RS55157B1 - Farmaceutska formulacija 514 - Google Patents

Description

[0001] Određena izvođenja pronalaska otkrivena ovde učinjena su pod zajedničkim Sporazumom o istraživanju između Abbott GMBH & Co.KG i AstraZeneca UK Ltd.

[0002] Ovaj pronalazak odnosi se na nove farmaceutske kompozicije sa poboljšanom bioraspoloživosti i/ili stabilnosti i/ili količinom uklopljenog leka, na procese za pripremu tih novih farmaceutskih kompozicija.

[0003] Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja obuhvata 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja. Naročito podesan matriksni polimer je kopovidon. Pronalazak se takođe odnosi na dnevnu farmaceutsku dozu 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-tfalazin-l-ona obezbeđenu takvom formulacijom. Uz to, pronalazak se odnosi na korišćenje kopovidona u kompoziciji čvrste disperzije sa 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-tfalazin-l-onom za povećanje bioraspoloživosti i/ili stabilnosti 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karboni 1 )-4-ifuoro-benzi 1 ]-2H-ftalazin-l-ona, ili za lečenje kancera kod pacijenta.

[0004] 4-[3-(4-cikIopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-nuoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on (Jedinjenje 1), koje ima sledeću strukturu:

[0005]

[0006] je otkriveno i objašnjeno primerom u objavi Internacionalne patentne aplikacije br. WO 2004/080976. (jedinjenje 168). To je inhibitor poli(ADP-riboza)polimeraze (PARP) trenutno u kliničkim ispitivanjima za lečenje kancera. poput kancera dojke i ovarija.

[0007] Prema WO2005/012524 i WO2005/053662. PARP inhibitorska jedinjenja. poput 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-italazin-1 -ona. su naročito delotvorna u lečenju kancera Čije su ćelije defektne u putu o homolognoj rekombinaciji (HR) zavisnog popravka DNK dvolančanog loma (DSB). BRCA1 (NM 00729S) i BRCA 2 (NM 000059) geni naslednih kancera dojke / ovarija su samo 2 od mnogih proteina u putu o HR zavisnog DNK DSB popravka. Drugi članovi puta o HR zavisnog DNK DSB popravka uključuju: ATM (NM_000051). ATR (NM 001184). DSS1 (U41515). RPA 1 (NM_002945.2), RPA 2 (NM 00294.6). RPA 3 (NM 002974.3), RPA 4 (NM_013347.1). Chkl (NM_001274.2). Chk2 (096017 01:6685284). RAD51 (NM_002875). RADS1L1 (NMR_002877). RAD51c (NMR_002876). RADS1L3 (NM_002878). DMC1 (NM 007068). XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM 05432). RAD52 (NM_002879). RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM012415). RAD50 (NM_005732). MRE11A (NM 005590) i NBS1 (NM 002485). Stoga, naprimer. kanceri dojke ili ovarija koji su BRCA1+ i/ili BRCA2+ mogli bi da budu puno osetljiviji na lečenje sa PARP inhibitorskim jedinjenjem, nego kanceri bez defektnog o homolognoj rekombinaciji (HR) zavisnog puta popravka DNK dvolančanog loma (DSB): potencijalno omogućavajući delotvorno lečenje monoterapijom. i/ili lečenje pri nižim dozama uz istovremeno manje ili blaže nuspojave.

[0008] 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karboni!)-4-tluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on {Jedinjenje 1) je slabo kiselo jedinjenje sa pKa od oko 12.5 (ftalazinon deo). U suštini je neutralno unutar fiziološkog pH raspona. Za ravnotežnu rastvornost u vodi Jedinjenja 1 merenjem je utvrđeno da je oko 0,10 mg/mL unutar raspona vodenih pufera (pH 1-9); ova rastvornost je povećana na 0,12-0,20 mg/mL u stvarnim i simuliranim gastrointestinainim medijumima sa najvećom rastvornosti od 0.20 mg/ml. u simuliranoj intestinalnoj tečnosti pri stanju sitosti (vidi Primer 1.1).

[0009] Za Jedinjenje 1 je utvrđeno daje umereno permeabilno, u poređenju sa markerom visoke permeabilnosti propranololom, kada je istraženo koristeći Caco-2 ćelijsku liniju. Caco-2 Pap vrednost je 3.67x10<">(<>>cm/sek, što je jednako humanoj Pef vrednosti od 1.4 x IO<">4

cm/sek. Jedinjenje 1 je na granicama slabo rastvornog u smislu da je formulacija leka moguće klase 4 (pri dozama iznad 25mg) unutar Biofarmaceutskog Klasifikacionog Sistema (BCS) na temelju tih vrednosti rastvornosti i permeabilnosti (vidi Primer 1).

[0010] Predviđanja bioraspoloživosti Jedinjenja 1. urađena na temelju merenja rastvornosti i permeabilnosti. sugerišu kako bi tableta sa trenutnim otpuštanjem (IR) bila podesna za Jedinjenje 1. Zaista, jedinjenja sa sličnom rastvornosti. permeabilnosti i rasponom doze uspešno su formulisana kao IR tablete (npr. vidi Kasim et a!. "Molecular properties of WHO essential drugs and provision of biopharmaceutics classification." Molecular Pharmaceutics. 1(1 ):85-96. 2004). Međutim, kada je testirano kod pasa. izlaganje nakon primene konvencionalne IR tablete je mnogo niže od očekivanog (vidi Primer 6: Slika 13).

[0011] Oralna bioraspoloživost 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on kod pacijenta zavisi u određenoj meri o brzini rastvaranja i rastvornosti leka u Gl traktu. Bioraspoloživost 4-[3-{4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona za seriju formulacija može da se proceni određujući područje pod krivom (AUC) grafa koncentracije 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona u plazmi naprema vremenu proteklom od primene 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-tluoro-benzil]-2H-ftalazin-1 -ona.

[0012] Pronalazači su bili u stanju da se pobrinu za slabu bioraspoloživost IR tablete Jedinjenja 1 napravivši lipidnu formulaciju (Gclucire™ 44-14) i ova formulacija je korišćena u kliničkim ispitivanjima faze I i II. Međutim, pri visokoj količini uklopljenog leka (>10%). uočeno je smanjeno izlaganje sa lipidnom formulacijom (vidi Primer 6 i Sliku 30). Potencijalna teškoća sa Gelucire lipidnom formulacijom je prema tome uočena tek tokom studija eskalaci je doze usmerenih na određivanje maksimalne tolerisane doze i. prema tome na određivanje potencijalne terapijske doze. Otkrilo se da ako je terapijska doza 400 mg, sa 10% uklopljenog leka Gelucire™ 44-14 formulacija morala bi da se primeni kao 16 kapsula veličine 0. Ne samo da to predstavlja poteškoće sa komplijalnosti pacijenta, već bi takođe imalo komercijalne implikacije, npr. povećanje u troškovima proizvodnje, pakovanja i transportovanja, itd.

[0013] U slučaju da je 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-pipera<2>in-l-karbonil)-4-truoro-benzill-2H-ftalazin-l-on neophodan u dnevnim dozama većima od 50 mg ili 100 mg (zaista, doze visoke kao 400 mg dvaput dnevno testiraju se u kliničkim ispitivanjima), bilo bi poželjno naći formulaciju 4-r3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-tluoro-benzilj-2h-ftalazin-1-ona sa povećanom bioraspoloživosti ijednu koja bi omogućila da se postigne dovoljna količina uklopljenog leka da se može primeniti pomoću praktičnog broja jedinica (npr. manje od 4 po danu).

[0014] Takva povećana bioraspoloživost može da bude korisna u omogućavanju smanjenja dnevne doze 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona potrebne da se postigne uporedivo biološko izlaganje uočeno sa konvencionalnom formulacijom, npr. konvencionalnom IR tabletom 4-|3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-1 -ona.

[0015] Postoji, prema tome. želja da se pronađe formulacija 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona sa poboljšanom bioraspoloživosti i količinom uklopljenog leka u odnosu na konvencionalnu formulaciju IR tablete, idealno formulacija sa ciljanom bioraspoloživosti od oko 90% (u odnosu na intravenozni rastvor), i Formulacija koja omogućuje dovoljnu količinu uklopljenog leka da se smanji broj jedinica koje treba da se uzmu u bilo koje vreme, na primer manje od 4 i idealno na jednu ili dve jedinice.

[0016] Cilj je ovog pronalaska da obezbedi formulaciju 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona koja minimalizuje veličinu i/ili broj tableta ili kapsula potrebnih za terapijski delotvornu dozu. idealno na manje od 4 jedinice, poželjno na samo jednu ili dve jedinice.

[0017] U pogledu cilja povećanja terapijskog potencijala 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l - karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona, pronalazači su tražili da povećaju terapijski potencijal postizanjem porasta u bioraspoloživosti 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-lluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona u formulaciji, što je dopuštalo dovoljno visoku količinu uklopljenog leka (npr. veću od 10%). U zasebnim izvođenjima količina uklopljenog leka biće barem 15%, 20%, 25%, 30%, 35%. 40%. 45%. 50%. 55% ili 60%. Treba da se primeti da što je veća količina uklopljenog leka. veća je verovatnoća za nestabilnost, pa iako je moguće napraviti formulaciju sa 60% količine uklopljenog leka. može da bude poželjno usvojiti nižu količinu uklopljenog leka kako bi se održala stabilnost.

[0018] Od različitih dostupnih pristupa formulaciji, pronalazači su otkrili kako su formulacije Čvrste disperzije sa određenim tipovima polimera načini postizanja jednog ili više ciljeva navedenih iznad. Nadalje, pronađeno je iznenađujuće kako formulacije čvrste disperzije pronalaska povećavaju bioraspoloživost Jedinjenja 1 upoređenju sa lipidnom Gelucire formulacijom.

[0019] Pronalazači su sada iznenađujuće pronašli kako terapijski potencijal 4-f3-{4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-nuoro-benzil]-2H-ttalazin-1 -ona može da se poveća formulisanjem 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona u čvrstu disperziju sa matriksnim polimerom koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja. Za matriksni polimer kopovidon nađeno je daje naročito podesan, budući može da se koristi u ekstruziji vrelog rastopa bez potrebe za plastifikatorom i pruža proizvod sa prihvatljivom stabilnosti, čak pri 30% količine uklopljenog leka u finalnom proizvodu (npr. tableta).

[0020] Nadalje bilo bi poželjno identifikovati podesni matriksni polimer koji može da se formuliše u čvrstu disperziju sa lekom koristeći bilo koju od raspoloživih tehnika čvrste disperzije bez potrebe za dodatnim surfaktantima/plastifikatorima. jer treba da se primeti kako prisustvo određenih nebitnih ekscipijensa može da kompromituje stabilnost Jedinjenja 1 (npr. sposobnost da ostane u amorfnom obliku).

[0021] Prema tome. u jednom izvođenju formulacija čvrste disperzije pronalaska ne obuhvata surfaktant/plastifikator.

[0022] Prema prvom aspektu pronalaska dana je farmaceutska formulacija koja obuhvata aktivni agens u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom. u čemu aktivni agens je 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fiuoro-benzil|-2H-ftalazin-l-on ili so ili sol vat od toga, i matriksni polimer koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja.

