MX2015004764A - Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida. - Google Patents
Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida.Info
- Publication number
- MX2015004764A MX2015004764A MX2015004764A MX2015004764A MX2015004764A MX 2015004764 A MX2015004764 A MX 2015004764A MX 2015004764 A MX2015004764 A MX 2015004764A MX 2015004764 A MX2015004764 A MX 2015004764A MX 2015004764 A MX2015004764 A MX 2015004764A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- cfh2
- cf2h
- dimethoxytrifluoroacetanilide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title description 9
- 101100495923 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N tribromomethane Chemical compound Br[C](Br)Br ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- MMLLIZJCTNVTMW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C(OC)=C1 MMLLIZJCTNVTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- LSDUYZHWQMMNCO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide Chemical class COC1=CC(N)=C(C(N)=O)C(OC)=C1 LSDUYZHWQMMNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 cyanate 3,5-dimethoxyaniline Chemical compound 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C(OC)=C1 HZBQKANLOSWJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-indole-2,3-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 FAMGTYWNHVETJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Compuestos que son útiles en la síntesis de derivados de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y otros compuestos de benzamida.
Description
COMPUESTOS ÚTILES EN LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE
BENZAMIDA
CAMPO DE LA INVENCION
La invención se refiere a compuestos novedosos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los compuestos de benzamida se han implicado como intermediarios para la síntesis de muchos fármacos terapéuticos farmacéuticos. Por ejemplo, 2-amino-4,6-diraetoxibenzamida se informó como un intermedio en la patente estadounidense n.° 3,966,965 en la síntesis de derivados de ácido oxámico para la prevención de hipersensibilidad en reacciones alérgicas. Solicitudes de patente más recientes describen este compuesto como un intermedio valioso con rumbo a nuevos agentes cardiovasculares (US2008/0188467 y W02008/92231 concedidas a Resverlogix Corp).
2-amino-4,6-dimetoxibenzamida se puede preparar a partir de anhídrido 4,6-dimetoxiisatoico. El anhídrido 4,6-dimetoxiisatoico se puede preparar por una reacción de ácido 4,6-dimetoxiantranílico con fosgeno (patente estadounidense n.° 4,191,840 y Org. Synth. 1947, 27, 45). De manera alternativa, para preparar 2 -amino-4,6-dimetoxibenzamida, 3,5-dimetoxianilina se puede convertir en su sal de clorhidrato, luego de lo cual la sal se hace reaccionar con
REF.:255971
cloruro de oxalilo para dar 4,6-dimetoxiisatina. La isatina se puede convertir luego en el compuesto diana mediante un intermedio de carboxilo inestable por reacción con hidróxido de sodio y peróxido de hidrógeno seguido de un acoplamiento mediado por EDCl/HOBt para formar 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (WO2008/92231).
Los métodos conocidos anteriormente para la síntesis de compuestos y derivados de benzamida con frecuencia implicaban intermediarios inestables, procesos ineficaces y, en algunos casos, una gran cantidad de pasos, que resulta en menores rendimientos y mayores costos de fabricación. Por lo tanto, existe una necesidad irresoluta de métodos para hacer compuestos y derivados de benzamida que sean eficaces, no requieran el uso de reactivos exóticos o inestables, usen reactivos de bajo costo y proporcionen procesos ambientalmente racionalizados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona compuestos novedosos que son útiles en un método para sintetizar compuestos de benzamida. En un aspecto, la invención proporciona un método para hacer compuestos de benzamida que usan reactivos de bajo costo. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para la síntesis de compuestos de benzamida que comprenden menos pasos de reacción y/o más eficaces, menores aislamientos, mayores rendimientos y mejor pureza.
Estos y otros rasgos de la invención serán evidentes a partir de la descripción, figuras y reivindicaciones adjuntas que siguen.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan a partir de compuestos de Fórmula I:
Fórmula I
donde:
R1 se selecciona de Br y CN;
R2 se selecciona de H y Br;
R3 se selecciona
donde
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCI2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de 0 y S;
con la condición de que:
cuando R1 es Br y R2 es H, entonces R no es CH3;
cuando R1 es CN entonces R2 es H; y
X
cuando R es Br entonces R3 es ^A^R1 .
