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JP2011530598A - 薬学的組成物およびその投与 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（「化合物１」）の固体分散物を含む薬学的組成物，本発明の薬学的組成物の製造方法、および本発明の薬学的組成物の投与方法に関する。本発明の薬学的組成物はまた、１つまたは複数の以下の賦形剤を含むことができる：充填剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、および界面活性剤。１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。

Description

（関連する出願との相互参照）
本願は、２００８年８月１３日に出願された、米国仮特許出願６１／０８８，７０４号、２００８年８月１４日に出願された米国仮特許出願６１／０８８，８０１号、２００８年８月１９日に出願された米国仮特許出願６１／０９０，０９６号、２００９年１月２１日に出願された米国仮特許出願６１／１４６，１６３号、２００９年５月２７日に出願された米国仮特許出願６１／１８１，５２７号、２００９年６月２日に出願された米国仮特許出願６１／１８３，３４５号に対する優先権を主張する。これらの仮特許出願の内容はその全体が、参照により援用される。
発明の分野
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含む薬学的組成物、ならびにＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む薬学的組成物の製造および投与方法に関する。
背景
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国でおよそ３０，０００人の小児および成人ならびに欧州でおよそ３０，０００人の小児および成人が罹患する劣性遺伝子疾患である。ＣＦ処置の進歩にもかかわらず、治癒しない。
ＣＦは嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子の変異に起因する。この遺伝子は、種々の組織中の塩および水の吸収および分泌の調節の補助を担う上皮塩素イオンチャネルをコードする。ＣＦＴＲチャネル開口の確率を増大させる増強物質として公知の小分子薬は、ＣＦ処置の１つの潜在的治療ストラテジーである。
具体的には、ＣＦＴＲは、種々の細胞型（吸収上皮細胞および分泌上皮細胞が含まれる）で発現するｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャネルである。これらの細胞において、ＣＦＴＲは膜を横切る陰イオン流ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞では、通常のＣＦＴＲ機能は、全身（呼吸組織および消化組織が含まれる）にわたる電解質輸送の維持に極めて重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメイン（それぞれ、６回膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む）の縦列反復から構成されるタンパク質をコードするおよそ１４８０個のアミノ酸から構成される。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する巨大な極性調節（Ｒ）−ドメインによって連結している。
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は同定および配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２），（非特許文献３を参照のこと）。この遺伝子の欠損によってＣＦＴＲが変異し、それにより、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）（ヒトにおける最も一般的な致命的遺伝子疾患）を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国において２，５００人の乳児あたりおよそ１人罹患する。米国の一般集団内で、１０００万人までが明らかな病的影響を受けない欠陥遺伝子の単一コピーを保有する。対照的に、２個のＣＦ関連遺伝子コピーを有する個体は、ＣＦの消耗性且つ致命的な影響（慢性肺疾患が含まれる）を患う。
ＣＦ患者では、呼吸上皮中に内因性に発現されるＣＦＴＲの変異によって頂端側の陰イオン分泌が減少し、それにより、イオンおよび流体の輸送の不均衡が起こる。得られた陰イオン輸送の減少によって肺内の粘液蓄積が増強され、微生物感染を伴い、最終的にＣＦ患者は死亡する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、胃腸管の問題および膵機能不全を罹患し、処置しないままでいた場合、死に至る。さらに、嚢胞性線維症の男性患者の大多数は不妊であり、嚢胞性線維症の女性患者では受精能が減少する。２個のＣＦ関連遺伝子コピーの重篤な影響と対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体は、コレラおよび下痢に起因する脱水症に対する耐性が増加する。これにより、おそらく、集団内でＣＦ遺伝子が比較的高頻度で出現することが説明される。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、変異を引き起こす種々の疾患が明らかとなっている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日までに、ＣＦ遺伝子変異を引き起こす１０００を超える疾患が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も一般的な変異はＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、一般にΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれている。この変異は、嚢胞性線維症の症例のおよそ７０％で生じ、重症疾患に関連する。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失により、新生タンパク質の正確な折り畳みが阻止される。これにより、変異タンパク質がＥＲに排出できなくなり、原形質膜に輸送される。結果として、膜内のチャネルの存在数が野生型ＣＦＴＲを発現する細胞内で認められる数よりも遥かに少なくなる。輸送障害に加えて、変異により、チャネル開閉が欠損する。まとめると、膜内のチャネル数の減少および開閉の欠損によって上皮を横切る陰イオン輸送が減少し、それにより、イオンおよび流体輸送が欠損する（非特許文献８）。しかし、研究により、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ数が減少しても機能するが、野生型ＣＦＴＲに劣ることが認められた（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送、合成、および／またはチャネル開閉が欠損するＣＦＴＲの変異を引き起こす他の疾患を上方制御または下方制御して、陰イオン分泌を変化させ、疾患の進行および／または重症度を修正することができる。
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて種々の分子を輸送するにもかかわらず、この役割（陰イオンの輸送）が上皮を横切るイオンおよび水の重要な輸送機構の１つの要素を示すことが明らかである。他の要素には、細胞への塩化物の取り込みを担う上皮のＮａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャネルが含まれる。
これらの要素が共に作用して、その選択的発現および細胞内への局在によって上皮を横切る方向性のある輸送が行われる。管腔側膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲならびに細胞の側底面上に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌイオンチャネルの活性の協調によって塩化物吸収が起こる。管腔側からの塩化物の二次性能動輸送により、細胞内に塩化物が蓄積し、次いで、Ｃｌ−チャネルを介して塩化物が受動的に細胞を後にし、それにより、ベクトル輸送が行われる。側底面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャネルならびに管腔側上のＣＦＴＲの配置により、管腔側上のＣＦＴＲを介した塩化物の分泌が協調される。水自体はおそらく能動輸送されることはないので、上皮を横切るその流れは、ナトリウムおよび塩化物の大きな流れによって得られる小さな経上皮の浸透圧勾配に依存する。
上記で考察されるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失によって新生タンパク質の正確な折り畳みが阻止され、それにより、この変異タンパク質がＥＲに排出できなくなり、原形質膜に輸送されると考えられる。結果として、不十分な量の成熟タンパク質しか原形質膜に存在せず、上皮組織内の塩化物輸送が有意に減少する。実際に、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体のこの細胞性欠損ＥＲプロセシング現象はＣＦ疾患だけでなく、広範な他の孤立性疾患および遺伝性疾患の基礎となることが示されている。
Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、野生型および変異（例えば、ΔＦ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄが含まれる）形態のヒトＣＦＴＲの強力且つ選択的なＣＦＴＲ増強物質である。Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、嚢胞性線維症および少なくとも１つのＧ５５１Ｄ−ＣＦＴＲ対立遺伝子を有する成人患者の処置に有用である。
したがって、ＣＦを罹患した患者の処置に有用なＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物およびその投与方法が必要である。
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２−３８６ Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８−３６２ Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６−１０７３ Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６−３６９ Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３−１０８０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７−８４５１ Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７ Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８ Ｐａｓｙｋ ａｎｄ Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
発明の概要
一般に、本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（「化合物１」）の固体分散物を含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物はまた、１つまたは複数の以下の賦形剤を含むことができる：充填剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、および界面活性剤。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。一定の実施形態では、固体分散物は約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。一定の実施形態では、固体分散物は約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約７５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。一定の実施形態では、固体分散物は約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１００ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。一定の実施形態では、固体分散物は約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。一定の実施形態では、固体分散物は約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。一定の実施形態では、固体分散物は約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む。
１つの態様では、薬学的組成物中の固体形態の化合物１は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローススクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはその任意の組み合わせなど）を含む固体分散物である。本態様の実施形態には、１つまたは複数の以下が含まれる。固体分散物は平均粒径が約５μｍを超える粉末であるか、固体分散物はかさ密度が約０．１０ｇ／ｃｃ以上である。
いくつかの例では、固体分散物は、固体分散物の重量に対して少なくとも２０重量％の濃度の化合物１を有する。他の例では、固体分散物は８０重量％以下のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む。いくつかの固体分散物は、固体分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１および固体分散物の重量に対して約６０重量％〜約４０重量％のポリマーを含む。他の固体分散物は、固体分散物の重量に対して約６５重量％〜約９５重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１および固体分散物の重量に対して約４５重量％〜約５重量％のポリマーを含む。
固体分散物はまた、任意選択的に、添加物（界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））など）を含むことができ、添加物は、固体分散物の重量に対して１０重量％未満の界面活性剤濃度で存在することができる。
さらなる他の固体分散物は、固体分散物の重量に対して約４５重量％〜約８５重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１、約０．４５重量％〜約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％〜約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む。
なおさらなる実施形態では、薬学的組成物はまた、組成物の重量に対して少なくとも約１０重量％の濃度の充填剤（例えば、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトールまたはスクロースなど）またはその任意の組み合わせ）；組成物の重量に対して約１０重量％以下の濃度の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、またはその組み合わせ）；組成物の重量に対して約１０重量％以下の濃度の界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート、またはその任意の組み合わせ）；組成物の重量に対して少なくとも約１重量％の濃度の結合剤（例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、スクロース、トウモロコシ（メイズ）デンプン、修飾セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）、またはその任意の組み合わせ）；組成物の重量に対して約２重量％以下の濃度の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはその組み合わせ）；および組成物の重量に対して約２重量％以下の濃度の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ナトリウムステアリルフマラート、またはその任意の組み合わせ）を含む。
かかる薬学的組成物は、任意選択的に、その視覚的訴求、味、および香気を向上させるための１つまたは複数の着色剤、香料、および／またはフレーバーを含むことができる。
本発明の別の態様は、固体分散物、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む錠剤からなる薬学的組成物であって、錠剤が約３０分で少なくとも約５０％溶解し、固体分散物が実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。以下に言及するように、約３７℃の９００ｍＬのＤＩ水（または同一のＳＬＳ：ＤＩ水比を有する体積の媒質）に溶解した０．６％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ型装置を使用して溶解を測定する。単一の実験錠剤を、装置の各試験容器中で試験する。約３７℃の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解した０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ型装置を使用して溶解を測定することもできる。約３７℃の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解した０．５％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ型装置を使用して溶解を測定することもできる。単一の実験錠剤を、装置の各試験容器中で試験する。
本発明の別の態様は、錠剤の硬度が少なくとも約５Ｋｐである、無定形化合物１または実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物、ならびに充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む錠剤からなる薬学的組成物を提供する。
さらに別の態様では、本明細書中に記載の錠剤をコーティングする。
別の態様では、本明細書中に記載のコーティングされた錠剤を着色する。
さらに別の態様では、着色およびコーティングした錠剤は、テキストまたは画像を含む。例えば、テキストまたは画像を含む。例えば、テキストまたは画像を、着色およびコーティングした錠剤上に印刷することができる。さらに他の態様では、着色およびコーティングした錠剤は、青色着色剤（オパドライ（登録商標）ＩＩなど）を含む約３重量％のフィルムコーティングを含む。いくつかの実施形態では、着色した錠剤を、黒色インク（オパコード（登録商標）ＷＢまたはオパコード（登録商標）Ｓ−１−１７８２３など）を使用して錠剤中の有効成分の強度を表示したロゴおよびテキストを使用してラベリングすることができる。なおさらなる実施形態では、着色およびコーティングした錠剤を、着色剤でコーティングし、ワクシングし、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベリングする。いくつかの実施形態では、錠剤を出発錠剤コア重量の約３重量％の着色剤でコーティングし、約０．０１％ｗ／ｗに秤量したカルナウバ蝋粉末でワクシングする。ワクシングした錠剤を、適切なインクを使用して、錠剤中の有効成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベリングすることができる。
本発明の別の態様は、無定形化合物１の固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を準備する工程、および混合物を約３０分で少なくとも約５０％が溶解する錠剤に圧縮する工程を含む薬学的組成物の生成方法を提供する。１つの例では、混合物を、少なくとも約５Ｋｐの硬度に圧縮する。
本発明の別の態様は、無定形化合物１の固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を準備する工程、および混合物を約３０分で少なくとも約７０％が溶解する錠剤に圧縮する工程を含む薬学的組成物の生成方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。いくつかの実施形態では、錠剤を患者に１日１回経口投与する。本方法で有用な他の錠剤は、少なくとも約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物を含む。本方法で有用ないくつかの錠剤は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物を含む。本方法で有用な他の錠剤は、少なくとも約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物を含む。本方法で有用なさらに他の錠剤は、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物を含む。別の方法では、投与は、固体分散物が少なくとも約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日あたり少なくとも１回経口投与する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日１回経口投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日２回経口投与する方法を提供する。
１つの態様では、本発明はまた、本明細書中に定義の組成物の１つを患者に投与する工程を含む、患者の疾患を処置するか重症度を軽減する方法であって、疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎性ＤＩ（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ ＤＩ）、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐｌａｓｙ）、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ ａｔａｘｉａ ｔｙｐｅ Ｉ）、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患（すなわち、シェーグレン病）、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成が含まれる）から選択される、方法を提供する。
図１は、本発明の錠剤例の溶解プロフィールのグラフを示す。
この図は、例として示しており、制限することを意図しない。
詳細な説明