[0023] U jednom izvođenju aktivni agens je prisutan u formulaciji u stabilnom amorfnom obliku. Gde je aktivni agens prisutan u formulaciji u stabilnom amorfnom obliku, formulacija može da stabilizuje aktivni agens u formulaciji u stabilnom amorfnom obliku i može da smanji konvertovanje ili reverziju u druge oblike.

[0024] U određenim izvođenjima biće poželjno za so ili solvat Jedinjenja 1 da bude farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0025] Kako se ovde koristi, pod 'polimer' podrazumevamo makromolekul sačinjen od ponavljajućih strukturnih jedinica spojenih kovalentnim hemijskim vezama. Izraz obuhvata linearne i razgranate polimere, cikličke polimere poput cikličkih oligosaharida (uključujući ciklodekstrine), homopolimere i kopolimere, bilo prirodne, veštačke ili poluveštačke po poreklu.

[0026] Kako se ovde koristi, izraz 'matriksni polimer' znači materijal koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja koji obuhvata polimer ili mešavinu dva ili više polimera.

[0027] Kako se ovde koristi, pod "niskom higroskopnosti" podrazumevamo posedovanje ravnotežne sadržine vode < 10% pri 50% relativne vlažnosti, kako je utvrđeno dinamičkom sorpcijom pare (DVS). otkriveno u Bergren, M.S. Int. J. Pharm 103:103-114 (1994).

[0028] Kako se ovde koristi, pod "visokom temperaturom omekšavanja" podrazumevamo da materijal, u "kako je primljeno" obliku (to jest. bez da je izložen visokoj vlažnosti) pokazuje temperaturu staklišta (Tg) ili tačku topljenja (Trn) >100°C, kako je utvrđeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC). Lice sa uobičajenom stručnosti primetiće kako je Tg merenje pogodno za polimere koji su u amorfnom stanju ili obliku i Trn je merenje koje je pogodno za polimere koji su u kristalnom stanju ili obliku.

[0029] Podesni matriksni polimeri za korišćenje u pronalasku uključuju: kopovidon. hipromeloza ftalat (hidroksipropilmetilceluloza ftalat, HPMCP), hipromeloza acetat sukcinat (hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat. HPMCAS), 2-hidroksipropil -p-ciklodekstrin (HPBCD). hipromelozu (hidroksipropilmetilceluloza. HPMC). polimetakrilate

[0030] (poli(metakrilna kiselina, metil metakrilat 1:1; poli(metakrilna kiselina, etil akrilat) 1:1), hidroksipropil celulozu (HPC) i celuloza acetat ftalat (CAP).

[0031] Kopovidon je veštački, linearni, nasumični kopolimer N-vinil-2-pirolidona (VP) i vini! acetata (VA) sa hemijskom formulom (C<i>sHgNOj<m>(CiH{,0:)<ti>gde je VA sadržina nominalno 40% (ali može da varira, na primer između 35-41%). Dodavanje vini. acetata lancu vinilpirolidon polimera smanjuje higroskopnost i staklište (Tg) polimera u odnosu na povidon (polivinil pirolidon, PVP homopolimer).

[0032] K-vrednost za kopovidon je između 25 i 31, i budući da je K-vrednost izračunata iz kinematičkog viskoziteta 1% vodenog rastvora« u odnosu je sa prosečnom molekulskom težinom polimera. Prosečna molekulska težina (Mw) je u rasponu od 24,000 do 30,000.

[0033] Prema jednom aspektu pronalaska dana je farmaceutska formulacija koji obuhvata 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-tluoro-benzil]-2H-ftalazin-l -on u čvrstoj disperziji sa kopovidonom. U jednom izvođenju farmaceutska formulacija je podesna za primenu na sluzokoži pacijenta. Određeni put primene na sluzokoži je oralno, npr. tableta ili kapsula, i slično.

[0034] Pronalazak takođe donosi dnevnu farmaceutsku dozu 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1-karboni l)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona u Čemu doza obuhvata terapijski delotvomu količinu 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l - ona u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja. U jednom izvođen ju matriksni polimer je kopovidon. U daljnjem izvođenju farmaceutska formulacija primenjiva na sluzokožu pacijenta.

[0035] U određenom izvođenju, terapijski delotvorna količina 4-f3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona je u rasponu 10 do 1000 mg, u daljnjem izvođenju doza obuhvata 25 do 400 mg 4-[3-(4-eiklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona.

[0036] Prema daljnjem aspektu pronalaska dana je farmaceutska formulacija koji obuhvata 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-1 -on u čvrstoj disperziji sa kopovidonom i koja obuhvata jedno ili više dodatnih jedinjenja korisnih u lečenju kancera. U jednom izvođenju farmaceutska formulacija je za primenu na sluzokoži pacijenta.

[0037] Prema daljnjem aspektu pronalaska dana je oralna farmaceutska kompozicija koja obuhvata čvrstu amorfnu disperziju koja obuhvata aktivni agens i barem jedan matriksni polimer. u čemu matriksni polimer pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja i u čemu aktivni agens je 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-lluoro-benzil ]-2H-ftalazin-l-on ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat od toga.

[0038] Formulacije koji obuhvataju matriksni polimer koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja, poput kopovidona. u čvrstoj disperziji sa 4-|3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-t1uoro-benzil]-2H-ftalazin-l -onom ili farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatom od toga. mogu da se koriste u proizvodnji medikamenta, određenije za lečenje kancera. Formulacija može da nađe primenu u postupku lečenja kancera koji obuhvata primenu na pacijentu kojemu to treba terapijski delotvorne količine formulacije koja obuhvata 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l -karbonil )-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat od toga. u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja, poput kopovidona. Medikament može da obuhvata od 10 do 1500 mg Jedinjenja 1, poput od 10 do 1000 mg i 25 - 400 mg.

[0039] Formulacija može da nađe primenu u postupku za povećanje bioraspoloživosti leka 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l -ona kod pacijenta kojemu treba pomenuti lek. koji obuhvata primenu na pomenutom pacijentu formulacije koja obuhvata 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-tluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja. U daljnjem aspektu pronalaska dana je dnevna farmaceutska doza 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4 fluoro-benzil]-2Fl-ftalazin-l-ona za lečenje kancera kod pacijenta, u čemu doza obuhvata 10 do 1000 mg 4-[3-{4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-fluoro-benzilj-2H-ftalazin-l-ona u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja. U određenom izvođenju ovog aspekta, matriksni polimer je kopovidon. Prema daljnjem aspektu pronalaska dan je postupak proizvodnje čvrste amorfne disperzije 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-lfuoro-benzilj-2H-ftalazin-1 -ona koji obuhvata: (!) mešanje podesne količine 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-tluoro-benzil3-2H-fta!azin-l-ona ili farmaceutski prihvatljive soli ili soivata od toga sa željenom količinom barem jednog matriksnog polimera. u čemu matriksni polimer pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja;

[0040] (ii) povećanje temperature smeše da se proizvede rastop; i

[0041] (iii) ekstrudiranje rastopa da se proizvede čvrsti produkt.

[0042] U koraku (iii) rastop može da se ekstrudira kao čvrsti štap koji zatim može dalje da se obrađuje, na primer mlevenjem. da se dobije prah podesan za korišćenje u farmaceutskoj formulaciji. Alternativno, rastop može da se ekstrudira ujedan ili više kalupa. Takvi kalupi mogu, na primer dati oblikovane proizvode poput eliptičnih ili oblika tablete.

[0043] U koraku (ii) rastop može da se dobije primenom termalne toplote i/ili mehaničkog stresa.

[0044] Prema različitim aspektima pronalaska određena srazmera 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonir)-4-fluoro-benzilj-2H-ftalazin-l-on:matriksni polimer težinski je od 1:0.25 do 1:10. Poželjnije donja granica raspona je 1:>4, 1:5 ili 1:7. Poželjno, gornja granica ovog raspona je 1 :<2. 1:1, 1:0.5 ili 1:0.3. Podesne srazmere su 1:2, 1:3 i 1:4. U jednom izvođenju, raspon je 1 :>2 do 1:10. U drugom izvođenju, čvrsta disperzija uključuje površinski aktivan agens i/ili plastifikator. Daljnja rasprava površinski aktivnih agensa i plastifikatora nalazi se ispod.

[0045] Kako se ovde koristi, fraza "terapijski delotvorna količina" znači doziranje leka koje obezbeđuje specifični farmakološki odgovor zbog kojeg se lek primenjuje u značajnom broju subjekata kojima je potrebno takvo lečenje. Naglašava se kako terapijski delotvorna količina leka koja se primenjuje na određenom subjektu u određenom slučaju neće uvek da bude delotvorna u lečenju stanja/bolesti ovde opisanih, iako se takvo doziranje smatra terapijski delotvornom količinom od strane stručnjaka. Kao primer. terapijski delotvorna količina 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karbonil)-4-tluoro-benzil]-2H-ftalazin-1 -ona može da bude 25 mg. 50 mg, 100 mg, 150 mg. 200 mg, 250 mg. 300 mg, 400 mg. 500 mg, 600 mg ili 750 mg jednom ili dvaput dnevno.

[0046] Formulacije čvrste disperzije pronalaska pokazuju povećanu bioraspoloživost i potencijal za količinu uklopljenog leka i prema tome verovatno zahtevaju manje doznih jedinica u poređenju sa konvencionalnim/trenutno otpuštanje formulacijama 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona.

[0047] Jedan aspekt pronalaska donosi dnevnu farmaceutsku dozu 4-[3-{4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona za lečenje kancera kod pacijenta, u čemu doza obuhvata 10 do 1500 mg 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karboni! )-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja, poput kopovidona. U jednom izvođenju farmaceutska doza je primenjiva na pacijentu preko sluzokože. U lekom izvođenju doza obuhvata 25 do 600 mg 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l -karbonil)-4-fluoro-benzil]-2Fl-ftalazin-l -ona.

[0048] U različitim izvođenjima, doza obuhvata 1500, 1250. 1000. 800. 700, 600, 500. 450. 400, 300.250. 225. 200,175. 150, 125. 100. 75. 50. 25, 15 ili 10 mg 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l -karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona. U određenim izvođenjima, doza obuhvata 25. 50. 100. 200 ili 400 mg 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-1 -ona.

[0049] Dodatni ekscipijensi mogu da se uključe u formulaciju ili dozu. Na primer, formulacija ili doza može da obuhvata jedan ili više punioca, veziva, dezintegranata i/ili lubrikanata.

[0050] Podesni punioci uključuju, na primer. laktozu. šećer, škrobove, modifikovane škrobove, manitol, sorbitol, neorganske soli. derivate celuloze (npr. mikrokristalna celuloza, celuloza), kalcij um sulfat, ksilitol i laktitol.

[0051] Podesna veziva uključuju, na primer, laktozu. škrobove, modifikovane škrobove, šećere, gumu akacije, gumu tragakanta. guar gumu. pektin. voštana veziva, mikrokristalnu celulozu. metilcelulozu, karboksimetilcelulozu. hidroksipropil metilcelulozu. hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, kopolividon, želatin, polivinilpirolidon (PVP) i natrij um alginat.

[0052] Podesni dezintegranti uključuju, na primer. kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon. natrijum škrob glikolat, kukuruzni škrob, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil metilcelulozu i hidroksipropil celulozu.

[0053] Podesni lubrikanti uključuju, na primer, magnezijum stearat. magnezij um lauril stearat, natrijum stearil fumarat. stearinsku kiselinu, kalcij um stearat. cink stearat. kalijum benzoat. natrijum benzoat, miristinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, mineralno ulje, hidrogenisano ulje ricinusa, trigliceride srednje dugih lanaca, poloksamer. polietilen glikol i talk.

[0054] Dodatni konvencionalni ekscipijensi. koji mogu da se dodaju, uključuju konzervanse. stabilizatore, antioksidanse, regulatore proticanja od silicijum dioksida, antiadherense ili glidante.

[0055] Drugi podesni punioci, veziva, dezintegranti, lubrikanti i dodatni ekscipijensi koji mogu da se koriste su opisani u Handbook of Pharmaceutical Excipients. 5. izdanje (2006); The Theorv and Practice of Industrial Pharmacv, 3. izdanje 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998: Modern Pharmaceutics, 3. izdanje 1995: Remington's Pharmaceutical Sciences 20. izdanje 2000.

[0056] U određenim izvođenjima, 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karboni 1 )-4-fiuoro-benzil]-2H-tfalazin-l-on biće prisutan u količini od 10 do 70%. i poželjno od 15 do 50%

[0057] (poželjnije 20 do 30% ili 25 do 35%) težinski Čvrste disperzije.

[0058] U određenim izvođenjima, jedan ili više punioca biće prisutno u količini od 1 do 70% težinski formulacije ili doze.

[0059] U određenim izvođenjima, jedno ili više veziva biće prisutno u količini od 2 do 40% težinski formulacije ili doze.

[0060] U određenim izvođenjima, jedan ili više dezintegranata biće prisutno u količini od 1 do 20%. i naročito 4 do 10% težinski formulacije ili doze.

[0061] Treba da se primeti kako određeni ekscipijens može da deluje i kao vezivo i kao punioc. ili kao vezivo, punioc i dezintegrant. Tipično kombinovana količina punioca, veziva i dezintegranta obuhvata, na primer. 1 do 90% težinski formulacije ili doze.

[0062] U određenim izvođenjima, jedan ili više lubrikanata biće prisutno u količini od 0.5 do 3%, i naročito 1 do 2% težinski formulacije ili doze.

[0063] U određenim izvođenjima, jedan ili više površinski aktivnih agensa biće prisutno u čvrstoj disperziji u količini od 0,1 do 50%, poželjno <5% (npr. 1 do 2%) težinski čvrste disperzije. Prisustvo površinski aktivnog agensa obezbeđuje daljnje pojačanje u porastu terapijskog potencijala postignutog sa ovim pronalaskom. Primeri podesnih površinski aktivnih agensa uključuju: anjonske surfaktante poput natrijum dodecil sulfata (natrijum lauril sulfat); dokusat natrijuma; katjonske surfaktante poput cetrimida. benzetonijum hlorida, cetilpiridinijum hlorida i laurinske kiseline; nejonske surfaktante poput polioksietilen alkil etara. polioksietilen sorbitan masna kiselina estara, npr. polisorbati 20. 40. 60 i 80: polioksietilen ricinusovo ulje derivata, npr. Cremophor RH40™: polioksietilen stearata i poloksamera.

[0064] U određenim izvođenjima, jedan ili više plastifikatora biće prisutno u čvrstoj disperziji u količini od 0,1% đo 50%, poželjno <5% (npr. 1 do 2%) težinski čvrste disperzije. Prisustvo plastifikatora može da pojača obradivost čvrste disperzije, na primer kada se koristi proces ekstruzije rastopa. Primeri podesnih plastifikatora uključuju: acetiltributil citrat, acetiltrietil citrat, benzil benzoat. hlorbutanol. dekstrin. dibutil ftalat, dietil ftalat. dimetil ftalat, glicerin. glicerin monostearat. manitol, mineralno ulje. lanolin alkohole, palmitinsku kiselinu, polietilen glikol, polivinil acetat ftalat, propilen glikol, 2-pirolidon, sorbitol. stearinsku kiselinu, triacetin. tributil citrat, trietanolamin i trietil citrat.

[0065] Izraz "čvrsta disperzija" kako se ovde koristi znači sisteme u kojima je aktivni agens disperzovan u ekscipijensnom nosaču. Sa obzirom na stanje leka u sistemima, čvrste disperzije u ovom smislu mogu da uključuju kompozicije u kojima je lek disperzovan kao zasebni domeni kristalnog ili amorfnog leka. ili kao individualni molekuli unutar ekscipijensnog nosača. Sa obzirom na ukupan lek-ekscipijens kompozit. Čvrste disperzije mogu da budu relativno velike čvrste mase poput peleta, tableta, filmova ili niti; ili one mogu da postoje kao slobodno protičući prahovi koji se sastoje od primarnih čestica ili agregata od toga u mikro- ili nano-veličini. Ukupno stanje kompozicije čvrstih disperzija zavisi velikim delom od načina obrade (Miller, D. A., McGintv, J. W., Williams III. R. O. Solid Dispersion Technologies. Microencapsulation of Oil-in-Water Emulsions 172 (2008) str. 451-491).

[0066] U ovom pronalasku definicija čvrste disperzije ne obuhvata fizičke smeše dobivene suvim ili mokrim smešavanjem ili operacijama suvog umešavanja.

[0067] Postupci za pripremu čvrstih disperzija su poznati u struci i tipično obuhvataju korake rastvaranja leka i polimera u zajedničkom rastvaraču te isparavanja rastvarača. Rastvarač može rutinski da se odabere prema korišćenom poiimeru. Primeri rastvarača su: aceton, aceton/dihlorometan, metanol/đihlorometan, aceton/voda. aceton/metanol. aceton/etanol. dihlorometan/etanol ili etanol/voda. Postupci za isparavanje rastvarača uključuju rotaciono isparavanje, sušenje raspršivanjem, liofilizovanje i isparavanje u tankom filmu. Alternativno uklanjanje rastvarača može da se postigne kriogeničkim smrzavanjem, nakon čega sledi liofilizovanje. Mogu da se koriste druge tehnike, poput ekstruzije rastopa. taloženja kontrolisanog rastvaračem. taloženja kontrolisanog sa pH. tehnologija superkritičnog fluida i kriogeničko zajedničko mlevenje.

[0068] Ovaj pronalazak nadalje otkriva postupak dobijanja 4-|3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on:kopovidon čvrste disperzije. Takav postupak obuhvata (i) rastvaranje podesne količine 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karboni! )-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona i matriksnog polimera u zajedničkom rastvaraču; i (ii) uklanjanje rastvarača. Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju disperziju mogu da se načine, na primer dodavanjem stvari poput stabilizatora i/ili dodatnih ekscipijensa kako je potrebno. U određenom izvođenju, rastvarač se ukloni sušenjem raspršivanjem.

[0069] Prema drugom aspektu pronalaska 4-[3-{4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karboniI)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on:kopovidon čvrsta disperzija se napravi ekstruzijom rastopa. Takav postupak obuhvata dodavanje 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l -karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvataod toga, i kopovidon polimera, i bilo kojih dodatnih ekseipijensa po odabiru, uključujući plastifikatore. u uređaj za ekstruziju rastopa koji zatim greje i meša te na kraju ekstrudira produkt čvrste disperzije. Ekstruder greje smešu na temperaturu dovoljno visoku da rastopi smešu ali dovoljno nisku da ne degradira sastojke.

[0070] Prema drugom aspektu pronalaska dan je postupak proizvodnje čvrste amorfne disperzije 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-1 -karboni l)-4-lfuoro-benzil]-2 H-ftalazin-1 -ona koji obuhvata simultano izlaganje 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l -karbonil)-4-fIuoro-benzilj-2H-ftalazin-l-ona ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od toga i barem jednog matriksnog polimera. u čemu matriksni polimer pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja, ekstruziji vrelog rastopa.

[0071] Prema drugom aspektu pronalaska danje postupak dobijanja produkta čvrste disperzije 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-Lkarbonil)-4-fluoro-benzil]-2h-ftalazin-l-ona, koji obuhvata:

[0072] (a) dobijanje početne smeše u prahu ili granulisane koja obuhvata:

[0073] (i) 5-60% težinski 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karboniI)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona; i

[0074] (ii) 40-95% kopovidona:

[0075] (b) topljenje početne smeše, bez dodavanja rastvarača, u uređaj za mešenje ili ekstruder da se dobije homogeni rastop, i

[0076] (c) oblikovanje i očvršćivanje rastopa da se dobije produkt čvrste disperzije.

[0077] U jednom izvođenju, produkt čvrste disperzije se oblikuje u podesni oblik za doziranje spreman za oralnu primenu.

[0078] U drugom izvođenju, produkt čvrste disperzije se melje, meša sa jednim ili više dodatnih ekseipijensa ili sastojaka, te tabletira ili enkapsulira u podesni oblik za doziranje.

[0079] Kada se referira na čvrstu disperziju ne isključujemo mogućnost da srazmera 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-tluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona može da bude rastvorena unutar matriksnog polimera, taćna srazmera. ako postoji, zavisi će o određenom odabranom polimeru.

[0080] U formulacijama pronalaska, barem nešta 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona može da bude prisutno u amorfnom obliku u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom. Obezbeđivanje 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona u amorfnom oblikuje dodatno korisno, budući još više povećava rastvornost i brzinu rastvaranja 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-tluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona. time pojačavajući porast terapijskog potencijala postignut sa ovim pronalaskom. Da lije ili ne lek prisutan u amorfnom obliku može da se utvrdi konvencionalnom termalnom analizom ili difrakcijom X-zraka. U jednom izvođenju, barem 25% 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karboni!)-4-tluoro-benzil]-2H-ftalazin-1-ona u formulaciji je prisutno u amorfnom obliku, mereno koristeći XRPD. Poželjnije, ova količina je barem 30%. 40%, 50%. 75%. 90%. 95%. mereno koristeći XRPD. Najpoželjnije izvođenje je ono gde je 100% 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-t1uoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona u formulaciji u amorfnom obliku. U stvarnosti, sadašnji XRPD alati i tehnike mogu samo da detektuju >5% kristalnog oblika, i prema tome nesposobnost da se detektuje kristalni oblik može da znači kako je uzorak između 95% i 100% amorfan.

[0081] XRPD može da bude pojačan novim tehnikama karakteri sanja na nanometarskoj skali: funkcija distribucije parova (transformisanje uzorka difrakci je X-zraka u normalizovanu funkciju rasejanja) može olakšati detektovanje nanokristalnosti; studije NMR u čvrstom stanju difuzijom protonskog spina mogu da se koriste za detektovanje razdvajanja faza. kao što mogu i mikroskopija atomskih sila te nanotermalna analiza. Takve su tehnike više komparativne nego apsolutne ali su korisni alati u razvoju i optimizaciji farmaceutskih formulacija Čvrste disperzije.

[0082] U daljnjem izvođenju, lek je u stabilnom amorfnom obliku, pod čime se podrazumeva kako je stabilnost (sposobnost da ostane u amorfnom obliku i bude otporno na konvertovanje u kristalni oblik) amorfnog stanja Jedinjenja 1 produljena u formulaciji čvrste disperzije pronalaska u poređenju sa stabilnosti samog amorfnog stanja Jedinjenja 1.

[0083] U poželjnom izvođenju, formulacije i doze su primenjive na siuzokožu. tj. primenjive na mukozne membrane za apsorpciju preko membrana. U tom cilju, podesni putevi primene uključuju primenu inhalacijom, kao i oralnu, intranazalnu i rektalnu primenu. Oralna primena je naročito poželjna. Tableta, kapsula ili druge oblikovane formulacije odabraće se od strane stručnjaka sa obzirom na put primene. Međutim, drugi putevi primene. npr. parenteralni nisu isključeni.

[0084] 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-lfuoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on je koristan za obezbeđivanje poli-ADP-riboza polimeraza (PARP) inhibitornog efekta. Ovaj efekt je koristan za lečenje kancera, na primer kancera dojke ili ovarija. i određenije kancera koji poseduju defektni put o homolognoj rekombinaciji (HR) zavisnog popravka dvolančanog loma (DSB) DNK, poput BRCA1+ i/ili BRCA2+ kancera.

[0085] Drugi aspekt pronalaska je usmeren na kompoziciju 4-[3-(4-ciklopropankarbonii-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona, koja obuhvata 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-on u čvrstoj disperziji sa kopovidonom. i koja obuhvata jedno ili više dodatnih jedinjenja korisnih u tečenju kancera.

[0086] Određenije, korisna "dodatna" anti-kancer jedinjenja uključuju agense za izazivanje oštećenja DNK. Agens za izazivanje oštećenja DNK je jedinjenje (poput malog organskog molekula, peptida ili nukleinske kiseline) koje povećava količinu oštećenja DNK u ćeliji, bilo direktno ili indirektno, na primer kroz inhibisanje popravka DNK. Agens za izazivanje oštećenja DNK je često jedinjenje sa malim organskim molekulom.

[0087] Podesni agensi za izazivanje oštećenja DNK uključuju agense koji oštećuju DNK u ćeliji (tj. DNK oštećujući agensi), na primer alkilujuće agense poput metil metansulfonata (MMS). temozolomida. dakarbazina (DTIC), cisplatina, oksaliplatina, karboplatina, cisplatin-doksorubicin-ciklofosfamida, karboplatin-paklitaksela. ciklofosfamiđa. azotnog iperita. melfalana, hlorambucila, busulfana, etopozida, tenipozida. amsakrina, irinotekana. topotekana i rubitekana i nitrozourea. inhibitore topoizomeraze-1 poput topotekana. irinotekana. rubitekana. eksatekana. lurtotekana, gimetekana. ditlomotekana (homokamptotecini); kao i 7-supstituisane nesilatekane: 7-silil kamptotecine. BNP 1350; i nekamptotecin inhibitore topoizomeraze-1 poput indolokarbazola. inhibitore topoizomeraze-II poput doksorubicina. danorubicina i druge rubicine, akridine (amsakrin, m-AMSA). mitoksantron, etopsid, teniposid i AQ4, dualne inhibitore topoizomeraze-! i H poput benzofenazina, XR 11576/MLN 576 i benzopiridoindola, te antimetabolite poput gemcitabina, aniifolate poput fluoropirimidina poput 5-fluorouracila i tegafura, raititreksed. metotreksat, citozin arabinozid. i hidroksiureu. i arsen trioksid.

[0088] Pacijent može da bude čovek, npr. odrastao ili dete. ali lečenje drugih sisara se takođe razmatra.

[0089] Aspekti ovog pronalaska će sada da budu ilustrovani sa rcferenciranjem na prateće slike opisane ispod i eksperimentalnu egzemplifikaciju. primerom i bez ograničavanja. Daljnji aspekti i izvođenja biće očiti onima sa uobičajenom stručnosti.

[0090] Slika 1 prikazuje permeabilnost Jedinjenja 1 preko Caco-2 monoslojeva (n=3. ±s.đ.) Slika 2 prikazuje in vitro rastvaranje različitih formulacija Jedinjenja 1.

[0091] Slika 3 prikazuje termogram čvrste disperzije koji pokazuje tranziciju rastopljenog stanja zbog prisustva kristalnog Jedinjenja 1

[0092] Slika 4 prikazuje prikaz tablete koja pokazuje pojedini kristal Jedinjenja 1 u postupku mikroskopije sa grejanim stolićem

[0093] Slika 5 prikazuje PDF spektre za čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona pri različitim količinama uklopljenog leka.

[0094] Slika 6 prikazuje poređenje PDF spektara za čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona sa simuliranim spektrima za fizičke smeše pri različitim količinama uklopljenog leka

[0095] Slika 7 prikazuje TM-AFM topografske (visina), otklon vrha (greška) i fazne (mehanička osobina) prikaze iz 50 um * 50 um i 10 um x 10 um skenova za čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona pri 10% količine uklopljenog leka Slika 8 prikazuje TM-AFM topografske (visina), otklon vrha (greška) i fazne (mehanička osobina) prikaze iz 50 um * 50 pm i 10 um * 10 pm skenova za Čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona pri 30% količine uklopljenog leka Slika 9 prikazuje TM-AFM topografske (visina), otklon vrha (greška) i fazne (mehanička osobina) prikaze iz 50 x pm x 50 um i 10 um * 10 um skenova za čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona pri 40% količine uklopljenog leka Slika 10 prikazuje XRPD difraktogram za Jedinjenje 1 Oblik H

[0096] Slika 11 prikazuje reprezentativnu DSC krivu za Jedinjenje 1 Oblik H

[0097] Slika 12 prikazuje XRPD difraktogram za Opadrv

[0098] Slika 13 prikazuje infracrveni spektar Jedinjenja 1

[0099] Slika 14 prikazuje infracrvene spektre od Aqoat MG. HP55S. Pharmacoat. povidona i kopovidona

[0100] Slika 15 prikazuje sinhroni spektar od Aqoat MG obeležene sa kvadratima korelacije Slika 16 prikazuje asinhroni spektar od Aqoat MG

[0101] Slika 17 prikazuje sinhroni spektar od HP55S

[0102] Slika 18 prikazuje asinhroni spektar od HP55S

[0103] Slika 19 prikazuje sinhroni spektar od HP55S (visoka osetljivost)

[0104] Slika 20 prikazuje sinhroni spektar od Pharmacoat

[0105] Slika 21 prikazuje asinhroni spektar od Pharmacoat

[0106] Slika 22 prikazuje asinhroni spektar od Pharmacoat (visoka osetljivost)

[0107] Slika 23 prikazuje sinhroni spektar od povidona

[0108] Slika 24 prikazuje sinhroni spektar od povidona (visoka osetljivost)

[0109] Slika 25 prikazuje asinhroni spektar od povidona

[0110] Slika 26 prikazuje sinhroni spektar od kopovidona

[0111] Slika 27 prikazuje sinhroni spektar od kopovidona (visoka osetljivost)

[0112] Slika 28 prikazuje asinhroni spektar od kopovidona

[0113] Slika 29 prikazuje asinhroni spektar od kopovidona (visoka osetljivost)

[0114] Slika 30 prikazuje crtež koncentracija u plazmi vs vreme za različite formulacije Jedinjenja 1.

[0115] Primer 1. Karakteristike Jedinjenja 1

[0116] 1.1Rastvornost

[0117] Rastvornost kristalnog oblika A Jedinjenja 1 se meri u vodi i rasponu pH puferovanih rastvora koji predstavlja fiziološki pH raspon. Fizički oblik od bilo koje količine nerastvorenog (ili istaloženog) Jedinjenja 1 nije procenjen pomoću XRPD nakon utvrđivanja rastvornosti. Podaci o rastvornosti su sumarizovani u Tabeli 1. Oblik A kristalni oblik Jedinjenja 1 je otkriven u WO2008/047082.

[0118] Rastvornost Jedinjenja i se takođe merila u stvarnim i simuliranim gastrointestinalnim medijumima ( Tabela 2). Rastvornost u HIF i FeSSIF je osetno viša od rastvornosti u puferu izveštene u Tabeli 1.

[0119] 1.2Permeahilnost

[0120] Za Jedinjenje 1 je utvrđeno daje umereno permeabilno u poređenju sa markerom visoke permeabilnosti propranololom. ispitano koristeći validovanu Caco-2 ćelijsku liniju, rezultati su sumarizovani u Tabeli 3 i Slici 1, Za Jedinjenje 1 je pokazano kako poseduje sklonost efluksu pomoću P-gp pri niskim koncentracijama (10 uM). što je inhibisano selektivnim P-gp inhibitorom elakridarom (GF120918: GG918: N-(4-[2-(1.2.3.4-tetrahidro-6.7-dimetoksi-2-izokvinolil)etil]fenil)-9.10-dihidro-5-metoksi-9-okso-4-akridin karboksainid. hidrohloridna so).

[0121] Primer 2. Karakteristike polimera

[0122]

Primer 3. Skrining studija - polimerne disperzije 3.1 Protokol

[0123] 3.2 Metodologija

[0124] Serija 4% w/w rastvora, koja obuhvata binarne smeše Jedinjenja 1 i svakog od polimera u srazmerama specifikovanim u protokolu, se pripremi odvagujući u vijale od 1,8 mL te rastvarajući u specifikovanom sistemu rastvarača. Daljnji rastvori koji obuhvataju trojne smeše Jedinjenja 1, polimera i surfaktanta se pripreme na sličan način. Rastvarač se ukloni isparavanjem pri 40°C pod azotom (10 mL/min tok, 0,7 bar pritisak) tokom 15 minuta, nakon čega sledi sušenje preko noći pod punim vakuumom da se dobije čvrsta disperzija.

[0125] Nastali uzorci se ispitaju koristeći XRPD (Bruker GADDS difraktometar: prikupljanje podataka pri sobnoj temperaturi koristeći CuK„ zračenje u 20 području između 1.5 i 41.5°). odmah nakon pripreme i nakon skladištenja tokom do 1 mesec pri 30°C i 60% RV.

[0126] 3.3Rezultati

[0127]

[0128] Rezultati skrining studije pokazuju daje priprema amorfnih čvrstih disperzija moguća za sve ispitane polimere. Međutim, čvrste disperzije dobijene koristeći poloksamere i polietilen glikol sa niskom temperaturom topljenja su jako nestabilne, što dovodi do formiranja kristalnog leka unutar 1 meseca kada se skladišti pri 30°C / 60% relativne vlažnosti. Nije provedeno daljnje ispitivanje ovih polimera. Čvrste disperzije dobijene sa Eudragit E100 pri 25% količine uklopljenog leka čine se amorfnim i stabilnim: međutim, kristalisanje je odmah očito pri 50% količine uklopljenog leka. Literaturni izveštaji upućuju kako disperzije dobijene sa Eudragit E mogu da pokazuju značajnu kristalnost (npr. vidi Qi et al. Int. J. Pharm. 354:158-167, 2008); te, u komparativnoj studiji, mogu da budu manje hemijski stabilne od čvrstih disperzija dobijenih koristeći povidon K25 (Dargel. E.. Mielck. J.B. Acta Pharm. Teehnol. 35(4): 197-209. 1989). Nije provedeno daljnje ispitivanje Eudragit E100. Čvrste disperzije dobijene sa Eudragit LI 00-55 koristeći DCM/MeOH sistem rastvarača pokazuju kristalisanje nakon 1 sedmice pri 30°C / 60% relativne vlažnosti, ali one dobijene koristeći aceton / MeOH sistem rastvarača su stabilne. Našli smo kako čvrste disperzije dobijene sa kopovidonom pri 50% količine uklopljenog leka pokazuju nešto kristalisanja nakon 1 sedmice pri 30°C / 60% relativne vlažnosti, ali one dobijene pri 25% količine uklopljenog leka su stabilne.

[0129] Primer 4. Formulacije Jedinjenja 1

[0130] 4.1Tableta sa trenutnim otpuštanjem

[0131] 4.1.1Kompozicija

[0132]

[0133] 4.1.2Postupak pripreme

[0134] Standardne tablete sa trenutnim otpuštanjem se proizvedu koristeći proces direktne kompresije. Kristalno Jedinjenje 1 i laktoza. mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza Na i natrijum lauril sulfat se odvagaju u staklenu vijalu da zauzmu približno 75% zapremine vijale i zatim mešaju zajedno u tambler mešalici tokom 30 minuta. Izmešani materijal se proseje kroz 40 mesh (425um) sito. zatim meša uz prevrtanje tokom daljnjih 15 minuta. Zatim se doda magnezijum stearat i rnešavina se pretresa ručno tokom približno 20 sekunda. Nastala mešavina se zatim dispenzuje u porcije od 400 mg i komprimira u jezgra tableta, koristeći ručnu presu opremljenu sa 10 mm alatom, te silom kompresije mete od 0.5 tona.

[0135] 4.2Mikrosuspenzija

[0136] 4.2.1Postupak pripreme

[0137] Približno 1 g kristalnog Jedinjenja 1 se odvaže u volumetrijsku bocu od 10 mL i doda se 0.5% rastvor HPMC (hidroksipropil metil celuloza ili hipromeloza. USP supstitucioni tip 2910 posedujući nominalnu očiglednu viskoznost od 4000 cP. poput DOW Methocel E4M ili ekvivalenta) do zapremine. Smeša se meša preko noći. te zatim kvantitativno razblaži do 100 mL sa 0.5% HPMC rastvorom da se dobije mikrosuspenzija od 10 mg/mL. Za prosečni zapreminski prečnik Jedinjenja 1 je utvrđeno da je 4,54 pm. laserskom difrakcijom koristeći Svmpatec analizator veličine čestica (Svmpatec GmbH).

[0138] 4.3Gelucire kapsula

[0139] 4.3.1Formulacija

[0140]

[0141] 4.3.2Postupak pripreme

[0142] Lauroil makrogolglicerid (lauroil polioksilglicerid) se rastopi pri oko 50-70°C. zatim odvaže u sud od nehrđajućeg Čelika. Doda se kristalno Jedinjenje 1 i sadržaj meša da se postigne homogena suspenzija. Mešanje se nastavi uz dispenzovanje smeše u kapsule do težine punjenja od 500 mg po kapsuli koristeći termostatski kontrolisan automatski uređaj za punjenje kapsula.

[0143] 4.4In vi<t>ro ras<t>varanje preparata Jedinjenja 1

[0144] 4.4.1Postupak testa

[0145] Rastvaranje se izvede prema opštem postupku Farmakopeje Sjedinjenih Država koristeći Aparat I (korpa). Količina materijala koja sadrži približno 100 mg Jedinjenja 1 se tačno odvaže, zatim prenese u sud za rastvaranje koji sadrži 500 mL TRIS pufera (0,05M rastvor tris(hidroksimetil)aminometana podešen na pH 7.2 sa hlorovodoničnom kiselinom) održavanog pri 37°C i mešanog pri 100 opm. Nakon 15. 30. 45 i 60 minuta, uzorci od 10 ml, se uzmu i profiltruju kroz 0.2 pm PVDF filtere. Koncentracija Jedinjenja 1 u filtratu se odredi ultravioletnom spektroskopijom pri talasnoj dužini od 278 nm.

[0146] 4.4.2Rezultati

[0147]

[0148] 4.5Nanosuspenzija

[0149] 4.5.1Postupak pripreme

[0150] Jedinjenje 1 se meša sa nekoliko kapi nosača (0.5% HPMC/0,1% Tvveen 80) u staklenoj vijali i "vorteksujući" meša tokom 1 minuta, da nakvasi i disperzuje jedinjenje te formira slobodno protičuću gustu smešu. Gustoj smeši se doda daljnja zapremina nosača da se dobije koncentracija leka od 50 mg/ml i nastala gusta smeša se potom "vorteksujući" meša tokom približno 1 minuta da se izmeša. Gusta smeša pri koncentraciji leka od 50 mg/ml se prenese u sud za mlevenjem cirkonijum dioksidom. Kuglice za mlevenje od cirkonijum dioksida (0.6-0,8 mm prečnika) dodaju se u sud dok razina kuglica i guste smeše nije jednaka. Sud se zatim zatvori sa prstenom od teflona i poklopcem (cirkonijum dioksid) te postavi na Fritsch P7 planetarni mlin. Drugi sud (kao protivteža) se zatim postavi na mlin. Sudovi se rotiraju na mlinu pri 800 opm tokom 4 x 30 minuta rada (sa 10 minuta između svakog rada). Sudovi se zatim ostave da se ohlade tokom daljnjih 15 minuta, te se uzme uzorak nastale kuglicama mlevene suspenzije za analizu. Nanosuspenzija se zatim razdvoji od kuglica za mlevenje. te razblaži do koncentracije od 10 mg/ml. spremno za doziranje. Veličina čestica nanosuspenzije se izmeri koristeći uređaj za fiberoptičko kvazi-elastično rasejanje svetlosti (FOQUELS) od Brookhaven Instruments - valna dužina lasera od 635 nm. Izmeren je srednji efektivni prečnik od 692 +/- 8 nm. Difrakcija X-zraka potvrđuje kako je lek u suštini kristalan.

[0151] 4.6 Čvrsta disperzija

[0152] 4.6.1 Priprema procesom isparavanja rastvarača

[0153] Čvrste disperzije koje imaju srazmeru Jedinjenje 1: polimer 1:3 težinski se pripreme kako sledi: 0,75 g Jedinjenja 1. pripremljenog prema Primeru 9 [jedinjenje 168] u WO 2004/080976. i 2.25 g polimera se odvažu direktno u bocu od 250 ml sa okruglim dnom. te rastvore u 75 ml metanokđihiorometan (1:1). Rastvarač se ukloni na rotacionom evaporatoru. Formulacija se postavi u vakuumsku pećnicu i osuši pri visokom vakuumu pri 40°C preko noći.

[0154] Formulacija se izvadi iz boce i suvo samelje ako je potrebno koristeći avan sa tučkom. Formulacija se zatim čuva u vakuumskom desikatoru dok ne zatreba.

[0155] Kako bi se dobilo formulacije koje imaju srazmere drugačije od 1:3. težine i zapremine u procesu se podese srazmerno onima opisanima iznad.

[0156] 4.6.2 Priprema procesom ekstruzije rastopa

[0157] Jedinjenje 1 se umeša sa polimerom i glidantom u srazmerama đefinisanima u proizvodnoj formuli. Mešavina se ekstrudira u dvopužnom ekstruderu. Tokom ekstruzije, vakuum se primeni na cilindar ekstrudera da se degasira rastop. Ekstrudat se kalanderira propuštanjem kroz dva kontrarotirajuća kalander valjka, te zatim ohladi pre mlevenja.

[0158] 4.6.3 Studija stabilnosti

[0159] 4.6.3.1 Protokol

[0160] Čvrste disperzije se pripreme koristeći proces isparavanja rastvarača opisan prethodno (vidi 4.6.1). i amorfno Jedinjenje 1 se pripremi prema Primeru 9 [jedinjenje 168] u WO 2004/080976. Uzorci se čuvaju u zatvorenim HDPB bocama sa polietilenskim oblogama. sa desikantom, tokom perioda od 3 meseca uz hlađenje (2-8°C). pri dugotrajnim uslovima (25°C / 60% relativna vlažnost) i pri akceleriranim uslovima (40°C / 75% relativna vlažnost). Uz to, uzorci se skladište tokom perioda od 1 meseca u otvorenoj petrijevoj posudi pri 40°C / 75% relativne vlažnosti. Uzorci se testiraju pre sleganja. nakon 1 meseca i. samo za uzorke u zatvorenim spremnicima pri dugotrajnim i akceleriranim uslovima. nakon 3 meseca.

[0161] 4.6.3.2Me<t>odologija

[0162] Rastvaranje

[0163] Rastvaranje se izvodi prema opštem postupku Farmakopeje Sjedinjenih Država koristeći Aparat II (postupak sa lopaticom). Količina čvrste disperzije koja sadrži oko 100 mg Jedinjenja 1 se tačno odvaže, te zatim postavi u 500 mL pH 6.5 fosfatnog pufera pri temperaturi od 37°C i brzini mešanja od 75 opm. Nakon 5. 10, 20 i 45 minuta ukloni se uzorak od 2 mL i sadržina Jedinjenja 1 odredi pomoću IIPLC.

[0164] Određivanje kristalnosti diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom

[0165] Uzorak se zagrejava u diferencijalnom skenirajućem kalorimetru (TA Instruments Q1000) koristeći program predviđen da ukloni bilo kakvu vodu i / ili rastvarače prisutne, pre hlađenja uzorka i zagrejavanja pri konstantnoj brzini preko temperaturnog raspona koji obuhvata prelaz topljenja bilo kojeg kristalnog materijala koji može da bude prisutan (Jedinjenje I Trn = 210°C)(vidi Sliku 3).

[0166]

4.6.3.3Rezultati

[0167] Rezultati studije stabilnosti pokazuju kako su čvrste disperzije dobijene koristeći relativno higroskopni polimer povidon sklone kristalisanju kada se skladište pri 40°C / 75% relativne vlažnosti, što dovodi do smanjenja u brzini rastvaranja. Čvrste disperzije dobijene koristeći 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrin i hipromeloza ftalat su stabilne pod svim testiranim uslovima.

[0168] 4.7.Čvrsta disperzija sa kopovidonom ( formulacija neobložene<t>ablete)

[0169] 4.7.1Formulacija

[0170]

[0171] 4.7.2 Postupak pripreme

[0172] Čvrsta disperzija Jedinjenja 1 i kopovidona se pripremi koristeći proces ekstruzije rastopa opisan u 4.6.2. Mleveni ekstrudat se meša sa vanjskim ekscipijensima i komprimuje u oblik

[0173] tablete koristeći ručnu presu sa jednim udaračem da se postigne tvrdoća u rasponu 80-100 N.

[0174] 4.7.3 Studija stabilnosti - neobložene tablete

[0175] 4.7.3.1 Protokol

[0176] Neobložene tablete pripremljene kako je opisano u 4.7.2 skladište se u zatvorenim HDPE bocama sa polietilenskim oblogama. sa desikantom, tokom perioda od 4 meseca pod dugotrajnim uslovima -35-(25°C/ 60%relativna vlažnost) i akceleriranim usovima (40°C / 75% relativna vlažnost). Uzorci se testiraju pre sleganja, zatim nakon 1, 354 meseca.

[0177] 4.7.3.2In vitroevaluacija

[0178] Kristalnost se odredi pomoću DSC kako je opisano u 4.6.3.2.

[0179] Test rastvornosti

[0180] Postupak rastvaranja se prilagodi iz onog prethodno opisanog za formulacije čvrste disperzije (vidi 4.6.3.2). Rastvaranje se izvodi prema opštem postupku Farmakopeje Sjedinjenih Država koristeći Aparat II (postupak sa lopaticom). Pojedinačne jedinice za doziranje se postave u 1000 mL pH 6.5 fosfatnog pufera pri temperaturi od 37°C i brzini mešanja od 75 opm. Nakon 15, 30. 60. 90. 120 i 180 minuta ukloni se uzorak od 1 mL i sadržina Jedinjenja 1 odredi pomoću FIPLC:

[0181] Esej Jedinjenja 1 i nečistoća pomoću HPLC

[0182] Sadržine Jedinjenja 1 i ukupnih nečistoća odrede se koristeći tečnu hromatografiju visoke performanse (HPLC). Pripremi se rastvor uzorak koji sadrži približno 0,4 mg/mL Jedinjenja 1, koristeći 50:50 v/v acetonitril/voda kao diluens. Rastvor uzorak se profiltruje koristeći 0.2 um PVDF filter pre analize.

[0183] Uzorak od 10 uL se injektuje u mobilnu fa</>.u koja obuhvata 0,05% tiifluoiosiićetnu kiselinu (TFA) u vodi (Eluens A)/0,05% TFA u acetonitriiu (FJuens B). kako je dellnisano programom gradijenta u Tabeli 15 ispod.

[0184] Mobilna faza započne kako je definisano pri vremenu nula, zatim se kompozicija modifikuje podešavanjem srazmere eluensa A i B postepeno i linearno do kompozicije pri svakoj uzastopnoj vremenskoj tački.

[0185] Razdvajanje nečistoća se izvede koristeći kolonu 15 cm dugu x 4.6 mm unutrašnjeg prečnika ispunjenu sa Waters Sunfire Cl8 stacionarnom fazom koja ima veličinu čestica od 3.5<p>m. Brzina toka mobilne faze je 1.0 mL/minut. temperatura je kontrolisana pri 30°C. i koncentracija nečistoća se odredi poređenjem apsorbancije pri 276 nm. mereno koristeći uv detektor sa varijablnom talasnom dužinom, sa onom vanjskog referentnog standarda Jedinjenja 1.

[0186] Sadržina vode kulometrijskom Karl Fišer titracijom

[0187] Sadržina vode se odredi kulometrijskom Karl Fišer titracijom koristeći Metrohm 684 kulometar. Uzorci se kuglično samelju pre analize i merenja se izvedu koristeći veličinu uzorka od 200 mg.

[0188] 4.7.3.3 Rezultati

[0189]

4.8. Čvrsta disperzija sa kopovidonom ( formulacija tablete obložene filmom) 4.8.1 Formulacija

[0190] 4.8.2Postupak pripreme

[0191] Jedinjenje 1 se umeša sa polimerom i glidantom u srazmerama definisanim u proizvodnoj formuli. Mešavina se ekstrudira u dvopužnom ekstruderu. Tokom ekstruzije. vakuum se primeni na cilindar ekstrudera da se degasira rastop. Ekstrudat se kalanderira propuštanjem kroz dva kontrarotirajuća kalander valjka, te zatim ohladi pre mlevenja. Ekstrudat se samelje i naknadno meša sa vanjskim ekscipijeiisiina. Mešavina u prahu se komprimuje u jezgra tableta koristeći rotacionu presu (Korsch XL 100 sa 10 stanica za udaranje) da se postigne dovoljna tvrdoća (minimalno 25 N).

[0192] Jezgra tableta se oblože koristeći Driacoater Driam 600 oblagač sa Opadrv™ zelenim (Colorcon 03B21726. 130 g/Kg vodeni rastvor). Ukupno primenjen rastvor za oblaganje je ekvivalentan sa 35 g Opadrv™ po Kg jezgra tableta.

[0193] 4.8.3Studija stabilnosti - filmom obložene tablete

[0194] 4.8.3.1Protokol

[0195] Filmom obložene tablete pripremljene kako je opisano u 4.8.2 skladište se u zatvorenim IIDPE bocama sa polietilenskim oblogama. sa desikantom. tokom perioda od 4 meseca pod dugotrajnim uslovima (25°C / 60% relativna vlažnost) i akceleriranim uslovima (40°C / 75% relativna vlažnost). Uzorci se testiraju pre sleganja. zatim nakon 1 mesec 3 i 4 meseca.

[0196] 4.8.3.2In vitro evaluaciia

[0197] Sadržina vode. esej i nečistoće se odrede koristeći postupke opisane u Sekciji 4.7.3.2.

[0198] Određivanje kristalnosii pomoću mikroskopije sa vrelim stolićem

[0199] Smrvljene tablete se ispitaju optičkom mikroskopijom pod unakrsno polarizovanim uslovima uz stalno zagrejavanje preko raspona tačke topljenja ekseipijensa i Jedinjenja 1 da se detektuje prisutnost kristala leka. Bilo kakve čestice za koje se vidi da su birefringentne između 180°C i 190°C koje se naknadno rastope pri priblžno 210°C se klasifikuju kao Jedinjenje 1. Vidi Sliku 4 za primer kristala leka kako se vidi pod mikroskopom.

[0200] Test rastvornosti

[0201] Postupak rastvaranja se prilagodi iz onog prethodno opisanog za formulacije neobložene

[0202] tablete (vidi 4.7.3.2). Rastvaranje se izvodi prema opštem postupku Farmakopeje Sjedinjenih Država koristeći Aparat I (postupak korpe). Pojedine jedinice za doziranje se postave u 900 mL 0,3% SDS pri temperaturi od 37°C i brzini mešanja od 100 opm. Nakon 15. 30. 45. 60 i 90 minuta ukloni se uzorak i sadržina Jedinjenja 1 odredi pomoću HPLC.

[0203]

4.8.3.3Rezultati

[0204] Primer 5. Studije karakterisanja na nanometarskoj skali

[0205] 5.1Studija nuklearne magnetske rezonance čvrstog stanja

[0206] Čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona, pripremljene sa količinama uklopljenog leka od 10, 25, 35 i 40% koristeći proces ekstruzije rastopa opisan u 4.6.2, ispitaju se spektroskopijom nuklearne magnetske rezonance čvrstog stanja (SSNMR) koristeći metodologiju otkrivenu u Asano. A; Takegoshi, K.: Hikichi. K. Polvmer (1994). 35(26). 5630-6. Spektri1 SSNMR sa unakrsim polarizovanjem uz vrtnju pod magičnim uglom se snime pri 100 MHz sa brzinom spina od 9 kHz koristeći Bruker Avance 400Vv'B sa 4 mm HFX MAS probom. Za svaki uzorak, sa različitom količinom uklopljenog leka. dobije se serija spektara sa različitim vremenima kontakta u rasponu od 500 us do 10 ms. Izmere se područja vrhova iz različitih spektralnih regija. Ova područja se odaberu da sadrže vrhove koji odgovaraju Jedinjenju 1 ili kopovidonu. Sa povećanjem vremena kontakta područje vrha se povećava do maksimalne vrednosti i zatim opada zbog procesa poznatog kao difuzija protonskog spina. Ovo opadanje je karakterisano konstantnim T<i>p. što predstavlja relaksaciju protonske spin-rešetke u rotirajućem referentnom okviru. Za fazno razdvojen sistem, na skali dužine dužoj od skale dužine difuzije spina. brzine relaksacije za ovaj proces opadanja su identične onima uočenim za pojedine komponente. Za mešani sistem, uočava je jedinstvena vrednost Tip kao ponderisani prošek pojednih komponenti.

[0207] Za uzorke sa količinom uklopljenog Jedinjenja 1 između 10 i 40% svako opadanje magnetizovanja može da se uklopi u jedinstvenu eksponencijalnu funkciju sa veoma sličnim uočenim Ti<r>vrednostima. Ovo sugeriše sličan put relaksacije za lek i polimer, te daje zaključiti jednu fazu.

[0208] 5.2 Studijafunkcijedistribucije parova

[0209] Čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona, pripremljene sa količinama uklopljenog leka od 10. 25. 35 i 40% koristeći proces ekstruzije rastopa opisan u 4.6.2, ispitaju se koristeći difrakciju X-zraka na prahu, te se dobiju funkcije distribucije parova (PDFs) za svaki uzorak.

[0210] 5.2.1Prikupljanje podataka

[0211] Podaci difrakcije X-zraka na prahu prikupe se na Bruker D8 difraktometru, koji poseduje bakreni izvor koji generiše X-zrake sa talasnom dužinom od 1,5418A(Gebelova ogledala korišcena da se dobije optika paralelnog snopa uklanjaju kp<1>ostavljajući snop sa prosečnom talasnom dužinom od kal i ka2) koristeći napon od 40 kV i emisiju filamenta od 40 mA. Uzorci se mere u reflekcionom modu. te se obrazac difrakcije prikupi koristeći na poziciju osetljivi skenirajući detektor.

[0212] Pribavi se difraktogram vafera bez pozadinskog šuma, pod vakuumom. Odvaže se 50 mg (+/-5 mg) svakog uzorka i disperzuje na držač bez pozadinskog šuma, uz obezbeđivanje gotovo potpunog pokrivanja. Uzorak se doda u TTK komoru, koja se zatim postavi pod vakuum na pritisak od <5xl0-2 mbar. XRPD podaci se sakupe tokom približno 20-30 minuta: parametri za prikupljanje podataka od 4-80°20 u koracima od 0.007091° što odgovara 0,2 s/koraku koriste se za svaki uzorak.

[0213] Vrh u obrascima pri 6.6°20 je uzrokovan držačem uzorka i u svakom se slučaju ukloni oduzimanjem obrasca rada na prazno (tj. praznog držača uzorka) koji se izmeri na dan eksperimenta.

