[go: up one dir, main page]

RS56894B1 - Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje - Google Patents

Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje

Info

Publication number
RS56894B1
RS56894B1 RS20180161A RSP20180161A RS56894B1 RS 56894 B1 RS56894 B1 RS 56894B1 RS 20180161 A RS20180161 A RS 20180161A RS P20180161 A RSP20180161 A RS P20180161A RS 56894 B1 RS56894 B1 RS 56894B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
mass
solid dispersion
tablet
disease
Prior art date
Application number
RS20180161A
Other languages
English (en)
Inventor
William Rowe
Patricia Hurter
Christopher Young
Kirk Dinehart
Marinus Jacobus Verwijs
Kirk Overhoff
Peter D J Grootenhuis
Martyn Botfield
Alfredo Grossi
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41206223&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56894(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS56894B1 publication Critical patent/RS56894B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se dosnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrstu disperziju N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, i na postupke za proizvodnju i ordiniranje farmaceutskih kompoziicija koje sadrže N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
STANJE TEHNIKE
[0002] Cistična fibroza (CF) je recesivna genetska bolest koja napada približno 30,000 dece i odraslih u Sjedinjenim Američkim Državama i približno 30,000 dece i odraslih u Evropi. Uprkos napretku u lečenju CF, leka nema.
[0003] CF prouzrokuju mutacije u genu regulatora provodljivosti transmembrane cistične fibroze (CFTR, od engleski, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), koji kodira kanal hloridnih jona epitela, koji je odgovoran za ispomoć u regulisanju absorpcije i lučenja soli i vode u raznim tkivima. Mali molekuli, kao lekovi, predstavljaju poznate potencijatore koji povećavaju verovatnoću otvaranja CFTR kanala i predstavljaju jednu terapeutsku strategiju u tretiranju CF.
[0004] Specifično, CFTR predstavlja jedan anjonski kanal, posredovan sa cAMP/ATP, koji se ekspesuje u raznim vrstama ćelija, uključujući absoptivne i sekretorne ćelije epitela, koji reguliše protok anjona kroz membranu, a isto tako i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U ćelijama epitela, normalno funkcionisanje CFTR je od kritične važnosti za održavanje transporta elektrolita kroz telo, uključujućii respiratono i digestivno tkivo. CFTR je sačinjen od približno 1480 aminokiselina koje kodiraju neki protein, načinjen od ponavljanja tandema u transmembranskim domenima, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih spirala i jedan domen za vezivanje nukleotida. Ova dva transmembranska domena su povezana pomoću jednog velikog, polarnog, regulatornog (R)-domena, sa više mesta fosforilovanja, koja regulišu aktivnost kanala i ćelijski promet.
[0005] Gen, koji kodira CFTR, je identifikovan i sekvencionisan (videti, Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Defekt na ovom genu izaziva mutacije u CFTR, što dovodi do cisične fibroze ("CF"), najčešće fatalne genetske bolesti humanih bića. U Sjedinjenim Dražavama Amerike, cisična fibroza napada približno jedno dete na svakih 2,500. Generalno, unutar populacije Sjedinenjih Država Amerike procenjuje se da do oko 10 miliona ljudi nosi u sebi jednu kopiju ovog defektnog gena, bez vidljivih efekata bolesti. Suprotno ovome, pojedinici sa dve kopije povezane sa CF genom, pate od slabosti i fatalnih efekata CF, uključujući hroničnu bolest pluća.
[0006] Kod pacijenata sa CF, mutacije u CFTR, koje se ispoljavaju endogeno u respiratornom epitelijumu, dovode do sekrecije vršnih anjona, što izaziva debalans u transportu jona i fluida. Rezultat toga je smanjenje transporta anjona, što doprinosi povećanom nagomilavanju sluzi u plućima i javljanju pratećih infekcija mikrobima, koje na kraju izazivaju smrt pacijenata sa CF. Pored respiratorne bolesti, pacijenti sa CF tipično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa, koja ako se ne tretira, a zapusti, dovodi do smrti. Uz to, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna, a plodnost je smanjena i kod žena sa cisitčnom fibrozom. Suprotno ozbiljnim efektima koji su povezani sa dve kopije gena CF, pojedinci sa samo jednom kopijom CF gena, pokazuju povećanu rezistentnost prema koleri i dehidrataciji usled dijareje – što može biti objašnjenje relativno velike učestalosti CF gena unutar populacije.
[0007] Analiza sekvencije CFTR gena CF hromozoma otkrila je razne mutacije koje izazivaju bolesti (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; i Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas je identifikovano više od 1000 bolesti koje izazivaju mutacije u CF genu (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Mutacija koja najviše preovlaĎuje je izostanak fenilalanina na poziciji 508 sekvencije aminokiselina CFTR, i obično se navodi kao ΔF508-CFTR. Ova mutacija se dešava kod približno 70% slučajeva cisične fibroze i povezana je sa ozbiljnom bolešću.
[0008] Izostanak ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava da se nascentni protein ispravno nafalta. Ovo dovodi do nemogućnosti izlaska mutantnog proteina iz ER, i njegovog prelaska u membranu plazme. Rezultat toga je, da se brojni kanali, koji su prisutni u membrani, znatno manje opažaju u ćelijama koje eksprimuju divlji tip CFTR. Pored ovog nepravilnog prelaska, ovakva mutacija dovodi do defektnog otvaranja. Zajedno, smanjen broj kanala u membrani i defektno zatvaranje, vode smanjenom prometu anjona kroz epitel, što vodi defektnom transportu jona i fluida. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). MeĎutim, ispitivanja su pokazala da su smanjeni brojevi ΔF508-CFTR u membrani funkcionalni, mada manje nego u divljem CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored ΔF508-CFTR, mutacije u CFTR koje izazivaju druge bolesti, koje za rezultat imaju defektan promet, sintezu i/ili zatvaranje kanala, mogu biti uzlazno ili silazno regulisane, da bi se izmenilo izlučivanje anjona i modifikovalo napredovanje i/ili ozbiljnost bolesti.
[0009] Mada CFTR transportuje razne molekule, pored anjona, jasno je da ova uloga (transport anjona) predstavlja samo jedan element u značajnom mehanizmu transporta jona i vode kroz epitel. Druge elemente predstavljaju epitelni Na<+>kanal, ENaC, Na<+>/2Cl-/K+ ko-transporter, pumpa Na+-K+-ATPaze i i bazolateralni kanali membrane K+, koji su odgovorni za upijanje hloridnih jona u ćeliju.
[0010] Ovi elementi rade zajednički u ostvarivanju direktnog tansporta kroz epitel, preko njihove selektivne ekspresije i lokalizacije unutar ćelije. Absorpcija hlorida se odigrava perko koordinisane aktivnosti ENaC i CFTR, prisutnih na vrhu membrane i pumpe Na+-K+-ATPaze, i kanala Cl jona koji se eksprimuju na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlorida sa luminalne strane, dovodi do akumulacije unutarćelijskog hlorida, koji zatim može pasivno da napusti ćeliju preko Cl-kanala, što za rezultat ima vektorski transport. Raspored Na+/2Cl-/K+ kotransportera, pumpe Na+-K+-ATPaze i K+ kanala bazolateralne mebrane na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani, koordiniršu izlučivanje hlorida preko CFTR na luminalnoj strani. Zato što se voda verovatno nikada ne transportuje sama, njen protok kroz epitel zavisi od finih transepitelijalnih osmotiskih gradijenata, preko ukupnog protoka natrijuma i hlorida.
[0011] Kao što je gore razmatrano, smatra se da izostanak ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava da se nascentni protein korektno nafalta, što ima za rezultat nesposobnost ovog mutantnog proteina da izaĎe iz ER, i da proĎe u membranu plazme. Rezultat toga je nedovoljno prisustvo zrelog proteina na membrani plazme, pa je značajno smanjen transport hlorida unutar tkiva epitela. Ustvari, ovaj ćelijski fenomen defektnog procesuiranja ER, ABC transportera pomoću ER mehanizma, pokazano je da se nalazi u osnovi, ne samo CF bolesti, nego u širokom opsegu drugih izolovanih i naslednih bolesti.
[0012] N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je snažan i selektivan CFTR potencijator divljeg tipa i mutantni oblik (uiključujući npr., ΔF508, R117H i G551D) humanog CFTR. N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je koristan u tretmanu odraslih pacijenata sa cisičnom fibrozom i bar jednom alelom G551D-CFTR.
[0013] Prema tome, postoji potreba za stabilnim biodostupnim farmaceutskim kompoziicijama N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, koje su korisne u tretiranju pacijenata koji pate od CF, kao i za postupcima ordiniranja istih.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0014] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije u obliku tablete, koje sadrže:
a. 34.1 mas% čvrste disperzije ove kompozicije, pri čemu ta disperzija sadrži 80 mas% u suštini amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 1), računato na masu disperzije, 19.5 mas% HPMCAS, računato na masu disperzije, i 0.5 mas% SLS, računato na masu disperzije;
b. 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, računato na masu kompozicije;
c. 30.4 mas% laktoze, računato na masu kompozicije;
d. 3 mas% natrijum kroskarameloze, računato na masu kompozicije;
e. 0.5 mas% SLS, računato na masu kompozicije;
f.0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, računato na masu kompozicije; i g. 1.0 mas% magnezijum-stearata, računato na masu kompozicije.
[0015] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu, ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0016] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0017] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0018] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0019] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0020] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0021] U jednom aspektui, čvrsti oblik Jedinjenja 1 u farmaceutskoj kompoziciji je čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno ili amorfno Jedinjenje 1 i hidroksipropilmetilcelluloza acetat sukcinat (HPMCAS). Realizacije ovog aspekta su jedna ili više sledećih: Čvrsta disperzija praha koja ima prečnik čestica veći od oko 5 µm, ili čvrsta disperzija koja ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>ili veću.
[0022] Ove farmaceutske kompozicije mogu opciono sadržati jedan ili više sredstava za bojenje, mirisa i/ili aroma, da se poboljša vizuelni izgled, ukus i miris.
[0023] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od tablete koja sadrži čvrstu disperziju, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant i neki lubrikant, pri čemu se oko 50% tablete rastvori za oko 30 min, a ova čvrsta disperzija sadrži u suštini amorfno Jedinjenje 1. Kao što će se naglasiti u nastavku, rastvaranje se meri sa standardnim aparatom USP Type II, a kao medijum za rastvaranje se koristi 0.6% natrijum-laurilsulfat rastvoren u 900 mL dejonizovane vode (ili zapremina medijuma ima isti odnos SLS prema dejonizovanoj vodi), na temperaturi od oko 37°C. Eksperimentalna tableta se pojedinačno testira u sudu za testiranje ovog aparata. Rastvaranje se takoĎe može meriti sa standardnim aparatom USP Type II, koji kao medijum za rastvaranje koristi 0.7% natrijum-laurilsulfat rastvoren u 900 mL 50 mM natrijum-fosfatnog pufera (pH 6.8), na temperaturi od oko 37°C. Rastvaranje se takoĎe može meriti sa standardnim aparatom USP Type II, koji, kao medijum za rastvaranje, koristi 0.5% natrijum-laurilsulfat rastvoren u 900 mL 50 mM natrijum-fosfatnog pufera (pH 6.8), na temperaturi od oko 37 °C. Eksperimentalna tableta se pojedinačno testira u sudu za testiranje ovog aparata.
[0024] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od tablete, koja sadrži čvrstu disperziju koju čini amorfno ili suštinski amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant i neki lubrikant, pri čemu ova tableta ima tvrdoću od najmanje oko 5 Kp.
[0025] U još jednom aspektu, ovde opisane tablete su obložene.
[0026] U sledećem aspektu, ovde opisane obložene tablete su obojene.
[0027] U još jednom aspektu, ove obojene, obložene tablete imaju neki tekst ili simbole. Na primer, ovaj tekst ili simboli mogu biti štampani po obojenoj, obloženoj tableti. U još nekim aspektima, obe obojene, obložene tablete sadrže oko 3 mas% nekog filma za oblaganje, koji sadrži neku plavu boju, kao što je OPADRY<®>II. U nekim realizacijama, ove obojene tablete mogu biti označene sa nekim logom i tekstom, koji ukazuju na jačinu aktivnog sastojka u tableti, koršenjem crne bojemastila, kao što su Opacode<®>WB ili Opacode<®>S-1-17823. U još nekim realizacijama, obložene su sa nekim sredstvom za bojenje i voskom, a zatim obeležene sa logom, ili drugim simbolom, i/ili tekstom, korišćenjem pogodnog mastila. U nekim realizacijama, ove tablete su obložene sa oko 3 mas% sredstva za bojenje, pa navoštene sa Carnauba voskom u prahu, sa oko 0.01 mas%, u odnosu na polaznu masu jezgra tablete. Ovako navoštene tablete se mogu, korišćenjem pogodnog mastila, obeležiti logom i tekstom, koji ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti.
[0028] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od koraka dobijanja smeše čvrste disperzije amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranti i nekog punioca, i komprimovanja ove smeše u tabletu, koja se rastvori oko 50% za oko 30 min. U jednom primeru, ova smeša se komprimuje do tvrdoće od najmanje oko 5 Kp.
[0029] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od koraka dobijanja smeše čvrste disperzije amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca, i komprimovanja ove smeše u tabletu, koja se rastvori najmanje oko 70% za oko 30 min.
[0030] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje pacijentu farmaceutske kompozicije, oralnim putem, najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, neki punilac, neko vezivo, neki glidant, neki dezintegrant, neki surfaktant i neki lubrikant, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova tableta se pacijentu ordinira oralnim putem jedanput na dan. Druge tablete, korisne u ovom postupku sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 50 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Neke tablete, korisne u ovom postupku sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 75 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Druge tablete, korisne u ovom postupku sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 100 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Još neke druge tablete, korisne u ovom postupku sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 150 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U sledećem postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu, najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, neki punilac, neko vezivo, neki glidant, neki dezintegrant, neki surfaktant neki lubrikant, u kojoj se ova čvrsta disperzija sastoji od najmanje oko 250 mg, u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak oralnog ordiniranja ovde opisane farmaceutske kompozicije, najmanje jedanput na dan. U drugim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak oralnog ordiniranja farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana, jedanput na dan. U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak oralnog ordiniranja farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana, dvaput na dan.