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含む薬学的組成物、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む薬学的組成物の製造方法、および固体形態のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む薬学的組成物の投与方法を提供する。
Ｉ．定義
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的有効成分」または「ＡＰＩ」は、生物学的に活性な化合物をいう。例示的ＡＰＩには、ＣＦ増強物質（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「化合物１」は、「Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド」と交換可能に使用し、以下の式を有する。
Figure 2011530598
 「化合物１」はまた、以下などの互変異性体を意味する。
Figure 2011530598
 本明細書中で使用する場合、用語「無定形」は、その分子の位置において長距離秩序を持たない固体物質をいう。無定形固体は、一般に、配置（例えば、分子充填）が十分に定義されず、且つ長距離秩序を持たないような無作為な様式で分子が配置された過冷却液体である。無定形固体は、一般に、等方性を示し（すなわち、全方向で類似の性質を示す）、明確な融点を持たない。例えば、無定形物質は、その粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特徴的な結晶ピークを持たない（すなわち、ＸＲＰＤによって測定した場合に結晶ではない）固体物質である。その代わりに、１つまたはいくつかの広いピーク（例えば、ハロー）がそのＸＲＰＤパターン中に出現する。広いピークは、無定形固体の特徴である。無定形物質と結晶物質とのＸＲＰＤの比較については、米国特許出願公開第２００４／０００６２３７号を参照のこと。
本明細書中で使用する場合、用語「実質的に無定形の」は、その分子の位置において長距離秩序をほとんど持たないか全く持たない固体物質をいう。例えば、実質的に無定形の物質の結晶化度は約１５％未満（例えば、約１０％未満の結晶化度または約５％未満の結晶化度）である。用語「実質的に無定形の」には記述語「無定形の」（結晶化度を持たない（０％）物質をいう）が含まれることも留意すべきである。
本明細書中で使用する場合、用語「分散物」は、一方の物質（分散相）が個別の単位で第２の物質（連続相または連続ビヒクル）の至るところに分布されている分散系をいう。分散相のサイズは、非常に異なり得る（例えば、単一の分子（ナノメートルの寸法のコロイド粒子から数ミクロンサイズまで））。一般に、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散物の場合、分散相および連続相は共に固体である。薬学的適用において、固体分散物には、以下が含まれ得る：無定形薬物を含む無定形ポリマー；無定形薬物を含む結晶性ポリマー；結晶性薬物を含む無定形ポリマー；または結晶性薬物を含む結晶性ポリマー。本発明では、固体分散物には、無定形薬物を含む無定形ポリマーまたは無定形薬物を含む結晶性ポリマーが含まれ得る。いくつかの実施形態では、固体分散物は分散相を構成するポリマーを含み、薬物は連続相を構成する。あるいは、固体分散物は分散相を構成する薬物を含み、ポリマーは連続相を構成する。
本明細書中で使用する場合、用語「固体分散物」は、一般に、２つ以上の構成要素、通常は１つまたは複数の薬物（例えば、１つの薬物（例えば、化合物１））およびポリマーを含むが、おそらく他の構成要素（界面活性剤または他の薬学的賦形剤など）を含む固体分散物をいい、ここで、薬物（例えば、化合物１）は実質的に無定形（例えば、約１５％以下（例えば、約１０％以下、または約５％以下）である）の結晶性薬物（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）または無定形（すなわち、結晶性薬物を持たない）であり、実質的に無定形の薬物または無定形薬物の物理的安定性および／または溶解および／または溶解度が他の構成要素によって向上している。固体分散物には、典型的には、適切なキャリア媒質（固体状態のキャリアなど）中に分散された化合物が含まれる。例えば、キャリアはポリマー（例えば、水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマー）を含み、任意選択的な賦形剤（機能性賦形剤（例えば、１つまたは複数の界面活性剤）または非機能性賦形剤（例えば、１つまたは複数の充填剤）など）を含むことができる。別の例示的な固体分散物は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの少なくとも１つのポリマーとの共沈物または共融解物である。
「共沈物」は、溶媒または溶媒混合物中に薬物およびポリマーを溶解し、その後に溶媒または溶媒混合物を除去した生成物である。時折、ポリマーを、溶媒または溶媒混合物中に懸濁することができる。溶媒または溶媒混合物には、有機溶媒および超臨界流体が含まれる。「共融解物」は、任意選択的に溶媒または溶媒混合物の存在下で薬物およびポリマーを加熱して融解し、その後に混合し、溶媒の少なくとも一部を除去し、必要に応じて、選択した速度で室温に冷却した生成物である。
本明細書中で使用する場合、「結晶化度」は、固体における構造秩序の程度をいう。例えば、実質的に無定形の化合物１は、約１５％未満の結晶化度を有するか、その固体構造の結晶は約１５％未満である。別の例では、無定形の化合物１は結晶化度がゼロ（０％）である。
本明細書中で使用する場合、「ＣＦ増強物質」は、細胞表面に存在する変異ＣＦＴＲタンパク質の開閉機能性をほぼ野生型レベルに増大させることによって特徴づけられる生物学的活性を示す化合物をいう。
本明細書中で使用する場合、「賦形剤」は、薬学的組成物中の不活性成分である。賦形剤の例には、充填剤または希釈剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、および崩壊剤などが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「崩壊剤」は、薬学的組成物を水和し、錠剤分散を補助する賦形剤である。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはグリコール酸デンプンナトリウムが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「希釈剤」または「充填剤」は、薬学的組成物にかさ高さを付与する賦形剤である。充填剤の例には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトールまたはスクロースなど）、またはその任意の組み合わせが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「界面活性剤」は、薬学的組成物の溶解度および／または湿潤性（ｗｅｔａｂｉｌｉｔｙ）を向上させる賦形剤である。界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ナトリウムステアリルフマラート（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、またはその任意の組み合わせが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「結合剤」は、薬学的組成物の付着強度または引張り強さ（例えば、硬度）を向上させる賦形剤である。結合剤の例には、リン酸二カルシウム、スクロース、トウモロコシ（メイズ）デンプン、微結晶性セルロース、および修飾セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「流動促進剤」は、薬学的組成物の流動性を向上させる賦形剤である。流動促進剤の例には、コロイド状シリカおよび／またはタルクが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「着色剤」は、薬学的組成物を所望の色を付ける賦形剤である。着色剤の例には、市販の色素（ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃１（Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ）、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃２、他のＦＤ＆Ｃ青色色素、二酸化チタン、酸化鉄、および／またはその組み合わせなど）が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「滑沢剤」は、打錠される薬学的組成物に添加する賦形剤である。滑沢剤は、顆粒の錠剤への圧縮およびダイプレスからの薬学的組成物の錠剤の取り出しを補助する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｎ）、硬化油、ナトリウムステアリルフマラート、またはその任意の組み合わせが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「脆砕性」は、外圧に対して変化せず、且つその形態を保持する錠剤の性質をいう。脆砕性を、以下の式１：
Figure 2011530598
 （式中、Ｗ０は錠剤の原重量であり、Ｗｆは破砕器に入れた後の錠剤の最終重量である）に示す数式を使用して定量することができる。
脆砕性を、実験錠剤を１００回転させる標準的なＵＳＰ試験装置を使用して測定する。いくつかの本発明の錠剤の脆砕性は、約１％未満（例えば、約０．７５％未満、約０．５０％未満、または約０．３０％未満）である。
本明細書中で使用する場合、「平均粒径」は、レーザー光散乱、画像分析、または篩分析などの技術を使用して測定した場合の平均的な粒径である。
本明細書中で使用する場合、「かさ密度」は、粒子が占める総容積で割った材料の粒子質量である。総容積は、粒子体積、粒子間の空隙容量、および内部細孔容積を含む。かさ密度は、材料固有の性質ではなく、どのようにして材料が処理されるかどうかに応じて変化し得る。
ＩＩ．薬学的組成物
１つの態様では、本発明は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約７５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１００ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物がポリマーを含む、化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約７５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１００ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約７５ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１００ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約１５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、固体分散物が約２５０ｍｇの無定形化合物１を含む、無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の１つの態様は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）を含む薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約７５ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１００ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約７５ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１００ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約７５ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１００ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約１５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、以下：
ａ．無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤、
を含み、固体分散物が約２５０ｍｇの無定形化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
１つの実施形態では、薬学的組成物は、固体分散物、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、固体分散物は化合物１およびポリマーを含む。
他の実施形態では、薬学的組成物は、固体分散物、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、固体分散物は、分散物の重量に対して約４５重量％〜約６５重量％（例えば、約５０重量％）の化合物１およびポリマーを含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、固体分散物、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、固体分散物は、分散物の重量に対して約７５重量％〜約９５重量％（例えば、約８０重量％）の化合物１およびポリマーを含む。
適切な化合物１（すなわち、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）の固体分散物には、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０７９１３９号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載の分散物が含まれるが、これらに限定されない。
１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は化合物１の固体分散物を含む。例えば、固体分散物は実質的に無定形の化合物１（化合物１は約１５％未満（例えば、約１０％未満または約５％未満）の結晶である）および少なくとも１つのポリマーを含む。別の例では、固体分散物は無定形化合物１（すなわち、化合物１の結晶化度は約０％である）を含む。固体分散物中の化合物１の濃度は、いくつかの要因（所望の量の化合物１および薬学的組成物の所望の溶解プロフィールを得るために必要な薬学的組成物の量など）に依存する。
これらの固体分散物で有用なポリマーは、水または体液中に少なくとも部分的に溶解する不活性な薬学的に許容可能なポリマーである。ポリマーには、ホモポリマー（例えば、ポリサッカリド）またはコポリマー（例えば、ブロックコポリマー）が含まれ得る。１つの例では、固体分散物は、実質的に無定形または無定形のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローススクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはその任意の組み合わせから独立して選択される少なくとも１つのポリマーを含む。別の例では、固体分散物は、実質的に無定形または無定形のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む。
別の実施形態では、薬学的組成物は、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物を含み、固体分散物は、光散乱（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｅｎｇｌａｎｄから利用可能なＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用）によって測定した約５μｍ超（例えば、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、または約１０μｍ超）の平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物を含み、固体分散物は、光散乱によって測定した約５μｍ超（例えば、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、または約１０μｍ超）の平均粒径を有する。別の例では、薬学的組成物は、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物を含み、固体分散物は、光散乱によって測定した約７μｍ〜約２５μｍの平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物を含み、固体分散物は、光散乱によって測定した約７μｍ〜約２５μｍの平均粒径を有する。さらに別の例では、薬学的組成物は、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物を含み、固体分散物は、光散乱によって測定した約１０μｍ〜約３５μｍの平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物を含み、固体分散物は、光散乱によって測定した約１０μｍ〜約３５μｍの平均粒径を有する。別の例では、薬学的組成物は、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物を含み、固体分散物のかさ密度は約０．１０ｇ／ｃｃ以上（例えば、０．１５ｇ／ｃｃ以上、０．１７ｇ／ｃｃ以上）である。例えば、薬学的組成物は、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物を含み、固体分散物のかさ密度は約０．１０ｇ／ｃｃ以上（例えば、０．１５ｇ／ｃｃ以上、０．１７ｇ／ｃｃ以上）である。別の例では、薬学的組成物は、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物を含み、固体分散物のかさ密度は約０．１０ｇ／ｃｃ〜約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃ〜約０．４２ｇ／ｃｃまたは約０．１７ｇ／ｃｃ〜約０．４０ｇ／ｃｃ）である。さらに別の例では、薬学的組成物は、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物を含み、固体分散物のかさ密度は約０．１０ｇ／ｃｃ〜約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃ〜約０．４２ｇ／ｃｃまたは約０．１７ｇ／ｃｃ〜約０．４０ｇ／ｃｃ）である。別の例では、薬学的組成物は、実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物を含み、固体分散物のかさ密度は約０．１０ｇ／ｃｃ〜約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃ〜約０．４２ｇ／ｃｃまたは約０．１７ｇ／ｃｃ〜約０．４０ｇ／ｃｃ）である。例えば、薬学的組成物は、無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物を含み、固体分散物のかさ密度は約０．１０ｇ／ｃｃ〜約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃ〜約０．４２ｇ／ｃｃまたは約０．１７ｇ／ｃｃ〜約０．４０ｇ／ｃｃ）である。
別の固体分散物は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含み、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１は、固体分散物の重量に対して少なくとも２０重量％（例えば、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４９重量％、または少なくとも５０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡおよび固体分散物の重量に対して約２０重量％〜約９９重量％（例えば、約４０重量％〜約９０重量％、約４２重量％〜約８８重量％、約４５重量％〜約８５重量％、または約５０重量％〜約８０重量％）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。例えば、固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡおよび固体分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％（例えば、約４２重量％〜約５７重量％、約４５重量％〜約５５重量％、または約４７重量％〜約５３重量％）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。別の例では、固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡおよび固体分散物の重量に対して約６５重量％〜約９５重量％（例えば、約６７重量％〜約９２重量％、約７０重量％〜約９０重量％、または約７２重量％〜約８８重量％）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
他の実施形態では、固体分散物は、固体分散物の重量に対して８０重量％以下（例えば、６０重量％以下、５５重量％以下、または５０重量％以下）のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ＨＰＣ、またはその任意の組み合わせ）を含む。いくつかの例では、固体分散物は、約１重量％〜約８０重量％（例えば、約１０重量％〜約６０重量％）のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ＨＰＣ、またはその任意の組み合わせ）を含む。
いくつかの固体分散物は、固体分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％（例えば、約４２重量％〜約５７重量％、約４５重量％〜約５５重量％、または約４７重量％〜約５３重量％）の実質的に無定形の化合物１および約６０重量％〜約４０重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ＨＰＣ、またはその任意の組み合わせ）を含む。別の固体分散物は、固体分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％（例えば、約４２重量％〜約５７重量％、約４５重量％〜約５５重量％、または約４７重量％〜約５３重量％）の無定形化合物１および約６０重量％〜約４０重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ＨＰＣ、またはその任意の組み合わせ）を含む。
