijskim ili farmaceutskim kompozicijama.
[0028] Izraz “terapijski efikasna količina” jedinjenja iz ovog pronalaska, odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, inhibiciju ili redukciju aktivnosti enzima ili proteina, ili poboljšanje simptoma, olakšanje bolesti, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, izraz “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni kod ispitanika dovodi do (1) najmanje delimičnog ublažavanja, inhibisanja, sprečavanja i/ili poboljšanja stanja, ili poremećaja ili bolesti (i) posredovane LTA4H ili su (ii) povezane sa aktivnošću LTA4H, ili (iii) karakterisane aktivnošću (normalnom ii abnormlanom) LTA4H, ili (2) redukovanja ili inhibiranja aktivnosti LTA4H. U drugom neograničavajućem izvodjenju izraz “terapijski efikasna količina” se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ćeliju ili tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili medijum (podlogu) dovodi do najmanje delimične redukcije ili inhibiranja aktivnosti LTA4H; ili smanjenja ili inhibiranja ekspresije LTA4H delimično ili u potpunosti.
[0029] U ovom tekstu, izraz “ispitanik” označava životinju. Po mogućstvu, životinja je sisar. Ispitanik takodje označava na primer, primate (npr., ljude, muškarce ili žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe, ribe, ptice i tome slično. U izvesnim izvodjenima, ispitanik je primat. U još jednom izvodjenju, ispitanik je čovek.
[0030] U ovom tekstu izrazi “inhibisati”, “inhibicija” ili “inhibišući” se koriste tako da označavaju smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje osnovne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0031] Kako se navodi u tekstu, izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U drugom izvodjenju “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent ne može da raspozna. U pak drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman (procedura)” označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičko, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološko, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U pak jednom drugom izvodjenju, izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” označava sprečavanje ili odlaganje početka ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0032] Kako se koristi u ovom tekstu, ispitanik je “za potrebe lečenja ukoliko taj ispitanik oseti korist biološki, medicinski ili u kvalitetu života od tog tretmana.
[0033] Kako se ovde koristi, izraze "a,” "an,” "the” i slične izraze korišćene u kontekstu prikazanog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva) treba pravilno da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije.
[0034] Svi postupci koji su opisani u ovom tekstu, mogu da budu izvedeni bilo kojim pogodnim redom, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje drugačije. Upotreba ma kog i svih primera, ili uzornog jezika (npr., “kao što je “) kojim je pisan ovaj tekst namenjen je jedino tome da baci bolje svetlo na pronalazak i ne nameće nikakva ograničenja na oblast pronalaska na koju inače pronalazak polaže pravo.
[0035] Svaki asimetrični atom (npr., ugljenik ili slično) jedinjenja prikazanog pronalaska može biti prikazan u racematnoj ili enantiomerski obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U odredjenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu u cis- (Z)- ili trans- (E)- obliku.
[0036] Prema tome, kako se ovde koristi, jedinjenje prikazanog pronalaska može biti u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao supstancijalno čisti geometrijski (cis ili trans) izomeri, diastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše. Zbog veće jasnoće, izraz “mogući izomeri” ne obuhvataju pozicione izomere.
[0037] Bilo koja dobijena smesa izomera može da se razdvoji na osnovu fizičko-hemijskih razlika konstituenata, na čiste ili praktično čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografski i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0038] Bilo koji nastali racemati finalnog proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim metodama, npr., razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, bazni ostatak može biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racematni proizvodi se mogu takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hiralne stacionarne faze.
[0039] Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključuju i njihove soli, takodje mogu da se dobiju u obliku njihovih hidrata, ili obuhvataju druge rastvarače koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu sama po sebi ili planirano da grade solvate sa farmaceutski prihvatljivim solventima (uključujući vodu), stoga je namera da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvatisane oblike. Izraz „solvat“ se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula solventa. Takvi molekuli solventa su oni koji se uobičajeno koriste u farmaciji, a za koje se zna da su neškodljivi po primaoca, npr. voda etanol i tome slično. Izraz „hidrat“ se odnosi na kompleks gde molekul rastvarača predstavlja vodu.
[0040] Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući soli, njihove hidrate i solvate, mogu sama po sebi ili planirano da grade polimorfe.
[0041] U narednom aspektu, datim pronalaskom predstavljena je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od jedinjenja prikazanog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za odredjeni način primene kao što je oralna primena, parenteralna primena, i rektalna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska moguće je napraviti u čvrstom obliku (uključujući bez ograničenja kapsule, tablete, pilule, granule, praškovi ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujuči bez ograničenja rastvore suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije mogu biti podvrgnute uobičajenim farmaceutskim operacijama kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže uobičajene inertne diluente, lubrikante, ili puferske agense, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje, emulgatori i puferi itd.
[0042] Tipično, farmaceutske kompozicije su u obliku tableta ili želatinskih kapsula koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa
a) diluentima, kao što je npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin; b) lubrikantima, kao što je npr., silika, talk, stearinska kiselina, njena so sa magnezijumom ili sa kalcijumom i/ili polietilenglikol, isto je i za tablete
c) vezujućim sredstvima, kao npr., magnezijum-aluminijum-silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metil-celuloza, natrijum-karboksimetil-celluloza i/ ili polivinilpirolidon; i ukoliko je potrebno
d) sredstvima protiv zgrudnjavanja (dezintegranti), kao što su npr., skrobovi, agar, alginska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće mešavine; i/ili
e) apsorbensima, bojama, pojačivačima ukusa i zasladjivačima.
[0043] Tablete mogu biti ili filmom obložene ili enterično obložene prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0044] Odgovarajuće kompozicije za oralnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, čvrstih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu su spremljene prema bilo kojem postupku poznatom u stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži zasladjivače, poboljšivače ukusa, boje i sredstva za konzervisanje kako bi omogućili dobijanje farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak pomešan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. U ove ekscipijense ubrajaju se, na primer, inertni diluenti, kao što je kalcijum-karbonat, laktoza, kalcijum-fosfat ili natrijum-fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina, povezujuća sredstva, na primer, skrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum-stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili obložene poznatim tehnikama, kako bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanje. Na primer, mogu da se koriste materiali koji omogućavaju kasno delovanje kao što je gliceril-monosterat ili gliceril-distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu da se predstave kao čvrste želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, kao što je na primer, kalcijum-kabonat, kalcijum-fosfat ili kaolin, ili kao mekane želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili nekim uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0045] Odredjene injektabilne kompozicije su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorije su praktično pripremljene od masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu da se sterilišu i/ili sadrže adjuvanse, kao što su sredstva za konzervisanje, stabilizaciju, regulisanje vlage ili emulgovanje, sredstva za olakšano rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Osim toga, oni mogu takodje da sadrže druge terapijski vredne supstance. Pomenute kompozicije su pripremljene u skladu sa uobičajenim postupcima za mešanje, granulaciju odnosno oblaganje, redom, i sadrže oko 0.1-75%, ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.
[0046] Odgovarajuće kompozicije za transdermalnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim nosačem. Nosači koji su pogodni za transdermalno dostavljanje uključuju lako upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače čija je uloga da pomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer sprave za transdermalnu primenu postoje u obliku poveske/zavoja koji poseduje zadnju potporu, rezervoar sa jedinjenjem i opciono nosačima, opciono barijeru kojom se kontroliše brzina dostavljanja i koja omogućava kontrolisanje brzine dostavljanja jedinjenja u kožu domaćina i njeno podešavanje na prethodno odredjenu vrednost tokom dužeg vremenskog perioda, zatim pomoćna sredstva koja treba da obezbedjuju spravu na koži.
[0047] Odgovarajuće kompozicije pogodne za topikalnu primenu, npr., na koži i očima, obuhvataju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije u spreju, npr., za dostavljanje u obliku aerosola ili tome slično. Takvi sistemi za dostavljanje će naročito biti podesni za dermalnu primenu, npr., u tetmanu raka kože, npr., za preventivnu upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i tome slično. Oni su dakle naročito podešeni za upotrebu u topikalnim formulacijama, uključujući i kozmetičke, koje su dobro poznate u stanju tehnike. One mogu da sadrže sredstva za bolju rastvorljivost, stabilizatore, sredstva koja pojačavaju tonus, pufere i konzervanse.
[0048] U ovom tekstu topikalna primena može da se odnosi takodje na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Mogu biti povoljno dostavljeni u obliku suvog praška (bilo zasebno, ili u smeši, na primer suva mešavina sa laktozom, ili sastavna partikula u mešavini, na primer sa fosfolipidima), iz inhalatora sa suvim praškom ili aerosol za prskanje iz suda pod pritiskom, suda sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebulajzerom, sa ili bez upotebe odgovarajućeg propelenta (potisnog gasa).
[0049] U ovom pronalasku su dalje opisane anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska, budući da voda može da olakša degradaciju odredjenih jedinjenja.
[0050] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa malim sadržajem vlage i pri uslovima sa niskim sadržajem vlage. Anhidrovanu farmaceutsku kompoziciju je moguće spremiti i čuvati tako da se sačuva njeno svojstvo da je anhidrovana. U skladu sa tim, anhidrovane kompozicije su pakovane u materijale za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da se omogući da ih odgovarajuće formulisani kompleti obuhvataju. U primere za odgovarajuća pakovanja se ubrajaju, ali nisu time ograničena, hermetički zapečaćeni kontejneri od folije, plastični, kontejneri za jedinične doze (npr. vajle), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0051] U pronalasku su dalje opisane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji se sastoje od jednog ili više sredstava koja usporavaju raspadanje jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivnog sastojka. Takva sredstva, koja se u tekstu označena kao "stabilizatori,” obuhvataju bez ograničenja, antioksidanse poput askorbinske kiseline, pH pufere, ili sone pufere, itd.