[0031] U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje takoĎe postupak za tretiranje ili smanjivanje ozbiljnosti neke bolesti pacijenta, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pacijentu jedne od ovde definisanih kompozicijja, a pomenuta bolest se bira izmeĎu cisične fibroze, astme, COPD izazvane pušenjem, hroničnog bronhitisa, rinosinusitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, neplodnosti muškarca izazvane kongenitalnim blateralnim odsustvom vas deferens (CBAVD), umerene pulmonarne bolesti, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, hreditarnog emfizema, hereditane hemohromatoze, deficitarnosti koagulacije-fibrinolize, kao što je deficitarnost proteina C, tip 1 hereditarnog angioedema, nedostaci u procesuiranju lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemije, abetalipoproteinemija, bolest lizozomalnog skladištenja, kao što je bolest l-ćelija /pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, diabetes mellitus, Laron-ov dvorfizam, deficitarnost mijleoperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kongenitalni hipertiroidizam, osteogeneza imperfekta, hereditarna hipofibrinogenemija, deficitarnost ACT, diabetes insipidus (DI), neurofizealni DI, neprogeni DI, Charcot-Marie Tooth–ov sindrom, Perlizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti, kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna plazija, Pick-ova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja, kao što su Huntington-ova, spinocerebularna ataksija tip I, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubalni palidoluizian i miotonična distrofija, kao i spužvaste encefalopatije, kao što je hereditarna Creutzfeldt-Jakob-ova bolest (usled defekta u procesuiranju prionskog proteina), Fabry-eva bolest, Straussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, bolest suvog oka, Sjogren-ova bolest, osteoporoza, osteopenija, Gorham-ov sindrom, hloridne kanalopatije, kao što su miotonija kongenita (Thomson-ov i Becker-ov oblik), Bartterov sindrom tip III, Dent-ova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, hiperekpleksija, bolest lizozomalnog skladištenja, Angelman-ov sindrom i primarna cilijarna diskinezija (PCD), termin za nasleĎene poremećaje strukture i/ili funkcije cilije, uključujući PCD sa situs inversus (takoĎe poznat kao Kartagener-ov sindrom), PCD bez situs inversus i ciliajrne aplazije.
1
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0032] Slika 1 predstavlja grafičku ilustraciju profila rastvaranja egzemplarnih tableta u skladu sa ovim pronalaskom.
[0033] Ova slika je data samo kao primer, a nema namenu nekog ograničavanja.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0034] Ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, definisanu u Zahtevu 1, koja se sastoji od čvrste disperzije N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, daje postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja sadrži N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid i postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije koja sadrži čvrsti oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
I. DEFINICIJE
[0035] Kako se ovde koristi, termin "aktivni farmaceutski sastojak" ili "AFS" se odnosi na neko biološki aktivno jedinjenje. Egzemplarni AFS je neki CF potencijator (npr., N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid).
[0036] Kako se ovde koristi, termin "Jedinjenje 1" se koristi naizmenično sa "N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid", koji ima sledeću strukturu:
[0037] "Jedinjenje 1" takoĎe označava tautomerne oblike, kao što je:
[0038] Kako se ovde koristi, termin "amorfan" se odnosi na neki čvrst materijal u kome nema sreĎenosti dužeg dometa, u pogledu položaja njegovih molekula. Amorfne čvrste supstance po pravilu su super ohlaĎene tečnosti, u kojima su molekuli rasporeĎeni na nasumičan način, tako da nema dobro definisanog rasporeda, npr., molekulskog pakovanja, i nema poretka na dužim rastojanjima. Amorfne čvrste supstance su obično izotropne, tj. pokazuju slična svojstva u svim pravcima i nemaju odreĎenu temperaturu topljenja. Na primer, amorfni materijal je čvrst materijal koji nema oštre, karakteristične kristalne pikove u spektru difrakcije X-zraka (u daljem tekstu XRPD, od engleski X-ray powder diffraction) (tj., nije kristalan kada se odreĎuje pomoću XRPD). Umesto, jednog, javlja se nekoliko širokih pikova (npr., halos) u njegovom XRPD spektru. Široki pikovi su karakteristični za amorfne čvrste supstance. Videti dokument, US 2004/0006237 za poreĎenje XRPD amorfnog materijala i kristalnog materijala.
[0039] Kako se ovde koristi, termin "u suštini amorfan, ili suštinski amorfan" se odnosi na neki čvrst materijal koji ima malu ili nikakvu sreĎenost dugog dometa u pogledu položaja njegovih molekula. Na primer, u suštini amorfan, ili suštinski amorfan material, ima manje od oko 15% kristalnosti (npr., manje od oko 10% kristalnosti ili manje od oko 5% kristalnosti). Napominje se da termin ’u suštini amorfan, ili suštinski amorfan’ obuhvata i opis, amofan, koji se odnosi na materijale koji nemaju kristalnost (0% kristalnosti).
[0040] Kako se ovde koristi, termin "disperzija" se odnosi na neki disperzni sistem u kome je jedna supstanca, dispergovana faza, raspodeljena u diskretnim jedinicama, kroz neku drugu fazu (kontinualna faza ili tečni nosač). Veličina ove dispergovane faze može značajno da varira (npr. pojedinačni molekuli, koloidne čestice nanometarskih dimenzija, do čestica veličine više mikrometara). Obično, dispergovana faza može biti čvrsta, tečna ili gasovita supstanca. U slučaju čvrste disperzije, i dispergovana i kontinualna faza su obe čvrste. U farmaceutskim aplikacijama, čvrsta disperzija može sadržati: neki amorfni lek u nekom amorfnom polimeru; neki amorfni lek u kristalnom polimeru; neki kristalni lek u nekom amorfnom polimeru; ili neki kristalni lek u kristalnom polimeru. U ovom pronalasku, čvrsta disperzija može sadržati neki amorfni lek u nekom amorfnom polimeru, ili neki amorfni lek u kristalnom polimeru. U nekim realizacijama, čvrsta disperzija sadrži polimer koji predstavlja dispegovanu fazu, a lek predstavlja kontinualnu fazu. Ili, čvrsta disperzija sadrži lek koji predstavlja dispegovanu fazu, a polimer predstalja kontinualnu fazu.
[0041] Kako se ovde koristi, termin "čvrsta disperzija", obično se odnosi na čvrstu disperziju dve ili više komponenata, obično jedan ili više lekova (npr., jedan lek (npr., Jedinjenje 1)) i polimer, ali moguće je da sadrži i druge komponente, kao što su surfaktanti ili drugi farmakološki ekscipijenti, gde je lek ili lekovi (npr., Jedinjenje 1) u suštini amorfan, (npr., koji ima oko 15% ili manje (npr., oko 10% ili manje, ili oko 5% ili manje)) kristalnog leka (npr., N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida) ili amorfan (tj., nema kristalnog leka), a fizička stabilnost i/ili rastvaranje i/ili rastvorljivost ovog u suštini amorfnog, ili suštinski amorfnog ili amorfnog leka se poboljšava pomoću drugih komponenata. Čvrste disperzije tipično sadrže neko jedinjenje koje je dispergovano u odgovarajućem nosećem medijumu, kao što je neki nosač u čvrstom stanju. Na primer, nosač predstavlja neki polimer (npr., polimer rastvoran u vodi ili delimično rastvoran polimer u vodi), a može sadržati i opcione ekscipijente, kao što su funkcionalni ekscipijenti (npr., jedan ili više surfaktanata) ili nefunkcionalni ekscipijenti (npr., jedan ili više punilaca). Sledeća egzemplarna čvrsta disperzija je ko-precipitat ili ko-rastop N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida sa najmanje jednim polimerom.
[0042] "Ko-precipitat" predstavlja proizvod posle rastvaranja nekog leka i nekog polimera u nekom rastvaraču ili smeši rastvarača, posle uklanjanja tog rastvarača ili smeše rastvarača. Ovaj rastvarač ili smešu rastvarača predstavljaju organski rastvarači ili superkritični fluidi. "Ko-rastop" predstavlja proizvod posle zagrevanja nekog leka i nekog polimera do topljenja, opciono u prisustvu nekog rastvarača ili
1
smeše rastvarača, posle čega sledi mešanje, uklanjanje najmanje jednog dela rastvarača, ako je potrebno, i hlaĎenje na sobnu temperaturu nekom odabranom brzinom.
[0043] Kako se ovde koristi, "kristalnost" se odnosi na stepen strukturne sreĎenosti neke čvrste supstance. Na primer, Jedinjenje 1, koje je u suštini amorfno, ili suštinski amorfno, ima manje od oko 15% kristalnosti, ili je struktura njegovog čvrstog stanja manje od oko 15% kristalna. U drugom primeru, Jedinjenje 1, koje je amorfno, ima nultu kristalnost (0%).
[0044] Kako se ovde koristi, "potencijator CF" se odnosi na neko jedinjenje koje pokazuje biološku aktivnost koju karakteriše rastuće dobijanje funkcionalnosti mutantnog proteina CFTR, prisutnog na površini ćelije, do približnog novoa divljeg tipa.
[0045] Kako se ovde koristi, "ekscipijent" je neki neaktivni sastojak u farmaceutskoj kompoziciji. Primeri ekscipijenata su punioci ili razblaživači, surfaktanti, veziva, glidanti, lubrikanti, dezintegranti i slično.
[0046] Kako se ovde koristi, "dezintegrant" predstavlja ekscipijent koji hidratiše neku farmaceutsku kompoziiciju i pomaže disperziju u tableti. Primeri dezintegranata su natrijum kroskarameloza i/ili natrijum skrob glikolat.
[0047] Kako se ovde koristi, "razblaživač" ili "punilac" predstavlja neki ekscipijent koji doprinosi povećanju zapremine farmaceutske kompozicije. Primeri punioca su laktoza, sorbitol, celuloze, kalcijum-fosfati, skrobovi, šećeri (npr., manitol, saharoza i slično), ili bilo koja njihova kombinacija.
[0048] Kako se ovde koristi, "surfaktant" predstavlja ekscipijent koji farmaceutskim kompoziicijama daje povećanu rastvorljivost i/ili kvašljivost. Primeri surfaktanata su natrijum-laurilsulfat (SLS, od engleski, Sodium Lauril Sulphate)), natrijum-stearil fumarat (SSF), polioksietilen, 20 sorbitan mono-oleat (npr., Tween™), ili bilo koja njihova kombinacija.
[0049] Kako se ovde koristi, "vezivo" je ekscipijent koji farmaceutskoj kompoziciji daje poboljšanu koheziju ili jačinu na kidanje (npr., tvrdoću). Primeri veziva su dvobazni kalcijum-fosfat, saharoza, skrob i kukuruzni skrob, mikrokristalna celuloza, i modifikovana celuloza (npr., hidroksimetil celuloza).
[0050] Kako se ovde koristi, "glidant" predstavlja ekscipijent koji farmaceutskoj kompzicji daje poboljšana svojstva tečenja. Primeri glidanata su koloidni silicijumdioksid i/ili talk.
[0051] Kako se ovde koristi, "sredstvo za bojenje" predstavlja ekscipijent koji farmaceutskoj kompoziciji daje željenu boju. Primeri sredstava za bojenje su komercijalno dostupni pigmenti, kao što su FD&C Blue # 1 Aluminum Lake, FD&C Blue #2, druge FD&C plave boje, titanijum-dioksid, gvožĎe-oksid i/ili njihove kombinacije.
[0052] Kako se ovde koristi, "lubrikant" predstavlja ekscipijent koji se dodaje u farmaceutske kompozicije kada se presuju u tablete. Lubrikant pomaže kompaktiranje granula u tabletama i izbacivanje tablete neke farmaceutske kompozicije iz kalupa prese. Primeri lubrikanata su magnezijum-stearat, stearinska kiselina (stearin), hidrogenovano ulje, natrijum-stearil fumarat ili bilo koja njihova kombinacija.
[0053] Kako se ovde koristi, "trošnost" se odnosi na svojstvo tablete da ostane intaktna i da zadrži njen oblik, uprkos priitisku spoljašnje sile. Trošnost se može kvantitativno odrediti korišćenjem matematičkog izraza, koji predstavlja jednačina 1:
% trošnosti = 100 × [(W0- Wf)/W0] (1)
gde su: W0je početna masa tablete, a Wfje konačna masa tablete, posle stavljanja u aparat za ispitivanje trošnosti.
[0054] Trošnost se meri korišćenjem standardnog USP aparata za testiranje, u kome se eksperimentalne tablete kotrljaju tokom 100 rotacija. Neke tablete iz ovog
1
pronalaska imaju trošnost manju od oko 1% (npr., manje od oko 0.75%, manje od oko 0.50%, ili manje od oko 0.30%)
[0055] Kako se ovde koristi, "srednji prečnik čestice" predstavlja prosečni prečnik čestice, meren tehnikama, kao što su lasersko rasipanje svetlosti, analiza imidža ili analiza pomoću sita.
[0056] Kako se ovde koristi, "nasipna gustina" predstavlja masu čestica materijala podeljenu sa ukupnom zapreminom koju čestice zauzimaju. Ovu ukupnu zapreminu predstavlja zapermina samih čestica, zapremina svih prolaza izmeĎu čestica i interna zapremina pora. Nasipna gustina nije svojstvena osobina materijala; ona se menja zavisno od toga kako se materijal procesuira.
II. FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA
[0057] U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr., čvrsta disperzija Jedinjenja 1).
[0058] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju, u suštini amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0059] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0060] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0061] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
1
[0062] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0063] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0064] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0065] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0066] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0067] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0068] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0069] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0070] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži neki polimer.
1
[0071] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0072] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0073] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0074] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0075] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0076] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0077] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0078] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg amorfnog Jedinjenja 1.
1
[0079] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0080] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0081] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0082] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0083] Pogodne čvrste disperzije Jedinjenja 1, tj., N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, su, ali bez ograničavanja, one disperzije koje su opisane u PCT publikaciji no. WO 2007/079139.