他の固体分散物は、固体分散物の重量に対して約６５重量％〜約９５重量％（例えば、約６７重量％〜約９２重量％、約７０重量％〜約９０重量％、または約７２重量％〜約８８重量％）の実質的に無定形の化合物１および約４５重量％〜約５重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ＨＰＣ、またはその任意の組み合わせ）を含む。例えば、固体分散物は、固体分散物の重量に対して約６５重量％〜約９５重量％（例えば、約６７重量％〜約９２重量％、約７０重量％〜約９０重量％、または約７２重量％〜約８８重量％）の無定形化合物１および約４５重量％〜約５重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ＨＰＣ、またはその任意の組み合わせ）を含む。
本発明の実施形態で有用な固体分散物は、任意選択的に、界面活性剤を含むことができる。適切な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ナトリウムステアリルフマラート（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、またはその任意の組み合わせなどが含まれる。１つの例では、固体分散物は、固体分散物の重量に対して５重量％未満（３．０重量％未満、１．５重量％未満、または１．０重量％未満）の界面活性剤を含む。別の例では、固体分散物は、固体分散物の重量に対して約０．３０重量％〜約０．８０重量％（例えば、約０．３５重量％〜約０．７０重量％、約０．４０重量％〜約０．６０重量％、または約０．４５重量％〜約０．５５重量％）の界面活性剤を含む。
別の実施形態では、固体分散物は、固体分散物の重量に対して約４５重量％〜約８５重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１、約０．４５重量％〜約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％〜約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む。１つの例示的な固体分散物は、固体分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１、約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡ、および約０．５重量％のＳＬＳを含む。別の例示的な固体分散物は、約８０重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１、約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡ、および約０．５重量％のＳＬＳを含む。
別の実施形態では、固体分散物は、固体分散物の重量に対して約４５重量％〜約８５重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１、約０．４５重量％〜約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％〜約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。１つの例示的な固体分散物は、固体分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１、約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および約０．５重量％のＳＬＳを含む。別の例示的な固体分散物は、約８０重量％の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１、約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡ、および約０．５重量％のＳＬＳを含む。
化合物１の固体分散物に加えて、本発明の薬学的組成物はまた、１つまたは複数の賦形剤（充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または香料など）を含む。
本発明に適切な充填剤は、薬学的組成物の成分に適合する（すなわち、充填剤は、薬学的組成物の溶解度、硬度、化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低減しない）。例示的な充填剤には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、マンニトールまたはスクロースなど）、またはその任意の組み合わせが含まれる。１つの実施形態では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約１０重量％（例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、または少なくとも約２７重量％）の量の少なくとも１つの充填剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％〜約６０重量％（例えば、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５０重量％、または約２７重量％〜約４５重量％）の充填剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約２０重量％（例えば、少なくとも２５重量％または少なくとも２７重量％）のラクトースを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約２０重量％〜約６０重量％（例えば、約２５重量％〜約５５重量％、または約２７重量％〜約４５重量％）のラクトースを含む。
本発明に適切な崩壊剤は、薬学的組成物の分散を向上させ、且つ薬学的組成物の成分に適合する（すなわち、崩壊剤は、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減しない）。例示的な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、またはその組み合わせが含まれる。１つの実施形態では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、約７重量％以下、約６重量％以下、または約５重量％以下）の量の崩壊剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１重量％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、７重量％以下、６重量％以下、または５重量％以下）のクロスカルメロースナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１重量％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約０．１％〜約１０重量％（例えば、約０．５重量％〜約７．５重量％または約１．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。さらなる他の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約０．５％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。
本発明に適切な界面活性剤は、薬学的組成物の溶解度を向上させ、且つ薬学的組成物の成分に適合する（すなわち、界面活性剤は、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減しない）。例示的な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ナトリウムステアリルフマラート（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、またはその任意の組み合わせなどが含まれる。１つの実施形態では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、約５重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．８重量％以下、または約０．６重量％以下）の界面活性剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％〜約０．１重量％（例えば、約５重量％〜約０．２重量％または約２重量％〜約０．３重量％）の界面活性剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して１０重量％以下（例えば、約５重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．８重量％以下、または約０．６重量％以下）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％〜約０．１重量％（例えば、約５重量％〜約０．２重量％または約２重量％〜約０．３重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
本発明に適切な結合剤は、薬学的組成物の錠剤強度を向上させ、且つ薬学的組成物の成分に適合する（すなわち、結合剤は、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低減しない）。例示的な結合剤には、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、スクロース、トウモロコシ（メイズ）デンプン、修飾セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）、またはその任意の組み合わせが含まれる。１つの実施形態では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約１重量％（例えば、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、または少なくとも約２２重量％）の量の結合剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％（例えば、約１０重量％〜約４５重量％または約２０重量％〜約４５重量％）の結合剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約１重量％（例えば、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、または少なくとも約２２重量％）の微結晶性セルロースを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％（例えば、約１０重量％〜約４５重量％または約２０重量％〜約４５重量％）の微結晶性セルロースを含む。
本発明に適切な流動促進剤は、薬学的組成物の流動性を向上させ、且つ薬学的組成物の成分に適合する（すなわち、流動促進剤は、薬学的組成物の溶解度、硬度、化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低減しない）。例示的な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはその組み合わせが含まれる。１つの実施形態では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して２重量％以下（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％以下、または１．００重量％以下）の量の流動促進剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約２重量％〜約０．０５重量％（例えば、約１．５重量％〜約０．０７重量％または約１．０重量％〜約０．０９重量％）の流動促進剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して２重量％以下（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％以下、または１．００重量％以下）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約２重量％〜約０．０５重量％（例えば、約１．５重量％〜約０．０７重量％または約１．０重量％〜約０．０９重量％）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
本発明に適切な滑沢剤は、圧縮および圧縮した薬学的組成物のダイプレスからの取り出しを改善し、且つ薬学的組成物の成分に適合する（すなわち、滑沢剤は、薬学的組成物の溶解度、硬度、または生物学的活性を実質的に低減しない）。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｎ）、硬化油、ナトリウムステアリルフマラート、またはその任意の組み合わせが含まれる。１つの実施形態では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して２重量％以下（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％以下、または１．００重量％以下）の量の滑沢剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約２重量％〜約０．１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約０．１５重量％または約１．３重量％〜約０．３０重量％）の滑沢剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して２重量％以下（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％以下、または１．００重量％以下）のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約２重量％〜約０．１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約０．１５重量％または約１．３重量％〜約０．３０重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明の薬学的組成物は、任意選択的に、組成物の視覚的訴求、味、および／または香気を向上させるための１つまたは複数の着色剤、フレーバー、および／または香料を含むことができる。適切な着色剤、フレーバー、または香料は薬学的組成物の成分に適合する（すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解度、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減しない）。１つの実施形態では、薬学的組成物は、着色剤、フレーバー、および／または香料を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の各任意選択的な成分（すなわち、着色剤、フレーバー、および／または香料）を含む。別の例では、薬学的組成物は、約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の着色剤を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の青色着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１および／またはＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃２ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ．から市販）を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物を錠剤にし、錠剤を着色剤でコーティングし、任意選択的に、適切なインクを使用してロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベリングすることができる。さらに他の実施形態では、薬学的組成物を錠剤にし、錠剤を着色剤でコーティングし、ワクシングし、任意選択的に、適切なインクを使用してロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベリングすることができる。適切な着色剤およびインクは、薬学的組成物の成分に適合する（すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解度、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減しない）。適切な着色剤およびインクは任意の色であってよく、水ベースであるか溶媒ベースである。１つの実施形態では、薬学的組成物から作製した錠剤を着色剤でコーティングし、次いで、適切なインクを使用してロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベリングする。例えば、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む錠剤を、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、適切なインクを使用して、錠剤中の有効成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベリングすることができる。別の例では、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む錠剤を、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）の青色着色剤（例えば、オパドライ（登録商標）ＩＩ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ．から市販）を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、黒色インク（例えば、オパコード（登録商標）ＷＢ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ．から市販）を使用して錠剤中の有効成分の強度を表示したロゴおよびテキストを使用してラベリングすることができる。別の実施形態では、薬学的組成物から作製した錠剤を着色剤でコーティングし、ワクシングし、次いで、適切なインクを使用してロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベリングする。例えば、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む錠剤を、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、出発錠剤コア重量の約０．０１％ｗ／ｗに秤量したカルナウバ蝋粉末でワクシングすることができる。ワクシングした錠剤を、適切なインクを使用して錠剤中の有効成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベリングすることができる。別の例では、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む錠剤を、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）の青色着色剤（例えば、オパドライ（登録商標）ＩＩ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ．から市販）を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、出発錠剤コア重量の約０．０１％ｗ／ｗに秤量したカルナウバ蝋粉末でワクシングすることができる。ワクシングした錠剤を、黒色インク（例えば、オパコード（登録商標）Ｓ−１−１７８２３−溶媒ベースのインク、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ．から市販）を使用して錠剤中の有効成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベリングすることができる。
１つの例示的な薬学的組成物は、組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％（例えば、約５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、または約３０重量％〜約５０重量％）の固体分散物（分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％の実質的に無定形の化合物１および分散物の重量に対して約６０重量％〜約４０重量％のポリマーを含む）；約２５重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤；約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；約５重量％〜約５０重量％の結合剤；約２重量％〜約０．０５重量％の流動促進剤；および約２重量％〜約０．１重量％の滑沢剤を含む。あるいは、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％（例えば、約５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、または約３０重量％〜約５０重量％）の固体分散物（分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％の無定形化合物１および分散物の重量に対して約６０重量％〜約４０重量％のポリマーを含む）；約２５重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤；約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；約５重量％〜約５０重量％の結合剤；約２重量％〜約０．０５重量％の流動促進剤；および約２重量％〜約０．１重量％の滑沢剤を含む。
別の例示的な薬学的組成物は、組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％（例えば、約５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、または約３０重量％〜約５０重量％）の固体分散物（分散物の重量に対して約７０重量％〜約９０重量％の実質的に無定形の化合物１および分散物の重量に対して約３０重量％〜約１０重量％のポリマーを含む）；約２５重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤；約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；約５重量％〜約５０重量％の結合剤；約２重量％〜約０．０５重量％の流動促進剤；および約２重量％〜約０．１重量％の滑沢剤を含む。あるいは、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％（例えば、約５重量％〜約２５重量％、約１５重量％〜約４０重量％、または約３０重量％〜約５０重量％）の固体分散物（分散物の重量に対して約７０重量％〜約９０重量％の無定形化合物１および分散物の重量に対して約３０重量％〜約１０重量％のポリマーを含む）；約２５重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤；約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；約５重量％〜約５０重量％の結合剤；約２重量％〜約０．０５重量％の流動促進剤；および約２重量％〜約０．１重量％の滑沢剤を含む。
