CN117205169A - 一种奥拉帕利片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂领域，公开了一种奥拉帕利片及其制备方法。所述奥拉帕利片由奥拉帕利素片和包衣层组成，所述奥拉帕利素片由奥拉帕利固体分散体、填充剂、润滑剂和助流剂组成，所述奥拉帕利固体分散体由原料药奥拉帕利和载体材料组成。本发明药物以分子形式分散在载体材料中，降低药物溶解时所需跨越的能垒，显著增加奥拉帕利片的溶出度，解决了奥拉帕利的难溶性问题。本发明与原研药溶出度保持高度一致，且生产方法简单易行，易于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

一种奥拉帕利片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，更具体的说是涉及一种奥拉帕利片及其制备方法。

背景技术

奥拉帕利(Olaparib,OLP)是美国食品药品监督管理局(Food andDrugAdministration,FDA)批准的第一个聚腺苷二磷酸盐核糖聚合酶(poly(ADP-Ribose)polymerase，PARP)抑制剂。它的临床结果表明，奥拉帕利对乳腺癌基因1(BRCA1)和乳腺癌基因2(BRCA2)突变型乳腺癌疗效较好。奥拉帕利的pK_a约为12.5，在生理pH范围内基本呈中性。其在水性缓冲剂(pH1～9)范围内测得的平衡溶解度约为0.10mg/mL。奥拉帕利暂被归属为生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)中的IV类药物(在高于25mg的剂量下)。

因奥拉帕利胶囊较小的规格及较大的服药剂量，不仅会产生患者依从性问题，还会涉及商业问题，比如制造、包装以及运输成本等的提高，从而导致胶囊剂逐渐退市。为了降低奥拉帕利的给药频率，提升患者的依从性，并且增加药物溶出度、稳定性及降低制造、包装与运输的成本，故制备奥拉帕利片剂值得关注。

专利CN112843007A公布了一种奥拉帕利片，通过采用共聚维酮和聚维酮K17作为基质聚合物，虽然能增加奥拉帕利固体分散体的稳定性，降低固体分散体和其形成片剂的吸湿性，且避免溶出度显著变化。但是其并未考察其他影响因素如高温、强酸、强碱等条件下奥拉帕利片的稳定性，以及未阐述包衣层对于奥拉帕利片吸湿性及稳定性的影响，且与原研制剂相比多加入了聚维酮K17，未考察其对奥拉帕利片的影响。

专利CN115998699A公布了一种3D打印的奥拉帕利片及其制备方法，通过将奥拉帕利、载体材料和溶出调节材料混匀后投入双螺杆热熔挤出机中加热为熔融状态，并在模口处形成线性材料，拉成线材，待冷却后成固态，以完成线材制备；随后将线材供给3D打印机，打印成奥拉帕利片。虽然提高了线材的机械性质，改善了高活性药物的粉尘问题，以及改善大尺寸片剂吞咽困难的问题。但并未对奥拉帕利片包衣、物理性质及稳定性进行评价，且其生物利用度以及安全性无法得到保证。

因此，如何提供一种稳定、安全、有效的奥拉帕利片及其制备方法是本领域技术人员亟待解决的技术难题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种奥拉帕利片及其制备方法。本发明提供的奥拉帕利片由奥拉帕利固体分散体、填充剂、润滑剂、助流剂和包衣材料组成，通过固体分散体可以有效地提高奥拉帕利的溶解度，以及片剂的包衣层有效增强了奥拉帕利的稳定性；且制备方法简单易行，可工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明第一技术目的是提供一种奥拉帕利片，所述奥拉帕利片由奥拉帕利素片和包衣层组成，且所述包衣层质量占比为4％～7％；所述奥拉帕利素片由奥拉帕利固体分散体、填充剂、润滑剂和助流剂按照质量比80～85：10～15：1～3：0.5～2组成；其中，

所述奥拉帕利固体分散体是由原料药奥拉帕利和载体材料按照质量比1:1.5～1:3组成。

需要说明的是，本发明制备的奥拉帕利片中固体分散体、素片、包衣片溶出度较原料药有很大的提高。其中奥拉帕利固体分散体在pH1.2盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.5磷酸盐缓冲溶液和水溶液中45min溶出度较原料药均提高23～25倍，溶出度累积溶出百分率在45min时均达85％以上，90min累积溶出百分率均达到98％～100％，且未包衣片、包衣片溶出度与固体分散体一致。

