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TW201414704A - 作爲ＲＯＲ－γ受體之反向促效劑之含聯芳化合物 - Google Patents

作爲ＲＯＲ－γ受體之反向促效劑之含聯芳化合物 Download PDF

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TW201414704A
TW201414704A TW102123680A TW102123680A TW201414704A TW 201414704 A TW201414704 A TW 201414704A TW 102123680 A TW102123680 A TW 102123680A TW 102123680 A TW102123680 A TW 102123680A TW 201414704 A TW201414704 A TW 201414704A
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TW
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alkyl
compound
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Application number
TW102123680A
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English (en)
Inventor
Jian-Hua Chao
Istvan J Enyedy
Kevin Guertin
Richard H Hutchings
John Howard Jones
Noel Powell
Vloten Kurt D Van
Original Assignee
Biogen Idec Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本發明係關於ROR-γ受體之含聯芳反向促效劑。本發明亦提供包含此等含聯芳反向促效劑之醫藥組合物及使用此等反向促效劑調節ROR-γ受體之方法。亦提供使用含聯芳反向促效劑治療ROR-γ介導之疾病之方法。

Description

作為ROR-γ受體之反向促效劑之含聯芳化合物 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2012年7月2日申請之美國臨時專利申請案第61/667,334號及2013年3月15日申請之美國臨時專利申請案第61/799,894號之權益，該等臨時專利申請案之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於ROR-γ受體之含聯芳反向促效劑。本發明亦提供包含此等反向促效劑之醫藥組合物。亦提供使用此等反向促效劑治療ROR-γ介導之疾病之方法。
免疫系統之調控異常為人類疾病之常見病因。當免疫系統攻擊且破壞健康身體組織時發生自體免疫性疾病。諸如哮喘之其他發炎性疾病未必由直接攻擊健康組織所致而由免疫反應不當或不受控制所致。調節免疫系統之細胞之發育及功能的藥劑可適用作此等疾病之療法。
一種達成此調節之方法係藉由靶向免疫系統中表現之核受體之功能。核受體為一個超家族之配位體調控DNA結合轉錄因子，其由許多細胞類型表現且控制廣泛範圍之生理過程。靶向核受體之藥物用於治療眾多人類疾病。諸如針對雌激素受體(在乳癌中被靶向)之他莫昔 芬(tamoxifen)、針對過氧化體增殖物活化受體-γ(PPARγ)(在II型糖尿病中被靶向)之噻唑啶二酮、或針對糖皮質素受體(在發炎性疾病中被靶向)之地塞米松(dexamethasone)的醫藥核受體促效劑或拮抗劑尤其為最通常使用之藥物。核受體RAR相關孤兒受體C(RORC、ROR-γ、ROR-γ-t、RORγ)表現於免疫系統之細胞中且在免疫系統功能中起重要作用。本文揭露適用作ROR-γ之反向促效劑之含聯芳化合物。
在一個態樣中，本發明提供ROR-γ受體之含聯芳反向促效劑，其中該等反向促效劑為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3； R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；R4、R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN，或R8a、R8b、R8c、R8d及R8e之任何2個鄰近取代基可一起形成視情況經取代之4至7員環脂族環或視情況經取代之4至7員雜環；X為CH或N；且J為鍵或C1-4伸烷基。
在此態樣之一些實施例中，R3及R7一起形成視情況經取代之5至7員雜環；且J為鍵。在一些此等實施例中，式I化合物為式I-a化合物：
其中：W為CR7cR7d、O或NR7a；R7a及R7b係各自獨立地為H或C1-4烷基，R7c及R7d係各自獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；且n為1、2或3。
在一些實施例中，R3為H、烷基、經取代之烷基、鹵素、NR5R6或視情況經取代之雜環烷基；且R7為烷基。
在此態樣之其他實施例中，R3為OR4。
在此態樣之其他實施例中，R3為SR4或S(O)2R4。
在式I之一些實施例中，R8a、R8b、R8c、R8d及R8e之2個鄰近取代基可一起形成視情況經取代之4至7員環脂族環或視情況經取代之4至7員雜環。
在一些實施例中，化合物為式I-b化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-3烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6或視情況經取代之雜環烷基； R4、R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN；X為CH或N；且J為鍵或C1-4伸烷基。
在另一態樣中，本發明包括一種式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：J為鍵或C1-4伸烷基；A為或；B為、、、、或；其限制條件為當J為C1-4伸烷基且B為時，R10不為羥基； X1為CH或N；X2為C-R2a或N；X3為C-R2b或N；X4為C-R2d或N；X5為S或O；Z1及Z2係各自獨立地為H或視情況經取代之烷基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；各R4係獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；R5及R6係各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之5至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN；R9為鍵、視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之環伸烷基；R10為NR1aR1b、羥基或視情況經取代之烷基；R12a及R12b係各自獨立地為視情況經取代之烷基，或R12a及R12b可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；且R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷 基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環。
在另一態樣中，本發明包括一種包含式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1或式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或佐劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明包括一種用反向促效劑調節ROR-γ受體之活性之方法，其包含使該受體與式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1或式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在此態樣之一個實施例中，式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1或式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽在活體外調節ROR-γ受體之活性。在另一實施例中，式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1或式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽在活體內調節ROR-γ受體之活性。在一個實施例中，式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1、式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽為ROR-γ受體之反向促效劑。
在另一態樣中，本發明包括一種治療患者之ROR-γ受體介導之疾病或減輕患者之ROR-γ受體介導之疾病之嚴重性的方法，其包含向有需要之患者投與式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1、式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在此態樣之一個實施例中，ROR-γ受體介導之疾病可包括自體免疫性疾病。在一些實施例中，自體免疫性疾病係選自由以下組成之群：關節黏連性脊椎炎、哮喘、貝塞特氏病(Behcet's disease)、慢性阻塞性肺病、克隆氏病(Crohn's disease)、1型糖尿病、多發性硬化症、視神經脊髓炎(Neuromyelitis optica)、風濕性多肌痛、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、移植排斥、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎及葡萄膜炎。
定義
如本文所用，除非另外指示，否則以下定義將適用。出於本發明之目的，化學元素係根據第75版Handbook of Chemistry and Physics之CAS版元素週期表加以鑒別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito：1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons,New York：2001中，該等圖書之全部內容據此以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族」涵蓋術語烷基、烯基、炔基。除非另外陳述，否則脂族可包括經取代之烷基、烯基及炔基與未經取代之烷基、烯基及炔基兩者。
如本文所用，「烷基」係指含有1-8(例如1-6、1-4、或1、2、3、4、5、6、7或8)個碳原子之飽和脂族烴基團。如本文所用，術語C1-n烷基係指含有1-n個碳原子之烷基。舉例而言，C1-5烷基係指含有1、2、3、4或5個碳原子之烷基。烷基可為直鏈或分支鏈。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。
如本文所用，術語「伸烷基」係指如上定義之烷基，其中該烷基之一個氫原子已經鍵置換。伸烷基可為直鏈或分支鏈。伸烷基之非限制性實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。如本文所用，術語「伸環烷基」係指同一碳原子或不同碳原子處之氫經鍵置換之環烷基取代 基，例如或。在其他實例中，「伸雜環烷基」為氫經鍵置換之雜環烷基取代基等。
如本文所用，「烯基」係指含有2-8(例如2-6或2-4)個碳原子及至少一個雙鍵之脂族碳基團。如同烷基一般，烯基可為直鏈或分支鏈。烯基之實例包括(但不限於)烯丙基、異戊烯基、2-丁烯基及2-己烯基。
如本文所用，「炔基」係指含有2-8(例如2-6或2-4)個碳原子及至少一個參鍵之脂族碳基團。如同烷基一般，炔基可為直鏈或分支鏈。
如本文所用，「胺基」係指-NRXRY，其中RX及RY之各者係獨立地為氫、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、雜芳基或羰基，其各自係在本文中加以定義。胺基之實例包括烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷氧基羰基胺基、(氮雜環烷基羰基)胺基、雜芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基)烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(環烷基)烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基。當術語「胺基」不為端基(例如烷基羰基胺基)時，其由-NRX-表示。RX具有與以上定義相同之含義。可能之RX及RY之非詳盡清單包括磺醯基胺基、烷基胺基、羰基胺基、羧基、側氧基、羥基、磺酸基、巰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基羰基、烷基羰基、環烷基羰基、環烷基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜環烷基羰基、雜環烷基烷基羰基、雜芳基羰基或雜芳烷基羰基。
如本文所用，「羰基」在單獨或作為另一結構之一部分使用時係指-(CO)RX，其中RX係在以上所定義。當術語「羰基」不為端基(例如芳基胺基烷基羰基)時，其由-C(O)RX表示。羰基可不加限制地包括視 情況經取代之胺基羰基、烷氧基烷氧基羰基、烷基胺基羰基、芳基羰基(例如鹵芳基羰基)、雜環烷基羰基、雜環烯基羰基、芳基胺基羰基(例如鹵芳基胺基羰基)、氰基烷基芳基羰基、雜環烷氧基羰基、炔基氧基羰基、環烷氧基羰基、雜雙環芳基羰基、烷基雜芳基胺基羰基、烷氧基芳基羰基(例如鹵烷氧基芳基羰基)、(烷基雜環)烯基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基(例如鹵烷氧基羰基)、烷基芳基羰基、環烷基羰基、烷基雜芳基羰基、芳基磺醯基羰基、胺基羰基、磺醯基羰基、烷基羰基、烷基磺醯基羰基、烷基羰基、芳基胺基羰基或其類似基團。可能之RX及RY之非詳盡清單包括磺醯基胺基羰基、烷基羰基、羰基胺基、羧基、側氧基、羥基、磺酸基、巰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基羰基、烷基羰基、環烷基羰基、環烷基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜環烷基羰基、雜環烷基烷基羰基、雜芳基羰基或雜芳烷基羰基。
如本文所用，單獨或如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中作為較大部分之一部分使用的「芳基」係指芳族單環(例如苯基)；芳族雙環(例如茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；芳族三環(例如茀基、四氫茀基、蒽基或四氫蒽基)；或具有2-3個碳環，其中一或多個環為芳族之苯并稠合基團。舉例而言，苯并稠合基團包括與兩個或兩個以上C4-8碳環部分稠合之苯基。
如本文所用，「芳烷基」係指經芳基取代之烷基(例如C1-4烷基)。「烷基」與「芳基」兩者均在本文中加以定義。芳烷基之一實例為苯甲基。
「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基。「烷基」與「雜芳基」兩者均在本文中加以定義。
術語「環脂族」意謂與分子之其餘部分具有單一連接點之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環烴環。環脂族環為3-8員單環(例如3-6 員環)。環脂族環亦包括8-12員雙環烴環(例如10員雙環烴環)。環脂族基團涵蓋「環烷基」及「環烯基」。
如本文所用，「環烷基」係指具有3-10(例如4-6、5-10、3、4、5、6、7、8、9或10)個碳原子之飽和碳環單環、雙環、三環或多環(稠合、螺或橋接)。單環環烷基之實例不加限制地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或其類似基團。雙環環烷基之實例不加限制地包括八氫-茚基、十氫-萘基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.2.]癸基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基或其類似基團。多環基團不加限制地包括金剛烷基、立方烷基、降冰片基或其類似基團。
如本文所用之「環烯基」係指具有一或多個雙鍵之具有3-10(例如4-8)個碳原子之非芳族碳環。環烯基之實例包括環戊烯基、1,4-環己-二-烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環己烯基、環戊烯基、雙環[2.2.2]辛烯基及雙環[3.3.1]壬烯基。
如本文所用，術語「雜環脂族」及「雜環」涵蓋雜環烷基及雜環烯基。
如本文所用，「雜環烷基」係指3-10員單環或雙環(稠合、螺或橋接)(例如4-6、5-10、3、4、5、6、7、8、9或10員單環或雙環)飽和環結構，其中一或多個環原子為雜原子(例如N、O、S或其組合)。雜環烷基之實例包括哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、1,4-二氧雜戊環烷基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧雜戊環烷基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、八氫-苯并呋喃基、八氫-烯基、八氫-硫代烯基、八氫-吲哚基、八氫-吡啶基、十氫-喹啉基、八氫-苯并[b]噻吩基、2-氧雜-雙環[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷基、2,6-二氧雜-三環[3.3.1.03,7]壬基、莨菪烷。
單環雜環烷基可與諸如四氫異喹啉之苯基部分稠合。雜環烷基 環結構可視情況在一或多個環上之任何化學上可行之位置處經取代。
如本文所用之「雜環烯基」係指具有一或多個雙鍵，且其中一或多個環原子為雜原子(例如N、O或S)之單環或雙環(例如5至10員單環或雙環)非芳族環結構。
雜環烯基之實例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基或2-吡唑基。單環雜脂族物係根據標準化學命名法來編號。例如：
如本文所用之「雜芳基」係指具有4至15(例如5-9、6-13、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)個環原子，其中一或多個環原子為雜原子(例如N、O、S或其組合)，且其中雙環或三環結構之一或多個環為芳族之單環、雙環或三環結構。雜芳基包括具有2至3個環之苯并稠合環系統。舉例而言，苯并稠合基團包括與一或兩個C4-8雜環部分(例如吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基或異喹啉基)苯并稠合。雜芳基之一些實例為氮雜環丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、、硫、啡噻嗪、二氫吲哚、苯并[1,3]二噁呃、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、啉基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-啶基。
單環雜芳基不加限制地包括呋喃基、苯硫基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-哌喃基、4-H-哌喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶 基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基。單環雜芳基係根據標準化學命名法來編號。例如：
雙環雜芳基不加限制地包括吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-啶基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四氫苯并氮呯基、四氫苯并氧氮呯基、苯并[1,4]噁嗪基、苯并二氫[1,4]噁嗪基、苯并[1,3]噁嗪基、苯并二氫[1,3]噁嗪基、稠合吡啶并[1,4]噁嗪基、稠合吡啶并[1,3]噁嗪基、稠合吡啶并[1,4]二氫噁嗪基、稠合吡啶并[1,3]二氫噁嗪基、稠合嘧啶并[1,4]噁嗪基、稠合嘧啶并[1,3]噁嗪基、稠合嘧啶并[1,4]二氫噁嗪基、稠合嘧啶并[1,3]二氫噁嗪基、稠合吡嗪并[1,4]噁嗪基、稠合吡嗪并[1,3]噁嗪基、稠合吡嗪并[1,4]二氫噁嗪基或稠合吡嗪并[1,3]二氫噁嗪基或喋啶基。雙環雜芳基係根據標準化學命名法來編號。例如：
如本文所用之「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基(例如C1-4烷 基)。「烷基」與「雜芳基」兩者均已在以上加以定義。
如本文所用，「環狀部分」包括環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基或雜芳基，其各自已先前加以定義。
如本文所用，「醯基」係指甲醯基或烷基-C(=O)-(亦稱為「烷基羰基」)，其中「烷基」已先前加以定義。乙醯基及三甲基乙醯基為醯基之實例。
如本文所用，「胺甲醯基」係指具有結構-O-CO-NRxRy或-NRx-CO-O-Rz之基團，其中Rx及Ry已在以上加以定義且Rz可為烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基。
如本文所用，「羧基」及「磺酸基」分別係指-COOH或-COORX及-SO3H或-SO3RX。
如本文所用，「羥基」係指-OH。
如本文所用，「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中「烷基」已先前加以定義。此外，烷氧基包括在同一原子或連同其所結合之原子一起形成環之鄰近原子上包含兩個烷氧基的結構。
如本文所用，「硫氧基」係指-O-SO-RX或-SO-O-RX，其中RX已在以上加以定義。
如本文所用，「巰基」係指-SH。
如本文所用，「磺醯基」係指-S(O)2-RX，其中RX已在以上加以定義。磺醯基之實例包括視情況經取代之烷基磺醯基、芳基磺醯基(例如鹵芳基磺醯基)、雜芳基磺醯基(例如烷基雜芳基磺醯基)或其類似基團。
如本文所用，「亞磺醯基」係指-S(O)-RX，其中RX已在以上加以定義。亞磺醯基之實例包括烷基亞磺醯基。
如本文所用，「磺醯基」係指-S-RX，其中RX已在以上加以定義。磺醯基之實例包括烷基磺醯基。
如本文所用，「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，「鹵脂族」基團係指經1-3個鹵素取代之脂族基團。例如，術語鹵烷基包括基團-CF3。
如本文所用，「胺磺醯基」係指結構-S(O)2-NRxRy或-NRx-S(O)2-Rz，其中Rx、Ry及Rz已在以上加以定義。
如本文所用，「磺醯胺」基團係指結構-NRX-S(O)2-NRYRZ，其中RX、RY及RZ已在以上加以定義。
如本文所用，單獨或與另一基團關聯使用之「羰基胺基」係指諸如Rx-C(O)-NRX-之醯胺基。例如烷基羰基胺基包括烷基-C(O)-NRX-，其中Rx已在以上加以定義。
如本文所用，單獨或與另一基團關聯使用之「胺基羰基」係指諸如N(Rx)2-C(O)-之醯胺基。
如本文所用，單獨或與另一基團關聯使用之「烷氧基羰基」係指諸如烷基-O-C(O)-之羰基。
如本文所用，單獨或與另一基團關聯使用之「羧基烷氧基」係指鍵結於烷氧基-C-O-(C2-4烷基)之羧基(COOH-)，例如-CO(C2-4烷基)COOH。
如本文所用，「烷氧基烷基」係指諸如烷基-O-烷基-(其中烷基已在以上加以定義)之烷基。
如本文所用，「胺基羰基」係指諸如-NRX-C(O)-之醯胺基，其中Rx已在以上加以定義。
如本文所用，「胺基磺醯基」係指結構-N(RX)2-S(O)2-，其中Rx已在以上加以定義。
如本文所用，「側氧基」係指=O。
如本文所用，「胺基烷基」係指結構N(RX)2-烷基-。
如本文所用，「氰基烷基」係指結構(CN)-烷基-。
如本文所用，「烷基磺醯基」係指結構烷基-S(O)2-。
如本文所用，「磺醯基胺基」係指結構Rx-S(O)2-N(RX)2-，其中Rx已在以上加以定義。
如本文所用，「脲」基團係指結構-NRX-CO-NRYRZ且「硫脲」基團係指結構-NRX-CS-NRYRZ。RX、RY及RZ已在以上加以定義。
如本文所用，繪製有垂直於取代基之鍵繪製之單一未連接波形線的圖示取代基意欲顯示取代基之連接點。舉例而言，吡咯取代基顯示為藉由環氮連接於主要核心結構，而吡咯取代基顯示為藉由鄰近於環氮之碳原子連接於主要核心結構。
如本文所用，繪製有取代基之疊加在一個環鍵上之鍵的圖示環結構顯示該取代基可在整個環結構之任何可取代原子處，無論環結構為單環或多環。舉例而言，結構上之R取代基可在哌啶環之任何原子上經取代，且在結構上之R取代基可在苯環或哌啶環之任何原子上經取代。
如本文所用，具有甲基取代基之圖示結構經繪製以將彼等甲基取代基顯示為外部鍵。詳言之，結構與結構相同。
如本文所述，諸如顯示為-C(O)N(Rx)-之醯胺之二價取代基意欲在兩個方向上包括取代基。舉例而言，通用結構(其中X為未經取代之醯胺)可為或。通用二價取代基之一些實例包括(但不限於)-CO-、-CS-、-CONQ2-、-CO2-、-OCO-、-NQ2-、-NQ2CO2-、-O-、-NQ2CONQ2-、-OCONQ2-、-NQ2CO- 、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NQ2-、-NQ2SO2-及-NQ2SO2NQ2-。
一般而言，術語「經取代」無論是否前置有術語「視情況」皆包括但不限於既定結構中之基團(例如氫基團)經指定取代基之基團置換或向原子(例如硫或磷)添加指定基團取代基。舉例而言，硫可視情況經一或多個側氧基取代基取代。特定取代基係以上在定義中且以下在對化合物及其實例之描述中加以描述。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可在基團之各可取代位置處具有取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定群組之取代基取代時，在每個位置處之取代基可相同或不同。取代基可結合於同一原子(C、S、N或O)或兩個或兩個以上不同原子。諸如雜環烷基之環取代基可結合於諸如環烷基之另一環以形成螺雙環系統，例如兩個環共有一個共同原子。如一般技藝人士所將認識到，由本發明設想之取代基之組合為導致形成穩定或化學可行化合物之彼等組合。
取代基可包括(但不限於)烷基、環烷基、烯基、胺基、羰基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、雜芳烷基、醯基、胺甲醯基、羧基、羥基、烷氧基、硫氧基、巰基、磺酸基、磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵素、鹵脂族、胺磺醯基、磺醯胺、羰基胺基、胺基羰基、烷氧基羰基、羧基烷氧基、烷氧基烷基、胺基羰基、烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、側氧基、氰基、胺基烷基、氰基烷基、烷基磺醯基及磺醯基胺基，其中任何上述取代基之環烷基、其環烷基部分、烷基或烷基部分皆可進一步經胺基、鹵素、羥基、羧基、磺酸基、磺醯基、側氧基、氰基及羰基之至少1者、較佳1至3者取代。
一般而言，術語「未經取代」係指化學部分不包括取代基。
如本文所用之片語「穩定或化學可行」係指化合物在經受允許其產生、偵測及較佳其回收、純化及用於本文揭露之一或多種目的之 條件時不會實質上改變。在一些實施例中，穩定化合物或化學可行化合物為當在不存在水分或其他化學反應性條件下保持在40℃或40℃以下之溫度下至少一週時不會實質上改變的化合物。
如本文所用，有效量定義為對所治療患者賦予治療效應所需，且通常基於患者之年齡、體表面積、重量及病狀確定的量。動物與人類之劑量(基於每平方米身體表面所對應之毫克數)相互關係藉由Freireich等人，Cancer Chemother.Rep.,50：219(1966)加以描述。體表面積可由患者之身高及重量近似確定。參見例如Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。如本文所用，「患者」係指哺乳動物，包括人類。
除非另外陳述，否則本文所述之結構亦意欲包括結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))形式；例如各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構物、以及(Z)及(E)構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物係在本發明之範疇內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式皆在本發明之範疇內。
本文揭露之化合物亦包括所有醫藥學上可接受之同位素變化形式，其中至少一個原子經原子序數相同，但原子質量不同於在自然界中最普遍之原子質量的原子置換。適於包括在揭露之化合物中之同位素的實例不加限制地包括氫同位素，諸如2H及3H；碳同位素，諸如13C及14C；氮同位素、諸如15N；氧同位素，諸如17O及18O；磷同位素，諸如31P及32P；硫同位素，諸如35S；氟同位素，諸如18F；及氯同位素，諸如36Cl。揭露之化合物之某些同位素變化形式可併有可適用於藥物及/或基質組織分佈研究中之放射性同位素(例如氚3H或14C)。
另外，除非另外陳述，本發明中包括之經同位素標記之結構亦意欲包括經同位素標記之結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異 構及幾何(或構形))形式；例如各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構物、以及(Z)及(E)構形異構物。因此，經同位素標記之結構之單一立體化學異構物以及經同位素標記之結構之鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物係在本發明之範疇內。除非另外陳述，否則本發明之經同位素標記之結構的所有互變異構形式皆在本發明之範疇內。
ROR-γ受體之含聯芳反向促效劑
在一個態樣中，本發明提供ROR-γ受體之含聯芳反向促效劑，其中該等反向促效劑為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3； R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；R4、R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN，或R8a、R8b、R8c、R8d及R8e之任何2個鄰近取代基可一起形成視情況經取代之4至7員環脂族環或視情況經取代之4至7員雜環；X為CH或N；且J為鍵或C1-4伸烷基。
在此態樣之另一實施例中，本發明包括一種式I化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-3烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6或視情況經取代之雜環烷基；R4、R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或 R3及R7可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN；X為CH或N；且J為鍵或C1-4伸烷基。
在式I之一些實施例中，R3及R7一起形成視情況經取代之5至7員雜環；且J為鍵。在一些此等實施例中，式I化合物為式I-a化合物：
其中：W為CR7cR7d、O或NR7a；R7a及R7b係各自獨立地為H或C1-4烷基，R7c及R7d係各自獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；且n為1、2或3。
在一些實施例中，R3為H、烷基、經取代之烷基、鹵素、NR5R6或視情況經取代之雜環烷基；且R7為烷基。
在此態樣之其他實施例中，R3為OR4。
在此態樣之其他實施例中，R3為SR4或S(O)2R4。
在另一態樣中，本發明包括一種式I-b化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-3烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6或視情況經取代之雜環烷基；R4、R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN；X為CH或N；且J為鍵或C1-4伸烷基。
在另一態樣中，本發明包括一種式II化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：J為鍵或C1-4伸烷基；A為或；B為、、、、或；其限制條件為當J為C1-4伸烷基且B為時，R10不為羥基；X1為CH或N；X2為C-R2a或N；X3為C-R2b或N；X4為C-R2d或N；X5為S或O；Z1及Z2係各自獨立地為H或視情況經取代之烷基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、 鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；各R4係獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基R5及R6係各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之5至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN；R9為鍵、視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之環伸烷基；R10為NR1aR1b、羥基或視情況經取代之烷基；R12a及R12b係各自獨立地為視情況經取代之烷基，或R12a及R12b可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；且R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環。在另一態樣中，本發明包括一種式II-k1化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：J為鍵或C1-4伸烷基；A為或；B為；X1為CH或N；X2為C-R2a或N；X3為C-R2b或N；X4為C-R2d或N；X5為S或O；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；各R4係獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；R5及R6係各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之5至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN；R9為鍵、視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之環伸烷基；R10為NR1aR1b或羥基；且 R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環。
在另一實施例中，本發明包括一種式II-k2化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：J為鍵；A為或；B為、、、、
X1為CH或N；X2為C-R2a或N；X3為C-R2b或N；X4為C-R2d或N；X5為S或O； Z1及Z2係各自獨立地為H或視情況經取代之烷基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；各R4係獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；R5及R6係各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之5至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN；R9為鍵、視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之環伸烷基；R10為NR1aR1b、羥基或視情況經取代之烷基；R12a及R12b係各自獨立地為視情況經取代之烷基，或R12a及R12b可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；且R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環。
在式II之一些實施例中，R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。
在式I或式II之一些實施例中，R3及R7一起形成視情況經取代之4至7員雜環；且J為鍵。在此等態樣中，一代表性式I化合物為式I-a：
其中：W為CR7cR7d、O或NR7a；R7a及R7b係各自獨立地為H或C1-4烷基，R7c及R7d係各自獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；且n為1、2或3。
在以下實施例中，以下取代基：R1a、R1b、R2a、R2b、R2c、R2d、R4、R5、R6、R8a、R8b、R8c、R8d及R8e及X之敘述及定義可適用於如本文之前及本文之後提供之式I、式II、式II-k1、式II-k2及式I-a化合物。在以下實施例中，以下取代基：R3及R7之敘述及定義可適用於如本文之前及本文之後提供之式I或式II、式II-k1及式II-k2化合物。在以下實施例中，以下取代基：R7a、R7b、R7c、R7d及W之敘述及定義可適用於如本文之前及本文之後提供之式I-a化合物。
在一些實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環。
在一些實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環。
在一些實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為視情況經取代之烷基，其中該烷基可視情況經以下一至三者取代：羥基、羧基、胺基、磺醯基、磺酸基、烷氧基、C2-4羧基烷氧基、C2-4烷氧基羰基、胺基羰基、C1-4烷基及雜芳基。在一些實施例中，胺基取代之C1-4烷基為經烷基羰基胺基、N(CH3)2或NH2取代之C1-4烷基。
在一些實施例中，R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環，其中該4至7員雜環視情況經以下一至三者取代：OH、胺基、烷基、羧基及烷氧基。在一些實施例中，視情況經烷基取代之4至7員雜環為經烷基取代之4至7員雜環，其中該烷基進一步經羥基取代。在一些實施例中，4至7員雜環視情況經進一步經羟基取代之C1-4烷基取代。在一些實施例中，視情況經胺基取代之4至7員雜環為經NH2、烷基磺醯基胺基或烷基羰基胺基取代之4至7員雜環。在一些實施例中，視情況經烷氧基取代之4至7員雜環為經烷氧基取代之4至7員雜環，其中該烷氧基進一步經羥基取代。
在一些實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環，其中該4至7員雜環經以下一或多者取代：OH、NH2、CH3、、、
在一些此等實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫呋喃、四氫哌喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、四唑、C1-6芳烷基、呋喃基-C1-6烷基、苯硫基-C1-6烷基、2H-吡咯基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、吡唑基-C1-6烷基、異噁唑基-C1-6烷基、異噻唑基-C1-6烷基、1,3,4-噻二唑基-C1-6烷基、2H-哌喃基-C1-6烷基、4-H-哌喃基-C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、噠嗪基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、1,3,5-三嗪基-C1-6烷基、 及；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪； 其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素。