[0084] U jednoj realizaciji, farmaceutska kompoziicija iz ovog pronalaska sadrži čvrstu disperziju Jedinjenja 1. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži u suštini amorfno Jedinjenje 1, gde je Jedinjenje 1 čini manje od oko 15% (npr., manje od oko 10%, ili manje od oko 5%) kristalno, i još najmanje jedan polimer. U sledećem primeru, ova čvrsta disperzija sadrži amorfno Jedinjenje 1, tj., Jedinjenje 1 ima kristalnost od oko 0%. Koncentracija Jedinjenja 1 u ovoj čvrstoj disperziji zavisi od nekoliko faktora, kao što su količina farmaceutske kompozicije, koja je potrebna da obezbedi željenu količinu Jedinjenja 1, i željeni profil rastvaranja farmaceutske kompozicije.
[0085] Polimeri koji se koriste u ovim čvrstim disperzijama su inertni, farmaceutski prihvatljivi polimeri, koji su bar delimično rastvorni u vodi ili biološkim fluiidima. Takav polimer je hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS). U sledećem primeru, ova čvrsta disperzija sadrži u suštini amorfan (ili suštinski amorfan), ili
1
amorfan N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid i HPMCAS.
[0086] U jednoj drugoj realizaciji, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju, koja sadrži u suštini amorfno, ili suštinski amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestica, meren pomoću rasipanja svetlosti (npr., korišćenjem aparata Malvern Mastersizer, koji je dostupan iz firme Malvern Instruments, England), koji je veći od oko 5 µm (npr., veći od oko 6 µm, veći od oko 7 µm, veći od oko 8 µm, ili veći od oko 10 µm). Na primer, farmaceutska kompoziicija sadrži ćvrstu disperziju koja sadrži amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestica, meren rasipanjem svetlosti, koji je veći od oko 5 µm (npr., veći od oko 6 µm, veći od oko 7 µm, veći od oko 8 µm, ili veći od oko 10 µm). U drugom primeru, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno, ili suštinski amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestica, meren rasipanjem svetlosti, od oko 7 µm do oko 25 µm. Na primer, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestica, meren rasipanjem svetlosti, od oko 7 µm do oko 25 µm. U još jednom primeru, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno, ili suštinski amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestica, meren rasipanjem svetlosti, od oko 10 µm do oko 35 µm. Na primer, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestica, meren rasipanjem svetlosti, od oko 10 µm do oko 35 µm. U sledećem primeru, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno, ili suštinski amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>ili veću (npr., 0.15 g/cm<3>ili veću, 0.17 g/cm<3>ili veću). Na primer, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>ili veću (npr., 0.15 g/cm<3>ili veću, 0.17 g/cm<3>ili veću). U sledećem primeru, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koju čini u suštini amorfno, ili suštinski amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>do oko 0.45 g/cm<3>(npr., od oko 0.15 g/cm<3>do oko 0.42 g/cm<3>, ili od oko 0.17 g/cm<3>do oko 0.40 g/cm<3>). U još jednom primeru,
2
farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koju čini amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima masen gustinu od oko 0.10 g/cm<3>do oko 0.45 g/cm<3>(npr., od oko 0.15 g/cm<3>do oko 0.42 g/cm<3>, ili od oko 0.17 g/cm<3>do oko 0.40 g/cm<3>). U sledećem primeru, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju, koju čini u suštini amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>do oko 0.45 g/cm<3>(npr., od oko 0.15 g/cm<3>do oko 0.42 g/cm<3>, ili od oko 0.17 g/cm<3>do oko 0.40 g/cm<3>). Na primer, farmaceutska kompoziicija sadrži čvrstu disperziju koju čini amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>do oko 0.45 g/cm<3>(npr., od oko 0.15 g/cm<3>do oko 0.42 g/cm<3>, ili od oko 0.17 g/cm<3>do oko 0.40 g/cm<3>).
[0087] Alternativne čvrste disperzije sadrže u suštini amorfno, ili amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, pri čemu je, u suštini amorfno Jedinjenje 1, ili amorfno Jedinjenje 1, prisutno u sadržaju od najmanje 20 mas% (npr., najmanje 40 mas%, najmanje 45 mas%, najmanje 49 mas%, ili najmanje 50 mas%) u odnosu na masu čvrste disperzije. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži HPMCAS i od oko 20 mas% do oko 99 mas% (npr., od oko 40 mas% do oko 90 mas%, od oko 42 mas% do oko 88 mas%, od oko 45 mas% do oko 85 mas%, ili od oko 50 mas% do oko 80 mas%) u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu čvrste disperzije. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži HPMCAS i od oko 40 mas% do oko 60 mas% (npr., od oko 42 mas% do oko 57 mas%, od oko 45 mas% do oko 55 mas%, ili od oko 47 mas% do oko 53 mas%) u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu čvrste disperzije. U drugom primeru, ova čvrsta disperzija sadrži HPMCAS i od oko 65 mas% do oko 95 mas% (npr., od oko 67 mas% do oko 92 mas%, od oko 70 mas% do oko 90 mas%, ili od oko 72 mas% do oko 88 mas%) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu čvrste disperzije.
[0088] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu opciono sadržati jedan ili više sredstava za bojenje, aroma i/ili mirisa da poboljšaju vizuelni izgled, ukus i/ili miris ove kompozicije. Pogodna sredstva za bojenje, arome ili mirisi su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni bitno ne smanjuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompoziicija sadrži neko sredstvo za bojenje, neku aromu i/ili neki miris. Na primer, farmaceutska kompoziicija sadrži manje od oko 1 mas% (npr., manje od oko 0.75 mas% ili manje od oko 0.5 mas%) svakog opcionog sastojka, tj., sredstva za bojenje, arome i/ili mirise, u odnosu na masu kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompoziicija sadrži manje od oko 1 mas% (npr., manje od oko 0.75 mas% ili manje od oko 0.5 mas%) nekog sredstva za bojenje. U još jednom primeru, farmaceutska kompoziicija sadrži manje od oko 1 mas% (npr., manje od oko 0.75 mas% ili manje od oko 0.5 mas%) nekog plavog sredstva za bojenje (npr., FD&C Blue #1 i/ili FD&C Blue #2 Aluminum Lake, komercijalno dostupnih iz firme Colorcon, Inc. of West Point, PA.)
[0089] U nekim realizacijama, farmaceutska kompoziicija može da se napravi u obliku tableta, a te tablete se mogu obložiti nekim sredstvom za bojenje i opciono obeležiti sa nekim logom, ili drugim simbolom i/ili tekstom, korišćenjem pogodnog mastila. U drugim realizacijama, farmaceutska kompoziicija može da se napravi u obliku tableta, a te tablete se mogu obložiti nekim sredstvom za bojenje i opciono obeležiti sa nekim logom, ili drugim simbolom i/ili tekstom, korišćenjem pogodnog mastila. Pogodna sredstva za bojenje i mastila su su kompatiibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni bitno ne smanjuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Pogodna sredstva za bojenje i mastila mogu biti bilo koje boje, a oni su na bazi boje ili nekog rastvarača. U jednoj realizaciji, tablete napravljene iz ove kompoziiicije se mogu obložiti nekim sredstvom za bojenje i opciono obeležiti sa nekim logom, ili drugim simbolom i/ili tekstom, korišćenjem pogodnog mastila. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana, mogu se obložiti sa filmom od oko 3 mas% (npr., manjim od oko 6 mas% ili manjim od oko 4 mas%) obloge koja sadrže sredstvo za bojenje. Obojene tablete se mogu obeležiti sa nekim logom i tekstom, koji ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti, pomoću pogodnog mastila. U drugom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziiciju kao što je ovde opisana, mogu se obložiti sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) filma za oblaganje, koji sadrži plavo sredstvo za bojenje (npr., OPADRY<®>II, komercijalno dostupan iz firme Colorcon, Inc. of West Point, PA.). Ovako obojene tablete se mogu obeležiti sa nekim logom i tekstom, koji ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti, koristeći za to neko crno mastilo (npr., Opacode<®>WB, komercijalno dostupan iz firme Colorcon, Inc. of West Point, PA.). U jednoj drugoj realizaciji, tablete napravljene od ove farmaceutske kompozicije se oblažu sa nekim sredstvom za bojenje i voskom, pa zatim obeleže sa nekim logom, simbolom i/ili tekstom, korišćenjem pogodnog mastila. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziiciju kao što je ovde opisana, mogu se obložiti sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) filma za oblaganje, koji sadrži neko sredstvo za bojenje. Ovako obojene tablete se mogu navoštiti sa prahom Carnauba voska, odmerenog u težini od oko 0.01 mas% od polazne mase jezgra tablete. Ovako navoštene tablete se mogu obeležiti sa nekim logom i tekstom, koji će ukazivai na jačinu aktivnog sastojka u tableti, koristeći za to pogodno mastilo. U drugom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziiciju, kao što je ovde opisana, mogu se obložiti sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) filma za oblaganje, koji sadrži plavo sredstvo za bojenje (npr., OPADRY<®>II, komercijalno dostupan iz firme Colorcon, Inc. of West Point, PA.). Ovako obojene tablete se mogu navoštiti sa prahom Carnauba voska, odmerenim tako da iznosi oko 0.01 mas% polazne mase jezgra tablete. Ovako navoštene tablete se mogu obeležiti sa nekim logom ili tekstom, koji ukazuju na jačinu aktivnog sastojka u tableti, koristeći za to crno mastilo (npr., Opacode<®>S-1-17823 – mastilo na bazi rastvarača, komercijalno dostupno iz firme Colorcon, Inc. of West Point, PA.).
[0090] Farmaceutska kompoziicija sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije. U nekim aspektima, ova farmaceutska tableta sadrži 100 mg Jedinjenja 1. U drugim realizacijama, ova farmaceutska kompoziicija sadrži 150 mg Jedinjenja 1. U nekim drugim aspektima, ova farmaceutska kompoziicija se formira kao tableta i sadrži neko sredstvo za bojenje kao oblogu, neki vosak kao oblogu i neki štampani logo ili tekst. U nekim realizacijama ovog aspekta, ova farmaceutska tableta sadrži plavu oblogu
2
OPADRY<®>II, i u vodi rastvorno ili u rastvaraču rastvorno mastilo, za logo ili tekst. U nekim primerima, oblogu sredstva za bojenje čini plavi OPADRY<®>II. U nekim primerima, voštana obloga sadrži Carnauba vosak. U nekim aspektima, mastilo za štampanje logoa ili teksta je rastvorno u rastvaraču.
[0091] Napominje se takoĎe da se farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu procesuirati u oblik tablete, u oblik kapsule, ili suspenzije, koja je pogodna za oralno ordiniranje, ili se može rekonstituisati u nekom vodenom rastvaraču (npr., dejonizovana voda ili slani rastvor) za oralno, IV, ili inhalaciono ordiniranje (npr. pomoću, nebulizatora).
[0092] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od tablete, koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr., čvrsta disperzija N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida) i druge ekscipijente (npr., neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neko sredstvo za bojenje, neki lubrikant, ili bilo koju njihovu kombinaciju), od kojih je svaki opisan gore i u Primerima u nastavku, pri čemu se najmanje oko 50% ove tablete rastvara (npr., najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili najmanje oko 99%) za oko 30 min. U jednom primeru, ovu farmaceutsku kompoziiciju čini tableta, koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr., čvrsta disperzija Jedinjenja 1) i druge ekscipijente (npr., neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neko sredstvo za bojenje, neki lubrikant, ili bilo koju njihovu kombinaciju), od kojih je svaki opisan gore, ili u Primerima u nastavku, a pri tome se od oko 50% do 100% te tablete rastvori (npr., od oko 55% do oko 95% ili od oko 60% do oko 90%) za oko 30 min. U drugom primeru, farmaceutsku kompoziiciju čini tableta, koja sadrži čvrstu disperziju, koja koja se sastoji od u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS; a sadrži još i neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant i neki lubrikant, pri čemu se najmanje oko 50% te tablete rastvori (npr., najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili najmanje oko 99%) za oko 30 min. U još jednom primeru, farmaceutsku kompoziiciju čini tableta, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS; i, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant i neki lubrikant, pri čemu se rastvori od oko 50% do oko 100% tablete (npr., od oko 55% do oko 95% ili od oko 60% do oko 90%) za oko 30 min.
[0093] U jednoj drugoj realizaciji, tableta sadrži čvrstu disperziju, koja se sastoji od najmanje oko 25 mg (npr., najmanje oko 30 mg, najmanje oko 40 mg, najmanje oko 50 mg, najmanje oko 100 mg, ili najmanje 150 mg) u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1; i HPMCAS i SLS.
[0094] Rastvaranje se može meriti pomoću standardnog aparata, USP Type II, koji kao medijum za rastvaranje koristi 0.6% natrijum-laurilsulfat, rastvoen u 900 mL dejonizovane vode, uz mešanje sa oko 50-75 o/min, na temperaturi od oko 37 °C. Testira se pojedinačno svaka eksperimentalna tableta, u sudu za testiranje ovog aparata. Rastvaranje se takoĎe može meriti sa standardnim aparatom USP Type II, koji koristi kao medijum za rastvaanje 0.7% natrijum-laurilsulfat, rastvoen u 900 mL 50 mM natrijum-fosfatnog pufera (pH 6.8), uz mešanje sa oko 65 o/min, na temperaturi od oko 37 °C. Eksperimentalna tableta se pojedinačno testira u posudi za testiranje ovog aparata. Rastvaranje se takoĎe može meriti sa standardnim aparatom USP Type II, koristeći kao medijum za rastvaranje 0.5% natrijumlaurilsulfat, rastvoren u 900 mL 50 mM natrijum-fosfatnog pufera (pH 6.8), uz mešanje sa oko 65 o/min, na temperaturi od oko 37 °C. Svaka eksperimentalna tableta se pojedinačno testira u posudi za testiranje ovog aparata.
[0095] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju koju čini tableta koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr., čvrsta disperzija Jedinjenja 1) i druge ekscipijente (npr., neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neko sredstvo za bojenje, neki lubrikant, ili bilo koju njihovu kombinaciju), od kojih je svaki opisan gore i u Primerima koji slede, pri čemu ova tableta ima tvrdoću od najmanje oko 5 Kp. U jednom primeru, ovu farmaceutsku kompoziiciju čini tableta koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr., čvrstu disperziju Jedinjenja 1) i druge ekscipijente (npr., neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neko sredstvo za bojenje, neki lubrikant, ili bilo koju njihovu kombinaciju), od kojih je svaki opisan gore i u Primerima koji slede, pri čemu ova tableta ima tvrdoću od najmanje oko 5 Kp (npr., najmanje oko 5.5, najmanje oko 6 Kp, ili najmanje oko 7 Kp).
