[go: up one dir, main page]

RS56774B1 - Jedinjenja biaril amida kao inhibitori kinaze - Google Patents

Jedinjenja biaril amida kao inhibitori kinaze

Info

Publication number
RS56774B1
RS56774B1 RS20180007A RSP20180007A RS56774B1 RS 56774 B1 RS56774 B1 RS 56774B1 RS 20180007 A RS20180007 A RS 20180007A RS P20180007 A RSP20180007 A RS P20180007A RS 56774 B1 RS56774 B1 RS 56774B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
equiv
raf
cancer
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20180007A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Aversa
Paul A Barsanti
Matthew Burger
Michael Patrick Dillon
Alan Dipesa
Cheng Hu
Yan Lou
Gisele Nishiguchi
Yue Pan
Valery Polyakov
Savithri Ramurthy
Alice Rico
Lina Setti
Aaron Smith
Sharadha Subramanian
Benjamin Taft
Huw Tanner
Lifeng Wan
Naeem Yusuff
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS56774B1 publication Critical patent/RS56774B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalaskom su predstavljena jedinjenja koja inhibiraju Raf kinaze, i koja su shodno tome korisna za lečenje odredjenih poremećaja u vezi sa ekcesivnom aktivnošću Raf kinaze, uključujući poremećaje ćelijske proliferacije kao što su kanceri. Pronalaskom su dalje obezbedjene farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i obezbedjuju ta jedinjenja za upotrebu u lečenju stanja uključujući kancer.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Protein kinaze su uključene u veoma složene signalne kaskade koje regulišu većinu ćelijskih funkcija, uključujući preživljavanje i proliferaciju ćelija. Ovi signalni putevi su u velikoj meri proučeni, naročito u kontekstu poremećaja izazvanih nepravilnom regulacijom ćelijskih funkcija, kao što je kancer. Kaskada protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) je obimno proučavana, na primer, i kinaze u ovom putu (npr., RAS, RAF, MEK, i ERK) su iskorišćene kao ciljna mesta za otkrivanje lekova. Mutirani B-Raf je nađen u značajnoj frakciji maligniteta (preko 30% svih tumora i 40% melanoma), i nekoliko kandidata za lekove koji inhibiraju uobičajeni B-Raf mutant (V600E, aktivirajuću mutaciju nađenu u mnogim kancerima, posebno u malignom melanomu kože, tiroidnom kanceru, kolorektalnom kanceru, i kanceru jajnika) je prijavljeno, uključujući GDC-0879, PLX4032 i PLX4720, dok drugi inhibitori koji ciljno deluju na C-Raf ili B-Raf (ili oba) uključuju sorafenib, XL281 RAF265 i BAY43-9006. Ovi primeri pokazuju da su jedinjenja koja inhibiraju B-Raf ili C-Raf korisna za lečenje različitih kancera.
[0003] MAPK signalna kaskada uključuje RAS, Raf, MEK i ERK kinaze, od kojih je svaka zapravo grupa srodnih proteina. Budući da oni zajednički deluju kao kaskada za prenos signala, brojne različite kinaze i njihove različite specifičnosti za supstrat stvaraju složen i veoma razgranat put. Roskoski, Biochem. Biophys. Res. Comm., 399, 313-17 (2010). Raf se, na primer, sastoji od monomera označenih kao A-Raf, B-Raf i C-Raf (takođe nazvan Raf-1), od kojih svaki prvenstveno funkcioniše kao dimer. Kompleks RAF uključuje heterodimere kao i homodimere ove tri vrste, dovodeći ukupan broj dimernih vrsta u grupi Raf na šest, a svaka od njih ima brojna mesta gde fosforilacija na serinu, treoninu ili tirozinu može da izazove ili aktivaciju ili inhibiciju. Matallanas, et al., Genes and Cancer 2:232 (2011, objavljeno na internetu, 10. maja 2011.). Zahvaljujući složenosti puta i njegove regulacije, prijavljeno je da inhibitori B-Raf mogu da izazovu paradoksalnu aktivaciju puta, očigledno zbog konformacionih dejstava na kinazni domen Raf koja utiču na dimerizaciju, položaj u membrani i međudejstvo sa RAS-GTP. Hatzivassiliou, et al., Nature, vol.464, 431-36 (18. mart 2010.). Naročito, inhibitori koji stupaju u kompeticiju sa ATP mogu da ispolje suprotna dejstva na signalni put, kao inhibitori ili aktivatori, u zavisnosti od ćelijskog konteksta. Kao rezultat, inhibitori B-Raf, efikasni protiv tumora koji imaju aktivirajuću B-Raf mutaciju V600E, mogu da ne budu tako efikasni, kao što se očekuje, u tumorima koji imaju divlji tip B-Raf ili KRas mutacije. Isto.
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove inhibitore Raf kinaza, uključujući A-Raf, B-Raf i/ili C-Raf, i obezbeđuje ova jedinjenja za upotrebu u lečenju poremećaja povezanih sa prekomernim ili neželjenim nivoima aktivnosti Raf, kao što su određeni kanceri. Jedinjenja pronalaska smanjuju na najmanju meru neželjena dejstva aktivacije puta, i na taj način mogu da budu efikasnija i predvidljivijeg dejstva in vivo, nego inhibitori B-Raf, koji dovode do paradoksalne aktivacije puta, čak i kada imaju sličnu aktivnost in vitro. Jedinjenja pronalaska se vezuju u “DFG-out” režimu, što ih čini inhibitorima tipa 2, za koje je prijavljeno da su manje skloni da indukuju paradoksalnu aktivaciju. Takođe su strukturno prilično različiti od poznatih inhibitora tipa 2, kao što su sorafenib i RAF265. J. Med. Chem.
2012, vol. 55, 3452-78. Jedinjenja su, prema tome, prikladna za lečenje tumora sa BRaf divljeg tipa i KRas mutantnih tumora, kao i B-Raf V600E mutantnih tumora.
[0005] U jednim aspektu pronalaska je predstavljeno jedinjenje:
,
uključujući farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja. Jedinjenja predstavljaju primere Formule (I) i oni su inhibitori Raf kinaza kao što pokazuju podaci u ovom tekstu, i shodno tome su korisna za lečenje stanja kao što su melanom, karcinom dojke, sarkom, GI tumori kao što su gastrointestinalni stromalni tumori, rak jajnika, i drugih malignosti povezanih sa prekomernom aktivnošću Raf puteva, naročito kod kancera vodjenih Ras mutatacijama. Osim toga, jedinjenja iz pronalaska pokazuju niske nivoe paradoksalne aktivatacije Raf puteva.
[0006] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska pomešano sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom, izborno pomešano sa dva ili više farmaceutski prihvatljiva nosača ili ekscipijensa. Dodatno, pronalazak uključuje kombinacije jedinjenja pronalaska sa dodatnim terapijskim sredstvom, koje izborno obuhvataju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, i postupke za lečenje korišćenjem jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa dodatnim terapijskim sredstvom. Pogodna dodatna terpijska sredstva za upotrebu u pronalasku uključuju, na primer, kancerske hemoterapeutike uključujući, ali bez ograničenja, inhibitore PI3K, druge inhibitore Raf puta, paklitaksel, docetaksel, temozolomid, platine, doksorubicine, vinblastine, ciklofosfamid, topotekan, gemcitabin, ifosfamid, etopozid, irinotekan, i slično.
[0007] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za lečenje stanja koje se odlikuje prekomernim ili neželjenim nivoima aktivnosti Raf, posebno B-Raf i/ili C-Raf, koji uključuje primenu kod subjekta kome je takvo lečenje potrebno, efikasne količine jedinjenja pronalaska kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži takvo jedinjenje. Subjekt može da bude sisar, i poželjno je čovek. Stanja koja mogu da se leče jedinjenjima i postupcima koji su ovde opisani uključuju različite oblike kancera, kao što su solidni tumori, melanom, kancer dojke, kancer pluća (npr., nesitnoćelijski kancer pluća), sarkom, tumori gastrointestinalnog trakta kao gastrointestinalni stromalni tumori, kancer jajnika, kolorektalni kancer, tiroidni kancer i kancer pankreasa. Ovaj pronalazak na taj način uključuje jedinjenja pronalaska koja su ovde opisana, uključujući svaku vrstu koja je ovde opisana, za upotrebu u terapiji, naročito za upotrebu za lečenje kancera kao što su melanom, kancer dojke, kancer pluća, kancer jetre, sarkom, tumori gastrointestinalnog trakta kao gastrointestinalni stromalni tumori, kancer jajnika, kolorektalni kancer, tiroidni kancer i kancer pankreasa. Pronalazak takođe uključuje upotrebu takvih jedinjenja za proizvodnju leka za lečenje ovih stanja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0008] Sledeće definicije se primenjuju osim ako drugačije nije predvidjeno.
[0009] U ovom tekstu, izraz “halogen” (ili halo) odnosi se na fluor, brom, hlor ili jod, posebno na fluor ili hlor. Grupe koje su supstituisane halogenom i delovi grupa, kao što su alkil supstituisan halogenom (haloalkil) može da bude mono-, poli- ili per-halogenovani.
[0010] U ovom tekstu, izraz “hetero atomi” odnosi se na atome azota (N), kiseonika (O) ili sumpora (S), posebno azota ili kiseonika, ukoliko drugačije nije predvidjeno.
[0011] U ovom tekstu, izraz “alkil” odnosi se na potpuno zasićenu razgranatu ili nerazgranatu ugljovodoničnu grupu koja ima do 20 atoma ugljenika. Ukoliko drugačije nije predvidjeno, alkil se odnosi na ugljovodonične grupe koje imaju od 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, ili od 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil grupe obično imaju od 1-6 atoma ugljenika. “Niži alkil” se odnosi na alkil grupe sa 1-4 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri za alkil uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sekbutil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil i slično.
[0012] Supstituisani alkil predstavlja alkil grupi koja sadrži jedan ili više supstituenata umesto vodonika, kao što su jedan, dva ili tri supstituenta, ili 1-4 supstituenta, do broja atoma vodonika koji su prisutnu na nesupstituisanoj alkil grupi. Odgovarajući supstituenti za alkil grupe, ako nije drugačije naznačeno, mogu da budu odabrani iz grupe koju čine halogen, CN, okso, hidroksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-4alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-6cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-6heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani fenil, amino, (C1-4alkil)amino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkiltio, C1-4alkilsulfonil, -C(=O)- C1-4alkil, COOH, COO(C1-4alkil), -O(C=O)- C1-4alkil, –NHC(=O)C1-4alkil i –NHC(=O)OC1-4alkil grupi; gde supstituenti za supstituisanu C1-4alkoksi, supstituisanu C3-6cikloalkil, C3-6heterocikloalkil, i supstituisani fenil predstavljaju do tri grupe odabrane od halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, amino, hidroksi, i CN. Poželjni supstituenti za alkil grupe uključuju halogen, CN, okso, hidroksi, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, fenil, amino, (C1-4alkil)amino, di(C1-4alkil)amino, C1-4alkiltio, C1-4alkilsulfonil, -C(=O)- C1-4alkil, COOH, -COO(C1-4alkil), -O(C=O)- C1-4alkil, –NHC(=O) C1-4alkil i – NHC(=O)O C1-4alkil grupe.
[0013] U ovom tekstu, izraz “alkilen” se odnosi na dvovalentne alkil grupe sa 1 do 10 atoma ugljenika, i dve otvorene valence koje treba povezati sa ostalim karakteristikama. Osim ukoliko drugačije nije predvidjeno, alkilen se odnosi na grupe sa 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, ili 1 do 4 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri za alkilen obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metilen, etilen, n-propilen, izo-propilen, n-butilen, sekbutilen, izo-butilen, terc-butilen, n-pentilen, izopentilen, neopentilen, n-heksilen, 3-metilheksilen, 2,2-dimetilpentilen, 2,3-dimetilpenilen, n-hepilen, n-oktilen, n-nonilen, ndecilen i njima slične grupe. Supstituisani alkilen predstavlja alkilensku grupu koja sadrži jednu ili više, kao što su jedan, dva ili tri supstituenta; ukoliko drugačije nije naznačeno, čiji pogodni i poželjni sustituenti su odabrani od grupe supstituenata koja je opisana kao pogodna i poželjna za alkil grupe.
[0014] U ovom tekstu, izraz “haloalkil” odnosi se na alkil kako je ovde definisan, koji je supstituisan jednom ili više halo grupa koje su definisane u tekstu. Haloalkil može da bude monohaloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, ili polihaloalkil uključujući perhaloalkil. Monohaloalkil može imati jedan jodo, bromo, hloro ili fluoro sa alkil grupom. Hloro i fluoro su poželjni na alkil ili cikloalkil grupama; fluoro, hloro i bromo su često poželjni na aril ili heteroaril grupama. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu imati dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju različitih halo grupa u okviru alkila. Polihaloalkil obično sadrži do 12, ili 10, ili 8, ili 6, ili 4, ili 3, ili 2 halo grupe. Neograničavajući primeri za haloalkil uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil. Perhalo-alkil se odnosi na alkil koji ima sve atome vodonika zamenjene sa halo atomima, na primer, trifluorometilom.
[0015] U ovom tekstu, izraz “alkoksi” odnosi se na alkil-O-, gde je alkil definisan u prethodnom delu teksta. Reprezentativni primeri za alkoksi, obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, i slične grupe. Alkoksi grupe obično imaju od 1-10, ili 1-6 ugljenika, češće 1-4 atoma ugljenika.
[0016] “Substituisani alkoksi” predstavlja alkoksi grupu koja sadrži jedan ii više, kao što su jedan, dva ii tri supstituenta na alkil grupi od alkoksi. Ukoliko drugačije nije naznačeno, odgovarajući ili poželjni supstituenti su odabrani od gore navedenih supstituenata za alkil grupu, izuzev što hidroksil i amino obično nisu prisutni na ugljeniku koji je direktno vezan za kiseonik supstituisane ‘alkil-O’ grupe.
[0017] Slično, svaki alkilni deo od drugih grupa kao štoje “alkilaminokarbonil”, “alkoksialkil”, “alkoksikarbonil”, “alkoksi-karbonilalkil”, “alkilsulfonil”, “alkilsulfoksil”, “alkilamino”, “haloalkil” imaće isto značenje kao što je pomenuto u gore navedenoj definiciji za “alkil”. Kada se koristi na ovaj način, ukoliko drugačije nije naznačeno, alkil grupa često predstavlja alkil sa 1-4 atoma ugljenika i nije dalje supstituisana grupama osim pomenute komponente. Kada su takve alkil grupe supstituisane, odgovarajući supstituenti su odabrani od pogodnih ili poželjnih supstituenata koji su naznačeni ranije za alkil grupe ukoliko drugačije nije odredjeno.
[0018] U ovom tekstu, izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićene ili nezasićene nearomatične monociklične, biciklične, triciklične ili spirociklične ugljovodonične grupe od 3-12 atoma ugljenika: gde cikloalkil grupa može da bude nesupstituisana, i može da bude spojena sa drugim prstenom koji može da bude zasićen, nezasićen ili aromatičan, pod uslovom da atom iz prstena iz cikloalkil grupe koja je povezana sa molekulskom formulom kojom se ovde bavimo nije aromatični atom iz prstena. Osim ako drugačije nije predvidjeno, cikloalkil se odnosi na ciklične ugljovodonične grupe koje imaju izmedju 3 i 9 atoma ugljenika u prstenu ili izmedju 3 i 7 atoma ugljenika u prstenu. Ukoliko drugačije nije naznačeno, cikloalkil grupe po mogućstvu predstavljaju zasićene monociklične prstenove sa 3-7 atoma u prstenu.
[0019] Supstituisani cikloalkil predstavlja cikloalkil grupu supstituisanu sa jednim, dva ili tri, ili više od tri supstituenta, do broja vodonika u nesupstituisanoj grupi. Supstituisani cikloalkil će imati od 1-4 ili 1-2 supstituenta. Ukoliko drugačije nije predvidjeno, odgovarajući supstituenti, su nezavisno odabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksil, tiol, ciano, nitro, okso, C1-4-alkilimino, C1-4-alkoksimino, hidroksiimino, C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C2-4-alkinil, C1-4-alkoksi, C1-4-tioalkil, C2-4-alkeniloksi, C2-4-alkiniloksi, C1-4-alkilkarbonil, karboksi, C1-4-alkoksikarbonil, amino, C1-4-alkilamino, di-C1-4-alkilamino, C1-4-alkilaminokarbonil, di-C1-4-alkilaminokarbonil, C1-4-alkilkarbonilamino, C1-4-alkilkarbonil(C1-4-alkil)amino, C1-4-alkilsulfonil, C1-4-alkilsulfamoil, i C1-4-alkilaminosulfonil, gde je svaka od gore pomenutih ugljovodoničnih grupa (na primer, ostaci od alkil, alkenil, alkinil, alkoksi) može biti dalje supstituisana sa jednom ili više grupa koje su pri svakom pojavljivanju nezavisno odabrane sa liste supstituenata za vode navedene ‘alkil’ grupe. Poželjni supstituenti obuhvataju C1-4alkil i supstituente u gore navedenih obliku grupa kao poželjnih supstituenata za alkil grupe.