Postupci za sintetizovanje derivata heteroaril buterne kiseline
[0052] Agensi iz pronalaska, na primer, jedinjenja u skladu sa definicijom iz formule (I), mogu da se pripreme prema reakcionoj sekvenci iz reakcione sheme A, uključujući sintezu gradivnog bloka aminokiseline formule 1, koji se obično dobija reakcijom komercijalno raspoložive zaštićene amino kiseline Boc-Asp(OtBu)-OH selektivno, ili posle aktivacije karboksilne kiseline (grupe) sa redukcionim sredstvom, na primer, NaBH4u prisustvu rastvarača na nižim temperaturama, na primer, na temperaturi od -20°C ili slično. U zavisnosti od stereohemije polaznog materijala, (S)-ili (R)-terc-butil 3-(terc-butoksikarbonilamino)-4-hidroksibutanoat se dobijaju kao hiral gradivni blokovi formule 1. Promenjive u shemi A - D odgovara definicijama datim u izvodjenju 1. Osim toga, izraz “PG” označava zaštićenu grupu kao što je terc-butiloksi-karbonil ili Boc.
Gradivni blokovi iz formule 1 mogu da reaguju sa tionilhloridom u rastvaraču u prisustvu odgovarajuće baze, na primer, imidazola koja onda dalje reaguje sa oksidacionim reagensom, kao što je perjodat i obično u prisustvu katalizatora kao što je Rutenijum halid dajući ponovo po slobodnom izboru ciklične gradivne blokove formule 2 u obliku hiralnog gradivnog bloka kada se uzimaju hiralni početni materijali formule 1.
Shema A
[0053] Kao dodatni gradivni blok za sintezu jedinjenja iz pronalaska, tzv. nitrili 3 mogu da se dobiju reakcijom komercijalno raspoloživih supstrata formule R2-Hal i odgovarajuće supstituisanih benzonitrila (Y = O) u prisustvu baze, na primer, kalijum karbonata u rastvaraču, kao što je na primer, DMF i ako je potrebno na povišenim temperaturama, na primer, iznad 100°C. Alternativno, nitrili 3 mogu da se dobiju reakcijom komercijalno raspoloživih nitrila koji su supstituisani fluorom sa komercijalno raspoloživim supstituisanim alkoholima, na primer, fenolima.
Shema B
[0054] Nitril 3 zatim obično reaguje sa azidom, na primer, azidotrimetilsilanom i obično u prisustvu katalizatora kao što je dibutil kalaj(IV) oksid dajući tetrazol opšte formule 4, (videti shemu B) koji reaguje sa odgovarajućim elektrofilom, obično sa aktiviranim alkoholom opšte formule 1, na primer, mezilovanim ili tozilovanim ili na drugi način aktiviranim, na primer, in-situ u uslovima reakcije po Mitsunobu, ili alternativno reaguje sa aktiviranim cikličnim gradivnim blokom opšte formule 2, dajući intermedijer opšte formule 5 (shema C). Pored “tBu” alkil grupa iz Estarske grupe u jedinjenjima 1, 2 i 5 može alternativno da bude Bn, Me, ili Et ili druga odgovarajuća zaštitna grupa.
Shema C
[0055] Intermedijerna jedinjenja 5 obično reaguju sa kiselinom ili bazom, na primer, hlorovodoničnom kiselinom ili TFA, ili na primer, sa piperidinom kao bazom, obično u rastvaraču, na primer, dioksanu ili dihlorometanu, dajući jedinjenje iz naslova formule (I), R1=OH, na osnovu sheme D. Da bi se dobila jedinjenja sa R1 = NH2, estarska grupa u formuli 5 može da se pokida da bi se dobila kiselina, koja je zatim aktivirana i koja reaguje sa amonijakom ili sa ekvivalentom amonijaka. Kasniji tretman sa kiselinom daje amid R1 = NH2u skladu sa formulom (I).
Shema D
Alternativni putevi za Sintetizovanje jedinjenja iz pronalaska
[0056] U zavisnosti od prirode gradivnih blokova ili supstrata koji se uzimaju kao polazni materijali za dobijanje jedinjenja iz pronalaska, može biti da se odstupi od opšte reakcione sekvence koja je predstavljena ranije u tekstu. Ova odstupanja detaljno su opisana u sledećem odeljku pod naslovom odeljak u kojem je opisan eksperimentalni deo.
ODELJAK U KOJEM JE OPISAN EKSPERIMENTALNI DEO
Analitički detalji
[0058] NMR: Merenja su vršena na Bruker Ultrashield<TM>400 (400 MHz), Bruker Ultrashield<TM>600 (600 MHz), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 MHz) ili 500 MHz DRX Bruker
CryoProbe (500 MHz) spektrometru korišćenjem ili nekorišćenjem trimetilsilana kao interni standard. Hemijska pomeranja ( δ-vrednosti) su prikazana u ppm u pravcu slabijeg polja od tetrametilsilana, raspodele spektara su označene kao singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q), kvintet (kvint), multiplet, nerazjašnjeni ili preklapajući signali (m), širok signal od spektra (br). Deutirisani rastvarači su navedeni u zagradama.
LC-MS:
UPLC-MS uslov a:
[0059]
Sistem: Waters Acquity UPLC sa Waters SQ detektorom.
Kolona: Acquity HSS T31.8 µm 2.1×50mm, temperatura kolone: 60 °C.
Gradjient: od 5 do 98% B u 1.4 min, A = voda 0.05% mravlja kiselina 3.75 mM amonijum acetat, B = acetonitril 0.04% mravlja kiselina, protok: 1.0 mL/min.
UPLC-MS uslov b:
[0060]
Sistem: Waters Acquity UPLC sa Waters SQ detektor.
Kolona: Acquity HSS T31.8 µm 2.1×50mm, temperatura kolone: 60 °C.
Gradijent: od 5 do 98% B u 9.4 min, A = voda 0.05% mravlja kiselina 3.75 mM amonijum acetat, B = acetonitril 0.04% mravlja kiselina, protok: 1.0 mL/min.
HPLC uslov c:
[0061]
Sistem: Jasco LC-2000 Series sa MD-2015 detektorom.
Kolona: Chiracel OZ 5 µm 5×250mm, temperatura kolone: rt.
85% heptan, 15% iPrOH 0.05% TFA, protok: 1 mL/min.
HPLC uslovi d:
[0062]
Sistem: Jasco LC-2000 Series sa MD-2015 detektorom.
kolona: Chiralpak IC 5 µm 5×250mm, temperatura kolone: rt.
60% heptan, 40% EtOH 0.1% TFA, protok: 0.5 mL/min.
uslovi e za HPLC:
Sistem: Jasco LC-2000 Serije sa MD-2015 detektorom.
Kolona: Chiralpak IC 5 µm 5×250mm, temperatura kolone: rt.
50% heptan, 50% EtOH 0.1% TFA, protok: 0.5 mL/min.
HPLC uslovi f:
[0064]
Sistem: Agilent 1200 Series sa DAD detektorom.
Kolona: Chiralpak AD-H 5 µm 4.6×250mm, temperatura kolone: retenciono vreme.
60% heptan, 40% EtOH, protok: 0.7 mL/min.
HPLC uslovi g:
[0065]
Sistem: Jasco LC-2000 Series sa MD-2015 detektorom.
Kolona: Chiralpak IC 5 µm 5×250mm, temperatura kolone: retenciono vreme.
85% heptan, 12% iPrOH, 3% EtOH 0.1% TFA, protok: 0.5 mL/min.
HPLC uslovi h:
[0066]
Sistem: Agilent 1100 Series sa DAD detektorom.
Kolona: Chiralpak IC 5 µm 5×250mm, temperatura kolone: retenciono vreme.
80% heptan, 10% EtOH, 10% MeOH 0.1% HNEt2+ 0.1% TFA, protok: 1.0 mL/min.
Postupci za preparativno dobijanje:
Sistem za fleš hromatografiju:
[0067]
Sistem: Teledyne ISCO, CombiFlash Rf.
Kolona: prethodno napakovana RediSep Rf kertridž.
Uzorci se obično adsorbuju na Isolute.
[0068] Svi reagensi, polazni materijali i intermedijeri koji se koriste u ovim primerima dostupni su iz komercijalnih izvora ili se lako mogu pripremiti postupcima koji su poznati stručnjacima.
Sinteza aminokiseline koje je izvedena iz gradivnih blokova
[0069] Alkoholi 1a-1d se pripremaju postupkom sličnim onome koji je opisan od strane J.
Martinez et al, Tetrahedron Letters 1991, 32, 923-926.
(S)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-hidroksibutanoat (1a)
[0070]
[0071] U hladan rastvor Boc-L-Asp(OtBu)-OH (25.0 g, 86.0 mmol) u DME (86 mL) se uzastopno dodaju N-metilmorfolin (10.1 mL, 90.0 mmol) i izobutil hloroformat (12.2 mL, 91.0 mmol) sa takvom brzinom da temperatura smeše ostaje ispod -10°C. Nakon 30 min, istaloženi N-metil morfolin hidrohlorid se uklanja filtracijom, ispire sa DME (25 mL) i filtrat i rastvor koji je ostao nakon ispiranja se kombinuju u balonu u slanom vodenom kupatilu. Rastvor NaBH4(4.14 g, 108 mmol) u vodi (30 mL) se lagano dodaje u smešu, a nakon toga i voda (70 mL) uz održavanje temperature u intervalu izmedju -15°C i -30°C. Suspenzija se filtrira i pažljivo ispire sa vodom. Filtrat se ekstrahuje sa EtOAc (4×50 mL) i spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni napunjenoj sa silika gelom (smeša rastvarača heptan:EtOAc 1:0 do 1:1) dajući jedinjenje iz naslova u obliku gustog ulja koje polako očvršćava.
M/z = 276.2 [M+H]<+>, Rt = 3.04 min (UPLC-MS uslov b), Rt = 6.83 min (HPLC uslov g),<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 5.22 (s, br, 1H), 3.87-4.03 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 2.39-2.63 (m, 2H), 1.35-1.54 (m, 18 H) ppm.
[0072 ] Alkoholi 1b-d se dobijaju na analogan način kao i alkohol 1a.
[0073] Sulfamidati 2a i 2b se dobijaju postpukom koji je sličan sa onim koji je opisan od strane A. G. Jamieson et al, Journal of the American Chemical Society 2009, 131, 7917-7927.
