TWI670262B - 新穎雜芳基丁酸衍生物 - Google Patents

Abstract

本發明闡述新穎雜芳基丁酸衍生物，該等尤其係關於白三烯A4水解酶(leukotriene A4 hydrolase；LTA4H)之優良藥物候選者。本發明亦係關於包含該等新穎雜芳基丁酸衍生物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法，及製備該等新穎化合物之製程。

Description

新穎雜芳基丁酸衍生物

本發明闡述新穎雜芳基丁酸衍生物，該等尤其係關於白三烯A4水解酶(LTA4H)之優良藥物候選者。本發明亦係關於包含該等新穎雜芳基丁酸衍生物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法，及製備該等新穎化合物之製程。

本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及其在抑制LTA4H中之用途。因此，本發明化合物可用於治療與LTA4H相關之疾病及/或病症。該等疾病及/或病症通常包括急性及慢性發炎及自體發炎性病症(例如發炎性腸病)、嗜中性球性皮膚病、過敏、纖維變性疾病、血管炎、關節炎性皮疹、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞及中風)及癌症。本發明進一步係關於包含該等新穎式(I)雜芳基丁酸衍生物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法，及製備該等新穎化合物之製程。

白三烯A4水解酶(LTA4H)會催化水解LTA4以產生LTB4。LTB4刺激一系列促發炎反應，例如其中可涉及白血球趨化性或細胞介素釋放。對LTA4H之抑制另外可提高抗發炎性、促消退性脂氧素A4之生物合成，該脂氧素可促進慢性發炎之消退。因此，LTA4H抑制可有益於其中慢性非消退性發炎可為病理學之關鍵組份且似乎包括眾多種自 體發炎性及自體免疫疾病之疾病(例如，參見Anne M Fourie,Current Opinion in Invest.Drugs 2009,10,1173-1182)。

本發明係關於新穎式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及其在抑制LTA4H中之用途，且可進一步包括治療諸如以下等疾病及/或病症：過敏、肺疾病、纖維變性疾病、發炎性疾病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞及中風)及癌症。

更具體而言，在實施例1中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；

其中，R1係OH或NH₂；Y係O、S或CH₂；X₁、X₂、X₃及X₄係N；或X₁、X₂、X₃及X₄係選自N、NH、C、CH及O，前提條件係X₁、X₂、X₃或X₄中之至少兩者係N或NH；R2係視情況經苯基取代之C₁-C₆烷基；C₃-C₆環烷基；苯基，其視情況經鹵素、氰基、視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基環取代；或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素取代。

式(I)中所顯示之5員環中之內環意指該環係芳香族環，且因此成 員X₁、X₂、X₃及/或X₄必須因此經選擇以不妨礙芳香族性。

本發明通篇所顯示之3-胺基-丁酸酯側鏈(例如在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中)通常含有手性中心(攜載胺基之碳原子)。若未另外指示，則式(I)化合物涵蓋外消旋及/或手性(S)-形式或(R)-形式。

在本發明之最廣泛實施例(實施例1)中，本發明係關於如上文在發明內容章節中所闡述之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之實施例2係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係OH或NH₂；Y係O；X₁、X₂、X₃及X₄係N；且R2係苯基，其視情況經鹵素、氰基、視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基環取代；或R2係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素取代。

本發明之實施例3係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係OH或NH₂；Y係CH₂；X₁、X₂、X₃及X₄係N；且R2係苯基，其視情況經鹵素、氰基、視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基環取代；或R2係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素取代。

本發明之實施例4係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其 中R1係OH或NH₂；Y係O；X₁、X₂、X₃及X₄係選自N、NH、C、CH及O，前提條件係X₁、X₂、X₃或X₄中之至少兩者係N或NH；且R2係苯基，其視情況經鹵素、氰基、視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基環取代；或R2係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素取代。

本發明之實施例5係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中R1係OH或NH₂；Y係CH₂；X₁、X₂、X₃及X₄係選自N、NH、C、CH及O，前提條件係X₁、X₂、X₃或X₄中之至少兩者係N或NH；且R2係苯基，其視情況經鹵素、氰基、視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基環取代；或R2係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素取代。

實施例6係關於如實施例1至5中之任一項或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係在苯基部分之對位附接。

實施例7係關於如實施例1至5中之任一項或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係在苯基部分之間位附接。

本發明之實施例8係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中R1係OH或NH₂；Y係O；X₁、X₂、X₃及X₄係N；且R2係視情況經苯基取代之C₁-C₆烷基；或C₃-C₆環烷基。

本發明之實施例9係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中R1係OH或NH₂；Y係CH₂；X₁、X₂、X₃及X₄係N；且 R2係視情況經苯基取代之C₁-C₆烷基；或C₃-C₆環烷基。

本發明之實施例10係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中R1係OH或NH₂；Y係O；X₁、X₂、X₃及X₄係選自N、NH、C、CH及O，前提條件係X₁、X₂、X₃或X₄中之至少兩者係N或NH；且R2係視情況經苯基取代之C₁-C₆烷基；或C₃-C₆環烷基。

本發明之實施例11係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中R1係OH或NH₂；Y係CH₂；X₁、X₂、X₃及X₄係選自N、NH、C、CH及O，前提條件係X₁、X₂、X₃或X₄中之至少兩者係N或NH；且R2係視情況經苯基取代之C₁-C₆烷基；或C₃-C₆環烷基。

實施例12係關於如實施例8至11中之任一項或其醫藥上可接受之鹽；其中Y係在苯基部分之對位附接。

實施例13係關於如實施例8至11中之任一項或其醫藥上可接受之鹽；其中Y係在苯基部分之間位附接。

實施例14係關於如實施例1之化合物，其為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中變量R1、R2及Y具有實施例1中所定義之含義。

實施例15係關於如實施例1之化合物，其為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中變量R1、R2及Y具有實施例1中所定義之含義。

實施例16係關於如實施例1之化合物，其為式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中變量R1、R2及Y具有實施例1中所定義之含義。

實施例17係關於如實施例14至16中之任一項或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係在苯基部分之對位附接。

實施例18係關於如實施例14至16中之任一項或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係在苯基部分之間位附接。

實施例19係關於如實施例14至18中之任一項或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係視情況經苯基取代之C₁-C₆烷基；或C₃-C₆環烷基。

實施例20係關於如實施例14至18中之任一項或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係苯基，其視情況經鹵素、氰基、視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基環取代；或R2係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素取代。

實施例21係關於如實施例14至18中之任一項或其醫藥上可接受 之鹽，其中R2係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素取代。

實施例22係關於如實施例1至21中之任一項或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係OH。

實施例23係關於如實施例1至13之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中胺基具有(R)-構形。

實施例24係關於如實施例1至13之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中胺基具有(S)-構形。

實施例25係關於如實施例14至18中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中胺基具有(R)-構形。

實施例26係關於如實施例14至18中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中胺基具有(S)-構形。

實施例27係關於如實施例1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽；

其中變量R1、R2及Y具有實施例1中所定義之含義；或其中R1係OH；Y係O；且R2係視情況經鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基取代之苯基。

實施例28係關於如實施例27之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中Y係在對位。

實施例29係關於如實施例28之化合物或其醫藥上可接受之鹽； 其中附接至式(V)之四唑-部分之丁醯基側鏈中之一級胺基具有(S)-構形。

實施例30係關於如實施例28之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中附接至式(V)之四唑-部分之丁醯基側鏈中之一級胺基具有(R)-構形。

實施例31係關於如實施例1之式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：(R)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-(噁唑-2-基)-苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-胺基-4-(5-(3-苯氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3-胺基-4-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(戊基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-胺基-4-(5-(4-(p-甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁醯胺；(S)-3-胺基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸；及(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。

實施例32係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之如實施例1至31中任一項之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑。

實施例33係關於包含治療有效量的如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性助劑之組合。

實施例34係關於調節個體之LTA4H活性之方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的化合物或其醫藥上可接受之鹽。

實施例35係關於如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作具體而言用於抑制LTA4H活性的醫藥。

實施例36係關於實施例27之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中 R2係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素取代。

實施例37係關於如實施例36之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中Y係在對位。

實施例38係關於如實施例37之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中附接至式(V)之四唑-部分之丁醯基側鏈中之一級胺基具有(S)-構形。

實施例39係關於如實施例37之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中附接至式(V)之四唑-部分之丁醯基側鏈中之一級胺基具有(R)-構形。

實施例40係關於如實施例27之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中 R1係OH；Y係O；且R2係視情況經氰基或鹵素取代之吡啶基環。

定義

如本文所使用，術語「C₁-C₆烷基」係指具有最多6個碳原子之完全飽和的具支鏈或無支鏈烴部分。除非另外提供，否則其係指具有1至6個碳原子、1至4個碳原子或1至2個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及諸如此類。