[0020] Primeri za monociklične ugljovodonične grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil i cikloheksenil i slično. Primeri bicikličnih ugljovodoničnih grupa obuhvataju bornil, indil, heksahidroindil, tetrahidronaftil, dekahidronaftil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.1]heptenil, 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptil, 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil i slično. Primeri tricikličnih ugljovodoničnih grupa uključuju adamantil i slično.
[0021] Slično tome, svaki cikloalkilni deo od ostalih grupa poput “cikloalkiloksi”, “cikloalkoksialkil”, “cikloalkoksikarbonil”, “cikloalkoksi-karbonilalkil”, “cikloalkilsulfonil”, “halocikloalkil” imaće isto značenje kao što je opisano u gore navedenoj definiciji za “cikloalkil”. Kada se koriste u ovim izrazima, cikloalkil obično predstavlja monociklični prsten sa 3-7 atoma ugljenika, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1-2 grupe. Kada su opciono supstituisani, supstituenti su obično selektovani iz C1-4alkila i onih koji su gore navedeni kao pogodni ili poželjni supstituenti za alkil grupe.
[0022] U ovom tekstu, izraz “heterociklil” ili “heterocikloalkil” odnosi se na heterociklični radikcal koji je zasićen ili delimično nezasićen ali nije aromatičan, i može da bude monociklični ili policiklični prsten, uključujući biciklični, triciklični ili spirociklični sistem prstenova; i koji ima 3 do 14, češće 4 do 10, i najpoželjnije od 5 do 7 atoma u prstenu; gde jedan ili više, najbolje od jednog do četiri, naročito jednog ili dva atoma u prstenu predstavljaju heteroatome koji su nezavisno odabrani od O, S i N (preostali atomi u pstenu su stoga atomi ugljenika). Iako je opisan kao, na primer, C5-6atom u prstenu, heterocikl sadrži najmanje jedan heteroatom kao atom u prstenu i ima ukupan broj atoma u prstenu, na primer 5 ili 6 u ovom primeru. Poželjno heterociklil grupa ima jedan ili više takvih heteroatoma kao atoma u pstenu, i poželjno je da heteroatomi nisu direktno povezani jedni sa drugima. Najbolje je da vezni prsten (tj. prsten koji se vezuje za Formulu kojom se ovde bavimo) ima od 4 do 12, posebno od 5 do 7 atoma u prstenu. Heterociklična grupa može biti spojena za aromatični prsten, pod uslovom da atom iz heterociklične grupe koji je spojen za Formulu kojom se bavimo, nije aromatičan. Heterociklična grupa može biti pripojena Formuli kojom se bavimo preko heteroatoma (obično azot) ili atom ugljenika iz heterociklične grupe. Heterociklil može da sadrži kondenzovane ili premošćene prstenove kao i spirociklične prstenaste sisteme (na primer, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan), i samo jedan prsten iz policiklične heterociklične grupe treba da sadrži heteroatom u obliku atoma u prstenu. Primeri za heterocikle uključuju tetrahidrofuran (THF), dihidrofuran, 1,4-dioksan, morfolin, 1,4-ditian, piperazin, piperidin, 1,3-dioksolan, imidazolidin, imidazolin, pirolin, pirolidin, tetrahidropiran, dihidropiran, oksatiolan, ditiolan, 1,3-dioksan, 1,3-ditian, oksatian, tiomorfolin, i slično.
[0023] Supstituisani heterociklil predstavlja heterociklil grupu koja je nezavisno supstituisana sa 1-5 (kao što su jedan, ili dva, ili tri) supstituenata koji su odabrani u prethodnom delu teksta kao pogodni ili poželjni za cikloalkil grupu.
[0024] Slično tome, svaki heterociklilni deo od drugih grupa poput “heterocikliloksi”, “heterocikliloksialkil”, “heterocikliloksikarbonil” imaće isto značenje kao što je opisano u gore pomenutoj definiciji za “heterociklil”.
[0025] U ovom tekstu, izraz "heteroaril" odnosi se na 5-14-očlani monociklični- ili biciklični- ili triciklični-aromatični prsten, sa 1 do 8 heteroatoma koji su članovi prstena; gde su heteroatomi odabrani od N, O i S. Heteroaril obično predstavlja 5-10-očlani prsten, na primer, 5-6-očlanu monocikličnu ili 8-10-očlanu bicikličnu grupu. Tipične heteroaril grupe uključuju 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4-, ili 5- pirazolil, 2-, 4-, ili 5-tiazolil, 3-, 4-, ili 5-izotiazolil, 2-, 4-, ili 5-oksazolil, 3-, 4-, ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-1,2,4-triazolil, 4- ili 5-1,2, 3-triazolil, 1- ili 2-tetrazolil, 2-, 3-, ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 3-, 4-, ili 5-pirazinil, 2-pirazinil, i 2-, 4-, ili 5-pirimidinil.
[0026] Izraz “heteroaril” odnosi se na grupu u kojoj je heteroaromatični prsten spojen za jedan ili više aril, cikloalkil, ili heterociklil prstenova, gde je radikal ili tačka spajanja za Formulu kojom se ovde bavimo na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri uključuju 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ili 8- indolizinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-izoindoll, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8- purinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-hinolizinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-hinoliil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izohinoliil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-ftalazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, ili6-naftiridinil, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 6-, ili 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-4aH karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-karbzaolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-karbolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenantridinil, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-akridinil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-perimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ili 10-fenatrolinil, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-fenazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenotiazinil, 1-, 2-,
1
3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenoksazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-benzizohinolinil, 2-, 3-, 4-, ili tieno[2,3-b]furanil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ili 11-7H-pirazino[2,3-c]karbazolil,2-, 3-, 5-, 6-, ili 7-2H- furo[3,2-b]-piranil, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ili 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1-, 3-, ili 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 2-, 4-, ili 54H-imidazo[4,5-d]tiazolil, 3-, 5-, ili 8-pirazino[2,3-d]piridazinil, 2-, 3-, 5-, ili 6- imidazo[2,1-b] tiazolil, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ili 9-furo[3,4-c]cinolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ili 11-4H-pirido[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 6-, ili 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil, 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5- , 6-, ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9- benzoksapinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-benzoksazinil, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ili 11-1H-pirolo[1,2-b][2]benzazapinil. Tipične spojene heteroaril grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-hinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izohinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5- , 6-, ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil, i 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil.
[0027] Supstituisani heteroaril predstavlja heteroaril grupu koju sadrži jedan ili više supstituenata, obično od 1, 2 ili 3 supstituenta, koji su odabrani od ovde opisanih supstituenata kao pogodna ili poželjna aril grupa.
[0028] Slično tome, svaki heteroarilni deo od ostalih grupa poput “heteroariloksi”, “heteroariloksialkil”, “heteroariloksikarbonil” imaće isto značenje kao što je opisano u gore navedenoj definiciji za “heteroaril”.
[0029] Različita izvodjenja pronalaska opisana su u ovom tekstu. Prepoznato je da karakteristike koje su naznačene u svakom izvodjenju mogu biti kombinovane sa drugim specifičnim karakteristikama da bi se obezbedila dalja izvodjenja iz datog pronalaska. Sledeća navedena izvodjenja reprezentativna su za pronalazak:
1. U odredjenim izvodjenjima, pronalaskom je obezbedjeno jedinjenje koje je:
,
.
ili njena farmaceutski prihvatljiva so
2. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz izvodjenja 1 ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
3. Kombinacija koja obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema izvodjenju 1 ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više terapijski aktivnih ko-agenasa.
4. Jedinjenje prema izvodjenju 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao leka.
5. Jedinjenje prema izvodjenju 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u treatmanu kancera. U nekim izvodjenjima, kancer je odabran iz grupe koju čine solidni tumori, melanomi, kancer dojke, kancer pluća (na primer, nesitnoćelijski kancer pluća, adenokarcinom pluća), sarkom, GI tumori kao što su gastrointestinalni stromalni tumori, rak jajnika, kolorektalni kancer, kancer tiroidne žlezde, i rak pankreasa.
[0030] Jedinjenje iz pronalaska predstavljaju primere Formule (I)
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
Z<1>može da bude O, S, S(=O) ili SO2;
Z<2>može da bude N, S ili CR<a>, gde R<a>predstavlja H, halo, C1-4alkil ili C1-4haloalkil;
gde R<1>predstavlja CN, halo, OH, C1-4alkoksi, ili C1-4alkil koji je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe koje su odabrane od halo, C1-4alkoksi, CN, i hidroksil;
gde je prsten B odabran iz grupe koju čine fenil, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, piridon, pirimidon, pirazinon, piridazinon, i tiazol, gde je svaka od njih po slobodnom izboru supstituisana sa do dve grupe koje su odabrane od halo, OH, CN, C1-4alkil, C2-4alkenil, -O-(C1-4alkil), NH2, NH-(C1-4alkil), -N(C1-4alkil)2, -SO2R<2>, NHSO2R<2>, NHC(O)R<2>, NHCO2R<2>, C3-6cikloalkil, 5-6-očlanog heteroarila, -O-C3-6cikloalkila, -O-(5-6-očlanog heteroarila), C4-
8heterocikloalkila, i –O-(4-8-očlanog heterocikloalkila), gde svaki heterocikloalkil i heteroaril sadrži do tri heteroatoma koji su odabrani od N, O i S kao članova prstena,
gde je svaki C1-4alkil, C2-4alkenil, C3-6cikloalkil, 5-6-očlani heteroaril, i 4-8-očlani heterocikloalkil po slobodnom izboru supstituisan sa do tri grupe koje su odabrane od okso, hidroksil, halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, i -(CH2)1-2Q gde Q može da bude OH, C1-4alkoksi, -CN, NH2, -NHR<3>, -N(R<3>)2, -SO2R<3>, NHSO2R<3>, NHC(O)OR<3>, ili NHC(O)R<3>; gde svaka R<2>i R<3>nezavisno može da bude C1-4alkil; i
gde je prsten B po slobodnom izboru spojen za 5-6-očlani aromatični ili nearomatični prsten sa do dva heteroatoma koja su odabrana od N, O i S, gde 5-6-očlani prsten može da bude
1
supstituisan halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, ili C1-4alkoksi, i opcioni, ako spojeni prsten nije aromatičan opcije za supstituente mogu dalje da uključe okso;
gde je svaka Y nezavisno odabrana od C1-4alkil, C1-4alkoksi, CN, halo, okso, -(CH2)pOR<4>, -(CH2)pN(R<4>)2, -(CH2)pNHC(O)R<4>, -(CH2)pNHCOO(C1-4alkil), i imidazol,
ili dve Y grupe na prstenu A su po slobodnom izboru uzete zajedno da bi se formirao prsten spojen za premošćeni prsten A, gde pomenuti kondenzovani ili premošćeni prsten po slobodnom izboru sadrži heteroatom koji je odabran od N, O i S kao član prstena, i koji je po slobodnom izboru supstituisan sa do dve grupe koje su odabrane od C1-4alkil, C1-4alkoksi, CN, halo, okso, -(CH2)pOR<4>, -(CH2)pN(R<4>)2, -(CH2)pNHC(O)R<4>, i -(CH2)pNHCOO(C1-4alkil);
gde je svaka R<4>nezavisno H ili C1-4alkil;
gde svaka p nezavisno predstavlja 0, 1, ili 2;
gde q može da bude 0, 1 ili 2;
gde su Z<3>, Z<4>, i Z<5>svaka za sebe odabrane od CH i N i po slobodnom izboru NO;
gde L može da predstavlja –C(=O)-NR<4>-[CY] ili –NR<4>-C(=O)-[CY], gde [CY] označava koji atom L je spojen za CY; i gde
CY predstavlja aromatični prsten koji je odabran iz grupe koju čine fenil, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, piridon, tiazol, izotiazol, oksazol, pirazol, i izoksazol, gde je prsten po slobodnom izboru spojen sa tiofenskim, imidazolskim, oksazolonskim, ili pirolskim prstenom;
i gde je CY supstituisan sa do dve grupe koje su odabrane od halo, CN, R<5>, OR<5>, SO2R<5>, -S(=NH)(=O)R<5>, OH, NH2, NHR<5>, i -N(R<5>)2,
gde svaka R<5>nezavisno predstavlja C1-4alkil, C2-4alkenil, C4-6heterociklil, 5-očlani heteroaril koji sadrži do tri heteroatoma odabranih od N, O i S kao članova prstena, ili C3-8cikloalkil, i gde je R<5>po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do četiri grupe koje su odabrane od okso, halo, CN, R<6>, OH, OR<6>, SO2R<6>, NH2, NHR<6>, N(R<6>)2, NHSO2R<6>, NHCOOR<6>, NHC(=O)R<6>, -CH2OR<7>, -CH2N(R<7>)2, gde svaka R<6>nezavisno predstavlja C1-4alkil, i gde svaka R<7>nezavisno predstavlja H ili C1-4alkil;
i gde dve R<4>, R<5>, R<6>, ili R<7>na istom atomu azota mogu zajedno da grade 5-6-očlani heterociklični prsten koji po slobodnom izboru sadrži dodatan atom N, O ili S kao člana prstena i koji sup o slobodnom izboru supstituisane sa do dve grupe koje su odabrane od C1-
4alkil, okso, halo, OH, i C1-4alkoksi.
[0031] Svaki od primera jedinjenja koji imaju izmerenu IC-50 (B-Raf) manju ili jednaku 0.01 µM, i izmerenu IC-50 (c-Raf) koja je manja od 0.005 µM kako je prikazano u Tabeli 2 predstavlja poželjno jedinjenje iz pronalaska. Posebno su poželjni primeri jedinjenja koji imaju izmerenu IC-50 (B-Raf) manju ili jednaku 0.01 µM i izmerenu IC-50 (c-Raf) manju ili jednaku 0.002 µM prema Tabeli 2. Tako korišćenje bilo kojeg od ovih jedinjenja za lečenje stanja odabranih iz grupe koju čine melanom, kancer dojke, kancer pluća (na primer, nesitnoćelijski kancer pluća, adenokarcinom pluća), sarkom, GI tumori kao što su gastrointestinalni stromalni tumori, rak jajnika, kolorektalni kancer, kancer tiroidne žlezde, i rak pankreasa, predstavlja izvodjenje pronalaska.
[0032] U ovom tekstu, izraz “optički izomer” ili “stereoizomer” odnosi se na bilo koji od različitih stereoizomernih konfiguracija koje mogu da postoje za dato jedinjenje prikazanog pronalaska i koji uključuje geometrijske izomere. Jasno je da supstituenti može biti vezan za hiralni centar na atomu ugljenika. Izraz "hiralni" odnosi se na molekule koji imaju svojstvo nepreklopljivosti sa svojim likom u ogledalu, dok se izraz "ahiralni" odnosi na molekule koji mogu da se preklope sa svojim likom o ogledalu. Zbog toga, pronalazak uključuje enantiomere, diastereomere ili racemate jedinjenja. “Enantiomeri” su par stereoizomera koji predstavljaju nepreklopljive slike u ogledalu. Smeša para enantiomera u odnosu 1:1 je "racemska” smeša. Kada je pogodno, pojam se koristi da bi se označila racemska smeša. "Dijastereoizomeri” su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji se ne odnose jedno prema drugom, kao predmet i lik u ogledalu. Apsolutna stereohemija je označena prema Kan- lngold- Prelog R-S sistemu. Kada je jedinjenje u obliku čistog enantiomera, stereohemija na svakom hiralnom atomu ugljenika može da se označava ili sa R ili sa S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da bude označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (u desnu ili u levu stranu) gde
1
rotiraju polarizujuće svetlo iz ravni na talasnim dužinama natrijumove D linije. Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da dodje do pojave enantiomera, diastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-.
[0033] U mnogim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli zbog prisustva amino i/ili karboksilne grupe ili njima sličnih grupa. U ovom tekstu, pojam "so" ili " soli" odnosi se na kisele adicione ili bazne adicione soli jedinjenja iz pronalaska. "Soli ” posebno obuhvataju “farmaceutski prihvatljive soli”. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu nepoželjna na biološki ili na neki drugi način.