(S)-terc-butil 4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (2a)
[0074]
Faza 1: Rastvor imidazola (16.0 g, 235 mmol) u 2-MeTHF (150 mL) se hladi do temperature od -78°C što rezultira bezbojnom suspenzijom. Dodaje se tionilhlorid (4.29 mL, 58.8 mmol) u kapima. Nakon 10 min, dodaje se u kapima (S)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-hidroksibutanoat (1a, 6.0 g, 19.6 mmol) u 2-MeTHF (30 mL). Aparatura za hladjenje se uklanja i reakciona smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi, pre nego što je bila filtrirana preko sloja Celite™. Sve isparljive supstance se uklanjaju na vakumu i ostatak se raspodeljuje izmedju DCMa (100 mL) i vode (100 mL). Vodena faza se ekstrahuje sa DCM-om (2×50 mL) i spojeni organski slojevi se ispiraju sa vod. HCl (10%, 20 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (20 mL), suše (MgSO4) i koncentruju.
Faza 2: Ostatak se rastvara u MeCN (100 mL), hladi do temperature od 0°C, i obradjuje sa porcijama čvrstog RuCl3monohidrata (177 mg, 0.784 mmol) i NaIO4(6.29 g, 29.4 mmol), nakon čega sledi dodavanje vode (50 mL). Nakon mešanja na temperaturi od 0°C tokom 2 h, reakciona smeša se raspodeljuje izmedju EtOAc (100 mL) i vode (20 mL). Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2×50 mL) i spojeni organski slojevi se ispiraju sa zasić. NaHCO3(50 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (50 mL). Organska faza sive boje se uzastopno filtrira preko čepova sa Celite™, Na2SO4i silikom sve do pojave bistro i bezbojnog rastvora. Uklanjanje ispraljivih supstanci se vrši na vakumu dajući jedinjenje iz naslova 2a u vidu čvrstog bezbojnog proizvoda.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.77 (dd, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H) 4.53 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) ppm.
(R)-terc-butil 4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilat 2,2-dioksid (2b)
[0075]
[0076] Sulfamidat 2b se dobija na analogan način kao i jedinjenje 2a polazeći od alkohola 1b.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.78 (dd, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H) 4.52 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) ppm.
Sinteza nitril intermedijera
4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)benzonitril (3a)
[0077]
[0078] Suspenzija 4-hidroksibenzonitrila (6.55 g, 55.0 mmol), 2-hlorobenzotiazola (6.51 mL, 50.0 mmol) i K2CO3(7.60 g, 55.0 mmol) u DMF-u (20 mL) se zagreva do temperature od 120°C tokom 18 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, razblažuje sa smešom rastvarača heptan:EtOAc (1:1, 300 mL) i ispire sa 0.2 N NaOH (200 mL), zasić. Na2CO3(50 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (50 mL). Sušenje preko Na2SO4, filtriranje i koncentrovanje do suva daje sirovi proizvod koji se prečišćava kristalizacijom (smeša rastvarača heptan:EtOAc) dajući željeni etar 3a u obliku čvrstog proizvoda bež boje.
M/z = 253.1 [M+H]<+>, Rt = 1.13 min (UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.98-8.05 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H) ppm.
4-((5-hloropiridin-2-il)oksi)benzonitril (3b)
[0079]
[0080] Nitril 3b se dobija na analogan način sa nitrilom 3a polazeći od 2,5-dihloropiridina i 4-hidroksibenzonitrila i nakon trituracije sa MeOH u obliku čvrstog bezbojnog proizvoda.
M/z = 230.9 [M+H]<+>, Rt = 1.07 min (UPLC-MS uslov a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.24 (d, 1H) ppm.
4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)benzonitril (3c)
[0081]
[0082] Nitril 3c se dobija na analogan način sa nitrilom 3a polazeći od 5-hloro-2,3-difluoropiridina i 4-hidroksibenzonitrila na temperaturi reakcije od 90°C. Jedinjenje iz naslova se dobija u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda koji sadrži otprilike 7% sporednog proizvoda koji je prebačen u sledeću fazu i uklanja se tamo.
M/z = 249.2 [M+H]<+>, Rt = 1.10 min (UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.43 (d, 2H) ppm,<19>F NMR
(376 MHz, DMSO-d6) δ = 133.7 (d, 1F) ppm.
4-(4-(oksazol-2-il)fenoksi)benzonitril (3d)
[0083]
[0084] Suspenzija 4-(oksazol-2-il)fenola (200 mg, 1.24 mmol), 4-fluorobenzonitrila (301 mg, 2.48 mmol) i K2CO3(515 mg, 3.72 mmol) u DMF-u (1.2 mL) se zagreje do temperature od 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša se koncentruje na vakumu i prečišćava fleš hromatografijom na koloni RP18 sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda:MeCN u odnosi od 9:1 do 0:1) dajući jedinjenje iz naslova 3d u obliku bezbojnog praha.
M/z = 263.1 [M+H]<+>, Rt = 1.07 min (UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 2H) ppm.
Sinteza intermedijera tetrazola
[0085] Jedinjenja iz pronalaska se obično sintetizuje putem intermedijera formule 4a – formule 4o (videti i reakcione sheme B i C). U nastavku su ova jedinjenja su obično prikazana u tautomernom obliku, na primer, 1H-tetrazol-5-il. Takodje, odgovarajuća hemijska imena pomenutih intermedijera su data samo za jedan tautomerni oblik. Takodje, takav tautomer takodje može da postoji u drugom tautomernom obliku, na primer, kao 2H-tetrazol-5-il tautomer. Prema tome, bilo koji tautomerni oblik može biti obuhvaćen intermedijerom formule 4 (4a – 4o) čak i ako je prikazan samo jedan odredjeni oblik.
2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi)benzo[d]tiazol (4a)
[0086]
[0087] Suspenzija koju čine 4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)benzonitril (3a, 1.51 g, 6.00 mmol) i dibutilkalaj(IV) oksid (0.149 g, 0.600 mmol) u suvom toluenu (9.0 mL) ispire se sa argonom. Azidotrimetilsilan (1.59 mL, 12.0 mmol) se dodaje pre nego što se fiola zatvori i zagreva do temperature od 110°C tokom 8 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, obradjuje sa MeOH (5 mL) i koncentruje na vakuumu. Ispiranje sa MeCN (50 mL) i pentanom (15 mL) daje željeni tetrazol 4a u obliku čvrstog proizvoda bež boje.
M/z = 296.1 [M+H]<+>, Rt = 0.91 min (UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 16.6-17.3 (s, br, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H) ppm.
5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-tetrazol (4f)
[0088]
[0089] Suspenzija 4-(4-hlorofenksi) benzonitrila (3f, 1.43 g, 6.23 mmol) i dibutilkalaj(IV) oksida (0.155 g, 0.623 mmol) u suvom toluenu (9.0 mL) se ispire sa argonom. Dodaje se azidotrimetilsilan (1.65 mL, 12.5 mmol) pre nego što je fiola zatvorena i zagreva se do temperature od 100°C tokom 17 h. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, obradjuje sa MeOH (6 mL) i koncentruje na vakuumu. Ispiranje sa MeCN (15 mL) i heptanom (15 mL) daje željeni tetrazol 4f u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda.
M/z = 273.0 [M+H]<+>, Rt = 0.99 min (UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 16.8 (s, br, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H) ppm.
[0090] Ostali tetrazoli, tetrazoli 4b-j se dobijaju na analogan način kao i tetrazol 4a. Reakcioni parametri i analitički podaci (karakterizacija jedinjenja) dati su u sledećoj tabeli.
Sinteza supstituisanih intermedijera tetrazola
Postupak A:
(R)-terc-butil 4-(5-(4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)butanoat (5a)
[0091]
[0092] Rastvor trifenilfosfina (3.67 g, 14.0 mmol) i DIAD (1.70 mL, 8.75 mmol) u THF-u (10 mL) se hladi do temperature od 0°C pre nego što je lagano prebačen u mešanu suspenziju 2-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenoksi)benzo[d]tiazola (4a, 2.07 g, 7.00 mm,ol) i (R)-terc-butil 3-((tercbutoksikarbonil)amino)-4-hidroksibutanoata (1b, 2.12 g, 7.70 mmol) u THF-u (10 mL). Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni na silika gelu (0.1% TFA u smeši rastvarača voda: MeCN od 9:1 do 0:1) dajući jedinjenje iz naslova 5a u obliku ulja narandžaste boje.
M/z = 553.3 [M+H]<+>, Rt = 6.28 min (UPLC-MS uslovi b),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41-2.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm.
Postupak B: (R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina (5f)
[0093]
[0094] Rastvor trifenilfosfina (5.77 g, 22.0 mmol) i DIAD (2.67 mL, 13.8 mmol) u 2-MeTHF (20 mL) se hladi do temperature od 0°C pre nego što je lagano prebačen u mešanu suspenziju suspenziju 5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-tetrazola (4f, 3.00 g, 11.0 mmol) i (R)-benzil 3-((tercbutoksikarbonil)amino)-4-hidroksibutanoata (1d, 3.74 g, 12.1 mmol) u 2-MeTHF (20 mL). Nakon 30 min na soboj temperaturi, dodaje se 2 N NaOH (45.8 mL, 92 mmol) i rezultujuća suspenzija se zagreje do temperature od 80°C tokom 30 min. Reakciona smeša se razblažuje sa smešom rastvarača heptan:EtOAc (1:1, 400 mL) i ekstrahuje sa 1 N NaOH (9×100 mL). Spojeni vodeni ekstrakti se pažljivo zakisele do pH = 3 korišćenjem konc. HCl i ekstrahuju sa EtOAc (3×150 mL). Spojeni organski ekstrakti se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakumu. Sirovi proizvod se prečišćava kristalizacijom (smeša rastvarača heptan:EtOAc) dajući željenu kiselinu 5f u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda.
M/z = 474.2 [M+H]<+>, Rt = 5.09 min (UPLC-MS uslovi b), Rt = 8.51 min (HPLC uslovi c),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.4 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 1.24 (s, 9H) ppm.