如本文所使用，術語「C₁-C₆烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及諸如此類。通常，烷氧基具有約1至6個碳原子、1至4個碳原子或1至2個碳原子。

如本文所用，術語「視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基」係指可經一或多種鹵素取代之如上文所定義之C₁-C₆烷基。實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基及1-溴甲基-2-溴乙基。

如本文所用，術語「二C_1-6烷基胺基」係指式-N(R_a)-R_a之部分，其中每一R_a係C_1-6烷基，其可相同或不同，如上文所定義。

如本文所用，術語「C₃-C₆環烷基」係指具有3至6個碳原子之飽和單環烴基團。環烷基亦可稱作碳環且反之亦然另外提及所存在碳原子之數目。除非另外提供，否則環烷基係指具有3至6個環碳原子或3至4個環碳原子之環狀烴基團。實例性單環烴基團包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

如本文所使用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。

如本文所用，術語「雜環基」係指如下雜環基：飽和或部分地飽和且較佳地為單環或多環(在多環、具體而言二環、三環或螺環之情形下)；且具有3至24個、更佳4至16個、最佳5至10個且最佳5個或6個環原子；其中一或多個、較佳地1至4個、尤其1個或2個環原子係雜原子(剩餘環原子因此為碳)。鍵結環(即連接至分子之環)較佳地具有4至12個、尤其5至7個環原子。術語雜環基不包括雜芳基。雜環基團可附接至雜原子或碳原子。雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻 烷、六氫吡嗪、六氫吡啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫、二硫、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫嗎啉及諸如此類。

經取代之雜環基係獨立地經1至4個(例如1個或2個或3個或4個)取代基取代之雜環基。

如本文所用，術語「雜芳基」係指具有1至8個雜原子之5至14員單環-或二環-或三環-芳香族環系統。通常，雜芳基係5至10員環系統(例如，5至7員單環或8至10員二環)或5至7員環系統。典型雜芳基包括2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-1,2,4-三唑基或5-1,2,4-三唑基、4-1,2,3-三唑基或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、3-嗒嗪基或4-嗒嗪基、3-吡嗪基、4-吡嗪基或5-吡嗪基、2-吡嗪基及2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。

術語「雜芳基」亦係指其中雜芳香族環稠合至一或多個芳基環、環脂肪族環或雜環基環之基團，其中附接之基團或點在雜芳香族環上。非限制性實例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-呔嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基、2-、4-、6-或7-喋啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑 基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-哢啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌間二氮雜苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]嗒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并噁嗪基、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯並[1,2-b][2]苯并氮呼基。典型稠合雜芳基包括(但不限於)2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基及2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。

取代之雜芳基係含有一或多個取代基之雜芳基。

如本文所使用，術語「芳基」係指在環部分中具有6至20個碳原子之芳香族烴基。通常，芳基係具有6至20個碳原子之單環、二環或 三環芳基。此外，如本文所使用，術語「芳基」係指可為單一芳香族環或稠合在一起之多芳香族環之芳香族取代基。非限制性實例包括苯基、藥基或四氫萘基。

經取代芳基係經1至5個(例如1個或2個或3個)獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之芳基：羥基、硫醇、氰基、硝基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烯基、C₁-C₄-炔基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-硫代烷基、C₁-C₄-烯基氧基、C₁-C₄-炔基氧基、鹵素、C₁-C₄-烷基羰基、羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、胺基、C₁-C₄-烷基胺基、二-C₁-C₄-烷基胺基、C₁-C₄-烷基胺基羰基、二-C₁-C₄-烷基胺基羰基、C₁-C₄-烷基羰基胺基、C₁-C₄-烷基羰基(C₁-C₄-烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C₁-C₄-烷基胺基磺醯基，其中上述烴基團(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)中之每一者可經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C₁-C₄-烷氧基之殘基進一步取代。

如本文所使用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明化合物之酸加成或鹼加成鹽。「鹽」包括具體而言「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之生物有效性及性質且通常並非在生物上或在其他方面不合意的鹽。在許多情形下，本發明化合物能夠藉助所存在胺基及/或羧基或其相似基團形成酸式及/或鹼式鹽。

可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。

可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。

可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。

可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及來自週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。

可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、包括天然經取代胺之經取代胺、環胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素鹽(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇。

本發明之醫藥上可接受之鹽可自鹼性或酸性部分藉由習用化學方法來合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量的適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量的適當酸反應來製備。該等反應通常係在水或有機溶劑、或二者之混合物中實施。通常，若可行，則期望使用非水性介質，例如，醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙睛。其他適宜鹽之列表可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)；及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

本文所給出之任一式亦欲表示該等化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結構，只是一或多個原子由具有選定原子質量或質量數之原子替代。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本發明包括本文所述之各種經同位素標記之化合物，例如彼等存在放射性同位素(例如³H及¹⁴C)者或彼等存在非放射性同位素(例如²H及¹³C)者。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(¹⁴C)、反應動力學研究(例如，²H或³H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或患者之放射性治療中。具體而言，¹⁸F或經標記化合物對於PET或SPECT研究可尤其合意。經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備中者類似之製程使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用的未標記試劑來製備。

此外，使用較重同位素、尤其氘(即，²H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低或治療指數改良。應瞭解，在此上下文中氘被視為式(I)化合物之取代基。此一較重同位素(特定而言氘)之濃度可定義為同位素富集係數。如本文所使用，術語「同位素富集係數」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物每一指定氘原子之同位素富集係數為至少3500(在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入 67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)或至少6633.3(納入99.5%氘)。

本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶溶劑可經同位素取代者，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

含有能夠起氫鍵之供體及/或受體作用之基團之本發明化合物(即式(I)化合物)可能夠利用適宜共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括在結晶條件下在溶液中將式(I)化合物與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸，並分離由此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括彼等闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。

如本文所使用，術語「醫藥上可接受之載劑」包括如彼等熟習此項技術者已知之任一及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料及諸如此類及其組合(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289-1329頁)。除任何與活性成分不相容之習用載劑之外，本發明涵蓋其於治療或醫藥組合物中之使用。

術語本發明化合物之「治療有效量」係指可使個體產生生物或醫學反應(例如，降低或抑制酶或蛋白活性)或改善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進程或預防疾病等之本發明化合物的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時對以下有效之本發明化合物的量：(1)至少部分地減輕、抑制、預防及/或改善(i)由LTA4H介導之、或(ii)與LTA4H活性相關、或(iii)特徵為LTA4H之活 性(正常或異常)之病況或病症或疾病；或(2)降低或抑制LTA4H活性；或(3)降低或抑制LTA4H之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與細胞、或組織、或非細胞生物材料或介質時有效地至少部分地降低或抑制LTA4H之活性；或至少部分地或完全地降低或抑制LTA4H之表現之本發明化合物的量。

如本文所使用，術語「個體」係指動物。通常，該動物係哺乳動物。例如，個體亦係指靈長類(例如，雄性或雌性的人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及諸如此類。在某些實施例中，該個體係靈長類動物。在再其他實施例中，該個體係人類。

如本文所使用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或阻抑給定病況、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。

如本文所使用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任一疾病或病症在一個實施例中係指改善該疾病或病症(即減緩或阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善至少一種身體參數(包括彼等可能不為患者所認識到者)。在又一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上(例如，穩定可認識的症狀)、生理上(例如，穩定身體參數)或二者上調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。

如本文所用，若個體可在生物學方面、醫學方面或生活品質方面受益於治療，則該個體「需要」該治療。

除非本文另外指示或上下文明顯矛盾，否則如本文所使用，在本發明上下文(尤其在申請專利範圍之上下文)中使用之術語「一(a、 an)」、「該」及類似術語應視為涵蓋單數及複數。

除非本文另有指示或上下文另外明顯矛盾，否則本文所述之所有方法皆可以任何適宜順序實施。除非另外主張，否則本文所提供之任何及所有實例或實例性語言(例如「例如(such as)」僅意欲更好地闡明本發明且不會對本發明之範圍進行限制。

本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋異構物或鏡像異構物富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構形。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構形中皆具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量或至少99%鏡像異構物過量。原子上具有不飽和雙鍵之取代基若可能則可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，如本文所使用，本發明化合物可以可能的異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物中的一種形式存在，例如呈實質上純的幾何(順式或反式)異構物、非鏡像異構物、光學異構物(對映體)、外消旋物或其混合物形式。為更清晰起見，術語「可能異構物」應不包括位置異構物。

任何所得異構物混合物皆可基於其成分之物理化學差異(例如)藉由層析法及/或分級結晶分離成純淨或實質上純淨之幾何或光學異構物、非對映異構物、外消旋異構物。

可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋異構物拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構物鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分級結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽將本發明化合物拆分成其光學 對映體。亦可使用對掌性固定相藉由對掌性層析(例如，高壓液相層析(HPLC))來拆分外消旋產物。