进一步地，所述的固体分散体及药用辅料具有良好的流动性和成片性，其流动性参数：休止角θ≤30°，压缩度值小于20％，Hausner比值小于1.25，Carr流动性指数大于70；成片性参数：弹性复原率(ER％):2％～10％，抗张强度(Ts):1.5～3.0；可采用直接粉末压片。

且，所述的奥拉帕利片主要降解产物奥拉帕利酸含量不超过0.2％，其他单个有关物质不超过0.2％，总杂限度不超过0.5％。

优选的，所述奥拉帕利固体分散体中的载体材料为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮S-630、共聚维酮VA64中的一种或几种组合。

进一步地，载体材料优选共聚维酮VA64。

优选的，所述填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种组合，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或几种组合，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种组合。

进一步地，填充剂为甘露醇，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂富马酸钠。

本发明第二技术目的是提供一种奥拉帕利片的制备方法，包括如下步骤：

(1)奥拉帕利固体分散体的制备：以奥拉帕利(模型药物)与载体(共聚维酮PVP/VA64)的最佳比例1:2.5(w/w)称取一定量，手动混匀30min，随后热熔挤出，得到奥拉帕利固体分散体；

进一步地，热熔挤出最佳工艺参数为温度拟定190℃，加入全部物料后开始计时，混融3min后，逐步提升转速至30rpm，待有产物出来时，整体温度降低10℃，防止温度过高出现碳化现象。

进一步地，产物于室温避光放置，待彻底冷却后，粉碎过80目筛，即得奥拉帕利/共聚维酮固体分散体。

(2)中间体物料的制备：将步骤1)得到的奥拉帕利/共聚维酮VA64固体分散体粉碎并过80-100目筛，得到固体分散体粉末；随后将奥拉帕利/共聚维酮VA64固体分散体粉末与甘露醇混合12min，再分别加入胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠混匀6min，得到中间体物料。

(3)奥拉帕利素片的制备：将步骤2)得到的中间体物料干燥水分至3％～5％，随后进行粉末直接压片，硬度控制在16-19kg，控制素片片重610～630mg，得到奥拉帕利素片。

(4)奥拉帕利包衣片的制备：称取薄膜包衣预混剂，配制浓度为10％的薄膜包衣溶液。将欧巴代固体粉末缓慢的加入水溶液中，边加入边用双叶搅拌桨搅拌，待全部加入后，转速调低，使旋涡消失，持续搅拌60min，尽可能保证不产生或产生较少的气泡，过100目筛，备用。

进一步地，将配制好的包衣液接通恒流泵，调试喷枪是否堵塞或漏液，确保正常状态下运行；打开包衣机，调试仪器是否正常，将步骤3)得到的奥拉帕利素片置于高效包衣机中，调整进风温度为800～1000rpm，预热10min左右至物料温度升高至35℃以上，调整好喷枪位置，喷枪应与片床呈45°夹角左右，打开恒流泵，开启雾化，调节顶针压力0.20Mpa，雾化压力0.12～0.15Mpa，泵小流速、包衣锅小转速开始，运行包衣机，并逐渐调大流速及转速，控制包衣增重4％～6％，控制片重640～660mg，最终制得所述的奥拉帕利片。

本发明奥拉帕利片提高了原料药的溶出度，载药量高，稳定性好，为后续奥拉帕利片的生物等效性评价和临床应用夯实基础，且制备工艺简单、安全、高效，易于工业化规模的生产。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种奥拉帕利片及其制备方法，具有以下有益效果：

1)本发明所制备的奥拉帕利片，解决了奥拉帕利难溶性的问题，首先所制备的固体分散体溶出度较原料药提高23～26倍，在pH1.2盐酸溶液、pH4.5、pH6.8磷酸盐缓冲溶液以及水溶液中45min溶出度均可达100％以上；且未包衣片及包衣片溶出度较固体分散体影响小，在pH1.2盐酸溶液、pH4.5、pH6.8磷酸盐缓冲溶液以及水溶液中45min溶出度均可达85％以上，可有效提高奥拉帕利的生物利用度。

2)本发明所述的固体分散体中药物占比较大，中间体物料中固体分散体占比85％，在较高药物占比的情况下，仍具备良好的流动性和成片性，其流动性参数：休止角，θ≤30°，压缩度值小于20％，Hausner比值小于1.25，Carr流动性指数大于70；成片性参数：弹性复原率(ER％):2％～10％，抗张强度(Ts):1.5～3.0；可采用直接粉末压片，对于后续生产规模化有积极作用，有利于片剂连续化生产。