Postupak C:
(S)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (5m)
[0095]
[0096] Rastvor 5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-tetrazola (4f, 200 mg, 0.733 mmol) i (S)-terc-butil 4-(2-(terc-butoksi)-2-oksoetil)-1,2,3-oksatiazolidin-3-karboksilata 2,2-dioksida (2a, 330 mg, 0.880 mmol) in DMF (5 mL) obradjuje se sa DIPEA (0.384 mL, 2.20 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša se koncentruje na vakumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda :MeCN od 9:1 do 0:1) dajući jedinjenje iz naslova 5m u obliku bezbojnog polučvrstog proizvoda.
M/z = 530.2 [M+H]<+>, Rt = 6.69 min (UPLC-MS uslovi b),<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.13 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.89 (dd, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (s, 9H) ppm.
[0097] Proizvodi dobijeni alkilacijom 5b-l pripremljeni su po analogiji sa 5a, 5f or 5m
Sinteza supstituisanih intermedijera tetrazola preko fenola 6 i 7
(R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-hidroksifenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (6)
[0098]
Faza A: 5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-1H-tetrazol (4n)
[0099] Tetrazol 4n se dobija na analogan način kao i tetrazol 4a i nakon rekristalizacije iz smeše rastvarača heptan:EtOAc u obliku bezbojnog praha.
M/z = 277.4 [M+H]<+>, Rt = 1.18 min (UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 16.42 (s, br, 1H), 7.71 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 0.73 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
Faza B: (R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)-amino)-4-(5-(4-((terc-butildimetilsilil)-oksi)-fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (5n)
[0100] Alkilovani tetrazol 5n se dobija na analogan način kao u Postupku A.
M/z = 534.2 [M+H]<+>, Rt = 1.58 min (uslovi a UPLC-MS).
Faza C: (R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-hidroksifenil)-2H-tetrazol-2-il)-butanoat (6)
[0101] Rastvor (R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)-amino)-4-(5-(4-((terc-butildimetilsilil)-oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoata (5n, 2.14 g, 4.00 mmol) u THF-u (10 mL) hladi se na temperaturi od 0°C, pre dodatka rastvora TBAF u kapima u THF (1 N, 4.40 mL, 4.40 mmol). Nakon 1 h na toj temperaturi, reakciona smeša se koncentruje na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni na silika gelu (0.1% TFA u smeši rastvarača voda:MeCN u odnosu od 9:1 do 0:1) dajući jedinjenje iz naslova 6 u obliku bezbojnog praha. M/z = 420.4 [M+H]<+>, Rt = 1.07 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.95 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.75 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.20-4.35 (m, 1H), 2.35-2.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm.
(R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(3-hidroksifenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (7)
[0102]
Faza A: 5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-1H-tetrazol (4o)
[0103] Tetrazol 4o se dobija na analogan način kao i tetrazol 4a i dobija nakon fleš hromatografije na koloni na silika gelu (smeša rastvarača heptan:EtOAc od 1:0 so 1:1) u obliku bezbojnog praha.
M/z = 277.1 [M+H]<+>, Rt = 1.16 min (UPLC-MS uslov a),<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.65 (d, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H) ppm, Tetrazol-NH nije detektovan.
Faza B: (R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (5o)
[0104] Alkilovani tetrazol 5o se obradjuje na analogan način kao u Postupku A.
M/z = 534.3 [M+H]<+>, Rt = 1.55 min (UPLC-MS uslovi a).
Faza C: (R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(3-hidroksifenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (7)
[0105] Fenol 7 se dobija na analogan način kao i fenol 6 I dobija se u obliku bezbojnog praha. M/z = 420.2 [M+NH4]<+>, Rt = 1.07 min (UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 7.52-7.62 (m, 2H), 7.28-7.36 (dd, 1H), 6.90-6.95 (dd, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 9H) ppm.
Postupak D:
(R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(3-fenetoksifenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (5p)
[0106]
[0107] Rastvor (R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(3-hidroksifenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoata (7, 80 mg, 0.191 mmol), 2-feniletanola (46 µL, 0.381 mmol) i trifenilfosfina (150 mg, 0.572 mmol) u 2-MeTHF (10 mL) se obradjuje sa DIAD (111 µL, 0.572 mmol) i meša 4 h na sobnoj temperaturi. Sve isparljive supstance se uklanjaju na vakuumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda : MeCN u odnosu od 9:1 do 0:1) dajući ili 5p u obliku viskoznog bezbojnog ulja.
M/z = 524.4 [M+H]<+>, Rt = 1.44 min (UPLC-MS uslovi a).
Postupak E:
(R)-terc-butil 4-(5-(4-(benziloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)-3-((terc-butoksikarbonil)-amino)butanoat (5r)
[0108]
[0109] Suspenzija (R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-hidroksifenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoata (6, 90 mg, 0.215 mmol), benzil bromida (77 µL, 0.644 mmol) i K2CO3(89 mg, 0.644 mmol) u DMF-u (0.72 mL) se meša tokom 5 h na temperaturi od 65°C. Sve isparljive supstance se uklanjaju na vakuumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda :MeCN u odnosu od 9:1 do 0:1) dajući etar 5r u obliku viskoznog ulja žute boje.
M/z = 510.2 [M+H]<+>, Rt = 1.35 min (UPLC-MS uslovi a).
Postupak F:
(R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(3-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (5v)
[0110]
[0111] Suspenzija (R)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-hidroksifenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoata (7, 100 mg, 0.238 mmol), 2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (88 µL, 0.715 mmol) i K2CO3(99 mg, 0.715 mmol) u DMF-u (0.8 mL) meša se 5 h na temperaturi od 65°C. Sve isparljive supstance se uklanjaju na vakuumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda:MeCN u odnosu od 9:1 do 0:1) dajući 5v u obliku viskoznog žućkastog ulja.
M/z = 565.4 [M+H]<+>, Rt = 1.37 min (UPLC-MS uslovi a).
[0112] Etri 5q-y se dobijaju na analogan način kao i 5p, 5r ili 5v
Primer 1
Postupak G: (R)-3-amino-4-(5-(4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina [0113]
[0114] Rastvor (R)-terc-butil 4-(5-(4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)butanoata (5a, 414 mg, 0.749 mmol) u 4 N HCl u dioksanu (1.87 mL, 7.49 mmol) se zagreje do temperature od 40°C tokom 3 h. Dobijena suspenzija se filtrira, i sirovi proizvod se ispire sa acetonom dajući hidrohlorid željenog proizvoda (Primer 1) u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda.
M/z = 397.0 [M+H]<+>, Rt = 2.61 min (uslovi b UPLC-MS), Rt = 8.80 min (uslovi e HPLC),<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.31(d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 5.16 (d, 2H), 4.29 (kvinta, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.79 (dd, 1H) ppm.
[0115] Primeri (Pr.) 2-23 se dobijaju na analogan način sa primerom 1 (Postupak G) i fdobijeni su obliku hidrohloridne soli.
Primer 24
(R)-3-amino-4-(5-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina
[0116]
Faza A: terc-butil 2-(4-(4-fluorofenoksi)benzoil)hidrazinkarboksilat (8a)
[0117] 4-(4-fluorofenoksi)benzoeva kiselina (5.5 g, 23.69 mmol), terc-butil hidrazinkarboksilat (3.13 g, 23.7 mmol), HOBT (5.44 g, 35.5 mmol), Et3N (4.92 mL, 35.5 mmol) i EDC×HCl (6.81 g, 35.5 mmol) se rastvaraju u DCM-u (90 mL). Reakciona smeša braon boje se meša 5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje na vakumu i raspodeljuje izmedju vode (15 mL) i DCM-a (35 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM-om (2×30 mL) i spojeni organski slojevi se suše na Na2SO4i koncentruju na vakumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni napunjenoj sa silika gelom (0-100% EtOAc u cikloheksanu). Prečišćeni proizvod se trituriše sa dietiletrom i dobija u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda. M/z = 345.2 [M-H]<+>, Rt = 1.03 min (uslov a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.13 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
Faza B: 4-(4-fluorofenoksi)benzohidrazid (9a)
[0118] U terc-butil 2-(4-(4-fluorofenoksi)benzoil)hidrazinkarboksilat (8a, 2.80 g, 8.08 mmol) dodaje se HCl u dioksanu (4 N, 30.3 mL, 121 mmol) uz mešanje tokom 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se uparava na vakumu i ostatak se trituriše sa TBME dajući čvrsti proizvod bledo žute boje.
M/z = 247.1 [M+H]<+>, Rt = 0.78 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.55 (br s, 1H), 10.43 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.07 (d, 2H) ppm.
Faza C: (R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-(2-(4-(4-fluorofenoksi)benzoil) hidrazinil)-5-oksopentanoat (10a)
[0119] 4-(4-fluorofenoksi)benzohidrazid (9a, 1.51 g, 4.74 mmol), (R)-5-(benziloksi)-3-((tercbutoksikarbonil)amino)-5-oksopentanska kiselina (1.6 g, 4.74 mmol), HOBT (0.944 g, 6.17 mmol), Et3N (1.32 mL, 9.49 mmol) i EDC×HCl (1.36 g, 7.11 mmol) se rastvaraju u DCM-u (18 mL). Reakciona smeša braon boje se meša tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Tada se reakciona smeša razblaži sa vodom (15 mL) i vodnei sloj se ekstrahuje sa DCM-om (2×30 mL). Spojeni organski slojevi se suše preko Na2SO4i uparavaju na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-70% EtOAc u cikloheksanu) dajući bezbojni čvrsti proizvod.
M/z = 566.2 [M+H]<+>, Rt = 1.16 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.08 (d, 2H), 4.21 (br m, 1H), 2.70-2.75 (dd, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm.
Faza D: (R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil) amino)-4-(5-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)butanoat (11a)
[0120] (R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-(2-(4-(4-fluorofenoksi)benzoil) hidrazinil)-5-oksopentanoat (10a, 2.10 g, 3.71 mmol) i TosCl (0.779 g, 4.08 mmol) se rastvaraju u DCM-u (35 mL), nakon toga se dodaje Et3N (0.772 mL, 5.57 mmol) u vremenu od 2 min. Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Tada se reakciona smeša kvenčuje sa vodom i ekstrahuje tri puta sa DCM-om. Spojeni organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju i upare. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-50% EtOAc u cikloheksanu) dajući 11a u obliku bezbojne pene.