此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得，或包括其他用於其結晶之溶劑。本發明化合物可固有地或經設計與醫藥上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，預計本發明涵蓋溶劑化及未溶劑化形式二者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子係彼等在醫藥領域中常用且已知對接受者無害者，例如，水、乙醇及諸如此類。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。

本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計形成多晶型物。

在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑。醫藥組合物可經調配用於具體投與途徑，例如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)或以液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製得。可使醫藥組合物經受習用醫藥操作(例如滅菌)及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。

通常，醫藥組合物係包含活性成分以及以下物質之錠劑或明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言，亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉膏糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要則包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑；及/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。

錠劑可根據業內已知之方法經膜包衣或腸溶包衣。

適用於經口投與之組合物包括有效量之呈錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式的本發明化合物。意欲經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑，以便提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑且醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。例如，該等賦形劑為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該等錠劑係無包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並藉此提供較長時段之持續作用。例如，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。用於經口使用之調配物可呈現為硬明膠膠囊形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或其可為軟明膠膠囊形式，其中將活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑係有利地自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、促溶劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他在治療上有價值之物質。該等組合物分別係根據習用混合、造粒或塗覆方法來製備，且含有約0.1%至75% 或含有約1%至50%的活性成分。

適用於經皮施用之組合物包括有效量的本發明化合物與適宜載劑。適用於經皮遞送之載劑包括可吸收的藥理上可接受之溶劑以有助於穿過宿主皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包含背襯元件；含有該化合物(視情況具有載劑)之儲液器；視情況包括速度控制障壁以便以受控之預定速率長時間遞送化合物至宿主皮膚；及將裝置固定至皮膚之構件。

適用於局部施用(例如，施用至皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或(例如)藉由氣溶膠遞送之可噴霧調配物或諸如此類。該等局部遞送系統具體而言將適用於皮膚施用以(例如)治療皮膚癌、用以(例如)防曬霜、洗劑、噴霧劑及諸如此類之預防用途。因而，其特別適用於局部施用，包括業內熟知之化妝品調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、增滲劑、緩衝劑及防腐劑。

如本文所使用，局部施用亦可係關於吸入或鼻內施用。其可以乾粉形式(單獨遞送；呈混合物形式，例如與乳糖之乾燥摻合物；或呈混合組份粒子形式，例如與磷脂之混合組份顆粒)自乾粉吸入器方便地遞送，或以氣溶膠噴霧劑形式自加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或噴射器呈遞，其中使用或不使用適宜推進劑。

本發明進一步提供包括本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此乃因水可促使某些化合物降解。

可使用無水或含低水分之成分在低水分或低濕度條件下製備本發明之無水醫藥組合物及劑型。無水醫藥組合物可經製備及儲存以維持其無水性質。因此，使用已知材料包裝無水組合物以防止暴露於水下以便其可納入適宜配方套組中。適宜包裝之實例包括(但不限於)氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝及條帶包 裝。

本發明進一步提供包含一或多種可降低作為活性成分之本發明化合物分解速率之試劑的醫藥組合物及劑型。本文稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。

合成雜芳基丁酸衍生物之方法

本發明之藥劑(例如根據式(I)之定義之化合物)可藉由反應方案A之反應順序來製備，其涉及式1胺基酸建構單元(building block)之合成，該單元通常係藉由使市售經保護胺基酸Boc-Asp(OtBu)-OH選擇性地或在低溫(例如-20℃或類似溫度)下，於溶劑存在下，利用還原劑(例如NaBH₄)活化羧酸基團之後反應獲得。端視起始材料之立體化學，可獲得式1手性建構單元形式之(S)-或(R)-3-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基丁酸第三丁基酯。方案A至D中之變量係對應於實施例1中所提供之定義。另外，術語「PG」表示保護基團，例如第三丁基氧基-羰基或Boc。

在溶劑中，在適宜鹼(例如咪唑)存在下，使式1建構單元與亞硫醯氯反應，然後使其與氧化劑(例如過碘酸鹽)進一步反應且通常在觸媒(例如鹵化釕)存在下進行，當採用式1手性起始材料時，其視情況會得到手性建構單元之式2環狀建構單元。

作為合成本發明化合物之另一建構單元，可藉由在鹼(例如碳酸鉀)存在下在溶劑(例如DMF)中且若需要在升高之溫度(例如高於100 ℃)下，使式R2-Hal之市售基質與適當取代之苯甲腈(Y=O)反應獲得所謂的腈3。或者，可藉由使市售氟取代之腈與市售經取代醇(例如酚)反應獲得腈3。

然後，通常使腈3與疊氮化物(例如疊氮基三甲基矽烷)反應且通常在觸媒(例如二丁基氧化錫(IV))存在下進行，以得到通式4之四唑(參見方案B)，在光延條件(Mitsunobu condition)下使其與適宜親電子劑、通常與經活化之通式1醇(例如甲磺醯化或甲苯磺醯化或以其他方式活化(例如原位))反應，或另一選擇為使其與經活化通式2環狀建構單元反應，以得到通式5之中間體化合物(方案C)。除「tBu」以外，化合物1、2及5中之酯基團之烷基部分另一選擇為可為Bn、Me或Et或另一適宜保護基團。

然後，通常在溶劑(例如二噁烷或二氯甲烷)中，典型地使中間體化合物5與酸或鹼(例如鹽酸或TFA，或例如利用六氫吡啶作為鹼)反 應，以得到根據方案D中R1=OH之本發明式(I)化合物。為獲得R1=NH₂之化合物，可將式5中之酯基團裂解以得到酸，然後將其活化且使其與氨或氨等效物反應。隨後利用酸處理，得到式(I)醯胺(R1=NH₂)。

合成本發明化合物之替代途徑

端視所採用作為製備本發明化合物之起始材料之建構單元或基質之性質，可能需要偏離上文所提供之此一般反應順序。該等偏離於標題為實驗部分之以下部分中進行詳細闡述。

實驗部分 縮寫：

2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃

Asp 天冬胺酸

aq 水性

Bn或Bzl 苄基

Boc 第三丁氧基羰基

br 寬峰

鹽水 飽和NaCl水溶液

d 雙重峰

dd 雙重峰之雙重峰

DCM 二氯甲烷

DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯

DIPEA 二異丙基乙胺

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲亞碸

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺

ESI 電噴霧電離

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

eq 當量

Ex 實例

Fmoc 茀基甲基氧基羰基

Gln 麩醯胺酸

Glu 麩胺酸

h 小時

HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]-吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽

HOBT 羥基苯并三唑

HPLC 高效液相層析

iPrOH 異丙醇

i.vac. 在真空中

LC 液相層析

m 多重峰/毫，視上下文而定

MeOH 甲醇

mg 毫克

min 分鐘

MS 質譜法

mL 毫升

mmol 毫莫耳

m/z 質荷比

NMR 核磁共振

ppm 百萬份數

q 四重峰

quint 五重峰

rt 室溫

Rt 保留時間

s 單峰

t 三重峰

TBAF 四丁基氟化銨

TBME 第三丁基甲基醚

TBS 第三丁基二甲基矽烷基

tBu 第三丁基

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

TLC 薄層層析

Tos 甲苯磺醯基，對甲苯磺醯基

UPLC 超高效液相層析

分析細節

NMR：在Bruker Ultrashield ^TM 400(400MHz)、Bruker Ultrashield ^TM 600(600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)或500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)光譜儀上使用或不使用三甲基矽烷作為內標準品來實施量測。化學位移(δ-值)係以來自 四甲基矽烷之ppm低場區報告，光譜分裂型式經指定為單峰(s)、雙重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quint)、多重峰、未解析或重疊信號(m)、寬峰信號(br)。氘化溶劑係在括號中給出。

LC-MS： UPLC-MS條件a：

系統：Waters Acquity UPLC，具有Waters SQ檢測器。

管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm，管柱溫度：60℃。

梯度：5%至98% B，在1.4min內，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸，流速：1.0mL/min。

