[go: up one dir, main page]

RS56846B1 - Jedinjenja korisna za sintezu jedinjenja benzamida - Google Patents

Jedinjenja korisna za sintezu jedinjenja benzamida

Info

Publication number
RS56846B1
RS56846B1 RS20180117A RSP20180117A RS56846B1 RS 56846 B1 RS56846 B1 RS 56846B1 RS 20180117 A RS20180117 A RS 20180117A RS P20180117 A RSP20180117 A RS P20180117A RS 56846 B1 RS56846 B1 RS 56846B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound according
compound
cclh2
ccl2h
cfh2
Prior art date
Application number
RS20180117A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Emilov Lozanov
Anthony Frank Skufca
Andrew George Zeiler
Original Assignee
Resverlogix Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Resverlogix Corp filed Critical Resverlogix Corp
Publication of RS56846B1 publication Critical patent/RS56846B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja korisna za sintezu jedinjenja benzamida.
POZADINA
[0002] Jedinjenja benzamida su uključena kao intermedijeri za sintezu mnogih farmaceutskih terapijskih lekova. Na primer, 2-amino-4,6-dimetoksibenzamid je prijavljen kao intermedijer u Američkom patentu br.3,966,965 u sintezi derivata monoamida oksalne kiseline, za prevenciju preosetljivosti kod alergijskih reakcija. Novije patentne prijave opisuju ovo jedinjenje kao dragoceni intermedijer na putu ka novim kardiovaskularnim sredstvima (US2008/0188467 i WO2008/92231 u Resverlogix Corp).
[0003] 2-Amino-4,6-dimetoksibenzamid može biti pripremljen od 4,6-dimetoksiizatoičnog anhidrida. 4,6-dimetoksiizatoični anhidrid se može dobiti reakcijom 4,6-dimetoksiantranilne kiseline sa fozgenom (US Patent br. 4,191, 840 i Org. Synth. 1947, 27, 45). Alternativno, za dobijanje 2-amino-4,6-dimetoksibenzamida, 3,5-dimetoksianilin može biti konvertovan u svoju hidrohloridnu so, nakon čega so reaguje sa oksalil hloridom, dajući 4,6-dimetoksiizatin. Izatin se zatim može pretvoriti u ciljno jedinjenje preko nestabilnog karboksilnog intermedijera, reakcijom sa natrijum hidroksidom i vodonik peroksidom, nakon čega sledi spajanje posredovano pomoću EDCI/HOBt za obrazovanje 2-amino-4,6-dimetoksibenzamida (WO2008/92231).
[0004] Prethodno poznate metode za sintezu jedinjenja benzamida i derivata često uključuju nestabilne intermedijere, neefikasne procese, a u nekim slučajevima i veliki broj koraka, što rezultira manjim prinosima i povećanim troškovima proizvodnje. Stoga, postoji stalna potreba za metodama za izradu jedinjenja benzamida i derivata koji su efikasni, ne zahtevaju upotrebu neobičnih ili nestabilnih reagenasa, koriste reagense koji nisu skupi i obezbeđuju ekološki usmerene procese.
OPIS PRONALASKA
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja koja su korisna u postupku za sintezu jedinjenja benzamida. U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje metodu za izradu jedinjenja benzamida, korišćenjem jeftinih reagenasa. Specifičnije, jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena u postupcima za sintezu jedinjenja benzamida, koja sadrže manje i/ili efikasnije reakcione korake, manje izolacija, veće prinose i poboljšanu čistoću. Ove i druge karakteristike pronalaska biće očigledne iz opisa koji sledi, crteža i priloženih zahteva.
[0006] U nekim realizacijama, jedinjenja prema pronalasku su izabrana od jedinjenja Formule I:
Formula I
gde:
R<1>je izabran od Br i CN;
R<2>je izabran od H i Br;
R<3>je izabran od H i
gde
R je izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S;
pod uslovom da:
kada R<1>je CN, onda R<2>je H; i
kada R<1>je Br, onda R<3>je
i
pri čemu ako R<1>je Br i R<2>je H, onda je R<3>
gde je R izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
[0007] U nekim realizacijama, jedinjenja prema pronalasku su izabrana od jedinjenja Formule I-A:
Formuia I-A
pri čemu:
R je izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
[0008] U drugoj realizaciji, jedinjenja prema pronalasku su izabrana od jedinjenja Formule I-B
Formula I-B
pri čemu:
R je izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
[0009] U drugim realizacijama, jedinjenja prema pronalasku su izabrana od jedinjenja Formule I-C:
Formula I-C
pri čemu:
R je izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
[0010] U specifičnoj realizaciji, jedinjenje prema sadašnjem pronalasku je
(2-Amino-4,6-dimetoksibenzonitril).