M/z = 548.2 [M+H]<+>, Rt = 1.33 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.94 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.28 (br m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.28 (s, 9H) ppm.
Faza E: (R)-benzil 3-amino-4-(5-(4-(4-fluoro-fenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)butanoat (12a) [0121] (R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil) amino)-4-(5-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)butanoat (11a, 1.50 g, 2.74 mmol) se rastvara u 4 N HCl u dioksanu (13.7 mL, 54.8 mmol) i meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Tada se reakciona smeša uparava na sniženom pritisku. Ostatak se trituriše sa dietiletrom dajući jedinjenje iz naslova 12a u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda koji se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
M/z = 448.3 [M+H]<+>, Rt = 0.95 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 7 H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 5.12 (s, 2 H), 4.00 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.40 (d, 1H), 2.96 (d, 1H) ppm.
Faza F: (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina (Primer 24)
[0122] (R)-benzil 3-amino-4-(5-(4-(4-fluoro-fenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)butanoat (12a, 200 mg, 0.447 mmol) se rastvara u metanolu (5 mL) i dodaje u balon koji sadrži 10% Pd/C (47.6 mg, 0.045 mmol) u atmosferi Argona. Smeša se degazira i ispire tri puta sa vodonikom. Reakciona smeša se meša u atmosferi vodonika tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj celita i upari na sniženom pritisku. Nije potrebno dalje prečišćavanje.
M/z = 358.2 [M+H]<+>, Rt = 0.71 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.00 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.03-7.26 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.79 (d, 2H) ppm.
Primer 25
(R)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina
[0123]
Faze A-D: (R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)butanoat (11b)
[0124] Ovo jedinjenje je sintetizovano u četiri faze na analogan ančin kao i jedinjenje 11a polazeći od komercijalno raspoložive 4-(4-hlorofenoksi)benzoeve kiseline.
M/z = 564.2 [M+H]<+>, Rt = 1.39 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.15-7.20 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.28 (br m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.7 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.28 (s, 9H) ppm.
Faza E: (R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina (13b)
[0125] (R)-benzil 3-((terc-butoksikarbonil) amino)-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)butanoat (11b, 420 mg, 0.745 mmol) se ratvara u metanolu (8 mL) i dodaje se u balon koji sadrži 10% Pd/C (79.0 mg, 0.074 mmol) u atmosferi argona. Smeša se degazira i ispire tri puta sa vodonikom. Reakciona smeša se meša u atmosferi vodonika tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj celita i upari na sniženom pritisku. Proizvod 13b se koristi u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
M/z = 474.1 [M+H]<+>, Rt = 1.13 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.29 (s, br, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 2H), 1.28 (s, 9H) ppm.
Faza F: (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina (Primer 25)
[0126] Ovo jedinjenje je sintetizovano po analogiji sa jedinjenjem 12a iz jedinjenja 13b. Prozivod se prećišćava fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (smeša rastvarača metanol: EtOAc od 0:1 do 2:1) i jedinjenje iz primera 25 se dobija kao cviterjonska so.
M/z = 374.1 [M+H]<+>, Rt = 0.78 min (UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.17-7.22 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (d, 2H) ppm.
Primer 26
(R)-3-amino-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterna kiselina
[0127]
Faza A: 4-(4-hlorofenoksi)-N'-hidroksibenzimidamid (14)
[0128] Rastvor 4-(4-hlorofenoksi)benzonitrila (1.00 g, 4.35 mmol) u EtOH (15 mL) se obradjuje sa hidroksilaminom (50% u vodi, 1.03 mL.17.4 mmol) i zagreje na refluksu tokom 1 h. Rekciona smeša se koncentruje na vakuumu i ostatak se rekristališe iz refluktujućeg EtOH dajući željeni proizvod 14 u obliku čvrstog bezbojnog proizvoda.
M/z = 263.3 [M+H]<+>, Rt = 0.82 min (uslovi a UPLC-MS uslovi a),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.80 (s, 2H) ppm.
Faza B: (R)-terc-butil 3-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanoat (15)
[0129] Suspenzija Fmoc-beta-Glu(OtBu)-OH (250 mg, 0.588 mmol), HATU (246 mg, 0.646 mmol) i DIPEA (0.205 mL, 1.18 mmol) u 2-MeTHF (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodaje se 4-(4-hlorofenoksi)-N'-hidroksibenzimidamid (14, 170 mg, 0.646 mmol), i fiola se zatvara i zagreva do temperature od 90°C tokom 17 h. Sve isparljive supstance se uklanjaju na vakumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda:MeCN u odnosu od 9:1 do 0:1) dajući oksadiazol 15 u obliku viskoznog ulja bledo žute boje.
M/z = 652.1 [M+H]<+>, Rt = 1.56 min (uslovi a UPLC-MS).
Faza C: (R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterna kiselina (16)
[0130] Rastvor (R)-terc-butil 3-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanoata (15, 233 mg, 0.339 mmol) u DCM-u (6 mL) se obradjuje sa TFA (4 mL) i čuva na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Sve isparljive supstance se uklanjaju na vakumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda: MeCN u odnosu od 9:1 do 0:1) dajući kiselinu 16 u obliku pene žute boje.
M/z = 596.1 [M+H]<+>, Rt = 1.36 min (uslovi a UPLC-MS).
Faza D: (R)-3-amino-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterna kiselina (Primer 26)
[0131] Rastvor (R)-3-((((9H-fluoren-9-il)metoksi)karbonil)amino)-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterne kiseline (16, 205 mg, 0.344 mmol) u DCM-u (10 mL) obradjuje se sa piperidinom (0.511 mL, 5.16 mmol i meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Sve isparljive supstance se uklanjaju na vakumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom (890 mg/L amonijum karbonat u smeši rastvarača voda:MeCN u odnosu od 9:1 do 0:1) dajući željeni proizvod (Primer 26) u obliku bezbojnog cviterjona.
M/z = 374.0 [M+H]<+>, Rt = 3.14 min (uslovi b UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.26 (dd, 1H) ppm.
Primer 27
(R)-3-amino-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanamid
[0132]
Faza A: (R)-terc-butil (4-amino-1-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-oksobutan-2-il)karbamat (17)
[0133] Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao i jedinjenje 15 iz jedinjenja 14 i komercijalno dostupnog Boc-beta-Gln-OH.
M/z = 473.0 [M+H]<+>, Rt = 1.17 min (uslov a UPLC-MS).
Faza B: (R)-3-amino-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanamid (Primer 27)
[0134] Rastvor (R)-terc-butil (4-amino-1-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-4-oksobutan-2-il)karbamata (17, 91.8 mg, 0.194 mmol) u DCM-u (6 mL) i TFA
(4 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Sve isparljive supstance se uklanjaju na vakumu i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom
(0.1% TFA u smeši rastvarača voda:MeCN u odnosu 9:1 do 0:1). Proizvod koji sadrži frakcije se obradjuje sa 0.1 N HCl (4 mL) i koncentruje na vakumu. Ostatak se trituriše sa acetonom (2 mL) i heptanom (2 mL) i sakuplja filtracijom dajući hidrohlorid iz primera 27 u obliku bezbojnog praha.
M/z = 373.1 [M+H]<+>, Rt = 2.68 min (uslovi b UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.22 (s, br, 3H), 8.05 (d, 2H), 7.69 (s, br, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.22 (s, br, 1H), 7.15-7.21 (m, 4H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H) ppm.
Primer 28
(S)-3-amino-4-(4-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-pirazol-1-il)buterna kiselina
[0135]
Faza B: 4-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-pirazol (18)
[0136] Suspenzija 1-bromo-4-(4-hlorofenoksi)benzena (170 mg, 0.600 mmol), pinakol estra 4-pirazoleborne kiseline (140 mg, 0.719 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(42.1 mg, 0.060 mmol) i vodenog K2CO3(2 N, 0.749 mL, 1.50 mmol) u n-propanolu (5 mL) se zagreva u uslovima mikrotalasnog zračenja do temperature od 100°C tokom 90 min. Reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc (30 mL) i ispire sa zasić. Na2CO3(15 mL), vodom (15 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (20 mL). Organska faza se suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje na vakumu. Prečišćavanje fleš hromatografijoim na RP18 koloni sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda:MeCN u odnosu od 9:1 do 4:6) daje pirazol 18 u obliku bezbojnog čvrstog proizvoda.
M/z = 271.1 [M+H]<+>, Rt = 1.10 min (uslovi a UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 7.94 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.00 (d, 2H) ppm.
Faza C: (S)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(4-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-pirazol-1-il)butanoat (19)
[0137] Rastvor 4-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-pirazola (18, 200 mg, 0.739 mmol) u 2-MeTHF (2.4 mL) se ohladi do temperature od -78°C. Dodaje se čvrsti natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 35.5 mg, 0.813 mmol), a zatim 2a (305 mg, 0.813 mmol) u 2-MeTHF (1 mL). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreva do sobne temperature tokom perioda od 1 h. Reakciona smeša se raspodeljuje izmedju 0.1 N HCl (20 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3×30 mL) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sakoncentrovanim rastvorom soli, suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju na vakumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na RP18 koloni sa silika gelom (0.1% TFA u smeši rastvarača voda :MeCN u odnosu 9:1 do 0:1) dajući jedinjenje iz naslova 19 u obliku čvrstog proizvoda žute boje sa dovoljnim procentom čistoće (ca. 70%) za sledeću fazu.
M/z = 529.2 [M+H]<+>, Rt = 1.45 min (uslov a UPLC-MS).
Faza D: (S)-3-amino-4-(4-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-pirazol-1-il)buterna kiselina (Primer 28) [0138] Skida se zaštita sa intermedijera 19 na analogan način kao i u primeru G. Prečišćavanje fleš hromatografijom na RP18 koloni na silika gelu (0.1% TFA u smeši rastvarača voda:MeCN u odnosu od 9:1 do 0:1) daje željeno jedinjenje koje se suspenduje u minimalnoj količini acetona i obradjuje sa HCl u Et2O (2 N, 1 mL, 2 mmol). Hidrohlorid iz primera 28 se obradjuje filtracijom u obliku svetlo žućkastog praha.