UPLC-MS條件b：

系統：Waters Acquity UPLC，具有Waters SQ檢測器。

管柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm，管柱溫度：60℃。

梯度：5%至98% B，在9.4min內，A=水+0.05%甲酸+3.75mM乙酸銨，B=乙腈+0.04%甲酸，流速：1.0mL/min。

HPLC條件c：

系統：Jasco LC-2000 Series，具有MD-2015檢測器。

管柱：Chiracel OZ 5μm 5×250mm，管柱溫度：rt。

85%庚烷，15% iPrOH+0.05% TFA，流速：1mL/min。

HPLC條件d：

系統：Jasco LC-2000 Series，具有MD-2015檢測器。

管柱：Chiralpak IC 5μm 5×250mm，管柱溫度：rt。

60%庚烷，40% EtOH+0.1% TFA，流速：0.5mL/min。

HPLC條件e：

系統：Jasco LC-2000 Series，具有MD-2015檢測器。

管柱：Chiralpak IC 5μm 5×250mm，管柱溫度：rt。

50%庚烷，50% EtOH+0.1% TFA，流速：0.5mL/min。

HPLC條件f：

系統：Agilent 1200 Series，具有DAD檢測器。

管柱：Chiralpak AD-H 5μm 4.6×250mm，管柱溫度：rt。

60%庚烷，40% EtOH，流速：0.7mL/min。

HPLC條件g：

系統：Jasco LC-2000 Series，具有MD-2015檢測器。

管柱：Chiralpak IC 5μm 5×250mm，管柱溫度：rt。

85%庚烷，12% iPrOH,3% EtOH+0.1% TFA，流速：0.5mL/min。

HPLC條件h：

系統：Agilent 1100 Series，具有DAD檢測器。

管柱：Chiralpak IC 5μm 5×250mm，管柱溫度：rt。

80%庚烷，10% EtOH,10% MeOH+0.1% HNEt₂+0.1% TFA，流速：1.0mL/min。

製備型方法： 急驟層析系統：

系統：Teledyne ISCO,CombiFlash Rf。

管柱：預填充之RediSep Rf筒。

通常將試樣吸附於Isolute上。

該等實例中所用之所有試劑、起始材料及中間體皆自商業來源獲得或容易藉由熟習此項技術者已知之方法製備。

胺基酸衍生之建構單元之合成

藉由類似於J.Martinez等人之Tetrahedron Letters 1991,32,923-926所闡述之方法製備醇1a-1d。

(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基丁酸第三丁基酯(1a)

以此一速率向Boc-L-Asp(OtBu)-OH(25.0g,86.0mmol)於DME(86mL)中之冷溶液中連續添加N-甲基嗎啉(10.1mL,90.0mmol)及氯甲酸異丁基酯(12.2mL,91.0mmol)使得溫度保持低於-10℃。30分鐘後，藉由過濾去除經沈澱N-甲基嗎啉鹽酸鹽，用DME(25mL)洗滌，並在燒瓶中在冰鹽浴中合併濾液及洗滌物。緩慢添加NaBH₄(4.14g,108mmol)於水(30mL)中之溶液，隨後添加水(70mL)，將溫度維持在-15℃與-30℃之間。過濾懸浮液並用水充分洗滌。用EtOAc(4×50mL)萃取濾液，並用鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上急驟管柱層析(庚烷：EtOAc 1：0至1：1)純化粗產物，得到濃厚油狀標題化合物，其緩慢凝固。

M/z=276.2[M+H]⁺,Rt=3.04min(UPLC-MS條件b),Rt=6.83min(HPLC條件g),¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=5.22(s,br,1H),3.87-4.03(m,1H),3.68(d,2H),2.39-2.63(m,2H),1.35-1.54(m,18 H)ppm。

類似於醇1a製備醇1b-d。

藉由類似於A.G.Jamieson等人之Journal of the American Chemical Society 2009,131,7917-7927所闡述之方法製備磺胺內酯(sulfamidate)2a及2b。

(S)-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(2a)

步驟1：使咪唑(16.0g,235mmol)於2-MeTHF(150mL)中之溶液 冷卻至-78℃，得到無色懸浮液。逐滴添加亞硫醯氯(4.29mL,58.8mmol)。10分鐘後，逐滴添加於2-MeTHF(30mL)中之(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基丁酸第三丁基酯(1a,6.0g,19.6mmol)。去除冷卻並在rt下將RM攪拌2小時，之後將其經Celite^TM墊過濾。在真空中去除所有揮發物並將殘餘物分配於DCM(100mL)及水(100mL)之間。用DCM(2×50mL)萃取水相並用HCl水溶液(10%,20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO₄)並濃縮。

步驟2：將殘餘物溶解於MeCN(100mL)中，冷卻至0℃，並用部分固體RuCl₃單水合物(177mg,0.784mmol)及NaIO₄(6,29g,29.4mmol)處理，隨後逐滴添加水(50mL)。在0℃下攪拌2小時後，將反應混合物分配於EtOAc(100mL)及水(20mL)之間。用EtOAc(2×50mL)萃取水相並用飽和NaHCO₃(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機層。經Celite^TM塞、Na₂SO₄及二氧化矽連續過濾灰色有機相，直至澄清且無色為止。在真空中去除所有揮發物，得到無色固體狀標題化合物2a。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=4.77(dd,1H),4.56-4.64(m,1H)4.53(dd,1H),3.02(dd,1H),2.76(dd,1H),1.58(s,9H),1.48(s,9H)ppm。

(R)-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(2b)

類似於2a自醇1b起始製備磺胺內酯2b。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=4.78(dd,1H),4.56-4.63(m,1H)4.52(dd,1H),3.02(dd,1H),2.77(dd,1H),1.58(s,9H),1.48(s,9H) ppm。

腈中間體之合成 4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯甲腈(3a)

將4-羥基苯甲腈(6.55g,55.0mmol)、2-氯苯并噻唑(6.51mL,50.0mmol)及K₂CO₃(7.60g,55.0mmol)於DMF(20mL)中之懸浮液加熱至120℃並保持18小時。使反應混合物冷卻至rt，用庚烷：EtOAc(1：1,300mL)稀釋並用0.2N NaOH(200mL)、飽和Na₂CO₃(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮至乾燥，得到粗產物，藉由結晶(庚烷：EtOAc)將其純化，以得到期望之米色固體狀醚3a。

M/z=253.1[M+H]⁺,Rt=1.13min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=7.98-8.05(m,3H),7.69-7.75(m,3H),7.46(dd,1H),7.38(dd,1H)ppm。

4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(3b)

類似於腈3a自2,5-二氯吡啶及4-經基苯甲腈起始製備腈3b，且在用MeOH研磨後獲得無色固體。

M/z=230.9[M+H]⁺,Rt=1.07min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.26(d,1H),8.05(dd,1H),7.91(d,2H),7.36(d,2H),7.24(d,1H)ppm。

4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(3c)

類似於腈3a自5-氯-2,3-二氟吡啶及4-羥基苯甲腈起始在90℃反應溫度下製備腈3c。獲得含有約7%副產物之無色固體狀標題化合物，將該副產物轉至下一步驟中並在該步驟中去除。

M/z=249.2[M+H]⁺,Rt=1.10min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.30(dd,1H),8.13(dd,1H),7.93(d,2H),7.43(d,2H)ppm,¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ=133.7(d,1F)ppm。

4-(4-(噁唑-2-基)苯氧基)苯甲腈(3d)

將4-(噁唑-2-基)酚(200mg,1.24mmol)、4-氟苯甲腈(301mg,2.48mmol)及K₂CO₃(515mg,3.72mmol)於DMF(1.2mL)中之懸浮液加熱至100℃並保持16小時。在真空中濃縮反應混合物並藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化，得到無色粉末狀標題化合物3d。

M/z=263.1[M+H]⁺,Rt=1.07min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.23(s,1H),8.06(d,2H),7.90(d,2H),7.39(s,1H),7.28(d,2H),7.23(d,2H)ppm。

四唑中間體之合成

本發明化合物通常經由式4a至式4o中間體合成(參見亦反應方案B及C)。在下文中，該等化合物通常以一種互變異構物形式(例如1H- 四唑-5-基)展現。同樣，該等中間體之相應化學名稱經提供僅針對一種互變異構物形式。然而，此一互變異構物亦可以另一互變異構物形式(例如作為2H-四唑-5-基互變異構物)存在。因此，在式4(4a至4o)之中間體中可涵蓋任何互變異構物形式，即使僅顯示一種具體形式。

2-(4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)苯并[d]噻唑(4a)

用氬吹掃4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯甲腈(3a,1.51g,6.00mmol)及二丁基氧化錫(IV)(0.149g,0.600mmol)於無水甲苯(9.0mL)中之懸浮液。添加疊氮基三甲基矽烷(1.59mL,12.0mmol)，之後密封小管，並加熱至110℃並保持8小時。使反應混合物冷卻至rt，用MeOH(5mL)處理並在真空中濃縮。用MeCN(50mL)及戊烷(15mL)洗滌，得到期望之米色固體狀四唑4a。

M/z=296.1[M+H]⁺,Rt=0.91min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=16.6-17.3(s,br,1H),8.17(d,2H),7.99(d,1H),7.70-7.76(m,3H),7.46(d,1H),7.37(d,1H)ppm。

5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-四唑(4f)

用氬吹掃4-(4-氯苯氧基)苯甲腈(3f,1.43g,6.23mmol)及二丁基氧化錫(IV)(0.155g,0.623mmol)於無水甲苯(9.0mL)中之懸浮液。添加疊氮基三甲基矽烷(1.65mL,12.5mmol)，之後密封小管，並加熱至100℃並保持17小時。使反應混合物冷卻至rt，用MeOH(6mL)處理並 在真空中濃縮。用MeCN(15mL)及庚烷(15mL)洗滌，得到期望之無色固體狀四唑4f。