或R1a及R1b一起形成：、、、
在一些此等實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、C1-6芳烷基、呋喃基-C1-6烷基、苯硫基-C1-6烷基、2H-吡咯基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、吡唑基-C1-6烷基、異噁唑基-C1-6烷基、異噻唑基-C1-6烷基、1,3,4-噻二唑基-C1-6烷基、2H-哌喃基-C1-6烷基、4-H-哌喃基-C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、噠嗪基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、1,3,5-三嗪基-C1-6烷基；或 R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素。
在一個實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：、、
在一些此等實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫呋喃、四氫哌喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、四唑、C1-6芳烷基、呋喃基-C1-6烷基、苯硫基-C1-6烷基、2H-吡咯基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、吡唑基-C1-6烷基、異噁唑 基-C1-6烷基、異噻唑基-C1-6烷基、1,3,4-噻二唑基-C1-6烷基、2H-哌喃基-C1-6烷基、4-H-哌喃基-C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、噠嗪基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、1,3,5-三嗪基-C1-6烷基、 及；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪視情況經以下一或多者取代：OH、NH2、CH3、、、、、
在一些實施例中，R1a及R1b可一起形成視情況經以下一或多者取代之4至7員雜環：OH、OR1c、NR1cR1d及視情況經取代之烷基，其中R1c及R1d係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，R1a及R1b一起形成視情況經以下一或多者取代 之氮雜環丁烷環：OH、OR1c、NR1cR1d及視情況經取代之烷基，其中R1c及R1d係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，R1a及R1b一起形成視情況經以下一或多者取代之哌啶環：OH、OR1c、NR1cR1d及視情況經取代之烷基，其中R1c及R1d係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，R1a及R1b一起形成視情況經以下一或多者取代之吡咯啶環：OH、OR1c、NR1cR1d及視情況經取代之烷基，其中R1c及R1d係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，R1a及R1b一起形成視情況經以下一或多者取代之嗎啉環：OH、OR1c、NR1cR1d及視情況經取代之烷基，其中R1c及R1d係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，R1a及R1b一起形成視情況經以下一或多者取代之哌嗪環：OH、OR1c、NR1cR1d及視情況經取代之烷基，其中R1c及R1d係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基。
在一個實施例中，R1a及R1b一起形成：、、
在另一實施例中，R1a及R1b一起形成、、或
在一個實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：H、C1-4烷基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、四氫噻吩二氧化物、C1-4芳烷基、吡咯基-C1-4烷基、咪唑基-C1-4烷基、吡唑基-C1-4烷基、吡啶基-C1-4烷基、噠嗪基-C1-4烷基、嘧啶基-C1-4烷基、吡嗪基-C1-4烷基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-4烷基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、羥基、OC1-4烷基、C1-4羧基及N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
在另一實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為：H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基或吡啶基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或哌嗪； 其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、CH2COOH、C2H4COOH、C3H6COOH、N(Me)(Me)、N(Me)(Et)、N(Et)(Et)、四氫呋喃、四氫哌喃、嗎啉、吡咯啶及吡咯啶酮。
在一些實施例中，R1a及R1b之至少一者為未經取代之非H部分；或R1a及R1b一起形成未經取代之雜環。
在其他實施例中，R1a及R1b之至少一者為經取代之非H部分；或R1a及R1b一起形成經取代之雜環。
在一些實施例中，R1a及R1b係各自獨立地選自由以下組成之群：H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、、、、、、 及；或 R1a及R1b一起形成、、或
在一個實施例中，R1a及R1b為H。在另一實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為H、CH3、C2H5或C3H7。
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為CH3，且R1a及R1b之另一者為
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為環戊基、環己基或。
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物或
在另一實施例中，R1a及R1b為H，且R1a及R1b之另一者為苯基、
在一個實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
在一些實施例中，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3。在其他實施例中，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-3烷基或CF3。
在其他實施例中，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、OC3H7或CF3。在其他實施例中，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、 OC2H5或CF3。在其他實施例中，R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H或F；且R2b為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3或OC2H5。在一些示範性實施例中：R2a、R2b、R2c及R2d各自為H；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為F；R2a、R2b及R2c各自為H，且R2d為F；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為OCH3；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為CH3；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為Cl；R2a、R2b及R2d各自為H，且R2c為F；R2a及R2b各自為F，且R2c及R2d各自為H；或R2a及R2c各自為H，R2c為Cl，且R2d為F。
在一些實施例中，R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。在其他實施例中，R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3或CF3。在其他實施例中，R8a及R8e係各自獨立地為H、F、Cl或CH3；R8b及R8d係各自獨立地為H、Cl、F、CH3、OCH3或CF3；且R8c為H、Cl、CH3或OCH3。在一些示範性實施例中：R8a、R8b、R8c、R8d及R8e各自為H；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為Cl；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為CH3；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為OCH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為Cl；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CF3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3； R8a、R8c、R8d及R8e各自為H且R8b為F；R8b、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8a為Cl；R8b、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8a為CH3；R8b、R8c及R8d各自為H，R8a為F，且R8e為Cl；R8a、R8d及R8e各自為H，且R8b及R8c各自為Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，且R8a及R8c各自為Cl；或R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F。
在一些實施例中，X為N。在其他實施例中，X為CH。
在式I-a之一些實施例中，R7a及R7b係各自獨立地為H或C1-3烷基。在一個實施例中，R7a及R7b係各自獨立地為H或CH3或CH2CH3。在另一實施例中，R7a及R7b係各自獨立地為H或CH3。
在式I-a之一些實施例中，W為CR7cR7d。在一些此等實施例中，R7c及R7d係各自獨立地為H、C1-3烷基或F。在其他此等實施例中，R7c及R7d係各自獨立地為H、CH3或F。舉例而言，R7c及R7d均為H、均為CH3或均為F。
在式I-a之一些實施例中，W為O。在其他實施例中，W為NR7a；且R7a為C1-3烷基，諸如CH3。
在式I-a之一些實施例中，n為1。在其他實施例中，n為2。在其他實施例中，n為3。
在一些實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為：H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化 物、C1-6芳烷基、呋喃基-C1-6烷基、苯硫基-C1-6烷基、2H-吡咯基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、吡唑基-C1-6烷基、異噁唑基-C1-6烷基、異噻唑基-C1-6烷基、1,3,4-噻二唑基-C1-6烷基、2H-哌喃基-C1-6烷基、4-H-哌喃基-C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、噠嗪基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、1,3,5-三嗪基-C1-6烷基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。
在其他實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為：H、C1-4烷基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、四氫噻吩二氧化物；C1-4芳烷基、吡咯基-C1-4烷基、咪唑基-C1-4烷基、吡唑基-C1-4烷基、吡啶基-C1-4烷基、噠嗪基-C1-4烷基、嘧啶基-C1-4烷基、吡嗪基-C1-4烷基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未 經取代的取代基取代：C1-4烷基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、羥基、OC1-4烷基、C1-4羧基及N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3；R7a及R7b係各自獨立地為H或C1-3烷基；R7c及R7d係各自獨立地為H、C1-3烷基或F；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3或CF3。
在其他實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為：H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基或吡啶基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、CH2COOH、C2H4COOH、C3H6COOH、N(Me)(Me)、N(Me)(Et)、N(Et)(Et)、四氫呋喃、四氫哌喃、嗎啉、吡咯啶及吡咯啶酮；R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H或F；R2b為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3或OC2H5；R7a及R7b係各自獨立地為H或CH3或CH2CH3；R7c及R7d係各自獨立地為H、CH3或F；R8a及R8e係各自獨立地為H、F、Cl或CH3； R8b及R8d係各自獨立地為H、Cl、F、CH3、OCH3或CF3；R8c為H、Cl、CH3或OCH3；且X為CH。
在其他實施例中，R1a及R1b係各自獨立地選自由以下組成之群：H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、 R1a及R1b一起形成、、或；R2a、R2b、R2c及R2d係各自選自由以下組成之群：H、F、Cl、CH3及OCH3；其中：R2a、R2b、R2c及R2d各自為H；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為F；R2a、R2b及R2c各自為H，且R2d為F；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為OCH3；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為CH3；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為Cl；R2a、R2b及R2d各自為H，且R2c為F；R2a及R2b各自為F，且R2c及R2d各自為H；或 R2a及R2c各自為H，R2c為Cl，且R2d為F；R7a及R7b係各自獨立地為H或CH3；R7c及R7d係各自獨立地為H、CH3或F；其中：R7c及R7d均為H；R7c及R7d均為CH3；或R7c及R7d均為F；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自選自由以下組成之群：H、F、Cl、CH3、OCH3及CF3，其中：R8a、R8b、R8c、R8d及R8e各自為H；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為Cl；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為CH3；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為OCH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為Cl；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CF3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H且R8b為F；R8b、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8a為Cl；R8b、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8a為CH3；R8b、R8c及R8d各自為H，R8a為F，且R8e為Cl；R8a、R8d及R8e各自為H，且R8b及R8c各自為Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，且R8a及R8c各自為Cl；或R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F。
在一個實施例中，R1a及R1b各自為H。在另一實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為H、CH3、C2H5或C3H7。
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為
在一個實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為環戊基、環己基或。
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物或
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為苯 基、或。
在另一實施例中，R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
在某一實施例中，R1a及R1b一起形成、、或
在一些實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為H或CH3；R2a、R2c及R2d各自為H；R2b為Cl；R7a及R7b各自為H； W為CR7cR7d；R7c及R7d各自為H；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自選自由以下組成之群：H、F、Cl、CH3、OCH3及CF3；X為CH；且n為2。
在一些實施例中，化合物為式I-b化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3係各自獨立地為H或視情況經取代之烷基；R7係各自獨立地為H、F或視情況經取代之烷基；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、視情況經取代之烷基或OR4；或R8a、R8b及R8c之任何2個鄰近基團一起形成4至7員視情況經取代之環烷基環或4至7員視情況經取代之雜環烷基環；其中R4為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；且X為CH。
在一些實施例中，化合物為式I-b化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H或鹵素；R3係各自獨立地為H或視情況經取代之烷基；R7係各自獨立地為H、F或視情況經取代之烷基； R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、視情況經取代之烷基或視情況經鹵素取代之OC1-4烷基；或R8a、R8b及R8c之任何2個鄰近基團一起形成4至7員視情況經取代之環烷基環或4至7員視情況經取代之雜環烷基環；且X為CH。
在一些實施例中，式I-a化合物可為如表1中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在上述表1中，IC50資料係如下表示：大於或等於10微莫耳濃度指定為A；小於10微莫耳濃度但大於或等於1微莫耳濃度指定為B；小於1微莫耳濃度但大於或等於500奈莫耳濃度指定為C；小於500奈莫耳濃度但大於或相等100奈莫耳濃度指定為D；小於100奈莫耳濃度指定為E。確定表1之IC50資料之方法提供於以下對分析1之描述中。
在一些實施例中，式I-a化合物可包括：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在各種實施例中，R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基。
在其他實施例中，R3為H、視情況經取代之烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6或視情況經取代之雜環烷基。
在其他實施例中，R3為H、視情況經取代之烷基、OR4、鹵素或NR5R6、SR4、S(O)2R4或視情況經取代之雜環烷基；且R7為烷基。
在一些實施例中，R3為H、視情況經取代之烷基、OR4、鹵素、NR5R6、SR4、S(O)2R4或視情況經取代之雜環烷基；且R7為烷基。在一些此等實施例中，R3為H、視情況經取代之烷基、鹵素、NR5R6、SR4、S(O)2R4或視情況經取代之雜環烷基。
在此態樣之一個實施例中，R3為H、視情況經取代之烷基、鹵素或NR5R6。
在另一態樣中，R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜芳基、OR4、鹵素、NR5R6、SR4、S(O)2R4或視情況經取代之雜環烷基；且R7為烷基。
在此態樣之一個實施例中，R4為視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基。
在另一實施例中，R4為烷基，其視情況經鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基取代。
在另一實施例中，R4為環烷基，其視情況經鹵素、烷基、鹵素、 芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基取代。
在另一實施例中，R4係選自由以下組成之群：、、
在此態樣之另一實施例中，R3為視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜芳基、NR5R6或視情況經取代之雜環烷基。
在另一實施例中，R3為視情況經取代之烷基。
在一個實施例中，R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基或戊基。
在另一實施例中，R3為-CD3。
在此態樣之另一實施例中，R3為NR5R6，且其中R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基。
在另一實施例中，R3為NR5R6，其中R5及R6係各自獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基或戊基，其各自視情況經鹵素取代。
在另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：、、
在此態樣之一個實施例中，R3為視情況經取代之雜環烷基。
在另一實施例中，R3為選自由以下組成之群之視情況經取代的單環雜環烷基：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基，其各自視情況經鹵素、氰基、側氧基、-CF3、烷基及環烷基取代。
在另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：、
在另一實施例中，R3為視情況經取代之雙環雜環烷基。
在另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：、及。
在此態樣之另一實施例中，R3為視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，R3為視情況經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、苯硫基及噻唑基。在另一實施例中，吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、苯硫基及噻唑基視情況經鹵素取代。
在另一實施例中，R3為。
在一些實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-7環烷基或C1-6芳烷基；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素。
在其他實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為H或C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、羥基及OC1-3烷基。
在其他實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為H或未經取代之C1-3烷基。在其他實施例中，R1a及R1b各自為H。
在一些實施例中，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3。在其他實施例中，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3。在其他實施例中，R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H；且R2b為H、F或Cl。在一些示範性實施例中，R2a、R2c及R2d各自為H；且R2b為Cl。
在一些實施例中，R3為H、C1-4烷基或鹵素；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基及胺基。
在其他實施例中，R3為C1-3烷基、F、Cl或Br；其中該C1-3烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-2烷基、鹵素、羥基、OC1-3烷基、羧基及胺基。
在其他實施例中，R3為CH3、C2H5、CF3、F、Cl或Br；其中該CH3及該C2H5係各自視情況經一或多個鹵素取代。
在一些示範性實施例中，R3為CH3、C2H5、CF3、F、Cl或Br。
在一些示範性實施例中，R3為NR5R6、SR4、S(O)2R4或視情況經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，R7為C1-6烷基。在其他實施例中，R7為C1-4烷基。在其他實施例中，R7為C1-3烷基。在一些示範性實施例中，R7為CH3或C2H5。
在一些實施例中，R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。在其他實施例中，R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CN。在其他實施例中，R8a及R8e係各自獨立地為H、F或Cl；R8b及R8d係各自獨立地為H、F、OCH3或CN；且R8c為H、F或Cl。在一些示範性實施例中：R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CN； R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F或Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，R8a為Cl，且R8c為F；或R8b及R8e各自為H，R8a及R8d各自為F，且R8c為Cl。
在一些實施例中，J為鍵或CH2。
在一些實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-7環烷基或C1-6芳烷基；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3為H、C1-4烷基、鹵素或NR5R6；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基及胺基R7為C1-6烷基；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。
在其他實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為H或C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、羥基及OC1-3烷基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3； R3為C1-3烷基、F、Cl或Br；其中該C1-3烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-2烷基、鹵素、羥基、OC1-3烷基、羧基及胺基；R7為C1-4烷基；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CN；且J為鍵或CH2。
在其他實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為H或未經取代之C1-3烷基；R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H；R2b為H、F或Cl；R3為CH3、C2H5、CF3、F、Cl或Br；其中該CH3及該C2H5係各自視情況經一或多個鹵素取代；R7為C1-3烷基；R8a及R8e係各自獨立地為H、F或Cl；R8b及R8d係各自獨立地為H、F、OCH3或CN；且R8c為H、F或Cl。
在一些示範性實施例中：R1a及R1b各自為H；R2a、R2c及R2d各自為H；R2b為Cl；R3為CH3、C2H5、CF3、F、Cl或Br；R7為CH3或C2H5；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自選自由以下組成之群：H、CN、OCH3、 F及Cl，其中：R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CN；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F或Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，R8a為Cl，且R8c為F；或R8b及R8e各自為H，R8a及R8d各自為F，且R8c為Cl。
在一些實施例中，R3為OR4。
在一些實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-7環烷基或C1-6芳烷基；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素。
在其他實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為H或C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、羥基及OC1-3烷基。
在其他實施例中，R1a及R1b係各自獨立地為H或未經取代之C1-3烷基。在其他實施例中，R1a及R1b各自為H。
在一些實施例中，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-3烷基或CF3。在其他實施例中，R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3。在其他實施例中，R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H；且R2b為H、F或Cl。在一些示範性實施例中，R2a、R2c及R2d各自為H；且R2b為Cl。
在一些實施例中，R4為C1-5烷基；其中該C1-5烷基視情況經以下取代：一或多個選自由鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基及雜環烷基組成之群之未經取代的取代基；或經取代之雜環烷基。
在其他實施例中，R4為C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經以下取代：一或多個選自由Cl、F、C1-2烷基、C1-2烷氧基、環丙基、環丁 基、環戊基、氧雜環丁烷及四氫呋喃組成之群之未經取代的取代基；經取代之氧雜環丁烷；或經取代之四氫呋喃。
在其他實施例中，R4為C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經以下取代：一或多個選自由F、CH3、OCH3、環丙基、環丁基及氧雜環丁烷組成之群之未經取代的取代基；或經取代之氧雜環丁烷。
在一些示範性實施例中，R4為CH3、C2H5、、、
在一些實施例中，R7為C1-6烷基。在其他實施例中，R7為C1-4烷基。在其他實施例中，R7為C1-3烷基。在一些示範性實施例中，R7為CH3或C2H5。
在一些實施例中，R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。在其他實施例中，R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CN。在其他實施例中，R8a及R8e係各自獨立地為H、F或Cl；R8b及R8d係各自獨立地為H、F、OCH3或CN；及R8c為H、F或Cl。在一些示範性實施例中：R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CN；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F或Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，R8a為Cl，且R8c為F；或R8b及R8e各自為H，R8a及R8d各自為F，且R8c為Cl。
在一些實施例中，J為鍵。在其他實施例中，J為C1-4伸烷基。
在一些實施例中： R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-7環烷基或C1-6芳烷基；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-3烷基或CF3；R4為C1-5烷基；其中該C1-5烷基視情況經以下取代：一或多個選自由鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基及雜環烷基組成之群之未經取代的取代基；或經取代之雜環烷基；R7為C1-6烷基；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN；且J為鍵。
在其他實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為H或C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、羥基及OC1-3烷基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3；R4為C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經以下取代：一或多個選自由Cl、F、C1-2烷基、C1-2烷氧基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷及四氫呋喃組成之群之未經取代的取代基；經取代之氧雜環丁烷；或經取代之四氫呋喃； R7為C1-4烷基；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CN。
在其他實施例中：R1a及R1b係各自獨立地為H或未經取代之C1-3烷基；R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H；R2b為H、F或Cl；R4為C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經以下取代：一或多個選自由F、CH3、OCH3、環丙基、環丁基及氧雜環丁烷組成之群之未經取代的取代基；或經取代之氧雜環丁烷；R7為C1-3烷基；R8a及R8e係各自獨立地為H、F或Cl；R8b及R8d係各自獨立地為H、F、OCH3或CN；且R8c為H、F或Cl。
在一些示範性實施例中：R1a及R1b各自為H；R2a、R2c及R2d各自為H；R2b為Cl； R4為CH3、C2H5、、、、、、 R7為CH3或C2H5；且 R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自選自由以下組成之群：H、CN、OCH3、F或Cl，其中：R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CN；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F或Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，R8a為Cl，且R8c為F；或R8b及R8e各自為H，R8a及R8d各自為F，且R8c為Cl。
在一些實施例中，式I化合物為如表2中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，式I-b化合物為如表3中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，式II化合物為表4及5中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
或其醫藥學上可接受之鹽。
表3. 式I-b化合物之示範性實施例：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在上述表2-5中，IC50資料係如下表示：大於或等於10微莫耳濃度指定為A；小於10微莫耳濃度但大於或等於1微莫耳濃度指定為B；小於1微莫耳濃度但大於或等於500奈莫耳濃度指定為C；小於500奈莫耳濃度但大於或相等100奈莫耳濃度指定為D；小於100奈莫耳濃度指定為E。確定表2至5之IC50資料之方法提供於以下對分析1之描述中。
在一些實施例中，式I或式II化合物可包括：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，R3或R7取代基之一或兩者含有至少一個氘。
在式II化合物之另一實施例中，R3與R7取代基兩者各自含有至少一個氘。
在式II化合物之一些實施例中，R7取代基為烷基，且其中該烷基含有至少一個氘。
在式II化合物之其他實施例中，R7取代基為甲基，且其中該甲基含有至少一個氘。
在式II化合物之其他實施例中，R7取代基為-CD3。
在式II化合物之一些實施例中，R3取代基為視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之雜環烷基，且其中該R3取代基含有至少一個氘。
在式II化合物之另一實施例中，R3取代基為2-甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、吡咯啶基或哌啶基，且其中該R3取代基含有至少一個氘。
在式II化合物之另一實施例中，R3取代基係選自：
在式II化合物之一些實施例中，式II化合物係選自由以下組成之群：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之另一實施例中，化合物係選自由以下組成之群： 及或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIa：