１つの本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１５重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３５重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約４３重量％のラクトース；組成物の重量に対して約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約０．１２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。あるいは、本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約１５重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約５０重量％の無定形化合物１、分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３５重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約４３重量％のラクトース；組成物の重量に対して約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約０．１２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
別の本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約３１重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約２５重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３８重量％のラクトース；組成物の重量に対して約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約０．１２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。あるいは、本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約３１重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約５０重量％の無定形化合物１、分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約２５重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３８重量％のラクトース；組成物の重量に対して約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約０．１２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
別の本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＰＶＰ／ＶＡ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約２７重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約２７重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム、および組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤を含む。あるいは、本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の無定形化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＰＶＰ／ＶＡ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約２７重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約２７重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム、および組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤を含む。
別の本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約２７重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約２７重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム、および組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤を含む。あるいは、本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の無定形化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約２７重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約２７重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム、および組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤を含む。
さらに別の本発明の薬学的組成物は、組成物の重量に対して約３４．５重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
なおさらなる本発明の薬学的組成物では、硬度が９．５Ｋｐ±１５％のカプレット形の薬学的錠剤組成物は、組成物の重量に対して約３４重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。一定の実施形態では、カプレット形の薬学的錠剤は１５０ｍｇの化合物１を含む。一定の実施形態では、カプレット形の薬学的錠剤は１００ｍｇの化合物１を含む。
さらに別の本発明の薬学的組成物では、初期硬度が１１Ｋｐ±２０％のカプレット形の薬学的錠剤組成物は、組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。一定の実施形態では、カプレット形の薬学的錠剤は１５０ｍｇの化合物１を含む。
さらに別の本発明の薬学的組成物では、初期硬度が１１Ｋｐ±２０％のカプレット形の薬学的錠剤組成物は、組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０．４重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの態様では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は１００ｍｇの化合物１を含む。他の態様では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は、着色剤コーティングおよび印刷されたロゴまたはテキストを含む。この態様のいくつかの実施形態では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は、青色オパドライ（登録商標）ＩＩコーティングおよび水または溶媒ベースのインクロゴまたはテキストを含む。一定の実施形態では、カプレット形の薬学的錠剤は１５０ｍｇの化合物１を含む。
別の本発明の薬学的組成物では、初期硬度が約６Ｋｐと１６Ｋｐとの間のカプレット形の薬学的錠剤組成物は、組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０．５重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０．４重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの態様では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は、１００ｍｇの化合物１を含む。いくつかのさらなる態様では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は、着色剤コーティング、ワックスコーティング、および印刷されたロゴまたはテキストを含む。この態様のいくつかの実施形態では、カプレット形の薬学的錠剤は、青色オパドライ（登録商標）ＩＩコーティングおよび水または溶媒ベースのインクロゴまたはテキストを含む。いくつかの例では、着色剤コーティングは青色オパドライ（登録商標）ＩＩである。いくつかの例では、ワックスコーティングはカルナウバ蝋を含む。一定の態様では、印刷されたロゴまたはテキストのためのインクは溶媒ベースのインクである。いくつかの態様では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は１５０ｍｇの化合物１を含む。
さらに別の本発明の薬学的組成物では、初期硬度が約９Ｋｐと２１Ｋｐとの間の薬学的錠剤組成物は、組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０．５重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０．４重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は１５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は、着色剤コーティング、ワックスコーティング、および印刷されたロゴまたはテキストをさらに含む。いくつかの例では、錠剤は、青色オパドライ（登録商標）ＩＩコーティングおよび水または溶媒ベースのインクロゴまたはテキストを含む。さらに他の例では、ワックスコーティングはカルナウバ蝋を含む。いくつかの実施形態では、印刷されたロゴまたはテキストのためのインクは溶媒ベースのインクである。いくつかの態様では、カプレット形の薬学的錠剤組成物は１００ｍｇの化合物１を含む。
なおさらなる本発明の薬学的組成物では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約３４重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。一定の実施形態では、薬学的組成物は１５０ｍｇの化合物１を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は１００ｍｇの化合物１を含む。
さらに別の本発明の薬学的組成物では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。一定の実施形態では、薬学的組成物は１５０ｍｇの化合物１を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は１００ｍｇの化合物１を含む。
さらに別の本発明の薬学的組成物では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０．４重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物は１００ｍｇの化合物１を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は１５０ｍｇの化合物１を含む。他の態様では、薬学的組成物を、着色剤コーティングおよび印刷されたロゴまたはテキストを含む錠剤組成物として形成する。この態様のいくつかの実施形態では、薬学的錠剤組成物は、青色オパドライ（登録商標）ＩＩコーティングおよび水または溶媒ベースのインクロゴまたはテキストを含む。
別の本発明の薬学的組成物では、薬学的組成物は、組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（ここで、分散物は、分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）；組成物の重量に対して約３０．５重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約３０．４重量％のラクトース；組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；組成物の重量に対して約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの態様では、薬学的錠剤は１００ｍｇの化合物１を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は１５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかのさらなる態様では、薬学的組成物を、着色剤コーティング、ワックスコーティング、および印刷されたロゴまたはテキストを含む錠剤として形成する。この態様のいくつかの実施形態では、薬学的錠剤は、青色オパドライ（登録商標）ＩＩコーティングおよび水または溶媒ベースのインクロゴまたはテキストを含む。いくつかの例では、着色剤コーティングは、青色オパドライ（登録商標）ＩＩである。いくつかの例では、ワックスコーティングはカルナウバ蝋を含む。一定の態様では、印刷されたロゴまたはテキストのためのインクは溶媒ベースのインクである。
本発明の薬学的組成物を経口投与に適切な錠剤形態、カプセル形態、または懸濁液に処理することができるか、経口、ＩＶ、または吸入（例えば、噴霧器）投与のための水性溶媒（例えば、ＤＩ水または生理食塩水）で再構成することができることにも留意のこと。
本発明の別の態様は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（それぞれ、上および以下の実施例に記載されている）を含む錠剤からなる薬学的組成物であって、錠剤が約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）溶解する、薬学的組成物を提供する。１つの例では、薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（それぞれ、上および以下の実施例に記載されている）を含む錠剤からなり、錠剤は、約３０分で約５０％〜約１００％（例えば、約５５％〜約９５％または約６０％〜約９０％）溶解する。別の例では、薬学的組成物は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；ならびに充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む錠剤からなり、錠剤は、約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）溶解する。さらに別の例では、薬学的組成物は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；ならびに充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む錠剤からなり、錠剤は、約３０分で約５０％〜約１００％（例えば、約５５％〜約９５％または約６０％〜約９０％）溶解する。
１つの実施形態では、錠剤は、少なくとも約２５ｍｇ（例えば、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、または少なくとも約５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１ならびにＰＶＰ／ＶＡおよびＳＬＳを含む固体分散物を含む。別の実施形態では、錠剤は、少なくとも約２５ｍｇ（例えば、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１ならびにＨＰＭＣＡＳおよびＳＬＳを含む固体分散物を含む。
約３７℃にて約５０〜７５ｒｐｍで撹拌して９００ｍＬのＤＩ水に溶解した０．６％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ型装置を使用して溶解を測定することができる。単一の実験錠剤を、装置の各試験容器中で試験する。約３７℃にて約６５ｒｐｍで撹拌して９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解した０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ型装置を使用して溶解を測定することもできる。単一の実験錠剤を、装置の各試験容器中で試験する。約３７℃にて約６５ｒｐｍで撹拌して９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解した０．５％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を使用する標準的なＵＳＰ ＩＩ型装置を使用して溶解を測定することもできる。単一の実験錠剤を、装置の各試験容器中で試験する。
本発明の別の態様は、錠剤の硬度が少なくとも約５Ｋｐである、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（それぞれ、上および以下の実施例に記載されている）を含む錠剤からなる薬学的組成物を提供する。１つの例では、薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（それぞれ、上および以下の実施例に記載されている）を含む錠剤からなり、錠剤の硬度は少なくとも約５Ｋｐ（例えば、少なくとも約５．５、少なくとも約６Ｋｐ、または少なくとも約７Ｋｐ）である。
ＩＩＩ．薬学的組成物の生成方法
本発明の別の態様は、実質的に無定形または無定形のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を準備する工程、および混合物を約３０分で少なくとも約５０％が溶解する錠剤に圧縮する工程を含む、薬学的組成物の生成方法を提供する。
この混合物の各成分は、上および以下の実施例に記載されている。さらに、混合物は、任意選択的な添加物（上記および以下の実施例に記載の１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数のフレーバー、および／または１つまたは複数の香料など）を含むことができる。さらに、混合物中のこれらの各成分（および任意の選択的添加物）の相対濃度（例えば、重量％）も上および以下の実施例に記載する。混合物を構成する成分を、連続的または添加物の任意の組み合わせで提供することができ、成分または成分の組み合わせを、任意の順序で提供することができる。１つの実施形態では、滑沢剤は、混合物に添加される最後の成分である。
１つの実施形態では、混合物は、実質的に無定形の化合物１の固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する（例えば、光散乱で測定した２５０μｍ以下（例えば、１５０μｍ以下、１００μｍ以下、５０μｍ以下、４５μｍ以下、４０μｍ以下、または３５μｍ以下）の平均粒径を有する粒子として提供する）。例えば、混合物は、無定形化合物１の固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する（例えば、光散乱で測定した２５０μｍ以下（例えば、１５０μｍ以下、１００μｍ以下、５０μｍ以下、４５μｍ以下、４０μｍ以下、または３５μｍ以下）の平均粒径を有する粒子として提供する）。
別の実施形態では、混合物は、実質的に無定形の化合物１の固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、これらの各成分は実質的に水を含まない。各成分は、成分の重量に対して５重量％未満（例えば、２重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満）の水を含む。例えば、混合物は、無定形化合物１の固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、これらの各成分は実質的に水を含まない。すなわち、各成分は、成分の重量に対して５重量％未満（例えば、２重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満）の水を含む。
別の実施形態では、型（例えば、鋳型）に混合物を充填し、混合物を加圧することによって混合物を打錠する。ダイプレスまたは他の類似の装置を使用してこれを行うことができる。型中の混合物の加圧を、各加圧中に同一の圧力を使用するか、加圧中に異なる圧力を使用して繰り返すことができることにも留意のこと。別の例では、混合物を、十分に加圧するダイプレスを使用して圧縮して、約３０分で約５０％以上（例えば、約３０分で約５５％以上または約３０分で約６０％以上）溶解する錠剤を形成する。例えば、混合物を、ダイプレスを使用して圧縮して、錠剤硬度が少なくとも約５Ｋｐ（少なくとも約５．５Ｋｐ、少なくとも約６Ｋｐ、少なくとも約７Ｋｐ、少なくとも約１１Ｋｐ、または少なくとも２１Ｋｐ）の錠剤を生成する。いくつかの例では、混合物を圧縮して、約６Ｋｐと２１Ｋｐとの間の錠剤硬度を得る。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む錠剤を、錠剤の重量に対して約３．０重量％の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。一定の例では、錠剤をコーティングするために使用される着色剤の懸濁液または溶液は、着色剤の懸濁液または溶液の重量に対して約２０％ｗ／ｗの固体を含む。なおさらなる例では、コーティングした錠剤を、ロゴ、他の画像またはテキストでラベリングすることができる。
別の実施形態では、薬学的組成物の生成方法は、実質的に無定形の化合物１の固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を準備する工程、混合物が実質的に均一になるまで混合物を混合する工程、および上記または以下の実施例に記載のように混合物を打錠する工程を含む。あるいは、薬学的組成物の生成方法は、無定形化合物１の固体分散物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を準備する工程、混合物が実質的に均一になるまで混合物を混合する工程、および上記または以下の実施例に記載のように混合物を打錠する工程を含む。例えば、手作業による混合、ミキサー、ブレンダー、またはその任意の組み合わせなどを使用した撹拌、ブレンド、または震盪などによって混合物を混合する。成分または成分の組み合わせを連続的に添加する場合、連続的添加の間、成分添加を通して連続的に、成分または成分の組み合わせの全ての添加後、またはその任意の組み合わせで混合することができる。混合物が実質的に均一な組成物になるまで混合物を混合する。
ＩＶ．薬学的処方物の投与