[0011] U nekim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska su izabrana od jedinjenja formule I-A, gde je X kiseonik.
[0012] U drugim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska su izabrana od jedinjenja formule I-B, gde je X kiseonik.
[0013] U drugim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska su izabrana od jedinjenja formule I-C, gde je X kiseonik.
[0014] U nekim realizacijama, jedinjenja prema pronalasku su izabrana od jedinjenja formule I-A, gde je R izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, i CClH2.
[0015] U nekim realizacijama, jedinjenja prema pronalasku su izabrana od jedinjenja formule I-B, gde je R izabran iz CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, i CClH2.
[0016] U nekim realizacijama, jedinjenja prema pronalasku su izabrana od jedinjenja formule I-C, gde je R izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, i CClH2.
REALIZACIJE PREMA PRONALASKU
[0017] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja korisna za sintezu 2-amino-4,6-dimetoksibenzamida i drugih jedinjenja benzamida.
[0018] U nekim realizacijama, jedinjenja prema pronalasku su proizvedena sledećim metodama:
(i) zaštitom 3,5-dimetoksianilina sa zaštitnim sredstvom da bi se formirao zaštićeni 3,5-dimetoksianilin,
(ii) halogenacijom zaštićenog 3,5-dimetoksianilina sa sredstvom za halogenaciju, kako bi se dobio halogenovani, zaštićeni 3,5-dimetoksianilin,
(iii) cijanovanje halogenovanog zaštićenog 3,5-dimetoksianilina sa sredstvom za cijanovanje, kako bi se formirao cijanovani, zaštićeni 3,5-dimetoksianilin,
(iv) deprotektovanje cijanovanog, zaštićenog 3,5-dimetoksianilina, kako bi se formirao cijanovani 3,5-dimetoksianilin,
(v) kristalizovanje cijanovanog 3,5-dimetoksianilina, i
(vi) hidriranje cijanovanog 3,5-dimetoksianilina, kako bi nastao 2-amino-4,6-dimetoksibenzamid.
[0019] U zavisnosti od početnog jedinjenja i željenog jedinjenja benzamida koje će biti sintetisano, za određene funkcionalne grupe će možda biti potrebno da budu zaštićene. Jedan stručnjak u tehnici može da koristi bilo koji poznati postupak da zaštiti određene funkcionalne grupe od neželjene reakcije tokom koraka halogenacije, cijanovanja i/ili hidratacije.
[0020] U nekim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska su izabrana od:
2-bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida [A],
2,4-dibromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida [B],
2-cijano-3,5-dimetoksitrifuoroacetanilida [C] i
2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila [D].
[0021] U jednom primeru, sinteza 2-amino-4,6-dimetoksibenzamida obuhvata zaštitu 3,5-dimetoksianilina sa najmanje jednim zaštitnim sredstvom da bi se formiralo zaštićeno jedinjenje anilina. Postupak zaštite sadrži reakciju 3,5-dimetoksianilina sa zaštitnim agensom, kao što je trifluoroacetatni anhidrid, korišćenjem trietilamina u toluenu da bi se formiralo zaštićeno anilinsko jedinjenje, ili u ovom primeru 3,5-dimetoksianilin obrazuje 3,5-dimetoksitrifluoroacetanilid. U jednom izvođenju, rastvor koji sadrži toluen se uzima direktno u sledećem koraku - koraku halogenacije - nakon vodenih ispiranja. U još jednom izvođenju, rastvor koji sadrži toluen se uzima direktno u sledećem koraku - koraku halogenacije - bez vodenih ispiranja.