M/z=273.0[M+H]⁺,Rt=0.99min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=16.8(s,br,1H),8.06(d,2H),7.50(d,2H),7.23(d,2H),7.17(d,2H)ppm。

類似於四唑4a製備其他四唑(例如四唑4b-j)。反應參數及分析(化合物之表徵)提供於下表中。

經取代四唑中間體之合成 方法A： (R)-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸第三丁基酯(5a)

使三苯基膦(3.67g,14.0mmol)及DIAD(1.70mL,8.75mmol)於THF(10mL)中之溶液冷卻至0℃，之後將其緩慢轉移至2-(4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)苯并[d]噻唑(4a,2.07g,7.00mmol)及(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基丁酸第三丁基酯(1b,2.12g,7.70mmol)於THF(10mL)中之攪拌懸浮液中。在rt下1小時後，在真空中濃縮反應混合物。藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化粗產物，得到橙色油狀標題化合物5a。

M/z=553.3[M+H]⁺,Rt=6.28min(UPLC-MS條件b),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.17(d,2H),7.98(d,1H),7.73(d,1H),7.67(d,2H),7.45(t,1H),7.36(t,1H),7.02(d,1H),4.86(dd,1H),4.66(dd,1H),4.26-4.37(m,1H),2.65(dd,1H),2.41-2.54(m,1H),1.41(s,9H),1.25(s,9H)ppm。

方法B： (R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(5f)

使三苯基膦(5.77g,22.0mmol)及DIAD(2.67mL,13.8mmol)於2-MeTHF(20mL)中之溶液冷卻至0℃，之後將其緩慢轉移至5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-四唑(4f,3.00g,11.0mmol)及(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基丁酸苄基酯(1d,3.74g,12.1mmol)於2-MeTHF(20mL)中之攪拌懸浮液中。在rt下30分鐘後，添加2N NaOH(45.8mL,92mmol)，並將所得懸浮液加熱至80℃並保持30分鐘。用庚烷：EtOAc(1：1,400mL)稀釋反應混合物並用1N NaOH(9×100mL)萃取。使用濃HCl將合併之水性萃取物小心酸化至pH=3並用EtOAc(3×150mL)萃取。將合併之有機萃取物經Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由結晶(庚烷：EtOAc)純化粗產物，以得到期望之無色固體狀酸5f。

M/z=474.2[M+H]⁺,Rt=5.09min(UPLC-MS條件b),Rt=8.51min(HPLC條件c),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=12.4(s,1H),8.06(d,2H),7.49(d,2H),7.19(d,2H),7.15(d,2H),6.99(d,1H),4.86(dd,1H),4.66(dd,1H),4.23-4.33(m,1H),2.61(dd,1H),2.47-2.54(m,1H), 1.24(s,9H)ppm。

方法C： (S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(5m)

用DIPEA(0.384mL,2.20mmol)處理5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-四唑(4f,200mg,0.733mmol)及(S)-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(2a,330mg,0.880mmol)於DMF(5mL)中之溶液並在rt下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物並藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物，得到無色半固體狀標題化合物5m。

M/z=530.2[M+H]⁺,Rt=6.69min(UPLC-MS條件b),¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ=8.13(d,2H),7.42(d,2H),7.15(d,2H),7.08(d,2H),4.89(dd,1H),4.76(dd,1H),4.45-4.53(m,1H),2.67(dd,1H),2.53(dd,1H),1.49(s,9H),1.34(s,9H)ppm。

類似於5a、5f或5m製備烷基化產物5b-l

經由酚6及7經取代四唑中間體之合成 (R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(6)

步驟A：5-(4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-1H-四唑(4n)

類似於四唑4a製備四唑4n且在自庚烷：EtOAc重結晶後獲得無色粉末。

M/z=277.4[M+H]⁺,Rt=1.18min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=16.42(s,br,1H),7.71(d,2H),6.83(d,2H),0.73(s,9H),0.00(s,6H)ppm。

步驟B：(R)-3-((第三丁氧基羰基)-胺基)-4-(5-(4-((第三丁基二甲基矽基)-氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(5n)

類似於方法A製備烷基化四唑5n。

M/z=534.2[M+H]⁺,Rt=1.58min(UPLC-MS條件a)。

步驟C：(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(6)

使(R)-3-((第三丁氧基羰基)-胺基)-4-(5-(4-((第三丁基二甲基矽基)-氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(5n,2.14g,4.00mmol)於THF(10mL)中之溶液冷卻至0℃，之後逐滴添加TBAF於THF(1N,4.40mL,4.40mmol)中之溶液。在該溫度下1小時後，在真空中濃縮 反應混合物。藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化粗產物，得到無色粉末狀標題化合物6。

M/z=420.4[M+H]⁺,Rt=1.07min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=9.95(s,1H),7.86(d,2H),6.98(d,1H),6.92(d,2H),4.75(dd,1H),4.59(dd,1H),4.20-4.35(m,1H),2.35-2.65(m,2H),1.39(s,9H),1.25(s,9H)ppm。

(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(3-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(7)

步驟A：5-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-1H-四唑(4o)

類似於四唑4a製備四唑4o且在二氧化矽上急驟管柱層析(庚烷：EtOAc，1：0至1：1)後獲得無色粉末。

M/z=277.1[M+H]⁺,Rt=1.16min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.65(d,1H),7.55-7.59(m,1H),7.41(t,1H),7.03(dd,1H),1.00(s,9H),0.23(s,6H)ppm，四唑-NH未經檢測。

步驟B：(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(5o)

類似於方法A製備烷基化四唑5o。

M/z=534.3[M+H]⁺,Rt=1.55min(UPLC-MS條件a)。

步驟C：(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(3-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(7)

類似於酚6製備酚7且獲得無色粉末。

M/z=420.2[M+NH₄]⁺,Rt=1.07min(UPLC-MS條件a),¹H NMR (400MHz,MeOD-d ₄)δ=7.52-7.62(m,2H),7.28-7.36(dd,1H),6.90-6.95(dd,1H),4.90(dd,1H),4.75(dd,1H),4.42-4.56(m,1H),2.65(dd,1H),2.52(dd,1H),1.48(s,9H),1.34(s,9H)ppm。

方法D： (R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(5p)

用DIAD(111μL,0.572mmol)處理(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(3-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(7,80mg,0.191mmol)、2-苯基乙醇(46μL,0.381mmol)及三苯基膦(150mg,0.572mmol)於2-MeTHF(10mL)中之溶液並在rt下攪拌4小時。在真空中去除所有揮發物且藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物，以得到無色黏性油狀醚5p。

M/z=524.4[M+H]⁺,Rt=1.44min(UPLC-MS條件a)。

方法E： (R)-4-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸第三丁基酯(5r)

將(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(6,90mg,0.215mmol)、苄基溴(77μL,0.644mmol)及K₂CO₃(89mg,0.644mmol)於DMF(0.72mL)中之懸浮液在65 。℃下攪拌5小時。在真空中去除所有揮發物且藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物，以得到黃色黏性油狀醚5r。

M/z=510.2[M+H]⁺,Rt=1.35min(UPLC-MS條件a)。

方法F： (R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(5v)

將(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-羥基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(7,100mg,0.238mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(88μL,0.715mmol)及K₂CO₃(99mg,0.715mmol)於DMF(0.8mL)中之懸浮液在65℃下攪拌5小時。在真空中去除所有揮發物且藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物，以得到黃色黏性油狀醚5v。

M/z=565.4[M+H]⁺,Rt=1.37min(UPLC-MS條件a)。

類似於5p、5r或5v製備醚5q-y

實例1 方法G： (R)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸

將於4N HCl中之(R)-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸第三丁基酯(5a,414mg,0.749mmol)於二噁烷(1.87mL,7.49mmol)中之溶液加熱至40℃並保持3小時。過濾所得懸浮液，並用丙酮洗滌粗產物，得到期望產物之無色固體狀鹽酸鹽(實例1)。

M/z=397.0[M+H]⁺,Rt=2.61min(UPLC-MS條件b),Rt=8.80min(HPLC條件e),¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ=8.31(d,2H),7.83(d,1H),7.68(d,1H),7.60(d,2H),7.45(dd,1H),7.35(dd,1H),5.16(d, 2H),4.29(五重峰，1H),2.95(d,1H),2.79(dd,1H)ppm。

類似於實例1(方法G)製備實例(Ex.)2-23且獲得鹽酸鹽。

實例24 (R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸

步驟A：2-(4-(4-氟苯氧基)苯甲醯基)肼甲酸第三丁基酯(8a)