別の態様では、本発明はまた、本明細書中に定義の組成物の１つを患者に投与する工程を含む、患者の疾患を処置するか重症度を軽減する方法であって、疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ ＤＩ）、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐｌａｓｙ）、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ ａｔａｘｉａ ｔｙｐｅ Ｉ）、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患（すなわち、シェーグレン病）、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成が含まれる）から選択される、方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。組成物は実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含み、固体分散物が少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。組成物は実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含み、固体分散物が少なくとも約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。組成物は実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含み、固体分散物が少なくとも約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。組成物は実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含み、固体分散物が少なくとも約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。組成物は実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含み、固体分散物が少なくとも約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。組成物は実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含み、固体分散物が少なくとも約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
本発明のさらに他の態様では、本明細書中に記載の薬学的組成物を、２４時間毎に１回患者に経口投与する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物を含む組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも２５ｍｇ（例えば、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、または少なくとも４５ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤（それぞれ、上および以下の実施例に記載されている）を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下：
ａ．約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を含む、薬学的組成物の投与方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日１回経口投与する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日２回経口投与する方法を提供する。
本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。いくつかの実施形態では、錠剤を患者に１日１回経口投与する。別の方法では、投与は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。本方法で有用ないくつかの錠剤は、少なくとも約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物を含む。別の方法では、投与は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は少なくとも約５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。本方法で有用ないくつかの錠剤は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物を含む。別の方法では、投与は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は少なくとも約７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。本発明の別の態様は、固体分散物が少なくとも約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供する。いくつかの実施形態では、錠剤を患者に１日１回経口投与する。別の方法では、投与は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は少なくとも約１００ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。本方法で有用な他の錠剤は、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む固体分散物を含む。別の方法では、投与は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は少なくとも約１５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。別の方法では、投与は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は少なくとも約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。別の方法では、投与は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は少なくとも約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。別の方法では、投与は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は少なくとも約２５０ｍｇの実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
１つの実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤（それぞれ、上および以下の実施例に記載されている）を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は、少なくとも２５ｍｇ（例えば、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、または少なくとも４５ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１を含む。
１つの実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、実質的に無定形の化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ〜約２８０ｍｇまたは約４５ｍｇ〜約２６０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１を含む。あるいは、薬学的組成物の投与方法は、無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ〜約２８０ｍｇまたは約４５ｍｇ〜約２６０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ）の無定形化合物１を含む。
別の実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤（それぞれ、上および以下の実施例に記載されている）を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は、少なくとも２５ｍｇ（例えば、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。例えば、薬学的組成物の投与方法は、化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む１つの錠剤を１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は、少なくとも７５ｍｇ（例えば、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。別の例では、薬学的組成物の投与方法は、複数の錠剤（例えば、２個の錠剤、３個の錠剤、４個の錠剤、または５個の錠剤）を１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、各錠剤は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含み、固体分散物は、少なくとも２５ｍｇ（例えば、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
別の実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤（それぞれ、上および以下の実施例に記載されている）を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は、少なくとも２５ｍｇ（例えば、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。例えば、薬学的組成物の投与方法は、化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む１つの錠剤を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、固体分散物は、少なくとも７５ｍｇ（例えば、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。別の例では、薬学的組成物の投与方法は、複数の錠剤（例えば、２個の錠剤、３個の錠剤、４個の錠剤、または５個の錠剤）を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、各錠剤は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含み、固体分散物は、少なくとも２５ｍｇ（例えば、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む。
本発明の投与方法は飲料（水またはミルクなど）、食物、および／またはさらなる薬学的組成物（さらなるＡＰＩが含まれる）と経口投与する工程を任意選択的に含むことができることに留意すべきである。投与方法が飲料（水またはミルクなど）、食物（標準的な高脂肪高カロリーＣＦ食またはスナックが含まれる）、および／またはさらなる薬学的組成物（さらなるＡＰＩが含まれる）を経口投与する工程を含む場合、飲料、食物、および／またはさらなるＡＰＩの経口投与は、錠剤の経口投与と同時、錠剤の経口投与前、および／または錠剤の投与後に行うことができる。例えば、一例を挙げれば、薬学的組成物の投与方法は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、および第２のＡＰＩを含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む。別の例では、薬学的組成物の投与方法は、実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１の固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程であって、ここで固体分散物は少なくとも２５ｍｇ（例えば、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ）の実質的に無定形の化合物１または無定形化合物１を含む、経口投与する工程、および第２のＡＰＩを含む第２の薬学的組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む。さらなる他の例では、薬学的組成物の投与方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１２時間毎に患者に経口投与する工程を含み、高脂肪高カロリーＣＦ食またはスナックの消費の約３０分後に錠剤を投与する。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な組成物を併用療法で使用することができる（すなわち、化合物および薬学的に許容可能な組成物を１つまたは複数の他の所望の治療または医学的手順と同時、前、または後に投与することができる）ことも認識されるであろう。組み合わせレジメンで使用するための治療（治療または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療および／または手順の適合性ならびに所望の達成されるべき治療効果を考慮するであろう。使用される療法が同一の障害に所望の効果を得ることができるか（例えば、本発明の化合物を同一の障害の治療のために使用される別の薬剤と同時に投与することができる）、療法によって異なる効果を得ることができる（例えば、任意の有害作用の調節）ことも認識されるであろう。本明細書中で使用する場合、特定の疾患（すなわち、容態）を治療または防止するために通常投与されるさらなる治療薬は、「処置される疾患（すなわち、容態）に適切」として公知である。
１つの実施形態では、さらなる薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒ）、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症薬、本発明の化合物１以外のＣＦＴＲ調節物質、または栄養剤から選択される。
１つの実施形態では、さらなる薬剤は抗生物質である。本明細書中で有用な例示的抗生物質には、トブラマイシン（トブラマイシン吸入用粉末（ＴＩＰ）が含まれる）、アジスロマイシン、アズトレオナム（アズトレオナムのエアゾール化形態が含まれる）、アミカシン（そのリポソーム処方物が含まれる）、シプロフロキサシン（吸入投与に適切なその処方物が含まれる）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌａｘａｃｉｎ）（そのエアゾール化形態が含まれる）、および２つの抗生物質（例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシン）の組み合わせが含まれる。
別の実施形態では、さらなる薬剤は粘液溶解薬である。本明細書中で有用な例示的粘液溶解薬には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が含まれる。
別の実施形態では、さらなる薬剤は気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒ）である。例示的気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌｔｏｒ）には、アルブテロール、硫酸メタプロテネロール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テトラブリンが含まれる。
別の実施形態では、さらなる薬剤は、肺気道表面の液体の修復に有効である。かかる薬剤は、細胞内外への塩の移動を改善して肺気道内の粘液をより水和させ、それにより、粘液をより容易にクリアランスする。例示的なかかる薬剤には、高張食塩水、デヌホソール四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］リン酸水素）、またはブロンキトール（マンニトールの吸入用処方物）が含まれる。
別の実施形態では、さらなる薬剤は抗炎症薬（すなわち、肺の炎症を軽減することができる薬剤）である。本明細書中で有用な例示的なかかる薬剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシンバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）が含まれる。
別の実施形態では、さらなる薬剤は、化合物１以外のＣＦＴＲ調節物質（すなわち、ＣＦＴＲ活性の調節効果を有する薬剤）である。例示的なかかる薬剤には、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼインヒビター）、コビプロストン（７−｛（２Ｒ、４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）、または（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸が含まれる。別の実施形態では、さらなる薬剤は、（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。
別の実施形態では、さらなる薬剤は栄養剤である。例示的なかかる薬剤には、パンクレリパーゼ（膵酵素置換薬）（パンクレアーゼ（登録商標）、パンクレアカーブ（登録商標）、ウルトラーゼ（登録商標）、またはクレオン（登録商標）が含まれる）、リプロトマーゼ（登録商標）（以前はトリジテク（登録商標））、アクアデクス（登録商標）、またはグルタチオン吸入剤が含まれる。１つの実施形態では、さらなる栄養剤はパンクレリパーゼである。
ＶＩ．実施例
本明細書中に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施形態は例示のみを目的とし、いかなる方法によっても本発明が制限されると解釈されないと理解されるべきである。
Ａ．錠剤の製造
中間体Ａ
９０重量％ＭＥＫ／１０重量％ＤＩ水の比率にしたがって処方したメチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびＤＩ水の溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを備えたリアクターに添加した。この溶媒系中に、ヒプロメロースアセタートスクシナートポリマー（ＨＧグレード、Ｂｉｄｄｌｅ Ｓａｗｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ ＹｏｒｋまたはＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．ｉｎ Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎから市販されている）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、４９．５重量％ヒプロメロースアセタートスクシナート／０．５重量％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）／５０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比率にしたがって添加した。得られた混合物は２０重量％の溶解性固体を含んでいた。この混合物を生成するために使用した成分の実際の量および溶媒の量を以下の表Ａ１に列挙する。
Figure 2011530598
混合物が実質的に均一になり、且つ全成分が実質的に溶解するまで、混合物を室温で混合した。
噴霧乾燥容器の上部からおよそ５ｃｍに配置した１．３ｍｍ二流体噴霧器を取りつけた拡張チャンバーを有する噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）を、表Ａ２中の噴霧乾燥パラメーターにしたがって使用した。
Figure 2011530598
慣性サイクロンによって生成物を本過程ガス蒸気および溶媒蒸気から分離し、フィルターバッグにてサイクロンによって分離されなかった微粒子を回収した。得られた生成物を乾燥のために真空棚段乾燥機に移して残存溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルまで減少させ、乾燥中間体Ａを生成した。
中間体Ｂ
６５重量％ＭＥＫ／９重量％ＤＩ水／２６重量％アセトンの比率にしたがって処方したＭＥＫ、ＤＩ水、およびアセトンの溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを備えたリアクター中で２０〜３０℃に加熱した。この溶媒系中に、ビニルピロリドンとビニルアセタートポリビニルピロリドンとのコポリマー（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｔｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａから市販されているＰＶＰ ＶＡ−６４）、ＳＬＳ、およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、１９．５重量％ ＰＶＰＶＡ−６４／０．５重量％ラウリル硫酸ナトリウム／８０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比率にしたがって添加した。得られた混合物は、１１．５重量％の固体を含んでいた。この混合物を生成するために使用した成分および溶媒の実際の量を以下の表Ｂ１に列挙する。
Figure 2011530598
混合物が実質的に均一になり、且つ全成分が実質的に溶解するまで混合物を２０〜３０℃に保持し、混合した。
圧力ノズル（開口部サイズ７２を有するＳｐｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｐａｓｓａｇｅ ｓｅｒｉｅｓ ＳＫ−ＭＦＰ）を取りつけた噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）を、通常の噴霧乾燥モード下で、以下の表Ｂ２に列挙した噴霧乾燥過程のパラメーターにしたがって使用した。噴霧ノズルを、噴霧乾燥容器の上部からおよそ５ｃｍに配置した。
Figure 2011530598
高性能サイクロンによって噴霧ガス蒸気および溶媒蒸気から湿った生成物を分離した。湿った生成物を乾燥のために真空棚段乾燥機に移して残存溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルまで減少させ、乾燥中間体Ｂを生成した。
中間体Ｃ：
９０重量％ＭＥＫ／１０重量％ＤＩ水の比率にしたがって処方したＭＥＫおよびＤＩ水の溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを備えたリアクター中で２０〜３０℃に加熱した。この溶媒系中に、ヒプロメロースアセタートスクシナートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳ、およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、１９．５重量％ヒプロメロースアセタートスクシナート／０．５重量％ＳＬＳ／８０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比率にしたがって添加した。得られた混合物は１２．５重量％の固体を含んでいた。この混合物を生成するために使用した成分および溶媒の実際の量を以下の表Ｃ１に列挙する。