3)本发明采用传统的薄膜包衣技术，包衣工艺解决了奥拉帕利见光易分解、吸湿性强的缺点，本发明中的包衣片具有良好的稳定性：初步质量研究结果表明有关物质限度不超过0.5％，主要降解产物奥拉帕利酸含量不超过0.2％；此工艺包衣效率高，制备工艺简单，可操作性强，对于后续工业化生产有良好应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为奥拉帕利、PVP/VA64、奥拉帕利-PVP/VA64-PM、奥拉帕利-PVP/VA64-ASD的PXRD图。

图2为奥拉帕利、PVP/VA64、奥拉帕利-PVP/VA64-PM、奥拉帕利-PVP/VA64-ASD的DSC图。

图3为奥拉帕利、PVP/VA64、奥拉帕利-PVP/VA64-PM、奥拉帕利-PVP/VA64-ASD的FTIR图。

图4为奥拉帕利原料药、固体分散体、包衣片在不同介质中的溶出曲线对比图。

图5为破坏试验HPLC叠加图，其中，a原料药；b自制制剂。

图6为本发明奥拉帕利片的结构示意图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：药物辅料混合物粉体流动性及可压性考察

通过单因素考察辅料对奥拉帕利片溶出性能的影响，以粉体流动性、成片性能等为主要评价指标，筛选最佳处方。

表1不同目数药物辅料混合物的粉体流动性测定结果

表2不同目数药物辅料混合物片剂可压性测定结果

可压性测定结果表明，与参比制剂素片(Ts＝1.139Mpa)更相近的是过80目筛的片剂。

表3不同物料水分的粉体流动性测定结果

由结果可知，不同含水量的物料其粉体流动性均良好。

表4片剂可压性测定结果

结果表明，2％和4％的含水量下Ts均合格，8％由于水分增加过量，其Ts反而变小。推测是由于水分增加了粒子间的黏聚力，结合力增加，Ts更高。综合考虑，将水分控制在4％以下，以保证片剂生产过程中的稳定性。

表5不同比例助流剂的筛选

表6不同比例助流剂粉体流动性考察结果

结果表明，三种处方FI基本一致，表明流动性差异不大。

表7不同比例助流剂片剂可压性测定结果

结果表明，参比制剂包衣前，抗张强度为1.139Mpa，硬度为17.72kg；包衣后抗张强度为1.6Mpa，平均硬度约为26kg。所以上述三个处方可压性都符合要求。

表8不同比例润滑剂的筛选

表9不同比例润滑剂粉体流动性考察结果

结果表明，三种处方FI基本一致，表明流动性差异不大。

表10不同比例可压性片剂可压性测定结果

结果表明，同一压力下，Ts比较，F4最大，可压性最好。

实施例2：奥拉帕利片的处方和工艺研究

在药物辅料混合物粉体流动性及可压性良好的前提下，对奥拉帕利片的处方和工艺进行研究。

表11奥拉帕利/共聚维酮固体分散体的比例筛选

将实施例2中奥拉帕利含量按照表11进行固体分散体的制备，溶出度见表12。

表12处方F7-F11的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，n＝6)

表明，药载比为1:2.5～1:6的范围内溶出度达到90％以上，而药载比为1:2溶出度又降低了，药载比在一定范围内，药物含量提高，溶出速度加快。

由于1：2～1：3药载比的固体分散体的溶出度与参比制剂相似，故选用药载比为1：2～1：3。

表13不同比例润滑剂的筛选

表14不同比例润滑剂处方溶出度测定结果(pH6.8磷酸盐缓冲液，n＝6)

由上述表13、表14不同辅料比的溶出结果表明，溶出度f₂相似因子结果为：F12<F13<F14；根据流动性和可压性考察结果，考虑包衣会降低溶出度，因此选择F12为暂拟制剂处方。

实施例3：片剂处方与工艺确定

处方：

制备工艺：

(1)奥拉帕利/共聚维酮固体分散体制备：奥拉帕利为药物，聚合物为共聚维酮PVP/VA64，药物与载体的最佳比例为1:2.5(w/w)，混匀30min。热熔挤出最佳工艺参数为温度拟定190℃，加入全部物料后开始计时，混融3min后，逐步提升转速至30rpm，待有产物出来时，整体温度降低10℃，防止温度过高出现碳化现象。产物于室温避光放置，待彻底冷却后，粉碎过80目筛，即得到奥拉帕利/共聚维酮固体分散体。