將4-(4-氟苯氧基)苯甲酸(5.5g,23.69mmol)、肼甲酸第三丁基酯 (3.13g,23.7mmol)、HOBT(5.44g,35.5mmol)、Et₃N(4.92mL,35.5mmol)及EDC×HCl(6.81g,35.5mmol)溶解於DCM(90mL)中。將褐色反應混合物在rt下攪拌5小時。在真空中濃縮反應混合物並將其分配於水(15mL)與DCM(35mL)之間。用DCM(2×30mL)萃取水層並將合併之有機層經Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上急驟管柱層析(0-100% EtOAc於環己烷中)純化粗產物。用乙醚研磨經純化產物且獲得無色固體。

M/z=345.2[M-H]⁺,Rt=1.03min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=10.13(br s,1H),8.88(br s,1H),7.88(d,2H),7.30(dd,2H),7.15-7.20(m,2H),7.02(d,2H),1.43(s,9H)ppm。

步驟B：4-(4-氟苯氧基)苯并醯肼(9a)

將於二噁烷中之HCl(4N,30.3mL,121mmol)添加至2-(4-(4-氟苯氧基)苯甲醯基)肼甲酸第三丁基酯(8a,2.80g,8.08mmol)中並在rt下攪拌1.5小時。在真空中蒸發反應混合物並用TBME研磨殘餘物，以得到淺黃色固體。

M/z=247.1[M+H]⁺,Rt=0.78min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=11.55(br s,1H),10.43(br s,2H),7.96(d,2H),7.32(dd,2H),7.2(m,2H),7.07(d,2H)ppm。

步驟C：(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(2-(4-(4-氟苯氧基)苯甲醯基)肼基)-5-側氧基戊酸苄基酯(10a)

將4-(4-氟苯氧基)苯并醯肼(9a,1.51g,4.74mmol)、(R)-5-(苄基氧基)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸(1.6g,4.74mmol)、HOBT(0.944g,6.17mmol)、Et₃N(1.32mL,9.49mmol)及EDC×HCl(1.36g,7.11mmol)溶解於DCM(18mL)中。將褐色反應混合物在rt下攪拌16小時。然後，用水(15mL)稀釋反應混合物並用DCM(2×30mL)萃取水層。將合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，並在減壓下蒸發。藉 由在二氧化矽上急驟管柱層析(0-70% EtOAc於環己烷中)純化粗產物，以得到無色固體。

M/z=566.2[M+H]⁺,Rt=1.16min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=10.27(br s,1H),9.93(br s,1H),7.89(d,2H),7.25-7.40(m,7H),7.19(m,2H),7.04(m,2H),5.08(d,2H),4.21(br m,1H),2.70-2.75(dd,1H),2.37-2.55(m,3H),1.38(s,9H)ppm。

步驟D：(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄基酯(11a)

將(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(2-(4-(4-氟苯氧基)苯甲醯基)肼基)-5-側氧基戊酸苄基酯(10a,2.10g,3.71mmol)及TosCl(0.779g,4.08mmol)溶解於DCM(35mL)中，然後在2分鐘內添加Et₃N(0.772mL,5.57mmol)。在rt下將反應混合物攪拌16小時。然後，用水淬滅反應混合物且用DCM萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾並蒸發。藉由在二氧化矽上急驟管柱層析(0-50% EtOAc於環己烷中)純化粗產物，以得到無色泡沫狀11a。

M/z=548.2[M+H]⁺,Rt=1.33min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=7.94(d,2H),7.25-7.40(m,6H),7.15-7.25(m,2H),7.14(d,2H),7.05(m,1H),5.09(s,2H),4.28(br m,1H),3.17(dd,1H),3.01(dd,1H),2.75(dd,1H),2.70(dd,1H),1.28(s,9H)ppm。

步驟E：(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟-苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄基酯(12a)

將(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄基酯(11a,1.50g,2.74mmol)溶解在於二噁烷中之4N HCl(13.7mL,54.8mmol)中並在rt下攪拌1.5小時。然後，在減壓下蒸發反應混合物。用乙醚研磨殘餘物，得到無色固體狀標題化合物12a，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

M/z=448.3[M+H]⁺,Rt=0.95min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.43(br s,2H),7.98(d,2H),7.30-7.40(m,7 H),7.20-7.25(m,2H),7.13-7.15(m,2H),5.12(s,2 H),4.00(m,1H),3.57(d,2H),3.40(d,1H),2.96(d,1H)ppm。

步驟F：(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸(實例24)

將(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟-苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄基酯(12a,200mg,0.447mmol)溶解於甲醇(5mL)中並在氬下將其添加至含有10% Pd/C(47.6mg,0.045mmol)之燒瓶中。將混合物脫氣並用氫吹掃三次。在rt下將反應混合物在氫之氣氛下攪拌3小時。經矽藻土塞過濾反應混合物並在減壓下蒸發。無需進一步純化。

M/z=358.2[M+H]⁺,Rt=0.71min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.00(d,2H),7.26-7.35(m,2H),7.03-7.26(m,4H),4.11(m,1H),3.8(m,1H),3.17(m,1H),2.79(d,2H)ppm。

實例25 (R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸

步驟A至D：(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄基酯(11b)

類似於化合物11a自市售4-(4-氯苯氧基)苯甲酸起始在四個步驟中合成此化合物。

M/z=564.2[M+H]⁺,Rt=1.39min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=7.96(d,2H),7.51(d,2H),7.30-7.40(m,5H),7.15-7.20(m,4H),5.09(s,2H),4.28(br m,1H),3.16(dd,1H),3.02(dd,1H),2.7(dd,1H),2.70(dd,1H),1.28(s,9H)ppm。

步驟E：(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸(13b)

將(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄基酯(11b,420mg,0.745mmol)溶解於甲醇(8mL)中並在氬下添加至含有10% Pd/C(79.0mg,0.074mmol)之燒瓶中。將混合物脫氣並用氫吹掃三次。在rt下將反應混合物在之氫氣氛下攪拌3小時。經矽藻土墊過濾反應混合物並在減壓下蒸發。產物13b未經進一步純化即用於下一步驟中。

M/z=474.1[M+H]⁺,Rt=1.13min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=12.29(s,br,1H),7.98(d,2H),7.51(d,2H),7.13-7.22(m,4H),4.21(m,1H),3.14(m,1H),3.01(m,1H),2.54-2.57(m,2H),1.28(s,9H)ppm。

步驟F：(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸(實例25)

類似於12a自13b合成此化合物。藉由在二氧化矽上急驟管柱層析(甲醇：EtOAc，自0：1至2：1)純化產物且以兩性離子鹽形式獲得實例25。

M/z=374.1[M+H]⁺,Rt=0.78min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.01(d,2H),7.51(d,2H),7.17-7.22(m,4H),3.80(m,1H),3.65(m,1H),2.89(m,1H),2.79(d,2H)ppm。

實例26 (R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸

步驟A：4-(4-氯苯氧基)-N'-羥基苯甲脒(14)

用羥基胺(50%水溶液，1.03mL.17.4mmol)處理4-(4-氯苯氧基)苯甲腈(1.00g,4.35mmol)於EtOH(15mL)中之溶液並加熱至回流並保持1小時。在真空中濃縮反應混合物並使殘餘物自回流EtOH重結晶，得到期望之無色固體狀產物14。

M/z=263.3[M+H]⁺,Rt=0.82min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=9.60(s,1H),7.70(d,2H),7.45(d,2H),7.07(d,2H),7.02(d,2H),5.80(s,2H)ppm。

步驟B：(R)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸第三丁基酯(15)

將Fmoc-β-Glu(OtBu)-OH(250mg,0.588mmol)、HATU(246mg,0.646mmol)及DIPEA(0.205mL,1.18mmol)於2-MeTHF(5mL)中之懸浮液在rt下攪拌1小時。添加4-(4-氯苯氧基)-N'-羥基苯甲脒(14,170mg,0.646mmol)，並將小瓶加蓋並加熱至90℃並保持17小時。在真空中去除所有揮發物且藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物，以得到淺黃色黏性油狀噁二唑15。

M/z=652.1[M+H]⁺,Rt=1.56min(UPLC-MS條件a)。

步驟C：(R)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸(16)

用TFA(4mL)處理(R)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸第三丁基酯(15,233mg,0.339mmol)於DCM(6mL)中之溶液並在rt下保持1小時。在真空中去除所有揮發物且藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物，以得到黃色泡沫狀酸16。

M/z=596.1[M+H]⁺,Rt=1.36min(UPLC-MS條件a)。

步驟D：(R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸(實例26)

用六氫吡啶(0.511mL,5.16mmol)處理(R)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸(16,205mg,0.344mmol)於DCM(10mL)中之溶液並在rt下攪拌3小時。在真空中去除所有揮發物且藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(890mg/L碳酸銨水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物，得到期望之無色兩性離子形式之產物(實例26)。

M/z=374.0[M+H]⁺,Rt=3.14min(UPLC-MS條件b),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.03(d,2H),7.50(d,2H),7.18(d,2H),7.16(d,2H),3.50-3.61(m,1H),3.18(dd,1H),3.11(dd,1H),2.41(dd,1H),2.26(dd,1H)ppm。