2
III. POSTUPAK ZA DOBIJANJE FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0096] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od dobijanja smeše čvrste disperzije u suštini amorfnog, ili amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca, i komprimovanja ove smeše u tabletu, koja se rastvori najmanje oko 50% za oko 30 min.
[0097] Svaki od sastojaka ove smeše je opisan gore i u Primerima koji slede. Pored toga, ova smeša može opciono da sadrži aditive, kao što su jedan ili više sredstava za bojenje, jednu ilii više aroma, i/ili jedan ili više mirisa, kao što je opisano gore ili u Primerima koji slede. Relativne koncentracije (npr., mas%) svakog od ovih sastojaka (i bilo kog opcionog aditiva) u ovoj smeši, takoĎe su dati gore i u Primerima koji slede. Sastojci koji čine ovu smešu mogu se dodavati sekvencijalno ili u bilo kojoj kombinaciji redosleda dodavanja; i, ovi sastojci ili kombinacija sastojaka mogu se dodavati bilo kojim redom. U jednoj realizaciji lubrikant je poslednja komponenta koja se dodaje u smešu.
[0098] U jednoj realizaciji, ovu smešu čini čvrsta disperzija u suštini amorfnog Jedinjenja 1, neko vezivo, neki glidant, neki surfaktant, neki lubrikant, neki dezintegrant i neki punilac, pri čemu se svaki od ovih sastojaka dodaje u obliku praha (npr., kao čestice koje imaju srednji prečnik, meren rasipanjem svetlosti, od 250 µm ili manje (npr., 150 µm ili manje, 100 µm ili manje, 50 µm ili manje, 45 µm ili manje, 40 µm ili manje, ili 35 µm ili manje)). Na primer, ovu smešu čini čvrsta disperzija amorfnog Jedinjenja 1, neko vezivo, neki glidant, neki surfaktant, neki lubrikant, neki dezintegrant i neki punilac, pri čemu se svaki od ovih sastojaka dodaje u obliku praha (npr., kao čestice koje imaju srednji prečnik, meren rasipanjem svetlosti, od 250 µm ili manje (npr., 150 µm ili manje, 100 µm ili manje, 50 µm ili manje, 45 µm ili manje, 40 µm ili manje, ili 35 µm ili manje)).
[0099] U jednoj drugoj realizaciji, ovu smešu čini čvrsta disperzija u suštini amorfnog Jedinjenja 1, neko vezivo, neki glidant, neki surfaktant, neki lubrikant, neki dezintegrant i neki punilac, pri čemu svaki od ovih sastojaka u suštini ne sadrži vodu.
2
Svaki od ovih sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr., manje od 2 mas%, manje od 1 mas%, manje od 0.75 mas%, manje od 0.5 mas%, ili manje od 0.25 mas%) vode, u odnosu na masu tog sastojka. Na primer, ovu smešu čini čvrsta disperzija amorfnog Jedinjenja 1, neko vezivo, neki glidant, neki surfaktant, neki lubrikant, neki dezintegrant i neki punilac, pri čemu svaki od ovih sastojaka u suštini ne sadrži vodu. To jest, svaki od ovih sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr., manje od 2 mas%, manje od 1 mas%, manje od 0.75 mas%, manje od 0.5 mas%, ili manje od 0.25 mas%) vode, u odnosu na masu tog sastojka.
[0100] U jednoj drugoj realizaciji, komprimovanje ove smeše u tabletu obavlja se punjenjem neke forme (npr., neki kalup) sa ovom smešom, pa primenom pritiska na smešu. Ovo se može obaviti korišćenjem prese sa kalupom ili nekog drugog sličnog aparata. TakoĎe, treba napomenuti da primena pritiska na ovu smešu u nekoj formi, može da se ponavlja korišćenjem istog pritiska pri svakoj kompresiji, ili korišćenjem različitih pritisaka prilikom komprimovanja. U drugom primeru, ova smeša se komprimuje korišćenjem kalupne prese koja obezbeĎuje dovoljan pritisak da se formira tableta, koja će imati rastvaranje 50% ili više za oko 30 min (npr., oko 55% ili više za oko 30 min ili oko 60% ili više za oko 30 min). Na primer, smeša se komprimuje korišćenjem kalupne prese tako da se dobija tableta tvrdoće od najmanje oko 5 Kp (najmanje oko 5.5 Kp, najmanje oko 6 Kp, najmanje oko 7 Kp, najmanje oko 11 Kp, ili najmanje 21Kp). U nekim primerima, smeša se komprimuje tako da se dobija tableta tvrdoće izmeĎu oko 6 i 21 Kp.
[0101] U nekim realizacijama, tablete koje čini farmaceutska kompoziicija koja je opisana ovde, mogu da se oblože sa oko 3.0 mas% nekog filma za oblaganje, u odnosu na masu tablete, a taj film sadrži neko sredstvo za bojenje. U nekim slučajevima, koristi se suspenzija ili rastvor sredstva za bojenje za oblaganje tableta, koji sadrže oko 20 mas% čvrste supstance, u odnosu na masu suspenzije ili rastvora sredstva za bojenje. U još nekim primerima, ovako obložene tablete se mogu obeležiti sa nekim logom, simbolom ili tekstom.
[0102] U jednoj drugoj realizaciji, postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije sastoji se u dobijanju smeše čvrste disperzije, u suštini amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i
2
nekog punioca; pa mešanju ove smeše sve dok ne bude u suštini homogena, pa komprimovanju ove smeše u tabletu, kao što je opisano gore ili u Primerima u nastavku. Ili, postupak dobijanja farmaceutske kompozicije se sastoji od dobijanja smeše čvrste disperzije amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegrantq i nekog punioca; mešanjem ove smeše sve dok ona ne postane u suštini homogena i najzad, komprimovanja ove smeše u tabletu, kao što je opisano gore ili u Primerima u nastavku. Na primer, ova smeša se meša mešanjem, blendiranjem, treskanjem, ili slično, korišćenjem ručnog miksera, miksera, blendera, ili bilo koje njihove kombinacije, i slično. Kada se sastojci, ili kombinacije sastojaka dodaju sekvencijalno, izmeĎu uzastopnih dodavanja može se obavljati mešanje, kontinualno, tokom dodavanja sastojka, posle dodavanja svih sastojaka ili kombinacija sastojaka, ili bilo koje njihove kombinacije. Ova smeša se meša sve dok ona ne postane u suštini homogena kompozicija.
IV. ORDINIRANJE FARMACEUTSKE FORMULACIJE
[0103] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje takoĎe postupak za tretiranje ili smanjivanje ozbiljnosti neke bolesti pacijenta, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom pacijentu jedne od ovde definisanih kompozicijja, a pomenuta bolest se bira izmeĎu cisične fibroze, astme, COPD izazvane pušenjem, hroničnog bronhitisa, rinosinusitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, neplodnosti muškarca izazvane kongenitalnim blateralnim odsustvom of the vas deferens (CBAVD), blaže pulmonarne bolesti, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, hereditarnog emfizema, hereditarne hemohromatoze, deficitarnosti koagulacije-fibrinolize, kao što je deficitarnost proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, deficitarnosti procesuiranja lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti lizozomalnog skladištenja, kao što je bolest I-ćelija /pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar type II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, diabetes melitus, Laro-ov dvorfizam, deficitarnost mijleoperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tipa 1, kongenitalni hipertiroidizam, osteogeneza imperfekta, heeditarna hipofibrinogenemija, deficitarnost ACT, diabetes insipidus (DI), neurofizealni DI, neprogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacher-ova bolest,
2
neurodegenerativne bolesti, kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna plazija, Pick-ova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja, kao što su Huntington-ova, spinocerebularna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubalni palidoluizijan i miotonična distrofija, kao i encefalopatije spužvastog oblika, kao što su heeditarna Creutzfeldt-Jakob-ova bolest (usled defekta procesuiranja prion proteina), Fabry-eva bolest, Straussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, bolest suvog oka, ili Sjogren-ova bolest, osteoporoza, osteopenija, Gorham-ov sindrom, hloridne kanalopatije, kao što su miotonija kongenita (Thomson-ovi i Becker-ovi oblici), Bartter-ov sindrom tip III, Dent-ova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, hiperekpleksija, bolest lizozomalnog skladištenja, Angelman-ov sindrom i Primarna Cilijarna Diskinezija (PCD), termin za heeditarne poremećaje strukture i/ili funkcije cilija, uključujući PCD sa situs inversus (poznat takoĎe kao Kartagener-ov sindrom), PCD bez situs inversus i cilijarne aplazije.
[0104] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, najmanje jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0105] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, najmanje jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0106] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, najmanje jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
2
[0107] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, najmanje jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0108] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, najmanje jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0109] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, najmanje jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0110] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, dvaput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0111] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, dvaput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0112] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, dvaput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0113] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, dvaput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0114] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, dvaput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0115] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, dvaput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0116] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0117] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0118] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
1
[0119] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0120] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0121] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem pacijentu, jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0122] U još jednom aspektu ovog pronalaska, farmaceutska kompoziicija, koja je ovde opisana, oralno se ordinira pacijentu jedanput na svakih 24 h.
[0123] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem, pacijentu jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0124] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem, pacijentu jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1..
[0125] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem, pacijentu jedanput na dan, kompozicije koja sadrži
2
čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0126] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem, pacijentu jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1..
[0127] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem, pacijentu jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1..
[0128] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije oralnim putem, pacijentu jedanput na dan, kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1..
[0129] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu, najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koju čini farmaceutska kompoziicija koja se sastoji od čvrste disperzije u suštini amorfnog Jedinjenja 1, nekog puniloca, nekog veziva, nekog glidanta, nekog dezintegranta, nekog surfaktanta i nekog lubrikants, od kojih je svaki opisan gore ili u Primerima koji slede, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje 25 mg (npr., najmanje 35 mg, najmanje 40 mg, ili najmanje 45 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0130] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, kao što je definisana u Patentnom zahtevu 1, koja sadrži čvrstu disperziju sa oko 25 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0131] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, kao što je definisana u Patentnom zahtevu 1, koja sadrži čvrstu disperziju sa oko 50 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0132] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, kao što je definisana u Patentnom zahtevu 1, koja sadrži čvrstu disperziju sa oko 75 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0133] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, kao što je definisana u Patentnom zahtevu 1, koja sadrži čvrstu disperziju sa oko 100 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0134] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, kao što je definisana u Patentnom zahtevu 1, koja sadrži čvrstu disperziju sa oko 150 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0135] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje postupak za ordiniranje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, kao što je definisana u Patentnom zahtevu 1, koja sadrži čvrstu disperziju sa oko 250 mg u suštini amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0136] Napominje se da ordiniranje iz ovog pronalaska može opciono da obuhvati i oralno ordiniranje nekog napitka (voda, mleko, ili slično), hrane, i/ili dodatnih farmaceutskih kompoziicija, uključujući dodatne AFS. Kada postupak ordiniranja obuhvata oralno ordiniranje nekog napitka (voda, mleko, ili slično), hrane (uključujući neki obrok sa standradno visokim sadržajem masti, kalorični CF obrok ili užinu), i/ili dodatne farmaceutske kompozicije, uključujući dodatne AFS, ovo oralno ordiniranje napitka, hrane i/ili dodatnog AFS, može se obaviti paralelno sa oralnim ordiniranjem tablete, pre oralnog ordiniranja tablete, i/ili posle ordiniranja talete. Na primer, u jednom slučaju, postupak ordiniranja ove farmaceutske kompozicije čini oralno ordiniranje pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja sadrži farmaceutsku kompoziiciju, koja se sastoji od čvrste disperzije u suštini amorfnog
4
Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1, nekog punioca, nekog veziva, nekog glidanta, nekog dezintegranta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta i nekog drugog AFS. U drugom primeru, postupak ordiniranja farmaceutske kompozicije uključuje oralno ordiniranje pacijentu, najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja se sastoji od farmaceutske kompozicije koju čini čvrsta disperzija u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1, neki punilac, neko vezivo, neki glidant, neki dezintegrant, neki surfaktant i neki lubrikant, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje 25 mg (npr., najmanje 35 mg, najmanje 45 mg, ili najmanje 50 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1, oralno ordiniranje pacijentu, najmanje jedanput na dan, neke druge farmaceutske kompozicije, koja sadrži neki drugi AFS. U još nekim primerima, postupak ordiniranja farmaceutske kompozicije uključuje oralno ordiniranje pacijentu, na svakih 12 h, najmanje jedne tablete koja se sastoji od farmaceutske kompozicije, kao što je ovde opisana, u kome se tableta ordinira oko 30 min posle konzumiranja visoko kaloričnog CF obroka ili užine sa visokim sadržajem masti.
[0137] Podrazumeva se takoĎe, da jedinjenje i farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinovanim terapijama, to jest, ovo jedinjenje i farmaceutski prihvatljive kompozicije se mogu ordinirati paralelno sa, pre ili posle, jednog ili više drugih željenih terapeutika ili procedura lečenja. Posmatrana kombinacija terapija (terapeutici ili procedure) koja treba da se primeni u kombinovanom režimu, uzeće u razmatranje kompatibilnost željenih terapeutika i/ili procedura i željeni terapeutski efekat koji treba da se postigne. Podrazumeva se takoĎe, da se sa korišćenim terapijama može postići željeni efekat za isti poremećaj (na primer, pronaĎeno jedinjenje se može ordinirati paralelno sa drugim agensom, koji se koristi za tretiranje istog poremećaja), ili se može postići različitim efektima (npr., kontrolom nekih štetnih efekata). Kako se ovde koristi, dodatni terapeutski agensi koji se normalno ordiniraju u tretiranju ili prevenciji posmatrane bolesti, ili stanja, poznati su kao "odgovarajući za tu bolest, ili stanje koje se tretira".