M/z = 372.2 [M+H]<+>, Rt = 3.08 min (uslovi b UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H) ppm.
Primer 29
(S)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina
[0139]
Faza A: (S)-terc-butil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(5-(4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)butanoat (5aa)
[0140] Intermedijer 5aa se dobija iz tetrazola 4c na analogan način kao i u Primeru C, u obliku bezbojne pene.
M/z = 549.3 [M+H]<+>, Rt = 6.26 min (uslovi b UPLC-MS),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (dd, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.09 (s, br, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm,
<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = 134.0 (d, 1F) ppm.
Faza B: (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina (Primer 29)
[0141] Deprotekcijom intermedijera 5aa na analogan način kao i u postupku G dobija se hidrohlorid iz Primera 29 u obliku bezbojnog praha.
M/z = 393.1 [M+H]<+>, Rt = 2.47 min (uslovi b UPLC-MS), Rt = 14.85 min (uslovi h HPLC),<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.24 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.17 (d, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H) ppm,<19>F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ = 135.7 (d, 1F) ppm.
Biološki deo
[0142] Jedinjenje sa formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ispoljava vredna farmakološka svojstva, npr. osobine koje reaguju na LTA4H, npr. kao što pokazuju ispitivanja koja su prikazana u narednim poglavljima i stoga su indikovana za terapiju povezanu sa LTA4H.
a) Enzimski test sa humanim LTA4H
[0143] Leukotrien A4 hidrolaza (LTA4H) katalizuje vinilogenu hidrolizu epoksida, prevodeći leukotrien A4 (LTA4) u proinflamatorni medijator LTB4. LTA4H je takođe sposobna da katalizuje hidrolizu di- i tripeptidnih supstrata, kao i hromogene 7-amnio-4-metilkumarin (AMC) derivate aminokiselina. AMC-derivat arginina (Arg-AMC) može da se koristi kao surogat supstrat za LTA4H i omogućava merenje enzimske aktivnosti i IC50vrednosti jedinjenja, praćenjem intenziteta fluorescence prilikom oslobađanja AMC.
[0144] Za ispitivanje, jedinjenja su isporučena kao 10mM štok-rastvori u 90% DMSO (10% voda) u matriks-eprivetama. Od ovog rastvora su napravljena 1:5 serijska razblaženja sa početnom koncentracijom 10 mM pa na niže do 0,64 µM. Za enzimski test, u svaki bunarčić je dodato 0,5 µl rastvora jedinjenja i 24,5 µl pufera za izvođenje testa (50 mM Tris pufer, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2), a zatim i 25 µl rastvora enzima (36 nM humani LTA4H u puferu za izvođenje testa). Smeša enzima i jedinjenja je inkubirana 15 minuta na sobnoj temperaturi pre dodavanja 50 µl rastvora supstrata. Odabrana je finalna koncentracija supstrata od 600 µM, što je blizu KMvrednosti za Arg-AMC, za finalnu koncentraciju enzima od 9 nM. Čim je dodat, supstrat ploča je momnetalno prebačena u čitač fluorescence i fruorescenca je očitavana svakih 10 minuta tokom 60 minuta sa podešavanjima filtera za ekscitaciju λexcitation= 380 nm i emisiju λ
emission= 460 nm. Za pravljenje standardne krive korišćena je AMC u različitim koncentracijama (0.00128 – 100 µM) u puferu za izvođenje testa. Neobrađeni podaci su izraženi kao brzina enzimske reakcije (mola po minuti) korišćenjem AMC kalibracione krive koja je napravljena na osnovu AMC standarda. Podaci su analizirani u softveru GraphPad Prism (GraphPad software Inc.) korišćenjem nelinearne regresije za određivanje IC50vrednosti inhibitora LTA4H.
Usled postavljenih uslova testa, maksimalna detektabilna aktivnost jedinjenja je oko 2-3 nM. Zbog toga, jedinjenja sa aktivnošću koja teorijski može da proizvede IC50vrednosti manje od 2 nM su prikazane kao 2 nM (= niži „cutoff“ testa). Aktivnosti inhibitornog delovanja ispitivanih jedinjenja su prikazane u tabeli 1 (srednje vednosti najmanje 3 merenja).
b) Test na humanoj punoj krvi:
[0145] Jedinjenja su ispitivana u testu na humanoj punoj punoj (engl. human whole blood - hWB) u cilju testiranja njihove sposobnosti da inhibišu biosintezu LTB4 u humanom ćelijskom sistemu. Do ovog momenta, sveža krv je sakupljana u heparinisane vakutajnere vađenjem krvi iz vene dobrovoljnih davalaca. Krv je razblažena 1:3 sa RPMI (Roswell Park Memorial Institute) medijumom i alikvoti od 200 µl su dodati u ploče za ćelijsku kulturu sa 96 mesta sa ravnim dnom. Za ispitivanje, jedinjenja su isporučena u obliku 10 mM štok-rastvora u 90% DMSO u matriks-epruvetama. Od ovog rastvora napravljena je serija četvorostrukih razblaženja sa početnom koncentracijom od 250 µM pa naniže do 2,45 µM. U 200 µl krvi dodato je 4 µl razblaženja jedinjenja ili vehikuluma i inkubacija je trajala 15 minuta na 37 °C u inkubatoru sa sistemom za humidifikaciju. Zatim, krv je stimulisana sa 10 µg/ml kalcijum-jonofora A23187 (Sigma) ili jednakom zapreminom DMSO-a (kontrola) i inkubacija je nastavljena još 15 minuta na 37°C u inkubatoru sa sistemom za humidifikaciju. Inkubacija je okončana centrifugiranjem na 300 g 10 minuta na 22°C. Prikupljena je plazma koja se izdvaja u supernatantu i prebačena u ploču sa 96 mesta za određiovanje eikosanoida ELISA testom (Assay designs) prema protokolu proizvođača nakon razblaživanja 1:20 u puferu za testiranje. Za određivanje IC50vrednosti LTA4H inhibitora, dobijeni podaci su analizirani u softveru GraphPad Prism (GraphPad software Inc.) korišćenjem nelinearne regresije. Aktivnosti ispitivannih jedinjenja su prikazane u tabeli 1.
Tabela 1
c) Mišji PD test:
[0146] Ženkama miševa C57BL/6 (Charles River France) davana su per os (p.o.) jedinjenja, inhibitori LTA4H ili vehikulumske kontrole (30% PEG200 (70%), 5% glukoza), u dozi od 0,3 mg/kg. Tri sata nakon aplikacije jedinjenja, miševi su terminalno iskrvareni i krv je sakupljena u heparinisane epruvete. Prikupljena krv je razblažena 1:3 u medijumu RPMI, dodata u ploče za ćelijske kulture sa 96 mesta sa U dnom i inkubirana sa 10 µg/ml kalcijum-jonofora A23187 (Sigma) ili jednakom zapreminom DMSO (kontrola) u trajanju od 15 minuta na 37°C u inkubatoru sa sistemom za humidifikaciju. Inkubacija je okončana centrifugiranjem na 300 g 10 minuta na 22°C. Prikupljena je plazma koja se izdvaja u supernatantu, razblažena 1:10 u puferu za testiranje i prebačena u ploču sa 96 mesta za određiovanje eikosanoida ELISA testom (Assay designs) prema protokolu proizvođača. Procenat inhibicije oslobađanja LTB4 u poređenju sa vehikulumskom kontrolom je izračunat i prikazan za ispitivana jedinjenja u tabeli 2. (Da bi bilo jasnije: Što je veća numerička vrednost u tabeli 2, to je veća inhibicija).
Tabela 2
Mogućnosti primene
[0147] Jedinjenja iz pronalaska su naročito inhibitori aktivnosti LTA4H, te su stoga korisna u lečenju bolesti i poremećaja kod kojih tipično dolazi do poboljšanja kada se inhibira LTA4H. U takve bolesti i poremećaje se pored ostalog ubrajaju inflamatorni i autoimunski poremećaji i inflamacija pluća i respiratornog trakta.
[0148] Prema tome, ova jedinjenja mogu da budu korisna u lečenju sledećih bolesti i poremećaja: akutna ili hronična inflamacija, anafilaktične reakcije, alergijske reakcije, atopijski dermatitis, psorijaza, akutni respiratorni distres sindrom, pulmonarna trauma posredovana imunskim kompleksima i hronična opstruktivna bolest pluća, inflamatorna bolest creva (uključujući ulcerativni kolitis, Kronovu bolest i postoperativnu traumu), gastrointestinalni čirevi, neutrofilne dermatoze (uključujući pored ostalog Pyoderma gangrenosum, Svitov sindrom, teški oblik akni i neutrofilnu urtikariju), glomerulonefritis posredovan imunskim kompleksima, autoimunske bolesti (uključujući insulin zavisni diabetes melitus, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, osteoartritis i sistemski eritemski lupus), vaskulitis malih krvnih sudova (uključujući pored ostalog kožni vaskulitis, Behčetovu bolest i Henoh-Šonlejnovu purpuru), kardiovaskularni poremećaji (uključujući pored ostalog hipertenziju, aterosklerozu, aneurizmu, kritičnu ishemiju ekstremiteta, okluzivnu bolest perifernih arterija, hipertenziju pulmonarne arterije i Rejnoov sindrom), sepsa, inflamatorni i neuropatski bol uključujući artritični bol, periodontalne bolesti uključujući gingivitis, infekcije uha, migrene, benigne hiperplazije prostate, Sjegren-Larson sindrom i kanceri (uključujući pored ostalog leukemije i limfome, kancer prostate, kancer dojke, kancer pluća, maligni melanom, karcinom bubrega, tumore glave i vrata i kolorektalni kancer).