[0034] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromid/ hidrobromidne, bikarbonat/karbonatne, bisulfat/sulfatne, kamforsulfonatne, hlorid/hidrohloridne, hlorteofilonatne, citratne, etandisulfonatne fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, hipuratne, hidrojodid/jodidne, izetionatne, laktatne, laktobionatne, laurilsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktadekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfatne, poligalakturonatne, propionatne, stearatne, sukcinatne, sulfosalicilatne, tartratne, tozilatne i trifluoroacetatne soli<.>Lista dodatnih odgovarajućih soli može da se pronadje na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0035] Neogranske kiseline iz koje se izvode soli, obuhvataju na primer hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu i fosfornu kiselinu, i njima slične kiseline.
[0036] Organske kiseline iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu,
1
benzoevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu i njima slične kiseline.
[0037] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama i mogu da imaju neorganske ili organske kontrajone.
[0038] Neorganski kontrajoni iz kojih se izvode bazne soli obuhvataju na primer, amonijumske soli i metale iz kolone I do XII periodnog sistema elemenata. U izvesnim izvodjenjima, soli se mogu izvesti iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, alkilamonijuma sa jednom do četiri C1-C4 alkil grupe, kalcijuma, magnezijuma, gvoždja, srebra, cinka, i bakra; posebno pogodne soli obuhvataju amonijumske, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli.
[0039] Organske baze iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supstituisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole i njima slično. Odovarajući organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0040] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnih oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u u njihovoj smeši. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba rastvarača u nevodenoj sredini, kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril.
[0041] Bilo koja ovde data formula predstavlja kako neobeležene oblike (tj., jedinjenja gde su svi atomi prisutni pri prirodnoj izotopskoj zastupljenosti, i nisu izotopski obogaćeni) tako i izotopno obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture predstavljene formulama u okviru ovog teksta, kod kojih su jedan ili više atoma zamenjeni atomom odabrane atomske mase ili masenog broja različitim od atomske mase ili raspodele atomske mase koja se javlja u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju
1
izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su redom<2>H,<3>H,<11>C,
<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<18>F<35>S,<36>Cl,<125>I. Pronalazak obuhvata ovde definisana različita izotopno obeležena jedinjenja, na primer ona u koja su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H, i<14>C, ili ona u kojima su prisutni neradioaktivni izotopi poput<2>H i<13>C, koji su prisutni na nivoima koji su znatno iznad prirodne zastupljenosti za ove izotope. Ovakva izotopno obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (najbolje sa<14>C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer,<2>H ili<3>H), pri detekciji ili imidžing (“imaging”) tehnikama, kao što su pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterska tomografija zasnovana na emisiji jednog fotona (SPECT) uključujući testove tkivne distribucije lekova ili supstrata, ili kod radioaktivnog tretmana pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje su naročito poželjni za PET ili SPECT studije. Izotopno obeležena jedinjenja formule (I) i njihovi pro-lekovi mogu se generalno dobiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima analognim onima koji opisanim u pratećim primerima i postupcima dobijanja, zamenom lako dostupnog izotopno obeleženog reagensa ne-izotopno obeleženim reagensom.
[0042] Pored toga, supstitucija težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da proizvede odredjene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa. Jasno je da se deuterijum u ovom konteksu posmatra kao supstituent jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz " faktor obogaćenja izotopa " kako se ovde koristi predstavlja odnos izmedju zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% ugradnje deuterijuma na svaki označeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% ugradnje deuterijuma).
1
[0043] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom uključuju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO, kao i solvati sa neobogaćenim rastvaračima.
[0044] Jedinjenja iz pronalaska, koja sadrže grupe koje mogu da se ponašaju kao donori i/ili akceptori pri gradjenju vodoničnih veza mogu da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale (tzv. „co-crystal formers“). Ovi kokristali mogu da se dobiju od jedinjenja formule (I) sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora jedinjenja iz pronalaska sa kokristalformerom pod uslovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koj se pritom formiraju. Odgovarajući kokristal-formeri obuhvataju one koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163. Stoga, pronalazak dalje opisuje kokristale koji sadrže jedinjenje iz pronalaska.
[0045] U ovom tekstu, izraz “farmaceutski prihvatljiv nosač” se koristi u smislu ma kog i svih rastvarača, disperzionih medijuma, supstanci za oblaganje, surfaktanata, antioksidanasa, konzervanasa (npr., antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva), izotonih sredstava, sredstava sa kasnom apsorpcijom, soli, konzervanasa, lekova, stabilizatora lekova, povezujućih sredstava (bajnderi), ekscipijenasa, sredstava za dezintegraciju, lubrikanata, zasladjivača, aroma, boja i tome slično, kao i njihovih kombinacija, što bi bilo poznato stručnjacima u oblasti (vidi, na primer, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329). Osim što je svaki nosač nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, predvidjena je njegova upotreba u terapijskim ili farmaceutskim kompozicijama.
[0046] Izraz “terapijski efikasna količina” jedinjenja iz ovog pronalaska, odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja će indukovati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, inhibiciju ili redukciju aktivnosti enzima ili proteina, ili poboljšanje simptoma, olakšanje bolesti, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem izvodjenju, izraz “terapijski efikasna količina” odnosi se na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ispitanika dovodi do (1) najmanje delimičnog ublažavanja, inhibisanja, sprečavanja i/ili poboljšanja
1
stanja, ili poremećaja ili bolesti posredovanih Raf kinazom, kao što su B-Raf ili C-Raf, ili povezanih sa aktivnošću kinaze kao što je B-Raf ili C-Raf, ili (2) smanjenja ili inhibicije dejstva kinaze kao što su B-Raf ili C-Raf in vivo.
[0047] U drugom neograničavajućem izvodjenju izraz “terapijski efikasna količina” se odnosi na količinu jedinjenja iz ovog pronalaska koja kada se primeni na ćeliju ili tkivo, ili nećelijski biološki material, ili na medijum (podlogu) ; i delotvoran je za bar delimičnu redukciju ili inhibiciju dejstva kinaze kao što je B-Raf or C-Raf, ili barem delimičnu redukciju ili ublažavanje simptoma ili stanja povezanih sa ekcesivnim dejstvom Raf kinaze.
[0048] U ovom tekstu, izraz “ispitanik” označava životinju. Najčešće životinja je sisar. Ispitanik takodje označava na primer, primate (npr., ljude, muškarce i žene), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe, ribe, i ptice. U odredjenim izvodjenjima, ispitanik je primat. U pak drugim, ispitanik je čovek.
[0049] U ovom tekstu izrazi “inhibisati”, “inhibicija” ili “inhibišući” se koriste tako da označavaju smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje osnovne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.
[0050] U ovom tekstu izraz “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” ma koje bolesti ili poremećaja u jednom izvodjenju odnosi se na, poboljšanje bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje ili redukovanje razvoja bolesti ili bar najmanje jednog njenog kliničkog simptoma). U drugom izvodjenju “lečiti”, “lečenje” ili “tretman”odnosi se na ublažavanje ili poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra uključujući i one koje pacijent ne može da raspozna. U pak drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman (procedura)” označava modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizičko, (npr., stabilizacija prepoznatljivog simptoma), fiziološko, (npr., stabilizacija fizičkih parametara), ili oba. U pak jednom drugom izvodjenju, “lečiti”, “lečenje” ili “tretman” označava sprečavanje ili odlaganje javljanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0051] U ovom tekstu, ispitanik “kome je potreban tretman/lečenje” označava takvog ispitanika kome bi takav tretman doneo biološku, medicinsku dobrobit ili bi mu poboljšao kvalitet života.
2
[0052] U ovom tekstu, izrazi “a”, “an”, “the” i slični izrazi upotrebljeni u kontekstu ovog pronalaska (naročito u kontekstu patentnih zahteva) treba pravilno da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje kontradiktorno.
[0053] Svi ovde opisani postupci mogu da se izvedu bilo kojim odgovarajućim redosledom ukoliko nije drugačije naznačeno ili na osnovu konteksta nije jasno da je značenje kontradiktorno. Upotreba ma kog i svih primera, ili uzornog jezika (npr., “kao što je “) kojim je pisan ovaj tekst namenjen je jedino tome da baci bolje svetlo na pronalazak i ne nameće nikakva ograničenja na oblast pronalaska na koju inače pronalazak polaže pravo.
[0054] Bilo koje rezultujuće smeše izomera mogu se razdvojiti na osnovu fizičkohemijskih razlika konstituenata, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereoizomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili metodama frakcione kristalizacije.
[0055] Bilo koji nastali racemati finalnih proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim metodama, npr., razdvajanjem njihovih diastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, bazni ostatak može biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racematni proizvodi se mogu takodje razdvojiti hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) korišćenjem hiral adsorbenta.
[0056] Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključuju i njihove soli, takodje mogu da se dobiju u obliku njihovih hidrata, ili uključuju druge rastvarače koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu sama po sebi ili planirano da grade solvate sa farmaceutski prihvatljivim solventima (uključujući vodu), stoga je namera da pronalazak obuhvati kako solvatisane tako i nesolvatisane oblike. Izraz „solvat“ se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja iz ovog pronalaska (uključujući negove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula solventa. Takvi molekuli solventa su oni koji se uobičajeno koriste u farmaciji, a za koje se zna da su neškodljivi po primaoca, npr. voda etanol i tome slično. Izraz „hidrat“ se odnosi na kompleks gde molekul rastvarača predstavlja vodu.
[0057] Jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući soli, njihove hidrate i solvate, mogu sama po sebi ili planirano da grade polimorfe.
[0058] U narednom aspektu, datim pronalaskom predstavljena je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od jedinjenja prikazanog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača. Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za odredjeni način primene kao što je oralna primena, parenteralna primena, i rektalna primena, itd. Pored toga, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska moguće je napraviti u čvrstom obliku (uključujući bez ograničenja kapsule, tablete, pilule, granule, praškovi ili supozitorije), ili u tečnom obliku (uključujuči bez ograničenja rastvore suspenzije ili emulzije). Farmaceutske kompozicije mogu biti podvrgnute uobičajenim farmaceutskim operacijama kao što je sterilizacija i/ili mogu da sadrže uobičajene inertne diluente, lubrikante, ili puferske agense, kao i adjuvanse, kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje, emulgatori i puferi itd.
[0059] Tipično, farmaceutske kompozicije su u obliku tableta ili želatinskih kapsula koje sadrže aktivni sastojak iz pronalaska zajedno sa barem jednim od sledećih farmaceutskih ekscipijenata:
a) diluentima, kao npr., laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;
b) lubrikantima, kao npr., silika, talk, stearinska kiselina, njena so sa magnezijumom ili sa kalcijumom i/ili polietilenglikol, isto je i za tablete
c) vezujućim sredstvima, kao npr., magnezijum-aluminijum-silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metil-celuloza, natrijum-karboksimetil-celluloza i/ ili polivinilpirolidon; i ukoliko je potrebno
d) sredstvima protiv zgrudnjavanja (dezintegranti), npr., skrobovi, agar, alginska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće mešavine; i/ili
e) apsorbensima, bojama, pojačivačima ukusa i zasladjivačima.
[0060] Tablete mogu biti ili filmom obložene ili enterično obložene prema postupcima koji su poznati u stanju tehnike.
[0061] Odgovarajuće kompozicije za oralnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, čvrstih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu su spremljene prema bilo kojem postupku poznatom u stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži zasladjivače, poboljšivače ukusa, boje i sredstva za konzervisanje kako bi omogućili dobijanje farmaceutski elegantnih i ukusnih preparata. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak pomešan sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. U ove ekscipijense ubrajaju se, na primer, inertni diluenti, kao što je kalcijum-karbonat, laktoza, kalcijum-fosfat ili natrijum-fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, ili alginska kiselina, povezujuća sredstva, na primer, skrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primer magnezijum-stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili obložene poznatim tehnikama, kako bi se odložila njihova dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanje. Na primer, mogu da se koriste materiali koji omogućavaju kasno delovanje kao što je gliceril-monosterat ili gliceril-distearat. Formulacije za oralnu upotrebu mogu da se predstave kao čvrste želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, kao što je na primer, kalcijum-kabonat, kalcijumfosfat ili kaolin, ili kao mekane želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili nekim uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
[0062] Odredjene injektabilne kompozicije su vodeni izotonični rastvori ili suspenzije, i supozitorije su praktično pripremljene od masnih emulzija ili suspenzija. Pomenute kompozicije mogu da se sterilišu i/ili sadrže adjuvanse, kao što su sredstva za konzervisanje, stabilizaciju, regulisanje vlage ili emulgovanje, sredstva za olakšano rastvaranje, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili puferi. Osim toga, oni mogu takodje da sadrže druge terapijski vredne supstance. Pomenute kompozicije su pripremljene u skladu sa uobičajenim
2
postupcima za mešanje, granulaciju odnosno oblaganje, redom, i sadrže oko 0.1-75%, ili sadrže oko 1-50%, aktivnog sastojka.
[0063] Odgovarajuće kompozicije za transdermalnu primenu obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska sa odgovarajućim nosačem. Nosači koji su pogodni za transdermalno dostavljanje uključuju lako upijajuće farmakološki prihvatljive rastvarače čija je uloga da pomognu prolaz kroz kožu domaćina. Na primer sprave za transdermalnu primenu postoje u obliku poveske/zavoja koji poseduje zadnju potporu, rezervoar sa jedinjenjem i opciono nosačima, opciono barijeru kojom se kontroliše brzina dostavljanja i koja omogućava kontrolisanje brzine dostavljanja jedinjenja u kožu domaćina i njeno podešavanje na prethodno odredjenu vrednost tokom dužeg vremenskog perioda, zatim pomoćna sredstva koja treba da obezbedjuju spravu na koži.
[0064] Odgovarajuće kompozicije pogodne za topikalnu primenu, npr., na koži i očima, obuhvataju vodene rastvore, suspenzije, masti, kreme, gelove ili formulacije u spreju, npr., za dostavljanje u obliku aerosola ili tome slično. Takvi sistemi za dostavljanje će naročito biti podesni za dermalnu primenu, npr., u tetmanu raka kože, npr., za preventivnu upotrebu u kremama za sunčanje, losionima, sprejevima i tome slično. Oni su dakle naročito podešeni za upotrebu u topikalnim formulacijama, uključujući i kozmetičke, koje su dobro poznate u stanju tehnike. One mogu da sadrže sredstva za bolju rastvorljivost, stabilizatore, sredstva koja pojačavaju tonus, pufere i konzervanse.
[0065] U ovom tekstu topikalna primena može da se odnosi takodje na inhalaciju ili na intranazalnu primenu. Mogu biti povoljno dostavljeni u obliku suvog praška (bilo zasebno, ili u smeši, na primer suva mešavina sa laktozom, ili sastavna partikula u mešavini, na primer sa fosfolipidima, iz inhalatora sa suvim praškom ili aerosol za prskanje iz suda pod pritiskom, suda sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebulajzerom, sa ili bez upotebe odgovarajućeg propelenta (potisnog gasa).
[0066] U ovom pronalasku su dalje opisane anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska, budući da voda može da olakša degradaciju odredjenih jedinjenja.
[0067] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici iz pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem anhidrovanih ili sastojaka sa malim sadržajem vlage i pri uslovima sa niskim sadržajem vlage. Anhidrovanu farmaceutsku kompoziciju je moguće spremiti i čuvati tako da se sačuva njeno svojstvo da je anhidrovana. U skladu sa tim, anhidrovane kompozicije su pakovane u materijale za koje je poznato da sprečavaju izlaganje vodi tako da se omogući da ih odgovarajuće formulisani kompleti obuhvataju. U primere za odgovarajuća pakovanja se ubrajaju, ali nisu time ograničena, hermetički zapečaćeni kontejneri od folije, plastični, kontejneri za jedinične doze (npr. vajle), blister pakovanja, i strip pakovanja.
[0068] U pronalasku su dalje opisane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji se sastoje od jednog ili više sredstava koja usporavaju raspadanje jedinjenja iz ovog pronalaska kao aktivnog sastojka. Takva sredstva, koja se u tekstu označena kao "stabilizatori,” obuhvataju bez ograničenja, antioksidanse poput askorbinske kiseline, pH pufere, ili sone pufere, itd.