[0022] Alternativno, stručnjak u tehnici može ukloniti, smanjiti ili povećati količinu toluena i /ili drugih intermedijera i /ili ukloniti vodu pre halogenacije jedinjenja, kao što je, na primer, uklanjanje vode putem azeotropne destilacije toluena i vode. Iako je jedna realizacija zaštitne grupe u ovom primeru trifluoroacetil za zaštitu NH2funkcionalne grupe anilinskog jedinjenja, mogu se takođe koristiti druge zaštitne grupe, kao što su acetil, različiti monohaloacetil, dihaloacetil i trihaloacetil. Otkriveno je da trifluoroacetil zaštitna grupa rezultira poboljšanom selektivnošću tokom procesa halogenacije preko acetil zaštitne grupe.
[0023] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-A;
Formula I-A
gde:
R je izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
[0024] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-B:
Formula I-B
gde:
R je izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
[0025] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I-C:
Formula I-C
gde:
R je izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
[0026] U nekim realizacijama, jedinjenje prema pronalasku je izabrano od:
2-bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida,
2,4-dibromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida,
2-cijano-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida, i
2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila.
[0027] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema formuli I-A:
Formula I-A
gde:
R je izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je O.
[0028] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema Formuli I-B:
Formula I-B
pri čemu:
R je izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je O.
[0029] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema Formuli I-C:
Formula I-C
pri čemu:
R je izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je O.
[0030] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema Formuli I-A:
Formula I-A
gde:
R je izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H i CClH2; i
X je izabran od O i S.
[0031] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema Formuli I-B:
Formula I-B
gde:
R je izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H i CClH2; i
X je izabran od O i S.
[0032] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema Formuli I-C:
Formula I-C
pri čemu:
R je izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H i CClH2; i
X je izabran od O i S.
[0033] Sledeći primeri su predstavljeni radi ilustracije i nisu namenjeni da nameću ograničenja u okviru obima ovog pronalaska.
PRIMER 1
[0034]
3,5-dimetoksitrifluoroacetanilid
[0035] U obloženu posudu od 2 L, napunjen je 3,5-dimetoksianilin (120 g), toluen (1335 g) i trietilamin (87 g). Smeša je mešana na 18-20 ° C do potpunog rastvaranja svih čvrstih supstanci. Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (185 g) je dodavan tokom najmanje 1 h, održavajući reakcionu temperaturu od 18-25 ° C. Reakcija je mešana tokom najmanje 1 h, a zatim je završetak reakcije proveren pomoću HPLC-a. Voda (250 g) je napunjena u šaržu i reakcija je zagrevana na 40-45 ° C i mešana tokom najmanje 10 min. Mešanje je zaustavljeno i faze su odvojene. Donja vodena faza je uklonjena i voda (250 g) je stavljena u sloj toluenskog proizvoda. Šarža je mešana na 40-45 ° C tokom najmanje 10 minuta, a faze su odvojene uklanjanjem donje vodene faze. Rastvor toluena sa proizvodom 3,5dimetoksitrifluoroacetanilida je zatim ohlađen na ispod 0 ° C u pripremi za korak bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida u postupku.<1>H-NMR (Aceton-d6): d 10,10 (br s, 1 H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 2 H), 6,38 (m, 1H), 3,77 (s, 6H). GC-MS: 249,15.
PRIMER 2
[0036]
A
2-Bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilid [A]
[0037] Toluenski rastvor 3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida sadržan u obloženoj boci od 2L je ohlađen na -5 do 0 ° C. Čvrsta supstanca N-bromosukcinimid (145 g) je napunjena u hladnu suspenziju 3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida u porcijama od 5-10 g tokom perioda od najmanje 1 h. Tokom dodavanja, održavana je temperatura manja od 0 ° C. Nakon završetka dodavanja, omogućeno je zagrevanje šarže do 15-23 ° C i mešano je najmanje tokom 1 sata. Završetak reakcije je praćen pomoću HPLC-a. Kada je reakcija završena, voda (235 g) je sipana u šaržu i reakcija je zagrevana na 35-45 ° C i držana tokom najmanje 10 min. Mešanje je zaustavljeno i omogućeno je razdvajanje faza. Donja vodena faza je uklonjena i voda (235 g) je sipana u toluenski rastvor bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida. Šarža je mešana na 35-45 ° C tokom najmanje 10 min, a faze su odvojene uklanjanjem donje vodene faze. Toluenski rastvor bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida je prenet u bocu od 2 L sa četiri grla i okruglim dnom podešenu sa aparatom za destilaciju i grejnom pločom. Rastvor je zagrejan do refluksa i toluen je destilovan dok nije dobijena temperatura posude od 125-140 ° C. Šarža je ohlađena na manje od 80 ° C pod azotom i u posudu je sipan N,N'-dimetilformamid (DMF; 1215 g). Šarža je mešana i ohlađena na manje od 80 ° C. Ovaj rastvor je korišćen u koraku 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila u procesu.<1>H NMR (aceton-de) δ 9,69 (br s, 1H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);<13>C NMR (aceton-de) δ 161,2, 158,2, 156,0 (q, J = 37,3 Hz), 138,2, 117,0 (q, J = 288 Hz), 104,1, 99,2, 98,6, 57,0, 56,2.