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de Fórmula I-A:
Fórmula I-A
donde:
R se selecciona de H, CF3 , CF2H, CFH2 CC13 , CC12H, CC1H2, CBr3 , CBr2H, y CBrH2 ; y
X se selecciona de O y S.
En otra modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de Fórmula I-B
Fórmula I-B
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En otras modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de Fórmula I-C:
Fórmula I-C
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En una modalidad específica, el compuesto de la presente invención es
(2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo).
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-A, donde X es oxígeno.
En otras modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-B, donde X es oxígeno.
En otras modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-C, donde X es oxígeno.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-A, donde R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CCl2H, y CC1H2.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-B, donde R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, y CC1H2.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-C, donde R se
selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, y CC1H2.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona compuestos útiles en la síntesis de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y otros compuestos de benzamida.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se producen por los siguientes metodos:
(i) proteger 3,5-dimetoxianilina con un agente protector para formar una 3,5-dimetoxianilina protegida,
(ii) halogenar la 3,5-dimetoxianilina protegida con un agente halogenante para formar una 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada,
(iii) cianar la 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada con un agente cianante para formar una 3,5-dimetoxianilina protegida cianada,
(iv) desproteger la 3,5-dimetoxianilina protegida cianada para formar una 3,5-dimetoxianilina cianada,
(v) cristalizar la 3,5-dimetoxianilina cianada, y
(vi) hidratar la 3,5-dimetoxianilina cianada para formar 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
Dependiendo del compuesto de partida y el compuesto de benzamida deseado a ser sintetizado, puede ser necesario proteger determinados grupos funcionales. Un experto en la téenica puede usar cualquier método conocido para proteger determinados grupos funcionales de reacción indeseada durante
los pasos de halogenación, cianación y/o hidratación.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de:
2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [A]
2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [B],
2-ciano-3,5-dimetoxitrifuoroacetanilida [C], y
2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D].
En un ejemplo, la síntesis de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida comprende proteger 3,5-dimetoxianilina con al menos un agente protector para formar un compuesto de anilina protegida. El paso de protección comprende reaccionar 3,5-dimetoxianilina con un agente de protección tal como anhídrido trifluoroacético usando trietilamina en tolueno para formar un compuesto de anilina protegida o en este ejemplo 3,5-dimetoxianilina forma 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida. En una modalidad, una solución que comprende el tolueno se lleva directamente al siguiente paso - el paso de halogenación - luego de lavados acuosos. En otra modalidad, una solución que comprende el tolueno se lleva directamente al siguiente paso - el paso de halogenación - sin lavados acuosos.
De manera alternativa, un experto en la téenica puede retirar, reducir o aumentar la cantidad de tolueno y/u otros intermediarios y/o retirar agua antes de halogenar el compuesto tal como, por ejemplo, remoción de agua mediante destilación azeotrópica de tolueno y agua. Pese a que una modalidad de un grupo protector en este ejemplo es trifluoroacetilo para proteger el grupo funcional NH2 del compuesto de anilina, también se pueden usar otros grupos protectores tales como acetilo, varios monohaloacetilos, dihaloacetilos y trihaloacetilos. Se ha descubierto que el grupo protector de trifluoroacetilo da como resultado una
mejor selectividad durante el paso de proceso de halogenación sobre el grupo protector de acetilo.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-A:
Fórmula I-A
donde:
R se selecciona de H, CF3 , CF2H, CFH2 , CC13 CC12H, CC1H2 , CBr3 , CBr2H , y CBrH2 ; y
X se selecciona de O y S.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-B:
Fórmula I-B
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H,
CC1H2 CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-C
Fórmula I-C
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En algunas modalidades, el compuesto de la invención se selecciona de:
2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida,
2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida,
2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, y
2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-A:
Fórmula I-A
donde:
R se selecciona de H, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, CC1H2,
CBr3 , CBr2H , y CBrH2 ; y
X es O.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-B:
Fórmula I-B
donde:
R se selecciona de H, CH3/ CF3, CF2H, CFH2, CCl3 CCl2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X es O.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-C:
Fórmula I-C
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CCI2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X es O.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-A
Fórmula I-A
donde :
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2/ CCl3; CC12H, y CC1H2; y X se selecciona de O y S.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-B:
Fórmula I-B
donde:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC12H, y CC1H2; y X se selecciona de 0 y S.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-C:
Fórmula I-C
donde:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, y CC1H2; y X se selecciona de 0 y S.