[0138] U jednoj realizaciji, dodatni agens se bira izmeĎu, nekog mukolitičkog agensa, bronhodialatora, nekog anti-biotika, nekog anti-infektivnog agensa, nekog anti-inflamatornog agensa, nekog CFTR modulatora, različitog od Jedinjenja 1 iz ovog pronalaska, ili nekog nutricionog agensa.
[0139] U jednoj realizaciji, dodatni agens je neki antibiotik. Egzemplarni, ovde korisni antibiotici su tobramicin, uključujući tobramicin u prahu za inhaliranje (TIP), azitromicin, aztreonam, uključujući aerozolizovani oblik aztreonama, amikacin, uključujući njegove lipozomalne formulacije, ciprofloksacin, uključujući njegove formulacije za ordiniranje inhalacijom, levoflaksacin, uključujući njegove aerozolizvane formulacije, i kombinacije dva antibiotika, npr., fosfomicin i tobramicin.
[0140] U jednoj drugoj realizaciji, dodatni agens je neki mukolit. Egzemplarni mukolit, koji je ovde koristan je Pulmozyme<®>.
[0141] U jednoj drugoj realizaciji, dodatni agens je neki bronhodialatator. Egzemplarni bronhodialtatori su albuterol, metaprotenerol sulfat, pirbuterol acetat, salmeterol ili tetrabulin sulfat.
[0142] U jednoj drugoj realizaciji, dodatni agens je efikasan u obnavljanju tečnosti na površini vazdušnih puteva u plućima. Ovi agensi poboljšavaju kretanje soli u i iz ćelija, dozvoljavajući da je sluz u vazdušnim putevima pluća više hidratisana, pa stoga lakše izlazi. Egzemplarni ovakvi agensi su hipertonični slani rastvor, denufosol tetranatrijum ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2-oksopirimidin-1-il)-3-hidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-3,4-dihidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil]oksi-hidroksifosforil] hidrogenfosfat), ili bronhitol (inhalaciona formulacija manitola).
[0143] U jednoj drugoj realizaciji, dodatni agens je neki anti-inflamatorni agens, tj., neki agens koji može da smanji inflamaciju u plućima. Egzemplarni takvi agensi, koji su ovde korisni, su ibuprofen, dokozaheksanoinska kiselina (DHA), sildenafil, glutation za inhaliranje, pioglitazon, hidroksihlorokin ili simavastatin.
[0144] U jednoj drugoj realizaciji, dodatni agens neki CFTR modulator, različit od Jedinjenja 1, tj., neki agens koji poseduje efekat modulisanja aktivnosti CFTR. Egzemplarni ovakvi agensi su ataluren ("PTC124<®>"; 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzoeva kiselina), sinapultid, lankovutid, depelestat (humani inhibitor rekombinantne elastaze neutrofila), cobiproston (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroksi-6-oksooktahidrociklopenta[b]piran-5il}heptanoinska kiselina), ili (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeva kiselina. U jednoj drugoj realizaciji, dodatni agens je (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeva kiselina.
[0145] U jednoj drugoj realizaciji, dodatni agens je neki nutricioni agens. Egzemplarni takvi agensi su pankrelipaze (zamena za enzim pankreatin), uključujući Pancrease<®>, Pancreacarb<®>, Ultrase<®>, ili Creon<®>, Liprotomase<®>(raniji Trizytek<®>), Aquadeks<®>, ili inhalacija glutationa. U jednoj realizaciji, dodatni nutricioni agens je pankrelipaza.
VI. PRIMERI
[0146] Da bi se ovaj pronalazak ovde opisao i potpunije razumeo, daju se primeri koji slede. Treba razumeti da ovi primeri imaju ilustrativni karakter, a nije im namera da na bilo koji način ograniče ovaj pronalazak.
A. Proizvodnja tableta
Intermedijar A (referentni primer)
[0147] Sistem rastvarača metiletil keton (MEK) i dejonizovana voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% dejonizovane vode, doda se u reaktor, opremljen sa magnetnom mešalicom i termičkim kolom. Ovom sistemu rastvarača se dodaju, polimer hipromeloza acetat sukcinat (HG kvlaitet, komercijalno dostupan iz firme Biddle Sawyer Corporation in New York, New York ili Shin-Etsu Chemical Co. in Tokyo, Japan), natrijum laurilsulfat (SLS) i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 49.5 mas% hipromeloza acetat sukcinata / 0.5 mas% natrijum-laurilsulfata (SLS) / 50 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida. Nastala smeša sadrži 20 mas% rastvorene čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i količine rastvarača koje su upotrebljene za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli 1, u nastavku.
Tabela A1: Sastojci čvrste disperzije spreja za Intermedijar A
[0148] Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi dok ne postane u suštini homogena, a sve komponente budu u suštini rastvorene.
[0149] Koristi se sušara raspršivač, Niro Mobile Minor Spray Dryer, sa dodatnom komorom, opremljena sa atomizerom za dva fluida od 1.3 mm, smeštenim približno 5 cm ispod vrha suda za sušenje raspršivanjem, koja se upotrebljava u skladu sa parametrima sušare raspršivača, datim u Tabeli 2.
Tabela A2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem
koji se koriste za generisanje Intermedijara A
[0150] Inercioni ciklon odvaja proizvod od procesnog gasa i para rastvaračača, a filter vreća sakuplja fine čestice koje ciklon nije izdvojio. Nastali proizvod se prebaci na tacne vakuum sušare gde se osuši od zaostalih rastvarača, do sadržaja manjeg od oko 5000 ppm, generišući suv Intermedijar A.
Intermedijar B (referentni primer)
[0151] Sistem rastvarača MEK, dejonizovana voda i aceton, formulisani u skladu sa odnosom 65 mas% MEK / 9 mas% dejonizovana voda / 26 mas% aceton, zagreva se na temperaturu izmeĎu 20 - 30 °C, u reaktoru, opremljenom sa magnetskom mešalicom i termičkim kolom. U ovaj sistem rastvarača, dodaju se kopolimer vinilpirolidona i vinilacetatpolivinilpirolidona (PVP VA-64, komercijalno dostupan iz firme Shanghai Lite Chemical Technology Co., Ltd. Shanghai, China), SLS i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom: 19.5 mas% PVPVA-64 / 0.5 mas% natrijum-laurilsulfata / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida. Nastala smeša sadrži 11.5 mas% čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i rastvarača, korišćenih za generisanje ove smeše, navedeni su u Tablei B1, u nastavku:
Tabela B1: Sastojci čvrste disperzije spreja za Intermedijar B
[0152] Ova smeša se drži na temperaturi 20-30°C i meša dok ne postane u suštini homogena, a sve komponente budu u suštini rastvorene.
[0153] Sušara sa raspršivanjem, Niro Production Minor Spray Dryer, opemljena sa mlaznicama pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP, koja ima otvor kalibra 72), korišćena je u režimu normalnog sušenja raspršivanjem, posle čega sledi proces sušenja raspršivanjem, sa parametrima koji su dati u Tabeli B2, u nastavku. Mlaznica za raspršivanje je smeštena približno 5 cm ispod vrha suda za sušenje raspršivanjem.
Tabela B2:
Parametri procesa sušenja raspršivanjem
k i k ri z n ri n In rm i r B
[0154] Visoko efikasni ciklon odvaja vlažan proizvod od raspršenog gasa i para rastvarača. Vlažan proizvod se prebaci na tacne vakuum sušare, gde se suši da se smanj sadržaj zaostalih rastvarača do oko 5000 ppm, generišući suv Intermedijar B.
Intermedijar C:
[0155] Sistem rastvarača MEK i dejonizovane vode, formulisan je u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% dejonizovane vode, pa se zagreva na tamperaturu izmeĎu 20 - 30 °C, u reaktoru opremjenom sa magnetnom mešalicom, i termičkim kolom. U ovaj sistem rastvarača dodaju se, polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS)(HG grade), SLS i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom: 19.5 mas% hipromeloza acetate sukcinat /0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Nastala smeša sadrži 12.5 mas% čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i rastvarača, koje su korišćene za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli C1, u nastavku:
Tabela C1: Sastojci čvrste disperzije spreja za Intermedijar C
4
[0156] Ova smeša se drži na temperaturi 20-30°C i meša dok ne postane u suštini homogena, a sve komponente budu u suštini rastvorene.
[0157] Sušara sa raspršivanjem, Niro Production Minor Spray Dryer, opemljena sa mlaznicama pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP, koja ima otvor kalibra 72), korišćena je u režimu normalnog sušenja raspršivanjem, posle čega sledi proces sušenja raspršivanjem, sa parametrima koji su dati u Tabeli C2, u nastavku. Mlaznica za raspršivanje je smeštena približno 5 cm ispod vrha suda za sušenje raspršivanjem.
Tabela C2:
Parametri procesa sušenja raspršivanjem k i k ri z n ri n In rm i r
[0158] Visoko efikasni ciklon odvaja vlažan proizvod od raspršenog gasa i para rastvarača. Vlažan proizvod se prebaci na tacne vakuum sušare gde se suši da se smanje zaostali rastvarači do oko 5000 ppm, generišući suv Intermedijar C.
Intermedijar D:
[0159] Sistem rastvarača MEK i dejonizovane vode, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% dejonizovane vode, zagreva se na tamperaturu izmeĎu 20 - 30 °C, u reaktoru opremljenom sa magnetnom mešalicom i termičkim kolom. U ovaj sistem rastvarača dodaju se, polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS)(HG grade), SLS i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom: 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat /0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Nastala smeša sadrži 12.5 mas% čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i rastvarača, koje su korišćene za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli D1, u nastavku:
Tabela D1: Sastojci čvrste disperzije spreja za Intermedijar D
[0160] Ova smeša se drži na temperaturi 20-30°C i meša dok ne postane u suštini homogena, a sve komponente budu u suštini rastvorene.
[0161] Sušara sa raspršivanjem, Niro Production Minor Spray Dryer, opemljena sa mlaznicom za dva fluida od 1,00 mm, korišćena je u režimu normalnog sušenja raspršivanjem, posle čega sledi proces sušenja raspršivanjem, sa parametrima koji su dati u Tabeli D2, u nastavku.
Tabela D2:
Parametri procesa sušenja raspršivanjem k i k ri z n ri n In rm i r D
[0162] Visoko efikasni ciklon odvaja vlažan proizvod od raspršenog gasa i para rastvarača. Vlažan proizvod se prebaci na tacne vakuum sušare gde se suši da se smanje zaostali rastvarači, do oko 5000 ppm, generišući suv Intermedijar C.
6.3% MEK i 0.7% vode, ima srednji prečnik čestica 7 µm i nasipnu gustinu od 0.23 g/cm<3>. Vlažan proiizvod se prebaci na tacne vakuum sušare da se suši, i smanje zaostali rastvarači na nivo ispod oko 5000 ppm, i tako generiše Intermedjar D. Suv Intermedijar D sadrži <0.5% MEK i 0.3% vode.
Intermedijar E:
[0163] Sistem rastvarača MEK i dejonizovana voda, formulisan u skladu sa odnosom: 90 mas% MEK / 10 mas% dejonizovane vode, zagreva se na temperaturu od 20 - 30 °C, u rekatoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i termičkim kolom. U ovaj sistem rastvarača se dodaju: polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS)(HG grade), SLS i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom: 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat /0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Nastala smeša sadrži 10.5 mas% čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i rastvarača upotrebljene za generisanje ove smeše navede su u Tabeli E1, u natavku:
Tabela E1: Sastojci čvrste disperzije spreja za Intermedijar E
[0164] Temperatura smeše se podesi na opseg 30 - 45 °C, pa se meša sve dok ne bude u suštini homogena, a sve komponente u suštini budu rastvorene.
[0165] Sušara sa raspršivanjem, Niro PSD4 Commercial Spray Dryer, opemljena sa mlaznicama pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP, koja ima veličinu otvor/jezgro 54/21, 53/21 ili 52/21), sa anti-bearding dodatkom, korišćena je u režimu normalnog sušenja raspršivanjem, posle čega sledi proces sušenja raspršivanjem, sa parametrima koji su dati u Tabeli E2, u nastavku.
4
Tabela E2:
Parametri procesa sušenja raspršivanjem k i k ri z n ri n In rm i r E
[0166] Visoko efikasni ciklon odvaja vlažan proizvod od raspršenog gasa i para rastvarača. Vlažan proizvod sadrži 8.8 - 12.5 mas%. MEK/voda, prosečnu veličinu čestica 16 – 24 µm i nasipnu gustinu 0.28 - 0.36 g/cm<3>. Vlažan proizvod se prebaci u vakuum sušaru od nerĎajućeg čelika, oblika dvostrukog konusa i zapremine 350 L, da se smanji sadržaj zaostalih rastvarača na nivo ispod 5000 ppm, generišući suv Intermedijar E. Ovaj suvi Intermedijar E sadržao je <0.3% MEK i 0.8% vode.
Intermedijar F:
[0167] Sistem rastvarača MEK i dejonizovane vode, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% dejonizovane vode, zagreva se na temperaturu 20 - 30 °C u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i termičkim kolom. U ovaj sistem rastvarača dodaju se: polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS)(HG grade), SLS i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u odnosu: 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat /0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Nastala smeša sadrži 10.5 mas% čvrste supstance. Stvarne količine sastojakai rastvarača, upotrebljenih za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli F1, u nastavku:
Tabela F1: Sastojci čvrste disperzije spreja za Intermedijar F
[0168] Temperatura smeše je podešena na opseg od 20 - 45 °C, pa se meša dok ne postane u suštini homogena, a sve komponente u suštini rastvorene.
[0169] Sušara sa raspršivanjem, Niro PSD4 Commercial Spray Dryer, opremljena sa mlaznicom pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP, koja ima veličinu otvor/jezgro 54/21) opremljena sa anti-bearing nastavkom, korišćena je u režimu normalnog sušenja raspršivanjem, sledeći procesne parametre navedene u Tabeli F2, u nastavku.