(2)奥拉帕利片芯制备工艺：将过80目筛的奥拉帕利/共聚维酮固体分散体与甘露醇混合10min，再加入胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠混匀5min，干燥至水分4％以下，进行粉末直接压片，硬度控制在16-19kg。

(3)奥拉帕利片包衣处方及工艺：称取型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包衣技术有限公司，批号：THL81255)，配制浓度为10％的薄膜包衣溶液。将欧巴代固体粉末缓慢的加入水溶液中，边加入边用双叶搅拌桨搅拌，待全部加入后，转速调低，使旋涡消失，持续搅拌60min，尽可能保证不产生或产生较少的气泡，过100目筛，备用。将配制好的包衣液接通恒流泵，调试喷枪是否堵塞或漏液，确保正常状态下运行；打开包衣机，调试仪器是否正常，将奥拉帕利素片置于高效包衣机中，调整进风温度为800～1000rpm，预热10min左右至物料温度升高至35℃以上，调整好喷枪位置，喷枪应与片床呈45°夹角左右，打开恒流泵，开启雾化，调节顶针压力0.20Mpa，雾化压力0.12～0.15Mpa，泵小流速、包衣锅小转速开始，运行包衣机，并逐渐调大流速及转速，控制包衣增重4％～6％，控制片重640～660mg，最终制得所述的奥拉帕利片。

表征及效果验证

实验1.奥拉帕利固体分散体的表征

将实施例3得到的奥拉帕利固体分散体进行固态表征研究。将固体分散体研磨粉碎后，过100目筛网，得到固体分散体粉末后通过粉末X-射线衍射法(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和傅里叶红外光谱法(FTIR)对其晶型进行考察。

PXRD参数：电流：40mA，电压40KV，衍射角范围为0～100°，步长0.02。

DSC参数：20～300℃；升温速率：10℃·min^-1；降温速率25℃·min^-1；氮气50mL/min吹扫。

FTIR参数：扫描波长为4000～400cm^-1。

由图1可知，奥拉帕利原料药在10～30°处有呈现多个尖峰，尤其在22.32°处特征峰最明显，表明药物以结晶态存在；奥拉帕利-PVP/VA64-PM中奥拉帕利的特征峰虽然减弱，但仍然存在，表明药物仍以结晶态存在；而PVP/VA64处尖峰消失，表明药物由结晶态转变为无定形态；奥拉帕利-PVP/VA64-ASD中特征峰消失，表明奥拉帕利固体分散体制备的成功，对于奥拉帕利溶出度的提高奠定基础。

由图2可知，奥拉帕利有一个尖锐的吸热峰(大约在207℃)，PVP/VA64没有吸热峰，奥拉帕利-PVP/VA64-PM中奥拉帕利含量较少，导致吸热峰减弱，而奥拉帕利-PVP/VA64-ASD中没有吸热峰，说明药物以非晶形态存在于ASD中且进一步佐证了奥拉帕利固体分散体的成功制备。

由图3可知，奥拉帕利-PVP/VA64-ASD在1221.89cm^-1和1629.84cm^-1处相对于奥拉帕利的色谱峰发生位移且变宽，且在奥拉帕利原料药3010cm^-1处的O-H特征吸收峰消失，表明在奥拉帕利固体分散体中，奥拉帕利原料药的O-H与载体PVP/VA64中的C＝O产生了相互作用力，即形成了分子间氢键。

实验2.奥拉帕利片溶出曲线研究

取实施例3的样品进行溶出曲线的测定。根据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较原则》，以pH1.2盐酸溶液，pH4.5磷酸盐缓冲液，水和pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，篮法，100rpm，温度为37±0.5℃，经5,10,15,20,30,45,60和90min时取样10mL，并及时补足等体积、相同温度的缓冲介质。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Dimosail，Inspire-C18250mm×4.6mm，5μm)；(以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈溶液为流动相B，柱温：25℃；流速：0.8mL/min；检测器：二极管阵列检测器；检测波长：276nm；进样量：10μL)的色谱条件，精密量取溶出液的续滤液10μL，注入液相色谱仪，记录结果。结果如图4所示，分别为固体分散体以及奥拉帕利包衣片在不同介质中溶出曲线。结果表明，固体分散体及奥拉帕利包衣片在四种溶出介质中在45min时，累计溶出度均达85％以上，溶出效果显著改善。