Los siguientes ejemplos se presentan con fines ilustrativos y no pretenden imponer limitaciones al alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1
3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida
A un matraz revestido de 2-L se le cargó 3,5-dimetoxianilina (120 g), tolueno (1335 g), y trietilamina (87 g). La mezcla se agitó a 18-20 °C hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se agregó anhídrido trifluoroacético (185 g) durante al menos 1 h, manteniendo una temperatura de reacción de 18-25°C. La reacción se agitó durante al menos 1 h y luego se verificó por HPLC si la reacción se había completado. Se cargó agua (250 g) al lote y la reacción se calentó hasta 40-45 °C y se agitó durante al menos 10 min. La agitación se detuvo y las fases se separaron. La fase acuosa inferior se retiró y se cargó agua (250 g) a la capa de producto de tolueno. El lote se agitó a 40-45 °C durante al menos 10 min y las fases se separaron retirando la fase acuosa inferior. La solución de tolueno del producto 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida se enfrió luego por debajo de 0 °C en preparación del paso de bromo-3,5-
dimetoxitrifluoroacetanilida del proceso, 1H-NMR (Acetona- d6) d 10,10 (br s, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 2 H) , 6 , 38 (m, 1H) 3,77 (s, 6H). GC-MS: 249,15.
EJEMPLO 2
A
2-bromo-3 , 5-dimetoxitrif luoroacetanilida [A]
La solución de tolueno de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida contenida en un matraz revestido de 2-L se enfrió hasta -5 a 0°C. Se cargó sólido N-bromosuccinimida (145 g) a la suspensión de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida fría en porciones de 5-10 g durante el transcurso de al menos 1 h. Una temperatura menor que 0 °C se mantuvo durante la adición. Al completarse la adición, se dejó que el lote se calentara hasta 15-23 °C y se agitó durante al menos 1 h. Se monitoreó que la reacción se había completado por HPLC. Cuando la reacción se completó, se cargó agua (235 g) al lote y la reacción se calentó a 35-45 °C y se mantuvo durante al menos 10 min. La agitación se detuvo y las fases se dejaron separar. La fase acuosa inferior se retiró y se cargó agua (235 g) a la solución de tolueno de bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida. El lote se
agitó a 35-45 °C durante al menos 10 min y las fases se separaron retirando la fase acuosa inferior. La solución de tolueno de 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida se transfirió a un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 2-L equipado con un aparato de destilación y un manto de calentamiento. La solución se calentó hasta reflujo y se destiló tolueno hasta que se obtuvo una temperatura de pote de 125-140 °C. El lote se enfrió a menos que 80°C bajo nitrógeno y se cargó N,N'-dimetilformamida (DMF; 1215 g) en el pote. El lote se agitó y enfrió a menos que 80 °C. Esta solución se usó en el paso de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo del proceso. 1H NMR (acetona-de) 5 9,69 (br S, 1H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (S, 3H); 13C NMR (acetona-d6) d 161,2,
158,2, 156,0 (q, J = 37,3 Hz), 138,2, 117,0 (q, J = 288 Hz)
104,1, 99,2, 98,6, 57,0, 56,2.
B
2 , 4 -dibromo-3 , 5-dimetoxitrif luoroacetanilida [B]
El Compuesto B se puede aislar como un subproducto útil de la síntesis del compuesto A mediante, por ejemplo, cromatografía. GC-MS m/z 407,00 (m), 328 (m-Br).