[0069] Jedinjenja formule I u slobodnom obliku ili u obliku soli, ispoljavaju korisne farmakološke aktivnosti, npr. modulišu ili inhibiraju aktivnost A-Raf, B-Raf i/ili C-Raf, kao što je pokazano podacima iz ispitivanja datim u sledećim odeljcima, i zbog toga su indikovana za terapiju ili za upotrebu kao hemikalije za istraživanje, npr. tzv. jedinjenja „istraživačke alatke” (tool compounds). Ova jedinjenja su posebno korisna za lečenje kancera pokrenutih mutacijama u Raf/Raf/MEK/ERK putu, uključujući kancere koji se karkterišu aktivirajućom Raf mutacijom kao što je Raf V600E, uključujući, ali bez ograničenja, melanom (npr., maligni melanom), kancer dojke, kancer pluća (npr., nesitnoćelijski kancer pluća), sarkom, tumore gastrointestinalnog trakta kao gastrointestinalne stromalne tumore, kancer jajnika, kolorektalni kancer, tiroidni kancer i kancer pankreasa.
[0070] Tako, kao sledeći primer izvodjenja, predmetni pronalazak obezbedjuje jedinjenje pronalaska kao što je ovde opisano, za upotrebu u terapiji. U sledećem primeru izvođenja, terapija je za bolest koja može da se leči inhibicijom A-Raf, B-Raf ili C-Raf. U drugom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska su korisna za lečenje kancera, uključujući, ali bez ograničenja, melanom, kancer dojke, kancer pluća, sarkom, tumore gastrointestinalnog
2
trakta kao gastrointestinalne stromalne tumore, kancer jajnika, kolorektalni kancer, tiroidni kancer i kancer pankreasa.
[0071] U drugom primeru izvodjenja, pronalazak opisuje postupak lečenja bolesti koja može da se leči inhibicijom A-Raf, B-Raf ili C-Raf, ili njihovom kombinacijom, koji uključuje primenu terapijski efikasne količine jedinjenja pronalaska kao što je ovde opisano. U sledećem primeru izvođenja, bolest je odabrana sa gore navedenog spiska, pogodno odabrana od melanoma, kancera dojke, kancera pluća, sarkoma, tumora gastrointestinalnog trakta kao gastrointestinalnih stromalnih tumora, kancera jajnika, kolorektalnog kancera, tiroidnog kancera i kancera pankreasa. Postupak tipično sadrži primenu efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili farmaceutske kompozicije koja sadrži takvo jedinjenje kod subjekta kome je takvo lečenje potrebno. Jedinjenje može da se primeni bilo kojim pogodnim postupkom kao što su oni koji su ovde opisani, i primena može da se ponavlja u vremenskim razmacima koje odabere nadležni lekar.
[0072] Prema tome, kao drugo izvodjenje, datim pronalaskom je predstavljena upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju leka. U daljem izvodjenju, lek je za lečenje bolesti koja može biti tretirana inhibicijom A-Raf, B-Raf or C-Raf. U narednom izvodjenju, oboljenje predstavlja kancer, na primer, kancer koji je odabran iz gore navedene liste oboljenja, koja obuhvata melanom, rak dojke, rak pluća, sarkom, GI tumore kao što su gastrointestinalni stromalni tumori, rak jajnika, kolorektalni kancer, rak tiroidne žlezde, i rak pankreasa.
[0073] Farmaceutska kompozicija ili kombinacija iz ovog pronalaska može biti po jedinici doziranja od oko 1-1000 mg aktivnog sastojka (sastojaka) za ispitanika telesne težine od oko 50-70 kg, ili oko 1-500 mg ili oko 1-250 mg ili oko 1-150 mg ili oko 0,5-100 mg, ili oko 1-50 mg aktivnih sastojaka. Terapijski efikasna doza jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili pak njihove kombinacije, zavisi od vrste subjekta, telesne težine, uzrasta i individualnog stanja, kao i od vrste poremećaja, oboljenja ili stepena ozbiljnosti stanja koja se tretiraju. Lekar, kliničar ili veterinar prosečnih sposobnosti može lako odrediti efikasnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih u sprečavanju, tretmanu ili za inhibiranje napredovanja poremećaja ili oboljenja.
2
[0074] Gore navedene karakteristike doza mogu se pokazati u in vitro i in vivo eksperimentima na pretežno sisarskim vrstama, npr. miševima, pacovima, psima, majmunima ili na izolovanim organima, tkivima i njihovim preparatima. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primeniti in vitro u obliku rastvora, npr. vodenih rastvora, kao i in vivo bilo preko digestivnog trakta ili parenteralno, poželjno intravenski, npr. u obliku suspenzije ili u vodenom rastvoru. Doziranje in vitro može varirati izmedju oko 10<-3>molarnih i 10<-9>molarnih koncentracija. Terapijski efikasna količina in vivo može varirati u zavisnosti od načina primene izmedju oko 0,1-500 mg/kg, ili izmedju oko 1-100 mg/kg.
[0075] Jedinjenje prema ovom pronalasku može se primenjivati ili istovremeno sa, ili pre ili posle, sa jednim ili više terapijskih ko-agenas(a) (ko-terapijskih agenasa). Odgovarajući koterapijski agensi za upotrebu u pronalasku, obuhvataju na primer, hemoterapeutike koji se koriste za lečenje kancera, koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na inhibitore za PI3K, ostale inhibitore Raf puteva, paklitaksel, docetaksel, temozolomid, platine, doksorubicine, vinblastine, ciklofosfamid, topotekan, gemcitabin, ifosfamid, etopozid, irinotecan, i slično. Jedinjenje iz datog pronalaska može se primeniti odvojeno, istim ili različitim putevima primene, ili zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao ko-agens(i).
[0076] U jednom izvodjenju iz pronalaska, predstavljen je proizvod koji obuhvata jedinjenje iz pronalaska, i najmanje jedno drugo terapijsko sredstvo kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji. U jednom izvodjenju, terapija predstavlja treatman oboljenja ili stanja posredovanih B-Raf ili C-Raf, kao što je kancer. Proizvodi predstavljeni kao kombinovani preparat obuhvataju kompoziciju koja obuhvata jedinjenje iz datog pronalaska i druga terapijska sredstv(a) zajedno u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ili jedinjenje iz datog pronalaska i druga terapijska sredstv(a) u odvojenom obliku, na primer, u obliku kita (kompleta).
[0077] U jednom izvodjenju pronalaska, predstavljena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz pronalaska i drugo terapijsko ko-sredstvo(a). Kako je opisano ranije u tekstu, farmaceutska kompozicija može opciono da sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0078] U jednom izvodjenju, pronalazak obezbedjuje kit koji obuhvata dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, gde barem jedna od njih sadrži jedinjenje iz
2
pronalaska. U jednom izvodjenju, kit obuhvata sredstva za odvojeno zadržavanje tih kompozicija, kao što su kontejner, podeljena boca ili podeljeno pakovanje u foliji. Primer za takav kit je blister pakovanje, koje se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula ili slično.
[0079] Kit iz pronalaska može da se koristi za davanje različitih doznih oblika, na primer, oralno ili parenteralno, za davanje odvojenih kompozicija na različitim doznim intervalima, ili za titraciju razdvojenih kompozicija jedne u odnosu na drugu. Da bi došlo do uskladjenosti, kit iz pronalaska obično obuhvata uputstva za primenu.
[0080] U kombinacionim terapijama, sredstvo iz pronalaska i drugo terapijsko sredstvo može da bude proizvedeno i/ili formulisano od strane istih ili različitih proizvodjača. Šta više, jedinjenje iz pronalaska i drugi terapeutik mogu da budu udruženi u kombinacionu terapiju: (i) pre nego što kombinacioni proizvod bude dostupan lekarima (npr. u slučaju kita koji se sastoji od jedinjenja iz pronalaska i drugog terapijskog sredstva); (ii) od strane samih lekara (ili pod rukovodstvom lekara) kratko pre primene; (iii) u samom pacijentu, npr. u toku sekvencijalne primene jedinjenja iz pronalaska i drugog terpijskog sredstva.
[0081] Shodno tome, pronalazak obezbedjuje upotrebu jedinjenja iz pronalaska, za lečenje oboljenja ili stanja posredovanih B-Raf ili C-Raf, gde se lek priprema za davanje sa drugim terapijskim sredstvom. Pronalaskom je takodje obezbedjena upotreba još jednog terapijskog ko-sredstva za upotrebu u lečenju oboljenja ili stanja, gde se lek daje sa jedinjenjem iz pronalaska.
[0082] Pronalazak takodje obezbedjuje jedinjenje iz pronalaska ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih aktivnošću B-Raf ili C-Raf, gde se jedinjenje iz pronalaska priprema za davanje sa drugim terapijskim sredstvom. Pronalazak takodje obezbedjuje drugo terapijsko sredstvo za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih B-Raf ili C-Raf, gde se terapijsko kosredstvo dobija za primenu sa jedinjenjemiz pronalaska. Pronalazak takodje obezbedjuje jedinjenje iz pronalaska, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih posredovanih B-Raf ili C-Raf, gde se jedinjenje iz pronalaska, daje sa drugim terapijskim ko-sredstvom. Pronalazak takodje obezbedjuje drugo
2
terapijsko ko-sredstvo za upotrebu u postupku lečenja oboljenja ili stanja posredovanih B-Raf ili C-Raf, gde se drugo terapijsko ko-sredstvo daje sa jedinjenjem iz pronalaska.
[0083] Pronalazak takodje obezbedjuje upotrebu jedinjenja iz pronalaska, za lečenje oboljenja posredovanih B-Raf ili C-Raf, gde je pacijent predhodno bio lečen (na primer, tokom 24 časa) drugim terapijskim sredstvom. Pronalazak takodje obezbedjuje još jedno terapijsko sredstvo za upotrebu u lečenju oboljenja ili stanja posredovanih B-Raf ili C-Raf, gde je pacijent predhodno bio lečen (na primer, tokom 24 časa) sa jedinjenjem iz pronalaska.
Generalni postupci sinteze
[0084] Sledeće Sheme i primeri ilustruju reprezentativne postupke koji su korisni za pravljenje jedinjenja Formule (I).
[0085] Jedinjenja Formule (I) u kojima prsten B predstavlja piridin mogu se biti izvedeni sledećim opštim postupcima, koji pružaju različite izomer piridina. Bromo-fluoropiridini dozvoljavaju selektivnu upotrebu nukleofilne aromatične supstitucije i Suzukijevu reakciju ili slične hemijske reakcije arilacije.
Shema 5a.
2
Shem 5b.
[0086] Različite druge supstituentne grupe mogu da se uvode na jedinjenja sa piridinilskim B-prstenom uvodjenjem samo jednog opciono supstituisanog morfolina na 2,4,6-trihalopiridinu, zatim zamenom ostala dva halogena sa odgovarajućim grupama kao što je ilustrovano na sledećim shemama. Shema 6 ilustruje uvodjenje aril ili heteroaril grupe na B prstenu, koristeći hemijsku reakciju po Suzukiju; Shema 7 ilustruje upotrebu reakcije aromatične nukleofilne supstitucije za uvodjenje ostalih nukleofilnih supstituenata kao što su amini, alkoksi grupe, i alkiltio grupe.
Shema 6.
Shema 8.
1
[0087] Sledeće sheme ilustruju dodatne reakcione puteve za dobijanje jedinjenja gde prsten B predstavlja piridin, kao što je demonstrirano u sledećim primerima.
Shema 8a.
Shema 8b.
Schema 8c.
2
Shema 8d.
[0088] Sledeća shema ilustruje opšti put za sintezu jedinjenja Formule (I) gde B-prsten predstavlja piridon. Reakcioni niz (sekvenca) takodje proizvodi jedinjenja sa alkoksisupstituisanin piridinskim B-prstenom Formule (I).
Shema 9.
[0089] Jedinjenja Formule (I) u kojoj je B-prsten piridazin može se napraviti na sličan način, korišćenjem polaznih materijala u obliku halogenizovanog piridazina sa reakcijama nukleofilne aromatične supstitucije vezivanjem za prsten A (i/ili drugi supstituent na B-prstenu), i Suzukijevom reakcijom vezivanjem za prsten C.
Shema 10.
[0090] Soli jedinjenja iz datog pronalaska, koje poseduju najmanje jednu grupu za formiranje soli, mogu da se dobiju na način poznat stručnjacima. Na primer, so jedinjenja iz pronalaska koja ima kisele grupe, može da se dobije tretmanom jedinjenja sa metalnim jedinjenjima, kao što su alkalne metalne soli od odgovarajuće organske karboksilne kiseline, na primer natrijumova so 2-etilheksanske kiseline, sa organskim jedinjenjima sa alkalnim/ zemnoalkalnim metalom, kao što je odgovarajući hidroksid, karbonat ili hidrogen karbonat, kao što su natrijum ili kalijum hidroksidi, karbonati ili hidrogen karbonati sa odgovarajućim kalcijumovim jedinjenjem ilisa amonijakom ili sa odgovarajućim organskim aminom, stehiometrijskim količinama ili samo sa malim viškom sredstva za formiranje soli, koje se poželjno koristi. Kisele adicione soli jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju na uobičajeni način, npr. tretmanom jedinjenja sa kiselinom ili odgovaraućim reagensom za anjonsku izmenu. Mogu da se formiraju unutrašnje soli jedinjenja iz pronalaska koje sadrže grupe za formiranje kiselih ili baznih soli, kao što je na primer, slobodna karboksi grupa i slobodna amino grupa, postupkom neutralizacije soli, kao što su kisele adicione soli, do izoelektrične tačke, reakcijom sa slabim bazama, ili tremanom sa izmenjivačima jona.
[0091] Soli se mogu prevesti u slobodna jedinjenja u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima. Metalne soli i soli amonijuma mogu se prevesti, na primer, tretmanom sa
4
odgovarajućim kiselinama, i kisele adicione soli, na primer, tretmanom sa odgovarajućim baznim agensom.
[0092] Smeše izomera koje se mogu dobiti prema pronalasku mogu se razdvojiti na pojedinačne izomere na način poznat stručnjacima; dijastereoizomeri mogu biti razdvojeni, na primer, raspodeljivanjem izmedju polifaznih mešavina rastvarača, rekristalizacijom i/ili hromatografskom separacijom, na primer na silika gelu ili, npr., tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom na reverzno- faznoj koloni, i racemati mogu biti razdvojeni, na primer, formiranjem soli sa optički čistim reagensima za stvaranje soli i razdvajanjem smeše tako dobijenih dijastereoizomera, na primer metodama frakcione kristalizacije, ili hromatografijom na koloni od optički aktivnih materijala.
[0093] Intermedijeri i finalni proizvodi mogu biti obradjeni i/ili prečišćeni prema standardnim postupcima, npr. korišćenjem hromatografskih metoda, metoda raspodele, (re-) kristalizacije, i slično.
[0094] Jedinjenja iz pronalaska i intermedijeri mogu da se prevode jedni u druge prema postupcima koji su generalno poznati stručnjacima.
[0095] Izrazi koji se ovde koriste imaju svoje uobičajeno značenje za stručnjake, ukoliko drugačije nije definisano. Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice:
[0096] Temperature su date u stepenima Celzijusa. Ako nije drugačije naglašeno, sva isparavanja su izvodjena pod sniženim pritiskom, poželjno izmedju oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermedijera i polaznih materijala je potvrdjena standardnim analitičkim metodama, npr., mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, npr., MS, IR, NMR. Skraćenice koje su ovde korišćene su uobičajene u stanju tehnike.
[0097] Masena spektrometrijska analiza se vrši na LCMS instrumentima: Waters System (Acuity UPLC i Micromass ZQ maseni spektrometar; Kolona: Acuity HSS C181.8-mikrona, dimenzije 2.1 x 50 mm; gradijent: 5-95 % acetonitril u vodi sa 0.05 % TFA tokom 1.8 min; protok 1.2 mL/min; opseg molekulske mase 200-1500; napon konusa 20 V; temperatura na koloni od 50 °C). Sve vrednosti za masu su prikazane kao one za protonovane nedisosovane jone.
[0098] Analiza pomoću nuklearne magnetne rezonance (NMR) vrši se na nekim od jedinjenja sa Varian 300 MHz NMR-om (Palo Alto, CA). Referenca za identifikaciju spektra je ili TMS ili poznato hemijsko pomeranje rastvarača.
[0099] Svi polazni materijali, gradivni blokovi, reagensi, kiseline, baze, dehidrataciona sredstva, rastvarači i katalizatori korišćeni za sintezu jedinjenja iz datog pronalaska su ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti metodama organske sinteze koji su poznati stručnjacima (Houben-Weyl 4th Ed.1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Dalje, jedinjenja prikazanog pronalaska se mogu dobiti postupcima organske sinteze poznatim onima koji su upoznati sa stanjem tehnike kao što je pokazano u sledećim primerima.
[0100] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti postupcima koji su poznati u stanju tehnike, uz ovde opisane postupke, počev od poznatih materijala.
[0101] Sinteze odredjenih intermedijera su opisane ovde, što je praćeno opisom sinteze primera jedinjenja Formule (I).