[0214] 5.2.2Računski postupci - funkcija distribucije parova ( PDF)

[0215] PDF se izračunaju za svaki uzorak (S.J.L. Billinge and M.G. Kanatzidis. Chem. Commun.. 2004. 749-760; S. Bates et al., Pharmaceutical Research. 2006. 23(10) 2333-2349: S. Bates et al.. J. Pharmaceutical Sciences, 2007. 96(5), 1418-1433). Izmereni obrazac difrakcije X-zraka (poznat kao funkcija rasejanja) se transformiše u normalizovanu funkciju rasejanja S(Q) izvođenjem brojnih korekcija na podacima koje se odnose kako na uzorak, tako i na podeŠenja eksperimenta. PDF se zatim generišu iz sinusne Furierove transformacije s(Q), jednačina 1.

[0216] Q je magnituda vektora rasejanja i dobijena je iz Q=4;isin(q)/ X

[0217] PDF je prikaz G(r) naprema interatomskoj razdaljini i prikazuje verovatnoću nalaženja atoma na danoj razdaljini V od lekog atoma. Za X-zrake amorfni materijali koji su nanokristalni poseduju uređenje dugog dosega i stoga je verovatnoća nalaženja atoma pri dugim razdaljinama relativno visoka. Suprotno tome. pravi amorfni materijali ne poseduju ikakvo uređenje dugog dosega i verovatnoća nalaženja atoma pri dugim razdaljinama je relativno niska.

[0218] PDF se generišu iz svakog ođ izmerenih obrazaca difrakcije X-zraka koristeći softver PDFgetX2 (X. Qui et.al.. J. Appl. Cryst. 2004. 37. 678)

[0219] 5.2.3Rezultati

[0220] Kako je prikazano na Slici 5., malo je dokaza za uređenost preko 15 A za čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona za bilo koju ispitanu količinu uklopljenog leka. To potvrđuje kako su te Čvrste disperzije amorfne i ne pokazuju značajno uređenje dugog dosega.

[0221] 5.2.4Linearna kombinacija PDF

[0222] 5.2.4.1Postupak

[0223] Generišu se PDF zasebnih komponenti formulacije, amorfnog Jedinjenja 1 i kopovidona. Ove PDF se zatim kombinuju u ispravnim srazmerama (70% kopovidona i 30% amorfnog Jedinjenja 1) da se dobije simulirani PDF obrazac za fizičku smešu te dve komponente. Obrasci dobiveni u 5.2.2. se uporede sa ovim simuliranim obrascem.

[0224] 5.2.4.2Rezultati

[0225] Kako je prikazano na Slici 6. fizička smeša amorfnog Jedinjenja 1 i kopovidona pokazala bi karakterističan obrazac između 1 i 5A, koji obuhvata dvostruke minimume za G(r> pri približno 2A i približno 3A: čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona pokazuju jedan naglašeni minimum pri približno 3A. Ovi podaci upućuju na to kako su čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona prave molekulske disperzije.

[0226] 5.3Studija nanotermalnog karakterisanja

[0227] Čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona, pripremljene sa količinama uklopljenog leka od 10. 30 i 40% koristeći proces ekstruzije rastopa opisan u 4.6.2. ispitaju se koristeći mikroskopiju atomskih sila (Gan, Y. Surface Science Reports (2009). 64(3). 99-121: Fulghum. J. E.; McGuire. G. E.; Musselman. I. H.; Nemanich. R. J.; White..1. M.: Chopra. D. R.; Chourasia. A. R. Analvtical Chemistry (1989). 61(12). 243R-69R) i koristeći lokalizovanu termalnu analizu (Harding, L.: King, W. P.: Dai, X.; Craig, D. Q. M.; Reading.

[0228] M. Pharmaceutical Research (2007), 24(11). 2048-2054).

[0229] 5.3.1 Postupci

[0230] Postupak se izvede sa TA Instruments 2990 mikrotermalnom analizatoru baziranom na Veeco Explorer mikroskopu atomskih sila. Preliminarno snimanje uzoraka se izvede u polukontaktnom modu (TM-AFM) koristeći Veeco 1660-00 silicijumske sonde sa visokom frekvencijom rezonancije (HRF). Mikrotermalna analiza (mikro-TA) se izvede koristeći termalne sonde od Volastonove žice. Nanotermalna analiza (nano-TA) se izvede koristeći Anasvs Instruments AN2-300 ThermaLever™ sonde od dopiranog silicij uma kontrolisane sa Anasys Instruments NanoTAl AFM dodatnom opremom. Volastonova sonda se kalibrira na temperaturu koristeći poli(etilen) tereftalat (PET) film (temperatura topljenja = 240 °C) i sobnu temperaturu. Kalibracija na temperaturu u 3 tačke se izvede za ThermaLever sondu koristeći polikaprolakton (PCL, Trn = 55 °C). HDPE (Trn = 115 °C) i PET standarde za temperaturu topljenja. Kalibracija svake sonde se proveri pre i nakon što se analizuje uzorak. Sem ako nije drugačije navedeno, brzina zagrejavanja korišcena u svim izvođenjima lokalizovane termalne analize je 20 °C/s.

[0231] Svi se uzorci analizuju u kako-je-primljeno stanju - tj. sa nemod i ti kovanom površinom levanih peleta.

[0232] 5.3.2Rezultati

[0233] Svi uzorci pri različitim količinama uklopljenog leka pokazuju površinske osobine različitog stepena, ali niti jedan ne pokazuje bilo kakav dokaz razdvajanja faza unutar matriksa. kako je ilustrovano na Slici 7 (10% količine uklopljenog leka). Slici 8 (30% količine uklopljenog leka) i Slici 9 (40% količine uklopljenog leka).

[0234] 5.4Studija kristalisanja

[0235] Efekat vode na kristalnost Jedinjenja 1 ispitan je za mleveni ekstrudat pripremljen koristeći proces ekstruzije rastopa opisan u 4.6.2. te za kompoziciju tablete prikazanu u Tabeli 13 i

[0236] pripremljenu kako je opisano u 4.7.2. Studija se izvede koristeći guste vodene smeše kako u odsustvu, tako i u prisustvu kompozicija za oblaganje zaštićenog vlasnišva, Opadrv™ Green (Colorcon 03B21726. 130g/Kg vodeni rastvor). Tablete se smrve pre početka eksperimenata sa gustom smešom.

[0237] 5.4.1Eksperimentalni uslovi

[0238] Sledeći materijali se odvažu vijale od 25 mL:

[0239]

20 mL vode zagrejane na 50°C doda se u svaku vijalu. Nastale guste smeše nastave se mešati pri 50°C tokom 48 časova.

[0240] Analiza nastalog materijala guste smeše sa XRPD identifikovala je Oblik H kao primarni kristalni oblik Jedinjenja 1. Jedinjenje 1 Oblik H poseduje obrazac difrakcije X-zraka (X=1,54I8A) koji sadrži specifične vrhove pri:

[0241] Jedinjenje 1 Oblik H može takođe da poseduje sledeće dodatne vrhove obrasca difrakcije X-zraka (>.=],5418A):

[0242] Jedinjenje 1 Oblik H može takođe da bude karakterisano bilo kojom kombinacijom tri ili više vrhova odabranih iz prve liste 4 vrha iznad.

[0243] Reprezentatini obrazac XRPD na prahu Jedinjenja 1 Oblik H prikazan je na Slici 10.

[0244] Jedinjenje 1 Oblik H odaje gubitak težine putem TGA koji je konzistentan sa monohidratom sa nešto dodatno fizički adsorbirane vode. U danom primeru ukupna količina prisutne vode je 4,7% težinski; teorijski gubitak težine za monohidral Jedinjenja 1 je 4.0% w/w.

[0245] Jedinjenje 1 Oblik H može takođe da bude karakterisano koristeći DSC. Jedinjenje 1 Oblik H kada se zagrejava od 0°C do 300°C pri 10°C po minutu pokazuje Široku endotermu dehidracije sve do 115°C, nakon čega slede fazni prelazi između 125 - 175°C. Oštra endoterma se uoči sa početkom pri 208.0°C ±1°C). što je konzistentno sa Oblikom A. Reprezentativni DSC obrazac za jedinjenje 1 kao Oblik H prikazanje na Slici 11.

[0246] U odsustvu Opadrv™ nastali materijal daje jake XRPD refleksije konsistentne sa Oblikom H. dok u prisustvu Opadrv™ intenzitet XRPD obrasca difrakcije Oblika H je značajno smanjen. To nije rezultat interferencije, budući XRPD obrazac difrakcije Opadrv™ prikazan na Slici 12 upućuje na to kako nema značajnih vrhova prisutnih ispod 25 °2G. Prema tome. veoma nizak intenzitet uočenih refleksija upućuje na prisustvo samo malih količina Oblika H. To možda da sugeriše kako Opadrv™ može da ima stabilizujući efekat na amorfne čvrste disperzije Jedinjenja 1. Ova čistoća Opadrv™ odabrane je za korišcenje u pripremi formulacije tableta obloženih filmom opisane u 4.8.

[0247] 5. 5 Studija dvodimenzionalne korelacione spektroskopije

[0248] 5.5.1 Uvod

[0249] Dvodimenzionalna korelaciona spektroskopija (2D-COS) je postupak u kojem se vanjske perturbacije primenjuju na sistem i prate nekim spektrometrijskim uređajem. Intenzitet spektra se iscrta kao funkcija spektralnih varijabli (npr. talasna dužina, frekvencija ili talasni broj). Dve ortogonalne ose spektralnih varijabli definišu 2D spektralnu ravninu, i intenzitet spektra može da se iscrta uzduž treće ose (Noda. I.. Dowrey. A. E., Marcott. C, Story. G. M.. Ozaki, Y. Appl. Spectrosc. 54 (7) 2000 str. 236A-248A: Noda, I. Appl. Spectosc. 44 (4) 1990 str. 550-561).

[0250] U sinhronom 2D korelacionom spektru, intenzitet predstavlja simultane ili koincidentalne promene varijacija intenziteta spektra merene preko raspona perturbacija. Sinhroni spektar je simetričan u odnosu na dijagonalu koja odgovara jednakim vrednostima za odabranu spektralnu varijablu; vrhovi korelacije pojavljuju se kako pri dijagonalnim, tako i pri položajima van dijagonale. Dijagonalni vrhovi, nazvani autovrhovi. predstavljaju varijaciju intenziteta za specifične vrednosti odabrane spektralne varijable preko raspona perturbacija, dok vrhovi koji nisu na dijagonali, nazvani unakrsnim vrhovima, predstavljaju simultane ili koincidentalne promene intenziteta spektra uočenih pri dve različite vrednosti odabrane spektralne varijable. Takve sinhronizovane promene mogu da ukazuju na kuplovanje ili interakciju.

[0251] U suprotnosti sa tim, u asinhronom spektru, intenzitet predstavlja sekvencijalne ili sukcesivne promene. Asinhroni spektar je anti-simetričan u odnosu na dijagonalu i nema autovrhove. sastojeći se isključivo od unakrsnih vrhova koji se razvijaju samo ako se dve spektralne osobine menjaju van faze. Ova osobina može da se koristi da se razlikuju preklopljene linije nastale iz spektralnih signala različitog porekla, poput različitih komponenti koje đeluju nezavisno u kompleksnoj smeši.

[0252] Kako za sinhrone, tako i za asinhrone korelacione spektre, može da se popravi osetljivost, na račun povećanja šuma. oduzimanjem prosečnog spektra od svakog individualnog spektra u perturbacionim podacima.