EJEMPLO 3
c
2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [C]
A la solución de 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida/DMF en un matraz de fondo redondo de 2-L se cargaron 89 g de cianuro de cobre (CuCN). El lote se calentó hasta 98-120°C y se mantuvo por 1 menos 6 h. Se verificó que la reacción se había completado usando análisis HPLC. Tras completarse, la reacción se enfrió a menos que 60 °C y se aplicó vacío al recipiente y se destiló DMF. La destilación se continuó a un volumen de pote de aproximadamente 570 m-L. El residuo del pote se enfrió a menos que 40 °C. *H NMR (DMS0-ds) d 11,63 (br s, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). GC-MS: 274,15 (m).
2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D]
A un matraz revestido de 2-L separado se le cargó agua (1065 g) y etilendiamina (390 g). La solución acuosa se calentó hasta 50-55 °C y se mantuvo. El residuo de pote de 2-
ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida/DMF del paso anterior se cargó a la mezcla acuosa durante al menos 15 min. La solución de reacción se agitó a 50-55°C durante al menos 2 h. Se realizó un análisis para verificar que se había completado la reacción usando HPLC. Al completarse la reacción el lote se ajustó a 35-37°C y se mantuvo para formación de suspensión. La suspensión resultante se enfrió lentamente hasta 5-15°C durante al menos 2 h. El lote se mantuvo a 5-15°C durante 2 h y luego el producto 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrílo se aisló por filtración. La torta de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo se lavó con agua para retirar el licor madre. La torta húmeda final se secó y analizó por HPLC. El proceso produjo 123 gramos de producto 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D] en un rendimiento de 88% a partir de la 3,5-dimetoxianilina de partida. XH NMR (acetona- de) d 6,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,9, 1H), 5,44 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); 13C NMR (acetona-ds) d 166,0, 164,1, 154,5, 116,3, 92,3, 88,8, 79,8, 26,2, 55,8. GC-MS: 178,15 (m).
Recristalización de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D].
A un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 1-L se cargó 2-amino-4 ,6-dimetoxibenzonitrilo (90 g) y alcohol isopropílico (720 mL). El matraz se equipó con un condensador y un manto de calentamiento. Se agregó carbono (1,8 g) a la mezcla en agitación y el lote se calentó hasta reflujo (82-
83°C) . El lote se mantuvo durante 1 h a reflujo y luego se enfrió hasta 75-77°C y se mantuvo por al menos 6 h. Luego el carbono se filtró y el filtrado se recogió en un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 1-L limpio. El filtrado se enfrió lentamente hasta 60-62°C y se mantuvo hasta que ocurrió la cristalización. La suspensión resultante se enfrió lentamente hasta 0-5°C durante al menos 2 h. El lote se mantuvo a 0-5 °C durante al menos 0,5 h y se filtró para cosechar el producto. La torta de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo se lavó con alcohol isopropílico y se secó en un horno de vació a 50°C y 22 pulgadas de Hg de vacío. El proceso produjo 83,8 g de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo purificado (84% de rendimiento). [D].
Salvo que se indique expresamente de otra manera, los términos "un/a" o "uno/a" tal como se utilizan en la presente, si se utilizan, no pretenden limitarse a un único elemento al cual hace referencia el término y no debe considerarse que la descripción o una reivindicación se limiten a este. Por el contrario, los términos "un/a" o
"uno/a" tal como se utilizan en la presente, si se utilizan, pretenden abarcar uno o más de tales elementos, salvo que el texto indique expresamente lo contrario.
Toda patente u otra publicación o documento publicado al que se hace referencia en cualquier parte de la presente descripción se incorpora en total en la presente descripción
mediante esta referencia, como si se estableciera en su totalidad en la presente.
La presente invención es susceptible a variación considerable dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Un compuesto de Fórmula I: Fórmula I caracterizado porque: R1 se selecciona de Br y CN; R2 se selecciona de H y Br; R3 se selecciona donde R se selecciona de H, CH3, CF3 CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CC1Hz , CBr3 , CBr2H , y CBrH2 ; y X se selecciona de O y S; con la condición de que: cuando R1 es Br y R2 es H, entonces R no es CH3; cuando R1 es CN entonces R2 es H; y X cuando R1 es Br entonces R3 es L R..