或其醫藥學上可接受之鹽。
式IIa
在式IIa化合物之一些實施例中，化合物具有式IIa1：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之另一實施例中，化合物為化合物240：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIb：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之另一實施例中，化合物具有式IIb1：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之另一實施例中，化合物為化合物241：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIc：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之另一實施例中，化合物為化合物242：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IId：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之另一實施例中，化合物具有式IId1：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIe： 式IIe
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7e為CH3或CD3。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIf：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIg：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIg1：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II及式IIe化合物之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II化合物之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II之一些實施例中，R10為NR1aR1b，R3為OR4或視情況經取代之雜環烷基且R7為視情況經取代之烷基。在式II之一些實施例中，R10為NR1aR1b，其中NR1aR1b為NH2，或其中至少一個R1aR1b為H且另一R1aR1b為視情況經取代之烷基，R3為視情況經取代之雜環烷基或OR4，其中R4為視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基，且R7為CH3、CF3或CD3。在一些實施例中，R3及R7上之至少一個位置可具有替換H原子之氘原子。在一些實施例中，R3為OR4，其中R4為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R3為OR4，其中R4為視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之雜環烷基。在一些實施例中，R3及R7上之至少一個位置可具有替換H原子之氘原子。在一些實施例中，R3為氘化雜環烷基。在一些實施例中，R7為CD3。
在式II之一些實施例中，當B為，且J為C1-4伸烷基時，R10不為羥基。在式II之其他實施例中，J為鍵且R10為NR1aR1b、羥基或視情況經取代之烷基。在式II之一些實施例中，B為，J為鍵或C1-4伸烷基，且R10為NR1aR1b、羥基或視情況經取代之烷基。
在式II之一些實施例中，R10為NR1aR1b或羥基。
在式II之一些實施例中，R10為OH。在其他實施例中，R10為NR1a R1b。在式II之其他實施例中，R10為NR1aR1b。在一些實施例中，當鍵結於-(SO2)-基團時，R10為羥基、胺基或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R10為NH2。
在式II之一些實施例中，R7為甲基。在其他實施例中，R7為乙基。在其他實施例中，R7為丙基。在其他實施例中，R7為丁基。
在式II之一些實施例中，R1a或R1b為N-甲基氮雜環丁烷-3-基、2-甲氧基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基及2-羥基乙基。在其他實施例中，R1a或R1b之一者為H且R1a或R1b之另一者為N-甲基氮雜環丁烷-3-基、2-甲氧基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基及2-羥基乙基。
在式II之一些實施例中，X1為CH。在其他實施例中，X1為N。在一些實施例中，X2為C-R2a。在其他實施例中，X2為N。在一些實施例中，X3為C-R2b。在其他實施例中，X3為N。在一些實施例中，X4為C-R2d。在其他實施例中，X4為N。在一些實施例中，X5為O。在其他實施例中，X5為S。在式II之一些實施例中，X6為C-R2b。在一些實施例中，X7為C-R2b。
在式II之一些實施例中，R4為烷氧基烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雙環環烷基、雜環烷基或環烷基。
在式II之一些實施例中，R4為2-甲氧基乙基、環戊基甲基、2-氟丙基、雙環[3.1.0]己烷-3-基、四氫呋喃-3-基、哌喃-4-基、2,2-二甲基丙基或環丁基。
在式II之一些實施例中，R3為雜芳基、鹵雜芳基、烷基雜芳基、單環雜環烷基、雙環雜環烷基、橋接雙環雜環烷基、鹵雜環烷基、鹵烷基雜環烷基、烷氧基雜環烷基、烷基雜環烷基、單環環烷基、雙環環烷基、(鹵基)(烷氧基)雜環烷基或羥基雜環烷基。
在式II之一些實施例中，R3為4-氟吡唑-1-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基、3-三氟甲基氮雜環丁烷-1-基、7-氧雜-2-氮雜雙環 [3.1.1]庚烷-2-基、4-氯吡唑-1-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、3-氟氮雜環丁烷-1-基、2,2-二氟吡咯啶-1-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基、吡唑-1-基、嗎啉-3-酮-1-基、3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基、3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基、3-氟-4-甲氧基吡咯啶-1-基、4-甲基吡唑-1-基、4-氟哌啶-1-基、2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基、2,6-二甲基嗎啉-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、硫代嗎啉-1-基、哌喃-4-基或四氫呋喃-2-基。
在另一態樣中，本發明包括式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1及式II-k2化合物之醫藥學上可接受之鹽，諸如表1、表2、表3、表4及表5之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
調配、投藥及使用
在另一態樣中，本發明包括一種包含式I、式II、式II-k1及式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或佐劑的醫藥組合物。在此態樣之一些實施例中，本發明包括表1、表2、表3、表4或表5之化合物之醫藥學上可接受之鹽。在此態樣之一些其他實施例中，本發明包括一種包含表1、表2、表3、表4或表5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或佐劑的醫藥組合物。
本發明在其範疇內包括本發明化合物之醫藥學上可接受之前藥。「醫藥學上可接受之前藥」意謂本發明化合物之在向接受者投與後能夠提供(直接或間接)本發明化合物或其活性代謝物或殘餘物的任何醫藥學上可接受之鹽、酯、酯之鹽、或其他衍生物。在一些實施例中，當向哺乳動物投與本發明化合物時，前藥增加此等化合物之生物可用性，或其相對於母體物質增強母體化合物向生物區室之傳遞。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞其與 之一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁(alumina)、硬脂酸鋁、卵磷脂(lecithin)、血清蛋白質(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白(protamine sulfate))、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括源於醫藥學上可接受之無機及有機酸及鹼之鹽。適合酸鹽之實例包括乙鹽酸、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。諸如草酸之其他酸儘管本身不為藥學上可接受的，但其可用於製備在獲得本發明化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽時適用作中間物的鹽。
源於適當鹼之鹽包括鹼金屬(例如鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦設想本文揭露之化合物之任何鹼性含氮基團的四級銨化。水或油可溶性或可分散性產物可藉由此四級銨化獲得。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、以表面方式、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集囊投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病變內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑加以調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，諸如橄欖油或蓖麻油之天然醫藥學上可接受之油亦如此，尤其以其聚氧乙基化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他通常使用之界面活性劑(諸如吐溫(Tween)、斯盤(Span))及其他乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型(包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液)經口投與。在供經口使用之錠劑之情況下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式進行之經口投藥，適用稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液為經口使用所需時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味 劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等組合物可藉由混合藥劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體之適合非刺激性賦形劑加以製備且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此等物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可以表面方式投與，尤其當治療目標包括可易於藉由表面用藥到達之區域或器官時，包括眼、皮膚或下腸道疾病。易於製備用於此等區域或器官之各者之適合表面調配物。
用於下腸道之表面用藥可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合灌腸劑調配物形式實現。亦可使用表面經皮貼片。
對於表面用藥，醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載體中之活性組分的適合軟膏劑形式調配。用於本發明化合物之表面投藥之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合洗劑或乳膏劑形式調配。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
對於經眼使用，醫藥學上可接受之組合物可在有或無諸如氯化苯甲烴銨之防腐劑下調配成於等張、pH值調整之無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或較佳調配成於等張、pH值調整之無菌鹽水中之溶液。或者，對於經眼使用，醫藥學上可接受之組合物可以諸如石蠟脂之軟膏劑形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入 劑投與。此等組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液。
在一些示範性實施例中，調配用於經口投藥的本發明之醫藥學上可接受之組合物。
可與載劑物質組合以產生呈單一劑型之組合物之本發明化合物的量將視所治療宿主及特定投藥模式而變化。在一些實施例中，應調配組合物以使每天每公斤體重約0.01至約100mg之間的劑量之調節劑可向接受此等組合物之患者投與。
亦應瞭解用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排泄速率、藥物組合、及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重性。本發明化合物在組合物中之量亦將取決於組合物中之特定化合物。
視欲治療或預防之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療或預防彼病狀之其他治療劑亦可存在於本發明之組合物中。如本文所用，通常投與以治療或預防特定疾病或病狀之其他治療劑稱為「適於所治療疾病或病狀」。
方法
式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1及式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制ROR-γ受體之活性。式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1及式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在活體外抑制ROR-γ受體之活性。式I、式I-a、式I-b或式II、式II-k1及式II-k2化合物亦可在活體內抑制ROR-γ受體之活性。
因此，在一個態樣中，本發明包括一種抑制ROR-γ受體之活性之方法，其包含使該受體與式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1、式II-k2 化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在此態樣之一個實施例中，式I、式I-a、式I-b或式II、式II-k1或式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽在活體外抑制ROR-γ受體之活性。在另一實施例中，式I、式I-a、式I-b、式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽在活體內抑制ROR-γ受體之活性。在一些實施例中，式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1、式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽為ROR-γ受體之反向促效劑。
在另一態樣中，本發明包括一種治療患者之ROR-γ受體介導之疾病或減輕患者之ROR-γ受體介導之疾病之嚴重性的方法，其包含向有需要之患者投與式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1、式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明包括一種治療與「17型」促發炎細胞激素(包括IL-17a、IL-17f、IL-22、IL-26、IL-21及GMCSF)之過度表現或上調相關之發炎性疾病的方法。
在一個實施例中，ROR-γ受體介導之疾病可包括自體免疫性疾病。在一些實施例中，自體免疫性疾病係選自由以下組成之群：關節黏連性脊椎炎、哮喘、貝塞特氏病、慢性阻塞性肺病、克隆氏病、1型糖尿病、多發性硬化症、視神經脊髓炎、風濕性多肌痛、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、硬皮病、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、移植排斥、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎及葡萄膜炎。
在另一態樣中，本發明包括一種用反向促效劑調節ROR-γ受體之活性之方法，其包含使該受體與式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1、式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在此態樣之一個實施例中，式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1、式II-k2化合物或其醫藥學上可接受之鹽在活體外調節ROR-γ受體之活性。在另一實施例中，式I、式I-a、式I-b、式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽在活體內調節 ROR-γ受體之活性。在一個實施例中，式I、式I-a、式I-b或式II化合物為ROR-γ受體之反向促效劑。
合成程序
式I、式I-a、式I-b或式II、式II-k1、式II-k2化合物可易於使用此項技術中已知之方法自市售起始物質合成。產生式I、式I-a、式I-b、式II、式II-k1或式II-k2化合物之示範性合成途徑提供於以下一般性流程及實例中。給出以下一般性流程及實例以提供對本發明之合成程序之更佳瞭解且其無論如何皆不意欲具有限制性。
一般性流程I：合成式I或式II化合物，此時R 3 及R 7 一起形成視情況經取代之4至7員雜環。
一些式I或式II化合物可利用一般性流程I中概述之方法加以合成。市售或合成溴中間物I.1首先用多種酸氯化物I.2醯化以形成醯胺I.3。在鈴木(Suzuki)偶合條件下用硼酸1.4a處理I.3得到前進酸中間物I.5。使I.5中之羧酸官能基進一步轉化成酸氯化物，其隨後與適合胺基試劑I.6反應以提供式I-a化合物。或者，中間物I.3可直接在鈴木偶合條件下與醯胺硼酸1.4b反應以得到其中R1a與R1b均為氫之式I-a化合 物。
一般性流程II：合成式I或式II化合物，此時R 3 為H、烷基、經取代之烷基、鹵素或NR 5 R 6 。
可根據一般性流程II合成一些式I或式II化合物，其中R3及R7不接合在一起以形成完全飽和雜環系統。一般性合成過程極類似於一般性流程I中所述者。作為第一步驟，使用酸氯化物I.2使胺基-溴中間物II.1醯化以產生二級醯胺II.2。醯胺氮在鹼性條件下用適合鹵化物進一步烷基化以提供中間物II.3。在鈴木偶合條件用硼酸I.4b處理此中間物後，獲得其中R1a與R1b均為氫之式I-b化合物。當使用硼酸1.4a時，鈴木偶合反應將導致形成酸中間物II.5；此酸進一步轉化成酸氯化物，且與多種胺反應以提供式I-b化合物。
一般性流程III：合成式I或式II化合物，此時R 3 為OR 4 。
對於一些式I或式II化合物，可應用一般性流程III中所述之合成途徑。在胺基處使芳基胺基-醇中間物III.1醯化以提供中間物III.2。任何雙醯化副產物皆可在室溫下用NaOH水溶液(1N)處理來進行簡單水解之後轉化成所要單醯化化合物III.2。III.2中之羥基接著用鹵化物(R4X)或在適當位置具有適合離去基團之親電子試劑(R4-lvg)進行化學選擇性烷基化以形成III.3。在鈴木偶合條件下，使用硼酸I.4b，自中間物III.3合成其中R1a及R1b為氫之式I-c化合物。與一般性流程I及II中類似，中間物III.3可在鈴木偶合條件下用硼酸I.4a處理之後轉化成酸中間物III.5。酸中間物III.5進一步轉化成酸氯化物，其隨後與適合胺反應以提供式I-c化合物。
諸如I.5(一般性流程I)、II.5(一般性流程II)、III.5(一般性流程III)之酸中間物之醯胺化亦可在諸如HOBt、胺及弱鹼之常見偶合條件下達成。
實例
實例1：合成3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-4- 氟苯甲醯胺
步驟1. 在室溫下向6-溴-四氫喹啉1-A(5g，23.7mmol)於100mL CH2Cl2中之攪拌溶液中依次添加三乙胺(2.8g，27.7mmol)及2-氯-6-氟苯甲醯氯1-B(4.6g，23.7mmol)。攪拌反應混合物3小時，接著用H2O(50mL)稀釋。分離有機相，用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以得到呈淺灰色固體狀之醯胺1-C(7.6g，86%)。LC-MS：m/z=368.0[M+H]+。
步驟2. 向自以上步驟1獲得之1-C(150mg，0.41mmol)與Pd(dppf)Cl2(34mg，0.041mmol)及K2CO3(170mg，1.23mmol)於5mL二噁烷及1mL H2O中之混合物中添加5-胺甲醯基-2-氟苯基硼酸1-D(90mg，0.49mmol)。在90℃下在氮氣氛圍下加熱所得混合物24小時。在冷卻之後，混合物用H2O(20mL)稀釋，且用EtOAc(20mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化以提供呈白色固體狀之標題化合物(82mg，47%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.26-7.76(m,2H),7.71-6.94(m,6H),6.78-6.75(m,1H),4.07-3.58(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.21-1.96(m,2H)。HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=6.14分鐘。LC-MS：m/z=427.1[M+H]+。
實例2：合成3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-苯甲醯胺
向自以上步驟1獲得之1-C(150mg，0.41mmol)與Pd(dppf)Cl2(34mg，0.041mmol)及K2CO3(113mg，0.82mmol)於5mL DMF中之混合物中添加3-胺甲醯基-苯基硼酸2-A(69mg，0.45mmol)。在微波條件下在100℃下加熱所得混合物1小時。在真空中移除溶劑，殘餘物藉由製備型TLC及製備型HPLC純化以提供呈無色固體狀之標題化合物(30mg，17.9%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.17-6.63(m,10H),3.93-3.51(m,2H),2.96-2.85(m,2H),2.11-1.83(m,2H)。HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=4.17分鐘。LC-MS：m/z=409.1[M+H]+。
實例3：合成5-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2-氟苯甲醯胺
向中間物1-C(0.1g，0.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.024g，0.03mmol)及K2CO3(0.082mg，0.59mmol)於5mL DMF中之攪拌混合物中添加3-胺甲醯基-4-氟苯基硼酸(0.054mg，0.28mmol)。將混合物在100℃下加熱隔夜。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由製備型TLC及製備型HPLC純化以提供呈無色固體狀之標題化合物(33mg， 27.7%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.06-6.92(m,9H),3.97-3.48(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.08-1.93(m,2H)。HPLC=98.9%(214nm),98.6%(254nm),tR=6.49分鐘。LC-MS：m/z=427.1[M+H]+。
實例4：合成3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2,4-二氟苯甲醯胺
步驟1. 在80℃下在氮氣下將醯胺1-C(0.5g，1.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.38g，1.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.14mmol)及NaOAc(0.335g，4.1mmol)於10mL二噁烷及2mL H2O中之攪拌混合物加熱隔夜。混合物用H2O稀釋，用EtOAc(20mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用PE/EA(10：1，v/v)溶離以提供呈淺黃色固體狀之硼酸酯4-A(0.5g，85%)。LC-MS：m/z=416.1[M+H]+。
步驟2. 向硼酸酯4-A(0.12g，0.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(47mg，0.06mmol)及Na2CO3於8mL二噁烷及2mL H2O中之攪拌混合物中添加3-溴-2,4-二氟苯甲酸4-B(68mg，0.29mmol)。在80℃下在氮氣下將混合物加熱隔夜。過濾固體物質，濾液用3N NaOH水溶液(10mL)鹼化且用EtOAc(20mL×3)洗滌。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，濃縮以提供呈淺黃色固體狀之酸4-C(100mg，78%)。LC-MS：m/z= 446.1[M+H]+。
步驟3. 向酸4-C(100mg，0.22mmol)於15mL無水CH2Cl2中之溶液中添加乙二醯氯(57mg，0.45mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著添加以NH3H2O(10mL)。再攪拌反應混合物2小時，且接著濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化以提供呈無色固體狀之標題化合物(60mg，60%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.09-6.65(m,8H),4.02-3.48(m,2H),2.88-2.78(m,2H),2.09-1.91(m,2H)；HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=6.26分鐘。LC-MS：m/z=445.1[M+H]+。
實例5：合成3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-4-甲氧基苯甲醯胺
在攪拌下在85℃下將硼酸酯4-A(0.15g，0.36mmol)、3-溴-4-甲氧基苯甲醯胺(0.091g，0.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.029g，0.036mmol)及K2CO3(0.335g，4.1mmol)於10mL DMF中之混合物加熱隔夜。添加H2O(20mL)，混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合併之萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，38%)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ 8.25-6.75(m,9H),6.68-6.50(m,1H),4.09-3.67(m,3H),3.58-3.48(m,2H),2.92-2.73(m,2H),2.06-1.92(m,2H)。HPLC=98.6%(214nm),99.7%(254nm),tR=4.12分鐘。LC-MS：m/z=439.0[M+H]+。
實例6：合成3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-4- 甲基苯甲醯胺
遵循實例5中所述之程序，藉由用6-A(150mg)替代溴-苯甲醯胺5-A，獲得呈無色固體狀之標題化合物(40mg，26%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.37-6.46(m,9H),4.11-3.57(m,2H),2.99-2.88(m,2H),2.39-2.03(m,5H)。HPLC=99.8%(214nm),99.8%(254nm),tR=4.19分鐘。LC-MS：m/z=423.0[M+H]+。
實例7：合成4-氯-5-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2-氟苯甲醯胺
遵循實例5中所述之程序，藉由用7-A(130mg)替代溴-苯甲醯胺5-A，獲得呈無色固體狀之標題化合物(13mg，10%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.18-6.65(m,8H),4.09-3.58(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.30-2.02(m,2H)。HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=6.98分鐘。LC-MS：m/z=461.1[M+H]+。
實例8：合成4-氯-3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺
步驟1. 在-10℃下向胺8-A(0.44g，1.59mmol)及H2SO4(0.78g，7.96mmol)於20mL H2O中之攪拌混合物中逐滴添加NaNO2(0.16g，2.34mmol)於5mL H2O中之溶液。逐滴添加KI(0.8g，4.82mmol)於H2O(5mL)中之溶液。過濾懸浮液，且將濾餅溶解於EtOAc(20mL)中。有機溶液用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且接著濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用PE/EA(10：1，v/v)溶離以得到呈黃色油狀之碘中間物8-B(0.25g，66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.62-7.26(m,2H),7.04-6.99(m,1H),3.76-3.69(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.53-1.52(m,9H),1.29(d,J=7.5Hz,6H)。
步驟2. 在0C下向碘中間物8-B(0.16g，0.41mmol)於5mL EtOAC中之攪拌溶液中逐滴添加HCl於EtOAc中之飽和溶液(5mL)。藉由TLC監測反應進展。一旦反應完成，混合物即藉由飽和NaHCO3水溶液淬滅，用EtOAc(20mL×3)萃取。濃縮合併之有機萃取物；將殘餘物溶解於10mL CH2Cl2中，用三乙胺(0.12g，1.23mmol)及2-氯-6-氟苯甲醯氯1-B(0.12g，0.62mmol)處理。在室溫下攪拌混合物2小時，接著用EtOAc(20mL)稀釋，用H2O(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑得到呈無色油狀之醯胺8-C(0.15g，82%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.99-6.33(m,6H),4.18-3.53(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.38-1.31(m,6H)。
步驟3. 遵循與實例1步驟2類似之程序，用Pd(dppf)Cl2(56mg，0.07mmol)、5-胺甲醯基-2-氯苯基硼酸8-D(68mg，0.34mmol)及Na2CO3(73mg，0.68mmol)於10mL二噁烷及2mL H2O中將碘醯胺中間物8-C(150mg，0.34mmol)轉化成標題化合物(50mg，31%，無色固體)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.13-6.66(m,9H),4.24-3.60(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.43-1.39(m,6H)；HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=3.44分鐘。LC-MS：m/z=471.1[M+H]+。
實例9：合成4-氯-3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺
遵循製備性實例8中所述之程序，藉由使用1-Boc-4,4-二氟胺基四氫喹啉9-A，獲得呈無色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.41-6.76(m,9H),4.35(t,J=5.9Hz,1H),3.84(t,J=5.9Hz,1H),2.75-2.51(m,2H)。HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=4.55分鐘。LC-MS：m/z=479.1[M+H]+。
實例10：合成4-氯-3-(4-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)苯甲醯胺
遵循製備性實例1中所述之程序，藉由使用7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪10-A，獲得呈無色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.43-7.74(m,3H),7.65-7.36(m,3H),7.32-7.22(m,1H),7.17-7.01(m,2H),6.66-6.51(m,1H),4.61-4.09(m,3H),3.79-3.67(m,1H)。HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=6.62分鐘。LC-MS：m/z=445.0[M+H]+。
實例11：合成4-氯-3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)吲哚啉-5-基)苯甲醯胺
遵循製備性實例1中所述之程序，藉由使用5-溴-吲哚啉11-A，獲得呈無色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.29-5.88(m,9H),4.35-3.87(m,2H),3.26-2.31(m,2H)。HPLC=99.9%(214nm),99.8%(254nm),tR=7.38分鐘。LC-MS：m/z=429.1[M+H]+。
實例12：合成4-氯-3-(1-(2,6-二氟苯甲醯基)吲哚啉-5-基)苯甲醯胺
遵循製備性實例1中所述之程序，藉由在步驟1中使用5-溴-吲哚啉11-A及在步驟2中使用2,6-二氟苯甲酸氯化物，獲得呈無色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.23(d,J=8.3,1H),8.11(br,s,1H),7.94-7.83(m,2H),7.71-7.59(m,2H),7.50-7.27(m,5H),3.94(t,J=8.3,2H),3.23(t,J=8.3,2H)。LC-MS：m/z=413.0[M+H]+。
實例13：合成4-氯-3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺
步驟1. 向化合物13-A(2.5g，17mmol)於30mL CHCl3中之攪拌溶液中逐滴添加Br2(5.4g，17mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物用EtOAc(20mL×3)洗滌以提供13-B之呈淺黃色固體狀之粗產物(4.5g)，其直接用於下一步驟中。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.38(m,3H),3.55-3.49(m,2H),2.97-2.85(m,2H),1.45-1.37(m,3H)；LC-MS：m/z=226.1[M+H]+。
步驟2. 遵循製備性實例1步驟1中所述之程序，溴中間物13-B(1g，3.3mmol)在與酸氯化物1-B反應之後轉化成醯胺13-C(1.2g，95%)。
步驟3. 遵循製備性實例3中所述之程序，使醯胺中間物13-B(0.12g，0.31mmol)與硼酸8-D反應以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，21%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.98-6.65(m,9H),4.92-4.00(m,1H),3.20-2.45(m,3H),1.74-1.02(m,4H)。HPLC=99.6%(214nm),99.6%(254nm),tR=4.48分鐘。LC-MS：m/z=457.1[M+H]+。
實例14：合成4-氯-3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺
步驟1. 向2,2-二甲基丙二酸14-A(3.0g，22.7mmol)於40mL THF中之攪拌溶液中添加SOCl2(3.2g，27.2mmol)。在回流下加熱混合物2小時且於冰浴中冷卻。逐滴添加4-溴苯胺(7.7g，45.4mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑。添加50mL EtOAc， 混合物用NaOH水溶液(1.0M，50mL×3)萃取。合併之萃取物水溶液用濃鹽酸水溶液酸化，用EtOAc(80mL×3)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌且在真空中濃縮以得到呈無色固體狀之14-B(4.2g，65%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.40-7.31(m,4H),1.41(s,6H)。LC-MS：m/z=286.1[M+H]+。
步驟2. 在氮氣氛圍下添加中間物14-B(1.0g，3.5mmol)至P2O5(0.3g，2.1mmol)於10mL甲烷磺酸中之攪拌溶液中。在70℃下將混合物加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，將混合物傾入冰水(50mL)中且用EtOAc(40mL×2)萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮以得到呈無色固體狀之中間物14-C(0.5g，54%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.83(d,J=2.3Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),1.33(s,6H)。LC-MS：m/z=268.0[M+H]+。
步驟3. 在室溫下劇烈攪拌氫化鋰鋁(0.142g，3.74mmol)及氯化鋁(0.54g，4.14mmol)於20mL THF中之混合物20分鐘。在10分鐘時期期間緩慢添加中間物14-C(0.5g，1.87mmol)於THF(10mL)中之溶液至以上混合物中。在室溫下將混合物攪拌隔夜，且接著在回流下加熱16小時。在冷卻至室溫之後，混合物用H2O小心淬滅同時於冰浴中冷卻。繼續攪拌10分鐘。添加1.0M NaOH水溶液(8mL)。所得混合物水溶液用EtOAc(30mL×3)萃取，且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之溴-4,4-二甲基-四氫醌14-D(0.11g，25%)。LC-MS：m/z=240.1[M+H]+。
步驟4. 遵循製備性實例1步驟1中所述之程序，將溴-4,4-二甲基-四氫醌14-D(0.11g，0.46mmol)轉化成呈黃色油狀之醯胺14-E(0.2g)。
步驟5. 遵循製備性實例3中所述之程序，使醯胺中間物14-E(0.2 g，0.5mmol)與硼酸8-D反應以得到呈無色固體狀之標題化合物(20mg，8.5%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.34-6.69(m,9H),4.12-3.51(m,1H),2.78-2.74(m,2H),1.29-1.02(m,7H)。HPLC=99.6%(214nm),99.2%(254nm),tR=7.70分鐘。LC-MS：m/z=471.1[M+H]+。
實例15：合成4-氯-3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-2,3,4,5四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)苯甲醯胺
步驟1. 向2-胺基苯甲酸乙酯15-A(5.0g，30.27mmol)及三乙胺(4.59g，45.41mmol)於100mL CH2Cl2中之溶液中添加4-氯-4-側氧基丁酸乙酯(5.48g，33.29mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加水(120mL)。混合物水溶液用CH2Cl2(100mL×2)萃取。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以得到呈黃色固體狀之中間物15-B(9.2g，77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 11.19(s,1H),8.85-8.55(m,1H),8.04(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.65-7.43(m,1H),7.19-6.96(m,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),4.20-4.13(m,2H),2.79-2.75(m,4H),1.43(t,J=7.1Hz,3H),1.33-1.17(m,3H)。LC-MS：m/z=294.2[M+H]+。
步驟2. 將中間物15-B(1.0g，3.4mmol)及乙酸鈉(0.42g，5.08mmol)溶解於20mL乙酸中。逐滴添加溴(2.0g，12.7mmol)。將混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA =10：/1，v/v)純化以得到呈淺黃色固體狀之溴化物15-C(1.2g，95.2%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 11.11(s,1H),8.62(d,J=9.0Hz,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),2.75(s,4H),1.43(t,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS：m/z=372.0[M+H]+。
步驟3. 向溴化物15-C(0.22g，9.18mmol)於30mL THF中之攪拌溶液中添加氫化鈉(0.22g，9.18mmol)。在70℃下加熱混合物2小時，接著冷卻至室溫且過濾。藉由過濾收集之固體為所要中間物15-D(0.5g，57%)。LC-MS：m/z=325.9[M+H]+。
步驟4. 向中間物15-D(1.0g，3.1mmol)於10mL DMF中之溶液中添加1滴水。在微波條件下在130℃下加熱混合物10分鐘。在減壓下移除溶劑，殘餘物藉由急驟管柱層析(PE/EA=1：1)純化以提供呈黃色固體狀之酮基內醯胺15-E(0.6g，76.9%)。LC-MS：m/z=254.0[M+H]+。
步驟5. 在室溫下逐滴添加酮基內醯胺中間物15-E(0.6g，2.37mmol)於5mL THF中之溶液至氫化鋰鋁(0.5g，13.0mmol)及氯化鋁(2.1g，15.5mmol)於25mL THF中之攪拌混合物中。在65℃下加熱所得混合物5小時。在冷卻之後，濾出沈澱，濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型TLC純化以得到呈黃色油狀之溴-苯并氮呯15-F(0.25g，47.2%)。LC-MS：m/z=226.0[M+H]+。
步驟6. 遵循製備性實例1步驟1中所述之程序，使溴-苯并氮呯15-F(0.25g)轉化成醯胺15-G(0.3g，71.4%)。LC-MS：m/z=382.0[M+H]+。
步驟7. 遵循製備性實例3中所述之程序，使醯胺中間物15-G(0.1g)與硼酸8-D反應以得到標題化合物(10mg，8.4%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.26-6.86(m,9H),3.32-2.76(m,4H),2.23-1.39(m, 4H)；HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=4.56分鐘。LC-MS：m/z=457.1[M+H]+。
實例16：合成4-氯-3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-4-甲基-1,2,3,4，四氫喹喏啉-6-基)苯甲醯胺
步驟1. 添加4-溴-2-氟-1-硝基苯16-A(5.5g，25mmol)至甲胺於THF中之溶液(37.5mL，2M)中。在室溫下攪拌混合物10分鐘，用飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅。混合物水溶液用EtOAc(30mL×3)萃取，且合併之有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮以提供呈黃色油狀之中間物16-B(5.6g，97%)。LC-MS：m/z=231.0[M+H]+。
步驟2. 向16-B(5.5g，23.9mmol)於50mL無水THF中之攪拌溶液中添加K2CO3(6.6g，47.8mmol)及2-氯乙醯氯(4.05g，35.9mmol)。在80℃下加熱混合物2小時。在冷卻之後，混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮以提供呈黃色固體狀之醯胺16-C(7.3g，99%)。LC-MS：m/z=307.0[M+H]+。
步驟3. 在室溫下攪拌醯胺16-C(0.4g，1.30mmol)於10mL 1.0M B2H6/THF溶液中之混合物48小時。反應用10mL甲醇淬滅。移除溶劑提供呈黃色油狀之胺產物16-D(0.35g，92%)。LC-MS：m/z=292.9[M+H]+。
步驟4. 向中間物16-D(0.35g，5.97mmol)於10mL乙酸中之攪拌混合物中添加Fe(0.33g，5.97mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH 8，且接著用EtOAc(20mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之還原產物16-E(0.22g，70%)。
步驟5. 在80℃下在攪拌下加熱苯胺16-E(0.22g，0.84mmol)、K2CO3(0.35g，2.51mmol)及KI(0.28g，1.67mmol)於10mL DMF中之混合物3小時。混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用H2O(20mL×3)、鹽水(20mL)洗滌，且接著經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑得到呈黃色固體狀之四氫喹喏啉16-F(0.19g，100%)。LC-MS：m/z=263.1[M+H]+。
步驟6. 遵循製備性實例1步驟1中所述之程序，使溴-四氫喹喏啉16-F(0.19g，0.84mmoL)轉化成醯胺16-G(0.28g，88%)。LC-MS：m/z=383.0[M+H]+。
步驟7. 遵循製備性實例1步驟2中所述之程序，使溴-四氫喹喏啉醯胺16-G(0.28g)與5-胺甲醯基-2-氯苯基硼酸8-D反應以提供呈無色固體狀之標題化合物(0.060g，18%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.89-6.17(m,9H),4.13-3.92(m,2H),3.60-3.34(m,2H),2.93(s,2H),2.89(s,1H)。HPLC=98.7%(214nm),99.1%(254nm),tR=6.41分鐘。LC-MS：m/z=458.1[M+H]+。
實例17：合成4-氯-3-(1-(4-氯苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺
步驟1. 向溴-四氫喹啉1-A(5g，23.7mmol)於60mL THF中之攪拌溶液中添加NaOH(1g，25mmol)於H2O(30mL)中之溶液。添加二碳酸二第三丁酯(5.37g，25mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。在真空中移除溶劑，且混合物水溶液用EtOAc(50mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且用管柱層析純化以提供呈無色固體狀之經boc保護之化合物17-A(3g，40.7%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.56-7.53(m,1H),7.24-7.19(m,2H),3.70-3.66(m,2H),2.75-2.71(m,2H),1.92-1.88(m,2H),1.52(s,9H)。
步驟2. 添加5-胺甲醯基-2-氯苯基硼酸8-D(0.7g，3.5mmol)至17-A(1.0g，3.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.26g，0.32mmol)及K2CO3(0.88g，6.4mmol)於DMF(40mL)中之攪拌混合物中。在100℃下將混合物加熱隔夜。在減壓下移除溶劑，且殘餘物藉由管柱層析純化，用PE/EA(1：1)溶離以得到呈無色固體狀之中間物17-B(0.76g，56%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.87-7.21(m,6H),3.91-3.51(m,2H),2.84(dd,J=10.8,4.3Hz,2H),2.00-1.81(m,2H),1.55(s,9H)。
步驟3. 添加自以上步驟2合成之中間物17-B(0.76g，19.1mmol)至10mL 4N HCl之二噁烷溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時，在減壓下濃縮以得到呈黃色固體狀之脫保護化合物17-C(0.8g)。1H NMR (300MHz,CD3OD)：δ 7.92-7.37(m,6H),3.62-3.56(m,2H),3.04(t,J=6.2Hz,2H),2.34-2.09(m,2H)。LC-MS：m/z=287.1[M+H]+
步驟4. 遵循製備性實例1步驟1中所述之程序，使中間物17-C(100mg，0.31mmol)與4-氯苯甲醯氯(108.5mg，0.62mmol)反應以提供呈無色固體狀之標題產物(20mg，15.2%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 7.85-6.83(m,10H),3.94-3.89(m,2H),2.96-2.92(m,2H),2.14-2.03(m,2H)。HPLC=100%(214nm),100%(254nm),tR=6.94分鐘。LC-MS：m/z=427.0[M+H]+。
實例18至31、101. 表中所列之以下本發明化合物係遵循實例1步驟1中所述之程序製備，此時使中間物17-C(可自製備性實例17獲得)與適合酸氯化物反應。
實例32：合成4-氯-3-(1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-N-甲基苯甲醯胺。
步驟1：在氮氣氛圍下向可自實例1獲得之化合物1-C(1g，2.72mmol)、及3-溴-4-氯苯甲酸(2-C，0.6g，3mmol)於20mL 1,4-二噁烷及5mL H2O中之攪拌混合物中依次添加Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.54mmol)及碳酸鈉(0.57g，5.4mmol)。在80℃下加熱混合物16小時。在真空中移除1,4-二噁烷，殘餘物水溶液用EtOAc(20mL×3)萃取。有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，濃縮，且藉由管柱層析純化，用MeOH-CH2Cl2(1：10，v/v)溶離以提供呈無色固體狀之酸32-A(0.5g，41%)。LC-MS m/z=444.0[M+H]+。
步驟2：向自以上步驟1製備之酸32-A(0.12g，0.27mmol)於5mL DMF中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(0.023g，0.34mmol)、HBTU(0.2g，0.53mmol)及二異丙基乙胺(DIPEA，0.1g，0.77mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時，接著在真空中濃縮以移除大多數DMF溶劑。殘餘物用10mL EtOAc及10mL H2O稀釋，且分離兩相。有機相用飽和 NH4Cl(10mL×1)、飽和NaHCO3(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑，進一步藉由製備型TLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物實例32(28mg，23%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ：8.05-6.60(m,9H),3.95-4.45(m,2H),2.83-2.77(m,5H),2.07-1.918(m,2H)。HPLC=99.5%(214nm),100%(254nm),tR=4.53分鐘。LC-MS m/z=457.0[M+H]+。
實例33至71及100：遵循實例32步驟2中所述之程序或略微修改之替代性程序(方法B)，藉由使用適當R1aR1bNH，製備表7中所列之本發明化合物。
表5中之實例60、61及62之一般性酯水解條件。對於其中需要另一酸水解步驟來產生目標化合物之實例60、61及62，使用以下程序：在室溫下攪拌相應酯前驅體(1莫耳當量)及2N LiOH水溶液(2莫耳當量)於THF(20mL)中之混合物2小時，用1N HCl水溶液酸化至pH值：3~4。混合物水溶液用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以得到粗物質，其藉由製備型TLC純化以得到實例60、61及62。
實例63：合成6-氯-4’-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-[1,1’-聯苯]-3-甲醯胺
步驟1. 向4-溴苯基甲胺63-A(0.098mL，0.78mmol)於5mL CH2Cl2中之攪拌溶液中依次添加三乙胺(0.217mL，1.55mmol)及2-氯-6-氟-苯甲醯氯1-B(0.116mL，0.881mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，且接著用飽和NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑，殘餘物藉由梯度管柱層析純化，用EtOAc/庚烷溶離以得到醯胺中間物63-B(270mg，100%)。LC-MS：m/z=341.9[M+H]+。
步驟2. 在小瓶中將自以上步驟1獲得之醯胺中間物63-B(270mg，0.7881mmol)溶解於1,4-二噁烷(4mL)及2M Na2CO3水溶液(1mL)之混合物中。添加硼酸8-D(143mg，0.717mmol)、Pd(dppf)2 Cl2-CH2Cl2複合物(70.2mg，0.086mmol)至以上混合物中。在微波條件下在80℃下加熱反應混合物30分鐘。混合物用EtOAc稀釋，接著用飽和NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在 真空中濃縮以獲得油狀殘餘物，其藉由製備型HPLC純化以得到呈無色固體狀之標題產物實例63(130.8mg，44%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.83(dd,J=2.27,8.31Hz,1H),7.78(d,J=2.27Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.37-7.42(m,3H),7.24-7.34(m,1H),7.15(d,J=8.31Hz,1H),6.93-7.04(m,1H),3.53-3.57(m,3H)。LC-MS：m/z=417.0[M+H]+。
實例64至81. 表8中所列之以下本發明化合物係遵循實例63中所述之程序，藉由使用經適當取代之苯胺I或吡啶基胺II替代63-A加以製備。藉由進一步將酸氯化物自1-B變化成III來製備幾個實例。
實例82：合成6-氯-4’-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-[1,1’-聯苯]-3-甲醯胺
步驟1. 向2-胺基-5-溴苯酚82-A(400mg，2.13mmol)於14mL CH2Cl2中之攪拌溶液中依次添加吡啶(0.189mL，2.34mmol)及2-氯-6-氟-苯甲醯氯1-B(0.309mL，2.34mmol)。在室溫下攪拌混合物48小時，用EtOAc稀釋。有機溶液用飽和NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以獲得油狀殘餘物。粗產物藉由管柱層析純化，用EtOAc/庚烷溶離以提供呈褐色固體狀之化合物82-B(719mg，79%)。LC-MS：m/z=343.8[M+H]+。
步驟2. 將自以上步驟1製備之化合物82-B(100mg，0.29mmol)溶解於DMF(2mL)中。添加碳酸鉀(60.2mg，0.435mmol)及碘乙烷(0.232mL，0.29mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加乙酸乙酯。有機溶液用飽和NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以獲得油狀殘餘物。粗產物藉由管柱層析純化，用EtOAc/庚烷溶離以提供呈無色固體狀之化合物82-C(96.4mg，89%)。LC-MS：m/z=371.8[M+H]+。
步驟3. 向二級醯胺82-C(96.4mg，0.26mmol)於1.78mL DMF中之溶液中添加氫化鈉(60%分散於礦物油中，10.4mg，0.259mmol)。攪拌混合物30分鐘，且接著逐滴添加以碘甲烷(0.032mL，0.517mmol)。在室溫下繼續反應隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以獲得油狀殘餘物。粗產物藉由層析純化，用EtOAc/庚烷(梯度，0至40%)溶離以得到呈黃色油狀之關鍵中間物82-D(102.9mg)。LC-MS：m/z=385.8[M+H]+。
步驟4. 遵循製備性實例63步驟2中所述之程序，使來自以上步驟3之溴-苯基醯胺中間物82-D(100mg，0.259mmol)與硼酸8-D(57mg，0.2844mmol)反應以提供呈灰白色固體狀之標題產物實例82(68.7mg，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.04-8.17(m,1H),7.01-8.00(m,9H),6.85(t,J=6.27Hz,1H),3.94-4.25(m,2H),3.03-3.37(m,3H),1.30-1.44(m,3H)。LC-MS：m/z=460.9[M+H]+。
實例83至88. 表9中所列之以下本發明化合物係遵循實例80步驟2至4中所述之程序，以中間物82-B起始，藉由與多種R4X反應加以製備。
實例89：合成N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-乙氧基吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. 向2-硝基-3-羥基吡啶89-A(5.0g，35.7mmol)於50mL DMF中之攪拌溶液中依次添加K2CO3(9.9g，71.4mmol)及碘乙烷(6.7g，42.8mmol)。在50℃下加熱混合物16小時且用100mL EtOAC稀釋。有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之化合物89-B(6.0g，100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.07-8.06(m,1H),7.54-7.49(m,2H),4.21(q,J=6.8Hz,2H),1.47(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：m/z=169.1[M+H]+。
步驟2. 將在以上步驟1中製備之硝基中間物89-B(6.0g，35.7mmol)溶解於50mL EtOH及2mL乙酸之混合物中。添加Fe粉(10.0g，178.5mmol)及NH4Cl(9.5g，178.5mmol)。在攪拌下在80℃下加熱所得混合物1小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液以獲得殘餘物，將 其溶解於100mL EtOAc中。有機溶液用H2O(100mL×2)洗滌，接著在真空中濃縮以提供呈黃色油狀之胺基吡啶89-C(3.2g，65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.65(d,J=4.8Hz,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.59(dd,J=4.8Hz,7.6Hz,1H),4.68(br s,2H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z=139.1[M+H]+。
步驟3. 在室溫下歷經10分鐘時期向胺基吡啶89-C(3.2g，23.2mmol)於20mL乙酸中之攪拌溶液中添加溴(1.2mL，23.2mmol)。攪拌所得混合物16小時，在減壓下濃縮以獲得殘餘物。粗產物用飽和NaHCO3水溶液中和，混合物水溶液用EtOAc(30mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(60mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以提供呈黃色油狀之溴中間物89-D(3.6g，72%)，其不經純化即用於下一步驟中。LC-MS：m/z=217.1[M+H]+。
步驟4. 在-15℃下向溴中間物89-D(0.6g，2.8mmol)於10mL吡啶中之攪拌溶液中添加酸氯化物1-B(0.535g，2.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且濃縮。將殘餘物溶解於20mL EtOAc中，且用鹽水(20mL×2)洗滌，接著濃縮。殘餘物藉由反相製備型HPLC(MeCN/H2O=5%至95%)純化以得到呈黃色油狀之醯胺化合物89-E(0.27g，26%)。LC-MS：m/z=373.1[M+H]+。
步驟5. 在0℃下向在以上步驟4中製備之醯胺89-E(0.27g，0.73mmol)於3mL DMF中之溶液中依次添加氫化鈉(0.060g，1.46mmol)及碘甲烷(0.125g，0.88mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，接著直接藉由反相製備型HPLC(MeCN/H2O=5%至95%)純化以得到呈無色固體狀之中間物89-F(0.25g，89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：構形異構物之混合物，δ 8.20(s,0.2 H),7.84(s,0.8H),7.24-7.22(m,1H),7.14-7.08(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.84-6.29(m,1H),4.11(q,J=6.8Hz,0.4H),4.02(q,J=6.8Hz,1.6H),3.45(s,2.4H),3.22(s,0.6 H), 1.46(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：m/z=378.2[M+H]+。
步驟6. 在攪拌下在100℃下在氮氣氛圍下加熱醯胺中間物89-F(0.25g，0.65mmol)、3-溴-4-氯苯甲酸(0.156g，0.78mmol)、Cs2CO3(0.422g，1.3mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.050g，0.06mmol)於DMF-H2O(2mL，3/1，v/v)中之混合物12小時。混合物用3mL MeOH稀釋且過濾。濾液藉由反相製備型HPLC(MeCN/H2O=5%至95%)純化以提供酸中間物89-G(0.12g，40%)。LC-MS：m/z=463.1[M+H]+。
步驟7. 向酸89-G(0.12g，0.26mmol)於2mL THF中之攪拌溶液中添加NH4Cl(0.070g，1.3mmol)、HATU(0.198mg，0.52mmol)及Et3N(0.13g，1.3mmol)。在45℃下加熱所得混合物30分鐘，濃縮且藉由反相製備型HPLC(MeCN/H2O=5%至95%)純化以得到呈黃色固體狀之標題產物(35mg，29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：構形異構物之混合物，δ：8.21-7.82(m,3H),7.72-7.45(m,2.6H),7.28-7.23(m,1.0H),7.09-6.94(m,1.4H),4.25(q,J=6.8Hz,0.6H),4.15(q,J=6.8Hz,1.4H),3.49(s,2.1H),3.28(s,0.9 H),1.47(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS：m/z=462.1[M+H]+。
實例90：合成N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. 遵循製備性實例89步驟1中所述之類似程序，自89-A及CF3CH2OTf製備3-三氟乙氧基-2-硝基-吡啶90-A(1.8g，90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.26(dd,J=2.0Hz,3.6Hz,1H),7.62-7.60(m,2H),4.53(q,J=8.0Hz,2H)。LC-MS：m/z=223.0[M+H]+。
步驟2至7. 遵循製備性實例89步驟2至7中所述之程序，使來自以上步驟1之化合物90-A轉化成呈淡黃色固體狀之標題產物實例90。1H NMR(400MHz,CD3OD)：構形異構物之混合物，δ 8.36(d,J=2.0Hz,0.3H),8.02-7.83(m,3H),7.72-7.51(m,2H),7.45-6.94(m,2.7H),4.78-4.73(m,2H),3.50(s,2.1 H),3.30(s,0.9H)。LC-MS：m/z=516.2[M+H]+。
實例91：合成N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. 遵循製備性實例89步驟1中所述之類似程序，自89-A及環丙基甲基溴化物製備3-環丙基甲氧基-2-硝基-吡啶91-A。
步驟2至7. 遵循製備性實例89步驟2至7中所述之程序，使來自以上步驟1之化合物91-A轉化成呈無色固體狀之標題產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：構形異構物之混合物，δ 8.21-7.81(m,3H),7.70-7.43(m,2.5H),7.32-6.95(m,2.5H),4.04-3.94(m,2H),3.52(s,2.2H),3.29(s,0.8H),1.36-1.29(m,1H),0.69-0.63(m,2H),0.43-0.40(m,2H)。LC-MS：m/z=448.1[M+H]+。
實例92：合成6-氯-4’-((2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)甲基)-3’-甲基-[1,1’-聯苯]3-甲醯胺
步驟1. 在室溫下向(4-溴-2-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽92-A(160mg，0.68mmol)及三乙胺(207mg，2.04mmol)於10mL CH2Cl2中之攪拌混合物中添加酸氯化物1-B(170mg，0.88mmol)。繼續反應2小時，且濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC純化以提供呈無色固體狀之醯胺中間物92-B(150mg，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.35-7.26(m,3H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.04(t,J=8.4Hz,1H),5.88(br,1H),4.61(d,J=5.6Hz,2H),2.37(s,3H)。LC-MS：m/z=356.0[M+H]+。
步驟2. 在室溫下向醯胺中間物92-B(115mg，0.32mmol)於3mL DMF中之溶液中添加氫化鈉(26mg，0.64mmol)。添加碘甲烷(92mg，0.64mmol)。攪拌混合物2小時且直接藉由反相製備型HPLC(CH3CN/H2O=5%至95%)純化以得到呈無色固體狀之甲基化醯胺92-C(130mg，86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：7.36-7.35(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.10-7.02(m,1H),4.78(AB,1.5H),4.33(s,0.5H),3.04(s,0.75H),2.75(s,2.25H),2.35(s,2.25H),2.16(s,0.75H)。LC-MS：m/z=370.0[M+H]+。
步驟3. 向自以上步驟2獲得之醯胺92-C(120mg，0.32mmol)於3mL DMF及1mL H2O中之混合物中添加3-二羥硼基-4-氯苯甲酸(78 mg，0.39mmol)、碳酸銫(212mg，0.65mmol)及Pd(dppf)Cl2(27mg，0.03mmol)。在攪拌下在100℃下在N2氛圍下加熱所得混合物16小時。在冷卻之後，混合物用甲醇(3mL)稀釋且過濾。濾液藉由反相製備型HPLC(CH3CN/H2O=5%至95%)純化以提供呈黃色固體狀之酸中間物92-D(60mg，粗產物)。LC-MS：m/z=446.1[M+H]+。
步驟4. 向可自以上步驟3獲得之酸92-D(60mg，0.14mmol)於1mL THF中之混合物中添加NH4Cl(37mg，0.70mmol)及HATU(103mg，0.28mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，用MeOH(2mL)稀釋且過濾。濾液藉由反相製備型HPLC(CH3CN/H2O=5%至95%)純化以得到呈淡黃色固體狀之標題產物(8mg，13%)。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：7.89-7.81(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.43-7.31(m,3H),7.28-7.24(m,2H),4.92(AB,1.5H),4.54(s,0.5H),3.12(s,0.75H),2.85(s,2.25H),2.45(s,2.25H),2.23(s,0.75H)。LC-MS：m/z=445.1[M+H]+。
實例93至97. 表10中所列之以下本發明化合物係遵循實例1步驟2中所述之程序，使用鈴木偶合反應以使溴中間物1-C與市售芳基硼酸偶合加以製備。
實例98：合成6-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3'-(環丙基甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
參見上表9。
實例99：合成N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
參見下表11。
實例103：合成6-氯-4’-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3’-(2,2-二氟丙氧基)-[1,1’-聯苯]-3-甲醯胺。
步驟1. 向4-溴-2-氟-1-硝基-苯(208.2mg，0.946mmol)及2,2-二氟丙-1-醇(100mg，1.041mmol)於DMF(6mL，77.5mmol)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(244mg，0.75mmol)。在40℃下攪拌反應混合物48小時。混合物用EtOAc稀釋，接著用飽和NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。藉由使用梯度溶離(含0至40% EtOAc之庚烷)進行急驟管柱層析來純化粗產物。移除溶劑得到168.3mg呈黃色固體狀之中間物103-B(60%)。LC-MS：m/z=295.9[M+H]+。
步驟2. 向103-B(168.3mg，0.5684mmol)於甲醇(16mL)中之攪拌溶液中添加雷尼(Raney)鎳(1：9，鎳：水，1.668g，2.842mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由管柱層析純化，用含EtOAc之庚烷(0至50%)溶離。移除溶劑得到64.6mg呈黃色油狀之103-C(97.7%)。LC-MS：m/z=265.9[M+H]+。
步驟3. 向103-C(97.7mg，0.367mmol)於CH2Cl2(2.4mL)中之攪拌溶液中添加酸氯化物1-B(0.065mL，0.492mmol)及吡啶(0.060mL，0.742mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時，用EtOAc稀 釋，用飽和NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物藉由管柱層析純化，用含EtOAc之庚烷(0至50%)溶離。移除溶劑得到148.5mg呈無色固體狀之103-D(96%)。LC-MS：m/z=421.8[M+H]+。
步驟4. 向103-D(148.5mg，0.3514mmol)於DMF(2.4mL)中之溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(14.05mg，0.3514mmol)。在室溫下預活化混合物30分鐘。在室溫下向所得混合物中逐滴添加以碘甲烷(0.044mL，0.703mmol)。將混合物攪拌隔夜，添加以EtOAc，接著用飽和NaHCO3水溶液、H2O、鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。粗產物藉由管柱層析純化，用EtOAc/庚烷(0至30%)溶離。移除溶劑得到172.5mg呈無色油狀之103-E(100%)。LC-MS：m/z=435.8[M+H]+。
步驟5. 向微波小瓶中添加硼酸8-D(110.3mg，0.5531mmol)、103-E(172.5mg，0.3950mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(1：1)複合物(43mg，0.053mmol)及2M Na2CO3水溶液(0.5926mmol，1.185mmol)。在微波條件(300瓦特(watt))下在105℃下進行反應35分鐘。在冷卻之後，混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以獲得油狀殘餘物。粗產物藉由HPLC純化以提供呈無色固體狀之標題產物實例103(76.2mg，38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.77-8.21(m,11H),4.21-4.53(m,2H),3.35(d,J=4.52Hz,2H),3.11(s,1H),1.70-1.87(m,3H)。LC-MS：m/z=511.1[M+H]+。LC-MS：m/z=511.1
實例98及115-126. 表11中所列之以下本發明化合物係遵循實例80步驟2至4中所述之程序，以中間物89-A起始，藉由與多種R4X反應加以製備。
實例127：合成N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-嗎啉基吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. 在室溫下向3,5-二溴-2-胺基吡啶127-A(1g，4mmol)於5mL THF中之溶液中添加嗎啉(520mg，6mmol)、氯(X-Phos)[2-(2-胺基乙基)苯基]-鈀(II)(118mg，0.16mmol)及LHMDS(10mL，10 mmol，1.0M於THF中)。在65℃下在N2下加熱混合物16小時。在冷卻至室溫之後，添加200mL EtOAc，混合物用鹽水(100mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮以得到黑色油狀物，其藉由製備型HPLC(MeCN：H2O=1：1)純化以得到呈黃色固體狀之127-B(300mg，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),5.89(br s,2H),3.75-3.73(m,4H),2.81-2.79(m,4H)。LC-MS：m/z=258.0[M+H]+。
步驟2. 向127-B(250mg，1mmol)於2mL吡啶中之溶液中添加酸氯化物1-B(580mg，3mmol)。在攪拌下在90℃下加熱反應混合物2小時且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAC(20mL)中，用鹽水(20mL×2)洗滌。在真空中濃縮有機層以得到220mg 127-C之呈黃色油狀之粗產物。LC-MS：m/z=570.1[M+H]+。
步驟3. 在回流下加熱127-C(220mg，粗物質)及K2CO3(106mg，0.8mmol)於20mL甲醇中之混合物2小時且接著濃縮。殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋且用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌。乾燥且濃縮有機層以提供100mg呈黃色固體狀之醯胺127-D(63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.66(br s,1H),7.55(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.25-7.24(m,1H),7.11-7.05(m,1H),3.88-3.87(m,4H),2.97-2.95(m,4H)。LC-MS：m/z=414.0[M+H]+。
步驟4. 在0℃下在N2下向醯胺127-D(100mg，0.24mmol)於5mL無水DMF中之攪拌溶液中添加NaH(19mg，60%於礦物油中，0.48mmol)。添加碘甲烷(70mg，0.48mmol)。在1小時之後，混合物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅且用EtOAc(50mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到100mg三級醯胺127-E(100%)。LC-MS：m/z=428.0[M+H]+。
步驟5. 在90℃下在N2下加熱醯胺127-E(100mg，0.23mmol)、 PdCl2(dppf)2(10mg，0.01mmol)、硼酸8-D(92mg，0.46mmol)及Na2CO3(50mg，0.46mmol)於2mL DMF中之攪拌混合物16小時。過濾混合物且濾液藉由製備型HPLC(MeCN：H2O=3：2)純化以得到40mg呈黃色固體狀之標題產物實例127(34%)。HPLC：100%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.35(s,0.5H),8.05-7.83(m,3H),7.69-7.54(m,1.5H),7.46-7.44(m,0.5H),7.44(s,0.5H),7.40-7.25(m,1H),7.09-7.07(m,0.5H),6.99-6.95(m,0.5H),3.87-3.85(m,4H),3.59(s,1.5H),3.32-3.31(m,1.5H),2.93-2.87(m,4H)。LC-MS：m/z=503.1[M+H]+。
實例128：合成N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(丙基硫基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. 向3-羥基2-硝基吡啶89-A(5g，35.7mmol)於50mL CH2Cl2中之溶液中依次添加三乙胺(10.7g，107.1mmol)及三氟甲磺酸酐(11.9g，42.8mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。有機層用鹽水(100mL×2)洗滌且在真空中濃縮以得到6g呈黃色油狀之三氟甲磺酸酯中間物128-A(62.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.63(dd,J=1.2Hz,4.4Hz,1H),7.97(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H),7.80(dd,J= 4.8Hz,8.4Hz,1H)。LC-MS：m/z=273.0[M+H]+。
步驟2. 向128-A(6.0g，22.0mmol)於50mL THF中之溶液中添加三乙胺(6.8g，66.1mmol)及丙烷-1-硫醇(2.0g，26.4mmol)。在60℃下加熱混合物20小時，接著濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，用石油醚/EtOAc(5：1)溶離以得到2.0g呈黃色固體狀之硫醚128-B(46%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.34(dd,J=1.6Hz,4.4Hz,1H),7.88(dd,J=1.2Hz,8.0Hz,1H),7.54(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),1.80-1.75(m,2H),1.10(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS：m/z=199.0[M+H]+。
步驟3. 在80℃下加熱硝基硫醚128-B(2.0g，10.1mmol)、Fe粉(2.8g，50.5mmol)、NH4Cl(2.7g，50.5mmol)及HOAc(1mL)於20mL甲醇中之攪拌混合物1小時。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，將其溶解於100mL EtOAc中。有機溶液用水(100mL×2)洗滌。移除溶劑得到1.0g呈黃色油狀之胺基吡啶中間物128-C(60%)。LC-MS：m/z=169.1[M+H]+。
步驟4. 在室溫下歷經10分鐘時期向128-C(1.0g，5.9mmol)於10mL乙酸中之攪拌溶液中添加溴(0.95g，5.9mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時，在真空中濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液中和至pH 7。混合物水溶液用EtOAc(40mL×3)萃取。有機萃取物用鹽水(60mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮以得到1.0g呈黃色油狀之溴吡啶128-D(70%)。LC-MS：m/z=247.0[M+H]+。
步驟5. 在-15℃下向128-D(1.0g，2.8mmol)於4mL吡啶中之溶液中添加酸氯化物1-B(535mg，2.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAC(20mL)中，用鹽水(20mL×2)洗滌。在真空中濃縮有機層且殘餘物藉由製備型HPLC(MeCN/水=5至95%)純化以得到902mg呈黃色油狀之128-E。LC-MS：m/z=559.0 [M+H]+。
步驟6. 在攪拌下在70℃下加熱128-E(902mg，1.6mmol)及K2CO3(441mg，2.4mmol)於5mL甲醇中之混合物3小時。過濾混合物，且濃縮以得到殘餘物，其藉由反相製備型HPLC(MeCN/水=5至95%)純化以得到360mg呈黃色固體狀之128-F。LC-MS：m/z=403.0[M+H]+。
步驟7. 在0℃下在N2下向128-F(360mg，0.89mmol)於3mL無水DMF中之攪拌溶液中添加NaH(71mg，60%於礦物油中，1.79mmol)。添加碘甲烷(151mg，1.06mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，接著直接藉由反相製備型HPLC(MeCN/水=5至95%)純化以得到260mg呈白色固體狀之128-G。LC-MS：m/z=417.0[M+H]+。
步驟8. 在100℃下在N2下加熱醯胺128-G(260mg，0.62mmol)、PdCl2(dppf)2(50mg，0.06mmol)、硼酸8-D(150mg，0.75mmol)及CS2CO3(422mg，1.30mmol)於2mL DMF-H2O(3：1)混合物中之攪拌混合物12小時。混合物用甲醇(3mL)稀釋且過濾。濾液藉由反相製備型HPLC(MeCN：H2O=3：2)純化以得到153mg呈無色固體狀之標題產物實例128(52%)。HPLC：100%。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.44(s,0.5H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,0.5H),7.95(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,0.5H),7.89(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,0.5H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,0.5H),7.63(d,J=8.0Hz,0.5H),7.59-7.53(m,0.5H),7.44(d,J=8.0Hz,0.5H),7.31(t,J=8.4Hz,0.5H),7.28-7.23(m,0.5H),7.12(d,J=8.0Hz,0.5H),6.94(t,J=8.4Hz,0.5H),3.50(s,1.5H),3.27(s,1.5H),3.05-3.00(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS：m/z=492.0[M+H]+。
實例129：合成N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(丙基磺醯基)吡啶- 2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺
在50℃下加熱在實例128中製備之硫醚實例128(50mg，0.1mmol)及H2O2(17mg，0.5mmol)於1mL乙酸中之混合物6小時。添加1.0M Na2SO3水溶液(10mL)。攪拌混合物30分鐘，用EtOAc(10mL×2)萃取。乾燥且濃縮合併之有機萃取物，藉由反相製備型HPLC(MeCN/H2O=5至95%)純化以得到35mg呈無色固體狀之標題碸產物實例129(66%)。HPLC：100%。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ：8.96(d,J=2.4Hz,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),6.15(br s,1H),5.67(br s,1H),3.53-3.42(m,2H),3.35(s,3H),1.95-1.87(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z=524.0[M+H]+。
實例130至136
表12中所列之以下本發明化合物係遵循實例82步驟2至4中所述之程序，以中間物82-B起始，藉由與多種R4X反應加以製備。對於化合物130、131及132，實例82步驟3中之碘甲烷經其他R7X試劑替換。
實例163、165、167、168及171
表12中所列之以下本發明化合物係遵循實例89(步驟1至7)中所述 之程序，使用多種R4X加以製備。對於實例163、165及167之化合物，在實例89中所述之程序之步驟5中用碘甲烷-d3替代碘甲烷。
製備性實例148：N-(3-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
步驟1. 在0℃下向順式雙環[3.1.0]己-3-醇(800mg，8.1mmol，1.5當量)於THF(3mL)中之溶液中添加NaH(324mg，8.1mmol，1.5當 量)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著添加3-氟-2-硝基吡啶(760mg，5.4mmol，1.0當量)。在60℃下攪拌混合物16小時，接著使其冷卻至室溫且用乙酸乙酯(20mL)稀釋。混合物用鹽水(2×20mL)洗滌且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行急驟層析(EtOAc：石油醚=1/5)來純化以得到呈淡黃色油狀之148b(420mg，35%)。ESI-MS(M+H)+：221.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.03(dd,J=1.2Hz,4.4Hz,1H),7.46(dd,J=4.0Hz,8.0Hz,1H),7.38(dd,J=1.2Hz,8.0Hz,1H),4.93-4.90(m,1H),2.30-2.24(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.39-1.36(m,2H),0.60-0.52(m,2H)。
步驟2. 在80℃下攪拌148b(420mg，1.9mmol，1.0當量)、Fe粉(535mg，9.5mmol，5.0當量)及HOAc(1mL)於EtOH(10mL)中之混合物1小時。接著過濾混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中且混合物用NaHCO3水溶液(2×50mL)及水(50mL)洗滌。濃縮有機相以得到呈黃色油狀之148c(360mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：191.1。
步驟3. 在室溫下向148c(360mg，1.9mmol，1.0當量)於乙酸(3mL)中之攪拌溶液中添加溴(0.1mL，1.9mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物12小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中且用飽和NaHCO3水溶液(100mL×2)、鹽水(60mL)洗滌並濃縮以得到呈黃色油狀之148d(330mg，64%(對於兩步而言))。ESI-MS(M+H)+：269.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.67(d,J=2.4Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),4.76-4.73(m,1H),4.63(br s,2H),2.30-2.24(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.39-1.36(m,2H),0.57-0.41(m,2H)。
步驟4. 在室溫下向148d(330mg，1.2mmol，1.0當量)於吡啶(5mL)中之混合物中添加2-氯-6-氟苯甲醯氯(465mg，2.4mmol，2.0當 量)。在60℃下攪拌反應12小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用鹽水(2×20mL)洗滌且濃縮。粗製148e不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：581.1。
步驟5. 向148e(710mg，1.2mmol，1.0當量)於MeOH(5mL)中之混合物中添加K2CO3(330mg，2.4mmol，2.0當量)。在70℃下攪拌反應2小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用鹽水(2×20mL)洗滌且濃縮。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%-95%)純化以得到呈黃色油狀之148f(250mg，47%(對於兩步而言))。ESI-MS(M+H)+：425.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.08-8.02(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.23-7.05(m,3H),4.83-4.79(m,1H),2.33-2.20(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.41-1.40(m,2H),0.59-0.39(m,2H)。
步驟6. 在0℃下向148f(250mg，0.6mmol，1.0當量)於DMF(3mL)中之溶液中依次添加NaH(48mg，1.2mmol，2.0當量)及MeI(90mg，0.7mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌混合物1小時且接著用MeOH(0.5mL)淬滅。混合物直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%-95%)純化以得到呈淡黃色固體狀之148g(170mg，65%)。ESI-MS(M+H)+：439.1。
步驟7. 在100℃下在N2下攪拌148g(170mg，0.4mmol，1.0當量)、(5-胺甲醯基-2-氯苯基)硼酸(95mg，0.5mmol，1.2當量)、Na2CO3(85mg，0.8mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(32mg，0.04mmol，0.1當量)於DMF/H2O(2.0mL，3/1，v/v)中之混合物16小時。混合物接著用MeOH(3.0mL)稀釋且過濾。濾液藉由反相HPLC(MeCN/水=5%-95%)純化以得到呈白色固體狀之148(75mg，37%)。ESI-MS(M+H)+：514.1,HPLC：93.27%。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：8.11-7.29(m,5H),7.25-6.79(m,3H),6.32(br s,1H),5.70(br s,1H),4.83-4.80(m,1H),3.30(s,2H),3.28(s,1H),2.30-2.12 (m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.39-1.34(m,2H),0.64-0.57(m,2H)。
實例140、141、142、149、150、151、152、158、160、162、166及170。
表13中所列之以下本發明化合物係遵循實例148(步驟1至7)中所述之程序，使用多種醇R4OH替代順式雙環[3.1.0]己-3-醇加以製備。對於實例140及142之化合物，在實例148中所述之程序之步驟6中用碘甲烷-d3替代碘甲烷。
製備性實例156：2-氯-N-(5-(2-氯-5-((2-羥基乙基)胺甲醯基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-6-氟-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. 如實例90步驟1至7中所述，藉由用3-二羥硼基-4-氯苯甲酸替代中間物硼酸8-D來對156a進行製備。ESI-MS(M+H)+：517.2。
步驟2. 向小瓶中添加4-氯-3-[6-[(2-氯-6-氟-苯甲醯基)-甲基-胺基]-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸(156a，50.1mg，0.0968mmol)、乙醇胺(16mg，0.26mmol)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)(54mg，0.14mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL，16mmol)。向此中添加N,N-二異丙基乙胺(83uL，0.48mmol)且在室溫下攪拌反應2小時。接著添加EtOAc且混合物用NaHCO3、水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。粗產物藉由反相HPLC純化。藉由急驟管柱層析，使用0至100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離進行第二次純化以得到29.7mg(55%)呈灰白色固體粉末狀之156。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δ 8.30(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.27-7.85(m,4H),7.08-7.24(m,1H),7.01(d,J=8.03Hz,1H),6.85(t,J=8.53Hz,1H),6.68(br.s.,1H),4.39-4.62(m,2H),3.73-3.85 (m,2H),3.57(d,J=4.77Hz,2H),3.24-3.52(m,3H)。LCMS m/z=559.9[M+H]。
實例155、154、146、145、144及143。
表14中所列之以下本發明化合物係藉由使中間物156a與多種胺(R1aNR1b)偶合加以製備。
製備性實例190：6-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
步驟1. 向190a(2.0g，9.0mmol，1.0當量)及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.0g，9.0mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液中添加K2CO3(3.7g，27.0mmol，3.0當量)。在50℃下攪拌混合物20小時且傾入水(100mL)中。混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之190b(2.2g，85%)。ESI-MS(M+H)+：275.0。1H NMR(400MHz，丙酮-d 6 )δ：7.76(d,J=9.2Hz,1H),6.99-6.97(m,2H),5.59-5.42(m,1H),4.39-4.29(m,2H),4.23-4.13(m,2H)。
步驟2. 在室溫下向190b(2.2g，8.0mmol，1.0當量)於AcOH(20mL)中之溶液中添加Fe粉(2.2g，40.0mmol，5.0當量)。接著在60℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(150mL)中且用NaHCO3水溶液(100mL×2)洗滌。乾燥、過濾且濃縮有機層。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=5：1)來純化以得到呈黃色油狀之190c(1.4g，72%)。ESI-MS(M+H)+：245.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.92(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),6.72(d,J=2.0Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),5.43-5.24(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.90-3.81(m,2H),3.58(br s,2H)。
步驟3. 在室溫下攪拌190c(1.4g，5.7mmol，1.0當量)及2-氯-6- 氟苯甲醯氯(1.1g，5.7mmol，1.0當量)於吡啶(10mL)中之混合物20小時。濃縮混合物且殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=4：1)來純化以得到呈黃色固體狀之190d(1.9g，55%)。ESI-MS(M+H)+：401.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：10.10(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),6.97(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),5.49-5.32(m,1H),4.30-4.21(m,2H),4.05-3.97(m,2H)。
步驟4. 在室溫下向190d(1.9g，4.7mmol，1.0當量)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中依次添加NaH(224mg，60%於礦物質中，5.6mmol，1.2當量)及碘甲烷(674mg，4.7mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。接著將混合物傾入H2O(100mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮以得到呈黃色油狀之190e(2.0g，85%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：415.0。
步驟5. 在80℃下在N2下攪拌190e(100mg，0.24mmol，1.0當量)、5-胺甲醯基-2-氯苯基硼酸(48mg，0.24mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2(39mg，0.04mmol，0.2當量)及Na2CO3(127mg，1.2mmol，5.0當量)於DMF/H2O(3mL，3：1，v/v)中之混合物20小時。過濾混合物且濾液直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之190(70mg，Y：60%)ESI-MS(M+H)+：490.0。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：7.80-7.28(m,5H),7.24-6.22(m,4H),6.12(br s,1H),5.50(br s,1H),5.47-5.28(m,1H),4.56-3.77(m,4H),3.50(s,0.5H),3.46(s,1H),3.14(s,1.5H)。
製備性實例188：6-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(2-羥基乙基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
步驟1. 188a之製備與對於190所報導相同以提供呈白色固體狀之188a(1.18g，50%)。ESI-MS(M+H)+：491.0。
步驟2. 向188a(100mg，0.2mmol，1.0當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加HATU(114mg，0.3mmol，1.5當量)及DIPEA(77mg，0.6mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且添加2-胺基乙醇(18mg，0.3mmol，1.5當量)。在室溫下再攪拌混合物1小時。添加水(20ml)且混合物用CH2Cl2(20mL)萃取。乾燥且濃縮有機層。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之188(32mg，29%)。ESI-MS(M+H)+：534.1。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：7.77-7.27(m,4H),7.23-6.25(m,5H),5.46-5.30(m,1H),4.57-3.88(m,4H),3.83-3.81(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.49(s,0.5H),3.46(s,1H),3.14(s,1.5H)。
實例187、186、181、177、184、180、176、185、174、178、192、182、183、175、189、173、194、172、179及193。
表15中所列之以下本發明化合物係遵循實例190(步驟1至5)及188(步驟1及2)中所述之程序，在實例190之步驟1中使用多種R3胺加以製備。對於實例181、185、178、183、175、189、173、174及179之化合物，在實例190中所述之程序之步驟4中用碘甲烷-d3替代碘甲 烷。
製備性實例200：N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
步驟1. 在0℃下添加過氧化氫(30%於水中，5mL)至硫酸(10mL)中。在15℃以下攪拌混合物1.5小時且再冷卻至0℃。接著添加5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺(200a，1.3g，6.8mmol，1.0當量)於硫酸(10mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將混合物小心傾入水(100mL)中且用碳酸鈉使其呈鹼性(至pH=9)。混合物接著用EtOAc(100mL×3)萃取。合併有機層且在真空中移除溶劑以得到呈黃色固體狀之200b(430mg，30%)。ESI-MS(M+H)+：221.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.48(d,J=1.2Hz,1H),7.99(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H)。
步驟2. 在室溫下向200b(450mg，2.0mmol，1.0當量)於DMF(5mL)中之溶液中添加TEA(400mg，4.0mmol，2.0當量)及3-氟氮雜環丁烷(300mg，4.0mmol，2.0當量)。在90℃下在N2下攪拌混合物2小時且接著用EtOAc(200mL)稀釋。混合物用鹽水(3×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到黑色油狀物，其藉由反相HPLC(MeCN/H2O=2：1)純化以得到呈黃色油狀之200c(300mg，53%)。ESI-MS(M+H)+：276.0。
步驟3. 200d之製備與190c(實例190，步驟2)相同。ESI-MS (M+H)+：246.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.55(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),5.56(br s,2H),5.46-5.27(m,1H),4.20-4.11(m,2H),3.90-3.81(m,2H)。
步驟4. 200e之製備與190d(實例190，步驟3)相同。ESI-MS(M+H)+：558.0。
步驟5. 200f之製備與190e(實例190，步驟4)相同。ESI-MS(M+H)+：402.0。
步驟6. 200g之製備與190e(實例190，步驟4)相同。ESI-MS(M+H)+：416.0。
步驟7. 200之製備與190(實例190，步驟5)相同。ESI-MS(M+H)+：491.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.09-6.87(m,8H),5.50-5.33(m,1H),4.41-3.86(m,4H),3.53(s,2H),3.25-3.22(m,1H)。
實例195、197、198及199。
表16中所列之以下本發明化合物係遵循實例200中所述之程序加以製備。
製備性實例201：N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(吡咯啶-d8-1-基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-(甲基-d3)-苯甲醯胺。
步驟1. 在-78℃下向201a(1.0g，4.6mmol，1.0當量)及TEA(926mg，9.2mmol，2.0當量)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中緩慢添加三氟甲磺酸酐(2.6g，9.2mmol，2.0當量)。在-78℃下在N2下攪拌反應2小時且接著使其升溫至室溫並用EtOAc(100mL)稀釋。混合物用鹽水(3×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈棕色油狀之201b(1.6g，100%)。ESI-MS(M+H)+：350.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.67(d,J=1.6Hz,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H)。
步驟2. 在室溫下向201b(350mg，1.0mmol，1.0當量)於THF(5mL)中之溶液中添加TEA(202mg，2.0mmol，2.0當量)及212625-79-1(79mg，1.0mmol，1.0當量)。在70℃下攪拌混合物1小時，使其冷卻至室溫且接著用EtOAc(20mL)稀釋。有機層用鹽水(2×20mL)洗滌且濃縮以得到201c。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：280.0。
步驟3. 在100℃下攪拌201c(530mg，1.9mmol，1.0當量)、Fe粉 (535mg，9.5mmol，5.0當量)及HOAc(1mL)於EtOH(10mL)中之混合物1小時。接著過濾混合物且濃縮濾液以得到殘餘物，將其溶解於EtOAc(50mL)中。混合物用NaHCO3水溶液(2×50mL)及水(2×50mL)洗滌。濃縮有機相以得到呈黃色固體狀之201d(498mg，50%(對於兩步而言))。ESI-MS(M+H)+：250.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),4.65(br s,2H)。
步驟4. 在室溫下向201d(299mg，1.2mmol，1.0當量)於吡啶(5mL)中之混合物中添加79455-63-3(465mg，2.4mmol，2.0當量)。在70℃下攪拌反應12小時且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用鹽水(2×20mL)洗滌且濃縮以提供201e。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：562.1。
步驟5. 向201e(來自先前步驟，1.2mmol，1.0當量)於MeOH(5mL)中之混合物中添加K2CO3(330mg，2.4mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌反應2小時且接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用鹽水(2×20mL)洗滌且濃縮。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈淡黃色固體狀之201f(405mg，40%(對於兩步而言))。ESI-MS(M+H)+：406.0。
步驟6. 在室溫下向201f(243mg，0.4mmol，1.0當量)於DMF(3mL)中之溶液中依次添加NaH(30mg，0.8mmol，2.0當量)及MeI-d3(116mg，0.8mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物1小時且接著用NH4Cl水溶液(50mL)淬滅。混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。乾燥且濃縮合併之有機萃取物以得到粗製201g，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：423.0。
步驟7. 在90℃下在N2氛圍下攪拌201g(來自先前步驟，0.4mmol，1.0當量)、8D(1150114-35-4)(95mg，0.5mmol，1.2當量)、Na2CO3(85mg，0.8mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(32mg，0.04 mmol，0.1當量)於DMF/H2O(2.0mL，3/1，v/v)中之混合物6小時。混合物接著用MeOH(3mL)稀釋且過濾。濾液藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之201(84mg，34%)。ESI-MS(M+H)+：498.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，構形異構物之混合物)δ：8.12-8.08(m,1H),8.02-6.88(m,9H)。
實例203、206、207、214、216、219、229、202、211、217、215、218、220、221、223、224、225、226、222、205、209、227、228、230、231、232。表17中所列之以下本發明化合物係遵循實例201中所述之程序加以製備。
製備性實例212：N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
步驟1. 在室溫下向212a(1g，3.4mmol，1.0當量)於DMF(5mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑(340mg，3.4mmol，1.0當量)、CuI(32mg，0.17mmol，0.05當量)、K2CO3(940mg，6.8mmol，2.0當量)及環己烷-1,2-二胺(78mg，0.68mmol，0.2當量)。在130℃下在N2 下攪拌混合物16小時且接著使其冷卻至室溫並接著用EtOAc(300mL)稀釋。混合物用鹽水(3×100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到黑色油狀物，其藉由反相HPLC(MeCN/H2O=1：1)純化以得到呈黃色固體狀之212b(500mg，55%)。ESI-MS(M+H)+：273.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H),5.78(br s,2H)。
步驟2. 212c之製備與200e(實例200，步驟4)相同。ESI-MS(M+H)+：584.9。
步驟3. 212d之製備與200f(實例200，步驟5)相同。ESI-MS(M+H)+：428.9。
步驟4. 212e之製備與133-1g(實例200，步驟6)相同。ESI-MS(M+H)+：442.9。
步驟5. 212之製備與200(實例200，步驟7)相同。ESI-MS(M+H)+：518.0。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：8.70-6.78(m,10H),6.61(br s,1H),5.93(br s,1H),3.29(s,3H)。
實例210. 表18中所列之以下本發明化合物係遵循實例212(步驟1至5)中所述之程序，用4-甲基-1H-吡唑替換4-氯-1H-吡唑加以製備。
製備性實例196：N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(3-側氧基嗎啉基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
步驟1. 196a之製備與200c相同，使用氫化鈉而非TEA作為鹼。ESI-MS(M+H)+：302.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),4.21(s,2H),4.03-4.00(m,2H),3.92-3.90(m,2H)。
步驟2. 196b之製備與200d相同。ESI-MS(M+H)+：272.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：7.98(d,J=2.8Hz,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),6.25(br s,2H),4.16(s,2H),4.05-3.95(m,2H),3.49-3.41(m,2H)。
步驟3. 196c之製備與190d(實例132-1，步驟3)相同。ESI-MS(M+H)+：428.0。
步驟4. 196d之製備與190e(實例132-1，步驟4)相同。ESI-MS(M+H)+：442.3。
步驟5. 196之製備與190(實例132-1，步驟5)相同。ESI-MS(M+H)+：517.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),7.96(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.33(t,J=8.8
製備性實例234：N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(四氫呋喃-2-基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
步驟1. 向3-溴-2-硝基吡啶(163a，1.0g，5.0mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加[tBu3PH]BF4(145mg，0.5mmol，0.1當量)、N-甲基-二環己胺(1.95g，10mmol，2.0當量)、Pd2(dba)3(145mg，0.5mmol，0.1當量)及2,3-二氫呋喃(700mg，10mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌混合物2小時且接著使其冷卻至室溫。藉由過濾移除催化劑且濾液用EtOAc(50mL)稀釋，用鹽水(2×50mL)洗滌且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之234b。此物質不經進一 步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：193.0,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),8.19-8.16(m,1H),7.68-7.64(m,1H),6.51-6.49(m,1H),6.02-5.97(m,1H),5.00-4.97(m,1H),3.45-3.38(m,1H),2.51-2.45(m,1H)。
步驟2. 向234b(5.0mmol，1.0當量)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd/C(100mg，10wt%)。在室溫下在一個大氣壓下氫化混合物16小時。接著藉由過濾移除催化劑且濃縮濾液以得到呈黃色油狀之234c。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：165.0,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.84(dd,J=1.2Hz,4.8Hz,1H),7.50(dd,J=0.8Hz,7.6Hz,1H),6.65(dd,J=0.8Hz,7.2Hz,1H),4.80(t,J=7.2Hz,1H),4.12-4.07(m,1H),3.92-3.86(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.92-1.90(m,1H)。
步驟3. 在室溫下向234c(來自先前步驟，5.0mmol，1.0當量)於乙酸(10mL)中之攪拌溶液中添加溴(0.4mL，7.5mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時且接著在真空中濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液中和至pH=7。混合物接著用EtOAc(4×30mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(60mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=3：1)來純化以得到呈黃色固體狀之234d(691mg，57%)。ESI-MS(M+H)+：243.0,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7,89(d,J=2.4Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),4.78(t,J=7.2Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),3.92-3.86(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.84-1.75(m,1H)。
步驟4. 向234d(360mg，1.5mmol，1.0當量)於吡啶(2mL)中之混合物中添加2-氯-6-氟苯甲醯氯(864mg，4.5mmol，3.0當量)。在70℃下攪拌混合物12小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 EtOAc(20mL)中且用鹽水(2×20mL)洗滌。在真空中濃縮有機層以得到呈黃色油狀之粗製234e。ESI-MS(M+H)+：555.0。
步驟5. 在回流下加熱234e(來自先前步驟，1.5mmol，1.0當量)及K2CO3(621mg，4.5mmol，3.0當量)於MeOH(20mL)中之混合物2小時且接著使其冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液且殘餘物直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%-95%)純化以得到呈黃色固體狀之234f(200mg，30%)。ESI-MS(M+H)+：399.0,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.48(s,1H),8.15(s,1H),7.54-7.18(m,3H),5.17(t,J=7.2Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.93-3.88(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.04-2.02(m,2H),1.78-1.73(m,1H)。
步驟6. 在室溫下向234f(200mg，0.5mmol，1.0當量)於DMF(3mL)中之溶液中依次添加NaH(40mg，60%於油中，1.0mmol，2.0當量)及MeI(142mg，1.0mmol，2.0當量)。使混合物攪拌1小時且接著用NH4Cl水溶液(20mL)淬滅。水溶液用EtOAc(20mL×2)萃取且乾燥、過濾並在真空中濃縮合併之有機物以得到呈黃色油狀之234g。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：413.0。
步驟7. 在90℃下在N2下攪拌234g(來自先前步驟，0.5mmol，1.0當量)、PdCl2(dppf)(40mg，0.05mmol，0.1當量)、5-胺甲醯基-2-氯苯基硼酸(120mg，0.6mmol，1.2當量)及Na2CO3(106mg，1.0mmol，2.0當量)於DMF/H2O(2.0mL，3：1)中之混合物6小時。使混合物冷卻至室溫，過濾且濾液藉由反相HPLC(MeCN：H2O=5%-95%)純化以得到呈白色固體狀之234(77mg，32%)。ESI-MS(M+H)+：488.0。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.62-6.91(m,8H),5.37-5.07(m,1H),4.19-4.08(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.52(s,0.7H),3.31(s,2.1H),2.59-2.47(m,1H),2.15-1.72(m,3H)。
製備性實例235：N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(四氫呋喃-3-基) 吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
步驟1. 在60℃下在N2下攪拌3-溴-2-硝基吡啶(235a，1.03g，5.08mmol)、2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(996mg，5.08mmol，1.0當量)、S-phos(208mg，0.51mmol，0.1當量)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol，0.05當量)及K3PO4(3.23g，15.2mmol，3.0當量)於THF/H2O(20mL，9：1)中之混合物3小時。接著使混合物冷卻至室溫，用EtOAc(150mL)稀釋且用水(100mL×2)洗滌。乾燥、過濾且在真空中濃縮有機層。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=4：1)來純化以得到呈棕色油狀之235b(890mg，94%)。ESI-MS(M+H)+：193.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.46(dd,J=1.6Hz,4.8Hz,1H),7.79(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.57(dd,J=4.8Hz,8.0Hz,1H),6.13-6.11(m,1H),4.92-4.83(m,4H)。
步驟2至7. 遵循實例234之步驟2至7中所述之程序，使中間物 235b轉化成實例235之最終產物。ESI-MS(M+H)+：399.1,1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：8.52-7.31(m,7H),7.15-7.11(m,1H),6.21(br s,1H),5.66(br s,1H),4.14-3.75(m,5H),3.52-3.35(m,3H),2.59-2.45(m,1H),2.15-1.90(m,1H)。
製備性實例233. 表19中所列之以下本發明化合物係遵循實例235(步驟1至7)中所述之程序，用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼替換2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼加以製備。
製備性實例239及238：N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-((環丙基甲基)磺醯基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
步驟1. 239a之製備與實例128之步驟2(128-B)之製備相同，用對甲氧基苯甲基硫醇替代丙烷硫醇。ESI-MS(M+H)+：277.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.34(dd,J=1.6Hz,4.4Hz,1H),7.88(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.49(dd,J=4.4Hz,8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.80(s,3H)。
步驟2. 在70℃下攪拌239a(3.0g，10.8mmol，1.0當量)於TFA(15mL)中之溶液20小時。濃縮混合物且殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=3：1)來純化以得到1.35g呈棕色粉末狀之239b(81%)。ESI-MS(M+H)+：157.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.53(dd,J=1.6Hz,4.8Hz,1H),8.32(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.62(dd,J=4.4Hz,8.4Hz,1H)。
步驟3. 向化合物239b(1.35g，8.6mmol，1.0當量)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中依次添加NaH(0.52g，12.9mmol，1.5當量)及環丙基甲基溴化物(1.72g，12.9mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物4小時且接著傾入H2O(50mL)中並用EtOAc(50mL×3)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=5：1)來純化以得到1.36g(75%)呈黃色油狀之239c。ESI-MS(M+H)+：211.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ：8.37(dd,J=1.6Hz,4.4Hz,1H),8.23(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.76(dd,J=4.0Hz,8.0Hz,1H),3.05(d,J=7.2Hz,2H),1.03-0.96(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.31-0.21(m,2H)。
步驟4. 239d之製備與128-C(實例128，步驟3)相同。ESI-MS(M+H)+：181.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.73(dd,J=1.6Hz,4.8Hz,1H),7.56(dd,J=1.6Hz,7.6Hz,1H),6.47(dd,J=4.8Hz,7.6Hz,1H),2.56(d,J=7.6Hz,2H),0.84-0.80(m,1H),0.39-0.34(m,2H),0.02-0.01(m,2H)。
步驟5. 239e之製備與128-D(實例128，步驟4)相同。ESI-MS(M+H)+：259.0。
步驟6. 239f之製備與128-E(實例128，步驟5)相同。ESI-MS(M+H)+：571.0。
步驟7. 239g之製備與128-F(實例128，步驟6)相同。ESI-MS(M+H)+：415.0。
步驟8. 239h之製備與128-G(實例128，步驟7)相同。ESI-MS(M+H)+：429.1。
步驟9. 239之製備與實例128(步驟8)相同。ESI-MS(M+H)+：504.0,HPLC：100%。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.45(d,J=1.6Hz,0.5H),8.08(dd,J=2.0Hz,10.4Hz,1H), 8.01-7.86(m,2H),7.82(d,J=1.6Hz,0.5H),7.70(d,J=8.4Hz,0.5H),7.62(d,J=8.4Hz,0.5H),7.51-7.53(m,0.5H),7.44(d,J=8.8Hz,0.5H),7.33-7.22(m,1H),7.11(d,J=8.0Hz,0.5H),6.94(t,J=8.8Hz,0.5H),3.53(s,1.5H),3.29(s,1.5H),3.11-2.97(m,2H),1.13-1.106(m,1H),0.65-0.60(m,2H),0.34-0.31(m,2H)。
步驟10. 238之製備與實例129相同。ESI-MS(M+H)+：536.0,HPLC：100%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.04(d,J=1.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.06(d,J=1.6Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),3.53-3.38(m,2H),3.31(s,3H),1.15-1.09(m,1H),0.66-0.64(m,1H),0.48-0.44(m,1H),0.42-0.25(m,2H)。
實例237及236. 表20中所列之以下本發明化合物係遵循實例239及238(步驟1至10)中所述之程序，用碘甲烷及碘乙烷替代環丙基甲基溴化物來自中間物128-A製備。
製備性實例243：6-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
步驟1：在室溫下攪拌2-硝基苯酚(1.39g，10mmol)、CF3CH2OTf(3.48g，15mmol，1.5當量)及Cs2CO3(6.5g，20mmol， 2.0當量)於10mL DMF中之混合物16小時。混合物用150mL EtOAc稀釋且用水(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌。乾燥且在真空中濃縮有機物以得到呈黃色固體狀之243a(2.2g，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：222.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),4.49(q,J=8.0Hz,2H)。
步驟2：在回流下加熱243a(2.2g，10mmol)、Fe粉(2.8g，50mmol，5.0當量)及HOAc(3.0g，50mmol，5.0當量)於30mL EtOH中之混合物2小時且冷卻。混合物經矽藻土墊過濾且濃縮濾液以得到呈棕色固體狀之243b(1.9g，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：192.1。
步驟3：向243b(1.9g，10mmol)於20mL HOAc中之溶液中添加Br2(2.4g，15mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物1小時且濃縮。將殘餘物溶解於100mL EtOAc中且用NaHCO3水溶液(100mL×3)洗滌。乾燥且在真空中濃縮有機物。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=4：1)來純化以得到呈淡黃色固體狀之243c(1.6g，60%)。ESI-MS(M+H)+：270.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.99(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),6.89(d,J=1.6Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),4.34(q,J=8.0Hz,2H)。
步驟4：向243c(1.6g，5.92mmol)於吡啶(10mL)中之溶液中添加1-B(1.4g，7.10mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且接著在真空中濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=6：1)來純化以得到呈黃色固體狀之243d(1.8g，70%)。ESI-MS(M+H)+：426.1
步驟5：向243d(500mg，1.17mmol)於5mL DMF中之溶液中依次添加NaH(94mg，60%於礦物油中，2.34mmol，2.0當量)及 CD3I(203mg，1.4mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應1小時且用水(50mL)淬滅。混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以得到呈黃色固體狀之243e(470mg，Y：90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：443.1。
步驟6：在90℃下在N2氛圍下攪拌243e(1.0g，2.3mmol，1.0當量)、3-二羥硼基-4-氯苯甲酸2-C(550mg，2.8mmol，1.2當量)、Na2CO3(488mg，4.6mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(150mg，0.2mmol，0.1當量)於DMF/H2O(12mL，3/1，v/v)中之混合物16小時。混合物用MeOH(5mL)稀釋且過濾。濾液直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈黃色固體狀之243f(1.1g，86%)。
ESI-MS(M+H)+：519.0。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：8.10-7.95(m,2H),7.62-7.36(m,3H),7.16-6.72(m,4H),4.51-4.38(m,2H)。
步驟7：在室溫下攪拌243f(104mg，0.2mmol，1.0當量)、2-胺基乙醇(24mg，0.4mmol，2.0當量)、HATU(152mg，0.4mmol，2.0當量)及TEA(40mg，0.4mmol，2.0當量)於DMF(3mL)中之混合物1小時。混合物接著直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之243(35mg，31%)。ESI-MS(M+H)+：562.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：7.84-6.77(m,9H),4.67-4.43(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.42-3.36(m,2H)。
製備性實例244至270：
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIf：
表21中所列之以下本發明化合物係遵循實例243步驟1至7中所述之程序加以製備。步驟7中之2-胺基乙醇經多種胺替換以得到最終產物。對於實例245、247、253，哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯、氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(分別)用於步驟7中且在室溫下使用含三氟乙酸之二氯甲烷移除BOC基團之後獲得最終產物。
製備性實例271及272：3-(6-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺基)-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基羧醯胺基)丙酸及N-(3-胺基-3-側氧基丙基)-6-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺基)-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
步驟1：在室溫下攪拌中間物243f(108mg，0.32mmol，1.0當量)、3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(100mg，0.65mmol，2.0當量)、HATU(246mg，0.65mmol，2.0當量)及TEA(65mg，0.38mmol，2.0當量)於DMF(3mL)中之混合物1小時。混合物直接藉由反相HPLC(MeCN/水~0.05%氨)純化以得到呈棕色固體狀之271a(200mg，76%)。ESI-MS(M+H)+：618.2。
步驟2：向271a(200mg，0.32mmol，1.0當量)於MeOH(3mL)中之溶液中添加LiOH(39mg，0.97mmol，3.0當量)及H2O(0.5mL)。在35℃下攪拌反應2小時。混合物用1N HCl酸化至pH=6且在真空中濃縮。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之271(150mg，79%)。ESI-MS(M+H)+：590.1。
步驟3：在室溫下攪拌271(104mg，0.19mmol，1.0當量)、氯化銨(21mg，0.39mmol，2.0當量)、HATU(149mg，0.38mmol，2.0當量)及TEA(38mg，0.39mmol，2.0當量)於DMF(3mL)中之混合物1小時。混合物直接藉由反相HPLC(MeCN/水~0.05%氨)純化以得到呈白色固體狀之272(50mg，43%)。ESI-MS(M+H)+：589.1。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：7.76-6.72(m,10H),5.95-5.46(m,2H),4.52-4.38(m,2H),3.73-3.69(m,2H),2.57-2.54(m,2H)。
實例273至277. 表22中所列之以下本發明化合物係遵循實例271步驟1及2中所述之程序加以製備。
實例278至281. 表23中所列之以下本發明化合物係遵循實例148中所述之程序加以製備。
表23：
製備性實例282-311
表24中所列之以下本發明化合物係遵循實例243步驟1至7中所述之程序加以製備。步驟7中之2-胺基乙醇經多種胺替換以得到最終產物。對於化合物447、449及450，氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯、(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯及(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯分別用於步驟7中且在室溫下用含三氟乙酸之二氯甲烷移除BOC基團之後分離最終產物。
製備性實例312. 表25中所列之以下本發明化合物係遵循實例271步驟1及2中所述之程序加以製備。
在式II化合物之一些實施例中，化合物具有式IIg：
實例313至365。
表26中所列之以下本發明化合物係遵循實例190(步驟1至5)及188(步驟1及2)中所述之程序，在實例190之步驟1中使用多種R3胺加以製備。對於實例314、319、333、334、335、341、351、352、353、354、357、358、359、360、362、364之化合物，在實例190中所述之程序之步驟4中用碘甲烷-d3替代碘甲烷。
製備性實例：366至372。
製備性實例366：4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-甲基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
步驟1：在80℃下在N2下攪拌中間物190e(4.0g，9.6mmol，1.0當量)、Pin2B2(3.0g，11.5mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl2(816mg，1.0mmol，0.2當量)及KOAc(2.8g，29mmol，3.0當量)於1,4-二噁烷(30mL)中之混合物20小時。接著過濾混合物且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之366a(2.6g，60%)。ESI-MS(M+H)+：463.2。
步驟2：在80℃下在N2下攪拌366a(150mg，0.3mmol，1.0當量)、366b(463mg，0.3mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol，0.1當量)及Na2CO3(160mg，1.5mmol，5.0當量)於DMF/H2O(3 mL，3：1，v/v)中之混合物20小時。接著過濾混合物且濾液直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之366c(80mg，50%)。ESI-MS(M+H)+：471.1。
步驟3：向366c(80mg，0.17mmol，1.0當量)、HATU(95mg，0.25mmol、1.5當量)及NH4Cl(18mg，0.34mmol，2.0當量)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加Et3N(57mg，0.57mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。接著過濾混合物，且在真空中濃縮濾液以移除溶劑。產物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之366(70mg，87%)。ESI-MS(M+H)+：470.2。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：7.68-6.14(m,9H),5.39-5.19(m,1H),4.33-3.64(m,4H),3.39-3.37(m,1.8H),3.06-3.04(m,1.2H),2.25(s,1.2H),2.00(s,1.8H)。
製備性實例367：4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-異丙基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
化合物367係遵循實例366中所述之程序，藉由使中間物366a與3-溴-4-異丙基苯甲醯胺偶合加以製備以提供60mg(80%)呈白色固體狀之367。ESI-MS(M+H)+：498.2。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：7.87-6.19(m,9H),5.51-5.31(m,1H),4.48-4.01(m,4H),3.51-3.49(m,1.5H),3.17-3.15(m,1.5H),2.71-2.60(m,1H),1.23-1.03(m,6H)。
製備性實例368：2-氯-N-(2'-氯-3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-4'-胺磺 醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
化合物368係遵循實例366中所述之程序，藉由使中間物366a與4-溴-3-氯苯磺醯胺偶合加以製備以提供80mg(58%)呈白色固體狀之368。ESI-MS(M+H)+：526.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.03-6.34(m,9H),5.53-5.31(m,1H),4.50-3.84(m,4H),3.50-3.48(m,1.6H),3.17-3.15(m,1.4H)。
製備性實例369：2-氯-N-(2'-氯-3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-5'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
化合物369係遵循實例366中所述之程序，藉由使中間物366a與3-溴-4-氯苯磺醯胺偶合加以製備以提供120mg(50%)呈白色固體狀之369。ESI-MS(M+H)+：526.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：7.92-6.34(m,9H),5.54-5.30(m,1H),4.50-3.79(m,4H),3.50-3.48(m,1.7H),3.17-3.15(m,1.3H)。
製備性實例370：2-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
化合物370係遵循實例366中所述之程序，藉由使中間物366a與3-溴-2-氯苯甲醯胺偶合加以製備以提供100mg(75%)呈白色固體狀之370。ESI-MS(M+H)+：490.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：7.57-6.30(m,9H),5.51-5.31(m,1H),4.88-3.75(m,4H),3.50-3.47(m,1.6H),3.17-3.15(m,1.4H)。
製備性實例371：4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
化合物371係遵循實例366中所述之程序，藉由使中間物366a與3-溴-4-甲氧基苯甲醯胺偶合加以製備以提供65mg(73%)呈白色固體狀之371。ESI-MS(M+H)+：486.2。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：7.93-6.47(m,9H),5.51-5.30(m,1H),4.47-3.95(m,4H),3.89(s,1.5H),3.82(s,1.5H),3.48-3.14(m,3H)。
製備性實例372：4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-3'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
化合物372係遵循實例366中所述之程序，藉由使中間物366a與3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯胺偶合加以製備以提供70mg(64%)呈白色固體狀之372。ESI-MS(M+H)+：516.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：7.99-6.30(m,9H),5.49-5.35(m,1H),4.39-3.48(m,6H),3.17-3.16(m,1H)。
製備性實例373：4'-(2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺基)-6-氟-3'-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺。
化合物373係遵循實例366中所述之程序，藉由使中間物366a與3-溴-4-氟苯甲醯胺偶合加以製備以提供80mg(67%)呈白色固體狀之373。ESI-MS(M+H)+：574.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.09-6.54(m,9H),5.55-5.39(m,1H),4.42-3.41(m,5.5H),3.16-3.01(m,1.5H)。
製備性實例374-380：
表27所列之以下本發明化合物係遵循實例190(步驟1至5)及188(步驟1及2)中所述之程序，在實例190之步驟1中使用多種R3胺加以製備。對於實例375、376、377、378、379、380之化合物，在實例190中所述之程序之步驟4中用碘甲烷-d3替代碘甲烷。
實例382至399。
步驟1：在70℃下加熱381a(3.2g，12.7mmol，1.0當量)、 Boc2O(5.5g，25.4mmol，2.0當量)及K2CO3(3.5g，25.4mmol，2.0當量)於THF-H2O(1：1，50mL)中之混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫且接著用EtOAc(100mL)稀釋。混合物用鹽水(3×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈棕色油狀之381b(3.8g，85%)。ESI-MS(M+H)+：352.9。
步驟2：在室溫下在N2下向381b(3.6g，10.2mmol，1.0當量)於無水DMF(10mL)中之溶液中添加K2CO3(2.8g，20.8mmol，2.0當量)且接著添加MeI(1.7g，12.2mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌16小時之後，混合物用NH4Cl水溶液(50mL)稀釋且用EtOAc(50mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以得到呈黃色固體狀之381c(3.7g，99%)。ESI-MS(M+H)+：367.1。
步驟3：在90℃下在N2下攪拌381c(3.7g，10mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2(40mg，0.5mmol，0.05當量)、5-胺甲醯基-2-氯苯基硼酸(4.0g，20mmol，2.0當量)及Na2CO3(2.1g，20mmol，2.0當量)於DMF/H2O(30mL，3：1，v/v)中之混合物16小時。接著使混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/H2O=3：2)純化以得到呈黃色固體狀之381d(4.3g，96%)，ESI-MS(M+H)+：442.2。
步驟4：在室溫下攪拌381d(4.3g，9.8mmol，1.0當量)於TFA(50mL)中之溶液16小時且接著濃縮。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/H2O=2：1)純化以得到呈黃色固體狀之381e(3.3g，99%)。ESI-MS(M+H)+：342.1。
步驟5：此反應步驟併行進行。向381e(100mg，0.29mmol)及TEA(88mg，0.87mmol，3.0當量)於3mL DCM中之混合物中添加酸氯化物(0.58mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且接著在真空中濃縮。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN及含0.05%氨之H2O)純化 以得到所要產物。
實例382至399. 表28中所列之以下本發明化合物係遵循步驟1至5中所述之程序加以製備。
製備性實例400：N-(3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-5-(2-氯-5-((2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基)苯基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
本發明之中間物400係遵循實例201之步驟1至6中所述之程序加以製備。3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽替代吡咯啶-2,2,3,3,4,4,5,5-d 8用於步驟1中。
步驟1：在80℃下在N2氛圍下攪拌400a(2.8g，6.6mmol，1.0當量)、913835-75-3(2.0g，9.9mmol，1.5當量)、Na2CO3(1.4g，13.2mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.66mmol，0.1當量)於DMF/H2O(15.0mL，3/1，v/v)中之混合物20小時。接著使混合物冷卻至室溫，用MeOH(30mL)稀釋且接著過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈棕色固體狀之400b(1.3g，40%)。ESI-MS(M+H)+：500.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.05-6.93(m,8H),3.78-3.32(m,5H),3.31-2.87(m,2H),1.68-1.66(m,2H),0.72-0.44(m,2H)。
步驟2：向400b(100mg，0.2mmol，1.0當量)、HATU(115mg，0.3mmol，1.5當量)及N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(35mg，0.4mmol，2.0當量)於DMF(3mL)中之攪拌溶液中添加Et3N(60mg，0.6mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。混合物直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈黃色固體狀之400(60mg，55%)。ESI-MS(M+H)+：570.2。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.02-6.93(m,8H),3.78-3.36(m,9H),3.32-3.26(m,2H),3.00-2.99(m,6H),1.70-1.68(m,2H),0.74-0.69(m,1H),0.52-0.41(m,1H)。
實例401至416. 表29中所列之以下本發明化合物係遵循實例400中所述之程序加以製備。
實例417至422. 表30中所列之以下本發明化合物係遵循實例201中所述之程序加以製備。
實例423及424. 表31中所列之以下本發明化合物係遵循實例200中所述之程序加以製備。
實例425及426. 表32中所列之以下本發明化合物係遵循實例212中所述之程序加以製備。
表32：
實例427及428. 表33中所列之以下本發明化合物係遵循實例156中所述之程序，藉由使中間物156a與適合胺(R1aNR1b)偶合加以製備。
實例429至434. 表34中所列之本發明之實例429、431及435的化合物係藉由使中間物156a與如實例271步驟1中所述之多種胺基酯偶合加以製備。實例430、432及434之化合物係藉由使用如實例271步驟2中所述之程序水解甲基酯部分來分別自429、431及455製備。
實例435及436. 表35中所列之本發明之實例435及436的化合物係藉由使中間物156a與多種胺基酯偶合，隨後如實例271步驟1及2中所述水解酯加以製備。
製備性實例437：
步驟1：在0℃下在N2氛圍下向691872-15-8(800mg，3.7mmol，1.0當量)、雙環醇109-0104(490mg，3.9mmol，1.05當量)及PPh3(1.45g，5.5mmol，1.5當量)於THF(10mL)中之混合物中添加DIAD(1.11g，5.5mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時且接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(30mL)中，用鹽水(2×20mL)洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行TLC(EtOAc：石油醚=1/10)來純化以得到呈淡黃色油狀之437a(650mg，54%)。ESI-MS(M+H)+：327.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.08(d,J=2.0Hz 1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),5.26-5.22(m,1H),2.51-2.50(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.14-1.12(m,2H),1.07(s,3H),1.03(s,3H)。
步驟2：在80℃下攪拌437a(650mg，2.0mmol，1.0當量)、Fe粉(560mg，10.0mmol，5.0當量)及HOAc(1mL)於EtOH(10mL)中之混合物1小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，將其溶解於EtOAc(50mL)中。混合物用NaHCO3水溶液(2×50mL)及水(50mL)洗滌。乾燥且濃縮有機相以得到呈黃色油狀之437b(540mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：297.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.62(s,1H),6.89(s,1H),4.99-4.92(m,1H),4.66(br s,2H),2.53-2.45(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.12-1.10(m,2H),1.08(s,3H),1.03(s,3H)。
步驟3：在室溫下向437b(540mg，1.8mmol，1.0當量)於吡啶(5mL)中之混合物中添加79455-63-3(695mg，3.6mmol，2.0當量)。在60℃下攪拌反應2小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用鹽水(2×20mL)洗滌且濃縮。粗製437c不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：609.1。
步驟4：向437c(1.1g，1.8mmol，1.0當量)於MeOH(10mL)中之混合物中添加K2CO3(495mg，3.6mmol，2.0當量)。在70℃下攪拌反應2小時且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用鹽水(2×20mL)洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈黃色油狀之437d(420mg，51%(對於兩步而言))。ESI-MS(M+H)+：453.1。
步驟5：在0℃下向437d(420mg，0.93mmol，1.0當量)於DMF(3mL)中之溶液中依次添加NaH(75mg，1.86mmol，2.0當量)及CD3I(160mg，1.12mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌混合物1小時且用H2O(5mL)淬滅。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中，用鹽水(2×20 mL)洗滌且在真空中濃縮。粗製437e不經進一步純化即用於下一步驟。ESＩ-MS(M+H)+：470.1。
步驟6：在100℃下在N2氛圍下攪拌437e(430mg，0.93mmol，1.0當量)、1150114-35-4(220mg，1.12mmol，1.2當量)、Na2CO3(200mg，1.86mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(73mg，0.09mmol，0.1當量)於DMF/H2O(2.0mL，3/1，v/v)中之混合物16小時。混合物用MeOH(3.0mL)稀釋且過濾。濾液藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之437(120mg，24%(對於兩步而言))。ESI-MS(M+H)+：545.2。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：8.11-7.30(m,5H),7.15-6.78(m,3H),6.34(br s,1H),5.78(br s,1H),4.96-4.94(m,1H),2.51-2.44(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.11-1.01(m,8H)。
製備性樣品438：N-(5-(5-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺。
步驟1：在0℃下向109-0104(850mg，6.7mmol，1.2當量)於THF(8mL)中之溶液中添加NaH(336mg，8.4mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著添加3-氟-2-硝基吡啶(800mg，5.6mmol，1.0當量)。在60℃下再攪拌混合物16小時且用EtOAc(20mL)稀釋。混合物用鹽水(2×20mL)洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行TLC(EtOAc：石油醚=1/10)來純化以得到呈黃色油狀之438a(820mg，59%)。ESI-MS(M+H)+：249.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.05(dd,J=1.2Hz,4.4Hz,1H),7.47(dd,J=4.8Hz,8.4Hz,1H),7.37(dd,J=0.8Hz,8.8Hz,1H),4.72-4.69(m,1H),2.08-2.07(m,4H),1.33-1.32(m,2H),1.01(s,3H),0.88(s,3H)。
步驟2：438b之合成與實例437b相同(粗產物)。ESI-MS(M+H)+：219.1。
步驟3：在室溫下向438b(720mg，3.3mmol，1.0當量)於乙酸(5mL)中之攪拌溶液中添加溴(0.16mL，3.3mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中且用飽和NaHCO3水溶液(100mL×2)、鹽水(60mL)洗滌並濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行TLC(EtOAc：石油醚=1/10)來純化以得到呈黃色油狀之438c(270mg，27%(對於兩步而言))。ESI-MS(M+H)+：297.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.66(d,J=1.6Hz1H),6.86(d,J=1.6Hz,1H),4.80(br s,2H),4.58-4.55(m,1H),2.05-1.91(m,4H),1.32-1.30(m,2H),1.01(s,3H),0.89(s,3H)。
步驟4：438d之合成與實例437c相同(粗產物)。ESI-MS(M+H)+：609.1。
步驟5：438e之合成與437d相同(220mg，53%(對於兩步而言)；黃色固體)。ESI-MS(M+H)+：453.0。
步驟6：438f之合成與437e相同(粗產物，黃色固體)。ESI-MS(M+H)+：470.1。
步驟7：438之合成與437相同(80mg，30%(對於兩步而言)，白色固體)。ESI-MS(M+H)+：545.2。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：8.11-7.52(m,4.7H),7.11-6.82(m,3.3H),6.37(br s,1H),5.82(br s,1H),4.71-4.57(m,1H),2.13-2.03(m,4H),1.33(s,2H),1.01(s,3H),0.85(s,3H)。
製備性實例439：N-(5-(5-胺甲醯基-2-三氟甲基苯基)-3-(((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺
實例439之化合物係使用如實例438中所述之程序加以製備。在步驟7中，硼酸8-D經(5-胺甲醯基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸替換以提供401。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.07-6.95(m,8H),4.71-4.70(m,1H),2.08-2.00(m,4H),1.36-1.33(m,2H),1.02-1.00(m,3H),0.90-0.87(m,3H)。ESI-MS(M+H)+：579.2。
製備性實例440：N-(5-(5-胺甲醯基-2-三氟甲基苯基)-3-(((1R,3r,5S)-6,6-二甲基雙環[3.1.0]己-3-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺
實例440之化合物係使用如實例438中所述之程序加以製備。在步驟7中，硼酸8-D經(5-胺甲醯基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸替換以提供440。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.07-6.95(m,8H),4.71-4.70(m,1H),3.49(s,2.5H),3.28(s,0.5H),2.08-2.00(m,4H),1.36-1.33(m,2H),1.02-1.00(m,3H),0.90-0.87(m,3H)。ESI-MS(M+H)+：579.2。
製備性實例441：4-(3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-4-(2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺基)苯基)-5-氯-N,N-二甲基吡啶甲醯胺。
步驟1：在80℃下在N2氛圍下攪拌441a(5.0g，11.7mmol，1.0當量)、Pin2B2(5.9g，23.5mmol，2.0當量)、KOAc(2.3g，23.5mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(979mg，1.2mmol，0.1當量)於二噁烷(50mL)中之混合物4小時。冷卻混合物至室溫且在真空中濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)來純化以得到呈白色固體狀之所要產物441b(5g，90%)。ESI-MS(M+H)+：474.2。
步驟2：在90℃下在N2氛圍下攪拌441b(900mg，1.9mmol，1.0當量)、1256822-21-5(447mg，1.9mmol，1.0當量)、Na2CO3(403mg，3.8mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(163mg，0.2mmol，0.1當量)於DMF/H2O(40mL，3/1，v/v)中之混合物16小時。濃縮溶劑。殘餘物用MeOH(20mL)稀釋且過濾。濾液藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈棕色固體狀之441c(240mg，25%)。ESI-MS(M+H)+：503.1。
步驟3：在80℃下攪拌441c(80mg，0.16mmol，1.0當量)、二甲胺(11mg，0.24mmol，1.5當量)、HOBT(32mg，0.24mmol，1.5當量)、EDCI(46mg，0.24mmol，1.5當量)及DIPEA(31mg，0.24 mmol，1.5當量)於DMF(3mL)中之混合物4小時。混合物直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之441(25mg，30%)。ESI-MS(M+H)+：530.1。1H NMR(400MHz,CDCl3，構形異構物之混合物)δ：8.62-6.58(m,8H),3.87-3.22(m,4H),3.16-3.10(m,6H),1.60-1.58(m,2H),0.65-0.45(m,2H)。
實例442至445. 表36中所列之本發明之實例428的化合物係藉由使中間物441c與如實例441步驟3中所述之多種胺偶合加以製備。
製備性實例446：5-氯-4-(4-(2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺。
步驟1：在90℃下在N2氛圍下攪拌243e(1.8g，4.0mmol，1.0當量)、Pin2B2(2.0g，8.0mmol，2.0當量)、KOAc(785mg，8.0mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(326mg，0.4mmol，0.1當量)於二噁烷(20mL)中之混合物4小時。冷卻混合物至室溫且濃縮以得到446a。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS(M+H)+：491.1。
步驟2：在100℃下在N2氛圍下攪拌446a(7.8g，16.0mmol，1.0 當量)、4-溴-5-氯吡啶甲酸(3.7g，19.2mmol，1.2當量)、Na2CO3(3.4g，32.0mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(1.3g，1.6mmol，0.1當量)於DMF/H2O(20mL，3/1，v/v)中之混合物16小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈黃色固體狀之446b(1.8g，22%)。ESI-MS(M+H)+：520.0。
步驟3：在40℃下攪拌446b(80mg，0.15mmol，1.0當量)、二甲胺鹽酸鹽(25mg，0.30mmol，2.0當量)、HATU(114mg，0.30mmol，2.0當量)及TEA(30mg，0.30mmol，2.0當量)於THF(2mL)中之混合物1小時。混合物接著直接藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈白色固體狀之446(18mg，21%)。ESI-MS(M+H)+：547.1。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ：8.73-8.66(m,1H),7.74-6.85(m,7H),4.79-4.58(m,2H),3.16-3.08(m,6H)。
製備性實例447至456：
表37中所列之以下本發明化合物係遵循實例446(步驟1至3)中所述之程序且在步驟3中使用多種R1aR2aNH胺加以製備。
製備性實例466：N-(5-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺。
向3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-苯甲醯胺(60mg，0.21mmol)及N-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-2'-基)-2-氯-6-氟-N-甲基-苯甲醯胺(91mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)及水(0.30mL，17mmol)中之混合物中添加[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(14mg，0.017mmol)及碳酸銫(208.3mg，0.64mmol)。在微波反應器中在95℃下攪拌反應混合物40分鐘。添加EtOAc及水且分離兩層。濃縮有機層且在矽膠上進行急驟層析(含0-20% MeOH之CH2Cl2)得到標題產物。樣品進一步用反相HPLC(30×50mm，10m，含10-90% CH3CN之水，10毫升/分鐘流速)純化成N-(5-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2-氯-6-氟-N-甲基苯甲醯胺之TFA鹽(51mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：構形異構物之混合物，δ 8.31-7.07(m,10H),3.48(m,1.3H),3.17(m,1.7H),2.95-2.75(m,2.8H),2.54(m,1.2H),1.66(m,4H),1.53(m,2H)。ESI-MS(M+1)+：501.1。
製備性實例467：2-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺基)-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺。
在室溫下攪拌2-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺基)-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(中間物Y1，0.5mmol)、NH4Cl(56mg，1.0mmol)、HATU(380mg，1.0mmol)及三乙胺(101mg，1.0mmol)於DMF(3mL)中之混合物1小時。混合物直接藉由反相HPLC(CH3CN/水=5%至95%)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(95mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD，構形異構物之混合物)δ 8.07-6.87(m,9H),4.79-4.53(m,2H)。ESI-MS(M+H)+：518.0。
製備性實例468至476：
遵循與實例408之程序類似之程序，自適合羧酸中間物Y及胺(或氯化銨)合成如表38中所示之以下類似物。
製備中間物Y1：2-氯-4'-(2-氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺基)-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸
在100℃下在N2氛圍下攪拌N-(4-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2- 氯-6-氟-N-CD3-苯甲醯胺(220mg，0.5mmol)、4-二羥硼基-3-氯苯甲酸(120mg，0.6mmol)、Na2CO3(106mg，1.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)於DMF/H2O(4.0mL/1.3mL)中之混合物16小時。混合物用MeOH(3mL)稀釋且過濾。濾液藉由反相HPLC(MeCN/水=5%~95%)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物。ESI-MS(M+H)+：519.1。
製備中間物Y2-Y10：
遵循與中間物Y1之程序類似之程序，合成如表39中所示之以下中間物。
製備性實例477至478：
實例477可遵循實例190(步驟1至5)中所述之程序，藉由在步驟1中使用哌啶-d10且在步驟5中使用(5-胺甲醯基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸加以製備。
實例478可遵循實例190(步驟11至5)中所述之程序，藉由在步驟1中使用哌啶-d10，在步驟4中使用碘甲烷-d3，且在步驟5中使用(5-胺甲醯基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸加以製備。
本文所述之所有化合物亦可以醫藥學上可接受之鹽形式分離。在一些實施例中，本文所述之各化合物可以TFA鹽形式分離。
分析實例
分析1：生物化學GST-RORγ TR-FRET分析
分析1為一種藉由定量分子抑制或增強RORγ之活性之能力來量測共活化劑肽/RORγ結合之破環或活化的方法。
RORγ TR-FRET分析試劑
RORγ TR-FRET分析緩衝液組分
設備及材料：
RORγ FRET分析之最終條件：(20μL化合物+5μL偵測混合物=25μL總分析體積)：20mM Tris-HCl pH 7.0、60mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、0.1% BSA；10nM GST-RORγ(LBD)；40nM生物素-TRAP220；50nM SA-APC；1.5nM Eu-抗GST IgG；1.0% DMSO。因為化合物展現更強力抑制活性，所以使用2.5nM而非10nM GST-RORγ(LBD)以改良分析靈敏性。
分析方案：
藉由使用100% DMSO自10mM儲備物製備2.5mM稀釋液來製備化合物稀釋液(125×最終測試濃度)。接著自2.5mM起始濃度開始製備9點三倍化合物稀釋液(2.5、0.83、0.28、0.093、0031、0.0102、0.0034、0.0011、0.00038mM)。舉例而言，添加6μL 10mM化合物至18μL DMSO中，且將10μL所得溶液滴定入20μL DMSO中。隨後，於化合物緩衝液稀釋greiner盤中將1μL含125×測試化合物之100% DMSO稀釋入99μL分析緩衝液中以產生最終DMSO濃度1%。
製備含有銪標記抗體及RORγ LBD之8.3×溶液，接著添加3μL此溶液至384孔盤上之各孔中，隨後添加20μL先前於分析緩衝液(上述)中稀釋之各濃度之化合物。添加分析對照(0%抑制及100%抑制對照)至384孔稀釋greiner盤之第1、12、13及24行中。對於0%抑制對照，添加1μL 100% DMSO至99μL分析緩衝液中。對於100%抑制對照，添加1μL 3.125mM T0901317(125×，25μM最終濃度)。
將盤振盪1分鐘，在1000rpm下離心10秒，接著在室溫下培育1小時且隨後添加2μL 12.5×TRAP220肽及抗生蛋白鏈菌素-APC，並在盤讀取器上讀取。
對於初始分析顯色，使用LJL Analyst。LJL Analyst設置如下：比率：接受體/供體；接受體：HRTF(Packard)；激發：銪FRET 330nm；發射：FRET接受體665nm；供體：HRTF(Packard)；激發：銪FRET 330nm；發射：FRET螯合物供體；閃光數/孔：100；積分時間：400μs；之間間隔：1×10ms閃光；閃光之後延時：50μs。
對於常規分析篩檢，使用Envision盤讀取器。Envision設置如下：激發：330±75nm，發射1：665±7.5nm，發射2：615±8.5nm；延時：90μs；窗口期：300μs；閃光數：100；閃光之間的時間：2000μs。
資料分析：
RORγ FRET分析為一種具有接受體/供體×1000之讀數(發射比率)之終點分析。分析劑量反應測試係以每個濃度雙重點，每個化合物曲線具有10個稀釋濃度來進行。原始資料換算成活性%係使用分析對照來進行，其中100%活性由平均DMSO對照表示。0%活性為25μM T0901317化合物對照之平均值。IC曲線擬合係使用graphpad prism進行，且相對於如下S形劑量-反應(可變斜率)方程進行擬合：Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)×希爾(Hill)斜率))；其中X為濃度之對數且Y為反應(Y開始於底部且以S形到達頂部，此與「四參數邏輯方程」相同)
在最終分析盤設置中，每個384孔盤有16種化合物。DMSO對照(0%抑制)在第1及13行中。25μM T0901317對照(100%抑制)在第12及24行中。化合物滴定物在第2-11、14-23行中。以每個濃度n=2產生10點IC50曲線。
分析2：RORγ Gal4細胞報導體分析293T細胞之方案
細胞培養。
在自液氮解凍之後，細胞在2至3個繼代之後用於轉活化分析。冷凍培養基為補充有直至10%之DMSO之培養基。常規培養包括每週繼代兩次。在分析產生中，在4-6週之後丟棄細胞。出於轉活化分析目的，使細胞生長至次匯合(80-90%)。
293T細胞之次培養。藉由添加50mL FBS、5mL Glutamax、5mL NEAA、5mL丙酮酸鈉及5mL青黴素/鏈黴素至500mL MEM瓶(具有酚紅)中來將細胞於20mL培養基中接種於T75 cm2燒瓶中。使細胞在37℃下在5% CO2存在下生長直至其達到次匯合(80-90%)，此時丟棄培養基。在室溫下添加PBS(每個燒瓶約5mL)至燒瓶中，且藉由輕叩燒瓶來拆離細胞。對活細胞計數，將所要數目之細胞轉移至新燒瓶中，且新燒瓶之體積與新培養基配套(最終體積：20mL於T75 cm2燒瓶中)。在37℃下在5% CO2下培育燒瓶。
進行RORγ Gal4細胞報導體分析。在第1天，將細胞於塗鋪培養基(無酚紅之MEM，10% CCDS)中接種於96孔盤中。在第2天，移除塗鋪培養基且轉染細胞。在轉染之後約4-6小時，添加分析培養基(無酚紅及血清之MEM)，且接著添加化合物。在第3天，溶解細胞，添加螢光素酶(luciferase)緩衝液，且用雙重閃光程序量測發光。
接種細胞。對於各分析點，96孔白壁透明底部分析盤之每孔使用50,000個293T細胞。藉由添加50mL CCDS、5mL Glutamax、5mL NEAA、5mL丙酮酸鈉及5mL青黴素/鏈黴素至500mL MEM瓶(無酚 紅)中來將細胞於塗鋪培養基中進行接種。胰蛋白酶處理之細胞用於接種以確保方法之重現性。在用約10mL PBS進行一個洗滌步驟之後，添加1.5mL胰蛋白酶-EDTA溶液(Sigma-Aldrich；T3924)。在2至3分鐘之後，輕叩燒瓶且添加8mL培養基。在200xg下短暫離心細胞2分鐘，丟棄上清液，且藉由上下吸移懸浮液10次以上來將細胞再懸浮於少量體積中。因為細胞傾向於形成凝塊，所以必須特別小心以使細胞彼此分離。接著對細胞計數且於100μL塗鋪培養基中以每孔50,000個細胞進行接種。在37℃下在5% CO2下在含濕氣氛圍中將96孔分析盤培育隔夜。
轉染。使用在Phenex產生之PEI溶液，以每孔71ng總DNA(各孔含有50ng核受體表現質體加20ng pFR-Luc報導體及0.5ng pRL-CMV報導體)進行轉染。DNA：PEI溶液比率為1：5(μg：μL)，其中PEI濃度為0.45μg/μL，且DNA：PEI比率為1：2.25(μg/μg)。
藉由於OptiMEM中稀釋DNA且溫和渦旋來製備DNA溶液。應製備對於每孔15μL DNA混合物而言足夠之溶液。對於本文所述之實驗，使用過量16%。舉例而言，對於1個分析盤，使用2.24μg螢火蟲螢光素酶報導體質體(pFR-Luc)、5.6μg NR表現載體(pCMV-BD-核受體)及56ng海腎螢光素酶報導體質體。此等DNA量於1680μL OptiMEM中加以稀釋。
藉由於相同體積之OptiMEM中稀釋PEI來製備PEI溶液。使用下式計算PEI溶液之量：DNA之μg數×5。對於本文所述之實驗，使用過量16%。舉例而言，對於1個分析盤，39.8μL PEI溶液係於1640μL OptiMEM中加以稀釋。
藉由即刻添加PEI溶液至質體溶液(質體溶液不添加至PEI溶液中)中，溫和渦旋，且在室溫下培育所得溶液最少20分鐘來產生轉染混合物。
藉由將盤傾卸且在紙巾上輕叩乾燥來自細胞移除塗鋪培養基。
添加轉染混合物(PEI+DNA)至黏著細胞中。在37℃下在5% CO2下在含濕氣氛圍中培育96孔分析盤4-6小時。
化合物處理及酶活性量測。藉由於第11行中自10mM儲備物稀釋化合物，且接著跨越盤以1：3比率稀釋至第4行來製備DMSO化合物主盤。第3行僅含有DMSO(高對照)且第2行含有2.5mM Tularik對照(低)。化合物處於1000X下。
向新96孔盤中添加132μL塗鋪培養基(具有CCDS)至每孔中。接著，自DMSO化合物盤之各孔轉移1μL至新稀釋盤之相應孔中。DMSO濃度為7.5%且化合物為7.5X。覆蓋盤且於盤振盪器上混合。在添加轉染溶液之後約4-6小時，添加100μL分析培養基至細胞中。藉由添加5mL Glutamax、5mL NEAA、5mL丙酮酸鈉及5mL青黴素/鏈黴素至500ml MEM瓶(無酚紅)中來製備分析培養基。一式三份添加來自新稀釋盤之剛好20μL化合物至細胞中。儘管在盤邊緣上之所有孔皆由於邊緣效應而自分析排除，但其應皆含有相同最終培養基體積：150μL(1.3% CCDS、0.1% DMSO及1X化合物)。在37℃下在5% CO2下在含濕氣氛圍中培育細胞16至20小時。在培育之後，藉由將盤傾卸且在紙巾上輕叩乾燥來完全移除培養基。添加剛好20μL 1×被動溶解緩衝液(Promega)且在室溫下在盤振盪器上培育各盤10-15分鐘。
使用BMG LUMIstar OPTIMA發光盤讀取器進行量測。首先，注射每孔75μL螢火蟲螢光素酶緩衝液。在開始螢火蟲緩衝液注射之後剛好1.1秒，注射每孔75μL海腎螢光素酶緩衝液。完全量測時間為每孔2秒。對於直接螢火蟲量測，使用值7-11(0.6至1秒)之平均值。對於直接海腎量測，使用值16-20(1.5至1.9秒)之平均值。
用於ROR Gal4細胞報導體分析之材料及設備。用於轉染293T細胞之所有質體皆用QIAGEN Maxi、Giga或Mega套組製備且用MilliQ水 溶離及稀釋。
螢火蟲螢光素酶緩衝液
海腎螢光素酶緩衝液
材料。
設備。
ROR-γ已牽涉於淋巴組織誘導細胞、胸腺細胞、γδ T細胞、天然殺傷細胞及細胞毒性αβ T細胞與輔助αβ T細胞兩者之發育及功能中。此等細胞類型及由此等細胞產生之可溶性因子(包括細胞激素IL-17、IL-17F及IL-26)已在眾多動物疾病模型中被證明有助於自體免疫性病變且已牽涉於人類免疫介導之疾病之發病機制中。ROR-γ之反向促效劑阻斷此等病原性細胞類型之發育及此等病原性細胞類型產生之促炎性細胞激素。此作用對此等細胞在其中起作用之免疫介導之疾病提供治療益處。
化合物對核受體展現反向促效劑ROR-γ活性。大多數本發明化合物之IC50值小於15μM，且其他本發明化合物之IC50值低至0.010μM，如藉由生物化學GST-RORγ TR-FRET分析所測定。在如上所述之 RORγ Gal4細胞報導體分析中，測試之大多數本發明化合物之EC50值小於15μM，且其他本發明化合物之EC50值低至0.050μM。
分析3：RORγ脾細胞IL-17
RORγ脾細胞IL-17分析中使用之試劑及緩衝液
設備及材料。
分析方案。
第1天。圓底96孔盤(Corning，# 3799)用含10μg/mL抗mCD3e之PBS塗佈(每孔50μL)且在4℃下儲存隔夜。
第0天。藉由使用100% DMSO自10mM儲備物製備5mM稀釋液來於96孔聚丙烯盤(Greiner Bio-one，# 651201)中製備一級化合物稀釋液(1000×最終測試濃度)。接著自5mM起始濃度開始製備7點三倍化合物稀釋液(5、1.667、0.556、0.185、0.062、0.021、0.007及0.002mM)。舉例而言，添加10μL 10mM化合物至10μL DMSO中，其中8μL滴定入16μL DMSO中。覆蓋盤且在室溫下儲存於通風櫥中。
接著製備脾細胞。收集來自3只野生型C57BL/6小鼠之脾，且接著使用注射器柱塞用70μm細胞過濾器(BD Falcon，# REF 352350)在50mL管上解離。使用約20mL RPMI將細胞沖洗穿過過濾器，且接著在0.3 rcf(1300rpm，Eppendorf，# Centrifuge 5702R，轉子號A-4-38)下離心5分鐘。丟棄上清液。藉由輕叩管並向集結粒中添加每個脾1mL溶解緩衝液來分散並適當再懸浮集結粒。在室溫下培育5分鐘之後，在0.3 rcf下離心細胞5分鐘且丟棄上清液。將細胞再懸浮於5mL RPMI中並計數。接著將細胞濃度調整至每毫升5×106個細胞。自各孔吸出抗mCD3e，且將每孔100μL細胞塗佈於96孔盤(Corning，#3799)中。
製備細胞激素及抗體於RPMI中之混合物(過量5%)：1ng/mL TGF-b、10ng/mL IL-6、0.625ng/mL IL-23、5μg/ml抗mCD28。向各孔中添加90μl細胞激素抗體混合物以產生每孔190μl總體積。
添加剛好5μL稀釋化合物至245μL RPMI中，混合溶液，且轉移10μL至各孔中。各孔之最終體積為200μL，從而產生各化合物之最終濃度為5、1.667、0.556、0.185、0.062、0.021、0.007、0.002μM。藉由以下方式來製備對照孔：對於DMSO高對照而言，添加7μl 100% DMSO至343μl RPMI中，且對於低對照而言，添加2.5μm T0901317(藉由添加4μL 5mM T0901317儲備物至4μL DMSO中，混合溶液來製備，且接著添加7μL至343μl RPMI中)。在37℃下於CO2培育箱中培育細胞2天。
第2天。收集上清液且儲存在-20℃下。接著使用小鼠IL-17 DuoSet ELISA顯色套組測定上清液之IL-17細胞激素含量。分析劑量反應測試係以每個濃度三重點，每個化合物曲線使用8個稀釋濃度來進行。原始資料換算成活性%係使用分析對照來進行，其中100%活性由平均DMSO對照表示，且0%活性為2.5μM T0901317化合物對照之平均值。EC50曲線擬合係使用graphpad prism進行且相對於如下S形劑量-反應(可變斜率)方程進行擬合：Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)×希爾斜率))，其中所有變數皆如先前所述。
在如上所述之RORγ脾細胞IL-17分析中，測試之本發明化合物之EC50值介於0.500μM與12.000μM之間。以下顯示測試化合物之特定示範性活性。
在上文中，EC50資料係如下表示：大於或等於10微莫耳濃度指定為A；小於10微莫耳濃度但大於或等於1微莫耳濃度指定為B；小於1微莫耳濃度但大於或等於500奈莫耳濃度指定為C；小於500奈莫耳濃度但大於或相等100奈莫耳濃度指定為D；且小於100奈莫耳濃度指定為E。

Claims (167)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；R4、R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或 R3及R7可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OR4、NR5R6、CF3或CN，或R8a、R8b、R8c、R8d及R8e之任何2個鄰近取代基可一起形成視情況經取代之4至7員環脂族環或視情況經取代之4至7員雜環；X為CH或N；且J為鍵或C1-4伸烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R3及R7一起形成視情況經取代之4至7員雜環，且J為鍵。
  3. 如請求項2之化合物，其中該式I化合物為式I-a： 其中：W為CR7cR7d、O或NR7a；R7a及R7b係各自獨立地為H或C1-4烷基，R7c及R7d係各自獨立地為H、C1-4烷基或鹵素；且n為1、2或3。
  4. 如請求項1至3之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁 烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、C1-6芳烷基、呋喃基-C1-6烷基、苯硫基-C1-6烷基、2H-吡咯基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、吡唑基-C1-6烷基、異噁唑基-C1-6烷基、異噻唑基-C1-6烷基、1,3,4-噻二唑基-C1-6烷基、2H-哌喃基-C1-6烷基、4-H-哌喃基-C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、噠嗪基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、1,3,5-三嗪基-C1-6烷基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素。
  5. 一種式II化合物：在另一態樣中，本發明包括一種式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：J為鍵或C1-4伸烷基；A為或； B為、、、、或；其限制條件為當J為C1-4伸烷基且B為時，R10不為羥基；X1為CH或N；X2為C-R2a或N；X3為C-R2b或N；X4為C-R2d或N；X5為S或O；Z1及Z2係各自獨立地為H或視情況經取代之烷基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、鹵素、SR4、S(O)2R4、NR5R6、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；各R4係獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環烷基；R5及R6係各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜環烷基；R7為C1-4烷基，或R3及R7可一起形成視情況經取代之5至7員雜環；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、 OR4、NR5R6、CF3或CN；R9為鍵、視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之環伸烷基；R10為NR1aR1b、羥基或視情況經取代之烷基；R12a及R12b係各自獨立地為視情況經取代之烷基，或R12a及R12b可一起形成視情況經取代之4至7員雜環；且R1a及R1b係各自獨立地為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環烷基-烷基、視情況經取代之環烷基-烷基，或R1a及R1b一起形成視情況經取代之4至7員雜環。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-4烷基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、四氫噻吩二氧化物、C1-4芳烷基、吡咯基-C1-4烷基、咪唑基-C1-4烷基、吡唑基-C1-4烷基、吡啶基-C1-4烷基、噠嗪基-C1-4烷基、嘧啶基-C1-4烷基、吡嗪基-C1-4烷基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-4烷基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、羥基、OC1-4烷基、C1-4羧基及N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基或吡啶基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、CH2COOH、C2H4COOH、C3H6COOH、N(Me)(Me)、N(Me)(Et)、N(Et)(Et)、四氫呋喃、四氫哌喃、嗎啉、吡咯啶及吡咯啶酮。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1a及R1b之至少一者為未經取代之非H部分；或R1a及R1b一起形成未經取代之雜環。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1a及R1b之至少一者為經取代之非H部分；或R1a及R1b一起形成經取代之雜環。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地選自由以下組成之群：H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、、、 R1a及R1b一起形成：、、、
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地選自由以下組成之群：H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、、、 、、及；或R1a及R1b一起形成、、或。
  12. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b之各者皆為H。
  13. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地為H、CH3、C2H5或C3H7。
  14. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為、、、、、
  15. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為、、、、或
  16. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為環戊基、環己基或。
  17. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物或。
  18. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為苯基、或。
  19. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
  20. 如請求項11之化合物，其中R1a及R1b一起形成、、
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中：R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H或F；且R2b為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3或OC2H5。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中：R2a、R2b、R2c及R2d各自為H；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為F；R2a、R2b及R2c各自為H，且R2d為F；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為OCH3；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為CH3；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為Cl；R2a、R2b及R2d各自為H，且R2c為F；R2a及R2b各自為F，且R2c及R2d各自為H；或R2a及R2c各自為H，R2c為Cl，且R2d為F。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3或CF3。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中：R8a及R8e係各自獨立地為H、F、Cl或CH3；R8b及R8d係各自獨立地為H、Cl、F、CH3、OCH3或CF3；且R8c為H、Cl、CH3或OCH3。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中：R8a、R8b、R8c、R8d及R8e各自為H；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為Cl；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為CH3；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為OCH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為Cl；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CF3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H且R8b為F；R8b、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8a為Cl；R8b、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8a為CH3；R8b、R8c及R8d各自為H，R8a為F，且R8e為Cl；R8a、R8d及R8e各自為H，且R8b及R8c各自為Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，且R8a及R8c各自為Cl；或R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中X為N。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中X為CH。
  31. 如請求項3至30中任一項之化合物，其中R7a及R7b係各自獨立地為H或C1-3烷基。
  32. 如請求項3至31中任一項之化合物，其中R7a及R7b係各自獨立地為H或CH3或CH2CH3。
  33. 如請求項3至32中任一項之化合物，其中R7a及R7b係各自獨立地為H或CH3。
  34. 如請求項3至33中任一項之化合物，其中：W為CR7cR7d；且R7c及R7d係各自獨立地為H、C1-3烷基或F。
  35. 如請求項3至34中任一項之化合物，W為CR7cR7d；且R7c及R7d係各自獨立地為H、CH3或F。
  36. 如請求項3至35中任一項之化合物，其中：W為CR7cR7d；且R7c及R7d均為H；R7c及R7d均為CH3；或R7c及R7d均為F。
  37. 如請求項3至33中任一項之化合物，其中W為O。
  38. 如請求項3至33中任一項之化合物，其中：W為NR7a；且R7a為C1-3烷基。
  39. 如請求項3至33或38中任一項之化合物，其中：W為NR7a；且R7a為CH3。
  40. 如請求項3至39中任一項之化合物，其中n為1。
  41. 如請求項3至39之化合物，其中n為2。
  42. 如請求項3至39之化合物，其中n為3。
  43. 如請求項3之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為：H、C1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、C1-6芳烷基、呋喃基-C1-6烷基、苯硫基-C1-6烷基、2H-吡咯基-C1-6烷基、吡咯基-C1-6烷基、噁唑基-C1-6烷基、噻唑基-C1-6烷基、咪唑基-C1-6烷基、吡唑基-C1-6烷基、異噁唑基-C1-6烷基、異噻唑基-C1-6烷基、1,3,4-噻二唑基-C1-6烷基、2H-哌喃基-C1-6烷基、4-H-哌喃基-C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、噠嗪基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷基、吡嗪基-C1-6烷基、1,3,5-三嗪基-C1-6烷基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。
  44. 如請求項3或43之化合物，其中： R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-4烷基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、四氫噻吩二氧化物；C1-4芳烷基、吡咯基-C1-4烷基、咪唑基-C1-4烷基、吡唑基-C1-4烷基、吡啶基-C1-4烷基、噠嗪基-C1-4烷基、嘧啶基-C1-4烷基、吡嗪基-C1-4烷基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、嗎啉、二氮雜環丁烷或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-4烷基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡咯啶酮、哌啶酮、二氮雜環丁烷、哌嗪、嗎啉、硫環丁烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫環丁烷二氧化物、四氫噻吩二氧化物、四氫噻喃二氧化物、羥基、OC1-4烷基、C1-4羧基及N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3；R7a及R7b係各自獨立地為H或C1-3烷基；R7c及R7d係各自獨立地為H、C1-3烷基或F；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為F、Cl、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3或CF3。
  45. 如請求項3或43至44中任一項之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為：H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基或吡啶基；或R1a及R1b一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或哌嗪；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之 未經取代的取代基取代：CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、CH2COOH、C2H4COOH、C3H6COOH、N(Me)(Me)、N(Me)(Et)、N(Et)(Et)、四氫呋喃、四氫哌喃、嗎啉、吡咯啶及吡咯啶酮；R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H或F；R2b為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3或OC2H5；R7a及R7b係各自獨立地為H或CH3或CH2CH3；R7c及R7d係各自獨立地為H、CH3或F；R8a及R8e係各自獨立地為H、F、Cl或CH3；R8b及R8d係各自獨立地為H、Cl、F、CH3、OCH3或CF3；R8c為H、Cl、CH3或OCH3；且X為CH。
  46. 如請求項3或43至45中任一項之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地選自由以下組成之群：H、CH3、C2H5、C3H7、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、、、、、 、、、及；或R1a及R1b一起形成、、或；R2a、R2b、R2c及R2d係各自選自由以下組成之群：H、F、Cl、CH3及OCH3；其中： R2a、R2b、R2c及R2d各自為H；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為F；R2a、R2b及R2c各自為H，且R2d為F；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為OCH3；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為CH3；R2a、R2c及R2d各自為H，且R2b為Cl；R2a、R2b及R2d各自為H，且R2c為F；R2a及R2b各自為F，且R2c及R2d各自為H；或R2a及R2c各自為H，R2c為Cl，且R2d為F；R7a及R7b係各自獨立地為H或CH3；R7c及R7d係各自獨立地為H、CH3或F；其中：R7c及R7d均為H；R7c及R7d均為CH3；或R7c及R7d均為F；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自選自由以下組成之群：H、F、Cl、CH3、OCH3及CF3，其中：R8a、R8b、R8c、R8d及R8e各自為H；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為Cl；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為CH3；R8a、R8b、R8d及R8e各自為H，且R8c為OCH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為Cl；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CF3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H且R8b為F；R8b、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8a為Cl； R8b、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8a為CH3；R8b、R8c及R8d各自為H，R8a為F，且R8e為Cl；R8a、R8d及R8e各自為H，且R8b及R8c各自為Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，且R8a及R8c各自為Cl；或R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F。
  47. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b各自為H。
  48. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地為H、CH3、C2H5或C3H7。
  49. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為、、、
  50. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為、、、
  51. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為環戊基、環己基或。
  52. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、哌啶、四氫噻吩二氧化物或。
  53. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為苯基、或。
  54. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b之一者為H，且R1a及R1b之另一者為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
  55. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中R1a及R1b一起形成
  56. 如請求項3或43至46中任一項之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H或CH3；R2a、R2c及R2d各自為H；R2b為Cl；R7a及R7b各自為H；W為CR7cR7d；R7c及R7d各自為H；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自選自由以下組成之群：H、F、Cl、CH3、OCH3及CF3；X為CH；且n為2。
  57. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該式I化合物係選自由以下組成之群： 其醫藥學上可接受之鹽。
  58. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該式I化合物為：或；或其醫藥學上可接受之鹽。
  59. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中：R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、OR4、鹵素、NR5R6、SR4、S(O)2R4或視情況經取代之雜環烷基；且R7為烷基。
  60. 如請求項59之化合物，其中R4為視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基。
  61. 如請求項60之化合物，其中R4為烷基，其視情況經鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基取代。
  62. 如請求項60之化合物，其中R4為環烷基，其視情況經鹵素、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基取代。
  63. 如請求項59至62中任一項之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：、、、及。
  64. 如請求項59之化合物，其中R3為H、視情況經取代之烷基、鹵素 或NR5R6。
  65. 如請求項5之化合物，其中：R3為H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜芳基、OR4、鹵素、NR5R6、SR4、S(O)2R4或視情況經取代之雜環烷基；且R7為烷基。
  66. 如請求項65之化合物，其中R3為視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜芳基、NR5R6或視情況經取代之雜環烷基。
  67. 如請求項66之化合物，其中R3為視情況經取代之烷基。
  68. 如請求項67之化合物，其中R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基或戊基。
  69. 如請求項68之化合物，其中R3為-CD3。
  70. 如請求項66之化合物，其中R3為NR5R6，且其中R5及R6係各自獨立地為視情況經取代之烷基。
  71. 如請求項70之化合物，其中R3為NR5R6，且其中R5及R6係各自獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基或戊基，其各自視情況經鹵素取代。
  72. 如請求項71之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：、
  73. 如請求項66之化合物，其中R3為視情況經取代之雜環烷基。
  74. 如請求項73之化合物，其中R3為選自由以下組成之群之視情況經取代的單環雜環烷基：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基，其各自視情況經鹵素、氰基、側氧基、-CF3、烷基及環烷基取代。
  75. 如請求項74之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：
  76. 如請求項75之化合物，其中R3為視情況經取代之雙環雜環烷基。
  77. 如請求項76之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：、
  78. 如請求項66之化合物，其中R3為視情況經取代之雜芳基。
  79. 如請求項78之化合物，其中R3為視情況經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、苯硫基及噻唑基。
  80. 如請求項79之化合物，其中R3為。
  81. 如請求項59之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-7環烷基或C1-6芳烷基；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素。
  82. 如請求項59或81之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地為H或C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、羥基及OC1-3烷基。
  83. 如請求項59至81中任一項之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地 為H或未經取代之C1-3烷基。
  84. 如請求項59至82中任一項之化合物，其中R1a及R1b各自為H。
  85. 如請求項59或81之化合物，其中R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3。
  86. 如請求項59至85中任一項之化合物，其中R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3。
  87. 如請求項59至86中任一項之化合物，其中：R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H；且R2b為H、F或Cl。
  88. 如請求項59至87中任一項之化合物，其中：R2a、R2c及R2d各自為H；且R2b為Cl。
  89. 如請求項59至88中任一項之化合物，其中R3為H、C1-4烷基或鹵素；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基及胺基。
  90. 如請求項59至89中任一項之化合物，其中R3為C1-3烷基、F、Cl或Br；其中該C1-3烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-2烷基、鹵素、羥基、OC1-3烷基、羧基及胺基。
  91. 如請求項59至90中任一項之化合物，其中R3為CH3、C2H5、CF3、F、Cl或Br；其中該CH3及該C2H5係各自視情況經一或多個鹵素取代。
  92. 如請求項59至91中任一項之化合物，其中R3為CH3、C2H5、 CF3、F、Cl或Br。
  93. 如請求項59至92中任一項之化合物，其中R7為C1-6烷基。
  94. 如請求項59至93中任一項之化合物，其中R7為C1-4烷基。
  95. 如請求項59至94中任一項之化合物，其中R7為C1-3烷基。
  96. 如請求項59至95中任一項之化合物，其中R7為CH3或C2H5。
  97. 如請求項59至96中任一項之化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。
  98. 如請求項59至97中任一項之化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CN。
  99. 如請求項59至98中任一項之化合物，其中：R8a及R8e係各自獨立地為H、F或Cl；R8b及R8d係各自獨立地為H、F、OCH3或CN；且R8c為H、F或Cl。
  100. 如請求項59至99中任一項之化合物，其中：R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CN；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F或Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，R8a為Cl，且R8c為F；或R8b及R8e各自為H，R8a及R8d各自為F，且R8c為Cl。
  101. 如請求項59至100中任一項之化合物，其中J為鍵或CH2。
  102. 如請求項59之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-7環烷基或C1-6芳烷基；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之 未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基或CF3；R3為H、C1-4烷基、鹵素或NR5R6；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基及胺基R7為C1-6烷基；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。
  103. 如請求項59或102之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H或C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、羥基及OC1-3烷基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3；R3為C1-3烷基、F、Cl或Br；其中該C1-3烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-2烷基、鹵素、羥基、OC1-3烷基、羧基及胺基；R7為C1-4烷基；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CN；且J為鍵或CH2。
  104. 如請求項59或102至103中任一項之化合物，其中： R1a及R1b係各自獨立地為H或未經取代之C1-3烷基；R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H；R2b為H、F或Cl；R3為CH3、C2H5、CF3、F、Cl或Br；其中該CH3及該C2H5係各自視情況經一或多個鹵素取代；R7為C1-3烷基；R8a及R8e係各自獨立地為H、F或Cl；R8b及R8d係各自獨立地為H、F、OCH3或CN；且R8c為H、F或Cl。
  105. 如請求項59或102至104中任一項之化合物，其中：R1a及R1b各自為H；R2a、R2c及R2d各自為H；R2b為Cl；R3為CH3、C2H5、CF3、F、Cl或Br；R7為CH3或C2H5；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自選自由以下組成之群：H、CN、OCH3、F及Cl，其中：R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CN；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F或Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，R8a為Cl，且R8c為F；或R8b及R8e各自為H，R8a及R8d各自為F，且R8c為Cl。
  106. 如請求項1或59之化合物，其中該式I化合物係選自由以下組成之群： 其醫藥學上可接受之鹽。
  107. 如請求項59之化合物，其中R3為OR4。
  108. 如請求項107之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-7環烷基或C1-6芳烷基；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素。
  109. 如請求項107至108中任一項之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地為H或C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、羥基及OC1-3烷基。
  110. 如請求項107至109中任一項之化合物，其中R1a及R1b係各自獨立地為H或未經取代之C1-3烷基。
  111. 如請求項107至110中任一項之化合物，其中R1a及R1b各自為H。
  112. 如請求項107至111中任一項之化合物，其中R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-3烷基或CF3。
  113. 如請求項107至112中任一項之化合物，其中R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3。
  114. 如請求項107至113中任一項之化合物，其中： R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H；且 R2b為H、F或Cl。
  115. 如請求項107至114中任一項之化合物，其中：R2a、R2c及R2d各自為H；且R2b為Cl。
  116. 如請求項107至115中任一項之化合物，其中R4為C1-5烷基；其中該C1-5烷基視情況經以下取代：一或多個選自由鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基及雜環烷基組成之群之未經取代 的取代基；或經取代之雜環烷基。
  117. 如請求項107至116中任一項之化合物，其中R4為C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經以下取代：一或多個選自由Cl、F、C1-2烷基、C1-2烷氧基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷及四氫呋喃組成之群之未經取代的取代基；經取代之氧雜環丁烷；或經取代之四氫呋喃。
  118. 如請求項107至117中任一項之化合物，其中R4為C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經以下取代：一或多個選自由F、CH3、OCH3、環丙基、環丁基及氧雜環丁烷組成之群之未經取代的取代基；或經取代之氧雜環丁烷。
  119. 如請求項107至118中任一項之化合物，其中R4為CH3、C2H5、
  120. 如請求項107至119中任一項之化合物，其中R7為C1-6烷基。
  121. 如請求項107至120中任一項之化合物，其中R7為C1-4烷基。
  122. 如請求項107至121中任一項之化合物，其中R7為C1-3烷基。
  123. 如請求項107至122中任一項之化合物，其中R7為CH3或C2H5。
  124. 如請求項107至123中任一項之化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN。
  125. 如請求項107至124中任一項之化合物，其中R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CN。
  126. 如請求項107至125中任一項之化合物，其中：R8a及R8e係各自獨立地為H、F或Cl；R8b及R8d係各自獨立地為H、F、OCH3或CN；且R8c為H、F或Cl。
  127. 如請求項59或107至126中任一項之化合物，其中：R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CN；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F或Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，R8a為Cl，且R8c為F；或R8b及R8e各自為H，R8a及R8d各自為F，且R8c為Cl。
  128. 如請求項107至127中任一項之化合物，其中J為鍵。
  129. 如請求項107之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H、C1-6烷基、C1-7環烷基或C1-6芳烷基；其中各前述非H部分視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、羧基、胺基及鹵素；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-3烷基或CF3；R4為C1-5烷基；其中該C1-5烷基視情況經以下取代：一或多個選自由鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環烷基及雜環烷基組成之群之未經取代的取代基；或經取代之雜環烷基；R7為C1-6烷基；R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、鹵素、C1-4烷基、OC1-4烷基、NR5R6、CF3或CN；且 J為鍵。
  130. 如請求項107或129之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H或C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之未經取代的取代基取代：C1-3烷基、羥基及OC1-3烷基；R2a、R2b、R2c及R2d係各自獨立地為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CF3；R4為C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經以下取代：一或多個選自由Cl、F、C1-2烷基、C1-2烷氧基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷及四氫呋喃組成之群之未經取代的取代基；經取代之氧雜環丁烷；或經取代之四氫呋喃；R7為C1-4烷基；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自獨立地為H、F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或CN。
  131. 如請求項107或129至130中任一項之化合物，其中：R1a及R1b係各自獨立地為H或未經取代之C1-3烷基；R2a、R2c及R2d係各自獨立地為H；R2b為H、F或Cl；R4為C1-4烷基；其中該C1-4烷基視情況經以下取代：一或多個選自由F、CH3、OCH3、環丙基、環丁基及氧雜環丁烷組成之群之未經取代的取代基；或經取代之氧雜環丁烷；R7為C1-3烷基；R8a及R8e係各自獨立地為H、F或Cl；R8b及R8d係各自獨立地為H、F、OCH3或CN；且 R8c為H、F或Cl。
  132. 如請求項107或129至131中任一項之化合物，其中：R1a及R1b各自為H；R2a、R2c及R2d各自為H；R2b為Cl； R4為CH3、C2H5、、、、、、 R7為CH3或C2H5；且R8a、R8b、R8c、R8d及R8e係各自選自由以下組成之群：H、CN、OCH3、F或Cl，其中：R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為CN；R8a、R8c、R8d及R8e各自為H，且R8b為OCH3；R8b、R8c及R8d各自為H，且R8a及R8e各自為F或Cl；R8b、R8d及R8e各自為H，R8a為Cl，且R8c為F；或R8b及R8e各自為H，R8a及R8d各自為F，且R8c為Cl。
  133. 如請求項1或107之化合物，其中該式I化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  134. 如請求項1、107或133中任一項之化合物，其中該式I化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。
  135. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  136. 如請求項5之化合物，其中該等R3或R7取代基之一或兩者含有至少一個氘。
  137. 如請求項136之化合物，其中該等R3與R7取代基兩者各自含有至少一個氘。
  138. 如請求項136至137中任一項之化合物，其中該R7取代基為烷基，且其中該烷基含有至少一個氘。
  139. 如請求項136至138中任一項之化合物，其中該R7取代基為甲基，且其中該甲基含有至少一個氘。
  140. 如請求項136至139中任一項之化合物，其中該R7取代基為-CD3。
  141. 如請求項136至140中任一項之化合物，其中該R3取代基為視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之雜環烷基，且其中該R3取代基含有至少一個氘。
  142. 如請求項136至141中任一項之化合物，其中該R3取代基為2-甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、吡 咯啶基或哌啶基，且其中該R3取代基含有至少一個氘。
  143. 如請求項136至142中任一項之化合物，其中該R3取代基係選自：
  144. 如請求項5之化合物，其中該式II化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  145. 如請求項144之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  146. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式IIa： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  147. 如請求項146之化合物，其中該化合物具有式IIa1： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  148. 如請求項146之化合物，其中該化合物為化合物240： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  149. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式IIb： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  150. 如請求項149之化合物，其中該化合物具有式IIb1： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  151. 如請求項150之化合物，其中該化合物為化合物241： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  152. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式IIc： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  153. 如請求項152之化合物，其中該化合物為化合物242： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  154. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式IId： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  155. 如請求項154之化合物，其中該化合物具有式IId1： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  156. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式IIe： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7e為CH3或CD3。
  157. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式IIf： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  158. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式IIg： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  159. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式IIg1： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  160. 如請求項156之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  161. 如請求項5之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  162. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或佐劑。
  163. 一種在活體外調節ROR-γ受體之活性之方法，其包含使該受體與如請求項1至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接 觸。
  164. 一種在活體內調節ROR-γ受體之活性之方法，其包含使該受體與如請求項1至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  165. 如請求項163或164之方法，其中如請求項1至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為該ROR-γ受體之反向促效劑。
  166. 一種治療患者之ROR-γ受體介導之疾病或減輕患者之ROR-γ受體介導之疾病之嚴重性的方法，其包含向有需要之患者投與如請求項1至161中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  167. 如請求項166之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：關節黏連性脊椎炎、哮喘、貝塞特氏病(Behcet's disease)、慢性阻塞性肺病、克隆氏病(Crohn's disease)、1型糖尿病、多發性硬化症、視神經脊髓炎(Neuromyelitis optica)、風濕性多肌痛、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、移植排斥、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎及葡萄膜炎。
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