實例27 (R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁醯胺

步驟A：(R)-(4-胺基-1-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(17)

類似於15自14及市售Boc-β-Gln-OH合成此化合物。

M/z=473.0[M+H]⁺,Rt=1.17min(UPLC-MS條件a)。

步驟B：(R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁醯胺(實例27)

將(R)-(4-胺基-1-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(17,91.8mg,0.194mmol)於DCM(6mL)及TFA(4mL)中之溶液在rt下攪拌1小時。在真空中去除所有揮發物且藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物。用0.1N HCl(4mL)處理含產物流份並在真空中濃縮。用丙酮(2mL)及庚烷(2mL)研磨殘餘物且藉由過濾收集，得到實例27之無色粉末狀鹽酸鹽。

M/z=373.1[M+H]⁺,Rt=2.68min(UPLC-MS條件b),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.22(s,br,3H),8.05(d,2H),7.69(s,br,1H),7.51(d,2H),7.22(s,br,1H),7.15-7.21(m,4H),3.92-4.01(m,1H),3.40(d,2H),2.60-2.67(m,2H)ppm。

實例28 (S)-3-胺基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸

步驟B：4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑(18)

將1-溴-4-(4-氯苯氧基)苯(170mg,0.600mmol)、4-吡唑酸頻哪醇酯(140mg,0.719mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(42.1mg,0.060mmol)及K₂CO₃水溶液(2N,0.749mL,1.50mmol)於正丙醇(5mL)中之懸浮液在微波中加熱至100℃並保持90分鐘。用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物並用飽和Na₂CO₃(15mL)、水(15mL)及鹽水(20mL)洗滌。將有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至4：6)純化，得到無色固體狀吡唑18。

M/z=271.1[M+H]⁺,Rt=1.10min(UPLC-MS條件a),¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ=7.94(s,2H),7.60(d,2H),7.35(d,2H),7.03(d,2H),7.00(d,2H)ppm。

步驟C：(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸第三丁基酯(19)

使4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑(18,200mg,0.739mmol)於2-MeTHF(2.4mL)中之溶液冷卻至-78℃。添加固體氫化鈉(60%於礦物油中，35.5mg,0.813mmol)，隨後於2-MeTHF(1mL)中之2a(305mg,0.813mmol)。經1小時之時段使反應混合物升溫至rt。將反應混合物分配於0.1N HCl(20mL)及EtOAc(30mL)之間。用EtOAc(3×30mL)萃取水層並用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由在RP18二氧化矽上急驟管柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化殘餘物，得到純度充足的黃色固體狀標題化合物19(約70%)用於下一步驟。

M/z=+529.2[M+H]⁺,Rt=1.45min(UPLC-MS條件a)。

步驟D：(S)-3-胺基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸(實例28)

類似於方法G將中間體19去保護。藉由在RP18二氧化矽上急驟管 柱層析(0.1% TFA水溶液：MeCN，9：1至0：1)純化，得到期望化合物，將其懸浮於最小量的丙酮中並用存於Et₂O中之HCl(2N,1mL,2mmol)處理。藉由過濾收集實例28之鹽酸鹽且獲得淺黃色粉末。

M/z=372.2[M+H]⁺,Rt=3.08min(UPLC-MS條件b),¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ=8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,2H),7.36(d,2H),7.04(d,2H),7.00(d,2H),4.45-4.60(m,2H),4.04-4.11(m,1H),2.77(dd,1H),2.65(dd,1H)ppm。

實例29 (S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸

步驟A：(S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸第三丁基酯(5aa)

類似於方法C自四唑4c製備中間體5aa，且獲得無色泡沫狀物。

M/z=549.3[M+H]⁺,Rt=6.26min(UPLC-MS條件b),¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ=8.28(dd,1H),8.10-8.14(m,2H),8.09(s,br,1H),7.41(d,2H),7.01(d,1H),4.85(dd,1H),4.65(dd,1H),4.27-4.36(m,1H),2.63(dd,1H),2.45(dd,1H),1.40(s,9H),1.25(s,9H)ppm,¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)δ=-134.0(d,1F)ppm。

步驟B：(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例29)

類似於方法G對中間體5aa實施去保護，得到實例29之無色粉末狀鹽酸鹽。

M/z=393.1[M+H]⁺,Rt=2.47min(UPLC-MS條件b),Rt=14.85min(HPLC條件h),¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ=8.24(d,2H),7.98(d,1H),7.91(dd,1H),7.36(d,2H),5.17(d,2H),4.25-4.34(m,1H),2.96(dd,1H),2.80(dd,1H)ppm,¹⁹F NMR(376MHz,MeOD-d ₄)δ=135.7(d,1F)ppm。

生物學部分

式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽展現出有價值的藥理學性質(例如對LTA4H敏感之性質)，例如，一如接下來的部分中所提供之測試中所指示，且因此其適用於與LTA4H相關之療法。

a)人類LTA4H酶分析：

白三烯A4水解酶(LTA4H)會催化環氧化物白三烯A4(LTA4)進行插烯水解(vinylogous hydrolysis)，而成為促發炎介導子LTB4。LTA4H亦能夠催化二肽及三肽受質以及胺基酸之顯色7-胺基-4-甲基香豆素(AMC)衍生物之水解。精胺酸之AMC衍生物(Arg-AMC)可作為LTA4H之替代受質且能夠藉由在AMC釋放後監測螢光強度來量測酶活性及化合物IC₅₀值。

對於化合物測試而言，化合物係在介質管中以溶於90% DMSO(10%水)中之10mM原液遞送。由此，製備1：5稀釋系列，其中10mM之起始濃度逐漸降至0.64μM。對於酶分析，將0.5μL化合物溶液轉移至每一孔並將24.5μL分析緩衝劑(50mM Tris緩衝劑，pH 7.5,150mM NaCl,10mM CaCl₂)添加至孔中，隨後添加25μL酶溶液(36nM人類LTA4H，於分析緩衝劑中)。在室溫下，將酶化合物混合物培育15分鐘，之後添加50μL受質溶液。在9nM之最終酶濃度下選擇600μM(其約為Arg-AMC之K_M值)之最終受質濃度。在添加受質後，將板立即置於螢光讀取器中，且使用濾波器設定λ_激發=380nm及λ_發射=460nm，每10分鐘量測螢光達60分鐘。使用於分析緩衝劑中之不同濃度 (0.00128-100μM)下之AMC作為標準曲線。使用自AMC標準品計算之AMC校準曲線將原始數據轉換為速率(莫耳/分鐘)。以GraphPad Prism(GraphPad軟體公司)，使用非線性回歸分析數據以測定LTA4H抑制劑之IC₅₀值。

由於分析設置，化合物之最大可檢測功效約為2-3nM。因此，具有可在理論上產生低於2nM之IC₅₀值之功效之化合物係以2nM(=分析之截止下限)給出。所測試化合物之功效顯示於表1中(提供至少3次量測之平均值)。

b)人類全血分析：

在人類全血分析(hWB)中測試化合物以測試其在人類細胞系統中抑制LTB4生物合成之能力。為此，藉由來自志願者之靜脈穿刺在肝素化真空容器中收集新鮮血液。利用RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培養基1：3稀釋血液並將200μL之等份試樣轉移至96孔圓底細胞培養板。對於化合物測試，在介質管中以於90% DMSO中之10mM原液遞送化合物。由此，製備1：4系列稀釋，其中250μM之起始濃度逐漸降至2.45μM。將4μL化合物稀釋液或媒劑添加至200μL血液中並在增濕培育箱中在37℃下培育15分鐘。然後，用10μg/ml鈣離子載體A23187(Sigma)或等體積DMSO(對照)刺激血液並在增濕培育箱中在37℃下再培育15分鐘。藉由在22℃下以300g離心10分鐘終止培育。取出血漿上清液並將其轉移至96孔板，以根據製造商之方案在分析緩衝劑中1：20稀釋後藉由ELISA(Assay designs)測定類花生酸。在GraphPad Prism(GraphPad軟體公司)中使用非線性回歸分析數據以測定LTA4H抑制劑之IC₅₀值。測試化合物之功效顯示於表1中。

c)鼠類PD分析：

將LTA4H抑制劑化合物或媒劑對照(30% PEG200(70%),5%葡萄 糖)以0.3mg/kg之劑量經口(p.o.)施加至雌性C57BL/6小鼠(Charles River France)。在施加化合物後的3小時，將小鼠終止放血且在肝素化管中收集血液。在RPMI培養基中1：3稀釋所收集血液，添加於96孔圓底細胞培養板中，並在增濕培育箱中在37℃下與10μg/ml鈣離子載體A23187(Sigma)或等體積DMSO(對照)一起培育15分鐘。藉由在22℃下以300g離心10分鐘終止培育。取出血漿上清液，在分析緩衝劑中1：10稀釋且轉移至96孔板以根據製造商之方案藉由ELISA(Assay designs)測定類花生酸。計算與媒劑對照相比之LTB4釋放之抑制%且針對測試化合物顯示於表2中。(為清晰起見：表2中之數值愈大，抑制愈強)