[0149] Jedinjenja iz pronalaska su naročito korisna u lečenju akutne ili hronične inflamacije, pogotovo autoinflamatornih poremećaja kao što su sterilni neutrofilni inflamatorni poremećaji, inflamatorna bolest creva (uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest), neutrofilne dermatoze (uključujući Pyoderma gangrenosum i teški oblik akni), vaskulitisi malih krvnih sudova, reumatoidni artritis, giht i kardiovaskularne bolesti.
Kombinacije
[0150] Jedinjenje ovog pronalaska može da se daje ili istovremeno sa, ili pre ili posle, sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa. Jedinjenje ovog pronalaska može da se daje odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao drugi agensi.
[0151] Jedinjenja iz pronalaska mogu se primeniti kao jedini aktivni sastojak ili u vezi sa, npr. kao adjuvans za druge lekove npr. imunosupresante ili imunomodulatore ili za druga protivupalna sredstva, npr. za tretman ili prevenciju akutnog ili hroničnog odbacivanja alo- ili ksenografta ili upalnih ili autoimunih poremećaja, ili za hemoterapeutsko sredstvo, npr. sredstvo sa antiproliferativnim dejstvom na maligne ćelije.
[0152] Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa COX inhibitorom, antagonistom Receptora za Cisteinil-Leukotrien (uključujući Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast), inhibitorom leukotrien C4 sintaze (LTC4S), statinom, sulfasalazinom, Mesalamin, inhibitorom kalcineurina, na primer, ciklosporin A ili FK 506; inhibitor mTOR, na primer, rapamicin, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, biolimus-7 ili biolimus-9; askomicin sa imunosupresivnim svojstvima, na primer, ABT-281, ASM981; kortikosteroidi; ciklofosfamid; azatiopren; metotreksat; leflunomid; mizoribin; mikofenolna kiselina ili so; mikofenolat mofetil; IL-1beta inhibitor.
[0153] Termini “ko-administracija” ili “kombinovana primena” ili slični onako kako se ovde koriste označavaju termin koji obuhvata primenu izabranih terapijskih sredstava kod pojedinačnih pacijenata, i namera je da uključe režime tretmana u kojima se sredstva ne moraju primenjivati istim putem primene ili pak u isto vreme.
[0154] U ovom tekstu, termin “farmaceutska kombinacija”, odnosi se na proizvod dobijen mešanjem ili kombinovanjem više od jednog aktivnog sastojka, i uključuje kako fiksne tako i nefiksne kombinacije aktivnih supstanci. Termin “fiksna kombinacija” označava da su aktivne supstance, npr. jedinjenje Formule (I) i drugo sredstvo, oba primenjena kod pacijenta istovremeno u obliku jedinstvene celine ili doze. Termin “ne-fiksna kombinacija” označava da su aktivne supstance, putem primera, npr. jedinjenje Formule (1) i drugo sredstvo, oba primenjena kod pacijenta kao odvojene jedinice, bilo u isto vreme, paralelno ili jedno za drugim bez specifičnih vremenskih ograničenja, gde ovakva primena obezbedjuje terapijski efikasne nivoe za 2 jedinjenja u telu pacijenta. Ovo poslednje se takodje odnosi na koktel terapiju, tj. na primenu 3 ili više aktivnih sastojaka.
[0155] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjen proizvod koji obuhvata jedinjenje formule (I) i najmanje jedan terapijski agens kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom izvodjenju, terapija predstavlja tretman oboljenja ili stanja posredovanih LTA4H. Proizvodi koji su obezbedjeni u formi kombinovanog preparata uključuju kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i drugi(e) terapijski(e) agens(e) zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji; ili jedinjenje formule (I) i drugi(e) terapijski(e) agens(e) u odvojenoj formi, npr. u obliku kompleta pakovanja (kit-a).
[0156] U jednom izvodjenju, pronalaskom je obezbedjena farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule (I) i drugi terapijski agens(i). Kako je opisano u ovom tekstu, farmaceutska kompozicija može po slobodnom izboru da obuhvati farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
[0157] U jednom aspektu, pronalazak obezbedjuje komplet pakovanja (kit) koji sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (I). U jednom izvodjenju komplet pakovanja sadrži sredstva za odvojeno čuvanje pomenutih kompozicija kao što su kontejner, odvojene bočice, ili
odvojena pakovanja u foliji. Primer takvog kompleta pakovanja je blister pakovanje, kao što se tipično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0158] Komplet pakovanja (kit) ovog pronalaska može biti korišćen za davanje različitih doznih oblika, na primer, oralnih ili parenteralnih, za primenu odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima, ili za medjusobno titraciju odvojenih kompozicija. Da bi sve bilo uskladjeno, komplet pakovanja tipično sadrži uputstva za primenu.

Claims (21)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    u kojoj, R1 predstavlja OH ili NH2; Y može da bude O, S ili CH2; gde X1, X2, X3 i X4 predstavljaju N; ili su X1, X2, X3 i X4 odabrani iz grupe koju čine N, NH, C, CH i O pod uslovom da barem dve od X1, X2, X3 ili X4 predstavljaju N ili NH; gde R2 predstavlja C1-C6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa fenilom; C3-C6cikloalkil; gde je fenil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano, C1-C6alkilom koji je po slobodnom izboru supstituisan halogenom, C1-C6alkoksi, ili 5 – 6-očlani heteroarilni prsten sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je opciono supstituisan halogenom, cijano, ili halogen.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što R1 može da predstavlja OH ili NH2; gde Y predstavlja O; gde su X1, X2, X3 i X4 odabrani iz grupe koju čine N, NH, C, CH i O pod uslovom da barem dve od X1, X2, X3 ili X4 predstavljaju N ili NH; i gde R2 predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, cijano, gde je C1-C6alkil opciono supstituisan halogenom, C1-C6alkoksi, ili 5- 6-očlani heteroarilni prsten sadrži od 1 do 3 heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; ili gde R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je opciono supstituisan halogenom, cijano, ili halogen.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je Y vezan u para-položaju fenila.
  4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je Y vezan u meta-položaju fenila.
  5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što R1 predstavlja OH ili NH2; gde Y predstavlja CH2; gde X1, X2, X3 i X4 predstavlja N; i gde R2 može da predstavlja C1-C6alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan fenilom; ili C3-C6cikloalkil.
  6. 6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje predstavlja jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
    gde promenjive R1, R2 i Y imaju značenje koje je definisano u patentnom zahtevu 1.
  7. 7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje predstavlja jedinjenje formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so,
    u kojoj promenjive R1, R2 i Y imaju značenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  8. 8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, koje predstavlja jedinjenje formule (IV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    u kojoj promenjive R1, R2 i Y imaju značenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje predstavlja jedinjenje formule (V) ili njegova farmaceutski prihvatljivu so;
    u kojoj promenjive R1, R2 i Y imaju značenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; ili u kojoj R1 predstavlja OH; gde Y predstavlja O; i gde R2 predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan halogenom, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi; ili gde R2 predstavlja 5 – 10-očlani mono- ili biciklični heteroaril koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S gde je pomenuti heteroaril po slobodnom izboru supstituisan C1-C6alkilom koji je opciono supstituisan halogenom, cijano, ili halogen.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što R1 predstavlja OH; gde Y predstavlja O; i gde R2 predstavlja piridil prsten koji po slobodnom izboru može biti supstituisan sa cijano ili halogenom.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i/ ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: R)-3-amino-4-(5-(4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-(oksazol-2-il)-fenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)-buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(3-(4-hlorofenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)-fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-fluorofenoksi)-fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(3-hloro-4-fluorofenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(p-toliloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (S)-3-amino-4-(5-(3-fenoksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (S)-3-amino-4-(5-(4-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (S)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)-fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(3-fenetokksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-fenetoksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(benziloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(3-(benziloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-butoksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(pentiloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(3-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(3-(benzo[d]tiazol-2-iloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(3-(3,5-difluorofenoksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (S)-3-amino-4-(5-(4-(p-toliloksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-fluorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)buterna kiselina; (R)-3-amino-4-(3-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanamid; (S)-3-amino-4-(4-(4-(4-hlorofenoksi)fenil)-1H-pirazol-1-il)buterna kiselina; i (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina.
  12. 12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 11 i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je jedinjenje (S)-3-amino-4-(5-(4-((5-hloro-3-fluoropiridin-2-il)oksi)fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina.
  13. 13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 11 i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je jedinjenje (R)-3-amino-4-(5-(4-fenetoksifenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina.