2. Un compuesto de conformidad con la Fórmula I-A: Fórmula I-A caracterizado porque: R se selecciona de H, CF3 , CF2H, CFH2 , CC13 , CC12H, CC1H2 , CBr3 , CBr2H , y CBrH2 ; y X se selecciona de O y S.
3. Un compuesto de conformidad con la Fórmula I-B: Fórmula I-B caracterizado porque: R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de 0 y S.
4. Un compuesto de conformidad con la Fórmula I-C: Fórmula I-C caracterizado porque: R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.
5. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, 2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, 2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, y 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es oxígeno.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es oxígeno.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X es oxígeno.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CCI2H, y CC1H2.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCI3, CC12H, y CC1H2.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, y CC1H2.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2 -bromo- 3 , 5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261713711P | 2012-10-15 | 2012-10-15 | |
| PCT/IB2013/003031 WO2014060852A2 (en) | 2012-10-15 | 2013-10-09 | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2015004764A true MX2015004764A (es) | 2015-08-14 |
| MX338885B MX338885B (es) | 2016-05-04 |
Family
ID=50475926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2015004764A MX338885B (es) | 2012-10-15 | 2013-10-09 | Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8884046B2 (es) |
| EP (1) | EP2906531B1 (es) |
| JP (2) | JP6307087B2 (es) |
| KR (1) | KR101532570B1 (es) |
| CN (1) | CN104884427B (es) |
| AU (1) | AU2013333575B2 (es) |
| BR (1) | BR112015008389B1 (es) |
| CA (1) | CA2888378C (es) |
| CY (1) | CY1119862T1 (es) |
| DK (1) | DK2906531T3 (es) |
| ES (1) | ES2658221T3 (es) |
| HR (1) | HRP20180176T1 (es) |
| HU (1) | HUE036421T2 (es) |
| IL (2) | IL238186A (es) |
| LT (1) | LT2906531T (es) |
| MX (1) | MX338885B (es) |
| NO (1) | NO2992016T3 (es) |
| NZ (1) | NZ707276A (es) |
| PL (1) | PL2906531T3 (es) |
| PT (1) | PT2906531T (es) |
| RS (1) | RS56846B1 (es) |
| RU (1) | RU2593752C1 (es) |
| SA (1) | SA515360284B1 (es) |
| SI (1) | SI2906531T1 (es) |
| WO (1) | WO2014060852A2 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101641339B (zh) | 2007-02-01 | 2013-07-17 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 |
| US8952021B2 (en) | 2009-01-08 | 2015-02-10 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| AU2010224523B2 (en) | 2009-03-18 | 2014-05-08 | Resverlogix Corp. | Novel anti-inflammatory agents |
| MX374414B (es) | 2009-04-22 | 2025-03-06 | Resverlogix Corp | Nuevos agentes anti-inflamatorios. |
| SI2773354T1 (sl) | 2011-11-01 | 2019-08-30 | Resverlogix Corp. | Peroralne formulacije s takojšnjim sproščanjem za substituirane kinazolinone |
| US9765039B2 (en) | 2012-11-21 | 2017-09-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| CN105073744B (zh) | 2012-12-21 | 2019-11-08 | 齐尼思表观遗传学有限公司 | 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物 |
| CN107530356A (zh) | 2015-03-13 | 2018-01-02 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0118752D0 (en) * | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| GB0206033D0 (en) * | 2002-03-14 | 2002-04-24 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US20040033480A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-02-19 | Wong Norman C.W. | Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1 |
| US20050080021A1 (en) | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders |
| US20050080024A1 (en) | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders |
| EP1670485A4 (en) | 2003-10-10 | 2009-03-11 | Resverlogix Corp | TREATMENT OF ILLNESSES ASSOCIATED WITH THE EGR-1 AMPLIFIER ELEMENT |
| GB0512324D0 (en) * | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1838296B1 (en) | 2004-10-20 | 2012-08-08 | Resverlogix Corp. | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| EP2314295B1 (en) | 2005-07-29 | 2015-01-28 | Resverlogix, Inc | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
| CN101641339B (zh) | 2007-02-01 | 2013-07-17 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 |
| EA201000003A1 (ru) * | 2007-06-21 | 2010-06-30 | Айрм Ллк | Ингибиторы протеинкиназ и способы их применения |
| KR101629356B1 (ko) | 2008-06-26 | 2016-06-13 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 |
| US8952021B2 (en) | 2009-01-08 | 2015-02-10 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| AU2010224523B2 (en) | 2009-03-18 | 2014-05-08 | Resverlogix Corp. | Novel anti-inflammatory agents |
| MX374414B (es) | 2009-04-22 | 2025-03-06 | Resverlogix Corp | Nuevos agentes anti-inflamatorios. |
| GB201007286D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| DE102010048800A1 (de) * | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
| SI2773354T1 (sl) | 2011-11-01 | 2019-08-30 | Resverlogix Corp. | Peroralne formulacije s takojšnjim sproščanjem za substituirane kinazolinone |
| US9346743B2 (en) * | 2012-10-15 | 2016-05-24 | Albemarle Corporation | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds |
| TWI574789B (zh) * | 2012-11-13 | 2017-03-21 | 氣體產品及化學品股份公司 | 漿料供應及／或化學品摻合物供應設備、方法、使用方法及製造方法 |
-
2013
- 2013-10-09 JP JP2015536239A patent/JP6307087B2/ja active Active
- 2013-10-09 CA CA2888378A patent/CA2888378C/en active Active
- 2013-10-09 HR HRP20180176TT patent/HRP20180176T1/hr unknown
- 2013-10-09 RU RU2015113484/04A patent/RU2593752C1/ru active
- 2013-10-09 US US14/050,076 patent/US8884046B2/en active Active
- 2013-10-09 DK DK13846466.4T patent/DK2906531T3/en active
- 2013-10-09 PT PT138464664T patent/PT2906531T/pt unknown
- 2013-10-09 EP EP13846466.4A patent/EP2906531B1/en active Active
- 2013-10-09 SI SI201330930T patent/SI2906531T1/en unknown
- 2013-10-09 NZ NZ707276A patent/NZ707276A/en unknown
- 2013-10-09 ES ES13846466.4T patent/ES2658221T3/es active Active
- 2013-10-09 MX MX2015004764A patent/MX338885B/es active IP Right Grant
- 2013-10-09 HU HUE13846466A patent/HUE036421T2/hu unknown
- 2013-10-09 KR KR1020157012499A patent/KR101532570B1/ko active Active
- 2013-10-09 LT LTEP13846466.4T patent/LT2906531T/lt unknown
- 2013-10-09 RS RS20180117A patent/RS56846B1/sr unknown
- 2013-10-09 CN CN201380053651.0A patent/CN104884427B/zh active Active
- 2013-10-09 WO PCT/IB2013/003031 patent/WO2014060852A2/en not_active Ceased
- 2013-10-09 BR BR112015008389-7A patent/BR112015008389B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-09 AU AU2013333575A patent/AU2013333575B2/en active Active
- 2013-10-09 PL PL13846466T patent/PL2906531T3/pl unknown
-
2014
- 2014-04-30 NO NO14724662A patent/NO2992016T3/no unknown
-
2015
- 2015-04-12 IL IL238186A patent/IL238186A/en active IP Right Grant
- 2015-04-14 SA SA515360284A patent/SA515360284B1/ar unknown
-
2016
- 2016-02-10 IL IL244099A patent/IL244099A0/en unknown
-
2017
- 2017-02-28 JP JP2017036605A patent/JP2017088632A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-01-30 CY CY20181100109T patent/CY1119862T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2015004764A (es) | Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida. | |
| AU2013331731B2 (en) | Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds | |
| US9828340B2 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| HK1207623B (en) | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
| JPS6137271B2 (es) | ||
| JPWO2001004088A1 (ja) | アニリン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |