JP2000302680A - 脳保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた脳浮腫、脳血管障害又は頭部外傷の予防
治療剤の提供。 【解決手段】４位又は５位の少なくとも一方が、置換基
を有していてもよいピリジル基で置換された１，３−ア
ゾール化合物を含有することを特徴とする脳浮腫、脳血
管障害又は頭部外傷の予防治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は１，３−アゾール化
合物を含有することを特徴とする脳浮腫、脳血管障害又
は頭部外傷の予防治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】脳血管障害（脳出血、脳梗塞等）や頭部
外傷においては損傷した中枢神経組織の機能を回復させ
ることは困難であり、その治療は二次的な障害を防ぐこ
とに焦点が絞られる。中でも脳血管障害や頭部外傷の際
に発現する脳浮腫が著しい場合には頭蓋内圧亢進による
脳ヘルニアを引き起こし生命にも脅威を与える。脳浮腫
の治療は非常に困難であるが、まずその原因の除去（脳
出血における血腫の外科的除去等）が試みられると同時
にＤ−マンニトール（D-mannnitol）やグリセロール(gl
ycerol)による高浸透圧剤療法（osmotherapy）が適用さ
れる。また、フロセミド等の利尿剤がこれらと併用され
ることもある。しかし、これらの薬剤も、物理的に脳内
の水分を排出させるだけでその治療効果には限界があ
る。その他では副腎皮質ホルモン（glucocorticoid）が
使われることもあるが、その効果は高浸透圧剤に勝るも
のではない。また、最近では、脳低温療法が脳血管障害
急性期及び頭部外傷の治療に有効であるとの報告もある
が、その維持管理の難しさや感染症の危険性等から多く
の施設で簡便に行うことは困難な状況である。このよう
に脳浮腫、脳血管障害又は頭部外傷の予防治療に関して
は外科的な側面からも薬物の側面からもまだ画期的な方
法を見い出すには至っていない。

【０００３】一方、チアゾール系化合物としては、以下
の化合物等が知られている。 １）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサンＡ₂
（TXA₂）合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、
式

【化２】 〔式中、Ｒ¹はシクロアルキル基、環状アミノ基、置換
基として低級アルキル、フェニル、アセチルあるいは低
級アルコキシカルボニルアセチルを１又は２個有してい
てもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル、カルボ
キシルあるいは低級アルコキシカルボニルを有していて
もよいアルキル基又は置換基としてカルボキシル、２−
カルボキシエテニルあるいは２−カルボキシ−１−プロ
ペニルを有していてもよいフェニル基を、Ｒ²は置換基
として低級アルキルを有していてもよいピリジル基を、
Ｒ³は置換基として低級アルコキシ、低級アルキル、ヒ
ドロキシル、ハロゲン又はメチレンジオキシを有してい
てもよいフェニル基を示す。〕で表される１，３−チア
ゾール誘導体又はその塩（特開昭６０−５８９８１号公
報）。 ２）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、TXA₂合成酵素阻害、
血小板凝集抑制作用を有する、式

【化３】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアル
キル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、
Ｒ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基
を、Ｒ³は置換基を有していてもよいフェニル基を示
す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩
（特開昭６１−１０５８０号公報）。 ３）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、TXA₂合成酵素阻害、
血小板凝集抑制作用を有する、式

【化４】 〔式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアル
キル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、
Ｒ²はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基
を、Ｒ³は置換基を有していてもよいアリール基を示
す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩
（ＵＳＰ ４,６１２,３２１）。 ４）胃酸分泌阻害作用を有するとして、式

【化５】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよいフェニル、Ｒ²はＣ
_1-6アルキル又は（ＣＨ₂)_nＡｒ、ｎは０〜２、Ａｒは置
換されていてもよいフェニル、Ｒ³は水素又はＣ_1-4アル
キル、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル等、Ｒ⁵は水素又はＣ
_1-4アルキル、Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル等を示す。〕
で表される化合物又はその塩（特表平７−５０３０２３
号公報、ＷＯ９３／１５０７１）。 ５）抗炎症剤、抗アレルギー剤である式

【化６】 〔式中、Ｒ¹はピリジル等、Ｒ²はフェニル等、Ｒ³及び
Ｒ⁴は水素又はメチル、Ｒ ⁵はメチル等、Ｒ⁶は水素、メ
チル等を示す。〕で表される化合物又はその塩（ＤＥ−
Ａ−３６０１４１１）。 ６）抗炎症、解熱、鎮痛、抗アレルギー作用を有すると
して、式

【化７】 〔式中、Ｒ¹はハロゲンで置換された低級アルキル、Ｒ²
はピリジル等、Ｒ³はフェニル等を示す。〕で表される
化合物又はその塩（特開平５−７０４４６号公報）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】脳浮腫、脳血管障害又
は頭部外傷の予防治療剤として作用効果、安全性、脳移
行性、代謝安定性等の点で満足の得られるものは見い出
されていない。従って、有効な脳浮腫、脳血管障害又は
頭部外傷の予防治療剤が切望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
した結果、１，３−アゾールの４位又は５位の少なくと
も一方が、置換基を有していてもよいピリジル基で置換
されていることに化学構造上の特徴を有する１，３−ア
ゾール化合物（以下、化合物（I）と略記することもあ
る）は、例えばＮ−オキシド化されていてもよい式（Ｉ
a）

【化８】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
を有していてもよいアミノ基又はアシル基、Ｒ²及びＲ³
の一方は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル
基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
他方は置換基を有していてもよいピリジル基、及びＸは
酸化されていてもよい硫黄原子、酸素原子又は式 ＮＲ⁴
（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基又はアシル基を示す）で表される基を示す。〕
で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ia）と略
記することもある）を含み、脳浮腫、脳血管障害、頭部
外傷等に関して予想外にも優れた脳保護作用を有し、か
つ安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質
を有しており、医薬として十分満足できるものであるこ
とを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を
完成した。

【０００６】即ち、本発明は、（１）化合物（I）を含
有することを特徴とする脳浮腫、脳血管障害又は頭部外
傷の予防治療剤、（２）１，３−アゾール化合物が化合
物（Ia）である前記（１）記載の予防治療剤、（３）Ｒ
¹が（i）水素原子、 （ii）置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい
Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ_7-16アラ
ルキル基； （iii）置換基を１ないし５個有していてもよい、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員複素
環基； （iv）（a）置換基を１ないし５個それぞれ有していて
もよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ
ニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ
_7-16アラルキル、（b）置換基を１ないし５個有してい
てもよいＣ_1-6アルキリデン、（c）置換基を１ないし５
個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子
を含む５ないし１４員複素環基及び（d）式：−(Ｃ＝
Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ
⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は −ＳＯ₂−Ｒ⁷（式
中、Ｒ⁵は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基又は置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ⁶は水
素原子又はＣ_1-6アルキル、Ｒ⁷は置換基を有していても
よい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基
を示す。）で表されるアシルから選ばれる置換基を１又
は２個有していてもよいアミノ基； （v）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基及びオキ
ソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
い、炭素原子及び少なくとも１個の窒素原子以外に窒素
原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員非芳香族
環状アミノ基、又は （vi）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−
(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は −Ｓ
Ｏ₂−Ｒ⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表
されるアシル基；Ｒ²及びＲ³の一方が（i）水素原子、
（ii）置換基を１ないし５個有していてもよいピリジル
基又は（iii）置換基を１ないし５個有していてもよい
Ｃ_6-14アリール基（隣接する２個の置換基が結合して４
ないし７員非芳香族炭素環を形成してもよい）；他方
が、置換基を１ないし５個有していてもよいピリジル
基；及びＸが酸化されていてもよい硫黄原子、酸素原子
又は式 ＮＲ⁴で表される基で、Ｒ⁴が（i）水素原子、
（ii）置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ_7-16アラ
ルキル、又は（iii）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)
−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ
⁵ 又は −ＳＯ₂−Ｒ⁷（式中、各記号は前記と同意義を
示す。）で表されるアシル基（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ
⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷で示される基が置換基を有している場
合、該置換基は、（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（6）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（7）カルボキ
シＣ_2-6アルケニル、（8）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_2-6アルキニル、（9）ハロゲン化されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル、（10）Ｃ_6-14アリール、（11）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ、（12）Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ、（13）
ヒドロキシ、（14）Ｃ_6-14アリールオキシ、（15）Ｃ
_7-16アラルキルオキシ、（16）メルカプト、（17）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（18）Ｃ
_6-14アリールチオ、（19）Ｃ_7-16アラルキルチオ、（2
0）アミノ、（21）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（22）
モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ、（23）ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ、（24）ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ、（25）ホ
ルミル、（26）カルボキシ、（27）Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル、（28）Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル、
（29）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（30）Ｃ_6-14ア
リール−カルボニル、（31）Ｃ_7-16アラルキル−カルボ
ニル、（32）Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル、（3
3）Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル、（34）５又
は６員複素環カルボニル、（35）カルバモイル又はチオ
カルバモイル、（36）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル、（37）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（3
8）モノ−又はジ−Ｃ_6-14アリール−カルバモイル、（3
9）モノ−又はジ−５又は６員複素環カルバモイル、（4
0）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（41）Ｃ_6-14アリールス
ルホニル、（42）ホルミルアミノ、（43）Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ、（44）Ｃ_6-14アリール−カルボ
ニルアミノ、（45）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミ
ノ、（46）Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、（47）Ｃ
_6-14アリールスルホニルアミノ、（48）Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルオキシ、（49）Ｃ_6-14アリール−カルボニ
ルオキシ、（50）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキ
シ、（51）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキ
シ、（52）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、
（53）モノ−又はジ−Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオ
キシ、（54）ニコチノイルオキシ、（55）Ｃ_1-6アルキ
ル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、５
ないし１０員芳香族複素環基及びオキソから選ばれる置
換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和
環状アミノ、（56）５ないし１０員芳香族複素環基及び
（57）スルホから選ばれる）である前記（２）記載の予
防治療剤、（４）Ｒ⁵は（i）水素原子、（ii）置換基を
１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロ
アルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ_7-16アラルキル又は
（iii）置換基を１ないし５個有していてもよい、炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員複素
環基；Ｒ⁶は水素原子又はＣ_1-6アルキル；及びＲ⁷は
（i）置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ_7-16アラ
ルキル又は（ii）置換基を１ないし５個有していてもよ
い、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か
ら選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１
４員複素環基である前記（３）記載の予防治療剤、
（５）Ｒ¹が置換基を有していてもよいアミノ基である
前記（２）記載の予防治療剤、（６）Ｒ¹が式：−(Ｃ＝
Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ
⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は −ＳＯ₂−Ｒ⁷（式中
の記号は前記（３）と同意義を示す）で表されるアシル
を１又は２個有していてもよいアミノ基である前記
（３）記載の予防治療剤、（７）Ｒ¹が式：−(Ｃ＝Ｏ)
−Ｒ⁵ 又は −(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中の記号は前記
（３）と同意義を示す）で表されるアシルを１又は２個
有していてもよいアミノ基である前記（３）記載の予防
治療剤、（８）Ｘが硫黄原子である前記（２）記載の予
防治療剤、（９）Ｒ²が置換基を有していてもよいピリ
ジル基である前記（２）記載の予防治療剤、（１０）Ｒ
³が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基である
前記（２）記載の予防治療剤、（１１）Ｒ¹が式：−(Ｃ
＝Ｏ)−Ｒ⁵ 又は −(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中の記号は
前記（３）と同意義を示す）で表されるアシルを１又は
２個有していてもよいアミノ基；Ｒ²がＣ_1-6アルキル、
ヒドロキシ及びＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシから
選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいピリジ
ル基；Ｒ³がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ及びカルボキシから選ばれる置換基を１ないし
５個有していてもよいＣ_6-14アリール基；及びＸが硫黄
原子である前記（３）記載の予防治療剤、（１２）Ｒ¹
が（i）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル、カルボキシＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイル及びＣ_6-14アリール−カルボニルア
ミノから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有して
いてもよいＣ_1-8アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基又
はＣ_6-10アリール基、（ii）５員複素環基、（iii）
（1）Ｃ_1-6アルキル、（2）Ｃ_6-14アリール、（3）Ｃ
_7-16アラルキル、（4）６員複素環基及び（5）ハロゲン
原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ及
びＣ_1-6アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を
１ないし３個それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル
−カルボニル、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ
_6-14アリール−カルボニル、Ｃ_7-16アラルキル−カルボ
ニル、Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル又は５あるいは６
員複素環カルボニルから選ばれる置換基を１又は２個又
は（6）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキリデン
を有していてもよいアミノ基、（iv）Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル又はオキソで置換されていてもよい５又は６
員非芳香族環状アミノ基又は（v）カルボキシ基；Ｒ²が
Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ及びＣ_1-6アルキル−カルボ
ニルオキシから選ばれる置換基を１ないし３個を有して
いていもよいピリジル基；Ｒ³がハロゲン原子、Ｃ_1-3ア
ルキレンジオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル、カルボキシＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-8アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_7-16
アラルキルオキシ及びＣ_1-6アルキル−カルボニルオキ
シから選ばれる置換基を１ないし３個有していていもよ
いＣ_6-10アリール基（置換基として隣接する２個のアル
キル基が結合して５員非芳香族炭素環を形成していても
よい）；及びＸが硫黄原子である前記（２）記載の予防
治療剤等に関する。