Figure 2011530598
混合物が実質的に均一になり、且つ全成分が実質的に溶解するまで混合物を２０〜３０℃に保持し、混合した。
圧力ノズル（開口部サイズ７２を有するＳｐｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｐａｓｓａｇｅ ｓｅｒｉｅｓ ＳＫ−ＭＦＰ）を取りつけた噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）を、通常の噴霧乾燥モード下で、以下の表Ｃ２に列挙した噴霧乾燥過程のパラメーターにしたがって使用した。噴霧ノズルを、噴霧乾燥容器の上部からおよそ５ｃｍに配置した。
Figure 2011530598
高性能サイクロンによって噴霧ガス蒸気および溶媒蒸気から湿った生成物を分離した。湿った生成物を乾燥のために真空棚段乾燥機に移して残存溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルまで減少させ、乾燥中間体Ｃを生成した。
中間体Ｄ：
９０重量％ＭＥＫ／１０重量％ＤＩ水の比率にしたがって処方したＭＥＫおよびＤＩ水の溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを備えたリアクター中で２０〜３０℃に加熱した。この溶媒系中に、ヒプロメロースアセタートスクシナートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳ、およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、１９．５重量％ヒプロメロースアセタートスクシナート／０．５重量％ＳＬＳ／８０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比率にしたがって添加した。得られた混合物は１２．５重量％の固体を含んでいた。この混合物を生成するために使用した成分および溶媒の実際の量を以下の表Ｄ１に列挙する。
Figure 2011530598
混合物が実質的に均一になり、且つ全成分が実質的に溶解するまで混合物を２０〜３０℃に保持し、混合した。
２つの１．０ｍｍ流体ノズルを取りつけた噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）を、通常の噴霧乾燥モードで、以下の表Ｄ２に列挙した噴霧乾燥過程のパラメーターにしたがって使用した。
Figure 2011530598
高性能サイクロンによって噴霧ガス蒸気および溶媒蒸気から湿った生成物を分離した。湿った生成物は６．３％ＭＥＫおよび０．７％水を含み、平均粒径は７ｕｍであり、かさ密度は０．２３ｇ／ｃｃであった。湿った生成物を乾燥のために真空棚段乾燥機に移して残存溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルまで減少させ、乾燥中間体Ｄを生成した。乾燥中間体Ｄは、＜０．５％ＭＥＫおよび０．３％水を含んでいた。
中間体Ｅ：
９０重量％ＭＥＫ／１０重量％ＤＩ水の比率にしたがって処方したＭＥＫおよびＤＩ水の溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを備えたリアクター中で２０〜３０℃に加熱した。この溶媒系中に、ヒプロメロースアセタートスクシナートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳ、およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、１９．５重量％ヒプロメロースアセタートスクシナート／０．５重量％ＳＬＳ／８０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比率にしたがって添加した。得られた混合物は１０．５重量％の固体を含んでいた。この混合物を生成するために使用した成分および溶媒の実際の量を以下の表Ｅ１に列挙する。
Figure 2011530598
混合物の温度を３０〜４５℃の範囲に調整し、混合物が実質的に均一になり、且つ全成分が実質的に溶解するまで混合した。
アンチビアディングキャップを備えた圧力ノズル（開口部／コアサイズ５４／２１、５３／２１、または５２／２１を有するＳｐｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｐａｓｓａｇｅ ｓｅｒｉｅｓ ＳＫ−ＭＦＰ）を取りつけた噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ ＰＳＤ４ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）を、通常の噴霧乾燥モード下で、以下の表Ｅ２に列挙した噴霧乾燥過程のパラメーターにしたがって使用した。
Figure 2011530598
高性能サイクロンによって噴霧ガス蒸気および溶媒蒸気から湿った生成物を分離した。湿った生成物は８．８〜１２．５重量％ＭＥＫ／水を含み、平均粒径が１６〜２４ｕｍであり、かさ密度が０．２８〜０．３６ｇ／ｃｃであった。湿った生成物を乾燥のために３５０Ｌステンレススチール製二重コーン真空乾燥機に移して残存溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルまで減少させ、乾燥中間体Ｅを生成した。乾燥中間体Ｅは、＜０．３％ＭＥＫおよび０．８％水を含んでいた。
中間体Ｆ：
９０重量％ＭＥＫ／１０重量％ＤＩ水の比率にしたがって処方したＭＥＫおよびＤＩ水の溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを備えたリアクター中で２０〜３０℃に加熱した。この溶媒系中に、ヒプロメロースアセタートスクシナートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳ、およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、１９．５重量％ヒプロメロースアセタートスクシナート／０．５重量％ＳＬＳ／８０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比率にしたがって添加した。得られた混合物は１０．５重量％の固体を含んでいた。この混合物を生成するために使用した成分および溶媒の実際の量を以下の表Ｆ１に列挙する。
Figure 2011530598
混合物の温度を２０〜４５℃の範囲に調整し、混合物が実質的に均一になり、且つ全成分が実質的に溶解するまで混合した。
アンチビアディングキャップを備えた圧力ノズル（開口部／コアサイズ５４／２１を有するＳｐｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｐａｓｓａｇｅ ｓｅｒｉｅｓ ＳＫ−ＭＦＰ）を取りつけた噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ ＰＳＤ４ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）を、通常の噴霧乾燥モード下で、以下の表Ｆ２に列挙した噴霧乾燥過程のパラメーターにしたがって使用した。
Figure 2011530598
高性能サイクロンによって噴霧ガス蒸気および溶媒蒸気から湿った生成物を分離した。湿った生成物は、８．５〜９．７％ＭＥＫおよび０．５６〜０．８３％水を含み、平均粒径が１７〜１９ｕｍであり、かさ密度が０．２７〜０．３３ｇ／ｃｃであった。湿った生成物を乾燥のために４０００Ｌステンレススチール製二重コーン真空乾燥機に移して残存溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルまで減少させ、乾燥中間体Ｆを生成した。乾燥中間体Ｆは、＜０．０３％ＭＥＫおよび０．３％水を含んでいた。
中間体Ｇ：
９０重量％ＭＥＫ／１０重量％ＤＩ水の比率にしたがって処方したＭＥＫおよびＤＩ水の溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを備えたリアクター中で２０〜３０℃に加熱した。この溶媒系中に、ヒプロメロースアセタートスクシナートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳ、およびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、１９．５重量％ヒプロメロースアセタートスクシナート／０．５重量％ＳＬＳ／８０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの比率にしたがって添加した。得られた混合物は１０．５重量％の固体を含んでいた。この混合物を生成するために使用した成分および溶媒の実際の量を以下の表Ｇ１に列挙する。
Figure 2011530598
混合物の温度を２０〜４５℃の範囲に調整し、混合物が実質的に均一になり、且つ全成分が実質的に溶解するまで混合した。
圧力ノズル（開口部サイズ７２を有するＳｐｒａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｐａｓｓａｇｅ ｓｅｒｉｅｓ ＳＫ−ＭＦＰ）を取りつけた噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ）を、通常の噴霧乾燥モード下で、以下の表Ｇ２に列挙した噴霧乾燥過程のパラメーターにしたがって使用した。
Figure 2011530598
高性能サイクロンによって噴霧ガス蒸気および溶媒蒸気から湿った生成物を分離した。湿った生成物は１０．８％ＭＥＫおよび０．７％水を含み、平均粒径は１９ｕｍであり、かさ密度は０．３２ｇ／ｃｃであった。湿った生成物を乾燥のために４０００Ｌステンレススチール製二重コーン真空乾燥機に移して残存溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルまで減少させ、乾燥中間体を生成した。乾燥中間体Ｇは、＜０．０５％ＭＥＫおよび０．７％水を含んでいた。
実施例１：錠剤例１（２５ｍｇの化合物１を有するように処方）
円形のコアサイズ３／８インチの錠剤のバッチを、以下の表１に列挙した成分量を使用して、およそ２５ｍｇの化合物１／錠剤を有するように処方した。
Figure 2011530598
 中間体Ａ、微結晶性セルロース（ＦＭＣ ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから市販）、ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｒｍｓ ＵＳＡ ｏｆ Ｂａｒａｂｏｏ，ＷＩから市販されているＦｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから市販）、ＳＬＳ、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｐｈａｒｅｔｔａ，ＧＡから市販）を、２０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去した。
篩にかけた各成分を、１６クォートＶ−ブレンダーに次の順序で添加した。
１）ラクトース；
２）ＳＬＳ；
３）クロスカルメロースナトリウム；
４）コロイド状二酸化ケイ素；
５）中間体Ａ；および
６）微結晶性セルロースＰＨ１０１。
混合物を、Ｖ−ブレンダー中にて２０〜２４ｒｐｍで２５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去し、混合物に添加し、さらに３分間ブレンドした。
一旦最終ブレンドが完了すると、混合物を圧縮のためのＰｉｃｃｏｌａ Ｂ型ツール臼杵数１０のロータリー式打錠機（片面型押し）に移した。混合物の打錠により、およそ２５ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有する３／８インチの円形錠剤を生成した。
実施例２：錠剤例２（５０ｍｇの化合物１を有するように処方）
円形のコアサイズ３／８インチの錠剤のバッチを、以下の表２に列挙した成分量を使用して、約５０ｍｇの化合物１／錠剤を有するように処方した。
Figure 2011530598
 中間体Ａ、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ＳＬＳ、およびコロイド状二酸化ケイ素を、２０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去し、篩にかけた各成分を、１６クォートＶ−ブレンダーに次の順序で添加した。
１）ラクトース；
２）ＳＬＳ；
３）クロスカルメロースナトリウム；
４）コロイド状二酸化ケイ素；
５）中間体Ａ；および
６）微結晶性セルロースＰＨ１０１。
混合物を、Ｖ−ブレンダー中にて２０〜２４ｒｐｍで２５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去し、混合物に添加し、さらに３分間ブレンドした。
一旦最終ブレンドが完了すると、混合物を圧縮のためのＰｉｃｃｏｌａ Ｂ型ツール臼杵数１０のロータリー式打錠機（片面型押し）に移した。混合物の打錠により、およそ５０ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有する３／８インチの円形錠剤を生成した。
実施例３：錠剤例３（１５０ｍｇの化合物１を有するようにＰＶＰ／ＶＡポリマーと共に処方）
カプレット形錠剤のバッチを、以下の表３に列挙した成分量を使用して、約１５０ｍｇの化合物１／錠剤を有するように処方した。
Figure 2011530598
 コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素）およびＳＬＳの流動促進剤ブレンドを、表３中に示した量のこれらの２成分の手作業での混合および得られた混合物の７０メッシュスクリーン篩による選別によって生成した。着色料（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｂｌｕｅ ＃１ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ ＃５５１６）およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））の色素ブレンドを、表３中に示した量のこれらの２成分の手作業での混合および得られた混合物の７０メッシュスクリーン篩による選別によって生成した。流動促進剤ブレンドおよび色素ブレンドを手作業で混合し、２Ｌブレンド容器に添加した。中間体Ｂを、この混合物を含む２Ｌブレンド容器に添加し、２Ｌブレンド容器中の内容物を手作業で混合し、３０メッシュスクリーン篩で選別した。得られた混合物をＴｕｒｂｕｌａミキサーにて速度２２ｒｐｍで２０分間混合した。
微結晶性セルロース（ＦＭＣ ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）およびラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）を３０メッシュスクリーン篩でそれぞれ選別し、ブレンド容器に添加した。得られた混合物をＴｕｒｂｕｌａミキサーにて速度２２ｒｐｍで２０分間混合した。
ステアリン酸マグネシウムを７０メッシュスクリーン篩で選別し、混合物を含むブレンド容器に添加し、得られた混合物を速度２２ｒｐｍで５分間混合した。
得られた混合物を、０．６４インチ×０．３２インチのカプレットＢ型ツーリングセットを使用してツーリングされる自重送りのブーツを使用して打錠して初期硬度約８Ｋｐ±１５％の錠剤を生成した。
実施例４：錠剤例４（１５０ｍｇの化合物１を有するようにＨＰＭＣＡＳポリマーと共に処方）
カプレット形錠剤のバッチを、以下の表４に列挙した成分量を使用して、約１５０ｍｇの化合物１／錠剤を有するように処方した。
Figure 2011530598
 コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素）およびＳＬＳの流動促進剤ブレンドを、表４中に示した量のこれらの２成分の手作業での混合および得られた混合物の７０メッシュスクリーン篩による選別によって生成した。着色料（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｂｌｕｅ ＃１ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ ＃５５１６）およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））を含む色素ブレンドを、表４中に示した量のこれらの２成分の手作業での混合および得られた混合物の７０メッシュスクリーン篩による選別によって生成した。流動促進剤ブレンドおよび色素ブレンドを手作業で混合し、２Ｌブレンド容器に添加した。中間体Ｃを、この混合物を含む２Ｌブレンド容器に添加し、２Ｌブレンド容器中の内容物を手作業で混合し、３０メッシュスクリーン篩で選別した。得られた混合物をＴｕｒｂｕｌａミキサーにて速度２２ｒｐｍで２０分間混合した。
微結晶性セルロース（ＦＭＣ ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）およびラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）をそれぞれ３０メッシュスクリーン篩で選別し、ブレンド容器に添加した。得られた混合物をＴｕｒｂｕｌａミキサーにて速度２２ｒｐｍで２０分間混合した。
ステアリン酸マグネシウムを７０メッシュスクリーン篩で選別し、混合物を含むブレンド容器に添加し、得られた混合物を速度２２ｒｐｍで５分間混合した。
得られた混合物を、０．６４インチ×０．３２インチのカプレットＢ型ツーリングセットを使用してツーリングされる打錠機を使用して打錠して初期硬度約９．５Ｋｐ±１５％の錠剤を生成した。
実施例５：錠剤例５（１５０ｍｇの化合物１を有するようにＨＰＭＣＡＳポリマーと共に処方）
カプレット形錠剤のバッチを、以下の表５に列挙した成分量を使用して、約１５０ｍｇの化合物１／錠剤を有するように処方した。
Figure 2011530598
 表５に示すコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素）、ＳＬＳ、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、およびおよそ１０％のラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）のブレンドを、Ｖ−ブレンダーを約１２５回反転させてこれらの成分を混合することによって生成した。この混合物（プレブレンド１）を４０メッシュスクリーン篩によってコーンミルで粉砕し、回収し、その後の使用のために保存した。
表５に示したおよそ２０％のラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）を３０メッシュスクリーン篩によってコーンミルで粉砕し、回収し、その後の使用のためにプレブレンド２として保存した。中間体Ｇを３０メッシュスクリーンで選別し、回収し、その後の使用のためにプレブレンド３として保存した。微結晶性セルロース（ＦＭＣ ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）を３０メッシュスクリーンで選別し、回収し、その後の使用のためにプレブレンド４として保存した。
Ｖ−ブレンダーにプレブレンド２を充填し、表３に示した残りの７０％のラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）、プレブレンド３、プレブレンド１、およびプレブレンド４をこの順序で充填し、約５００回反転させてブレンドした。ブレンドした混合物を均一性について試験した。
ステアリン酸マグネシウムを７０メッシュスクリーン篩で選別し、混合物を含むブレンド容器に添加し、得られた混合物を約１２５回反転させて混合した。
得られた混合物を、０．６４インチ×０．３２インチのカプレットＢ型ツーリングセットを使用してツーリングされるＫｉｌｌｉａｎ Ｔ１００プレスを使用して打錠して初期硬度約１１Ｋｐ±２０％の錠剤を生成した。
実施例６：錠剤例６（１００ｍｇの化合物１を有するようにＨＰＭＣＡＳポリマーと共に処方）
カプレット形錠剤のバッチを、以下の表６に列挙した成分量を使用して、約１５０ｍｇの化合物１／錠剤を有するように処方した。
Figure 2011530598
 表６に示したコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素）、ＳＬＳ、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、およびおよそ１０％のラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）のブレンドを、約１２５回反転させてＶ−ブレンダー中のこれらの成分を混合することによって生成した。この混合物（プレブレンド１）を４０メッシュスクリーン篩によってコーンミルで粉砕し、回収し、その後の使用のために保存した。
表６に示したおよそ２０％のラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）を３０メッシュスクリーン篩によってコーンミルで粉砕し、回収し、その後の使用のためにプレブレンド２として保存した。中間体Ｇを３０メッシュスクリーンで選別し、回収し、その後の使用のためにプレブレンド３として保存した。微結晶性セルロース（ＦＭＣ ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）を３０メッシュスクリーンで選別し、回収し、その後の使用のためにプレブレンド４として保存した。
Ｖ−ブレンダーにプレブレンド２を充填し、表３に示した残りの７０％のラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）、プレブレンド３、プレブレンド１、およびプレブレンド４をこの順序で充填し、約５００回反転させてブレンドした。ブレンドした混合物を均一性について試験した。
ステアリン酸マグネシウムを７０メッシュスクリーン篩で選別し、混合物を含むブレンド容器に添加し、得られた混合物を、約１２５回反転させて混合した。
得られた混合物を、０．６４インチ×０．３２インチのカプレットＢ型ツーリングセットを使用してツーリングされるＫｉｌｌｉａｎ Ｔ１００プレスを使用して打錠して初期硬度約１１Ｋｐ±２０％の錠剤を生成した。
実施例７：錠剤例７および８（噴霧コーティングを使用した錠剤５および６）
実施例５および６由来のカプレット形錠剤のバッチを、表７中のパラメーターを使用して設定した２４インチコーティングパンを使用して重量増加約３．０％までオパドライ（登録商標）ＩＩ（Ｂｌｕｅ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）で噴霧コーティングし、その後にオパコード（登録商標）ＷＢ（Ｂｌａｃｋ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を使用してロゴを印刷した。
Figure 2011530598
 ＊入口温度を標的排気温度を達成するためにモニタリングする。初期入口温度は、標的排気温度を達成するために約７５℃に設定すべきである。
＊＊表７および表８についての標的入口の気流はそれぞれ２５０、３００であった。