[0253] Prema tome. 2D-COS može da se koristi da se odrede priroda i obim bilo kojih korelacija u spektralnim varijacijama koje nastaju kao odgovor na perturbaciju i koje mogu da budu indikativne za intra- ili inter-molekulske interakcije unutar matriksa uzorka. U kontekstu farmaceutske čvrste disperzije, visoka razina interakcije između leka i matriksnog polimera težiće da potiče formiranje stabilne i homogene disperzije, dok će odsustvo takve interakcije, ili postojanje kompetitivnog intramolekulskog kuplovanja. imati suprotan efekt.

[0254] 5.5.2Postupak

[0255] Efekt promene u koncentraciji Jedinjenja 1 i različitih polimera u čvrstim disperzijama pripremljenima procesom isparavanja rastvarača opisanom u 4.6.1 se ispita koristeći infracrvenu spektroskopiju. Spektri se prikupe na Thermo Nicolet Magna 550 series II spektrometru. 2D-COS spektri se prikupe za kompozicije čvrste disperzije Jedinjenja 1 i matriksnih polimera kako je prikazano u Tabeli 25.

[0256] Svaki spektar se normaiizuje prema najintenzivnijoj liniji koristeći softver zaštićenog vlasnišva (Omnic 8.0). Spektri se zatim konvertuju u datoteku sa vrednostima odvojenima zarezom (CSV), prenesu u MS Excel™ i formatiraju za Matlab® (The MathWorks™) u čemu se generišu 2D sinhroni i asinhroni spektri.

[0257] 5.5.3 Rezultati

[0258] Hipromeloza acetat sukcinat ( Aqoat MG)

[0259] U spektru Jedinjenja 1, najintenzivnija linija se nalazi pri 1630 cm'<1>(Slika 13). U spektru Aqoat MG najintenzivnija linija se nalazi pri 1050 cm"<1>(Slika 14). U sinhronom spektru (Slika 15) unakrsni vrhovi su evidentni pri 1050 cm<">1

. 1650 cm<">1

i 1050 cm<">1

. 2700 cm<">1

; međutim asinhroni spektar (Slika 16) ukazuje na to kako su te interakcije intramolekulske (polimer / polimer) po prirodi.

[0260] Hipromeloza ftalat ( HP55S)

[0261] lnfracrveni spektar za HP55S pokazuje jako spektralno obeležje pri tik iznad 1000 cm"<1>, kako je prikazano na Slici 14. Sinhroni (Slika 17) i asinhroni (Slike 18 i 19) korelacioni spektri ukazuju na slabe mešane intra- i inter-molekulske interakcije u rasponu 1600 do 1800 cm<">1

.

[0262] Hipromeloza ( Pharmacoat 606)

[0263] K.ao za HP55S, infracrveni spektar za Pharmacoat pokazuje jako spektralno obeležje pri tik iznad 1000 cm-1. (Slika 14). Sinhroni (Slika 20) i asinhroni (Slike 21 i 22) korelacioni spektri ukazuju na slabe mešane intra- i inter- molekulske interakcije u rasponu 1600 do 1800 cm"<1>. Intenzitet intermolekulskih (lek-polimer) interakcija za Pharmacoat je nešto veći od onog za HP55S.

[0264] Povidon ( Kollidon 25)

[0265] Primarna linija u infracrvenom spektru povidona (Slika 14) je pri 1600 cm<">1

i preklapa se sa primarnom linijom u infracrvenom spektru Jedinjenja 1 (Slika 13). Sinhroni (Slike 23 i 24) i asinhroni (Slika 25) korelacioni spektri ukazuju na interakcije vodoničnog vezanja.

[0266] Kopovidon ( Kollidon VA64)

[0267] Kopovidon poseduje mnoge od jednakih infracrvenih (Slika 2) i 2D spektralnih osobina (Slike 26-29) kao povidon. but ali takođe pokazuje dodatne faktore što sugeriše veću jačinu vodoničnog vezanja.

[0268] 5.5.4 Zaključci

[0269] Stepen intermolekulskih interakcija uočenih u čvrstim disperzijama Jedinjenja 1 veoma zavisi o prirodi matriksnog polimera. Ukupni poredak intermolekulskih interakcija je prikazan u Tabeli 26.

[0270] Ovi rezultati sugerišu kako čvrste disperzije Jedinjenja 1 i kopovidona mogu da budu naročito stabilne i homogene.

[0271] Primer 6. Studija komparativne bioraspoloživosti

[0272] 6.1Protokol

[0273] Sto milligrama lek u nekoliko različitih oblika se oralno primene na beagle psima u gladovanju (n-6). Dozirane formulacije su formulacije IR tablete (vidi 4.1). mikrosuspenzije (vidi 4.2) i nanosuspenzije (vidi 4.5). kapsula koje sadrže različite količine uklopljenog leka u Gelucire" 44/14 (vidi 4.3), kapsula koje sadrže čvrste disperzije dobijene procesima isparavanja rastvarača (vidi 4.6.1) i ekstruzija rastopa (vidi 4.6.2). i tablete pripremljene iz čvrsta disperzija dobijene ekstruzijom rastopa (vidi 4.7). Doziranje tableta i kapsula sledi se sa 20 ml vode. dok se 10 mL formulacija suspenzije doziraju gavažom i slede sa 10 mL vode da se ispere cev za gavažu.

[0274] Uzorci krvi se uzmu nakon doze pri 0.25. 0.5, 1, 2. 3. 4, 5, 6, 7, 12. 24 i 30 časova. Uzorci se centrifugiraju pri 3000 opm tokom 15 minuta, plazma se ukloni u obične tubice za krv i čuva pri -20°C do analize. Uzorci se analizuju koristeći postupak ručne ekstrakcije čvrste faze (Phenomenex Strata X. 30mg). nakon čega sledi LC-MS koristeći uslove specifikovane u Tabeli 27 ispod.

[0275]

6.2 Rezultati

Claims (27)

1. Farmaceutska formulacija koja obuhvata aktivni agens u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom. naznačena time što aktivni agens je 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l -on ili so ili solvat od toga. te matriksni polimer pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja.

2. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 1. naznačena time što je aktivni agens u stabilnom amorfnom obliku.

3. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 2. naznačena time što je barem 90% aktivnog agensa u amorfnom obliku.

4. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 2. naznačena time što je barem 95% aktivnog agensa u amorfnom obliku.

5. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 2. naznačena time što je 100% aktivnog agensa u amorfnom obliku.

6. Formulacija kako se zahteva u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5. naznačena time što je matriksni polimer odabran između: kopovidona, hidroksipropil metilceluloza ftalata (HPMCP). hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinata (HPMCAS), 2-hidroksipropil -p-ciklodekstrina (HPBCD), hidroksipropil metilceluloze (hipromeloza, HPMC). polimetakrilata. hidroksipropil celuloze (HPC) i celuloza acetat ftalata (CAP).

7. Formulacija kako se zahteva u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5. naznačena time što matriksni polimer je kopovidon.

8. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 7. naznačena time što je kopovidon ko-polimer sa l-vinil-2-pirolidonom i vini] acetatom u srazmeri od 6:4 maseno.

9. Formulacija kako se zahteva u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8. naznačena time što je srazmera aktivni agensrmatriksni polimer težinski od 1:0.25 do 1:10.

10. 10.Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 9. naznačena time što je srazmera aktivni agensrmatriksni polimer težinski 1 :>2 do 1:10.

11. 11.Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 9. naznačena time što je srazmera aktivni agens:matriksni polimer težinski 1:2 do 1:4.

12. 12.Formulacija kako se zahteva u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačena time sto je količina aktivnog agensa po jediničnoj dozi barem 20% težinski.

13. 13.Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 12 naznačena time sto je količina aktivnog agensa po jediničnoj dozi od 20% do 30% težinski.

14. 14.Formulacija kako se zahteva u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačena time što čvrsta disperzija uključuje površinski aktivni agens i/ili plastifikator.

15. 15.Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 14. naznačena time što je površinski aktivan agens odabran između: natrijum dodeci! sulfata (natrijum lauril sulfat); dokusat natrijuma; cetrimida; benzetonijum hlorida; cetilpiridinijum hlorida; laurinske kiseline; polioksietilen alkil etara: polioksietilen sorbitan masna kiselina estara. npr. polisorbata 20, 40, 60 i 80: polioksietilen ulje ricinusa derivata, npr. Cremophor RH40™; polioksietilen stearatea i poloksamera.

16. 16.Formulacija kako se zahteva u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačena time što je ukupna količina aktivnog agensa u formulaciji od 25 mg do 400 mg.

17. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 1. naznačena time sto je matriksni polimer kopovidon i formulacija nadalje obuhvata glidant. rastvorijivi punioc i lubrikant.

18. 18.Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 17. naznačena time sto je glidant silicijum dioksid, rastvorljivi punioc je manitol i lubrikant je natrijum stearil fumarat.

19. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 1. naznačena time sto je matriksni polimer kopovidon, srazmera aktivni agens:matriksni polimer težinski je 1:2.3 i ukupna količina aktivnog agensa je 25% težinski.

20. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 19, naznačena time što formulacija takode obuhvata 1,8% težinski koloidnog silicijum dioksida. 14.7%% težinski manitola i 1% težinski natrijum stearil fumarata.

21. Formulacija kako se zahteva u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačena time Što se čvrsta disperzija radi isparavanjem rastvarača iii ekstruzijom rastopa.

22. Formulacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 21, naznačena time što se čvrsta disperzija radi ekstruzijom rastopa.

23. Formulacija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva. naznačena time stoje formulacija tableta za oralnu primenu.

24. Dnevna farmaceutska doza 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4 fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona za lečenje kancera kod pacijenta, naznačena time što doza obuhvata 10 do 1000 mg 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karboniI)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona u čvrstoj disperziji sa matriksnim polimerom koji pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja.

25. Dnevna farmaceutska doza kako se zahteva u patentnom zahtevu 24, naznačena time što je matriksni polimer kopovidon i srazmera 4-[3-(4~ciklopropankarbonil-piperazin-I-karbonil)-4-ttuoro-benzil]-2H-ftalazin-l-ona naprema matriksnom polimeru težinski je 1:2 do 1:4.

26. 26.Dnevna farmaceutska doza kako se zahteva u patentnim zahtevima 24 ili 25. naznačena time što se dnevna farmaceutska doza dostavi u manje od 4 jedinice po danu.

27. Postupak proizvodnje čvrste amorfne disperzije 4-[3-(4-ciklopropankarbonil-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzil]-21I-ftalazin-l-ona naznačen time što obuhvata: (i) mešanje podesne količine 4-[3-(4-ciklopropankarbonii-piperazin-l-karbonil)-4-fluoro-benzilj-2H-ftalazin-l-ona ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od toga sa željenom količinom barem jednog matriksnog polimera. u čemu matriksni polimer pokazuje nisku higroskopnost i visoku temperaturu omekšavanja: (ii) povećanje temperature smeše da se dobije rastop; i (iii) ekstrudiranje rastopa da se dobije Čvrsti proizvod.