  14. 14. Jedinjenje iz patentnog zahteva 11 i/ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što je jedinjenje (R)-3-amino-4-(5-(4-(4-hlorofenoksi)-fenil)-2H-tetrazol-2-il)buterna kiselina.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
  16. 16. Kombinacija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i jedan ili više terapijski aktivnih ko-agenasa.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao leka.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotebu u lečenju bolesti i poremećaja kod kojih tipično dolazi do poboljšanja kada se inhibira LTA4H, gde su ova oboljenja i poremećaji odabrani iz grupe koju čine akutna ili hronična inflamacija, anafilaktične reakcije, alergijske reakcije, atopijski dermatitis, psorijaza, akutni respiratorni distres sindrom, pulmonarna trauma posredovana imunskim kompleksima i hronična opstruktivna bolest pluća, inflamatorna bolest creva, gastrointestinalni čirevi, neutrofilne dermatoze, glomerulonefritis posredovan imunskim kompleksima, autoimunske bolesti, vaskulitis malih krvnih sudova, kardiovaskularni poremećaji, sepsa, inflamatorni i neuropatski bol uključujući artritični bol, periodontalne bolesti uključujući gingivitis, infekcije uha, migrene, benigne hiperplazije prostate, Sjegren-Larson sindrom i kanceri.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, gde lečenje oboljenja ili poremećaja predstavlja lečenje kardiovaskularnih oboljenja koja su odabrana od ateroskleroze, miokardijalnog infarkta i moždanog udara.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što lečenje oboljenja ili poremećaja predstavlja tretman neutrofilne dermatoze koja je odabrana od Pyoderma gangrenosum, Svitovog sindroma, teškog oblika akni i neutrofilne urtikarije.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, naznačen time, što lečenje oboljenja i poremećaja predstavlja tretman inflamatorne bolesti creva koja je odabrana iz grupe koju čine ulcerativni kolitis i Kronova bolest. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181042A 2013-12-20 2014-12-18 Derivati heteroaril buterne kiseline kao inhibitori lta4h RS57642B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13199138 2013-12-20
EP14181155 2014-08-15
EP14833234.9A EP3083564B1 (en) 2013-12-20 2014-12-18 Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
PCT/IB2014/067086 WO2015092740A1 (en) 2013-12-20 2014-12-18 Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57642B1 true RS57642B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=52434892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181042A RS57642B1 (sr) 2013-12-20 2014-12-18 Derivati heteroaril buterne kiseline kao inhibitori lta4h

Country Status (38)

Country Link
US (4) US9981926B2 (sr)
EP (1) EP3083564B1 (sr)
JP (1) JP6500024B2 (sr)
KR (2) KR102423640B1 (sr)
CN (1) CN105829286B (sr)
AP (1) AP2016009301A0 (sr)
AU (1) AU2014369180B2 (sr)
BR (1) BR112016011170B1 (sr)
CA (1) CA2927564C (sr)
CL (1) CL2016001255A1 (sr)
CR (1) CR20160279A (sr)
CU (1) CU24360B1 (sr)
CY (1) CY1120715T1 (sr)
DK (1) DK3083564T3 (sr)
EA (1) EA034436B1 (sr)
EC (1) ECSP16062173A (sr)
ES (1) ES2690790T3 (sr)
GT (1) GT201600132A (sr)
HR (1) HRP20181506T1 (sr)
HU (1) HUE039615T2 (sr)
IL (1) IL245011B (sr)
LT (1) LT3083564T (sr)
MX (1) MX2016008247A (sr)
MY (1) MY180165A (sr)
NZ (1) NZ719169A (sr)
PE (1) PE20160899A1 (sr)
PH (1) PH12016500814B1 (sr)
PL (1) PL3083564T3 (sr)
PT (1) PT3083564T (sr)
RS (1) RS57642B1 (sr)
SG (1) SG11201602787YA (sr)
SI (1) SI3083564T1 (sr)
SV (1) SV2016005230A (sr)
TN (1) TN2016000127A1 (sr)
UA (1) UA117498C2 (sr)
UY (1) UY36178A (sr)
WO (1) WO2015092740A1 (sr)
ZA (1) ZA201602445B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105829286B (zh) 2013-12-20 2019-05-31 诺华股份有限公司 作为lta4h抑制剂的杂芳基丁酸衍生物
WO2017175185A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Novartis Ag Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
CA3097083A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Alkahest, Inc. Treatment of aging-associated disease with modulators of leukotriene a4 hydrolase
AU2019309727B2 (en) 2018-07-25 2021-12-23 Novartis Ag NLRP3 inflammasome inhibitors
US11993582B2 (en) * 2018-07-31 2024-05-28 Novartis Ag Crystalline forms of a LTA4H inhibitor
KR20250119653A (ko) * 2018-11-07 2025-08-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 O-치환 세린 유도체의 제조 방법
JP7222102B2 (ja) 2019-01-11 2023-02-14 ノバルティス アーゲー 化膿性汗腺炎の治療用ｌｔａ４ｈ阻害剤
US10610280B1 (en) 2019-02-02 2020-04-07 Ayad K. M. Agha Surgical method and apparatus for destruction and removal of intraperitoneal, visceral, and subcutaneous fat
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
WO2021044351A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Novartis Ag Methods of treating liver disease using lta4h inhibitors
CR20230125A (es) 2020-08-14 2023-05-11 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmacéuticos de los mismos
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
CA3221177A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Meghan Kerrisk Campbell Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549831A1 (fr) 1983-07-27 1985-02-01 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives d'acides aryloxybenzoiques, et leur utilisation comme herbicides
US4708965A (en) 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
ES2031513T3 (es) 1986-08-21 1992-12-16 Pfizer Inc. Quinazolindionas y piridopirimidinadionas.
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1315279C (en) 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
US5055481A (en) 1989-03-24 1991-10-08 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith
AU6062590A (en) 1989-07-07 1991-02-06 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA2221692A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US6037345A (en) 1998-01-13 2000-03-14 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazolinedione and pyridopyrimidinedione derivatives
DE60024414T2 (de) 1999-02-11 2006-06-14 Emisphere Tech Inc Oxadiazolverbindungen und -zusammensetzungen zur abgabe von wirkstoffen
DE60031096T2 (de) 1999-02-26 2007-05-10 Haeeggström, Jesper Z. Auf der dreidimensionalen struktur von lta4 hydrolase basierender entwurf von arzneimitteln
BR0009322A (pt) 1999-03-26 2002-04-30 Euro Celtique Sa Pirazóis, imidazóis, oxazóis, tiazóis e pirróis substituìdos com arila e o uso dos mesmos
CN1237968C (zh) 2000-05-09 2006-01-25 克赖顿大学 抑制癌细胞的增殖和诱导其凋亡的方法
US20020107244A1 (en) 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020123490A1 (en) 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
US20020183306A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
WO2004002409A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
AU2003301305A1 (en) 2002-10-17 2004-05-04 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
EP1623231A2 (en) 2003-05-06 2006-02-08 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein-coupled receptor ltb4 (ltb4)
CA2539276A1 (en) 2003-09-17 2005-03-31 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
GB0410103D0 (en) 2004-05-06 2004-06-09 Biolipox Ab New method
WO2006008142A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and therapy of psoriasis vulgaris
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
GB0524786D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008019284A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Decode Genetics Ehf Phenoxymethylalkyne inhibitors of lta4h for treating inflammation
WO2008019306A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Decode Genetics Ehf Aryl amino acid derivatives as inhibitors of lta4h (leukotriene a4 hydrolase) for treating inflammation
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
TW200906396A (en) 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof
EP1958631A1 (en) 2007-02-14 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors
KR101078889B1 (ko) 2007-03-23 2011-11-01 고려대학교 산학협력단 인간의 암 치료를 위한 류코트리엔 ｂ4 수용체 ｂｌｔ2의 저해제의 용도
CN103338767B (zh) 2010-08-04 2018-06-22 弗吉尼亚大学专利基金会 治疗炎症性疾病的组合物和方法
WO2013119946A1 (en) * 2012-02-08 2013-08-15 Of Virginia Patent Foundation University Long chain base sphingosine kinase inhibitors
EP2827849A4 (en) 2012-03-23 2015-11-18 Univ Leland Stanford Junior TREATMENT OF PULMONARY HYPERTONIA WITH LEUKOTRIENHEMMERN
TW201416354A (zh) 2012-07-17 2014-05-01 Boehringer Ingelheim Int 白三烯生成抑制劑
WO2014165090A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 The Broad Institute, Inc. Compounds for the treatment of tuberculosis
WO2015009609A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
CN105829286B (zh) 2013-12-20 2019-05-31 诺华股份有限公司 作为lta4h抑制剂的杂芳基丁酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2690790T3 (es) 2018-11-22
BR112016011170B1 (pt) 2023-01-10
US20220411385A1 (en) 2022-12-29
CN105829286B (zh) 2019-05-31
PE20160899A1 (es) 2016-09-03
GT201600132A (es) 2018-11-27
CN105829286A (zh) 2016-08-03
TN2016000127A1 (en) 2017-10-06
US20210340112A1 (en) 2021-11-04
SI3083564T1 (sl) 2018-10-30
KR20220028175A (ko) 2022-03-08
PL3083564T3 (pl) 2018-12-31
WO2015092740A1 (en) 2015-06-25
UY36178A (es) 2017-01-31
MX2016008247A (es) 2016-10-21
BR112016011170A8 (pt) 2020-04-28
CY1120715T1 (el) 2019-12-11
SV2016005230A (es) 2016-11-21
KR102368958B1 (ko) 2022-02-28
ZA201602445B (en) 2019-01-30
HUE039615T2 (hu) 2019-01-28
JP6500024B2 (ja) 2019-04-10
AU2014369180B2 (en) 2016-11-17
US9981926B2 (en) 2018-05-29
EA201691293A1 (ru) 2016-10-31
CA2927564C (en) 2022-09-20
KR102423640B1 (ko) 2022-07-22
AP2016009301A0 (en) 2016-06-30
EA034436B1 (ru) 2020-02-07
NZ719169A (en) 2018-08-31
CL2016001255A1 (es) 2016-11-18
MY180165A (en) 2020-11-24
US12378206B2 (en) 2025-08-05
ECSP16062173A (es) 2018-05-31
PH12016500814A1 (en) 2016-06-13
HRP20181506T1 (hr) 2018-11-02
EP3083564A1 (en) 2016-10-26
UA117498C2 (uk) 2018-08-10
US11453651B2 (en) 2022-09-27
CU24360B1 (es) 2018-10-04
PT3083564T (pt) 2018-11-07
CA2927564A1 (en) 2015-06-25
PH12016500814B1 (en) 2019-05-08
US20180170887A1 (en) 2018-06-21
CR20160279A (es) 2016-08-31
US20170015637A1 (en) 2017-01-19
SG11201602787YA (en) 2016-07-28
EP3083564B1 (en) 2018-07-11
DK3083564T3 (en) 2018-10-22
KR20160101065A (ko) 2016-08-24
LT3083564T (lt) 2018-09-25
JP2017505293A (ja) 2017-02-16
IL245011A0 (en) 2016-05-31
IL245011B (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12378206B2 (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives
AU2014369180A1 (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as LTA4H inhibitors
US9815842B2 (en) Pyrazolo pyrimidine derivatives and their use as MALT1 inhibitors
WO2014086790A1 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
AU2013354189A1 (en) Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases KDM1A
RS56774B1 (sr) Jedinjenja biaril amida kao inhibitori kinaze
JP2022514347A (ja) 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法
US9255093B2 (en) Polycyclic HERG activators
TWI670262B (zh) 新穎雜芳基丁酸衍生物
HK1224661A1 (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
HK1224661B (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
WO2023275796A1 (en) Heterocyclic derivatives as sphingosine-1-phosphate 3 inhibitors
WO2014199960A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
WO2019087163A1 (en) Polycyclic herg activators