Tabela F2:
Parametri procesa sušenja raspršivanjem
k i k ri z n ri n In rm i r F
[0170] U visoko efikasnom ciklonu odvoji se vlažan proizvod od gasa za raspršivanje i pare rastvarača. Ovaj vlažan proizvod sadrži 8.5 - 9.7% MEK i 0.56 - 0.83% vode i ima prosečan prečnik čestica od 17 – 19 µm i nasipnu gustinu od 0.27 - 0.33 g/cm<3>. Ovaj vlažan proizvod se prebaci u koničnu vakuum sušnicu, od nerĎajućeg čelika, zapemine 4000 L da se zaostali rastvarči osuše ispod nivoa od oko 5000 ppm i generiše suvi Intermedijar F. Ovaj suvi Intermedijar F sadrži <0.03% MEK i 0.3% vode.
4
Intermedijar G:
[0171] Sistem rastvarača MEK i dejonizovana voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% dejonizovane vode, zagreje se na temperaturu 20 - 30 °C u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i termičkim kolom. U ovaj sistem rastvarača dodaju se: polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS)(HG grade), SLS i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom: 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat /0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Nnastala smeša sadrži 10.5 mas% čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i rastvarača, koje su upotrebljene za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli G1, u nastavku:
Tabela G1: Sastojci čvrste disperzije spreja za Intermedijar G
[0172] Temperatura smeše je podešena na opseg od 20 - 45 °C, pa se meša dok ne postane u suštini homogena, a sve komponente u suštini rastvorene.
[0173] Sušara sa raspršivanjem, Niro Production Minor Spray Dryer, opremljena sa mlaznicom pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP koja ima kalibar otvora 72) korišćena je u režimu normalnog sušenja raspršivanjem, sledeći procesne parametre navedene u Tabeli G2, u nastavku.
4
Tabela G2:
Parametri procesa sušenja raspršivanjem
k i k ri z n ri n In rm i r
[0174] U visoko efikasnom ciklonu odvoji se vlažan proizvod od gasa za raspršivanje i pare rastvarača. Ovaj vlažan proizvod sadrži 10.8% MEK i 0.7% vode i ima prosečan prečnik čestica od 19 µm i nasipnu gustinu od 0.32 g/cm<3>. Ovaj vlažan proizvod se prebaci u koničnu vakuum sušnicu, od nerĎajućeg čelika, zapremine 4000 L, da se zaostali rastvarči osuše ispod nivoa od oko 5000 ppm i generiše suvi Intermedijar. Ovaj suvi Intermedijar G sadrži <0.05% MEK i 0.7% vode.
Primer 1: Egzemplarna tableta 1 (formulisana tako da sadrži 25 mg Jedinjenja 1)
(Referentni primer)
[0175] Šarža tableta okruglog jezgra, prečnika 0,95 cm, formulisana je tako da ima približno 25 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 1 u nastavku.
Tabela 1: Sastojci egzemplarne tablete 1
[0176] Intermedijar A, mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102, komercijalno dostupan iz firme FMC BioPolimer Corporation of Philadelphia, PA), laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316 komercijalno dostupna iz firme Foremost Farms USA of Baraboo, WI), natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol<®>, komercijalno dostupna iz firme FMC BioPolimer Corporation of Philadelphia, PA),
4
SLS i koloidni silicijum-dioksid (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicon Dioxide, komercijalno dostupan iz firme Cabot Corporation of Alpharetta, GA) proseju se kroz sito od 20 meš da se uklone grumenčići.
[0177] Svaki od prosejanih sastojaka prebaci se u blender V-oblika, zapremine 950 mL, i to sledećim redom:
1) laktoza;
2) SLS;
3) natrijum kroskarameloza;
4) koloidni silicijum-dioksid;
5) Intermedijar A; i
6) mikrokristalna celuloza PH101
[0178] Ova smeša se blenduje 25 min u V-blenderu, sa 20-24 o/min. Magnezijumstearat se proseje kroz sito od 30 meš da se uklone grumenčići, pa se doda u smešu, koja se zatim blenduje još 3 min.
[0179] Kada je blendiranje završeno ova smeša se prebaci u rotacionu presu za tabletiranje (Piccola B-Tooling, 10 Station rotary tablet press) na komprimovanje. Presovanje ove smeše u tablete daje okrugle tablete prečnika 0,95 cm, koje sadrže približno 25 mg N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
Primer 2. Egzemplarna tableta 2 (formulisana tako da sma 50 mg Jedinjenja 1) (Referentni primer)
[0180] Šarža tableta okruglog jezgra, prečnika 0,95 cm, formulisana je tako da sadrži oko 50 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 2, u nastavku.
4
Tabela 2: Sastojci egzemplarne tablete 2
[0181] Intermedijar A, mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum kroskarameloza, SLS i koloidni silicijum-dioksid se proseju kroz sito od 20 meš, da se uklone grudvice, pa se svaki od prosejanih sastojaka prebaci u blender V-oblika od 950 mL, sledećim redom:
1) laktoza;
2) SLS;
3) natrijum kroskarameloza;
4) koloidni silicijum-dioksid;
5) Intermedijar A; i
6) mikrokristalna celuloza PH101
[0182] Ova smeša se blenduje 25 min u V-blenderu, sa 20-24 o/min. Magnezijumstearat se proseje kroz sito od 30 meš da se uklone grudvice, pa se doda u ovu smešu, koja se zatim blenduje još 3 min.
[0183] Kada se završi sa blendiranjem, ova smeša se prebaci u rotacionu presu za tabletiranje (Piccola B-Tooling, 10 Station rotary tablet press) na komprimovanje. Presovanje ove smeše daje okrugle tablete, prečnika 0,95 cm, koje sadrže približno 50 mg N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
Primer 3: Egzemplarna tableta 3 (formulisana sa polimerom PVP/VA, tako da sadrži 150 mg Jedinjenja 1) (Referentni primer)
4
[0184] Šarža tableta sa oblikom kaplete, formulisana je tako da sadrži oko 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 3, u nastavku.
Tabela 3: Sastojci egzemplarne tablete 3
[0185] Blenda glidanta, koloidnog silicijum-dioksida (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide) i SLS, pripremljena je ručnim mešanjem ova dva sastojka, u količinama koje su date u Tabeli 3, pa se dobijena smeša propusti kroz sito od 70 meš. Obojena blenda, boje (Colorcon Blue #1 Aluminum Lake #5516) i natrijum kroskarameloze (FMC Ac-Di-Sol<®>), pripremljena je ručnim mešanjem ova dva sastojka, u količinama koje su date u Tabeli 3, pa se dobijena smeša propusti kroz sito od 70 meš. Blenda glidanta i blenda boje se ručno pomešaju, pa se prebace u kontejner za blendiranje od 2 L. U ovu smešu, u blenderu od 2 L, se doda Intermedijar B, pa se sasdržaj u ovom kontejneru od 2 L za blendiranje ručno promeša i proseje kroz sito od 30 meš. Nastala smeša se 20 min meša u mikseru Turbula mixer, brzinom od 22 o/min.
[0186] Mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316) se svaka proseje kroz sito od 30 meš, pa se dodaju u kontejner za blendiranje. Nastala smeša se meša u mikseru (Turbula mixer) 20 min brzinom od 22 o/min.
[0187] Magnezijum-stearat se propusti kroz sito od 70 meš, pa se doda smeši u kontejneru za blendiranje, a nastala smeša se meša 5 min sa brzinom od 22 o/min.
[0188] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, koristeći gravitaciono punjenje kalupa za kaplete dimenzija 1,6×0,8 cm, tip B, tako da se dobije tableta tvrdoće od oko 8 Kp ± 15%.
Primer 4: Egzemplarna tableta 4 (formulisana sa polimerom HPMCAS tako da sadrži 150 mg Jedinjenja 1) (Referentni primer)
[0189] Šarža tableta, oblika kaplete, formulisana je tako da sadrži oko 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 4, u nastavku.
Tabela 4: Sastojci egzemplarne tablete 4
[0190] Blenda glidanta, koloidnog silicijum-dioksida (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide) i SLS pripremi se ručnim meašanjem ova dva sastojka, u količinama koje su date u Tabeli 4, pa se dobijena smeša propusti kroz sito od 70 meš. Obojena blenda, koja sadrži boju (Colorcon Blue #1 Aluminum Lake #5516) i natrijum kroskaramelozu (FMC Ac-Di-Sol<®>) pripremi se ručnim mešanjem ova dva sastojka, u količinama koje su date u Tabeli 4, pa se dobijena smeša propusti kroz sito od 70 meš. Pomeša se ručno blenda glidanta i obojena blenda, pa se dodaju u kontejner za blendiranje od 2 L. U ovu smešu, u kontejneru za blendiranje od 2 L, se doda Intermedijar C, pa se sadržaj u ovom kontejneru od 2 L za blendiranje ručno promeša i proseje kroz sito od 30 meš. Dobijena smeša se meša u mikseru (Turbula mixer) 20 min, sa brzinom od 22 o/min.
[0191] Mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316) se svaka proseje kroz sito od 30 meš, pa doda u kontejner
1
za blendiranje. Dobijena smeša se meša u mikseru (Turbula mixer) 20 min, sa brzinom od 22 o/min.
[0192] Magnezijum-stearat se propsti kroz sito od 70 meš, pa se doda smeši u kontejneru za blendiranje, a nastala smeša se meša 5 min sa brzinom od 22 o/min.
[0193] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, koristeći presu za tablete, opremljenu sa kalupom za kaplete, tipa B, dimenzija 1,6×0,8 cm, tako da se dobije tableta koja ima početnu tvrdoću od oko 9.5 Kp ± 15%.
Primer 5: Egzemplarna tableta 5 (formulisana sa polimerom HPMCAS tako da sadrži 150 mg Jedinjenja 1) (Referentni primer)
[0194] Šarža tableta, oblika kaplete, formulisana je tako da sadrži oko 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 5, u nastavku.
Tabela 5: Sastojci egzemplarne tablete 5
[0195] Blenda koloidnog silicijum-dioksida (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicon Dioxide), SLS, natrijum kroskarameloze (FMC Ac-Di-Sol<®>), i približno 10% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), data u Tabeli 5, dobijena je mešanjem ovih sastojaka u V-blenderu, sa oko 125 inverzija. Ova smeša, Preblenda 1, mlevena je u konusnm mlinu i prosejana kroz sito od 40 meš, pa sakupljena i uskladištena do upotrebe.
[0196] Približno 20% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), date u Tabeli 5, samelje se u konusnom mlinu i proseje kroz sito od 30 meš, i predstavlja Preblendu 2, koja se sakupi i uskladišti do upotrebe. Intermedijar G se propusti kroz sito od 30
2
meš, predstavljajući Preblendu 3, koja se sakupi i uskladišti do upotrebe. Mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) se propsti kroz sito od 30 meš, predstavljajući Preblendu 4, koja se sakupi i uskladišti
[0197] Šaržira se V-blender sa Preblendom 2, pa se redom dodaju preostalih 70% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), date u Tabeli 3, Preblenda 3, Preblenda 1 i Preblenda 4, pa se blenduju sa oko 500 inverzija. Blendiana smeša se testira na uniformnost.
[0198] Magnezijum-stearat se propsti kroz sito od 70 meš, pa se doda smeši u kontejneru za blendiranje, a nastala smeša se još meša sa oko 125 inverzija.
[0199] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, korišćenjem prese Killian T100, opremljene sa kalupom za kaplete, tipa B, dimenzija 1,6×0,8 cm, dajući tabletu koja ima početnu tvrdoću od oko 11 Kp ± 20%.
Primer 6: Egzemplarna tableta 6 (formulisana sa polimerom HPMCAS, tako da sadrži 100 mg Jedinjenja 1) (Referentni primer)
[0200] Šarža tableta, oblika kaplete, formulisana je tako da sadrži oko 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 6, u nastavku.
Tabela 6: Sastojci egzemplarne tablete 6
[0201] Blenda koloidnog silicijum-dioksida (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicon Dioxide), SLS, natrijum kroskarameloze (FMC Ac-Di-Sol<®>), i približno 10% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), date u Tabeli 6, pripremi se mešanjem ovih sastojaka u V-blenderu, sa oko 125 inverzija. Ova smeša koja predstavlja, Preblendu 1, melje se u konusnom mlinu, pa proseje kroz sito od 40 meš, sakupi i skladišti do upotrebe.
[0202] Približno 20% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), date u Tabeli 6, melje se u konnusnom mlinu, pa proseje kroz sito od 30 meš, sakupi i skladišti do upotrebe, kao Preblenda 2. Intermedijar G se propsti kroz sito od 30 meš, sakupi i skladišti do uptrebe, kao Preblenda 3. Mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) se propsti kroz sito od 30 meš, sakupi i skladišti do uptrebe, kao Preblenda 4.
[0203] Šaržira se V-blender sa Preblendom 2, preostalih 70% laktoze (Foremost FastFlo® Lactose #316) datih u Tabeli 3, Preblendom 3, Preblendom 1 i Preblendom 4, po tom redosledu, pa se blenduje sa oko 500 inverzija. Ovako blendirana smeša se testira na uniformnost.
[0204] Magnezijum-stearat se propsti kroz sito od 70 meš, pa se doda smeši u kontejneru za blendiranje, a dobijena smeša se meša sa oko 125 inverzija.
[0205] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, koristeći presu Killian T100, opremljenu sa kalpom za kaplete, tip B, dimenzija 1,6×0,8 cm, dajući tablete koje imaju početnu tvrdoću od oko 11 Kp ± 20%.
Primer 7: Egzemplarne tablete 7 i 8 (Tablete 5 i 6 sa oblogomnanetom rspršivanjem)
[0206] Šarža tableta, oblika kaplete, iz Primera 5 i 6, obloži se sprejom OPADRY<®>II (Blue, Colorcon), do priraštaja mase od oko 3.0%, koristeći sud za oblaganje od 60 cm, korišćenjem parametara datih u Tabeli 7, posle čega sledi štampanje logo-a korišćenjem mastila Opacode<®>WB (Black, Colorcon).
4
Tabela 7: Parametri postupka oblaganja sa sprejom
[0207] Suspenzija OPADRY<®>II se dobija odmeravanjem količine de-jonizovane vode, koja, kada se kombinuje sa OPADRY<®>II, daje ukupan daržaj čvrste faze od 20 mas%. Voda se snažno meša, pa se tokom oko 5 min dodaje OPADRY<®>II. Kada se prah OPADRY<®>II ovlaži, nastavi se sa mešanjem, da se obezbedi dobro dispergovanje čvrstog materijala. Ova suspenzija se zatim šaržira u sud za oblaganje (Thomas, od 60 cm), korišćenjem uslova za oblaganje navedenih u Tabeli 7.
