DD287032A5 - Verfahren zur herstellung von 3-carbamoyl-4-aryl-1,2-di-hydro-isochinolin-1h-onen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I durch Cyclokondensation von * zu * und Verseifung der ringgeschlossenen Nitrile. Derartige Verbindungen wirken antikonvulsiv im MES-Test. Formel I{* Cyclokondensation; Natriummethylat; * Verseifung; *}
Description
wobei R1, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, isoliert werden und zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV cyclokondensiert werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der gebildete Chlorwasserstoff durch Basen, vorzugsweise Triethylamin, in einem vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel neutralisiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung vorzugsweise durch Alkanolat unter Zusatz eines Lösungsmittels, vorzugsweise Alkanol, erfolgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyanogruppe in Gegenwart von Laugen verseift wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise KOH/Isopropanol Verwendung findet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von G-Carbamoyl^-aryl-i^-dihydro-isochinolin-IH-onen der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen wirken antikonvulsiv im MES-Test.
CONH2
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weder in der Patent- noch in der chemischen Fachliteratur beschrieben. Von F.Duro, N.A.Santagati und F. Vittorio wird in Il Farmaco, Ed. Sc. 36,400 (1981) die Synthese von 2-Methyl-3-alkoxycarbonyl-4-phenyl-i^-dihydro-isochinolin-IH-on aus dem entsprechenden Isocumarin mitgeteilt. Die aus dem Säurechlorid zugänglichen 2-Methyl-3-(N-alkylcarbamido)-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-one wirken lokalanästhetisch.
Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen aus relativ leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in einfacher Weise und mit hohen Ausbeuten herzustellen.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 3-Carbamoyl-4-aryl-1,2-dihydroisochinolin-1H-onen der allgemeinen Formel !aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabezur Darstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I,
CONH2
wobei R1 - Alkyl, Akaryl
R' = H, F, Cl, Br, NO, bedeuten, dadurch gelöst, daß Aminoacetonitrile der allgemeinen Formel II,
,1
HN-—-CN
wobei R* die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und 2-Benzoyl-benzoesäurechloride der allgemeinen Formel III,
wobei R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, zur Reaktion gebracht werden und zu 3-Cyano-4-aryl-1,2-dihydroisochinolin-1H-onen der allgemeinen Formel IV,
IV
wobei R1, R2 und R1 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Basen cyclisiert werden und die
wobei R(, R' und R5 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, können isoliert werden und durch Cyclisierung zu IV umge - atzt werden.
Die Erfindung soll nachstehend an neun Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. 3-Carbamoyl-4-aryl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-one
2-lsopropyl-3-carbamoyl-4-phenyl-1,2-dihydru-isochinolin-1H-on I;
R1 = CH(CHj)1, R1 = R3 = H
16g (55mMol) 2-lsopropyl-3cyar.o-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on (IV; R1 = CH(CHj),, R2 = R3 « H), 9,5g (27OmMoI)
der Feststoff abgesaugt. Es werden I6,2g (96%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 219-22TC.
2·ΐ5ορΓορνΙ·3·€3Γ03ηιονΙ·(4·(4-ίΙυοΓρΙιβηνΙ))-112-(ϋΙιναΓθ-ΐ5(κ:ΜΙηοΜη-1Η-οη I; R1 = CH(CH3),, R2 = 4-F, R3 = H
werden 30g (92%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 209-2100C.
2-Benzyl-3-carbamoyl-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on I; R1 = Benzyl, R2 = R3 = H
3-Cyano-4-aryl-1,2-dihydro-isochinolin-1 H-one
2-lsopropyl-3-cyano-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on IV; R1 = CH(CH3),, R1 = R2 = H Im 1-l-Dreihalskolben, versehen mit Rührerund RückflußKühler, werden 90,4 g (0,4 Mol) 2-Benzoyl-benzoesäure (III; R2 = R3 = H) mit 150ml SOCI, versetzt und 0,5Std. bei Raumtemperatur und 1Std. bei einer Badtemperatur von 50°C gerührt. Das überschüssige SOCI, wird unter leichtem Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 24OmI CH2CI2 aufgenommen und 39,2g (0,4MoI) N-lsopropyl-aminoacetonitril (II; R' = CH(CH3), und 44,4g (0,44MoI) Triethylamin, gelöst in 160ml CH2CI2, bei Zimmertemperatur zugetropft. Anschließend wird 2Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden 200ml Wasser eingerührt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit je 100ml verdünnter HCI, NaHCOj-Lsg. sowie Wasser gewaschen und über CaCI, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 800ml CH3OH aufgenommen, 22g (0,4Mol) NaOCH3 zugegeben und 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird mit 800ml H2O verdünnt, der Feststoff abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 51,8g (45%) IV erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 172-1730C.
2-lsopropyl-3-cyano-(4-(4-fluorphe.;vl))-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on IV; R1 = CH(CH3I2, R2 = 4-F, R3 = H
2-Benzyl-3-cyano-4-phenyl-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on IV; R1 = Benzyl, R2 = R' = H
das Produkt mit 800ml Wasser ausgefällt, abgesaugt, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 97g (72%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 196-198°C.
2-lsopropyl-3-cyano-4-phenyl-6-chlor-1,2-dihydro-isochinolin-1H-on IV; R' = CH(CH3I2, R2 = H, R3 = 6-CI
(63%) I erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 209-2100C.
(N-Cyanomethyl-N-alkyl)-(2-benzoyl)-benzamide
(N-Cyanomethyl-N-isopropyl)-(2-benzoyl)-benzamid V; R1 = CH(CHj)2, R2 = R3 = H
mit 150ml Thionylchlorid versetzt und 0,5Sld. bei Raumtemperatur und 1 Std. bei einer Badtemperatur von 500C gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter leichtem Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 240ml Methylenchlorid aufgenommen und 39,2g (0,4MoI) N-lsopropyl-aminoacetcnitril (II; R1 - CH(CH3),) und 44,4g (0,44MoI) Triethylamin, gelöst in 160ml
200ml Wasser eingei 'irt und die Phasen getrennt. Dieorganische Phase wird nacheinander mit je 100ml verd. HCI, NaHCO3-LSg.
sowie Wasser gewaschen und mit CaCI, getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 250ml Methanol aufgenommen. Nach einiger Zeit kristallisiert V aus. Es werden 75,5g (62%) erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 104-106'C.
(N-Cyanomethyl-N-isopropyl)-(2-(4-brombenzoyl))-benzamid V; P.'' = CH(CH3),, R2 = 4-Brom, R3 = H
Claims (2)
- Patentanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 3-Carbamoyl-4-arvl-1,2-dihydro-isochinolin-1 H-onen der allgemeinen Formel I,CONH2wobei R1 = Alkyl, AlkarylR2 = H.Alkyl.Amin, F, Cl, Br undR3 = H, F, Cl, Br, NO2
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß substituierte Aminoactonitrile der allgemeinen Formel II,wobei R1 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und 2-Benzoyl-benzoesäurechloride der allgemeinen Formel III,COClwobei R? und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, zu 3-Cyano-4-aryl-1,2-dihydroisochinolin-1 H-onen der allgemeinen Formel IV,R1IVwobei R1, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Basen cyclisiert werden und die Cyanogruppe p.iischließend verseift wird. - 2. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß die aus Il und III als Zwischenprodukte gebildeten (N-Alkyl-N-cyanomethyl)-(2-benzoyl)-benzamide der allgemeinen Formel V,
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