2,4-Dibromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilid [B]
[0038] Jedinjenje B može biti izolovano kao koristan sporedni proizvod iz sinteze jedinjenja A, na primer, hromatografijom. GC-MS m/z 407,00 (m), 328 (m-Br).
PRIMER 3
[0039]
2-cijano-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilid [C]
[0040] U rastvor 2-bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida/DMF u boci od 2L, okruglog dna napunjeno je 89 g bakar cijanida (CuCN). Šarža je zagrevana na 98-120 ° C i držana najmanje 6 sati. Završetak reakcije je proveren korišćenjem HPLC analize. Po završetku, reakcija je ohlađena na manje od 60 ° C i na sud je primenjen vakuum i DMF je destilovan. Destilacija je nastavljena do zapremine suda od približno 570 mL. Ostatak posude je ohlađen na manje od 40 ° C.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11,63 (br s, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H). GC-MS: 274,15 (m).
PRIMER 4
D
2-amino-4,6-dimetoksibenzonitril [D]
[0042] U posebnu, obloženu bocu od 2 L, napunjena je voda (1065 g) i etilendiamin (390 g). Vodeni rastvor je zagrejan do 50-55 °C i održavan. Ostatak iz posude od 2-cijano-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida/DMF-a iz prethodnog koraka, napunjen je u vodenu smešu tokom najmanje 15 min. Reakcioni rastvor je mešan na 50-55 ° C u trajanju od najmanje 2 h. Provera analize završetka reakcije izvršena je korišćenjem HPLC-a. Po završetku reakcije, šarža je podešena na 35-37 ° C i održavana je za formiranje suspenzije. Dobijena suspenzija je polako ohlađena na 5-15 ° C tokom najmanje 2 h. Šarža je održavana na 5-15 ° C tokom 2 h, a zatim je proizvod 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila izolovan filtriranjem. Kolač 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila je ispran sa vodom kako bi se uklonila matična tečnost. Konačni vlažni kolač je osušen i analiziran pomoću HPLC-a. Procesom se dobija 123 grama proizvoda 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila [D] u prinosu od 88% od početnog 3,5-dimetoksianilina.<1>H NMR (aceton-d6) δ 6,03 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,89 (d, J = 1,9, 1 H), 5,44 (br s, 2H), 3,83 (s, 3 H), 3,77 (s, 3H);<13>C NMR (aceton-d6) δ 166,0, 164,1, 154,5, 116,3, 92,3, 88,8, 79,8, 26,2, 55,8. GC-MS: 178,15 (m).
[0043] Rekristalizacija 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila [D].