[0208] Jezgra tableta se stave u sud za oblaganje, pa se predgrevaju. Ulazna temperatura se podigne sa sobne temperature na oko 55°C, a zatim se povećava prema potrebi, dok se ne dostigne izlazna temperatura iz Tabele 7. Ovaj postupak oblaganja se obavlja sa 20 mas% disperzijom za oblaganje OPADRY<®>II (85 Series Blue), dok se ne ostvari ciljani priraštaj mase od oko 3%. Obložene tablete se zatim ostave da se kotrljaju oko 2 min, bez raspršivanja. Temperatura sloja se zatim ohladi na oko 35°C.
[0209] Kada se oblože sa OPADRY<®>II, tablete se zatim obeležavaju, korišćenjem štampača (Hartnett Delta tablet printer) koji je šaržiran sa Opacode<®>WB.
Primer 8: Egzemplarna tableta 9 (formulisana sa polimerom HPMCAS, tako da sadrži 100 mg Jedinjenja 1)
[0210] Šarža tableta, oblika kaplete, formulisana je tako da sadrži oko 100 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 8, u nastavku.
Tabela 8: Sastojci egzemplarne tablete 9
[0211] Koloidni silicijum-dioksid (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicon Dioxide) i mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) proseju se kroz sito od 30 meš.
[0212] Natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol<®>), SLS, Intermedijar F i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316) takoĎe se pojedinačno proseju navedenim redom, kroz isto sito, od 30 meš. Kada se seje Intermedijar F koristi se produvavanje azotom. Ove prosejane komponente se prebace u V-blender, zapremine 300 L, koji se produvava azotom, pa se blendiraju sa oko 180 (+/- 10) inverzija.
[0213] Magnezijum-stearat se proseje kroz sito od 40 meš u kontejner za blendiranje, pa se meša sa oko 54 inverzije.
[0214] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, koristeći automatizivanu presu (36 Fette 2090 press), sa kalupom za kaplete tipa B, dimenzija 1,4×0,5 cm, dajući tabletu koja ima inicijalno ciljanu tvrdoću od oko 10 Kp ± 20%.
Primer 9: Egzemplarna tableta 10 (Tableta 9 obložena raspršivanjem)
[0215] Šarža tableta, oblika kaplete, iz Primera 8, oblaže se raspršivanjem sa OPADRY<®>II (Blue, Colorcon), do priraštaja mase oko 3.0%, korišćenjem suda za oblaganje od 60 cm, i parametara iz Tabele 9, posle čega sledi oblaganje voskom, a zatim štampanje, korišćenjem Opacode<®>S-1-17823 (Solvent based Black, Colorcon).
Tabela 9: Parametri postupka oblaganja raspršivanjem
[0216] Suspenzija OPADRY<®>II se priprema odmeravanjem de-jonizovane vode, koja se zatim kombinuje sa OPADRY<®>II, kako bi se dobio ukupan sadržaj čvrste faze od 20 mas%. Voda se snažno meša, pa se tokom perioda od 5 min dodaje OPADRY<®>II. Kada se prah OPADRY<®>II okvasi, nastavi se sa mešanjem da bi se sav čvrst materijal dobro dispergovao. Ova suspenzija se zatim šaržira u sud za oblaganje, instrumenta Thomas od 24 cm, pa se koriste uslovi za oblaganje koji su dati u Tabeli 9.
[0217] Neobložene tablete se prebace u sud za oblaganje, pa se predgrevaju. Ulazna temperatura se povisi od sobne temperature na oko 55°C, a zatim povišava prema potrebi, dok se ne dostigne izlazna tempearura kao u Tabeli 9. Postupak oblaganja se obavlja sa disperzijom za oblaganje, koja sadrži 20 mas%w OPADRY<®>II (85 Series Blue), sve do priraštaja mase od oko 3%. Obložene tablete se zatim ostave da se kotrljaju još oko 2 min, bez raspršivanja. Temperatura sloja se zatim ostavi da se ohladi na oko 35°C.
[0218] Posle hlaĎenja, odmeri se prah Carnauba voska, u skladu sa sadržajem od oko 0.01 mas%, računato na polaznu masu jezgra tablete. Isključi se protok vazduha, a Carnauba vosak se ravnomerno rasprši po sloju tableta. Pokrene se sud za oblaganje, sa brzinom koja je naznačena u Tabeli 9. Posle 5 min, uključi se protok vazduha (bez grejanja), kao što je naznačeno u Tabeli 9. Posle oko jednog minuta isključi se protok vazduha i zaustavi kretanje suda za oblaganje.
[0219] Kada se oblože sa OPADRY<®>II, tablete se zatim obeleže, korišćenjem štampača (Hartnett Delta tablet printer) šaržiranog sa Opacode® S-1-17823.
Primer 10: Egzemplarna tableta 11 (formulisana sa polimerom HPMCAS, tako da sadrži 150 mg Jedinjenja 1)
[0220] Šarža tableta, oblika kaplete, formulisana je tako da sadrži oko 100 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 11, u nastavku.
Tabela 10: Sastojci egzemplarne tablete 11
[0221] Koloidni silicijum-dioksid (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicon Dioxide) i mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) proseju se kroz sito od 30 meš.
[0222] Natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol<®>), SLS, Intermedijar F i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316) se takoĎe pojedinačno proseju kroz isto sito od 30 meša. Kada se seje Intermdijar F, koristi se produvavanje azotom. Ove prosejane komponente se pebace u V-blender, zapremine 30 L, koji se produvava azotom, pa se blenduje sa oko 180 (+/- 10) inverzija.
[0223] Magnezijum-stearat se proseje kroz sito od 40 meš u kontejner za blendiranje, pa se promeša sa oko 54 inverzije.
[0224] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, korišćenjem automatske prese (36 Fette 2090 press), sa kalupom za kaplete, tip B, dimenzija 1,4×0,7 cm, dajući tabletu, koja ima iniicijalno ciljanu tvrdoću od oko 10 Kp ± 20%.
Primer 11: Egzemplarna tableta 12 (Tableta 11 obložena raspršivanjem)
[0225] Šarža tableta, oblika kaplete, iz Primera 10, oblaže se raspršivanjem sa OPADRY<®>II (Blue, Colorcon) do priraštaja mase od oko 3.0%, koristeći sud za oblaganje od 60 cm, i parametre iz Tabele 11, posle čega sledi oblaganje voskom, a zatim štampanje, korišćenjem Opacode<®>S-1-17823 (Solvent based Black, Colorcon).
Tabela 11: Parametri postupka oblaganja raspršivanjem
[0226] Suspenzija OPADRY<®>II se priprema odmeravanjem količine de-jonizovane vode, koja se zatim kombinuje sa OPADRY<®>II, tako da sadržaj ukupne čvrste faze bude 20 mas%. Voda se snažno meša, pa se zatim tokom perioda od 5 min dodaje OPADRY<®>II. Kada se prah OPADRY<®>II okvasi, nastavi se mešanje, da se osigura dobro dispergovanje čvrstog materijala. Ova suspenzija se zatim šaržira u sud za oblaganje od 60 cm, (Thomas pan coating instrument), korišćenjem uslova za oblaganje koji su navedenu u Tabeli 11.
[0227] Neobložene tablete se prebace u sud za oblaganje i predgrevaju. Temperatura na ulazu se povisi od sobne temperature do oko 55°C, a zatim se povišava prema potrebi dok se ne dobije izlazna temperatura kao u Tabeli 9. Ovaj postupak oblaganja se obavlja sa disperzijom za oblaganje, sa 20 mas% OPADRY<®>II (85 Series Blue) dok se ne ostvari priraštaj mase od oko 3%. Obložene tablete se zatim ostave da se kotrljaju još oko 2 min, bez raspršivanja. Temperatura sloja se ostavi da se ohladi na oko 35°C.
[0228] Posle hlaĎenja, odmeri se prah Carnauba voska, u sadržaju od oko 0.01 mas%, u odnosu na polaznu masu jezgra tablete. Isključi se protok vazduha, pa se prah Carnauba voska ravnomerno rasprši po sloju tableta. Pokrene se sud za oblaganje brzinom koja je navedena u Tabeli 11. Posle 5 min, uključi se protok vazduha (bez zagrevanja), u skladu sa naznakom u Tabeli 11. Posle oko jednog minuta isključe se protok vazduha i sud za oblaganje.
[0229] Kada se oblože sa OPADRY<®>II, tablete se zatim obeleže, korišćenjem štampača (Hartnett Delta tablet printer) šaržiranog sa Opacode<®>S-1-17823.
B. Ordiniranje farmaceutskih formulacija
Primer 12: Egzemplarno ordiniranje A
[0230] Humanim pacijentima se oralno ordinira farmaceutska formulacija u skladu sa Tabelom 12:
Tabela 12: Egzemplarno ordiniranje A,
farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska
[0231] Farmaceutske formulacije se ordiniraju subjektima izmeĎu 7:00 AM i 9:00 AM, a farmaceutska formulacija se daje približno u isto vreme (u razmaku od 1 sat) u svakom slučaju ordiniranja. Za ordiniranja koja se dešavaju pre jela, uzimanje hrane se dozvoljava 4 h posle ordiniranja farmaceutske formulacije. Za ordiniranja koja dozvoljavaju uzimanje hrane, doručak se daje oko 30 min pre vremena doziranja, stim da se okonča za oko 25 min. U svakom od ovih ordiniranja, pacijentu se objasni da ne legne 4 h nakon uzimanja ispitivanog leka.
Primer 13: Egzemplarno ordiniranje B
[0232] Humanim pacijentima se oralno ordinira farmaceutska formulacija u skladu sa Tabelom 13:
Tabela 13: Egzemplarno ordiniranje B,
farmaceutskih formulacija iz ovog pronalaska
[0233] Farmaceutske formulacije se ordiniraju pacijentima na svakih 12 h
Primer 14: Profil rastvaranja nekoliko egzemplarnih tableta
[0234] Pozivajući se na Sliku 1, profili rastvaranja nekoliko egzemplarnih tableta su ilustrovani graički. Opaža se da se najmanje 50% svake od egzemplarnih tableta, ilustrovanih na Slici 1, rastvori za oko 30 min.
1

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompoziicija u obliku tablete, što sadrži
a. 34.1 mas% čvrste disperzije, računato na masu kompozicije, pri čemu se ova disperzija sastoji od 80 mas% u suštini amorfnog, ili suštinski amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 1), računato na masu disperzije, 19.5 mas% HPMCAS, računato na masu disperzije, i 0.5 mas% SLS, računato na masu disperzije;
b. 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, računato na masu kompozicije;
c. 30.4 mas% laktoze, računato na masu kompozicije;
d. 3 mas% natrijum kroskarameloze, računato na masu kompozicije;
e. 0.5 mas% SLS, računato na masu kompozicije;
f.0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, računato na masu kompozicije; i g. 1.0 mas% magnezijum-stearata, računato na masu kompozicije.
2. Farmaceutska kompoziicija prema Zahtevu 1, što tu farmaceutsku kompoziiciju predstavlja neka obložena tableta.
3. Farmaceutska kompoziicija prema Zahtevu 2, što je ova obložena tableta obojena.
4. Farmaceutska kompoziicija prema Zahtevu 1, što farmaceutsku kompoziiciju predstavlja neka tableta koja je obložena sa nekom sredstvom za bojenje, navoštena i zatim upotrebom pogodnog mastila obeležena sa nekim logom, nekim drugim simbolom i/ili tekstom.
5. Farmaceutska kompoziicija prema Zahtevu 1, što pomenuta tableta sadrži 150 mg Jedinjenja 1.
2
6. Farmaceutska kompoziicija prema Zahtevu 1, što pomenuta tableta sadrži 100 mg Jedinjenja 1.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od Zahteva 1 - 6, za upotrebu u tretmanu ili umanjivanju ozbiljnosti neke bolesti pacijenta, gde se pomenuta bolest bira izmeĎu cisične fibroze, astme, COPD izazvane pušenjem, hroničnog bronhitisa, rinosinusitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, neplodnosti muškarca izazvane kongenitalnim bilateralnim odsustvom vas deferens (CBAVD), blaže pulmonarne bolesti, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, hereditarnog emfizema, hereditarne hemohromatoze, deficitarnosti koagulacije-fibrinolize, kao što je deficitarnost proteina C, tipa 1 hereditarnog angioedema, deficitarnosti procesuiranja lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemije, abetalipoproteinemije, bolesti lizozomalnog skladištenja, kao što je pseudo-Hurler-ova bolest I-ćelija, mukopolisaharidosze, Sandhof/Tay-Sachs-ova, Crigler-Najjar-ova tipa II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, diajbetes melitus, Laron-ov dvorfizam, deficitarnost mijeloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza COG tipa 1, kongenitalni hipertiroidizam, osteogeneza imperfekta, hereditarna hipofibrinogenemija, deicitarnost ACT, diajbetes insipidus (DI), neurohipofizealni DI, nefrogeni DI, Charcot-Marie Tooth-ov sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ov bolest, neurodegenerativne bolesti, kao što su Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna palsija, Pick-ova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja, kao što su Huntington-ova, spinocerebelarna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, entatorubralna palidoluizianska atrofija i miotonična distrofija, kao i encefalopatije spužvastog oblika, kao što je hereditarna Creutzfeldt-Jakob-ova bolest (usled deficitarnosti u procesuiranju proteina priona), Fabry-eva bolest, Gerstmann-Straussler Scheinkerov sindrom, COPD, bolest suvog oka, ili Sjogren-ova bolest, osteoporoza, osteopenija, Gorham-ov Sindrom, hloridne kanalopatije, kao što je kongenitalna miotonija (Thomson-ov i Becker-ov oblik), Bartter-ov sindrom tipa III, Dent-ova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, bolest lizozomalnog skladištenja, Angelman-ov sindrom i primarna cilijarna diskinezia (PCD), naziv za hereditarne poremećaje strukture i/ili funkcije cilije, uključujući PCD sa situs inversus (takoĎe poznata kao Kartagener-ov sindrom), PCD bez situs inversus i cilijarne aplazije.