Sinteza N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
[0102]
[0103] U rastvor 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (1.0 ekviv.) u THF-u (0.1 M) na temperaturi od 0 °C dodaje se 3-trifluorometilbenzoilhlorid (1.0 ekviv.) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 h. Rastvor se koncentruje i suši na vakuumu dajući N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)benzamid u obliku čvrstog proizvoda žutomrke boje sa prinosom od 96 %. LCMS (m/z) (M+H) = 406.2, Sobna temp. = 1.24 min.
Sinteza N-(6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida
[0104]
Faza 1: U 0.4 M rastvor 5-bromo-6-metilpiridin-3-amina (1.00 ekviv.) u DCM-u dodaje se DIEA (1.00 ekviv.) i 3-(trifluorometil)benzoil hlorid (1.00 ekviv.). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 h. Reakciona smeša se razblažuje sa DCM, ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši na natrijum sulfatu, filtriraju, i koncentruju dajući N-(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamid kao beličasti čvrsti proizvod sa prinosom od 98 %. LCMS (m/z) (M+H) = 359.0/361.0, Retenciono vreme = 0.86 min.
Faza 2: U 0.27 M rastvor N-(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (1.00 ekviv.) u 1,4-dioksanu dodaje se bis(pinakolato)diboron (1.50 ekviv.), kalijum acetat (2.00 ekviv.) i PdCl2(dppf).CH2Cl2adukt (0.10 ekviv.). Reakciona smeša se ozračuje tokom 20 min na temperaturi od 120°C. Ohladjena reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz sloj Celita. Filtrat se koncentruje dajući N-(6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamid u obliku lepljivog čvrstog proizvoda tamno braon boje u kvantitativnom prinosu. LCMS (m/z) (M+H) = 325.0, Retenciono vreme = 0.59 min.
Sinteza 2-(2-cijanopropan-2-il)-N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izonikotinamida
[0105]
Faza 1: U smešu 2-fluoro-4-metilpiridina (1.0 ekviv.) i izobutironitrila (4.0 ekviv.) dodaje
se putem kanile KHMDS (1.2 ekviv.) u toluenu. Smeša se zagreva na refluksu tokom 1.5 h za koje vreme se reakciona smeša ohladi do sobne temperature, kvenčuje sa NH4Cl (aq), ekstrahuje sa EtOAc, suši na Na2SO4, filtrira, i koncentruje. Sirovi materijal se koristi u sledećoj fazi reakcije. LCMS (m/z) (M+H) = 161.1, Retenciono vreme = 0.48 min.
Faza 2: U rastvor 2-metil-2-(4-metilpiridin-2-il)propan nitrila (1.0 ekviv.) u vodi (0.38 M) dodaje se kalijum permanganat (6.0 ekviv.). Smeša se zagreje tokom 60 °C u vremenu od 1 h. Smeša se ohladi do sobne temperature, zakiseli sa 2 M HCl do pH 4 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4i koncentruje. LC-MS pokazuje da sirovi žućkasti čvrsti proizvod još uvek sadrži 15% dvobazne kiseline. Sirovi proizvod se ponovo rastvara u EtOAc i ispire sa kiselom vodom (pH 4). Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na Na2SO4i koncentruje da bi se dobio beličasti čvrsti proizvod. Nije preostalo dvobazne kiseline. Proizvod se koristi kao u sledećem koraku. LCMS (m/z) (M+H) = 191.0, Retenciono vreme = 0.53 min.
Faza 3: U rastvor 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (1.0 ekviv.), 2-(2-cijanopropan-2-il)izonikotinska kiselina (1.2 ekviv.), HOAt (1.3 ekviv.) u DMF-u (0.19 M) dodaje se EDC (1.3 ekviv.). Smeša se meša na sobnoj temperature u vremenu od 3 h. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetata. Kombinovani ekstrakti se uzastopno ispiraju sa 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju, i koncentruju dajući 2-(2-cijanopropan-2-il)-N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenil)izonikotinamid sa prinosom od 97%. LCMS (m/z) (M+H) = 406.2, Retenciono vreme = 1.10 min.
Sinteza N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)
benzamida
[0106]
Faza 1: U rastvor 3-bromo-4-metilbenzoeve kiseline (1.0 ekviv.) u DMF-u (1.2M) dodaje se EDC (1.0 ekviv.) i HOBt (1.0 ekviv.) a zatim i 3-trifluorometilanilin (1.0 equiv.) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperature u vremenu od 48 h. Reakciona smeša se podeljena izmedju etil acetata i vode. Odvojeni organski sloj se sušu na natrijum sulfatu i koncentruje na vakuumu. Koncentrovani sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0 do 100% etil acetata u heptanima dajući 3-bromo-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil) benzamid sa prinosom od 83%. LCMS (m/z) (M+H) = 358/360, Retenciono vreme = 1.1 min.
Faza 2: U fiolu za mikrotalasno zračenje opremljenoj sa stapićem za mešanje koja sadrži 3-bromo-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)benzamid (1.0 ekviv.) dodaje se dioksan (0.5M) i 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (3 ekviv.) i kalijum acetat (6 ekviv.) i azot se propuštaju kroz reakcionu smešu tokom 5 min. U to se dodaje PdCl2(dppf)-DCM adukt (0.1 ekviv.) i fiola se zapečati i zagreva na temperaturi od 120 °C tokom 16h. Reakciona smeša se filtrira i filtar papir se ispire sa dihlorometanom i filtrat se koncentruje na vakuumu. Zatim se nanosi na celit i prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heptanima dajući N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(trifluorometil)benzamid u kvantitativnom prinosu. LCMS (m/z) (M+H) = 406.2, Retenciono vreme = 1.2 min.
Sinteza N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-2-(trifluorometil)izonikotinamida
4
[0108] U smešu 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (1.0 ekviv.) i 3-(trifluorometil)benzoeva kiselina (1.1 ekviv.) u DMF-u (0.27 M) dodaje se HOAt (1.3 ekviv.) i EDC (1.3 ekviv.) Nakon 3 h reakciona smeša se razblažuje sa vodom i potom ekstrahuje EtOAc. Organska faza se uzastopno ispire sa 1 M vodenim natrijum hidroksidom i koncentrovanim rastvorom soli i onda se osuši preko natrijum sulfata. Rastvor se koncentruje i suši na vakuumu dajući N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-2-(trifluorometil)izonikotinamid sa prinosom 91%. LCMS (m/z) (M+H) = 407.1, Retenciono vreme = 1.13 min.
2-(terc-butil)-N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izonikotinamid
[0109]
[0110] Rastvor 5-amino-2-metilfenilborna kiselina, estar pinakona (1.0 ekviv.), 2-(tercbutil)izonicotinske kiseline (1.0 ekviv.), EDC (1.0 ekviv.) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (0.380 g, 1.0 ekviv.) u DMF-u (0.3 M) meša se na sobnoj temperaturi tokom 68 h.
Reakciona smeša se nakon toga razblažuje sa EtOAc i vodom, organski sloj se izoluje i vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše na MgSO4, filtriraju i koncentruju na vakuumu dajući 2-(terc-butil)-N-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)izonikotinamid u obliku čvrstog proizvoda bele boje 91%. LCMS (m/z) (M+H) = 395.1, Retenciono vreme = 0.71 min.
Sinteza 2-(2-cijanopropan-2-il)-N-(6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-ol)izonikotinamida
[0111]
Faza 1: U rastvor 5-bromo-6-metilpiridin-3-amina (1.05 ekviv), 2-(2-cijanopropan-2-il)izonikotinske kiseline (1.0 ekviv), HOAt (1.3 ekviv) u DMF-u (0.17 M) dodaje se EDC (1.3 ekviv.). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 h. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se uzastopno ispiraju sa 1M vodenim natrijum hidroksidom i koncentrovanim rastvorom soli, suši na natrijum sulfatu, filtriraju, i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišćava ISCO(50% smea rastvarača EtOAc/Heptan). Kombinovane frakcije još uvek sadrže 17%-tni 5-bromo-6-metilpiridin-3-amin. Dodaje se 2-(2-cijanopropan-2-il)izonikotinska kiselina (0.3 ekviv.), EDC (0.3 ekviv), HOAt (0.3 ekviv) u DMF-u (0.17 M). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se uzastopno ispiraju sa 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i koncentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtriraju, i koncentruju dajući N-(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)-2-(2-cijanopropan-2-il)izonikotinamid sa prinosom od 71%preko tri faze. LCMS (m/z) (M+H) = 359.0, Retenciono vreme = 0.73 min.
Faza 2: U rastvor N-(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)-2-(2-cijanopropan-2-il)izonikotinamida (1.0 ekviv.) u dioksanu (0.18 M) dodaje se kalijum acetat (5.0 ekviv.) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (1.5 ekviv.). Rastvor se degazira sa azotom i dodaje se Pd(dppf)Cl2-DCM. Reakciona smeša se nakon toga zagreva tokom noći na temperature od 80 °C. Smeša se koncentruje i razblažuje sa EtOAc, ispire sa H2O, koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se sušu na Na2SO4i koncentruje. Ostatak se nakon toga trituriše u heksanu. Zatim se ostatak filtrira i čvrsti ostatak se sakuplja dajući 2-(2-cijanopropan-2-il)-N-(6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il)izonikotinamid sa prinosom od 82%. LCMS (m/z) (M+H) = 325.1, Retenciono vreme = 0.49 min.1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 1.32 - 1.40 (m, 12 H), 1.82 (s, 6 H), 2.75 (s, 3 H), 7.69 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.79 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.89 (br. s., 1 H).
Sinteza 3-(difluorometil)benzoeve kiseline
[0112]
Faza 1: U fioli za rad na visokom pritisku, u rastvor metil 3-formilbenzoata (1 ekviv.) u smeši rastvarača DCM/EtOH (867:1, 0.40M) dodaje se DeoxoFluor (2.0 ekviv.). Reakciona smeša se pročisti sa N2, fiola se zapečati i zagreva na temperaturi od 60 °C. Nakon 18 hr mešanja dodaje dodatna količina DeoxoFluor (2.0 ekviv.) i ostavlja da s emeša tokom 42 hr. Reakcija se prati pomoću TLC (25% EtOAc u heptanima). Reakciona smeša je podeljena izmedju koncentrovanog rastvora soli i EtOAc. Vodeni sloj se dalje ispire sa EtOAc (3x) i kombinovani organski ostaci se suše na Na2SO4, filtriraju, i koncentruju. Sirovi materijal se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heptanima i gradijentom koji čini 0-25% etil acetat. Izolovani metil 3-(difluorometil)benzoat se dobija u obliku ulja žute boje sa prinosom od 62 %. 1H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δδ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.53 - 6.84 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H).
Faza 2: U rastvor metil 3-(difluorometil)benzoata (1 ekviv.) u THF-u (0.25M) dodaje se 1M LiOH (2.5 ekviv.) i ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi. Nakon prvog dodavanja LiOH, rastvor je od bistrog promenio boju u narandžasto (boja zagorele narandže), i nakon 2 h, rastvor postaje svetložut. Reakciona smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Isparljive susptance se uklanjaju na vakuumu, i vodena faza se zakiseli do ~pH 3. Formira se beli precipitat, koji se zatim filtrira i suši. Izolovana je 3-(difluorometil)benzoeva kiselina sa prinosom od 78%. LCMS (m/z) (M+H) = 245.1, Rt =0.73). 1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 6.97 - 7.30 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 1 H) 7.83 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.06 -8.16 (m, 1 H)
Sinteza 2-(1,1-difluoroetil)izonikotinske kiseline
[0113]
4
Faza 1: U fioli za rad na visokom pritisku koja je napunjena sa rastvorom 1-(4-metilpiridin-2-il)etanona (1.0 ekviv.) i EtOH (0.1 ekviv) u DCM-u (2.0M) dodaje se DAST (2.5 ekviv.). Reakciona smeša se zagreva na temperaturi od 30<o>C tokom 48 h. LCMS analiza je ukazala na formiranje željenog proizvoda (MH+ - 157.9, Ret. vreme – 0.54 min). Reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om i kvenčuje sa NaHCO3, lagano na temperaturi od 0<o>C. Faze se razdvajaju i vodeni sloj se ispire sa DCM-om (2x). Kombinovani organski slojevi se suše na MgSO4, filtriraju, i koncentruju. Sirovi materijal se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heptanima i sa gradijentom koji čini etil acetat od 0-100%. Izolovan je 2-(1,1-difluoroetil)-4-metilpiridin sa prinosom od 27%. LCMS (m/z) (M+H) = 157.9, Retenciono vreme =0.54.
Faza 2: U rastvor 2-(1,1-difluoroetil)-4-metilpiridina (1 ekviv.) u vodi (2.0 M) dodaje se KMnO4(3.0 ekviv) i zagreva na temperaturi od 80<o>C u vremenu od 4 h. LCMS analiza ukazuje na formiranje željenog proizvoda (MH<+>- 188.0, Retenciono vreme – 0.52 min). Reakciona smeša se zakišeljava do pH 3 sa 1M HCl. Beli precipitat (talog) se filtrira i suši. Izoluje se 2-(1,1-difluoroetil)izonikotinska kiselina sa prinosom od 12 %. LCMS (m/z) (M+H) = 188.0, Retenciono vreme =0.52). 1H NMR (400 MHz, <cd3od>) δδ ppm 2.01 (t, J=18.78 Hz, 3 H) 8.00 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.80 (d, J=5.09 Hz, 1 H).
Sinteza 2-(2-fluoropropan-2-il)izonikotinska kiselina
[0114]
Faza 1: U rastvor 2-bromo-4-metilpiridina (1.0 ekviv) u toluenu (0.3 M) na temperaturi od -78 °C lagano se dodaje n-BuLi (1.15 ekviv) i smeša se ostavlja da se meša tokom 45 min.
Nakon toga se dodaje aceton (3 ekviv.), i reakciona smeše se ostavlja da se zagreje do temperature od 25 °C tokom 30 min. Reakcija se prekida (kvenčuje) dodatkom zasićenog vodenog amonijum hlorida i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heptanima i gradijentom etil acetata od 0-50%. Izolovani 2-(4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol se dobija u obliku ulja bledožute boje sa prinosom od 72 %. LCMS (m/z) (M+H) = 151.9, Retenciono vreme =0.28 min.
Faza 2: U rastvor 2-(4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol-a (1.0 ekviv.) u DCM-u (0.2 M) na temperaturi od -78 °C dodaje se DAST (1.4 ekviv.). Reakciona smeša se zagreva tokom 30 min do temperature od 0 °C i zatim se lagano kvenčuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje dva puta sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa pentanima i gradijentom dietil etra od 0-20%. Izolovani 2-(2-fluoropropan-2-il)-4-metilpiridin se dobija u obliku ulja bledožute boje sa prinosom od 61 %. LCMS (m/z) (M+H) = 153.9, Retenciono vreme =0.32 min.
Faza 3: U rastvor 2-(2-fluoropropan-2-il)-4-metilpiridina (1.0 ekviv.) u vodi (0.2 M) dodaje se KMnO4(3.0 equiv) i reakciona smeša se zagreva na temperaturi od 80<o>C tokom 1.5 h. Dodaje se još KMnO4(1.5 ekviv) i reakciona smeša se zagreva na temperaturi od 80<o>C dodatnih 1.5 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, zakišeljava do pH 3 sa 1 M HCl, i onda se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Izoluje se 2-(2-fluoropropan-2-il)izonikotinska kiselina u obliku čvrstog proizvoda bele boje sa prinosom od 43%. LCMS (m/z) (M+H) = 184.0, Rt =0.45.<1>H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 1.65 (s, 3 H) 1.70 (s, 3 H) 7.76 (dd, J=5.09, 1.57 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.75 (d, J=5.09 Hz, 1 H)
Sinteza 4-(5-bromo-2-etoksipiridin-3-il)morfolina
[0115]
4
Faza 1: U rastvor 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridina (1.0 ekviv) u EtOH (0.25 M) na temperaturi od 25 °C dodaje se natrijum etoksid (21 wt % rastvor u EtOH, 1.2 ekviv) i smeša se zagreva tokom 1 h na temperaturi od 75 °C. Reakciona smeša je sipana u smešu 1 M limunske kiseline i vode u odnosu 1:1 i etanol se uklanja koncentrovanjem. Ostatak se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Izolovani 5-bromo-2-etoksi-3-nitropiridin u obliku ulja braon boje se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (m/z) (M+H) = 246.8/248.8, Retenciono vreme = 0.95 min.