【０００７】本明細書中、「アシル基」としては、例え
ば式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝
Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は−ＳＯ₂−Ｒ
⁷（式中、Ｒ⁵は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ⁶
は水素原子又はＣ_1-6アルキル、Ｒ⁷は置換基を有してい
てもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素
環基を示す。）で表されるアシル基等が挙げられる。前
記式中、Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又
は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）等が
挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状又
は環状炭化水素基等が好ましい。「アルキル」として
は、例えばＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ま
しい。「アルケニル」としては、例えばＣ_2-6アルケニ
ル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２
−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチ
ル−１−プロペニル等）等が好ましい。「アルキニル」
としては、例えばＣ_2-6アルキニル（例えば、エチニ
ル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−
ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。「シクロ
アルキル」としては、例えばＣ_3-6シクロアルキル（例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等）等が好ましい。「アリール」と
しては、例えばＣ_6-14アリール（例えば、フェニル、１
−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビ
フェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等
が好ましい。「アラルキル」としては、例えばＣ_7-16ア
ラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニル
メチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、
２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）等が好ま
しい。

【０００８】Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「置換基」としては、例えばハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-3ア
ルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルケニル、カルボキシＣ_2-6アルケニル（例、２−カ
ルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニ
ル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキ
ル、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４
−ビフェニリル、２−アンスリル等）、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメ
チルオキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ
（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフ
チルオキシ等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例えば、ベ
ンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、メルカプト、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14
アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、
２−ナフチルチオ等）、Ｃ_7-16アラルキルチオ（例え
ば、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、アミノ、モノ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルア
ミノ等）、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、フェニル
アミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ
等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ
_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホル
ミル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、
アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−
カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペ
ンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニ
ル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル
等）、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルア
セチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ_6-14アリー
ルオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル
等）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル
等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリ
ノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン
−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニ
ル等）、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバ
モイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル
等）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチル
カルバモイル等）、モノ−又はジ−Ｃ_6-14アリール−カ
ルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチル
カルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、モノ−
又はジ−５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリ
ジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピ
リジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−
チエニルカルバモイル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ
_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１
−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ
（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニ
ルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ
等）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メト
キシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プ
ロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ
等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_6-14
アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルア
ミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルス
ルホニルアミノ等）、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ等）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベン
ゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニ
ルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカル
ボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−
Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカル
バモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−
Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカ
ルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカ
ルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい５ない
し７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基
（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリ
ル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−
イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、
５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、
３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベン
ゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、ス
ルホ等が挙げられる。該「炭化水素基」は、例えば上記
置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは
１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の
場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。

【０００９】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メ
チル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメ
チル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロ
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリ
フルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオ
ロヘキシル等が挙げられる。前記「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_2-6アルケニル」としては、例えば１ないし
５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ
_2-6アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イ
ル、５−へキセン−１−イル）等が挙げられる。前記
「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル」とし
ては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を
有していてもよいＣ_2-6アルキニル（例、２−ブチン−
１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１
−イル等）等が挙げられる。前記「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_3-6シクロアルキル」としては、例えば１な
いし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していても
よいＣ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙
げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジク
ロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロ
シクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げら
れる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコ
キシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１な
いし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）を有していてもよいＣ_1-8アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、
例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，
４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
オ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ない
し３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ（例、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ
等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジ
フルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、
ヘキシルチオ等が挙げられる。

【００１０】前記「置換基を有していてもよい５ないし
７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えば、１個の窒素原子と炭素原子以外
に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又
は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい
５ないし７員飽和環状アミノが挙げられ、具体例として
は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−
１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロ
アゼピン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換
基」としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビ
フェニリル、２−アンスリル等）、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、５ないし
１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インド
リル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチ
アゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ
［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベン
ゾ［ｂ］フラニル等）、オキソ等が１ないし３個挙げら
れる。

【００１１】Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし
１４員（単環、２環又は３環式）複素環、好ましくは
（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳
香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環又は
（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水
素原子を除いてできる１価の基等が挙げられる。上記
「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香
族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ
［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダ
ゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、
フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、
イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−
キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナ
フチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、
カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、ア
クリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、
フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノ
キサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましく
は単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の
芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等
が挙げられる。上記「５ないし１０員非芳香族複素環」
としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾ
リジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾ
リン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾー
ル、ジチアゾール等が挙げられる。上記「７ないし１０
員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。

【００１２】該「複素環基」として好ましくは、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
１又は２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を
含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の
（単環又は２環式）複素環基である。具体的には、例え
ば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニ
ル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリ
ル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチ
アゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２
−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエ
ニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フ
ラニル等の芳香族複素環基、例えば１−ピロリジニル、
２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリ
ニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−
ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２
−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−
ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ等の非芳香族複素環基等である。このうち、例
えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６員
の複素環基等が更に好ましい。具体的には、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−
ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−
イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジ
ニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミ
ダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニ
ル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリ
ジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジ
ル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリ
ノ、チオモルホリノ等が挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば
前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水
素基」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。該
「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置
に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していても
よく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は
異なっていてもよい。

【００１３】Ｒ⁶で示される「Ｃ_1-6アルキル」として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｒ⁷で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基
を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ
⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
及び「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ
挙げられる。上記化合物（Ｉ）における「４位又は５位
の少なくとも一方が、置換基を有していてもよいピリジ
ル基で置換された１，３−アゾール化合物」の「１，３
−アゾール化合物」としては、例えば１，３−チアゾー
ル、１，３−オキサゾール、１，３−イミダゾール等が
挙げられる。該「４位又は５位の少なくとも一方が、置
換基を有していてもよいピリジル基で置換された１，３
−アゾール化合物」の「置換基を有していてもよいピリ
ジル」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示され
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換
基」と同様のものが挙げられる。

【００１４】該「ピリジル基」は、例えば上記置換基
を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ない
し３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、
各置換基は同一又は異なっていてもよい。また、該「ピ
リジル基」の環内窒素原子は、Ｎ−オキシド化されてい
てもよい。上記「４位又は５位の少なくとも一方が、置
換基を有していてもよいピリジル基で置換された１，３
−アゾール化合物」は、更に、１ないし４個、好ましく
は１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基数
が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていても
よい。かかる「置換基」として、例えば、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複
素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基
等が挙げられる。

【００１５】該「置換基を有していてもよい炭化水素
基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」として
は、前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」
がそれぞれ挙げられる。該「置換基を有していてもよい
アミノ基」としては、（１）置換基を１又は２個有して
いてもよいアミノ基及び（２）置換基を有していてもよ
い環状アミノ基が挙げられる。上記（１）の「置換基を
１又は２個有していてもよいアミノ基」の「置換基」と
しては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素
基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置
換基を有していてもよいアルキリデン基等が挙げられ
る。これら「置換基を有していてもよい炭化水素基」及
び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前
記Ｒ⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素
基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」と同様
のものがそれぞれ挙げられる。該「置換基を有していて
もよいアルキリデン基」の「アルキリデン基」として
は、例えばＣ_1-6アルキリデン（例えば、メチリデン、
エチリデン、プロピリデン等）等が挙げられる。該「置
換基を有していてもよいアルキリデン基」の「置換基」
としては、前記Ｒ⁵で示される「置換基を有していても
よい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが１ないし
５個、好ましくは１ないし３個挙げられる。上記「置換
基を１又は２個有していてもよいアミノ基」の「置換
基」が２個の場合、各置換基は同一又は異なっていても
よい。上記（２）の「置換基を有していてもよい環状ア
ミノ基」の「環状アミノ基」としては、１個の窒素原子
と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か
ら選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含
んでいてもよい５ないし７員非芳香族環状アミノ基が挙
げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、ピペ
リジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、テトラヒドロアゼピン−１−イル、イミダゾリ
ジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニ
ル、３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル等が挙げ
られる。「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の
「置換基」としては、例えば、前記Ｒ⁵で示される「置
換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」とし
て詳述した「置換基を有していてもよい５ないし７員飽
和環状アミノ」の「置換基」と同様のもの等が１ないし
３個挙げられる。１個のオキソを有する５ないし７員非
芳香族環状アミノ基の具体例としては、２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−オキソテトラヒ
ドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，６
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル等が挙げ
られる。

【００１６】化合物（Ｉ）の好ましい例として、化合物
（Ia）が挙げられる。化合物（Ia）における１，３−ア
ゾールの構成原子としての窒素原子は、Ｎ−オキシド化
されていてもよい。Ｒ¹で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複
素環基」及び「置換基を有していてもよいアミノ基」
は、上記化合物（Ｉ）が置換基として有していてもよい
「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を
有していてもよい複素環基」及び「置換基を有していて
もよいアミノ基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。
Ｒ¹は好ましくは、置換基を有していてもよいアミノ基
である。更に好ましくは、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ
＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−Ｎ
ＨＲ⁵ 又は −ＳＯ₂−Ｒ⁷〔式中、各記号は前記と同意
義を示す。〕で表されるアシルを１又は２個有していて
もよいアミノ基である。特に好ましくは、式：−(Ｃ＝
Ｏ)−Ｒ⁵ 又は −(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶〔式中、各記号は
前記と同意義を示す。〕で表されるアシルを１又は２個
有していてもよいアミノ基である。

【００１７】Ｒ²又はＲ³で示される「置換基を有してい
てもよいピリジル基」としては、上記化合物（Ｉ）が置
換基として有している「置換基を有していてもよいピリ
ジル基」と同様のものが挙げられる。Ｒ²又はＲ³で示さ
れる「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の
「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし
１４個の単環式又は縮合多環式（２又は３環式）芳香族
炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えば
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニ
リル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アン
スリル等のＣ_6-14アリール等が挙げられる。該「置換基
を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」と
しては、例えば前記Ｒ⁵で示される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが１な
いし５個、好ましくは１ないし３個挙げられる。置換基
の個数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なって
いてもよい。また、隣接する２個の置換基は４ないし７
員非芳香族炭素環を形成してもよい。好ましくは５員非
芳香族炭素環である。

【００１８】Ｒ²及びＲ³の一方が、置換基を有していて
もよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族
炭化水素基、他方が置換基を有していてもよいピリジル
基である場合が好ましい。Ｒ²は好ましくは、置換基を
有していてもよいピリジル基である。Ｒ³は好ましくは
置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール（好ましくは
フェニル等のＣ_6-10アリール等）である。Ｘで示される
「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、Ｓ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂が挙げられる。Ｒ⁴で示される「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」としては、例えば前記Ｒ⁵で
示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同
様のものが挙げられる。Ｘとして好ましくは、酸化され
ていてもよい硫黄原子である。更に好ましくは、Ｓであ
る。

【００１９】化合物（I）中、Ｒ¹が置換基を有していて
もよいアミノ基、好ましくはモノアシルアミノ基；Ｒ²
及びＲ³の一方が置換基を有していてもよいピリジル基
又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、他方
が置換基を有していてもよいピリジル基；ＸがＳである
場合が好ましい。更に好ましくは、Ｒ¹が式：−(Ｃ＝
Ｏ)−Ｒ⁵ 又は −(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶〔式中、各記号は
前記と同意義を示す。〕で表されるアシルを１又は２個
有していてもよいアミノ基；Ｒ²がＣ_1-6アルキル、ヒド
ロキシ及びＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシから選ば
れる置換基を１ないし５個有していてもよいピリジル
基；Ｒ³がハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ及びカルボキシから選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ_6-14アリール基；及びＸがＳであ
る化合物等である。また、Ｒ¹が（i）ハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、カルボキシ
Ｃ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル及び
Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノから選ばれる置換基
を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_1-8アルキ
ル、Ｃ_3-6シクロアルキル又はＣ_6-14アリール（好まし
くはＣ_6-10アリール）、

【００２０】（ii）５員複素環基、（iii）（1）Ｃ_1-6
アルキル、（2）Ｃ_6-14アリール、（3）Ｃ_7-16アラルキ
ル、（4）６員複素環基及び（5）ハロゲン原子、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシ及びＣ_1-6アル
コキシ−カルボニルから選ばれる置換基を１ないし３個
それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_6-14アリー
ル−カルボニル、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイル又は５あるいは６員複素環
カルボニルから選ばれる置換基を１又は２個又は（6）
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキリデンを有して
いてもよいアミノ基、（iv）Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル又はオキソで置換されていてもよい５又は６員非芳香
族環状アミノ基又は（v）カルボキシ基；Ｒ²がＣ_1-6ア
ルキル、ヒドロキシ及びＣ_1-6アルキル−カルボニルオ
キシから選ばれる置換基を１ないし３個を有していてい
もよいピリジル基；Ｒ³がハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、カルボキシＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-8アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_7-16アラル
キルオキシ及びＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシから
選ばれる置換基を１ないし３個有していていもよいＣ
_6-10アリール基（置換基として隣接する２個のアルキル
基が結合して５員非芳香族炭素環を形成していてもよ
い）；及びＸが硫黄原子である化合物も好ましい。