オパドライ（登録商標）ＩＩ懸濁液を、オパドライ（登録商標）ＩＩと組み合わせた場合に総固体含有量が２０重量／重量％となる脱イオン水量の測定によって調製した。水をボルテックスで混合し、その後にオパドライ（登録商標）ＩＩをおよそ５分間にわたって添加した。一旦オパドライ（登録商標）ＩＩ粉末が湿潤すると、確実に全固体物質が十分に分散するように混合し続けた。次いで、表７に概説したコーティング条件を使用して、懸濁液をＴｈｏｍａｓ２４インチパンコーティング装置に充填した。
コア錠剤をコーティングパンに入れ、予備加温した。入口温度を室温から約５５℃に上昇させ、次いで、必要に応じて、表７中の排気温度が得られるように上昇させた。２０重量／重量％オパドライ（登録商標）ＩＩ（８５シリーズブルー）コーティング分散物を使用してコーティング過程を行って標的の重量増加を約３％にした。次いで、コーティングした錠剤を、噴霧することなく約２分間回転させた。次いで、ベッド温度を約３５℃に冷却した。
一旦オパドライ（登録商標）ＩＩでコーティングされると、次いで、錠剤を、オパコード（登録商標）ＷＢを充填したＨａｒｔｎｅｔｔ Ｄｅｌｔａ錠剤プリンターを使用してラベリングする。
実施例８：錠剤例９（１００ｍｇの化合物１を有するようにＨＰＭＣＡＳポリマーと共に処方）
カプレット形錠剤のバッチを、以下の表８に列挙した成分量を使用して、約１００ｍｇの化合物１／錠剤を有するように処方した。
Figure 2011530598
 コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素）および微結晶性セルロース（ＦＭＣ ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）を３０メッシュスクリーンに通した。
クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、ＳＬＳ、中間体Ｆ、およびラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）も、同一の３０メッシュスクリーンにて前述の順序で個別に通した。中間体Ｆをスクリーニングする場合に窒素パージを使用した。スクリーニングされた構成要素を１０立方フィートのＶ−ブレンダーにロードし、これに窒素をパージし、約１８０（＋／−１０）回反転させてブレンドした。
ステアリン酸マグネシウムをブレンド容器に４０メッシュスクリーン篩で選別し、約５４回反転させて混合した。
得られた混合物を、０．５６８インチ×０．２８８５インチのカプレットＢ型ツールセットを使用して完全にツーリングされる３６ Ｆｅｔｔｅ ２０９０プレスを使用して打錠して初期標的硬度約１０Ｋｐ±２０％の錠剤を生成した。
実施例９：錠剤例１０（噴霧コーティングを使用した錠剤９）
実施例８由来のカプレット形錠剤のバッチを、表９中のパラメーターを使用して設定した２４インチコーティングパンを使用して重量増加約３．０％までオパドライ（登録商標）ＩＩ（Ｂｌｕｅ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）で噴霧コーティングし、その後にワックスコーティングし、次いでオパコード（登録商標）Ｓ−１−１７８２３（溶媒ベースの黒色色素，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を使用して印刷した。
Figure 2011530598
 ＊入口温度を標的排気温度を達成するためにモニタリングする。初期入口温度は、標的排気温度を達成するために約７５℃に設定すべきである。
オパドライ（登録商標）ＩＩ懸濁液を、オパドライ（登録商標）ＩＩと組み合わせた場合に総固体含有量が２０重量／重量％となる脱イオン水量の測定によって調製した。水をボルテックスで混合し、その後にオパドライ（登録商標）ＩＩをおよそ５分間にわたって添加した。一旦オパドライ（登録商標）ＩＩ粉末が湿潤すると、確実に全固体物質が十分に分散するように混合し続けた。次いで、表９に概説したコーティング条件を使用して、懸濁液をＴｈｏｍａｓ２４インチパンコーティング装置に充填した。
非コーティング錠剤をコーティングパンに入れ、予備加温した。入口温度を室温から約５５℃に上昇させ、次いで、必要に応じて、表９中の排気温度が得られるように上昇させた。２０重量／重量％オパドライ（登録商標）ＩＩ（８５シリーズブルー）コーティング分散物を使用してコーティング過程を行って標的の重量増加を約３％にした。次いで、コーティングした錠剤を、噴霧することなく約２分間回転させた。次いで、ベッド温度を約３５℃に冷却した。
冷却の際、カルナウバ蝋粉末を約０．０１重量／重量％の出発錠剤コア重量に秤量した。気流をオフにし、カルナウバ蝋粉末を錠剤ベッド上に均一にちりばめた。パンベッドをオンにして表９に示した速度にした。５分後、気流をオンにして（加熱しない）、表９に示す設定にした。約１分後、気流およびパンをオフにした。
一旦オパドライ（登録商標）ＩＩでコーティングされると、次いで、錠剤を、オパコード（登録商標）Ｓ−１−１７８２３を充填したＨａｒｔｎｅｔｔ Ｄｅｌｔａ錠剤プリンターを使用してラベリングする。
実施例１０：錠剤例１１（１５０ｍｇの化合物１を有するようにＨＰＭＣＡＳポリマーと共に処方）
カプレット形錠剤のバッチを、以下の表１１に列挙した成分量を使用して、約１００ｍｇの化合物１／錠剤を有するように処方した。
Figure 2011530598
 コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素）および微結晶性セルロース（ＦＭＣ ＭＣＣ Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２）を、３０メッシュスクリーンに通した。
クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、ＳＬＳ、中間体Ｆ、およびラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース＃３１６）も、同一の３０メッシュスクリーンにて前述の順序で個別に通した。中間体Ｆをスクリーニングする場合に窒素パージを使用した。スクリーニングされた構成要素を１０立方フィートのＶ−ブレンダーにロードし、これに窒素をパージし、約１８０（＋／−１０）回反転させてブレンドした。
ステアリン酸マグネシウムをブレンド容器に４０メッシュスクリーン篩で選別し、約５４回反転させて混合した。
得られた混合物を、０．５６８インチ×０．２８８５インチのカプレットＢ型ツールセットを使用して完全にツーリングされる３６ Ｆｅｔｔｅ ２０９０プレスを使用して打錠して初期標的硬度約１０Ｋｐ±２０％の錠剤を生成した。
実施例１１：錠剤例１２（噴霧コーティングを使用した錠剤１１）
実施例１０由来のカプレット形錠剤のバッチを、表１１中のパラメーターを使用して設定した２４インチコーティングパンを使用して重量増加約３．０％までオパドライ（登録商標）ＩＩ（Ｂｌｕｅ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）で噴霧コーティングし、その後にワックスコーティングし、次いで、オパコード（登録商標）Ｓ−１−１７８２３（溶媒ベースの黒色色素，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を使用して印刷した。
Figure 2011530598
 ＊入口温度を標的排気温度を達成するためにモニタリングする。初期入口温度は、標的排気温度を達成するために約７５℃に設定すべきである。
オパドライ（登録商標）ＩＩ懸濁液を、オパドライ（登録商標）ＩＩと組み合わせた場合に総固体含有量が２０重量／重量％となる脱イオン水量の測定によって調製した。水をボルテックスで混合し、その後にオパドライ（登録商標）ＩＩをおよそ５分間にわたって添加した。一旦オパドライ（登録商標）ＩＩ粉末が湿潤すると、確実に全固体物質が十分に分散するように混合し続けた。次いで、表１１に概説したコーティング条件を使用して、懸濁液をＴｈｏｍａｓ２４インチパンコーティング装置に充填した。
非コーティング錠剤をコーティングパンに入れ、予備加温した。入口を室温から約５５℃に上昇させ、次いで、必要に応じて、表９中の排気温度が得られるように上昇させた。２０重量／重量％オパドライ（登録商標）ＩＩ（８５シリーズブルー）コーティング分散物を使用してコーティング過程を行って標的の重量増加を約３％にした。次いで、コーティングした錠剤を、噴霧することなく約２分間回転させた。次いで、ベッド温度を約３５℃に冷却した。
冷却の際、カルナウバ蝋粉末を約０．０１重量／重量％の出発錠剤コア重量に秤量した。気流をオフにし、カルナウバ蝋粉末を錠剤ベッド上に均一にちりばめた。パンベッドをオンにして表１１に示した速度にした。５分後、気流をオンにして（加熱しない）、表１１に示す設定にした。約１分後、気流およびパンをオフにした。
一旦オパドライ（登録商標）ＩＩでコーティングされると、次いで、錠剤を、オパコード（登録商標）Ｓ−１−１７８２３を充填したＨａｒｔｎｅｔｔ Ｄｅｌｔａ錠剤プリンターを使用してラベリングする。
Ｂ．薬学的処方物の投与
実施例１２：投与例Ａ
表１２にしたがってヒト患者に薬学的処方物を経口投与する。
Figure 2011530598
 薬学的処方物を、午前７時と午前９時との間に被験体に投与し、薬学的処方物を、各投与においてほぼ同時（１時間以内）に投与する。絶食下での患者への投与については、薬学的処方物の投与から４時間後に食事を許可する。食事を許可する投与については、投与約３０分前に朝食を与え、約２５分間消化させる。これらの各投与では、患者に治験薬摂取から４時間横たわらないように指導する。
実施例１３：投与例Ｂ
表１３にしたがってヒト患者に薬学的処方物を経口投与する。
Figure 2011530598
 薬学的処方物をおよそ１２時間毎に患者に投与する。
実施例１４：いくつかの錠剤例の溶解プロフィール
図１に関して、いくつかの錠剤例の溶解プロフィールをグラフで示す。図１に示した各錠剤例は約３０分間で少なくとも５０％溶解することに留意のこと。
他の実施形態
本開示で言及した全ての刊行物および特許は、各刊行物または特許出願が具体的且つ個別に参考として援用されることを示すのと同一の範囲で本明細書中で参考として援用される。参考として援用される任意の特許または刊行物中の用語の意味が本開示で使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示中の用語の意味を採用することを意図する。さらに、前述の考察は本発明の例示的実施形態を単に開示および説明している。当業者は、かかる考察ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義の本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更形態、修正形態、および変形形態を得ることができることを容易に認識するであろう。

Claims (111)

  1. ａ．実質的に無定形の化合物１およびポリマーを含む固体分散物；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．崩壊剤；
    ｄ．界面活性剤；
    ｅ．結合剤；
    ｆ．流動促進剤；および
    ｇ．滑沢剤
    を含む薬学的組成物。
  2. 前記固体分散物が実質的に無定形の化合物１およびポリマーを含み、前記ポリマーがＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ＨＰＣ、またはその任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記固体分散物の平均粒径が約５μｍを超える、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 前記固体分散物のかさ密度が約０．１０ｇ／ｃｃ以上である、請求項２に記載の薬学的組成物。
  5. 前記固体分散物が実質的に無定形の化合物１を含み、化合物１が固体分散物の重量に対して少なくとも２０重量％の濃度で存在する、請求項２に記載の薬学的組成物。
  6. 前記固体分散物が８０重量％以下のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
  7. 前記固体分散物が界面活性剤を含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
  8. 前記固体分散物が固体分散物の重量に対して１０重量％未満の界面活性剤を含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記固体分散物が界面活性剤を含み、該界面活性剤がＳＬＳである、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 前記固体分散物が無定形化合物１を含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 前記固体分散物が、該固体分散物の重量に対して約４５重量％〜約８５重量％の実質的に無定形の化合物１、約０．４５重量％〜約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％〜約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  12. 前記固体分散物が、該固体分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％の実質的に無定形の化合物１および該固体分散物の重量に対して約６０重量％〜約４０重量％のポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  13. 前記固体分散物が、該固体分散物の重量に対して約６５重量％〜約９５重量％の実質的に無定形の化合物１および該固体分散物の重量に対して約４５重量％〜約５重量％のポリマーを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
  14. 前記充填剤がラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖、またはその任意の組み合わせである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  15. 前記充填剤がラクトースであり、濃度が前記組成物の重量に対して少なくとも約１０重量％である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  16. 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、またはその組み合わせである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  17. 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、濃度が前記組成物の重量に対して約１０重量％以下である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  18. 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート、またはその任意の組み合わせである、請求項１から１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  19. 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、濃度が前記組成物の重量に対して約１０重量％以下である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  20. 前記結合剤が微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、修飾セルロース、またはその任意の組み合わせである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  21. 前記結合剤が微結晶性セルロースであり、濃度が前記組成物の重量に対して少なくとも約１重量％である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  22. 前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはその組み合わせである、請求項１から２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  23. 前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、濃度が前記組成物の重量に対して２重量％以下である、請求項１から２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  24. 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ナトリウムステアリルフマラート、またはその任意の組み合わせである、請求項１から２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  25. 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、濃度が前記組成物の重量に対して約２重量％である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  26. 着色剤をさらに含む、請求項１から２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  27. 前記着色剤が、前記組成物の重量に対して１重量％未満の濃度の青色色素である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  28. 薬学的組成物であって、
    ａ．前記組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％の固体分散物であって、該分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％の実質的に無定形の化合物１および該分散物の重量に対して約６０重量％〜約４０重量％のポリマーを含む、固体分散物；
    ｂ．約２５重量％〜約５０重量％の充填剤；
    ｃ．約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤；
    ｄ．約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；
    ｅ．約５重量％〜約５０重量％の結合剤；
    ｆ．約２重量％〜約０．０５重量％の流動促進剤；および
    ｈ．約２重量％〜約０．１重量％の滑沢剤
    を含む、薬学的組成物。
  29. 薬学的組成物であって、
    ａ．前記組成物の重量に対して約５重量％〜約５０重量％の固体分散物であって、該分散物の重量に対して約７０重量％〜約９０重量％の実質的に無定形の化合物１および該分散物の重量に対して約３０重量％〜約１０重量％のポリマーを含む、固体分散物；
    ｂ．約２５重量％〜約５０重量％の充填剤；
    ｃ．約１重量％〜約１０重量％の崩壊剤；
    ｄ．約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；
    ｅ．約５重量％〜約５０重量％の結合剤；
    ｆ．約２重量％〜約０．０５重量％の流動促進剤；および
    ｈ．約２重量％〜約０．１重量％の滑沢剤
    を含む、薬学的組成物。
  30. 錠剤、カプセル、または懸濁液をさらに含む、請求項１から２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  31. 錠剤をさらに含み、前記錠剤の硬度が少なくとも５Ｋｐである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
  32. 固体分散物、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む錠剤からなる薬学的組成物であって、該錠剤が約３０分で少なくとも約５０％溶解し、該固体分散物が実質的に無定形の化合物１を含む、薬学的組成物。
  33. 前記固体分散物が実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  34. 前記固体分散物が少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１ならびにＰＶＰ／ＶＡおよびＳＬＳを含む、請求項３３に記載の薬学的組成物。
  35. 前記固体分散物が少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１ならびにＨＰＭＣＡＳおよびＳＬＳを含む、請求項３３に記載の薬学的組成物。
  36. ａ．実質的に無定形の化合物１、およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む固体分散物；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．崩壊剤；
    ｄ．界面活性剤；
    ｅ．結合剤；
    ｆ．流動促進剤；および
    ｇ．滑沢剤
    を含む錠剤からなる薬学的組成物。
  37. 前記固体分散物がＳＬＳをさらに含む、請求項３６に記載の薬学的組成物。
  38. 薬学的組成物の生成方法であって、
    ａ．実質的に無定形の化合物１を含む固体分散物；
    ｂ．結合剤；
    ｃ．流動促進剤；
    ｄ．界面活性剤；
    ｅ．滑沢剤；
    ｆ．崩壊剤；および
    ｇ．充填剤
    を含む混合物を準備する工程、および
    該混合物を約３０分で少なくとも約５０％が溶解する錠剤に圧縮する工程
    を含む、方法。
  39. 前記混合物を圧縮して硬度が少なくとも５Ｋｐの錠剤を生成する、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記混合物が実質的に均一になるまで前記混合物を混合する工程をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
  41. 薬学的組成物の投与方法であって、
    ａ．少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む固体分散物；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．結合剤；
    ｄ．流動促進剤；
    ｅ．崩壊剤；
    ｆ．界面活性剤；および
    ｇ．滑沢剤
    を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む、方法。
  42. 前記実質的に無定形の化合物１を含む固体分散物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む錠剤を１日１回または約１２時間毎に１回患者に経口投与する、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記固体分散物が少なくとも７５ｍｇの実質的に無定形の化合物１をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 薬学的組成物の投与方法であって、
    ａ．少なくとも約２５ｍｇの実質的に無定形の化合物１を含む固体分散物；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．結合剤；