8. Farmaceutske kompozicija za upotrebu prema Zahtevu 7, gde pomenutu bolest predstavlja cistična fibroza.
9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema Zahtevu 7, gde pomenuti pacijent ima cisičnu fibrozu receptora transmembrane (CFTR) sa mutacijom ΔF508.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema Zahtevu 7, gde pomenuti pacijent ima receptor transmembrane cisične fibroze (CFTR) sa mutacijom R117H.
11. Farmaceutske kompozicija za upotrebu prema Zahtevu 7, gde pomenuti pacijent ima receptor transmembrane cisične fibroze (CFTR) sa mutacijom G551D.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od Zahteva 7 - 11, kada se ova tableta pacijentu ordinira oralnim putem, jedanput na dan, ili na svakih 12 h.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema Zahtevu 12, kada se ova tableta ordinira oralno na svakih 12 h.
4
RS20180161A 2008-08-13 2009-08-13 Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje RS56894B1 (sr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8870408P 2008-08-13 2008-08-13
US8880108P 2008-08-14 2008-08-14
US9009608P 2008-08-19 2008-08-19
US14616309P 2009-01-21 2009-01-21
US18152709P 2009-05-27 2009-05-27
US18334509P 2009-06-02 2009-06-02
EP09789125.3A EP2328618B1 (en) 2008-08-13 2009-08-13 Pharmaceutical composition of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4- oxoquinoline-3-carboxamide and administration thereof
PCT/US2009/004629 WO2010019239A2 (en) 2008-08-13 2009-08-13 Pharmaceutical composition and administrations thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56894B1 true RS56894B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=41206223

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180161A RS56894B1 (sr) 2008-08-13 2009-08-13 Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje
RS20210129A RS61408B1 (sr) 2008-08-13 2009-08-13 Farmaceutska kompozicija i njeno ordiniranje

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210129A RS61408B1 (sr) 2008-08-13 2009-08-13 Farmaceutska kompozicija i njeno ordiniranje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20120220625A1 (sr)
EP (3) EP3842037A1 (sr)
JP (2) JP5575768B2 (sr)
KR (5) KR20170072950A (sr)
CN (1) CN102231990B (sr)
AU (2) AU2009282419B2 (sr)
BR (1) BRPI0916877A2 (sr)
CA (1) CA2733908C (sr)
CY (2) CY1119945T1 (sr)
DK (2) DK3345625T3 (sr)
EA (1) EA021706B1 (sr)
ES (2) ES2660143T3 (sr)
HR (2) HRP20180328T1 (sr)
HU (2) HUE035931T2 (sr)
IL (3) IL211203A (sr)
LT (2) LT3345625T (sr)
ME (1) ME03019B (sr)
MX (3) MX373230B (sr)
NO (1) NO2328618T3 (sr)
NZ (1) NZ591535A (sr)
PL (2) PL3345625T3 (sr)
PT (2) PT2328618T (sr)
RS (2) RS56894B1 (sr)
SI (2) SI2328618T1 (sr)
SM (2) SMT201800074T1 (sr)
WO (1) WO2010019239A2 (sr)
ZA (1) ZA201101097B (sr)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2810655C (en) 2004-06-24 2013-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7999113B2 (en) 2005-08-11 2011-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PL2404919T3 (pl) 2005-11-08 2014-01-31 Vertex Pharma Związek heterocykliczny użyteczny jako modulator transporterów zawierających kasetę wiążącą ATP
DK1993360T3 (en) 2005-12-28 2017-05-22 Vertex Pharma SOLID FORMS OF N- [2,4-BIS (1,1-DIMETHYLETHYL) -5-HYDROXYPHENYL] -1,4-DIHYDRO-4-OXOQUINOLIN-3-CARBOXAMIDE
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP3091011B1 (en) 2006-04-07 2017-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
JP5389030B2 (ja) 2007-08-24 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （特に）嚢胞性線維症の処置に有用なイソチアゾロピリジノン
DK2217572T3 (da) 2007-11-16 2014-02-03 Vertex Pharma Isoquinoliner som modulatorer af ATP-bindingskassettetransportører
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
RS55360B1 (sr) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharma Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzoevih kiselina
JP2011506331A (ja) * 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
KR20160040745A (ko) 2007-12-07 2016-04-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
PL2615085T3 (pl) 2008-03-31 2016-02-29 Vertex Pharma Pochodne pirydynowe jako modulatory CFTR
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
PL3345625T3 (pl) 2008-08-13 2021-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycja farmaceutyczna i jej podawania
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
PL2349263T3 (pl) 2008-10-23 2014-11-28 Vertex Pharma Modulatory mukowiscydozowego regulatora przewodnictwa przezbłonowego
HRP20151137T1 (hr) 2009-03-20 2015-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak za dobivanje modulatora transmembranskog regulatora vodljivosti cistiäśne fibroze
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP4005559B1 (en) 2010-04-07 2025-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
SG10201505700QA (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
NZ607494A (en) * 2010-08-27 2015-04-24 Vertex Pharma Pharmaceutical composition and administrations thereof
PL3235812T3 (pl) 2011-05-18 2020-04-30 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterowane pochodne iwakaftoru
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
IN2014KN00885A (sr) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
RU2644723C2 (ru) 2012-01-25 2018-02-13 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Препараты 3-(6-(1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
IL265430B2 (en) * 2012-02-27 2024-08-01 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamode and uses thereof
AU2013243857A1 (en) 2012-04-06 2014-10-16 The Uab Research Foundation Methods for increasing CFTR activity
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
US9988542B2 (en) 2012-07-20 2018-06-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Tablet having dry-ink film on surface thereof, and ink for inkjet printer
EP3470063B1 (en) * 2012-11-02 2025-01-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
MX365950B (es) 2013-03-13 2019-06-19 Flatley Discovery Lab Llc Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica.
EP3650014B1 (en) * 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
RU2016122882A (ru) 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
AU2015204597B2 (en) * 2014-01-09 2020-04-30 Pfizer Inc. Compositions and methods for treatment of abnormal cell growth
NZ723859A (en) * 2014-03-14 2023-01-27 Servier Lab Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
CN107250113B (zh) * 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
HRP20211194T1 (hr) 2014-11-18 2021-10-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postupak za provođenje testova velike propusnosti putem tekućinske kromatografije visoke djelotvornosti
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
JP6849686B2 (ja) 2015-09-21 2021-03-24 バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強剤の投与
AU2016327603B2 (en) 2015-09-25 2021-04-22 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR potentiators
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
FR3055800B1 (fr) 2016-09-15 2020-06-26 Unither Pharmaceuticals Composition solide a ingestion rapide et deglutition facilitee, sous forme de particules solides non agglomerees, comprenant deux differents types de particules
UA124708C2 (uk) 2016-09-30 2021-11-03 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятор муковісцидозного регулятора трансмембранної провідності, фармацевтичні композиції, способи лікування та спосіб отримання модулятора
MD3551622T2 (ro) 2016-12-09 2021-03-31 Vertex Pharma Modulator al regulatorului conductanței transmembranare în fibroză chistică, compoziții farmaceutice, metode de tratament și procedeu pentru fabricarea modulatorului
MA54105A (fr) 2017-06-08 2021-09-15 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
WO2019010092A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
US20200171015A1 (en) 2017-07-17 2020-06-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
WO2019028228A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
BR112020010335A2 (pt) 2017-12-01 2020-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated processos para produzir moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística
WO2019113089A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
US11465985B2 (en) 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019161078A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
US20210139514A1 (en) 2018-04-05 2021-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
IL282988B2 (en) 2018-11-14 2025-11-01 Vertex Pharma Methods of treatment for cystic fibrosis
UY38630A (es) 2019-04-03 2020-10-30 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
JP7752106B2 (ja) 2019-08-14 2025-10-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒモジュレータの結晶形態
EP4013759A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
WO2021123088A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Intervet International B.V. A pharmaceutical composition of a pyrazole compound dispersed in a polymer matrix
US20230218533A1 (en) * 2020-06-10 2023-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System 3d laser sintering processes for improved drug delivery
WO2022194399A1 (en) 2020-07-13 2022-09-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocycles as cftr modulators
WO2022013360A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ivacaftor
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
AU2021341936A1 (en) * 2020-09-09 2023-05-25 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
WO2022076627A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225761A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197683A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076628A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL301756A (en) 2020-10-07 2023-05-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076629A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225763A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230365587A1 (en) 2020-10-07 2023-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076621A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076624A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2023552828A (ja) 2020-12-10 2023-12-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の治療方法
KR20240144973A (ko) 2022-02-03 2024-10-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 치료 방법
CA3249865A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PROCESSES FOR PREPARATION AND CRYSTALLINE FORMS OF (6A,12A)-17-AMINO-12-METHYL-6,15-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-13,19-DIOXA-3,4,18-TRIAZATRICYCLO[12,3,1,12,5]NONADECA-1(18),2,4,14,16-PENTAEN-6-OL
CN118974059A (zh) 2022-02-08 2024-11-15 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
CR20240457A (es) 2022-04-06 2024-12-11 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3253977A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated SOLID FORMS OF MACROCYCLIC COMPOUNDS AS CFTR MODULATORS AND THEIR PREPARATION
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
EP4335434A1 (en) 2022-08-17 2024-03-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions comprising ivacaftor
CN119998297A (zh) 2022-09-15 2025-05-13 爱杜西亚药品有限公司 (3S,7S,10R,13R)-13-苄基-20-氟-7-异丁基-N-(2-(3-甲氧基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-6,9-二甲基-1,5,8,11-四氧代-10-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-[1]氧杂[4,7,10,14]四氮杂环十七烷并[16,17-f]喹啉-3-甲酰胺的晶型
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
US20250268979A1 (en) 2022-09-15 2025-08-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4570241A1 (en) * 2023-12-12 2025-06-18 Genepharm S.A. Compositions of ivacaftor
EP4574138A1 (en) 2023-12-20 2025-06-25 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A tablet composition comprising ivacaftor
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048135A1 (en) 2001-11-14 2003-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
KR101118930B1 (ko) * 2003-11-14 2012-03-14 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약제제
JP2006206612A (ja) * 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
DK1993360T3 (en) * 2005-12-28 2017-05-22 Vertex Pharma SOLID FORMS OF N- [2,4-BIS (1,1-DIMETHYLETHYL) -5-HYDROXYPHENYL] -1,4-DIHYDRO-4-OXOQUINOLIN-3-CARBOXAMIDE
MX2009006806A (es) 2006-12-22 2009-08-27 Vertex Pharma Secado por rocio fluidizado.
PL3345625T3 (pl) 2008-08-13 2021-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycja farmaceutyczna i jej podawania
US8314239B2 (en) * 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Also Published As

Publication number Publication date
SI2328618T1 (en) 2018-04-30
HRP20180328T1 (hr) 2018-04-20
PL3345625T3 (pl) 2021-06-14
MX2011001782A (es) 2012-02-08
HK1161140A1 (en) 2012-08-24
ME03019B (me) 2018-10-20
AU2016216569B2 (en) 2018-01-25
SMT201800074T1 (it) 2018-05-02
CA2733908A1 (en) 2010-02-18
DK2328618T3 (en) 2018-02-19
IL252421B (en) 2020-07-30
EP3345625B1 (en) 2020-12-09
ES2660143T3 (es) 2018-03-21
CA2733908C (en) 2017-05-30
US20120220625A1 (en) 2012-08-30
KR20220057663A (ko) 2022-05-09
DK3345625T3 (da) 2021-02-01
PL2328618T3 (pl) 2018-06-29
IL252421A0 (en) 2017-07-31
IL211203A (en) 2017-06-29
HK1256805A1 (en) 2019-10-04
AU2009282419B2 (en) 2016-05-19
LT2328618T (lt) 2018-03-26
ZA201101097B (en) 2012-05-30
NZ591535A (en) 2012-12-21
WO2010019239A2 (en) 2010-02-18
SMT202100077T1 (it) 2021-05-07
KR20170072950A (ko) 2017-06-27
SI3345625T1 (sl) 2021-04-30
KR20240066199A (ko) 2024-05-14
EP3842037A1 (en) 2021-06-30
JP2014111656A (ja) 2014-06-19
HUE035931T2 (hu) 2018-06-28
EP2328618B1 (en) 2017-11-29
EA021706B1 (ru) 2015-08-31
JP5575768B2 (ja) 2014-08-20
JP2011530598A (ja) 2011-12-22
RS61408B1 (sr) 2021-03-31
MX373230B (es) 2020-05-08
MX366161B (es) 2019-07-01
BRPI0916877A2 (pt) 2016-02-10
NO2328618T3 (sr) 2018-04-28
PT3345625T (pt) 2021-02-10
AU2009282419A2 (en) 2011-03-31
HUE053357T2 (hu) 2021-06-28
KR20190143497A (ko) 2019-12-30
EP2328618A2 (en) 2011-06-08
CY1119945T1 (el) 2018-12-12
EA201170330A1 (ru) 2011-10-31
IL211203A0 (en) 2011-04-28
AU2016216569A1 (en) 2016-09-01
PT2328618T (pt) 2018-03-05
CN102231990A (zh) 2011-11-02
ES2857152T3 (es) 2021-09-28
CN102231990B (zh) 2013-09-25
LT3345625T (lt) 2021-02-10
CY1123901T1 (el) 2022-05-27
WO2010019239A3 (en) 2011-05-26
IL275854A (en) 2020-08-31
HRP20210208T1 (hr) 2021-03-19
KR20110042356A (ko) 2011-04-26
AU2009282419A1 (en) 2010-02-18
EP3345625A1 (en) 2018-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11564916B2 (en) Pharmaceutical composition and administrations thereof
RS56894B1 (sr) Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje
US20140315948A1 (en) Pharmaceutical Composition and Administrations Thereof
JP2011530598A5 (sr)
US12458635B2 (en) Pharmaceutical composition and administrations thereof
HK40051819A (en) Pharmaceutical composition and administrations thereof
HK1256805B (en) Pharmaceutical composition and administrations thereof
HK1151738A (en) Pharmaceutical composition of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and administration thereof
HK1151738B (en) Pharmaceutical composition of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and administration thereof
HK1161140B (en) Pharmaceutical composition of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and administration thereof