[0044] U bocu od 1L sa četiri grla, okruglim dnom napunjen je 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitril (90 g) i izopropil alkohol (720 mL). Boca je podešena sa kondenzatorom i omotačem za zagrevanje. U smešu koja se meša, dodat je ugljenik (1,8 g) i šarža je zagrevana do refluksa (82-83 ° C). Šarža je držana 1 h pri refluksu, a zatim je ohlađena na 75-77 ° C i držana najmanje 6 h. Zatim je ugljenik otfiltriran i filtrat je sakupljen u čistoj 1L boci, okruglog dna sa četiri grla. Filtrat je polako ohlađen na 60-62 ° C i održavan do pojave kristalizacije. Nastala suspenzija je polako ohlađena na 0-5 ° C tokom najmanje 2h. Šarža je održavana na 0-5 ° C u trajanju od najmanje 0,5 h i filtrirana za sakupljanje proizvoda. Kolač 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila je ispran sa izopropil alkoholom i osušen u vakuumskoj peći na 50 ° C i

Claims (15)

  1. 22 inča Hg vakuuma. Procesom se dobija 83,8 g prečišćenog 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila (84% prinos). [D]. [0045] Osim, ukoliko može biti izričito drugačije naznačeno, član "jedan" ili "izvestan" ako i kao što je ovde korišćen nije namenjen da ograničava i ne treba ga tumačiti kao ograničavajući, opisa ili zahteva za pojedinačni element na koji se član odnosi. Umesto toga, član "jedan" ili "izvestan", ako i kao što je ovde korišćen je namenjen da obuhvata jedan ili više takvih elemenata, osim ako tekst izričito ne ukazuje drugačije. [0046] Ovaj pronalazak je podložan značajnim varijacijama unutar obima priloženih patentnih zahteva. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule I:
    Formula I gde: R<1>je izabran od Br i CN; R<2>je izabran od H i Br; R<3>je izabran od H i
    gde je R izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S; pod uslovom da: kada R<1>je CN, onda R<2>je H; i kada R<1>je Br, onda R<3>je
    i pri čemu ako R<1>je Br i R<2>je H, onda R<3>je
    gde R je izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde: R<1>je Br; R<2>je H; R<3>je
    gde je R izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde: R<1>je Br; R<2>je Br; R<3>je
    gde je R izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde: R<1>je CN; R<2>je H; R<3>je
    gde je R izabran od H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H i CBrH2; i X je izabran od O i S.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je jedinjenje odabrano od: 2-bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida, 2, 4-dibromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida, 2-cijano-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilida, i 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitrila.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time, da je X kiseonik.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time, da je X kiseonik.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time, da je X kiseonik.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time, da je R izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, i CClH2.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time da je R izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, i CClH2.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time, da je R izabran od CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, i CClH2.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time, da je jedinjenje 2-bromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilid.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time, da je jedinjenje 2,4-dibromo-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilid.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time, da je jedinjenje 2-cijano-3,5-dimetoksitrifluoroacetanilid.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time, da je jedinjenje 2-amino-4,6-dimetoksibenzonitril. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180117A 2012-10-15 2013-10-09 Jedinjenja korisna za sintezu jedinjenja benzamida RS56846B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261713711P 2012-10-15 2012-10-15
PCT/IB2013/003031 WO2014060852A2 (en) 2012-10-15 2013-10-09 Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds
EP13846466.4A EP2906531B1 (en) 2012-10-15 2013-10-09 Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56846B1 true RS56846B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=50475926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180117A RS56846B1 (sr) 2012-10-15 2013-10-09 Jedinjenja korisna za sintezu jedinjenja benzamida

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8884046B2 (sr)
EP (1) EP2906531B1 (sr)
JP (2) JP6307087B2 (sr)
KR (1) KR101532570B1 (sr)
CN (1) CN104884427B (sr)
AU (1) AU2013333575B2 (sr)
BR (1) BR112015008389B1 (sr)
CA (1) CA2888378C (sr)
CY (1) CY1119862T1 (sr)
DK (1) DK2906531T3 (sr)