    ｄ．流動促進剤；
    ｅ．崩壊剤；
    ｆ．界面活性剤、および
    ｇ．滑沢剤
    を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む、方法。
  45. 薬学的組成物であって、
    ａ．固体分散物であって、該分散物の重量に対して約２０重量％〜約９９重量％の実質的に無定形の化合物１およびＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡから選択されるポリマーを含む、固体分散物；
    ｂ．約２７重量％〜約４５重量％の、ラクトースを含む充填剤；
    ｃ．約２．５重量％〜約６．０重量％の、クロスカルメロースナトリウムを含む崩壊剤；
    ｄ．約２．０重量％〜約０．３重量％の、ラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤；
    ｅ．約２０重量％〜約４５重量％の、微結晶性セルロースを含む結合剤；
    ｆ．約１．０重量％〜約０．０９重量％の、コロイド状二酸化ケイ素を含む流動促進剤；および
    ｇ．約１．３重量％〜約０．３重量％の、ステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤
    を含む錠剤からなる薬学的組成物。
  46. 薬学的組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約１５重量％の固体分散物であって、該分散物は該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約３５重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約４３重量％のラクトース；該組成物の重量に対して約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｄ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．１２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
    ｆ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、薬学的組成物。
  47. 薬学的組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約３１重量％の固体分散物であって、該分散物が該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約２５重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約３８重量％のラクトース；
    ｄ．該組成物の重量に対して約５重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｆ．該組成物の重量に対して約０．１２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
    ｇ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、薬学的組成物。
  48. 薬学的組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物であって、該分散物が、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＰＶＰ／ＶＡ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約２７重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約２７重量％のラクトース；
    ｄ．該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｆ．該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；
    ｇ．該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム；および
    ｈ．該組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤
    を含む、薬学的組成物。
  49. 薬学的組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物であって、該分散物が該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約２７重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約２７重量％のラクトース；
    ｄ．該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｆ．該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；
    ｇ．該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム；および
    ｈ．該組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤
    を含む、薬学的組成物。
  50. ａ．無定形化合物１およびポリマーを含む固体分散物；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．崩壊剤；
    ｄ．界面活性剤；
    ｅ．結合剤；
    ｆ．流動促進剤；および
    ｇ．滑沢剤
    を含む、薬学的組成物。
  51. 前記固体分散物が実質的に無定形の化合物１およびポリマーを含み、前記ポリマーがＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡ、ＰＶＰ、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ＨＰＣ、またはその任意の組み合わせを含む、請求項５０に記載の薬学的組成物。
  52. 前記固体分散物の平均粒径が約５μｍを超える、請求項５１に記載の薬学的組成物。
  53. 前記固体分散物のかさ密度が約０．１０ｇ／ｃｃ以上である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
  54. 前記固体分散物が無定形化合物１を含み、化合物１が該固体分散物の重量に対して少なくとも２０重量％の濃度で存在する、請求項５１に記載の薬学的組成物。
  55. 前記固体分散物が８０重量％以下のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む、請求項５４に記載の薬学的組成物。
  56. 前記固体分散物が界面活性剤を含む、請求項５５に記載の薬学的組成物。
  57. 前記固体分散物が該固体分散物の重量に対して１０重量％未満の界面活性剤を含む、請求項５６に記載の薬学的組成物。
  58. 前記固体分散物が界面活性剤を含み、該界面活性剤がＳＬＳである、請求項５７に記載の薬学的組成物。
  59. 前記固体分散物が、該固体分散物の重量に対して約４５重量％〜約８５重量％の無定形化合物１、約０．４５重量％〜約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％〜約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡを含む、請求項５０に記載の薬学的組成物。
  60. 前記固体分散物が、該固体分散物の重量に対して約４０重量％〜約６０重量％の無定形化合物１および該固体分散物の重量に対して約６０重量％〜約４０重量％のポリマーを含む、請求項５０に記載の薬学的組成物。
  61. 前記固体分散物が、該固体分散物の重量に対して約６５重量％〜約９５重量％の無定形化合物１および該固体分散物の重量に対して約４５重量％〜約５重量％のポリマーを含む、請求項５０に記載の薬学的組成物。
  62. 前記充填剤がラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖、またはその任意の組み合わせである、請求項５０から６１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  63. 前記充填剤がラクトースであり、濃度が前記組成物の重量に対して少なくとも約１０重量％である、請求項５０から６２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  64. 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、またはその組み合わせである、請求項５０から６３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  65. 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、濃度が前記組成物の重量に対して約１０重量％以下である、請求項５０から６４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  66. 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート、またはその任意の組み合わせである、請求項５０から６５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  67. 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、濃度が前記組成物の重量に対して約１０重量％以下である、請求項５０から６６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  68. 前記結合剤が微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、修飾セルロース、またはその任意の組み合わせである、請求項５０から６７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  69. 前記結合剤が微結晶性セルロースであり、濃度が前記組成物の重量に対して少なくとも約１重量％である、請求項５０から６８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  70. 前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはその組み合わせである、請求項５０から６９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  71. 前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、濃度が前記組成物の重量に対して２重量％以下である、請求項５０から７０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  72. 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ナトリウムステアリルフマラート、またはその任意の組み合わせである、請求項５０から７１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  73. 前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、濃度が前記組成物の重量に対して約２重量％である、請求項５０から７２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  74. 着色剤をさらに含む、請求項５０から７３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  75. 前記着色剤が、前記組成物の重量に対して１重量％未満の濃度の青色色素である、請求項５０から７４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  76. 前記錠剤がコーティングをさらに含む、請求項３１から３７および４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  77. 前記コーティングが着色剤を含む、請求項７６に記載の薬学的組成物。
  78. 前記着色剤がオパドライ（登録商標）ＩＩを含む、請求項７７に記載の薬学的組成物。
  79. 前記コーティングがワックスコーティングをさらに含む、請求項７６から７８に記載の薬学的組成物。
  80. 前記ワックスコーティングがカルナウバ蝋粉末を含む、請求項７９に記載の薬学的組成物。
  81. 前記錠剤が、前記コーティング上に印刷したインク画像またはインクテキストをさらに含む、請求項７６から８０に記載の薬学的組成物。
  82. 硬度が９．５Ｋｐ±１５％のカプレット形の薬学的錠剤組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約３４重量％の固体分散物であって、該分散物が該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約３０重量％のラクトース；
    ｄ．該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｆ．該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
    ｇ．該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、カプレット形の薬学的錠剤組成物。
  83. 前記錠剤が１５０ｍｇの化合物１を含む、請求項８２に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  84. 前記錠剤が１００ｍｇの化合物１を含む、請求項８２に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  85. 初期硬度が１１Ｋｐ±２０％のカプレット形の薬学的錠剤組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約４０重量％の固体分散物であって、該分散物が該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約３０重量％のラクトース；
    ｄ．該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｆ．該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
    ｇ．該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、カプレット形の薬学的錠剤組成物。
  86. 前記錠剤が１５０ｍｇの化合物１を含む、請求項８５に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  87. 前記錠剤が１００ｍｇの化合物１を含む、請求項８５に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  88. 初期硬度が１１Ｋｐ±２０％のカプレット形の薬学的錠剤組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物であって、該分散物が該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約３０．４重量％のラクトース；
    ｄ．該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｆ．該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
    ｇ．該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、カプレット形の薬学的錠剤組成物。
  89. 前記錠剤が１００ｍｇの化合物１を含む、請求項８８に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  90. 前記錠剤が１５０ｍｇの化合物１を含む、請求項８８に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  91. 前記錠剤が着色剤コーティングおよび印刷されたロゴまたはテキストを含む、請求項８８に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  92. 前記錠剤が青色オパドライ（登録商標）ＩＩコーティングおよび水または溶媒ベースのインクロゴまたはテキストを含む、請求項９１に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  93. 初期硬度が約６Ｋｐと１６Ｋｐとの間のカプレット形の薬学的錠剤組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物であって、該分散物が該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約３０．５重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約３０．４重量％のラクトース；
    ｄ．該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｆ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
    ｇ．該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、カプレット形の薬学的錠剤組成物。
  94. 前記組成物が１００ｍｇの化合物１を含む、請求項９３に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  95. 前記組成物が１５０ｍｇの化合物１を含む、請求項９３に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  96. 前記錠剤が着色剤コーティング、ワックスコーティング、および印刷されたロゴまたはテキストをさらに含む、請求項９３に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  97. 前記錠剤が青色オパドライ（登録商標）ＩＩコーティングおよび水または溶媒ベースのインクロゴまたはテキストを含む、請求項９６に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  98. 前記ワックスコーティングがカルナウバ蝋を含む、請求項９６に記載のカプレット。
  99. 前記印刷されたロゴまたはテキストのためのインクが溶媒ベースのインクである、請求項９６に記載のカプレット。
  100. 初期硬度が約９Ｋｐと２１Ｋｐとの間のカプレット形の薬学的錠剤組成物であって、
    ａ．該組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物であって、該分散物が該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に無定形の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む、固体分散物；
    ｂ．該組成物の重量に対して約３０．５重量％の微結晶性セルロース；
    ｃ．該組成物の重量に対して約３０．４重量％のラクトース；
    ｄ．該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳ；
    ｆ．該組成物の重量に対して約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
    ｇ．該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、カプレット形の薬学的錠剤組成物。
  101. 前記錠剤が１５０ｍｇの化合物１を含む、請求項１００に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  102. 前記組成物が１００ｍｇの化合物１を含む、請求項１００に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  103. 前記錠剤が着色剤コーティング、ワックスコーティング、および印刷されたロゴまたはテキストをさらに含む、請求項１００に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  104. 前記錠剤が青色オパドライ（登録商標）ＩＩコーティングおよび水または溶媒ベースのインクロゴまたはテキストを含む、請求項１０３に記載のカプレット形の薬学的錠剤組成物。
  105. 前記ワックスコーティングがカルナウバ蝋を含む、請求項１０３に記載のカプレット。
  106. 前記印刷されたロゴまたはテキストのためのインクが溶媒ベースのインクである、請求項１０３に記載のカプレット。
  107. 請求項１から３７および４５から１０１に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、患者の疾患を処置するか重症度を軽減する方法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ ＤＩ）、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルバッハー病（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐｌａｓｙ）、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ ａｔａｘｉａ ｔｙｐｅ Ｉ）、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患（すなわち、シェーグレン病）、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成が含まれる）から選択される、方法。
  108. 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記患者がΔＦ５０８変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を有する、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記患者がＲ１１７Ｈ変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を有する、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記患者がＧ５５１Ｄ変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を有する、請求項１０９に記載の方法。
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