應用

本發明化合物尤其係LTA4H-活性之抑制劑且因此可用於治療通常可藉由抑制LTA4H改善之疾病及病症。該等疾病及病況可包括發炎性病症及自體免疫病症及肺及呼吸道發炎。

因此，化合物可用於治療以下疾病或病症：急性或慢性發炎、過敏性反應、過敏反應、異位性皮膚炎、牛皮癬、急性呼吸窘迫症候群、免疫複合物介導的肺損傷及慢性阻塞性肺病、發炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)及術後創傷)、胃腸潰瘍、嗜中性球性皮膚病(包括(但不限於)壞疽性膿皮病、斯威特氏症候群(Sweet`s syndrome)、嚴重性痤瘡及嗜中性球性蕁麻疹)、免疫複合物介導之腎小球性腎炎、自體免疫疾病(包括胰島素依賴性糖尿病、多發性硬化、類風濕性關節炎、骨關節炎及全身性紅斑狼瘡)、血管炎(包括(但不限於)皮膚血管炎、貝切特氏病(Behcets disease)及亨諾-舍恩萊因紫癜(Henoch Schönlein Purpura))、心血管病症(包括(但不限於)高血壓、動脈粥樣硬化、動脈瘤、嚴重肢體缺血、周圍動脈阻塞性疾病、肺動脈高血壓及雷諾氏症候群(Reynaud's syndrome))、敗血症、發炎性及神經病性疼痛(包括關節炎疼痛)、牙周疾病(包括牙齦炎)、耳部感染、偏頭痛、良性前列腺增生、薛格蓮-拉爾森症候群(Sjogren-Larsson Syndrome)及癌症(包括(但不限於)白血病及淋巴瘤、前列腺癌、乳癌、肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌、頭頸腫瘤及結腸直腸癌)。

本發明化合物尤其可用於治療急性或慢性發炎，尤其自體發炎性病症，例如無菌性嗜中性球性發炎性病症、發炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎及克隆氏疾病)、嗜中性球性皮膚病(包括壞疽性膿皮病及嚴重性痤瘡)、血管炎、類風濕性關節炎、痛風及心血管疾病。

組合

本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時或在其之前或之後 投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與路徑分開投與，或與其他藥劑一起以同一醫藥組合物投與。

本發明化合物可作為唯一活性成分投與或結合其他藥物(例如作為佐劑)投與，該等其他藥物係例如免疫阻抑或免疫調節劑或其他抗發炎劑，其用於(例如)治療或預防同種異體移植或異種移植急性或慢性排斥或發炎性或自體免疫病症；或化學治療劑(例如惡性細胞抗增殖劑)。

例如，本發明化合物可與以下組合使用：COX抑制劑、半胱胺醯基-白三烯受體拮抗劑(包括孟魯司特(Montelukast)、普侖司特(Pranlukast)、紮魯司特(Zafirlukast))、白三烯C4合酶(LTC4S)抑制劑、史他汀(statin)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、美沙拉明(Mesalamine)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如環孢素A(cyclosporin A)或FK 506)；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕黴素、拜爾利莫司-7(biolimus-7)或拜爾利莫司-9；具有免疫阻抑性質之子囊黴素(ascomycin)，例如ABT-281、ASM981；皮質類固醇；環磷醯胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；胺甲喋呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸(mycophenolic acid)或鹽；黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)；IL-1β抑制劑。

本文所用之術語「共投與(co-administration或combined administration)」或諸如此類意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括該等藥劑無需藉由相同投與途經或在同一時間投與之治療方案。

本文所用術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種以上活性成分產生且包括活性成分之固定及非固定組合的產物。術語「固定組合」意指將活性成分(例如，式(I)化合物)及助劑二者以單一實體或劑 量的形式同時投與給患者。術語「非固定組合」意指將活性成分(例如，式(I)化合物)和助劑作為單獨實體同時、併行或依序投與給患者而無特定時間限制，其中該投與在患者體內提供治療有效水準的2種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或更多種活性成分。

在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及至少一種其他治療劑之作為組合製劑同時、單獨或依序用於療法中之產物。在一個實施例中，療法係治療由LTA4H介導之疾病或病況。以組合製劑提供之產物包括組合物，其以同一醫藥組合物共同包含式(I)化合物及其他治療劑，或以單獨形式(例如以套組形式)包含式(I)化合物及其他治療劑。

在一個實施例中，本發明提供包含式(I)化合物及另一治療劑之醫藥組合物。視情況，醫藥組合物可包含醫藥上可接受之賦形劑，如上文所闡述。

在一個實施例中，本發明提供包含兩種或更多種單獨醫藥組合物之套組，其中至少一種醫藥組合物含有式(I)化合物。在一個實施例中，該套組包含分開保留該等組合物之構件，例如容器、分開式瓶或分開式箔包。此一套組之實例係如包裝錠劑、膠囊及諸如此類通常使用之泡罩包裝。

本發明套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸)，用於以不同劑量間隔投與單獨組合物，或用於相互滴定分析單獨組合物。為有助於順應性，本發明套組通常包含關於投與之說明書。

Claims (20)

1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，R1係OH或NH₂；Y係O、S或CH₂；X₁、X₂、X₃及X₄係N；或X₁、X₂、X₃及X₄係選自N、NH、C、CH及O，前提條件係X₁、X₂、X₃或X₄中之至少兩者係N或NH；R2係視情況經苯基取代之C₁-C₆烷基；C₃-C₆環烷基；視情況經以下取代之苯基：鹵素、氰基、視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基環；或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經以下取代：視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素；其中Y係附接在苯基部分之對位或間位。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係OH或NH₂；Y係O；X₁、X₂、X₃及X₄係選自N、NH、C、CH及O，前提條件係X₁、X₂、X₃或X₄中之至少兩者係N或NH；且R2係視情況經以下取代之苯基：鹵素、氰基、視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基環；或 R2係含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經以下取代：視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素。
3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係OH或NH₂；Y係CH₂；X₁、X₂、X₃及X₄係N；且R2係視情況經苯基取代之C₁-C₆烷基；或C₃-C₆環烷基。
4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係式(II)化合物， 其中變量R1、R2及Y具有如請求項1中所定義之含義。
5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係式(III)化合物， 其中變量R1、R2及Y具有如請求項1中所定義之含義。
6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係式(IV)化合物， 其中變量R1、R2及Y具有如請求項1中所定義之含義。
7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係式(V)化合物； 其中變量R1、R2及Y具有如請求項1中所定義之含義。
8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係OH；Y係O；且R2係視情況經以下取代之苯基：鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基；或含有1至4個選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基，該雜芳基視情況經以下取代：視情況經鹵素取代之C₁-C₆烷基、氰基或鹵素。
9. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係OH；Y係O；且R2係視情況經氰基或鹵素取代之吡啶基環。
10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：(R)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2- 基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-(噁唑-2-基)-苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(對甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-胺基-4-(5-(3-苯氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(戊基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四 唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(S)-3-胺基-4-(5-(4-(對甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸；(R)-3-胺基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁醯胺；(S)-3-胺基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸；及(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。
11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。
12. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為(R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。
13. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。
14. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載 劑。
15. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性助劑。
16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藥物之用途，其中該藥物係用於調節個體中LTA4H活性。
17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藥物之用途，其中該藥物係用於在個體中治療藉由抑制LTA4H活性而改善之疾病或病症，其中該疾病及病症係選自下列：急性或慢性發炎、過敏反應、異位性皮膚炎、牛皮癬、急性呼吸窘迫症候群、免疫複合物介導的肺損傷及慢性阻塞性肺病、發炎性腸病、胃腸潰瘍、嗜中性球性皮膚病、免疫複合物介導之腎小球性腎炎、自體免疫疾病、血管炎、心血管病症、敗血症、包括關節炎疼痛之發炎性及神經病性疼痛、牙周疾病、耳部感染、偏頭痛、良性前列腺增生、薛格蓮-拉爾森症候群(Sjogren-Larsson Syndrome)及癌症。
18. 如請求項17之用途，其中該治療之疾病及病症為選自動脈粥樣硬化、心肌梗塞及中風之心血管疾病。
19. 如請求項17之用途，其中該治療之疾病及病症為選自壞疽性膿皮病、斯威特氏症候群(Sweet's syndrome)、嚴重性痤瘡及嗜中性球性蕁麻疹之嗜中性球性皮膚病。
20. 如請求項17之用途，其中該治療之疾病及病症為選自潰瘍性結腸炎及克隆氏疾病(Crohn's disease)之發炎性腸病。