实验3.奥拉帕利片影响因素实验

取实施例3的样品，对奥拉帕利原料药及制剂进行有关物质检查，其测定方法均与奥拉帕利片含量测定色谱条件及方法一致。根据2020版《中国药典》第四部指导原则进行影响因素试验，将奥拉帕利自制制剂在高温(60℃)，高湿(25℃，RH90±5)，光照(4500lx±5001x)条件下放置10天，于0、5、10天取样检查奥拉帕利酸及主成分的变化，观察样品外观变化，记录重量，结果见表15。

表15奥拉帕利自制片影响因素试验结果

*表中ND表示未检出

结合附图5，影响因素试验考察结果表明，自制制剂中奥拉帕利含量为97.58～103.42％，符合标示量的95～105％，且未检出奥拉帕利酸。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种奥拉帕利片，其特征在于，所述奥拉帕利片由奥拉帕利素片和包衣层组成，且所述包衣层质量占比为4％～7％；所述奥拉帕利素片由奥拉帕利固体分散体、填充剂、润滑剂和助流剂按照质量比80～85：10～15：1～3：0.5～2组成；其中，所述奥拉帕利固体分散体是由原料药奥拉帕利和载体材料按照质量比1:1.5～1:3组成。

2.根据权利要求1所述的奥拉帕利片，其特征在于，所述的奥拉帕利固体分散体及药用辅料具有良好的流动性和成片性，其流动性参数：休止角，θ≤30°，压缩度值小于20％，Hausner比值小于1.25，Carr流动性指数大于70；成片性参数：弹性复原率(ER％):2％～10％，抗张强度(Ts):1.5～3.0；

且，所述奥拉帕利固体分散体在pH1.2盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.5磷酸盐缓冲溶液和水溶液中45min溶出度较原料药均提高23～25倍，溶出度累积溶出百分率在45min时均达85％以上，90min累积溶出百分率均达到98％～100％。

3.根据权利要求1所述的奥拉帕利片，其特征在于，所述的奥拉帕利片主要降解产物奥拉帕利酸含量不超过0.2％，其他单个有关物质不超过0.2％；总杂限度不超过0.5％。

4.根据权利要求1所述的一种奥拉帕利片，其特征在于，所述奥拉帕利固体分散体中的载体材料为具有亲水性能的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮S-630、共聚维酮VA64中的一种或几种组合，所述填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种组合，所述助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或几种组合，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种组合。

5.一种如权利要求1所述的奥拉帕利片的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：

1)奥拉帕利固体分散体的制备：将原料药奥拉帕利和载体材料充分混匀后加入热熔挤出机中，收集挤出物，得到奥拉帕利固体分散体；

2)中间体物料的制备：将步骤1)得到的奥拉帕利固体分散体粉碎并过80-100目筛，得到固体分散体粉末，再与过筛后的助流剂、填充剂及润滑剂充分混合，得到中间体物料；

3)奥拉帕利素片的制备：将步骤2)得到的中间体物料干燥水分至3％～5％，随后进行粉末直接压片，得到奥拉帕利素片。

4)奥拉帕利包衣片的制备：称取薄膜包衣预混剂，配制浓度为10％的薄膜包衣溶液；将步骤3)得到的奥拉帕利素片置于高效包衣机中进行包衣，最终制得所述的奥拉帕利片。

6.根据权利要求5所述的一种奥拉帕利片的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中热熔挤出的工艺操作如下：

热熔挤出温度为150～190℃，并在加入混合物料后开始计时混融3～5min，逐步提升转速至30～50rpm，收集挤出物。

7.根据权利要求5所述的一种奥拉帕利片的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中混合物料具体操作如下：

首先将固体分散体粉末与填充剂混合10～15min，再分别加入助流剂、润滑剂混匀5～8min。

8.根据权利要求5所述的一种奥拉帕利片的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)要求压片硬度控制在15～20kg，控制素片片重610～630mg。

9.根据权利要求5所述的一种奥拉帕利片的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)要求控制包衣增重4％～6％，控制奥拉帕利片片重640～660mg。

10.根据权利要求5或9所述的一种奥拉帕利片的制备方法，其特征在于，所述的包衣操作如下：

将配制好的包衣液接通恒流泵，将奥拉帕利素片置于高效包衣机中，调整进风温度为800～1000rpm，调整喷枪位置、顶针压力0.20Mpa，雾化压力0.12～0.15Mpa，运行包衣机。