【００２１】化合物（I）の好ましい具体例としては、
Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−ピリ
ジル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
（参考例１０）、Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）
−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］アセトアミド（参考例２３−６４）、Ｎ−［４−
（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−
１，３−チアゾール−２−イル］プロピオンアミド（参
考例２３−３７）、Ｎ−［４−（４−メトキシフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２
−イル］−２−メチルプロピオンアミド（参考例２３−
１０５）、Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブ
チルアミド、Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−５
−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］
ベンズアミド（参考例２３−３８）、Ｎ−［４−（４−
メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−
チアゾール−２−イル］ニコチンアミド（参考例２３−
１０１）、Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−
Ｎ’−エチルウレア（参考例２３−１５６）、Ｎ−［４
−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−
１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−プロピルウレ
ア（参考例２３−１０８）、４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−
５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール（参考例２
３−２２２）、４−（４−メトキシフェニル）−２−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール、４−（４−メトキシフェニル）−２−［２−オキ
ソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール、４−（４−メ
トキシフェニル）−２−（２−オキソピロリジン−１−
イル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール
（参考例２３−１１５）、Ｎ−［４−（４−エチルフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−
２−イル］アセトアミド（参考例２３−１１０）、Ｎ−
［４−（４−エチルフェニル）−５−（４−ピリジル）
−１，３−チアゾール−２−イル］プロピオンアミド、
Ｎ−［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニ
ル］−５−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２
−イル］アセトアミド（参考例２３−１７２）、Ｎ−
［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−
５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］アセトアミド（参考例２３−１３７）、Ｎ−［４−
［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］プ
ロピオンアミド（参考例２３−１６３）、Ｎ−［４−
［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］−
２−メチルプロピオンアミド（参考例２３−１３８）、
Ｎ−［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニ
ル］−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２
−イル］ブチルアミド、Ｎ−［４−［４−（１，１−ジ
メチルエチル）フェニル］−５−（４−ピリジル）−
１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボ
キサミド（参考例２３−１６８）、Ｎ−［４−［４−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−５−（４−ピ
リジル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミ
ド（参考例２３−１６４）、Ｎ−［４−［４−（１，１
−ジメチルエチル）フェニル］−５−（４−ピリジル）
−１，３−チアゾール−２−イル］ニコチンアミド（参
考例２３−１６５）、Ｎ−［４−［４−（１，１−ジメ
チルエチル）フェニル］−５−（４−ピリジル）−１，
３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−エチルウレア（参
考例２３−１６９）、Ｎ−［４−［４−（１，１−ジメ
チルエチル）フェニル］−５−（４−ピリジル）−１，
３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−プロピルウレア
（参考例２３−１７０）、４−［４−（１，１−ジメチ
ルエチル）フェニル］−２−（２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チア
ゾール、４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニ
ル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−５−（４−ピリジル）−１，
３−チアゾール、

【００２２】４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フ
ェニル］−２−［２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）
−ピリミジニル］−５−（４−ピリジル）−１，３−チ
アゾール、４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェ
ニル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５
−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール、Ｎ−［４−
（３，５−ジメチルフェニル）−５−（３−ピリジル）
−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（参考
例２３−２０５）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−
２−イル］アセトアミド（参考例２３−１２８）、Ｎ−
［４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロピオンア
ミド（参考例２３−１９４）、Ｎ−［４−（３，５−ジ
メチルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］−２−メチルプロピオンアミド
（参考例２３−１９５）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］ブチルアミド、Ｎ−［４−（３，５−
ジメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−
チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド
（参考例２３−１９８）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］ベンズアミド（参考例２３−１９
７）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］ニ
コチンアミド（参考例２３−１９９）、Ｎ−［４−
（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）
−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−エチルウレ
ア（参考例２３−２０１）、Ｎ−［４−（３，５−ジメ
チルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］−Ｎ’−プロピルウレア（参考例２
３−２０２）、４−（３，５−ジメチルフェニル）−２
−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−５−（４
−ピリジル）−１，３−チアゾール、４−（３，５−ジ
メチルフェニル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−ピリ
ジル）−１，３−チアゾール、４−（３，５−ジメチル
フェニル）−２−［２−オキソテトラヒドロ−１（２
Ｈ）−ピリミジニル］−５−（４−ピリジル）−１，３
−チアゾール、４−（３，５−ジメチルフェニル）−２
−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（４−ピ
リジル）−１，３−チアゾール、Ｎ−［５−（４−ピリ
ジル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（参考例
２３−１８４）、Ｎ−［５−（４−ピリジル）−４−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］プロピオンアミド（参考例２３−１８
５）、Ｎ−［５−（４−ピリジル）−４−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］−２−メチルプロピオンアミド（参考例２３−１８
６）、Ｎ−［５−（４−ピリジル）−４−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ベンズアミド（参考例２３−１８８）、Ｎ−［５−
（４−ピリジル）−４−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ニコチンアミ
ド（参考例２３−１９０）、Ｎ−［５−（４−ピリジ
ル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−エチルウレア（参
考例２３−１９２）、Ｎ−［５−（４−ピリジル）−４
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チア
ゾール−２−イル］−Ｎ’−プロピルウレア（参考例２
３−１９３）又はそれらの塩等が挙げられる。とりわ
け、Ｎ−［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェ
ニル］−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−
２−イル］ベンズアミド（参考例２３−１６４）、Ｎ−
［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−
５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］ニコチンアミド（参考例２３−１６５）、Ｎ−［４
−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロペンタンカルボキサミド（参考例２３−１６８）、
Ｎ−［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニ
ル］−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２
−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−［４−
（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）
−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（参考
例２３−１２８）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−
２−イル］プロピオンアミド（参考例２３−１９４）、
２−メチル−Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）
−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］プロピオンアミド（参考例２３−１９５）、Ｎ−
［４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブチルアミ
ド、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペ
ンタンアミド、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２
−イル］ヘキサンアミド、Ｎ−［４−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］ベンズアミド（参考例２３−１９
７）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］ニ
コチンアミド（参考例２３−１９９）、Ｎ−［４−
（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）
−１，３−チアゾール−２−イル］イソニコチンアミド
（参考例２３−２００）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］ピラジンカルボキサミド（参考例２３
−２４６）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）
−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］シクロペンタンカルボキサミド（参考例２３−１９
８）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）−５−
（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イル］シ
クロヘキサンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−［４
−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
（参考例２３−１９６）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチ
ルフェニル）−５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾ
ール−２−イル］−Ｎ’−エチルウレア（参考例２３−
２０１）、Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェニル）−
５−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］−Ｎ’−プロピルウレア（参考例２３−２０２）又
はそれらの塩等が好ましい。

【００２３】化合物（Ｉ）及び（Ia）の塩としては、例
えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸
との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩
等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金
属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙
げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許
容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基
を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、
カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム
塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アン
モニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する
場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無
機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩
が挙げられる。

【００２４】化合物（Ｉ）（化合物（Ia）も含む）の製
造法について以下に述べる。化合物（Ｉ）は、下記の反
応式１ないし３で示される方法又はそれに準じた方法等
により得られるほか、例えば化合物（Ｉ）が、１，３−
オキサゾール類の場合は ＷＯ ９５／１３０６７等に記
載の方法又はそれに準じた方法等により、１，３−イミ
ダゾール類の場合は ＵＳＰ ３,９４０,４８６、ＷＯ
８８／０１１６９、ＷＯ ９３／１４０８１、ＷＯ ９５
／０２５９１、ＷＯ ９７／１２８７６等に記載の方法
又はそれに準じた方法等により、１，３−チアゾール類
の場合は特開昭６０−５８９８１号公報、特開昭６１−
１０５８０号公報、特表平７−５０３０２３号公報、Ｗ
Ｏ ９３／１５０７１、ＤＥ−Ａ−３６０１４１１、特
開平５−７０４４６号公報等に記載の方法又はそれに準
じた方法等により得られる。以下の反応式１ないし３中
の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応式中の
化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、
例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。

【００２５】

【化９】

【００２６】化合物（II）、（III）、（V）、（VI
I）、（XI）、（XIII）及び（XIV）は、市販されている
場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知
の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することも
できる。化合物（IV）は化合物（II）と化合物（III）
とを塩基の存在下、縮合することにより得られる。化合
物（III）中、Ｒ⁸は、例えばＣ_1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｎ−Ｃ
_6-10アリール−Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−メチルアミノ等）、Ｃ_6-10アリール及び
（又は）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよい３ない
し７員環状アミノ（例、ピロリジノ、モルホリノ、メチ
ルアジリジン−１−イル等）等を示す。化合物（III）
の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約０．５ない
し約３．０モル、好ましくは約０．８ないし約２．０モ
ルである。塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対
し、約１.０ないし約３０モル、好ましくは約１.０ない
し約１０モルである。該「塩基」としては、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、等の塩基性
塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基
類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シ
クロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の
第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中又は
反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ばハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭
化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、水又
はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度
は、通常約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ない
し約１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約７
２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応
に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から
単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ
ー等の分離手段により容易に精製することができる。

【００２７】化合物（VIII）は、化合物（IV）を酸で処
理することにより得られる。酸の使用量は、化合物（I
V）１モルに対し、約１.０ないし約１００モル、好まし
くは約１.０ないし約３０モルである。該「酸」として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類が用いら
れる。本反応は、反応に不活性な溶媒存在下にて行う。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例
えば水、水とアミド類との混合物、水とアルコール類と
の混合物等が用いられる。反応温度は、通常２０ないし
約２００℃、好ましくは約６０ないし約１５０℃であ
る。反応時間は、通常約３０分ないし約７２時間、好ま
しくは約１ないし約３０時間である。生成物は反応液の
まま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもで
きるが、常法に従って反応混合物から単離することもで
き、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段に
より容易に精製することができる。

【００２８】化合物（VIII）は、化合物（V）を塩基で
処理して得られる化合物（VI）と化合物（VII）とを縮
合することによっても得られる。化合物（VI）中、Ｍ
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属を示す。化合物（VII）中、Ｒ⁹としては、例えば
前記Ｒ⁸と同様のものが挙げられる。塩基の使用量は、
化合物（V）１モルに対し、約１.０ないし約３０モル、
好ましくは約１.０ないし約１０モルである。該「塩
基」としては、例えばナトリウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
の金属アミド類が用いられる。本反応は、無溶媒中又は
反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該
溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類
又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度
は、通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは約−７８
ないし約２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし
約２４時間、好ましくは約０.５ないし約３時間であ
る。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の
反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物
から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィー等の分離手段により容易に精製することができ
る。

【００２９】化合物（IX）は、化合物（VIII）をハロゲ
ン類で処理することにより得られる。本反応は、所望に
より塩基又は塩基性塩の存在下で行う。ハロゲン類の使
用量は、化合物（VIII）１モルに対し、約１.０ないし
約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルで
ある。該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素
等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（VIII）１モ
ルに対し、約１.０ないし約１０.０モル、好ましくは約
１.０ないし約３.０モルである。該「塩基」としては、
例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、
シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等
の第３級アミン類等が挙げられる。塩基性塩の使用量
は、化合物（VIII）１モルに対し、約１.０ないし約１
０.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルであ
る。該「塩基性塩」としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。本反応
は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うの
が有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定
されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、
脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、
ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン
類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温
度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ない
し約１００℃である。反応時間は、通常５分ないし約２
４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生
成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に
用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単
離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
等の分離手段により容易に精製することができる。

【００３０】化合物（Ia）は、化合物（IX）と化合物
（X）とを縮合することにより得られる。本反応は、所
望により塩基の存在下にて行う。化合物（IX）中、Hal
は、ハロゲン類を示す。化合物（X）は、市販されてい
る場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自
体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下の反応
式２で示される方法等により得られる。化合物（X）の
使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約０．５ないし
約３．０モル、好ましくは約０．８ないし約２．０モル
である。塩基の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、
約１.０ないし約３０モル、好ましくは約１.０ないし約
１０モルである。該「塩基」としては、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ア
ミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。本反
応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行う
のが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族
炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド
類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混
合物等が用いられる。反応温度は、約−５ないし約２０
０℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時
間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.
５ないし約３０時間である。生成物は反応液のまま、あ
るいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、
常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易
に精製することができる。

【００３１】

【化１０】 化合物（XII）は、化合物（XI）と式 Ｒ¹¹Ｈで表される
アミン類とを縮合することにより得られる。Ｒ¹¹は、前
記Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよいアミノ」
を示す。化合物（XI）中、Ｒ¹⁰は、アルコキシを示す。
該「アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ_1-6
アルコキシ等が挙げられる。該「アミン類」の使用量
は、化合物（XI）１モルに対し、約１.０ないし約３０
モル、好ましくは約１.０ないし約１０モルである。本
反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行
うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に
限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪
族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド
類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこれら二
種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、約−５な
いし約２００℃、好ましくは約５ないし約１２０℃であ
る。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好まし
くは約０.５ないし約３０時間である。生成物は反応液
のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることも
できるが、常法に従って反応混合物から単離することも
でき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段
により容易に精製することができる。

【００３２】化合物（X）は、化合物（XII）を酸又は塩
基を用いて加水分解することにより得られる。酸及び塩
基の使用量は、化合物（XII）１モルに対し、それぞれ
約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２
０モルである。該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等
のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類
との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキ
シド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミ
ジン等の有機塩基類等が用いられる。本反応は、無溶媒
中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ
る。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されない
が、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水
素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スル
ホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いら
れる。反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好
ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度
は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ない
し約１２０℃である。

【００３３】化合物（X）は、化合物（XIII）を塩基の
存在下、硫化水素で処理することによっても得られる。
硫化水素の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約
１モルないし約３０モルである。塩基の使用量は、化合
物（XIII）１モルに対し、を約１.０ないし約３０モ
ル、好ましくは約１.０ないし約１０モルである。該
「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香
族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられ
る。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下
にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限
り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素
類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル
類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用
いられる。本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応
温度は、通常約−２０ないし約８０℃、好ましくは約−
１０ないし約３０℃である。反応時間は、通常約５分な
いし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間
である。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として
次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混
合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等の分離手段により容易に精製することがで
きる。

【００３４】化合物（X）は、化合物（XIV）を五硫化リ
ン又はローソン（Lawesson）試薬で処理することによっ
ても得られる。五硫化リン又はローソン試薬の使用量
は、化合物（XIV）１モルに対して、約０.５ないし約１
０モル、好ましくは約０.５ないし約３モルである。本
反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行
うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に
限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素
類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれ
ら二種以上の混合物等が用いられる。反応時間は、通常
１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約
１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１５０
℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。生成物
（X）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応
に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から
単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ
ー等の分離手段により容易に精製することができる。