Faza 2: U rastvor 5-bromo-2-etoksi-3-nitropiridina (1.0 ekviv) u MeOH i DCM (1:10; 0.3 M) na temperaturi od 25 °C dodaju se cink (5.5 ekviv.) i amonijum hlorid (5 ekviv) i smeša se zagreva na temperaturi od 75 °C i meša u vremenu od 4 časa. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i filtrira kroz kratak čep od Celita, ispire sa DCM, i zatim koncentruje. Ostatak se sipa u etil acetat, ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli i onda suši na magnezijum sulfatu, filtrira i koncentruje. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heptanima i gradijentom etil acetata od 0-50%. Izolovani 5-bromo-2-etoksipiridin-3-amin se dobija u obliku čvrstog proizvoda braon boje sa prinosom od 79%. LCMS (m/z) (M+H) = 216.9/218.9, Ret. vreme = 0.75 min.
Faza 3: U rastvor 5-bromo-2-etoksipiridin-3-amina (1.0 ekviv.) u DMF-u (0.5 M) na temperaturi od 0 °C lagano se dodaje NaH (1.5 ekviv.) i smeša se ostavlja da se zagreje tokom 15 min. na sobnoj temperaturi što je praćeno dodavanjem bis(2-bromoetil) etra (4 ekviv.). Smeša se zagreje do temperature od 90 °C i meša tokom 48 h. Smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heptanima i gradijentom acetona od 0-25%. Izolovani 4-(5-bromo-2-etoksipiridin-3-il)morfolin se dobija u obliku čvrstog proizvoda narandžaste boje sa prinosom od 76%. LCMS (m/z) (M+H) = 286.9/288.9, Ret. vreme = 0.93 min.
4
Sinteza 4-(5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)morfolin
[0116]
[0117] U rastvor 4-hidroksitetrahidropirana (2 ekviv.) u dioksanu (0.2 M) na temperaturi od 25 °C dodaje se NaH (2.1 ekviv.) i reakciona smeša se meša u vremenu od 30 min. Tada se dodaje 4-(5-bromo-2-fluoropiridin-3-il)morfolin (1.0 ekviv.) i reakciona smeša se zagreva do temperature od 105 °C i meša u vremenu od 5 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, sipa u vodu, i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se suše na magnezijum sulfatu, filtriraju i koncentruju. Sirovi ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heptanom i gradijentom etil acetata od 50-100%. Izolovani 4-(5-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)morfolin se dobija u obliku uljastog proizvoda svetložute boje sa prinosom od 83 %. LCMS (m/z) (M+H) = 343.0/344.9, Rt = 0.86 min.
Referentni primer 117: Sinteza N-(4-metil-3-(1-metil-5-morfolino-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
[0118]
[0119] U rastvor 5-bromo-1-metil-3-morfolinopiridin-2(1H)-ona (1.0 ekviv.) i Intermedijera A (1.2 ekviv.) u DME i 2M natrijum karbonata (3:1, 0.08 M) dodaje se PdCl2(dppf)-DCM adukt
4
(0.1 ekviv.) u fioli za mikrotalasno zračenje koja je opremljena mešalicom. Reakciona smeša se zagreje do temperature od 120 °C u vremenu od 10 min u mikrotalasnoj pećnici. Organska faza se suši sa natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje. Sirovi materijal se prečišćava preparativnom HPLC reverzne faze. Nakon liofilizacije čistih frakcija, izoluje se N-(4-metil-3-(1-metil-5-morfolino-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)-3-(trifluorometil)benzamid u obliku TFA soli sa prinosom od 11%. LCMS (m/z) (M+H) = 472.2, Rt = 0.87 min.<1>H NMR (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.13 - 3.21 (m, 4 H) 3.64 (s, 3 H) 3.81 - 3.92 (m, 4 H) 7.01 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H).
[0120] Jedinjenje koje je pomenuto u delu teksta koji sledi dobija se postpicma koji su slični sa onima koji su opisani za dobijanje jedinjenja iz primera 117 korišćenjem odgovarajućeg aril halida i intermedijera (A-G).
Primer 131: N-(2-metil-5'-morfolino-6'-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)-[3,3'-bipiridin]-5-il)-3-(trifluorometil)benzamid
[0121]
<1>H NMR (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 4 H) 3.67 (ddd, J=11.59, 8.22, 3.28 Hz, 2 H) 3.81 - 3.91 (m, 4 H) 3.92 -4.03 (m, 2 H) 5.45 (tt, J=7.92, 3.91 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.87 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.30 Hz, 1 H) 9.40 (d, J=2.40 Hz, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 543.1, Rt = 0.80 min.
4
Primer 253: N-(6'-etoksi-2-metil-5'-morfolino-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-fluoropropan-2-il)izonikotinamid
[0122]
Faza 1: U rastvor 4-(5-bromo-2-etoksipiridin-3-il)morfolina (1.0 ekviv.) i 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amina (1.7 ekviv.) u DME (0.3 M) i natrijum karbonata (2M vodeni rastvor, 3.0 ekviv.) dodaje se PdCl2(dppf)-DCM adukt (0.02 ekviv.) i rastvor se zagreva na temperaturi od 100 °C u vremenu od 2 h. Ohladjena smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO4, filtriraju i koncentruju. Smeša je adsorbovana na Celitu i prečišćena hromatografijom na silika gelu (ISCO, 0-70% etil acetat u heptanima). Sirove frakcije se koncentruju dajući 6'-etoksi-2-metil-5'-morfolino-[3,3'-bipiridin]-5-amin u obliku čvrstog proizvoda bledožute boje sa prinosom od 78%.<1>H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.47 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 3.08 - 3.19 (m, 4 H) 3.49 (s, 3 H) 3.64 (br. s., 2 H) 3.84 - 3.96 (m, 4 H) 4.48 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.35 Hz, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 315.1, Rt = 0.50 min.
Faza 2: U rastvor 2-(2-fluoropropan-2-il)izonikotinske kiseline (1.3 ekviv.), 6'-etoksi-2-metil-5'-morfolino-[3,3'-bipiridin]-5-amina (1.0 ekviv.) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (2.5 ekviv.) u DCM-u (0.12 M) dodaje se 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (1.3 ekviv.) i smeša se nepa na sobnoj temperaturi preko vikenda. Reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om i ispire sa zas. natirjum bikarbonatom, organska faza se koncentruje do suva i prečišćava putem hromatografije na silika gelu (ISCO, 0-8% metanol u etul acetatu) dajući N-(6'-etoksi-2-metil-5'-morfolino-[3,3'-bipiridin]-5-il)-2-(2-
4
fluoropropan-2-il)izonikotinamid.<1>H NMR (400 MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.48 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 1.71 - 1.77 (m, 6 H) 2.51 (s, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 4 H) 3.85 - 3.96 (m, 4 H) 4.49 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=5.09, 1.57 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.13 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.64 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=4.70 Hz, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 480.3, Rt = 0.68 min.
Referentni primer 547: N-(3-(6-metoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)izonikotinamid
[0123]
Faza 1: U balon koji sadrži 3,4,6-trihloropiridazin (1.0 ekviv.) u EtOH (1.3 M) dodaje se morfolin (2.3 ekviv.) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 60 min. Pojavljuje se precipitat (talog) koji se uklanja filtracijom. Ponovo dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u vodi i meša nekoliko minuta da bi se uklonile soli. Nakon filtriranja čvrsti proizvod se suši na vakuumu dajući 4-(3,6-dihloropiridazin-4-il)morfolin sa prinosom od 86% koji se koristi kao takva u sledećoj fazi. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
Faza 2: Natrijum metoksid (2.0 ekviv.) se dodaje deo po deo u balon koji sadrži 4-(3,6-dihloropiridazin-4-il)morfolin (1.0 ekviv.) u MeOH (0.43 M) i reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i sirovi ostatak je podeljen uz pomoć koncentrovanog rastvora soli/EtOAc. Organska faza se izoluje i vodeni sloj se ekstrahuje još jednom sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju do suva i ostatak se razblažuje u DCM-u, i adsorbuje na silika gelu. Čvrsti ostatak je ubačen u kartridž i prečišćen na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta od 0 do 60% EtOAc u heptanu. Željeni 4-(6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)morfolin se dobija sa prinosom od 71%. LCMS (m/z) (M+H) = 230, Rt = 0.44 min.
Faza 3: U rastvor 4-(6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)morfolina (1.0 ekviv.) i 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (1.0 ekviv.) u DME (0.12 M) dodaje se Na2CO3(3.0 ekviv.) i sistem se ispire sa azotom. PdCl2(dppf).CH2Cl2adukt (0.05 ekviv.) se dodaje u reakcionu smešu i sistem se ispire još jednom sa azotom. Reakciona smeša se zagreva tokom noći u kupatilu na temperaturi od 110 °C. Sirovi proizvod je podeljen pomoću smeše rastvarača H2O/EtOAc. Organski sloj se izoluje, suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava korišćenjem sistema reverzne faze od 0 do 40% acetonitrila u vodi. Frakcije koje sadrže proizvod se koncentruju sve dok ne preostane mala zapremina rastvarača i ekstrahuju tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju dajući 3-(6-metoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilanilin sa prinosom od 78%. LCMS (m/z) (M+H) = 301, Rt = 0.38 min.
Faza 4: U rastvor 3-(6-metoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilanilina (1.0 ekviv.), 2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline (1.0 ekviv.) i HATU (1.0 ekviv.) u DMF-u (0.07 M) dodaje se DIEA (3.0 ekviv.), i smeša se ostavlja da se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se obradjuje sa vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju do suva i sirovi proizvod se prečišćava HPLC dajući N-(3-(6-metoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)izonikotinamid u obliku TFA soli sa prinosom od 33%. 1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.74 (br. s., 8 H) 4.07 (s, 3 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.44 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.18 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.99 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 474, Rt = 0.70 min.
Referentni primer 559: N-(3-(6-etoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilfenil)-3-(metilsulfonil)benzamid
[0124]
1
Faza 1: U balon koji sadrži 3,4,6-trihloropiridazin (1.0 ekviv.) u EtOH (1.3 M) dodaje se morfolin (2.3 ekviv.) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 60 min. Pojavljuje se precipitat (talog) koji se uklanja filtracijom. Ponovo dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u vodi i meša nekoliko minuta da bi se uklonile soli. Nakon filtriranja čvrsti proizvod se suši na vakuumu dajući 4-(3,6-dihloropiridazin-4-il)morfolin sa prinosom od 86% koji se koristi kao takav u sledećoj fazi. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
Faza 2: U balon koji sadrži 4-(3,6-dihloropiridazin-4-il)morfolin (1.0 ekviv.) u EtOH (0.23 M) dodaje se 21%-tni natrijum etoksid u etanolu (1.4 ekviv.) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i sirovi ostatak se razdvaja pomoću koncentrovanog rastvora soli/EtOAc. Organska faza se koncentruje do suva i ostatak se rastvara u DCM-u, i adsorbuje na silika gelu. Čvrsti ostatak se dodaje u kartridž i prečišćava na koloni sa silika gelom korišćenjem gradijenta od 0 do 40% EtOAc u heptanu. Željeni 4-(6-hloro-3-etoksipiridazin-4-il)morfolin se dobija sa prinosom od 48%. LCMS (m/z) (M+H) = 246, Rt = 0.36 min.
Faza 3: U rastvor 4-(6-hloro-3-etoksipiridazin-4-il)morfolina (1.0 ekviv.) i 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (1.0 ekviv.) u DME (0.11 M) dodaje se Na2CO3(2M, 3.0 ekviv.) i sistem se ispire sa azotom. U reakcionu smešu se dodaje PdCl2(dppf).CH2Cl2adukt (0.05 ekviv.) i sistem se ispire još jednom sa azotom. Reakcioni balon se zagreva tokom noći na kupatilu na temperaturi od 110 °C. Reakciona smeša se
2
razdvaja u smeši rastvarača H2O/EtOAc. Organski sloj se izoluje, suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava korišćenjem sistema sa reverznom fazom od 0 do 40% acetonitrila u vodi. Frakcije koje sadrže proizvod se koncentruju sve dok ne preostane mala količina rastvarača i ekstrahuju se tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se suše na Na2SO4, filtriraju i koncentruju dajući 3-(6-etoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilanilin sa prinosom od 62%. LCMS (m/z) (M+H) = 315, Rt = 0.44 min.
Faza 4: U rastvor 3-(6-etoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilanilina (1.0 ekviv.), 3-(metilsulfonil)benzoeve kiseline (1.0 ekviv.) i HATU (1.0 ekviv.) u DMF-u (0.07 M) dodaje se DIEA (3.0 ekviv.), i smeša se ostavlja da se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se obradjuje sa vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju do suva i sirovi proizvod se prečišćava pomoću HPLC dajući N-(3-(6-etoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilfenil)-3-(metilsulfonil)benzamida u obliku TFA soli sa prinosom od 53%.1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 1.43 (d, J=3.52 Hz, 3 H) 2.26 (br. s., 4 H) 3.63 - 3.91 (m, 8 H) 4.36 - 4.57 (m, 2 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.43 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.14 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.46 (br. s., 1 H) 10.69 (br. s., 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 497, Rt = 0.66 min.
Primer 565: Sinteza 2-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(6-etoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-4-metilfenil)izonikotinamid
[0125]
1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 1.43 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 2.04 (t, J=19.17 Hz, 1 H) 2.26 (s, 1 H) 3.74 (d, J=2.35 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.80 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 2 H) 7.91 (br. s., 2 H) 8.01 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 8.17 (s, 2 H) 8.80 - 9.01 (m, 2 H) 10.65 - 10.87 (m, 2 H). LCMS (m/z) (M+H) = 484.2, Rt = 0.76 min.
Referentni primer 603: 2-(1,1-difluoroetil)-N-(5-(6-metoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-6-metilpyridin-3-il)izonikotinamid
Faza 1: U balon koji sadrži 3,4,6-trihloropiridazin (1.0 ekviv.) u EtOH (1.3 M) dodaje se morfolin (2.3 ekviv.) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 60 min. Pojavljuje se precipitat (talog) koji se uklanja filtracijom. Ponovo dobijena čvrsta supstanca se suspenduje u vodi i meša nekoliko minuta da bi se uklonile soli. Nakon filtriranja čvrsti proizvod se suši na vakuumu dajući 4-(3,6-dihloropiridazin-4-il)morfolin sa prinosom od 86% koji se koristi kao takav u sledećoj fazi. LCMS (m/z) (M+H) = 234/236, Rt = 0.57 min.
Faza 2: Natrijum metoksid (2.0 ekviv.) se dodaje deo po deo u balon koji sadrži 4-(3,6-dichloropiridazin-4-il)morfolin (1.0 ekviv.) u MeOH (0.43 M) i reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i sirovi ostatak se razdvaja uz pomoć koncentrovanog rastvora soli/EtOAc. Organska faza se izoluje i vodeni sloj se ekstrahuje još jednom sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju do suva i ostatak se rastvara u DCM-u, i adsorbuje na silika gelu. Čvrsti proizvod se dodaje u kartridž i prečišćava na koloni sa silika gelom korišćenjem 0 do 60% EtOAc u heptanu. Željeni 4-(6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)morfolin se dobija sa prinosom od 71%. LCMS (m/z) (M+H) = 230, Rt = 0.44 min.
Faza 3: U rastvor 4-(6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)morfolina (1.0 ekviv.) i 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amina (1.0 ekviv.) u DME (0.08 M) dodaje se Na2CO3(2M, 3.0 ekviv.) i sistem se ispire sa azotom. PdCl2(dppf).CH2Cl2adukt
4
(0.1 ekviv.) se dodaje u reakcionu smešu i sistem se još jednom ispire sa azotom. Fiola se zatvara i zagreva na kupatilu tokom 4 h na temperaturi od 120 °C. Sirovi proizvod se razdvaja pomoću smeše rastvarača H2O/EtOAc. Organski sloj se izoluje, suši na Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovi proizvod se prečišćava na koloni sa silika gelom korišćenjem DCM do 5% MeOH u DCM-u dajući 5-(6-metoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-6-metilpiridin-3-amin sa prinosom od 54%. LCMS (m/z) (M+H) = 317, Rt = 0.38 min. Faza 4: U rastvor 5-(6-metoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-6-metilpiridin-3-amina (1.0 ekviv.), 2-(1,1-difluoroetil)izonikotinske kiseline (1.0 ekviv.) i HATU (1.0 ekviv.) u DMF-u (0.07 M) dodaje se DIEA (3.0 ekviv.), i smeša se ostavlja da se tokom noči meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se obradjuje sa vodom i precipitat se filtrira. Čvrsti proizvod se prečišćava pomoću HPLC dajući 2-(1,1-difluoroetil)-N-(5-(6-metoksi-5-morfolinopiridazin-3-il)-6-metilpiridin-3-il)izonikotinamid u obliku TFA soli sa prinosom od 30%. 1H NMR (400 MHz, <dmso>) δ ppm 2.04 (t, J=19.17 Hz, 3 H) 3.74 (s, 8 H) 4.08 (s, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 8.04 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.35 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.83 -9.01 (m, 2 H) 10.91 - 11.13 (m, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 471, Rt = 0.59 min.
Primer 1156: N-(3-(2-(2-hidroksietoksi)-6-morfolinopiridin-4-il)-4-metilfienil)-2-(trifluorometil)izonikotinamid
[0127]
Faza 1: 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (1.0 ekviv.), 3-bromo-4-metilanilin (1.04 ekviv.) i Pd-Xphos prekatalizator (0.005 ekviv.) su mešani u rastvoru THF (0.5 M) pod azotom. Dodat je kalijum fosfat (2.0 ekviv, 0.5 M rastvor) i smeša je zagrevana do 35°C preko noći. Nakon mešanja preko noći, dodatnih 0.005 ekviv. katalizatora je dodato i smeša je zagrevana do 60°C tokom 18 časova. Smeša je pažljivo sipana na vodu i ekstrahovana etil acetatom (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom, zasićenim slanim rastvorom, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (ISCO, 0-100% etil acetata u heptanima) da bi se dobio 3-(2,6-difluoropiridin-4-il)-4-metilanilin sa prinosom od 64%. LCMS (m/z) (M+H) = 220.9, Rt = 0.54 min.
Faza 2: Rastvoru 3-(2,6-difluoropiridin-4-il)-4-metilanilina (1.0 ekviv.) u DMSO (1 M) dodat je morfolin (3.0 ekviv.) i kalijum karbonat (2.0 ekviv.) da bi se dobila suspenzija žute boje. Smeša je zagrevana do 40°C tokom 3 časa, i nakon hlađenja do sobne temperature, razblažena vodom i natrijum bikarbonatom, ekstrahovana etil acetatom (3x), osušena, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 3-(2-fluoro-6-morfolinopiridin-4-il)-4-metilanilin u kvantitativnom prinosu. LCMS (m/z) (M+H) = 288.0, Rt = 0.60 min.
Faza 3: Rastvoru 3-(2-fluoro-6-morfolinopiridin-4-il)-4-metilanilina (1.0 ekviv.) u dioksanu (0.2 M) dodat je 2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etanol (2.0 ekviv.) da bi se dobio rastvor narandžaste boje. Natrijum hidrid (60% disperzija, 2.0 ekviv.) je dodat pažljivo i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim zagrevana do 60°C tokom 2 časa. U ovom trenutku, ostvareno je oko 75% konverzije u proizvod, pa je smeša zagrevana do 70°C još jedan čas. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, ugašena vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana etil acetatom (3x), osušena nad magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (ISCO, 0-5% metanola u DCM zatim 0-100% etil acetata u heptanima) da bi se dobio 4-metil-3-(2-morfolino-6-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)piridin-4-il)anilin sa prinosom od 72%. LCMS (m/z) (M+H) = 414.1, Rt = 0.73 min.
Faza 4: Rastvor 4-metil-3-(2-morfolino-6-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etoksi)piridin-4-il)anilina (1.0 ekviv.), 2-(trifluorometil)izonikotinske kiseline (1.7 ekviv.), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (1.7 ekviv.), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol hidrata (1.7 ekviv.) i Hunig-ove baze (2.0 ekviv.) u DMF (0.1 M) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je HCl (5.0 ekviv., 2.0 M vodeni rastvor) i reakcija je mešana 90 minuta, u kom trenutku je LC/MS pokazala oko 90% konverzije u proizvod. Dodatnih 2.5 ekviv. HCl je dodato i smeša je mešana tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen vodom i čvrsti natrijum bikarbonat je pažljivo dodavan do dostizanja vrednosti pH=5. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom (3x), osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (ISCO, 0-100% etil acetata u heptanima) da bi se dobio N-(3-(2-(2-hidroksietoksi)-6-morfolinopiridin-4-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)izonikotinamid sa prinosom od 81%.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.93 – 8.86 (m, 1H), 8.31 – 8.26 (m, 1H), 8.14 – 8.07 (m, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 2H), 7.33 – 7.25 (m, 1H), 6.32 – 6.24 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 28.4, 0.9 Hz, 1H), 4.76 – 4.59 (m, 2H), 4.41 – 4.33 (m, 1H), 3.91 – 3.84 (m, 1H), 3.79 (ddd, J = 6.7, 4.0, 1.8 Hz, 4H), 3.51 (q, J = 4.8 Hz, 4H), 2.26 (d, J = 4.9 Hz, 3H). LC/MS (m/z): 503.2 (MH+), Rt = 0.88 min.
[0128] Aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku može da se oceni dobro poznatim in vitro i in vivo postupcima. Podaci o inhibiciji Raf, koji su ovde dati, dobijeni su korišćenjem sledećih postupaka.
Primer 1236. Odredjivanje aktivnosti Raf in vitro
[0129] Enzimi RAF i katalitički neaktivni protein-supstrat MEK1 su svi napravljeni u laboratoriji korišćenjem uobičajenih postupaka. cDNK CRAF je subklonirana kao protein pune dužine, sa aktivirajućim mutacijama Y340E i Y341E, u bakulovirusni ekspresioni vektor za ekspresiju u insekatskim ćelijama Sf9. cDNK h14-3-3 zeta je subklonirana u bakulovirusni ekspresioni vektor za ekspresiju u insekatskim ćelijama Sf9. Sf9 ćelije koje koeksprimiraju oba proteina su lizirane i podvrgnute hromatografiji na imobilizovanom niklu i eluirane imidazolom. Druga kolona (Strepll-vezujuća kolona) je korišćena i eluirana destiobiotinom. Proteinske oznake su uklonjene korišćenjem enzima Prescission i protein je dalje prečišćen korišćenjem režima protoka za uklanjanje oznaka.
C-Raf TR se odnosi na skraćeni C-Raf protein, Δ1-324 delecioni mutant.
C-Raf FL se odnosi na C-Raf protein pune dužine.
[0130] MEK1 pune dužine sa inaktivirajućom mutacijom ATP-vezujućeg mesta K97R se koristi kao supstrat za RAF. cDNK MEK1 je subklonirana sa N-terminalnom (his)6oznakom u vektor za ekspresiju u E. Coli. Supstrat MEK1 je prečišćen iz lizata E. Coli pomoću nikl-afinitetne hromatografije praćene izmenom anjona. Finalni MEK1 preparat je biotinilizovan (Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin) i koncentrovan.
Materijali za ogled
[0131] Pufer za ogled: 50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01% goveđi serum albumin (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT)
Stop pufer: 60 mM etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA), 0.01% Tween® 20, b-Raf(V600E), aktivni biotinilizovani Mek, kinaza-“dead”
kit za detekciju Alpha Screen (dostupan kod PerkinElmer™, #6760617R) antifosfo-MEK1/2 (dostupan kod Cell Signaling Technology, Inc. #9121) ploče za ogled male zapremine sa 384 bunara (ploče White Greiner®)
Uslovi ogleda
[0132] b-Raf(V600E) približno 4 pM
c-Raf približno 4 nM
biotinilizovani Mek, kinaza-“dead” približno 10 nM
ATP 10 μM za BRAF(V600E) i 1 uM za CRAF
Preinkubaciono vreme sa jedinjenjima 60 minuta na sobnoj temperaturi Reakciono vreme 1 ili 3 časa na sobnoj temperaturi
Protokol ogleda
[0133] Raf i biotinilizovani Mek, kinaza-“dead”, su kombinovani pri 2X finalnim koncentracijama u puferu za ogled (50 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01% BSA i 1 mM DTT) i raspodeljeni po 5 ml po bunaru u pločama za ogled (Greiner bele ploče za ogled sa 384 bunara #781207) koje sadrže 0.25 ml 40X ispitivanog jedinjenja inhibitora Raf kinaze razblaženog u 100% DMSO. Ploče su inkubirane 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija aktivnosti Raf kinaze je započela dodatkom 5 mL po bunaru 2X ATP razblaženog u puferu za ogled. Nakon 3 časa (b-Raf(V600E)) ili 1 časa (c-Raf), reakcije su zaustavljene i fosforilisani proizvod je izmeren korišćenjem zečjeg anti-p-MEK (Cell Signaling, #9121) antitela i kita za detekciju Alpha Screen IgG (ProteinA) (PerkinElmer #6760617R), dodatkom 10 mL u bunar smeše antitela (razblaženje 1:2000) i perli za detekciju (razblaženje obe vrste perli 1:2000) u stop puferu/puferu za perle (25 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween 20). Dodavanja su izvedena u mraku da bi se perle za detekciju zaštitile od svetla. Na ploču je postavljen poklopac i ona je inkubirana 1 čas na sobnoj temperaturi, zatim je luminiscencija očitana na instrumentu PerkinElmer Envision. Koncentracija svakog jedinjenja za 50%-nu inhibiciju (IC50) je izračunata nelinearnom regresijom korišćenjem programa za analizu podataka XL Fit.
[0134] Korišćenjem gore opisanih ogleda, jedinjenja pronalaska su ispoljila inhibitornu efikasnost kao što je prikazano u tabeli 1.
Tabela 1. Strukture odabranih jedinjenja i podaci o inhibiciji Raf: numeracija odgovara primerima gore u tekstu, većina struktura se nalazi u primerima. IC50su mikromolarne.
[0135] Dodatni podaci o in vitro inhibiciji Raf su dati u sledećoj tabeli za jedinjenja prikazana u primerima sinteze datim gore u tekstu – imena jedinjenja i strukture su date u primerima. Neka od jedinjenja iz prethodne tabele su ovde takdjđe uključena, i povezani podaci u tabeli koja sledi mogu da budu iz drugog ponavljanja odgovarajućeg ogleda.
Tabela 2

Claims (10)

  1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Jedinjenje koje je odabrano od:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje predstavlja:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje predstavlja:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje predstavlja:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje predstavlja:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
  7. 7. Kombinacija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i jedan ili više terapijski aktivnih ko-agenasa.
  8. 8. Kombinacija prema patentnom zahtevu 7 gde je jedan ili više terapijski aktivnih koagenasa odabran iz grupe koju čine paklitaksel, docetaksel, temozolomid, platine, doksorubicini, vinblastini, ciklofosfamid, topotekan, gemcitabin, ifosfamid, etopozid i irinotekan.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 gde je kancer odabran iz grupe koju čine solidni tumori, melanomi, karcinom dojke, karcinom pluća, karcinom jetre, sarkom, GI tumori kao što što su gastrointestinalni stromalni tumori, rak jajnika, kolorektalni kancer, kancer tiroidne žlezde, i kancer pankreasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20180007A 2013-03-14 2014-03-13 Jedinjenja biaril amida kao inhibitori kinaze RS56774B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361783558P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2014/026107 WO2014151616A1 (en) 2013-03-14 2014-03-13 Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
EP14714134.5A EP2970216B1 (en) 2013-03-14 2014-03-13 Biaryl amide compounds as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56774B1 true RS56774B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=50391541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180007A RS56774B1 (sr) 2013-03-14 2014-03-13 Jedinjenja biaril amida kao inhibitori kinaze

Country Status (45)

Country Link
US (4) US9242969B2 (sr)
EP (2) EP3299367B1 (sr)
JP (3) JP6360879B2 (sr)
KR (1) KR102059545B1 (sr)
CN (2) CN108467369B (sr)
AP (1) AP2015008632A0 (sr)
AR (1) AR095312A1 (sr)
AU (1) AU2014233657B2 (sr)
BR (1) BR112015020008B1 (sr)
CA (1) CA2899967C (sr)
CL (1) CL2015002151A1 (sr)
CR (1) CR20150487A (sr)
CU (1) CU24351B1 (sr)
CY (1) CY1119707T1 (sr)
DK (1) DK2970216T3 (sr)
DO (1) DOP2015000241A (sr)
EA (1) EA028194B1 (sr)
EC (1) ECSP15042895A (sr)
ES (2) ES2657900T3 (sr)
GE (1) GEP201706692B (sr)
GT (1) GT201500294A (sr)
HR (1) HRP20180158T1 (sr)
HU (1) HUE035932T2 (sr)
IL (1) IL241165B (sr)
JO (1) JOP20140104B1 (sr)
LT (1) LT2970216T (sr)
MA (1) MA38398B1 (sr)
MX (1) MX373307B (sr)
NI (1) NI201500120A (sr)
NO (1) NO3013169T3 (sr)
NZ (1) NZ710835A (sr)
PE (1) PE20160875A1 (sr)
PH (1) PH12015502116B1 (sr)
PL (1) PL2970216T3 (sr)
PT (1) PT2970216T (sr)
RS (1) RS56774B1 (sr)
SG (1) SG11201506196SA (sr)
SI (1) SI2970216T1 (sr)
SV (1) SV2015005066A (sr)
TN (1) TN2015000332A1 (sr)
TW (1) TWI662025B (sr)
UA (1) UA116644C2 (sr)
UY (1) UY35398A (sr)
WO (1) WO2014151616A1 (sr)
ZA (1) ZA201505438B (sr)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105050602B (zh) * 2013-01-12 2018-05-25 张大为 作为pi3激酶抑制剂的吡啶化合物
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
AU2014230814B2 (en) 2013-03-14 2017-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of Cathepsin C
US10053463B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US9242969B2 (en) * 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
SG11201602996RA (en) 2013-10-18 2016-05-30 Celgene Quanticel Res Inc Bromodomain inhibitors
KR20160122736A (ko) 2014-01-14 2016-10-24 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 헤테로아릴 및 이의 용도
US10202373B2 (en) 2014-01-14 2019-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
LT3116909T (lt) 2014-03-14 2020-02-10 Novartis Ag Antikūno molekulės prieš lag-3 ir jų panaudojimas
EA034015B1 (ru) 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
WO2016039983A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
EP3191478B1 (en) * 2014-09-12 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions as raf kinase inhibitors
AP2017009733A0 (en) 2014-09-12 2017-02-28 Boehringer Ingelheim Int Spirocyclic inhibitors of cathepsin c
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
JP6877339B2 (ja) 2014-10-14 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−ｌ１に対する抗体分子およびその使用
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
JP6692826B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-13 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法
WO2017004133A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CN105153190B (zh) * 2015-08-21 2017-07-21 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
MX382526B (es) 2015-10-23 2025-03-13 Array Biopharma Inc Compuestos de 2-piridazin-3(2h)-ona 2-aril sustituidas y 2-heteroaril sustituidas como inhibidores de las tirosina quinasas fgfr
LT3370768T (lt) 2015-11-03 2022-05-25 Janssen Biotech, Inc. Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas
EP4424322A3 (en) 2015-12-17 2025-04-16 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
CN107021963A (zh) * 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
RS60900B1 (sr) 2016-02-19 2020-11-30 Sprint Bioscience Ab Jedinjenja 6-heterociklil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona korisna za lečenje kancera i dijabetesa
US11077113B2 (en) 2016-02-19 2021-08-03 Sprint Bioscience Ab 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
WO2017180581A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
MX2018015353A (es) 2016-06-10 2019-09-09 Novartis Ag Usos terapeuticos de un inhibidor de c-raf.
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106831812B (zh) * 2016-08-09 2019-09-20 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶或吡嗪类化合物及其应用
ES2927104T3 (es) 2016-09-09 2022-11-02 Incyte Corp Derivados de pirazolopiridina como moduladores de HPK1 y usos de los mismos para el tratamiento del cáncer
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
AU2017329090B9 (en) * 2016-09-19 2019-09-05 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a RAF inhibitor and a ERK inhibitor
US10898487B2 (en) 2016-12-22 2021-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylamino substituted quinazolines and derivatives as SOS1 inhibitors
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN106866547B (zh) * 2017-03-15 2020-11-10 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶的合成方法
EP3615083A4 (en) * 2017-04-28 2021-05-19 Zamboni Chem Solutions Inc. RAF DEGRADATION CONJUGATES
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
TWI798218B (zh) 2017-05-02 2023-04-11 瑞士商諾華公司 組合療法
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3661516A1 (en) 2017-08-03 2020-06-10 Novartis AG Therapeutic combination of a third-generation egfr tyrosine kinase inhibitor and a raf inhibitor
CN109384782A (zh) * 2017-08-04 2019-02-26 厦门大学 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
MY208632A (en) 2017-12-21 2025-05-21 Boehringer Ingelheim Int Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
LT3755703T (lt) 2018-02-20 2022-10-10 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamido dariniai ir susiję junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
KR102839394B1 (ko) * 2018-05-22 2025-07-29 제이에스 이노메드 홀딩스 엘티디. 키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
CN108863884B (zh) * 2018-07-26 2020-07-03 南京富润凯德生物医药有限公司 一种用dast试剂作为消除试剂合成共轭硝基烯取代系列衍生物的方法
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US11111247B2 (en) 2018-09-25 2021-09-07 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
US12054488B2 (en) 2018-09-27 2024-08-06 Suzhou Raymon Pharmaceuticals Company, Ltd. Pyrazolopyrimidine compound and preparation method therefor and use thereof in preparation of anti-cancer drug
MX2021003661A (es) 2018-09-28 2021-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de la monoacilglicerol lipasa.
MY205440A (en) 2018-09-28 2024-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
WO2020128878A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Combination therapy with a raf inhibitor and a cdk4/6 inhibitor for use in the treatment of cancer
JP2022525885A (ja) * 2019-03-22 2022-05-20 キネート バイオファーマ インク． Ｒａｆキナーゼの阻害剤
AU2020268814A1 (en) 2019-05-03 2021-12-16 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
MX2021013817A (es) 2019-05-13 2021-12-14 Novartis Ag Nuevas formas cristalinas de n-(3-(2-(2-hidroxietoxi)-6-morfolinop iridin-4-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida como inhibidores de raf para el tratamiento del cancer.
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
CN114174298B (zh) * 2019-08-14 2023-08-01 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途
US10702525B1 (en) 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
EP4038070B1 (en) 2019-09-30 2025-07-09 Janssen Pharmaceutica NV Radiolabelled mgl pet ligands
KR20220104702A (ko) * 2019-10-24 2022-07-26 킨네이트 바이오파마 인크. Raf 키나제의 억제제
US20230046018A1 (en) * 2019-12-06 2023-02-16 Medshine Discovery Inc. Biaryl compound as pan-raf kinase inhibitor
WO2021165849A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor for use in treating braf mutant nsclc
IL295626A (en) 2020-02-28 2022-10-01 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
US20240000789A1 (en) 2020-05-12 2024-01-04 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a craf inhibitor
KR20230019462A (ko) 2020-06-02 2023-02-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체
CN113912591B (zh) * 2020-07-08 2023-10-20 齐鲁制药有限公司 联芳基化合物
CN111995623A (zh) * 2020-08-18 2020-11-27 上海毕得医药科技有限公司 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法
EP4203963B1 (en) 2020-08-31 2026-01-21 Novartis AG Combination therapy of naporafenib and trametinib for use in the treatment of sarcoma
WO2022060996A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
US11377431B2 (en) 2020-10-12 2022-07-05 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of RAF kinases
CN116507627B (zh) 2020-11-02 2026-01-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为egfr抑制剂的经取代1h-吡唑并[4,3-c]吡啶及衍生物
US12414955B2 (en) 2020-11-25 2025-09-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of VPS34 inhibitors
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CN114591324B (zh) * 2021-03-30 2023-05-05 深圳微芯生物科技股份有限公司 一类吡嗪酮衍生物、其制备及其应用
KR20240000540A (ko) * 2021-04-23 2024-01-02 킨네이트 바이오파마 인크. (s)-n-(3-(2-(((r)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 이의 염의 고체 상태 형태
CA3216104A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Aleksandra Franovic Treatment of cancer with a raf inhibitor
US12065427B2 (en) 2021-04-29 2024-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating STING
CN117425650A (zh) * 2021-06-04 2024-01-19 齐鲁制药有限公司 一种raf激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN118201922A (zh) * 2021-11-12 2024-06-14 百极优棠(广东)医药科技有限公司 Drak2抑制剂及其制备方法和应用
JP2024543982A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がんの処置のための縮環２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
JP2024543976A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
KR20240128852A (ko) 2021-12-01 2024-08-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료를 위한 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체
JP2024543975A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
WO2023099620A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
CN118574835A (zh) 2021-12-01 2024-08-30 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物
PE20241934A1 (es) 2021-12-09 2024-09-24 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de raf quinasa y metodos de uso de los mismos
WO2023118250A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-aza quinazolines as brain-penetrant sos1-inhibitors
AR128440A1 (es) * 2022-02-03 2024-05-08 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de cinasas raf
CN115947691B (zh) * 2022-03-01 2024-08-16 四川大学 哒嗪砜类衍生物及其用途
WO2023166345A2 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Novartis Ag Precision therapy for the treatment of cancer
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer
CA3264293A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Novartis Ag AMORPHIC SOLID DISPERSIONS COMPRISING NAPORAFENIB
WO2024089006A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
AU2023370101A1 (en) 2022-10-26 2025-06-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
US20240166629A1 (en) 2022-10-26 2024-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds capable of activating sting
TW202440574A (zh) 2023-02-09 2024-10-16 印度商薩蒂亞製藥創新私人有限公司 作為ｐｋｍｙｔ１抑制劑的雜芳基化合物
WO2024220470A1 (en) 2023-04-17 2024-10-24 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof in the treatment of proliferative disorders
WO2024246099A1 (en) 2023-05-30 2024-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
AU2024304207A1 (en) * 2023-06-13 2025-11-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dual raf and tubulin inhibitors and methods of use thereof
WO2024258917A1 (en) * 2023-06-13 2024-12-19 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dual raf and tubulin inhibitors and methods of use thereof
AU2024311847A1 (en) * 2023-06-13 2025-11-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dual raf and tubulin inhibitors and methods of use thereof
GB2631397A (en) 2023-06-28 2025-01-08 Sevenless Therapeutics Ltd New treatments for pain
WO2025032214A1 (en) * 2023-08-09 2025-02-13 Pierre Fabre Medicament Indazole compounds and azaindazole compounds as inhibitors of raf kinases
GB2633813A (en) 2023-09-21 2025-03-26 Sevenless Therapeutics Ltd New treatments for pain
WO2025083426A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025137105A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dual raf and tubulin inhibitors and methods of use thereof
WO2025146548A1 (en) 2024-01-04 2025-07-10 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors useful to treat pain and cancer
US20250313560A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel bicyclic benzylamido pyridine derivatives as SOS1 inhibitors

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
DE3029376A1 (de) 1980-07-31 1982-03-18 Nepera Chemical Co. Inc., Harriman, N.Y. Verfahren zur herstellung von 2,4,5-tris-pyridylimidazolen
DE3486009T2 (de) 1983-09-09 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.
JP2722586B2 (ja) 1989-01-13 1998-03-04 大正製薬株式会社 インドリルイミダゾール誘導体
JP2808460B2 (ja) 1989-11-16 1998-10-08 大正製薬株式会社 イミダゾール誘導体
US6358932B1 (en) 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
GB2306108A (en) 1995-10-13 1997-04-30 Merck & Co Inc Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives
WO1998008845A1 (en) 1996-08-27 1998-03-05 Novartis Ag Herbicidal s-substituted 1,2,4,6-thiatriazines
JP4713698B2 (ja) 1997-03-05 2011-06-29 スージェン， インク． 疎水性薬剤の処方
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6211177B1 (en) 1998-11-24 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted 2-aryl-benzimidazole derivatives
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6465493B1 (en) 1999-04-09 2002-10-15 Smithkline Beecham Corporation Triarylimidazoles
ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
JP2000302680A (ja) 1999-04-23 2000-10-31 Takeda Chem Ind Ltd 脳保護剤
ATE339406T1 (de) 1999-09-23 2006-10-15 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen als heilmittel
ES2298165T3 (es) 1999-11-22 2008-05-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de imidazol.
AU2001232809A1 (en) 2000-01-18 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
CA2397686A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
CO5271680A1 (es) 2000-02-21 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7235658B2 (en) 2000-03-06 2007-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. Imidazol derivatives as Raf kinase inhibitors
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
AU2001244618A1 (en) 2000-03-30 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
CN1245386C (zh) 2000-06-12 2006-03-15 卫材株式会社 1,2－二氢吡啶化合物及其制备方法和用途
WO2002042273A2 (en) 2000-11-07 2002-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
JP4217480B2 (ja) 2000-11-20 2009-02-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
JP4267920B2 (ja) 2001-01-26 2009-05-27 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤
CA2437248A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
WO2002076960A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Transition metal mediated process
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
ATE447404T1 (de) 2002-03-29 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
ES2323421T3 (es) 2002-09-18 2009-07-15 Pfizer Products Inc. Nuevos compuestos de oxazol como inhibidores del factor de crecimientotransformador (tgf).
JP4547271B2 (ja) 2002-09-18 2010-09-22 ファイザー・プロダクツ・インク トランスフォーミング増殖因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規イミダゾール化合物
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
AU2004281151A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted benzazoles and use thereof as inhibitors of Raf kinase
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
BRPI0508397A (pt) 2004-03-05 2007-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd derivado de tiazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, inibidor de alk5, estimulador de proliferação de folìculo capilar, e, estimulador do crescimento capilar ou um agente de crescimento capilar
KR100749566B1 (ko) 2004-04-21 2007-08-16 이화여자대학교 산학협력단 Ａｌｋ5 및/또는 ａｌｋ4 억제제로 유효한 2-피리딜이치환된 이미다졸 유도체
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
BRPI0512075A (pt) * 2004-06-15 2008-02-06 Astrazeneca Ab composto, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para a produção de um efeito inibidor de b-raf, e de um efeito anticáncer em um animal de sangue quente, e para o tratamento de uma doença
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415367D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415365D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
EP1786802A1 (en) 2004-08-31 2007-05-23 Biogen Idec MA, Inc. Pyrimidinylimidazoles as tgf-beta inhibitors
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
EP1804801A2 (en) 2004-10-15 2007-07-11 Biogen Idec MA, Inc. Methods of treating vascular injuries
GB0524814D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP2007246520A (ja) 2006-02-15 2007-09-27 Takeda Yuichiro Ｒａｇｅ阻害剤
JP2009530296A (ja) * 2006-03-17 2009-08-27 ワイス ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびその使用方法
WO2007118149A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical Lollege Thiazole and thiophene analogues, and their use in treating autoimmune diseases and cancers
CA2659604C (en) 2006-08-08 2015-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivative as pi3k inhibitor and use thereof
WO2008071605A2 (en) 2006-12-15 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating inflammatory diseases
RU2479580C2 (ru) 2007-06-27 2013-04-20 Астразенека Аб Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний
WO2009006404A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
JP2010531850A (ja) * 2007-07-02 2010-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
US20100261723A1 (en) 2007-07-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
AU2008276063B2 (en) 2007-07-17 2013-11-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
NZ582708A (en) 2007-07-19 2012-04-27 Schering Corp Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
US20110190280A1 (en) 2007-08-29 2011-08-04 George Adjabeng Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
UY31322A1 (es) 2007-09-05 2009-04-30 Amidas heterocíclicas y sus métodos de uso-975
WO2009047163A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating inflammatory diseases
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102015686B (zh) 2008-03-21 2014-07-02 诺华股份有限公司 杂环化合物及其用途
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
CA2726158A1 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Dana Farber Cancer Institute Compounds and compositions useful for the treatment of malaria
US8338604B2 (en) * 2008-06-20 2012-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
BRPI0916356B1 (pt) 2008-07-24 2022-08-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L 3,4-diaril pirazois como inibidores da proteína quinase
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CA3013000C (en) 2008-12-19 2022-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2771563A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
EP2498608A4 (en) 2009-11-10 2013-04-24 Glaxosmithkline Llc BENZOLSULFONAMIDE THIAZOL AND OXAZOLE COMPOUNDS
US9315491B2 (en) 2009-12-28 2016-04-19 Development Center For Biotechnology Pyrimidine compounds as mTOR and PI3K inhibitors
EA022458B1 (ru) 2009-12-28 2016-01-29 Дженерал Инкорпорейтед Ассошиэйшн Фарма Вэлли Проджект Саппортинг Организейшн 1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидное соединение
KR20110123657A (ko) 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR20140117684A (ko) 2010-06-25 2014-10-07 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 조성물
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2686317A4 (en) * 2011-03-17 2014-08-20 Selexagen Therapeutics Inc RAF KINASE INHIBITORS
EP2739143B1 (en) 2011-08-05 2018-07-11 Gary A. Flynn Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
MX339937B (es) 2011-09-01 2016-06-17 Novartis Ag * Compuestos y composiciones como inhibidores de la quinasa c-kit.
BR112014006743A8 (pt) 2011-09-21 2018-01-09 Cellzome Ltd composto, uso de um composto, e, método para tratar, controlar, retardar ou impedir uma ou mais condições
IN2014MN02126A (sr) 2012-05-02 2015-09-11 Lupin Ltd
CN104379574B (zh) 2012-05-15 2017-03-01 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物
TW201414704A (zh) 2012-07-02 2014-04-16 Biogen Idec Inc 作爲ＲＯＲ－γ受體之反向促效劑之含聯芳化合物
WO2014058691A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
JP6646044B2 (ja) 2014-09-12 2020-02-14 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EP3191478B1 (en) 2014-09-12 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions as raf kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015502116A1 (en) 2016-01-25
EA201591727A1 (ru) 2016-05-31
US9242969B2 (en) 2016-01-26
CN108467369A (zh) 2018-08-31
DK2970216T3 (da) 2018-01-29
AP2015008632A0 (en) 2015-08-31
AR095312A1 (es) 2015-10-07
TN2015000332A1 (en) 2017-01-03
EP2970216A1 (en) 2016-01-20
ECSP15042895A (es) 2019-08-30
CN105143209A (zh) 2015-12-09
PT2970216T (pt) 2018-01-19
GT201500294A (es) 2018-11-27
CY1119707T1 (el) 2018-06-27
KR102059545B1 (ko) 2019-12-26
UA116644C2 (uk) 2018-04-25
TW201443021A (zh) 2014-11-16
AU2014233657B2 (en) 2016-08-04
PH12015502116B1 (en) 2018-08-22
JP6738369B2 (ja) 2020-08-12
LT2970216T (lt) 2018-01-10
MA38398A1 (fr) 2018-02-28
CA2899967C (en) 2022-01-18
ES2657900T3 (es) 2018-03-07
SG11201506196SA (en) 2015-09-29
IL241165A0 (en) 2015-11-30
JP6360879B2 (ja) 2018-07-18
NI201500120A (es) 2015-11-18
CU20150118A7 (es) 2016-03-31
WO2014151616A1 (en) 2014-09-25
BR112015020008A2 (pt) 2017-07-18
JP2020143117A (ja) 2020-09-10
US20190175606A1 (en) 2019-06-13
CN108467369B (zh) 2021-08-20
MX2015012290A (es) 2015-12-16
JP7088983B2 (ja) 2022-06-21
CN105143209B (zh) 2018-03-13
SI2970216T1 (en) 2018-01-31
IL241165B (en) 2019-03-31
US10245267B2 (en) 2019-04-02
EP3299367A1 (en) 2018-03-28
TWI662025B (zh) 2019-06-11
EP3299367B1 (en) 2019-12-25
SV2015005066A (es) 2018-06-12
US9694016B2 (en) 2017-07-04
ES2779673T3 (es) 2020-08-18
KR20150133214A (ko) 2015-11-27
UY35398A (es) 2014-10-31
PL2970216T3 (pl) 2018-04-30
DOP2015000241A (es) 2015-12-15
ZA201505438B (en) 2016-03-30
MX373307B (es) 2020-04-16
NO3013169T3 (sr) 2018-04-14
US20140275003A1 (en) 2014-09-18
MA38398B1 (fr) 2018-09-28
HUE035932T2 (en) 2018-05-28
CL2015002151A1 (es) 2015-12-18
JOP20140104B1 (ar) 2021-08-17
JP2018150319A (ja) 2018-09-27
NZ710835A (en) 2016-08-26
EA028194B1 (ru) 2017-10-31
US20170260207A1 (en) 2017-09-14
CR20150487A (es) 2016-01-29
US10709712B2 (en) 2020-07-14
GEP201706692B (en) 2017-06-26
CA2899967A1 (en) 2014-09-25
HRP20180158T1 (hr) 2018-03-09
PE20160875A1 (es) 2016-09-08
US20160038504A1 (en) 2016-02-11
BR112015020008B1 (pt) 2021-05-11
CU24351B1 (es) 2018-06-05
AU2014233657A1 (en) 2015-08-27
EP2970216B1 (en) 2017-11-01
JP2016517417A (ja) 2016-06-16
HK1212692A1 (en) 2016-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56774B1 (sr) Jedinjenja biaril amida kao inhibitori kinaze
CN107108671B (zh) 作为raf激酶抑制剂的化合物和组合物
CN107001329B (zh) 作为激酶抑制剂的化合物和组合物
MX2012015092A (es) Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt.
KR20130129244A (ko) 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도
AU2015323708A1 (en) Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group iimetabotropic glutamate receptors
WO2024077057A1 (en) Phenyl oxy amide kinase inhibitors
HK1212692B (en) Biaryl amide compounds as kinase inhibitors