ES (1) ES2658221T3 (sr)
HR (1) HRP20180176T1 (sr)
HU (1) HUE036421T2 (sr)
IL (2) IL238186A (sr)
LT (1) LT2906531T (sr)
MX (1) MX338885B (sr)
NO (1) NO2992016T3 (sr)
NZ (1) NZ707276A (sr)
PL (1) PL2906531T3 (sr)
PT (1) PT2906531T (sr)
RS (1) RS56846B1 (sr)
RU (1) RU2593752C1 (sr)
SA (1) SA515360284B1 (sr)
SI (1) SI2906531T1 (sr)
WO (1) WO2014060852A2 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007345526B2 (en) 2007-02-01 2013-02-28 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AU2010204106B2 (en) 2009-01-08 2014-05-08 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
MX392179B (es) 2009-03-18 2025-03-21 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
TR201818390T4 (tr) 2009-04-22 2019-01-21 Resverlogix Corp Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar
ES2745471T3 (es) 2011-11-01 2020-03-02 Resverlogix Corp Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0118752D0 (en) * 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
US20050080021A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080024A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
CN1925862A (zh) 2003-10-10 2007-03-07 雷斯弗洛吉克斯公司 与egr－1增强子元件有关的疾病的治疗
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1838296B1 (en) 2004-10-20 2012-08-08 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
AU2007345526B2 (en) 2007-02-01 2013-02-28 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AU2008265843B2 (en) * 2007-06-21 2012-02-09 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
HRP20150477T8 (hr) 2008-06-26 2016-10-21 Resverlogix Corp. Postupci dobivanja derivata kinazolona
AU2010204106B2 (en) 2009-01-08 2014-05-08 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
MX392179B (es) 2009-03-18 2025-03-21 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
TR201818390T4 (tr) 2009-04-22 2019-01-21 Resverlogix Corp Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar
GB201007286D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DE102010048800A1 (de) * 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
ES2745471T3 (es) 2011-11-01 2020-03-02 Resverlogix Corp Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
IN2015DN02588A (sr) * 2012-10-15 2015-09-11 Albemarle Corp
TWI641936B (zh) * 2012-11-13 2018-11-21 美商慧盛材料美國責任有限公司 漿料供應及／或化學品摻合物供應設備、方法、使用方法及製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20140107369A1 (en) 2014-04-17
NZ707276A (en) 2016-02-26
CY1119862T1 (el) 2018-06-27
WO2014060852A2 (en) 2014-04-24
BR112015008389B1 (pt) 2020-12-15
JP2017088632A (ja) 2017-05-25
HK1207623A1 (en) 2016-02-05
KR101532570B1 (ko) 2015-06-30
PT2906531T (pt) 2018-02-06
JP2015531403A (ja) 2015-11-02
CA2888378C (en) 2015-09-22
US8884046B2 (en) 2014-11-11
IL238186A (en) 2016-03-31
EP2906531A2 (en) 2015-08-19
EP2906531A4 (en) 2016-06-01
LT2906531T (lt) 2018-02-26
HUE036421T2 (hu) 2018-07-30
SA515360284B1 (ar) 2016-04-19
KR20150061661A (ko) 2015-06-04
RU2593752C1 (ru) 2016-08-10
PL2906531T3 (pl) 2018-04-30
ES2658221T3 (es) 2018-03-08
EP2906531B1 (en) 2018-01-17
AU2013333575A1 (en) 2015-05-28
CN104884427B (zh) 2016-09-07
HRP20180176T1 (hr) 2018-03-09
NO2992016T3 (sr) 2018-03-17
CN104884427A (zh) 2015-09-02
MX2015004764A (es) 2015-08-14
WO2014060852A3 (en) 2014-07-24
MX338885B (es) 2016-05-04
SI2906531T1 (en) 2018-03-30
BR112015008389A2 (pt) 2017-07-04
DK2906531T3 (en) 2018-02-05
JP6307087B2 (ja) 2018-04-04
CA2888378A1 (en) 2014-04-24
IL244099A0 (en) 2016-04-21
AU2013333575B2 (en) 2015-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56846B1 (sr) Jedinjenja korisna za sintezu jedinjenja benzamida
JP3004466B2 (ja) １回および２回置換されたマロン酸のモノエステル−モノアミド、モノ酸−モノアミドおよびビス−アミドの製造法、ならびにこの方法で製造された化合物
JP6618569B2 (ja) キラルキヌレニン化合物の合成方法
JP2023075180A (ja) Ｌｆａ－１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス
EP2723709B1 (en) Manufacture of a triiodinated contrast agent
WO2014068333A2 (en) New process
CA2373077A1 (en) Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof
JP2682705B2 (ja) ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
JP6773693B2 (ja) オルチプラズを調製する方法
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
CN104447758B (zh) 吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物的合成工艺
KR101427221B1 (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
HK1207623B (en) Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds
WO2014037307A1 (en) Process for preparing 6-iodo-2-oxindole
JPH03130252A (ja) ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法
HK1214585A1 (zh) N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-n-甲基-乙酰胺的制备方法
CN101555265A (zh) 一种替比夫定中间体及其制备方法
HK1164268A (en) Process for the preparation of n-[5-(3-dimethylamino-acryloyl)-2-fluoro-phenyl]-n-methyl-acetamide
JPH06157494A (ja) α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその 利用
JPH06157496A (ja) ベンジルエステル誘導体及びその製造方法