【００３５】化合物（Ia）がアシルアミノ体である場合
は、対応するアミン体を自体公知のアシル化反応に付し
て目的物を得ることもできる。例えば、化合物（Ia）
中、Ｒ¹が置換基を有していてもよいアシルアミノであ
る化合物は、対応する２−チアゾールアミンとアシル化
剤とを、所望により塩基又は酸の存在下、反応させるこ
とにより得られる。アシル化剤の使用量は、化合物（I
a）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好まし
くは約１.０ないし約２.０モルである。該「アシル化
剤」としては、例えば、目的物のアシル基に対応するカ
ルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、
酸無水物、エステル等）等が挙げられる。塩基又は酸の
使用量は、化合物（Iａ）１モルに対し、約０.８ないし
約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルで
ある。該「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ
る。該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げら
れる。本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在
下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する
限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族
炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化
炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミ
ン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応
温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ない
し約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２
４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。生
成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に
用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単
離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
等の分離手段により容易に精製することができる。

【００３６】化合物（Ib）は、反応式３で示される方法
又はそれに準じた方法によっても得られる。

【化１１】 化合物（Ib）は化合物（I）を有機過酸で処理すること
により得られる。有機過酸の使用量は、化合物（I）１
モルに対し、約０．８ないし約１０モル、好ましくは約
１．０ないし約３．０モルである。該「有機過酸」とし
ては、例えば過酢酸、過トリフルオロ酢酸、メタクロロ
過安息香酸等が挙げられる。本反応は、無溶媒あるいは
反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶
媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例え
ば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族
炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホ
キシド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこ
れら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、約
−２０℃ないし約１３０℃、好ましくは約０℃ないし約
１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２
時間、好ましくは約０．５ないし約１２時間である。ま
た、化合物（Ib）は、化合物（I）を過酸化水素又はア
ルキルヒドロペルオキシドで、所望により塩基、酸又は
金属酸化物の存在下、処理することによっても得られ
る。過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドの使用
量は、化合物（I）１モルに対し、約０．８ないし約１
０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルであ
る。該「アルキルヒドロペルオキシド」としては、例え
ば tert-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペル
オキシド等が挙げられる。塩基、酸又は金属酸化物の使
用量は、化合物（I）１モルに対し約０．１ないし約３
０モル、好ましくは約０．８ないし約５モルである。該
「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の塩基性塩類等が挙げられる。該「酸」としては、例
えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ
素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、
ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。該「金属酸化
物」としては、例えば酸化バナジウム（Ｖ₂Ｏ₅）、四酸
化オスミウム（ＯｓＯ₄）、酸化タングステン（Ｗ
Ｏ₃）、酸化モリブデン（ＭｏＯ₃）、二酸化セレン（Ｓ
ｅＯ₂）、酸化クロム（ＣｒＯ₃）等が挙げられる。本反
応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行う
のが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限
定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族
炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル
類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、ニトリ
ル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いら
れる。反応温度は、約−２０℃ないし約１３０℃、好ま
しくは約０℃ないし約１００℃である。反応時間は、通
常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし
約１２時間である。生成物は反応液のまま、あるいは粗
製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従
って単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィー等の分離手段により容易に精製することができる。

【００３７】前記各反応において、原料化合物が置換基
としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、
これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるよう
な保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必
要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。アミノの保護基としては、例えばホル
ミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アル
キル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
等）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキル
オキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これら
の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニ
トロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を
有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル
等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブ
チルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ_6-10アリー
ル（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置
換基の数は１ないし３個である。ヒドロキシの保護基と
しては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ
_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、Ｃ
_7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピ
オニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラル
キルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカル
ボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニル、シリル等が用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ter
t-ブチル等）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル
等）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル
等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし４個
である。また、保護基の除去方法としては、自体公知又
はそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元
反応が用いられる。いずれの場合にも、更に所望によ
り、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反
応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反
応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上
を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成する
ことができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講
座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方
法が採用される。

【００３８】前記「アルコール類」としては、例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、tert-ブタノール等が挙げられる。前記「エーテ
ル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等が挙げ
られる。前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロ
エタン、四塩化炭素等が挙げられる。前記「脂肪族炭化
水素類」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シク
ロヘキサン等が挙げられる。前記「芳香族炭化水素類」
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼン等が挙げられる。前記「芳香族アミン類」
としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が
挙げられる。前記「アミド類」としては、例えば、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げら
れる。前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、
メチルエチルケトン等が挙げられる。前記「スルホキシ
ド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙
げられる。前記「ニトリル類」としては、例えば、アセ
トニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。前記
「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸等が挙げられる。

【００３９】上記反応により、目的物が遊離の状態で得
られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、ま
た塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は
他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合
物（Ｉ）（化合物（Ｉa）及び（Ｉb）を含む）は、公知
の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再
結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、
精製することができる。化合物（Ｉ）が、コンフィギュ
レーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレ
オマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所
望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離
することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体であ
る場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に
分離することができる。化合物（Ｉ）に立体異性体が存
在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの
混合物の場合も本発明に含まれる。また、化合物（Ｉ）
は、水和物又は非水和物であってもよい。

【００４０】化合物（Ｉ）は優れた脳保護作用（脳浮
腫、脳血管障害又は頭部外傷の予防治療）を有し、また
毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品
として有用である。化合物（Ｉ）を含有してなる本発明
製剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ
ー、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト
等）に対して、優れた脳保護作用を示し、脳内移行性、
代謝安定性にも優れるため、脳浮腫の予防治療剤、脳血
管障害（とりわけ脳血管障害急性期）の予防治療剤、頭
部外傷の治療剤、あるいは脳腫瘍等の予防治療剤等とし
て用いることができる。

【００４１】化合物（Ｉ）を含有してなる本発明製剤
は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられ
ている自体公知の手段に従って、化合物（Ｉ）をそのま
まあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例え
ば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、
液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口
的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全
に投与することができる。化合物（Ｉ）の本発明製剤中
の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量
％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、
症状等により異なるが、脳浮腫予防治療剤（抗脳浮腫
薬）として、例えば脳浮腫の患者（体重約６０ｋｇ）に
対し、注射剤として、１日当たり、有効成分〔化合物
（Ｉ）〕として約０.０１ないし約３０mg／kg体重、好
ましくは約０．１ないし約２０mg／kg体重を、更に好ま
しくは約１ないし約２０mg／kg体重を１日１ないし数回
に分けて投与すればよい。また、化合物（Ｉ）を他の抗
脳浮腫薬（例えば低分子デキストラン、グリセロール、
Ｄ−マンニトール等の高浸透圧剤、フロセミド等の利尿
剤、プレドニゾロン、デキサメタゾン等の副腎皮質ホル
モン等）、血栓溶解剤（例えば、t-PA(ティシュープラ
スミノーゲンアクティベータ)、ウロキナーゼ等）と併
用することもできる。

【００４２】本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬
理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用
の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固
形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あ
るいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必
要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、
吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもで
きる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニ
トール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤と
しては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトー
ル、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げら
れる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロ
キシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ
油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁
化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオ
ン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親
水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えば
ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリ
セリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤とし
ては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等
の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベ
ンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロ
ール等が挙げられる。

【００４３】

【発明の実施の形態】本発明は、更に以下の参考例、実
施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するも
のではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化
させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は通
常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない
限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol％を
示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意
味を示す。 s：シングレット（singlet） d：ダブレット（doublet） t：トリプレット（triplet） q：カルテット（quartet） dd：ダブルダブレット（double doublet） ddd：ダブルダブルダブレット（double double double
t） dt：ダブルトリプレット（double triplet） br：ブロード（broad） J：カップリング定数（coupling constant） Hz：ヘルツ（Hertz） CDCl₃：重クロロホルム¹ H-NMR：プロトン核磁気共鳴 Me：メチル

【００４４】

【実施例】参考例１ 1-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピリジル)エタノン ジイソプロピルアミン(33.2 mL)の無水テトラヒドロフ
ラン(300 mL)溶液を−７８℃に冷却し、かき混ぜながら
1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(148 mL)を滴下し
た。滴下終了後１０分間同温度でかき混ぜ、続いてβ-
ピコリン(20 g)を滴下した。温度を−１０〜０℃に上昇
させ、２０分間かき混ぜた後、p-アニス酸エチル(19.4
g)の無水テトラヒドロフラン(40 mL)溶液を滴下した。
滴下終了後室温で１時間かき混ぜ、水(100 mL)を加え
た。有機溶媒を減圧で留去し油状の生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。
残留した粗結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテルか
ら再結晶して表題化合物20.8g（収率 85 ％）を得た。 融点 71-72℃。

【００４５】参考例２ 上記参考例１に準じ、p-アニス酸エチルの代わりに、安
息香酸エチル、3,4-ジメトキシ安息香酸エチル、3,4,5-
トリメトキシ安息香酸エチル、4-(メトキシメトキシ)安
息香酸エチル、4-フルオロ安息香酸エチル、4-エチル安
息香酸エチル、3,4-メチレンジオキシ安息香酸エチル、
5-インダニルカルボン酸メチル、5,6,7,8-テトラヒドロ
-2-ナフトエ酸メチル、1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボ
ン酸メチル、2-ナフトエ酸メチルをそれぞれ用いて、下
記の参考例化合物２−１〜２−１１を合成した。 参考例化合物２−１：1-フェニル-2-(3-ピリジル)エタ
ノン 融点 44.5-45.5℃。 参考例化合物２−２：1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-
(3-ピリジル)エタノン融点 114-115℃。 参考例化合物２−３：2-(3-ピリジル)-1-(3,4,5-トリメ
トキシフェニル)エタノン 融点 104-105℃。 参考例化合物２−４：1-(4-メトキシメトキシフェニル)
-2-(3-ピリジル)エタノン 融点 43-44℃。 参考例化合物２−５：1-(4-フルオロフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノン 油状物。 参考例化合物２−６：1-(4-エチルフェニル)-2-(3-ピリ
ジル)エタノン 融点 80-81℃。 参考例化合物２−７：1-(3,4-メチレンジオキシフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン 融点 98-99℃。 参考例化合物２−８：1-(5-インダニル)-2-(3-ピリジ
ル)エタノン 融点 55-56℃。 参考例化合物２−９：2-(3-ピリジル)-1-(5,6,7,8-テト
ラヒドロ-2-ナフチル)エタノン 融点 65-66℃。 参考例化合物２−１０：1-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン 融点 89-90℃。 参考例化合物２−１１：1-(2-ナフチル)-2-(3-ピリジ
ル)エタノン 融点 69-70℃。 参考例３ 上記参考例２に準じ、β−ピコリンの代わりにα−ピコ
リン、γ−ピコリン、3,5-ルチジンをそれぞれ用いて、
下記の参考例化合物３−１〜３−５を合成した。 参考例化合物３−１：1-フェニル-2-(2-ピリジル)エタ
ノン 融点 59-60℃。 参考例化合物３−２：1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-ピ
リジル)エタノン 融点77-78℃。 参考例化合物３−３：1-フェニル-2-(4-ピリジル)エタ
ノン 融点 109-110℃。 参考例化合物３−４：1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-ピ
リジル)エタノン 融点103-104℃。 参考例化合物３−５：2-(5-メチル-3-ピリジル)-1-フェ
ニルエタノン 融点 53-54℃。

【００４６】参考例４ 2-シアノ-2-フェニル-1-(3-ピリジル)エタノン ニコチン酸エチル(10 g)とフェニルアセトニトリル(5.1
g)との tert-ブチルアルコール(30 mL)溶液にカリウム
tert-ブトキシド(6.4ｇ)を加え、反応液を１００℃で
３時間かき混ぜた。反応液を冷却後、水で希釈し、イソ
プロピルエーテルで洗浄した。水層を2N-塩酸でpH 7.0
に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留した粗結晶を酢酸エ
チル-イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物
6.0 g（収率 62 ％）を得た。 融点 148-149℃。 参考例５ 2-フェニル-1-(3-ピリジル)エタノン 2-シアノ-2-フェニル-1-(3-ピリジル)エタノン(5.0 g)
を48 ％臭化水素酸(50mL)に溶かし、１４０℃に５時間
加熱した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水
で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留した粗結晶をイソプ
ロピルエーテルから再結晶して表題化合物3.9 g（収率
88％）を得た。 融点 61-62℃。

【００４７】参考例６ 2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピリジル)エタ
ノン臭化水素酸塩 1-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピリジル)エタノン(6.85
g)を酢酸(36 mL)に溶かし、臭素(1.7 mL)を加えて８０
℃で３時間かき混ぜた。反応液を氷水で冷却し、析出し
た粗結晶を濾取した。粗結晶をエタノール-エチルエー
テルから再結晶して表題化合物10.4 g(収率 89 ％)を得
た。 融点 188-195℃。 参考例７ 上記参考例６に準じ、1-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノンの代わりに、1-フェニル-2-(3-ピリジ
ル)エタノン、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(3-ピリ
ジル)エタノン、2-(3-ピリジル)-1-(3,4,5-トリメトキ
シフェニル) エタノン、1-(4-メトキシメトキシフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン、1-(4-フルオロフェニル)
-2-(3-ピリジル)エタノン、1-フェニル-2-(2-ピリジル)
エタノン、1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-ピリジル)エ
タノン、1-フェニル-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(4-メ
トキシフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、2-(5-メチ
ル-3-ピリジル)-1-フェニルエタノン、1-(4-エチルフェ
ニル)-2-(3-ピリジル)エタノン、1-(3,4-メチレンジオ
キシフェニル)-2-(3-ピリジル)エタノン、1-(5-インダ
ニル)-2-(3-ピリジル)エタノン、2-(3-ピリジル)-1-(5,
6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エタノン、1-(1,4-ベ
ンゾジオキサン-6-イル)-2-(3-ピリジル)エタノン、1-
(2-ナフチル)-2-(3-ピリジル)エタノン、1-(4-メトキシ
フェニル)-2-(2-ピリジル)エタノン、2-フェニル-1-(3-
ピリジル)エタノンをそれぞれ用いて、下記の参考例化
合物７−１〜７−１８を合成した。 参考例化合物７−１：2-ブロモ-1-フェニル-2-(3-ピリ
ジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 208-215℃。 参考例化合物７−２：2-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 19
1-193℃。 参考例化合物７−３：2-ブロモ-2-(3-ピリジル)-1-(3,
4,5-トリメトキシフェニル)エタノン臭化水素酸塩 融
点 184-186℃。 参考例化合物７−４：2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 未精製のま
ま次の反応に用いた。 参考例化合物７−５：2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 189-
191℃。 参考例化合物７−６：2-ブロモ-1-フェニル-2-(2-ピリ
ジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 180-181℃。 参考例化合物７−７：2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニ
ル)-2-(2-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 170-
171℃。 参考例化合物７−８：2-ブロモ-1-フェニル-2-(4-ピリ
ジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 230-232℃。 参考例化合物７−９：2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 207-
209℃。 参考例化合物７−１０：2-ブロモ-2-(5-メチル-3-ピリ
ジル)-1-フェニルエタノン臭化水素酸塩 融点 189-19
3℃。 参考例化合物７−１１：2-ブロモ-1-(4-エチルフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 145-
146℃。 参考例化合物７−１２：2-ブロモ-1-(3,4-メチレンジオ
キシフェニル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩
融点 174-175℃。 参考例化合物７−１３：2-ブロモ-1-(5-インダニル)-2-
(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 177-178
℃。 参考例化合物７−１４：2-ブロモ-2-(3-ピリジル)-1-
(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)エタノン臭化水素
酸塩 融点 160-162℃。 参考例化合物７−１５：1-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イ
ル)-2-ブロモ-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩
油状物。 参考例化合物７−１６：2-ブロモ-1-(2-ナフチル)-2-(3
-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 197-199℃。 参考例化合物７−１７：2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニ
ル)-2-(2-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 170-
171℃。 参考例化合物７−１８：2-ブロモ-2-フェニル-1-(3-ピ
リジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 213-218℃。

【００４８】参考例８ [4-(4-メトキシフェニル)-5-(3-ピリジル)-1,3-チアゾ
ール-2-イル]アミン チオウレア(516 mg)のアセトニトリル(40 mL)懸濁液
に、2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピリジル)
エタノン臭化水素酸塩(2.5 g)を加え、かき混ぜながら
トリエチルアミン(0.95 mL)をゆっくり滴下した。滴下
終了後、還流温度で3時間かき混ぜ、放冷後、析出結晶
を濾取した。結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、エ
タノール、エチルエーテルの順で洗い、乾燥した。得ら
れた粗結晶をテトラヒドロフランから再結晶して表題化
合物1.5 g（収率 90 ％）を得た。 融点 265-266℃。 参考例９ N-メチル[4-(4-メトキシフェニル)-5-(3-ピリジル)-1,3
-チアゾール-2-イル]アミン N-メチルチオウレア(242 mg)のアセトニトリル(18 mL)
懸濁液に、2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノン臭化水素酸塩(1.0 g)を加え、かき混ぜ
ながらトリエチルアミン(0.4 mL)をゆっくり滴下した。
滴下終了後、還流温度で3時間かき混ぜ、溶媒を留去し
た。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。
残留した粗結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテルか
ら再結晶して表題化合物650 mg（収率 85 ％）を得た。 融点 158-159℃。

【００４９】参考例１０ N-[4-(4-メトキシフェニル)-5-(3-ピリジル)-1,3-チア
ゾール-2-イル]アセトアミド 出発化合物に[(4-メトキシフェニル)-5-(3-ピリジル)-
1,3-チアゾール-2-イル]アミンを用い、後述の実施例３
と同様の方法にて表題化合物を得た。収率 82％。 融点 208-210 ℃。 参考例１１ 2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(4-メトキシフェ
ニル)-5-(3-ピリジル)-1,3-チアゾール 1-ピペラジンカルボチオアミド(387 mg)のアセトニトリ
ル(15 mL)溶液に、2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2
-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩(1.0 g)を懸濁し、
かき混ぜながらトリエチルアミン(0.4 mL)をゆっくり滴
下した。滴下終了後、還流温度で3時間かき混ぜ、溶媒
を留去した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留
去した。残さをピリジン(2 mL)に溶かし、氷冷して塩化
アセチル(0.3 mL)を加え、室温で１時間放置した。反応
液を氷水中にあけ、成績体を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-メタノール
＝9:1）で精製して表題化合物300 mg（収率 28 ％）を
得た。 油状物。

【００５０】参考例１２ [4-(4-メトキシフェニル)-5-(3-ピリジル)-1,3-チアゾ
ール-2-イル]アミン塩酸塩 [4-(4-メトキシフェニル)-5-(3-ピリジル)-1,3-チアゾ
ール-2-イル]アミン(200 mg)を1％塩酸メタノール(3.2
mL)に溶解し、溶媒を留去した。得られた粗結晶をメタ
ノール-酢酸エチルから再結晶して表題化合物180 mg
（収率 80 ％）を得た。 融点 145-150℃。

【００５１】参考例８〜１２で得られた化合物の化学構
造式を以下の表１に示す。

【表１】

【００５２】参考例１３ 以下の表２〜表７に記載の参考例化合物１３−１〜１３
−１０２を、参考例８〜１２、特開昭６１−１０５８０
号公報およびＵＳＰ ４，６１２，３２１に記載の方法
に準じて合成した。

【表２】

【表３】

【００５３】

【表４】

【表５】

【００５４】

【表６】

【表７】

【００５５】参考例１４ N-(4-クロロベンゾイル)プロピレンイミン プロピレンイミン(12.3 mL)のテトラヒドロフラン(160
mL)溶液を1N-水酸化ナトリウム水溶液に加えた。この混
合物に0℃で4-クロロベンゾイルクロリド(25 g)を滴下
した。滴下終了後、さらに30分撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去
し、表題化合物 24.9 g(収率 89 %)を得た。 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.15
(1H, d, J= 2.9 Hz), 2.51-2.66 (2H, m), 7.39-7.47
(2H, m), 7.93-8.01 (2H, m). 参考例１５ 参考例１４に準じ、4-クロロベンゾイルクロリドの代わ
りに、3-クロロベンゾイルクロリド、2-クロロベンゾイ
ルクロリド、2-メチルベンゾイルクロリド、3-メチルベ
ンゾイルクロリド、4-メチルベンゾイルクロリド、2-メ
トキシベンゾイルクロリド、3-メトキシベンゾイルクロ
リド、4-エチルベンゾイルクロリド、4-(1-メチルエチ
ル)ベンゾイルクロリド、4-(1,1-ジメチルエチル)ベン
ゾイルクロリド、4-プロピルベンゾイルクロリド、4-ブ
チルベンゾイルクロリド、4-ヘキシルベンゾイルクロリ
ド、4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド、4-ト
リフルオロメチルベンゾイルクロリド、3,4-ジメトキシ
ベンゾイルクロリド、3,4-ジメチルベンゾイルクロリ
ド、3,5-ジメチルベンゾイルクロリド、3,4-メチレンジ
オキシベンゾイルクロリド、2-ナフトイルクロリドをそ
れぞれ用いて、下記の参考例化合物１５−１〜１５−２
０を合成した。 参考例化合物１５−１：N-(3-クロロベンゾイル)プロピ
レンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.40 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.17
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.53-2.68 (2H, m), 7.40 (1H, d
d, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.53 (1H, ddd, J= 8.1, 2.2, 1.
5 Hz), 7.90 (1H, dt, J= 7.7, 1.5 Hz), 8.00 (1H, d
d, J= 2.2, 1.5 Hz). 参考例化合物１５−２：N-(2-クロロベンゾイル)プロピ
レンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (3H, d, J= 5.1 Hz), 2.12
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.53 (1H, d, J= 5.5 Hz), 2.56-
2.68 (1H, m), 7.28-7.48 (3H, m), 7.75-7.81 (1H,
m). 参考例化合物１５−３：N-(2-メチルベンゾイル)プロピ
レンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.08
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.43-2.57 (5H, m), 7.20-7.31
(2H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 7.7 H
z). 参考例化合物１５−４：N-(3-メチルベンゾイル)プロピ
レンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.14
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.51-2.66 (2H,
m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m). 参考例化合物１５−５：N-(4-メチルベンゾイル)プロピ
レンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.12
(1H, d, J= 2.9 Hz), 2.42 (3H, s), 2.50-2.62 (2H,
m), 7.25 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 H
z). 参考例化合物１５−６：N-(2-メトキシベンゾイル)プロ
ピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.10
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.50 (1H, d, J= 5.9Hz), 2.53-
2.65 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.4
1-7.52 (1H, m), 7.81-7.88 (1H, m). 参考例化合物１５−７：N-(3-メトキシベンゾイル)プロ
ピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.40 (3H, d, J= 5.9 Hz), 2.14
(1H, d, J= 2.9 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.86 (3H,
s), 7.10 (1H, ddd, J= 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.37(1H,
dd, J= 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 2.6, 1.5 H
z), 7.63 (1H, ddd,J= 7.3, 1.5, 1.1 Hz). 参考例化合物１５−８：N-(4-エチルベンゾイル)プロピ
レンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.27 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.39
(3H, d, J= 5.5 Hz), 2.13 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.50-
2.61 (2H, m), 2.71 (2H, q, J= 7.6 Hz), 7.28(2H, d,
J= 7.7 Hz), 7.95 (2H, d, J= 7.7 Hz). 参考例化合物１５−９：N-[4-(1-メチルエチル)ベンゾ
イル]プロピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.28 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.40
(3H, d, J= 5.5 Hz), 2.13 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.50-
2.64 (2H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=
8.2 Hz), 7.96 (2H, d, J= 8.2 Hz). 参考例化合物１５−１０：N-[4-(1,1-ジメチルエチル)
ベンゾイル]プロピレンイミン プロピレンイミン(11 mL, 0.14 mol)のテトラヒドロフ
ラン(160 mL)溶液を2N-水酸化ナトリウム水溶液(70 mL)
に加えた。この混合物に0℃で4-(1,1-ジメチルエチル)
ベンゾイルクロリド(25 g, 0.13 mol)を滴下した。滴下
終了後、さらに30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合
物 27 g(0.13 mol, 収率 99 %)を得た。 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.35 (9H, s), 1.41 (3H, d, J= 5.
5 Hz), 2.12 (1H, d, J=2.9 Hz), 2.51-2.64 (2H, m),
7.47 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J= 8.8 Hz). 参考例化合物１５−１１：N-(4-プロピルベンゾイル)プ
ロピレンイミン油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.39
(3H, d, J= 5.5 Hz), 1.57-1.75 (2H, m), 2.12 (1H,
d, J= 3.3 Hz), 2.50-2.59 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=
7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J=
8.1 Hz). 参考例化合物１５−１２：N-(4-ブチルベンゾイル)プロ
ピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.94 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.26-
1.47 (5H, m), 1.54-1.73 (2H, m), 2.12 (1H, d, J=
2.9 Hz), 2.51-2.62 (2H, m), 2.67 (2H, t, J= 7.7 H
z), 7.26 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J= 8.1 H
z). 参考例化合物１５−１３：N-(4-ヘキシルベンゾイル)プ
ロピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 0.89 (3H, t, J= 6.6 Hz), 1.24-
1.38 (6H, m), 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 1.56-1.68
(2H, m), 2.12 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.51-2.61 (2H,
m), 2.66 (2H, t, J= 7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.1 H
z), 7.94 (2H, d, J= 8.1 Hz). 参考例化合物１５−１４：N-(4-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル)プロピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.40 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.16
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.53-2.68 (2H, m), 7.29 (2H,
d, J= 9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J= 9.0 Hz).参考例化合
物１５−１５：N-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)プ
ロピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ :1.40 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.19
(1H, d, J= 3.7 Hz), 2.54-2.70 (2H, m), 7.73 (2H,
d, J= 8.0 Hz), 8.13 (2H, d, J= 8.0 Hz). 参考例化合物１５−１６：N-(3,4-ジメトキシベンゾイ
ル)プロピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.41 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.12
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.51-2.63 (2H, m), 3.94 (3H,
s), 3.95 (3H, s), 6.92 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.56 (1
H, d, J= 2.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz). 参考例化合物１５−１７：N-(3,4-ジメチルベンゾイル)
プロピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.12
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.32 (6H, s), 2.49-2.61 (2H,
m), 7.21 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.7,
1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J= 1.8 Hz). 参考例化合物１５−１８：N-(3,5-ジメチルベンゾイル)
プロピレンイミン 3,5-ジメチル安息香酸(25 g, 0.17 mol)とジメチルホル
ムアミド(0.1 mL)を0℃で塩化チオニル(50 mL)に加え
た。混合物を2時間加熱還流させた。過剰の塩化チオニ
ルを減圧下で留去し、残さにトルエン(50 mL)を加え
た。トルエンを減圧下で留去し、油状の3,5-ジメチルベ
ンゾイルクロリドを得た。プロピレンイミン(14 mL, 0.
18 mol)のテトラヒドロフラン(160 mL)溶液を1N-水酸化
ナトリウム水溶液(180 mL)に加えた。この混合物に0℃
で3,5-ジメチルベンゾイルクロリドを滴下した。滴下終
了後、さらに30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物
31 g(0.16 mol, 収率 99%)を得た。 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.13 (1
H, d, J= 3.7 Hz), 2.37(6H, s), 2.47-2.62 (2H, m),
7.19 (1H, s), 7.64 (2H, s). 参考例化合物１５−１９：N-(3,4-メチレンジオキシベ
ンゾイル)プロピレンイミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.38 (3H, d, J= 4.9 Hz), 2.11
(1H, d, J= 3.1 Hz), 2.48-2.64 (2H, m), 6.05 (2H,
s), 6.86 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.7 H
z), 7.65 (1H, dd, J= 8.2, 1.7 Hz). 参考例化合物１５−２０：N-(2-ナフトイル)プロピレン
イミン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.44 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.22
(1H, d, J= 3.3 Hz), 2.57-2.84 (2H, m), 7.50-7.65
(2H, m), 7.85-8.00 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J=8.6,
1.5 Hz), 8.59 (1H, s).

【００５６】参考例１６ 1-(2-クロロフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン ジイソプロピルアミン(15.4 mL)の無水テトラヒドロフ
ラン(100 mL)溶液を-50℃に冷却し、かき混ぜながら1.6
M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(69 mL)を滴下した。
滴下終了後10分間かき混ぜ、続いてγ-ピコリン (20 g)
の無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を-30℃で滴下し
た。1時間かき混ぜた後、N-(2-クロロベンゾイル)プロ
ピレンイミン(20 g)の無水テトラヒドロフラン(10 mL)
溶液を-10℃で滴下した。滴下終了後室温で2時間かき混
ぜた。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸
エチル＝1:1)で精製して表題化合物16.4 g(収率 71 %)
を得た。 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 4.28 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=
6.2 Hz), 7.28-7.39 (1H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 8.5
6 (2H, d, J= 6.2 Hz).

【００５７】参考例１７ 参考例１６に準じ、N-(2-クロロベンゾイル)プロピレン
イミンの代わりにN-(3-クロロベンゾイル)プロピレンイ
ミン、N-(4-クロロベンゾイル)プロピレンイミン、N-(2
-メチルベンゾイル)プロピレンイミン、N-(3-メチルベ
ンゾイル)プロピレンイミン、N-(4-メチルベンゾイル)
プロピレンイミン、N-(2-メトキシベンゾイル)プロピレ
ンイミン、N-(3-メトキシベンゾイル)プロピレンイミ
ン、N-(4-エチルベンゾイル)プロピレンイミン、N-[4-
(1-メチルエチル)ベンゾイル]プロピレンイミン、N-[4-
(1,1-ジメチルエチル)ベンゾイル]プロピレンイミン、N
-(4-プロピルベンゾイル)プロピレンイミン、N-(4-ブチ
ルベンゾイル)プロピレンイミン、N-(4-ヘキシルベンゾ
イル)プロピレンイミン、N-(4-トリフルオロメトキシベ
ンゾイル)プロピレンイミン、N-(4-トリフルオロメチル
ベンゾイル)プロピレンイミン、N-(3,4-ジメトキシベン
ゾイル)プロピレンイミン、N-(3,4-ジメチルベンゾイ
ル)プロピレンイミン、N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プ
ロピレンイミン、N-(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)
プロピレンイミン、N-(2-ナフトイル)プロピレンイミン
をそれぞれ用いて、下記の参考例化合物１７−１〜１７
−２０を合成した。 参考例化合物１７−１：1-(3-クロロフェニル)-2-(4-ピ
リジル)エタノン 融点 79-80℃。 参考例化合物１７−２：1-(4-クロロフェニル)-2-(4-ピ
リジル)エタノン 融点 93-94℃。 参考例化合物１７−３：1-(2-メチルフェニル)-2-(4-ピ
リジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 2.48 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.
19 (2H, d, J= 6.2 Hz),7.24-7.47 (3H, m), 7.73 (1H,
d, J= 7.7 Hz), 8.56 (2H, d, J= 6.2 Hz). 参考例化合物１７−４：1-(3-メチルフェニル)-2-(4-ピ
リジル)エタノン 融点 115-116℃。 参考例化合物１７−５：1-(4-メチルフェニル)-2-(4-ピ
リジル)エタノン 融点 110-111℃。 参考例化合物１７−６：1-(2-メトキシフェニル)-2-(4-
ピリジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.
95-7.07 (2H, m), 7.17(2H, d, J= 5.9 Hz), 7.50 (1H,
ddd, J= 8.4, 7.3, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 7.7,
1.8 Hz), 8.53 (2H, d, J= 5.9 Hz). 参考例化合物１７−７：1-(3-メトキシフェニル)-2-(4-
ピリジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.
14 (1H, ddd, J= 8.1, 2.6, 1.1 Hz), 7.20 (2H, d, J=
6.2 Hz）, 7.36 (1H, dd, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.51 (1
H, dd, J= 2.6, 1.5 Hz), 7.58 (1H, ddd, J= 7.7, 1.
5, 1.1 Hz), 8.57 (2H, d, J= 6.2 Hz). 参考例化合物１７−８：1-(4-エチルフェニル)-2-(4-ピ
リジル)エタノン 融点 87-89℃。 参考例化合物１７−９：1-[4-(1-メチルエチル)フェニ
ル]-2-(4-ピリジル)エタノン 融点 86-88℃。 参考例化合物１７−１０：1-[4-(1,1-ジメチルエチル)
フェニル]-2-(4-ピリジル)エタノン ジイソプロピルアミン(15.4 mL, 0.11 mol)の無水テト
ラヒドロフラン(100 mL)溶液を-50℃に冷却し、かき混
ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(69mL,
0.11 mol)を滴下した。滴下終了後10分間かき混ぜ、続
いてγ-ピコリン (9.3 g, 0.10 mol)の無水テトラヒド
ロフラン(10 mL)溶液を-30℃で滴下した。1時間かき混
ぜた後、N-[4-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾイル]プロピ
レンイミン(22g, 0.10 mol)の無水テトラヒドロフラン
(10 mL)溶液を-30℃で滴下した。滴下終了後徐々に室温
まで昇温し、2時間かき混ぜた。反応混合物に水(100 m
L)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥
後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン-酢酸エチル、1:1)で精製し、ジイ
ソプロピルエーテル-ヘキサンから再結晶して表題化合
物11 g(収率 43 %)を得た。融点 75-76℃。 参考例化合物１７−１１：1-(4-プロピルフェニル)-2-
(4-ピリジル)エタノン 融点 71-72℃。 参考例化合物１７−１２：1-(4-ブチルフェニル)-2-(4-
ピリジル)エタノン 融点 41-43℃。 参考例化合物１７−１３：1-(4-ヘキシルフェニル)-2-
(4-ピリジル)エタノン 融点 57-58℃。 参考例化合物１７−１４：2-(4-ピリジル)-1-(4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)エタノン 融点 65-66℃。 参考例化合物１７−１５：2-(4-ピリジル)-1-(4-トリフ
ルオロメチルフェニル)エタノン 融点 94-95℃。 参考例化合物１７−１６：1-(3,4-ジメトキシフェニル)
-2-(4-ピリジル)エタノン 融点 110-111℃。 参考例化合物１７−１７：1-(3,4-ジメチルフェニル)-2
-(4-ピリジル)エタノン 融点 81-83℃。 参考例化合物１７−１８ 1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン ジイソプロピルアミン(15.4 mL, 0.11 mol)の無水テト
ラヒドロフラン(100 mL)溶液を-50℃に冷却し、かき混
ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(69 mL,
0.11 mol)を滴下した。滴下終了後10分間かき混ぜ、続
いてγ-ピコリン (9.3 g, 0.10 mol)の無水テトラヒド
ロフラン(10 mL)溶液を-30℃で滴下した。1時間かき混
ぜた後、N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミン
(19 g, 0.10mol)の無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液
を-30℃で滴下した。滴下終了後徐々に室温まで昇温
し、2時間かき混ぜた。反応混合物に水(100 mL)を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶
媒を留去した。残さをジイソプロピルエーテル-ヘキサ
ンから結晶化して表題化合物13 g(収率 58 %)を得た。 融点 90-91℃。 参考例化合物１７−１９：1-(3,4-メチレンジオキシフ
ェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン 融点 126-127℃。 参考例化合物１７−２０：1-(2-ナフチル)-2-(4-ピリジ
ル)エタノン 融点 114-115℃。 参考例１８ 参考例１７に準じ、γ-ピコリンの代わりにβ-ピコリン
を用いて、下記の参考例化合物１８−１〜１８−９を合
成した。 参考例化合物１８−１：1-(2-クロロフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 4.28 (2H, s), 7.18-7.49 (5H,
m), 7.59-7.67 (1H, m),8.47-8.56 (2H, m). 参考例化合物１８−２：1-(3-クロロフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 4.29 (2H, s), 7.25-7.34 (1H,
m), 7.44 (1H, t, J= 7.7Hz), 7.54-7.63 (2H, m), 7.9
0 (1H, dt, J= 7.7, 1.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.8,
1.5 Hz), 8.49-8.57 (2H, m). 参考例化合物１８−３：1-(4-クロロフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノン¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 4.27 (2H, s), 7.24-7.31 (1H,
m), 7.47 (2H, d, J= 8.8Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.9
6 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.46-8.53 (2H, m). 参考例化合物１８−４：1-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 2.47 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.
18-7.47 (5H, m), 7.73(1H, d, J= 7.7 Hz), 8.47-8.56
(2H, m). 参考例化合物１８−５：1-(3-メチルフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 2.43 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.
17-7.36 (1H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.58-7.65 (1H,
m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.50-8.56 (2H, m). 参考例化合物１８−６：1-(4-メチルフェニル)-2-(3-ピ
リジル)エタノン 融点 72-74℃。 参考例化合物１８−７：1-(3-メトキシフェニル)-2-(3-
ピリジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 3.86 (3H, s), 4.29 (2H, s), 7.
14 (1H, ddd, J= 8.1, 2.6, 1.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J
= 7.3, 4.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J= 8.1, 7.7 Hz), 7.5
3 (1H, dd, J= 2.6, 1.8 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 8.5
0-8.55 (2H, m). 参考例化合物１８−８：1-[4-(1,1-ジメチルエチル)フ
ェニル]-2-(3-ピリジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.34 (9H, s), 4.28 (2H, s), 7.
22-7.31 (1H, m), 7.50(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.56-7.65
(1H, m), 7.96 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.48-8.55 (2H,
m). 参考例化合物１８−９：1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-
(3-ピリジル)エタノン 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 2.38 (6H, s), 4.27 (2H, s), 7.
24-7.30 (2H, m), 7.58-7.63 (3H, m), 8.50-8.52 (2H,
m).

【００５８】参考例１９ 参考例１に準じ、p-アニス酸エチルの代わりに4-ジメチ
ルアミノ安息香酸エチルを用いて、下記の参考例化合物
１９を合成した。 参考例化合物１９：1-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-
(4-ピリジル)エタノン 融点 189-192℃。 参考例２０ 2-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-(4-ピリジル)
エタノン イソニコチン酸エチル(12 g)と4-(1,1-ジメチルエチル)
フェニルアセトニトリル(9.1 g)との tert-ブチルアル
コール(36 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(7.3ｇ)
を加え、反応液を１００℃で３時間かき混ぜた。反応液
を冷却後、水で希釈し、イソプロピルエーテルで洗浄し
た。水層を2N-塩酸でpH 7.0に調整し、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去し
た。残留した粗結晶を酢酸エチル-イソプロピルエーテ
ルから再結晶して 2-シアノ-2-[4-(1,1-ジメチルエチ
ル)フェニル]-1-(4-ピリジル)エタノン5.09 g（収率 35
％）を得た。得られた2-シアノ-2-[4-(1,1-ジメチルエ
チル)フェニル]-1-(4-ピリジル)エタノン(5.0 g)を４８
％臭化水素酸(50 mL)に溶かし、１４０℃で5時間加熱し
た。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和
し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾
燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝1:1）で精製し
て表題化合物3.1 g（収率 68 ％）を得た。 油状物。¹ H-NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (9H, s), 4.25 (2H, s), 7.
18 (2H, d, J= 8.4 Hz),7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.7
8 (2H, d, J= 6.2 Hz), 8.81 (2H, d, J= 6.2 Hz).

【００５９】参考例２１ 2-(3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン 参考例２０に準じ、4-(1,1-ジメチルエチル)フェニルア
セトニトリルの代わりに 3,5-ジメチルフェニルアセト
ニトリルを用いて、表題化合物を合成した。 融点 96-97℃。 参考例２２ 参考例６に準じ、1-(4-メトキシフェニル)-2-(3-ピリジ
ル)エタノンの代わりに、1-(2-クロロフェニル)-2-(3-
ピリジル)エタノン、1-(3-クロロフェニル)-2-(3-ピリ
ジル)エタノン、1-(4-クロロフェニル)-2-(3-ピリジル)
エタノン、1-(2-メチルフェニル)-2-(3-ピリジル)エタ
ノン、1-(3-メチルフェニル)-2-(3-ピリジル)エタノ
ン、1-(4-メチルフェニル)-2-(3-ピリジル)エタノン、1
-(3-メトキシフェニル)-2-(3-ピリジル)エタノン、1-[4
-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(3-ピリジル)エタ
ノン、1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(3-ピリジル)エタ
ノン、1-(2-クロロフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノ
ン、1-(3-クロロフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1
-(4-クロロフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(2-
メチルフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(3-メチ
ルフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(4-メチルフ
ェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(2-メトキシフェ
ニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(3-メトキシフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(4-エチルフェニル)-2
-(4-ピリジル)エタノン、1-[4-(1-メチルエチル)フェニ
ル]-2-(4-ピリジル)エタノン、1-[4-(1,1-ジメチルエチ
ル)フェニル]-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(4-プロピル
フェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(4-ブチルフェ
ニル)-2-(4-ピリジル)エタノン、1-(4-ヘキシルフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン、2-(4-ピリジル)-1-(4-ト
リフルオロメトキシフェニル)エタノン、2-(4-ピリジ
ル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン、1-(4
-ジメチルアミノフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭
化水素酸塩、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(4-ピリジ
ル)エタノン、1-(3,4-ジメチルフェニル)-2-(4-ピリジ
ル)エタノン、1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ピリジ
ル)エタノン、1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-(4
-ピリジル)エタノン、1-(2-ナフチル)-2-(4-ピリジル)
エタノン、2-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-1-(4-
ピリジル)エタノン、2-(3,5-ジメチルフェニル)-1-(4-
ピリジル)エタノンをそれぞれ用いて、下記の参考例化
合物２２−１〜２２−３３を合成した。 参考例化合物２２−１：2-ブロモ-1-(2-クロロフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 88-90℃。 参考例化合物２２−２：2-ブロモ-1-(3-クロロフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 164-166℃ 参考例化合物２２−３：2-ブロモ-1-(4-クロロフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 未精製のまま次の反応に用いた。 参考例化合物２２−４：2-ブロモ-1-(2-メチルフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 未精製のまま次の反応に用いた。 参考例化合物２２−５：2-ブロモ-1-(3-メチルフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 未精製のまま次の反応に用いた。 参考例化合物２２−６：2-ブロモ-1-(4-メチルフェニ
ル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 96-98℃。

【００６０】参考例化合物２２−７：2-ブロモ-1-(3-メ
トキシフェニル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 未精製のまま次の反応に用いた。 参考例化合物２２−８：2-ブロモ-1-[4-(1,1-ジメチル
エチル)フェニル]-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸
塩 融点 190-194℃。 参考例化合物２２−９：2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフェ
ニル)-2-(3-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 195-197℃。 参考例化合物２２−１０：2-ブロモ-1-(2-クロロフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 157-159℃。 参考例化合物２２−１１：2-ブロモ-1-(3-クロロフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 178-181℃。 参考例化合物２２−１２：2-ブロモ-1-(4-クロロフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 189-193℃。 参考例化合物２２−１３：2-ブロモ-1-(2-メチルフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 183-186℃。 参考例化合物２２−１４：2-ブロモ-1-(3-メチルフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 未精製のまま次の反応に用いた。 参考例化合物２２−１５：2-ブロモ-1-(4-メチルフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 111-113℃。 参考例化合物２２−１６：2-ブロモ-1-(2-メトキシフェ
ニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 168-171℃。 参考例化合物２２−１７：2-ブロモ-1-(3-メトキシフェ
ニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 未精製のまま次の反応に用いた。 参考例化合物２２−１８：2-ブロモ-1-(4-エチルフェニ
ル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 170-173℃。

【００６１】参考例化合物２２−１９：2-ブロモ-1-[4-
(1-メチルエチル)フェニル]-2-(4-ピリジル)エタノン臭
化水素酸塩 融点 185-188℃。 参考例化合物２２−２０：2-ブロモ-1-[4-(1,1-ジメチ
ルエチル)フェニル]-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素
酸塩 1-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(4-ピリジル)
エタノン(10 g, 39 mmol)を酢酸(40 mL)に溶かし、臭素
(2.0 mL, 39 mmol)を加えて80℃で3時間かき混ぜた。反
応液を氷水で冷却し、析出した粗結晶を濾取した。粗結
晶を酢酸エチルで洗浄し表題化合物 9.6 g(収率 81％)
を得た。 融点 209-212℃。 参考例化合物２２−２１：2-ブロモ-1-(4-プロピルフェ
ニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 167-170℃。参考例化合物２２−２２：2-ブロモ-1
-(4-ブチルフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素
酸塩 融点 158-161℃。 参考例化合物２２−２３：2-ブロモ-1-(4-ヘキシルフェ
ニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 153-155℃。 参考例化合物２２−２４：2-ブロモ-2-(4-ピリジル)-1-
(4-トリフルオロメトキシフェニル)エタノン臭化水素酸
塩 未精製のまま次の反応に用いた。 参考例化合物２２−２５：2-ブロモ-2-(4-ピリジル)-1-
(4-トリフルオロメチルフェニル)エタノン臭化水素酸塩 融点 190-194℃。 参考例化合物２２−２６：2-ブロモ-1-(4-ジメチルアミ
ノフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン二臭化水素酸塩 融点 163-167℃。 参考例化合物２２−２７：2-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシ
フェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 174-175℃。 参考例化合物２２−２８：2-ブロモ-1-(3,4-ジメチルフ
ェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 196-199℃。 参考例化合物２２−２９：2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフ
ェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン(7.
0 g, 31 mmol)を酢酸(35mL)に溶かし、臭素(1.6 mL, 31
mmol)を加えて80℃で3時間かき混ぜた。残さに酢酸エ
チルを加え、析出してくる粗結晶を濾取した。粗結晶を
酢酸エチルで洗浄し表題化合物 16 g(収率 96％)を得
た。 融点 216-219℃。 参考例化合物２２−３０：2-ブロモ-1-(3,4-メチレンジ
オキシフェニル)-2-(4-ヒ゜リシ゛ル)エタノン臭化水素酸塩 融点 211-214℃。 参考例化合物２２−３１：2-ブロモ-1-(2-ナフチル)-2-
(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 149-152℃。 参考例化合物２２−３２：2-ブロモ-2-[4-(1,1-ジメチ
ルエチル)フェニル]-1-(4-ピリジル)エタノン臭化水素
酸塩 未精製のまま次の反応に用いた。 参考例化合物２２−３３：2-ブロモ-2-(3,5-ジメチルフ
ェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 融点 186-188℃。

【００６２】参考例２３ 以下の表８〜表２１に記載の参考例化合物２３−１〜２
３−２２２を、参考例８〜１２、特開昭６１−１０５８
０号公報およびＵＳＰ ４，６１２，３２１に記載の方
法に準じて合成した。

【表８】

【表９】

【００６３】

【表１０】

【表１１】

【００６４】

【表１２】

【表１３】

【００６５】

【表１４】

【表１５】

【００６６】

【表１６】

【表１７】

【００６７】

【表１８】

【表１９】

【００６８】

【表２０】

【表２１】

【００６９】

【表２２】

【表２３】

【００７０】

【表２４】

【表２５】

【００７１】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【００７２】参考例２３−１２８ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アセトアミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.50 g, 1.78 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.06 g, 0.51 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (5 mL) 溶液に、塩化アセチル (0.21
g, 2.67 mmol)を加え、80℃で14時間攪拌した。反応混
合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固体を濾
取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。粗結
晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.17 g (収
率 29％) を得た。 融点 284-286℃。 参考例２３−１３３ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン 2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(4-ピリジル)エ
タノン臭化水素酸塩 (5.0 g, 13 mmol) とチオ尿素 (1.
0 g, 14 mmol) のアセトニトリル (60 mL) 溶液に、ト
リエチルアミン (1.9 ml, 14 mmol) を滴下し、室温で3
時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。得られた粗
結晶を酢酸エチルより再結晶して表題化合物 2.0 g (7.
2 mmol, 収率 55％) を得た。 融点 242-244℃。 参考例２３−１３７ N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン (0.40 g, 1.29 mmo
l) と4-ジメチルアミノピリジン (0.05 g, 0.39mmol)
のN,N-ジメチルアセトアミド (4 mL) 溶液に、塩化アセ
チル (0.15 g, 1.94 mmol) を加え、80℃で14時間攪拌
した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出
した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾
燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物
0.23 g (収率 50％) を得た。 融点 280-281℃。 参考例２３−１４３ N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン 2-ブロモ-1-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-2-(4-
ピリジル)エタノン臭化水素酸塩(5.0 g, 12 mmol) とチ
オ尿素 (0.95 g, 13 mmol) のアセトニトリル (60 mL)
溶液に、トリエチルアミン (1.8 ml, 13 mmol) を滴下
し、3時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し
た。得られた粗結晶をエタノールより再結晶して表題化
合物 2.6 g(8.4 mmol, 収率 69％) を得た。 融点 254-257℃。

【００７３】参考例２３−１６４ N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]ベンズアミド N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン (0.50 g, 1.62 mmo
l)と4-ジメチルアミノピリジン (0.05 g, 0.39mmol) の
N,N-ジメチルアセトアミド (5 mL) 溶液に、塩化ベンゾ
イル (0.15 g,1.94 mmol) を加え、80℃で14時間攪拌し
た。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出し
た固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥
した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物
0.44 g (収率 66％) を得た。 融点 292-294℃。 参考例２３−１６５ N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]ニコチンアミド N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン (0.50 g, 1.62 mmo
l)と4-ジメチルアミノピリジン (0.06 g, 0.49mmol) の
N,N-ジメチルアセトアミド (5 mL) 溶液に、塩化ニコチ
ノイル塩酸塩 (0.43 g, 2.42 mmol) を加え、70℃で14
時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注
ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いし
た後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表
題化合物 0.49 g (収率 73％) を得た。 融点 326-328℃。 参考例２３−１６８ N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]シクロペンタンカルボキサ
ミド N-[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-5-(4-ピリジ
ル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン (0.50 g, 1.62 mmo
l)と4-ジメチルアミノピリジン (0.06 g, 0.49mmol) の
N,N-ジメチルアセトアミド (5 mL) 溶液に、塩化シクロ
ペンタンカルボニル (0.32 g, 2.42 mmol) を加え、70
℃で14時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム
水を注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水
洗いした後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶
して表題化合物 0.43 g (収率 66％) を得た。 融点 309-311℃。

【００７４】参考例２３−１９４ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]プロピオンアミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.51 g, 1.8 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.06 g, 0.52 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (20 mL) 溶液に、塩化プロピオニル
(0.18 g, 1.96 mmol) を加え、80℃で14時間攪拌した。
反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固
体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥し
た。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.4
1 g (収率 67％) を得た。 融点 291-293℃。 参考例２３−１９５ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]-2-メチルプロピオンアミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.50 g, 1.8 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.06 g, 0.53 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (20 mL) 溶液に、塩化2-メチルプロ
ピオニル (0.20 g,1.91 mmol) を加え、80℃で14時間攪
拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析
出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、
乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合
物 0.52 g (収率 83％) を得た。 融点 270-272℃。 参考例２３−１９６ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]-2-フェニルアセトアミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.51 g, 1.8 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.06 g, 0.52 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (15 mL) 溶液に、塩化2-フェニルア
セチル (0.32 g, 2.0 mmol) を加え、80℃で14時間攪拌
した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出
した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾
燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物
0.33 g (収率 46％) を得た。 融点 226-229℃。 参考例２３−１９７ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]ベンズアミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.51 g, 1.8 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.06 g, 0.52 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (20 mL) 溶液に、塩化ベンゾイル
(0.30 g, 2.15 mmol) を加え、80℃で14時間攪拌した。
反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出した固
体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥し
た。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 0.1
8 g (収率 26％) を得た。 融点 285-286℃。 参考例２３−１９８ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]シクロペンタンカルボキサミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.51 g, 1.8 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.07 g, 0.56 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (10 mL) 溶液に、塩化シクロペンタ
ンカルボニル (0.33 g, 2.47 mmol) を加え、70℃で14
時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注
ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いし
た後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表
題化合物 0.41 g (収率 59％) を得た。 融点 275-278℃。

【００７５】参考例２３−１９９ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]ニコチンアミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.52 g, 1.9 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.07 g, 0.56 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (10 mL) 溶液に、塩化ニコチノイル
塩酸塩(0.51 g, 2.86 mmol) を加え、80℃で14時間攪拌
した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出
した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾
燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物
0.44 g (収率 61％) を得た。 融点 267-270℃。 参考例２３−２００ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]イソニコチンアミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.51 g, 1.8 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.07 g, 0.56 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (10 mL) 溶液に、塩化イソニコチノ
イル塩酸塩(0.48 g, 2.72 mmol) を加え、80℃で14時間
攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、
析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした
後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題
化合物 0.22 g (収率 32％) を得た。 融点 302-304℃。 参考例２３−２０１ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]-N'-エチルウレア N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.51 g, 1.8 mmol)のN,N-ジ
メチルアセトアミド (10 mL) 溶液に、イソシアン酸エ
チル(0.20 g, 2.8 mmol) を加え、80℃で14時間攪拌し
た。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出し
た固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥
した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物
0.27 g (収率 42％) を得た。 融点 202-203℃。 参考例２３−２０２ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]-N'-プロピルウレア N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.51 g, 1.8 mmol)のN,N-ジ
メチルアセトアミド (15 mL) 溶液に、イソシアン酸プ
ロピル(0.23 g, 2.67 mmol) を加え、80℃で14時間攪拌
した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出
した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾
燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物
0.23 g (収率 33％) を得た。 融点 128-130℃。 参考例２３−２４６ N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]ピラジンカルボキサミド N-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(4-ピリジル)-1,3-チ
アゾール-2-イル]アミン (0.50 g, 1.8 mmol)と4-ジメ
チルアミノピリジン (0.06 g, 0.53 mmol) のN,N-ジメ
チルアセトアミド (5 mL) 溶液に、塩化ピラジンカルボ
ニル (0.44 g, 2.67 mmol) を加え、70℃で14時間攪拌
した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水を注ぎ、析出
した固体を濾取した。得られた固体を水洗いした後、乾
燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物
0.41 g (収率 59％) を得た。 融点 269-270℃。

【００７６】実験例１ 脳組織水分含量の測定 Jcl:Wistar系雄性ラット(10-11 週齢)を用い、ハロタン
麻酔下にラット右側(又は左側)頚動脈分岐部を露出した
後、外頚動脈よりナイロン糸栓子(直径0.28-0.30 mm)を
挿入し、中大脳動脈を閉塞(MCAO)した。なお、虚血中に
旋回もしくは傾斜歩行を示さなかったもの、及び実験終
了時脳底部に出血が認められたものは実験から除外し
た。参考例13-99の化合物を5% 0.1N HCl/salineに溶解
し、1 ml/kgを静脈注射した。対照群には溶媒を投与し
た。投与は虚血再開通直後及び4時間後、翌日及び翌々
日は朝(8:00-10:00)夕(16:00-18:00)の2回行なった。ラ
ットはMCAO 3 日後に断頭屠殺し、左右大脳皮質を分画
後すみやかに組織湿重量(WW)を測定し、その後乾燥器(9
5ーC)にて72時間以上乾燥した後乾燥重量(DW)を測定し
た。組織水分含量は計算式[(WW-DW)/WW %]より算出し
た。 統計解析は、対照群との間でStudent t検定を行っ
た。結果を表７に示す。Sham群は偽手術群、Vehicle群
は対照群（溶媒投与群）を示す。

【表２９】 この結果より、化合物（Ｉ）は脳血管障害後の脳組織水
分量を減少させ、脳浮腫に対して優れた治療効果を有す
ることがわかる。

【００７７】実験例２ 脳凍結損傷後の脳血管透過性に及ぼす影響 Jcl:Wistar系雄性ラット(11 週齢)を用い、ハロタン吸
入軽麻酔下に脳定位固定装置に固定し、正中線に沿って
頭皮を切開し、頭骨を露出した後、ドライアイスアセト
ン中で冷却(-50°C)した銅棒(先端直径 4 mm)を、Bregm
a 及び Ｌａｍｄａ縫合の中間の頭骨に １５ 秒間押
しあて右側大脳皮質に凍傷を負わせた。凍結損傷後、頭
皮は縫合しホームケージへ戻した。参考例13-99の化合
物を5% 0.1N HCl/salineに溶解し、1 ml/kgを静脈注射
した。対照群には溶媒を投与した。投与は虚血再開通直
後及び７時間後、翌日は朝(8:00-10:00)夕(16:00-18:0
0)の2回行なった。ラットは脳凍結損傷2日後に脳血管透
過性を評価した。Evans Blue (EB: Rat, 5%, 5 ml/kg)
を静注し、その 1 時間後にハロタン麻酔下に左心室よ
り生理食塩水を注入し脳を脱血灌流した。脳は摘出後、
大脳皮質、海馬、線条体を含む半球を左右に分けた。組
織は湿重量を測定し、1 ml 50% TCA を加えホモゲナイ
ズした後、遠心 (15,000 r.p.m, 15 分) 後上清を得
た。上清はマイクロプレートリーダーにて 610 nm 吸光
度を測定し、EB 漏出量を測定した。脳血管透過性は、
組織湿重量あたりの EB漏出量 (μg/g tissue) を算出
した後、Sham群（偽手術群）、Vehicle群（対照群（溶
媒投与群））の差を100%として表した。この結果より、
化合物（Ｉ）は優れた脳血管透過性亢進抑制作用を有
し、頭部外傷に対して優れた治療効果を有することがわ
かる。

【表３０】

【００７８】

【発明の効果】化合物（Ｉ）は、優れた脳保護作用を有
し、低毒性のため、脳浮腫の予防治療剤、脳血管障害の
予防治療剤及び頭部外傷の治療剤として用いることがで
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/495 ６０３ // Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/14 417/14 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC62 CC75 CC92 DD04 DD11 DD12 DD23 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 BC17 BC36 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZC21

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】４位又は５位の少なくとも一方が、置換基
   を有していてもよいピリジル基で置換された１，３−ア
   ゾール化合物を含有することを特徴とする脳浮腫、脳血
   管障害又は頭部外傷の予防治療剤。
2. 【請求項２】１，３−アゾール化合物が、Ｎ−オキシド
   化されていてもよい式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
   化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基
   を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、Ｒ²及び
   Ｒ³の一方は水素原子、置換基を有していてもよいピリ
   ジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基
   を、他方は置換基を有していてもよいピリジル基を、及
   びＸは酸化されていてもよい硫黄原子、酸素原子又は式
   ＮＲ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していても
   よい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を示
   す。〕で表される化合物又はその塩である請求項１記載
   の予防治療剤。
3. 【請求項３】Ｒ¹が（i）水素原子、 （ii）置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい
   Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
   Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ_7-16アラ
   ルキル基； （iii）置換基を１ないし５個有していてもよい、炭素
   原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれ
   る１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員複素
   環基； （iv）（a）置換基を１ないし５個それぞれ有していて
   もよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ
   ニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ
   _7-16アラルキル、（b）置換基を１ないし５個有してい
   てもよいＣ_1-6アルキリデン、（c）置換基を１ないし５
   個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
   子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子
   を含む５ないし１４員複素環基及び（d）式：−(Ｃ＝
   Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ
   ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は −ＳＯ₂−Ｒ⁷（式
   中、Ｒ⁵は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
   素基又は置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ⁶は水
   素原子又はＣ_1-6アルキル、Ｒ⁷は置換基を有していても
   よい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基
   を示す。）で表されるアシルから選ばれる置換基を１又
   は２個有していてもよいアミノ基； （v）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル
   −カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基及びオキ
   ソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
   い、炭素原子及び少なくとも１個の窒素原子以外に窒素
   原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個
   のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員非芳香族
   環状アミノ基、又は （vi）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ⁵、−
   (Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵ 又は −Ｓ
   Ｏ₂−Ｒ⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表
   されるアシル基；Ｒ²及びＲ³の一方が（i）水素原子、
   （ii）置換基を１ないし５個有していてもよいピリジル
   基又は（iii）置換基を１ないし５個有していてもよい
   Ｃ_6-14アリール基（隣接する２個の置換基が結合して４
   ないし７員非芳香族炭素環を形成してもよい）；他方
   が、置換基を１ないし５個有していてもよいピリジル
   基；及びＸが酸化されていてもよい硫黄原子、酸素原子
   又は式 ＮＲ⁴で表される基で、Ｒ⁴が（i）水素原子、
   （ii）置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい
   Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
   Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ_7-16アラ
   ルキル、又は（iii）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)
   −ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ
   ⁵ 又は −ＳＯ₂−Ｒ⁷（式中、各記号は前記と同意義を
   示す。）で表されるアシル基（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
   R⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷で示される基が置換基を有している場
   合、該置換基は、（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ_1-3アル
   キレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、（6）ハロゲ
   ン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、（7）カルボキ
   シＣ_2-6アルケニル、（8）ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_2-6アルキニル、（9）ハロゲン化されていてもよいＣ
   _3-6シクロアルキル、（10）Ｃ_6-14アリール、（11）ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ、（12）Ｃ
   _1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ、（13）
   ヒドロキシ、（14）Ｃ_6-14アリールオキシ、（15）Ｃ
   _7-16アラルキルオキシ、（16）メルカプト、（17）ハロ
   ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、（18）Ｃ
   _6-14アリールチオ、（19）Ｃ_7-16アラルキルチオ、（2
   0）アミノ、（21）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、（22）
   モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ、（23）ジ−Ｃ_1-6アルキ
   ルアミノ、（24）ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ、（25）ホ
   ルミル、（26）カルボキシ、（27）Ｃ_1-6アルキル−カ
   ルボニル、（28）Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル、
   （29）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、（30）Ｃ_6-14ア
   リール−カルボニル、（31）Ｃ_7-16アラルキル−カルボ
   ニル、（32）Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル、（3
   3）Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル、（34）５又
   は６員複素環カルボニル、（35）カルバモイル又はチオ
   カルバモイル、（36）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
   イル、（37）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、（3
   8）モノ−又はジ−Ｃ_6-14アリール−カルバモイル、（3
   9）モノ−又はジ−５又は６員複素環カルバモイル、（4
   0）Ｃ_1-6アルキルスルホニル、（41）Ｃ_6-14アリールス
   ルホニル、（42）ホルミルアミノ、（43）Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルボニルアミノ、（44）Ｃ_6-14アリール−カルボ
   ニルアミノ、（45）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミ
   ノ、（46）Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、（47）Ｃ
   _6-14アリールスルホニルアミノ、（48）Ｃ_1-6アルキル
   −カルボニルオキシ、（49）Ｃ_6-14アリール−カルボニ
   ルオキシ、（50）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキ
   シ、（51）モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキ
   シ、（52）ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ、
   （53）モノ−又はジ−Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオ
   キシ、（54）ニコチノイルオキシ、（55）Ｃ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、５
   ないし１０員芳香族複素環基及びオキソから選ばれる置
   換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和
   環状アミノ、（56）５ないし１０員芳香族複素環基及び
   （57）スルホから選ばれる）である請求項２記載の予防
   治療剤。
4. 【請求項４】Ｒ⁵が（i）水素原子、（ii）置換基を１な
   いし５個それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ
   _2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキ
   ル、Ｃ_6-14アリール又はＣ_7-16アラルキル又は（iii）
   置換基を１ないし５個有していてもよい、炭素原子以外
   に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ない
   し４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員複素環基；Ｒ
   ⁶が水素原子又はＣ_1-6アルキル；及びＲ⁷が（i）置換基
   を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキ
   ル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロ
   アルキル、Ｃ_6-14アリール又はＣ_7-16アラルキル又は
   （ii）置換基を１ないし５個有していてもよい、炭素原
   子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
   １ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員複素環
   基である請求項３記載の予防治療剤。
5. 【請求項５】Ｒ¹が置換基を有していてもよいアミノ基
   である請求項２記載の予防治療剤。
6. 【請求項６】Ｒ¹が式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−
   ＯＲ⁵、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ⁵
   又は −ＳＯ₂−Ｒ⁷（式中の記号は請求項３と同意義を
   示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよい
   アミノ基である請求項３記載の予防治療剤。
7. 【請求項７】Ｒ¹が式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵ 又は −(Ｃ＝
   Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中の記号は請求項３と同意義を示
   す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいア
   ミノ基である請求項３記載の予防治療剤。
8. 【請求項８】Ｘが硫黄原子である請求項２記載の予防治
   療剤。
9. 【請求項９】Ｒ²が置換基を有していてもよいピリジル
   基である請求項２記載の予防治療剤。
10. 【請求項１０】Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ_6-14
    アリール基である請求項２記載の予防治療剤。
11. 【請求項１１】Ｒ¹が式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ⁵ 又は −(Ｃ
    ＝Ｏ)−ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中の記号は請求項３と同意義を示
    す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいア
    ミノ基；Ｒ²がＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ及びＣ_1-6ア
    ルキル−カルボニルオキシから選ばれる置換基を１ない
    し５個有していてもよいピリジル基；Ｒ³がハロゲン原
    子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロ
    ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ及びカルボキ
    シから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい
    Ｃ_6-14アリール基；及びＸが硫黄原子である請求項３記
    載の予防治療剤。
12. 【請求項１２】Ｒ¹が（i）ハロゲン原子、ハロゲン化さ
    れていてもよいＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_2-6アルケ
    ニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、
    Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ、ヒド
    ロキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
    ノ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、モノ
    −又はジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル及びＣ_6-14ア
    リール−カルボニルアミノから選ばれる置換基を１ない
    し５個それぞれ有していてもよいＣ_1-8アルキル基、Ｃ
    _3-6シクロアルキル基又はＣ_6-10アリール基、（ii）５
    員複素環基、（iii）（1）Ｃ_1-6アルキル、（2）Ｃ_6-14
    アリール、（3）Ｃ_7-16アラルキル、（4）６員複素環基
    及び（5）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコ
    キシ、カルボキシ及びＣ_1-6アルコキシ−カルボニルか
    ら選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していても
    よいＣ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_3-6シクロアルキル
    −カルボニル、Ｃ_6-14アリール−カルボニル、Ｃ_7-16ア
    ラルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル
    又は５あるいは６員複素環カルボニルから選ばれる置換
    基を１又は２個又は（6）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ
    _1-6アルキリデンを有していてもよいアミノ基、（iv）
    Ｃ_1-6アルキル−カルボニル又はオキソで置換されてい
    てもよい５又は６員非芳香族環状アミノ基又は（v）カ
    ルボキシ基；Ｒ²がＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ及びＣ
    _1-6アルキル−カルボニルオキシから選ばれる置換基を
    １ないし３個を有していていもよいピリジル基；Ｒ³が
    ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ハロゲン化
    されていてもよいＣ_1-6アルキル、カルボキシＣ_2-6アル
    ケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキ
    シ、ヒドロキシ、Ｃ_7-16アラルキルオキシ及びＣ_1-6ア
    ルキル−カルボニルオキシから選ばれる置換基を１ない
    し３個有していていもよいＣ_6-10アリール基（置換基と
    して隣接する２個のアルキル基が結合して５員非芳香族
    炭素環を形成していてもよい）；及びＸが硫黄原子であ
    る請求項２記載の予防治療剤。