PT92378B - Processo para a preparacao de derivados de cromano, activos sobre o sistema nervoso central - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE CROMANO, ACTIVOS SOBRE 0 SISTEMA NERVOSO CENTRAL na qual Z representa por exemplo halogénio ou um grupo ciano:
R1 designa um grupo hidroxilo e R2 representa hidrogénio, ou R1 e R2 tomados em conjunto constituem uma ligação suplementar entre os átomos de carbono que os comportam;
Rg representa por exemplo um grupo NH-X-R^ na qual X designa uma ligação directa ou um grupo S02 e R4 representa por exem pio um grupo fenilo não substituído ou substituído duas ou uma vez por halogénio.
E essêncialmente caracterizado por se fazer reagir um epoxido de fórmula
com uma amina R^NH2 ou um tiol HSR^ no seio de um solvente inerte, a uma temperatura compreendida entre 10° e 100°C na presença de um agente básico tal como hidreto de sódio ou hidroxi de benzoltrimetilamónio.
Estas amostras são utilizáveis com princípios activos na preparação de medicamentos activos sobre o sistema nervoso central.
presente invento tem por objectivo derivados do cromano ou do cromano que apresentam actividade sobre o sistema nervoso central, nomeadamente como antidepressores.
A patente belga 829 611 menciona toda uma série de derivados do 3- cromanol caracterizados pela presença na posição 4 de um grupo -NR1 R2 no qual R^ é hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto eventualmente substituído,
R2 representa hidrogénio ou um grupo alquilo ou ainda o grupo -N R^ R2 representa um grupo heterocíclico comportando 3 a 8 átomos e eventualmente substituido por um ou dois grupos meti lo.
Estes derivados comportam por outro lado eventualmente uma grande variedade de substituintes na posição 6 e na posição 7.
pedido de patente europeia publicado sob o número 76.075 descreve os derivados do 3-cromanol caracterizados pela presença na posição 4 de um grupo 2-oxo-1-pirrolidinilo ou de um grupo 2-oxo-piperidino e pela eventual presença de substituintes muito variados na posição 6 ou na posição 7.
pedido de patente europeia 273 262 descreve uma série de derivados de 3-cromanol e de derivados do cromano caracterizados pela presença na posição 4 de um grupo 2-oxo heterocíclico escolhido entre a piridona, a pirazinona, a piridazinona , a pirimidinona e a tiopiridona assim como entre os ciclos correspondentes parcialmente hidrogenados, podendo todos estes ciclos ser eventualmente substitui dos.
-4Estes derivados de cromanol e de cromeno são por outro lado eventualmente substituídos na posição 6 ou 7.
pedido de patente europeia 296 975 descreve derivados do 3-cromanol igualmente caracterizados pela presença na posição 4 de um grupo 2-oxoheterocic1ico. Por fim, o pedido de patente europeia 312 432 descreve derivados do cromeno substituídos na posição 4 por um grupo 2-oxo-1-piridilo.
Todos os compostos descritos nestas patentes ou pedidos de patentes apresentam em comum uma actividade importante sobre o sistema cardiovascular e especialmente como em antidepressores.
Descobriu-se agora, segundo o presente invento, que modificando a natureza do substituinte na posição 4 obtinha-se de maneira surpreeendente compostos tende apenas uma fraca ou nula actividade sobre o sistema cardiovascular, mas possuindo uma actividade muito interessante sobre o sistema nervoso central, e nomeadamente como antidepressor.
Os compostos segundo o invento correspondem à fórmula geral
d)
na qua1:
- Z representa um halogénio ou um grupo ciano, acetilo, trifluoroacetilo, nitro, alquiltio C^-C^, carboxi, fosfono, di a 1coxifosfoni1 o, a 1coxicarbonilo, o grupo alcoxi contendo de 1 a 3 ãtomos de carbono;
- R1 designa um grupo hidroxilo e R2 representa hidrogénio, ou ainda R^ e R2 tomados em conjunto constituem uma ligação suplementar entre os átomos de carbono que os contém:
- Rg representa
- um grupo NH-X-R^ no qual X designa uma ligação directa ou um grupo S02 e
R^ representa um grupo fenilo não substituído ou substituído 1 ou 2 vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo CpC4, um grupo trifluorometilo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)2, um grupo -COOAlq, um grupo OAlq, nas quais Alq designa alquilo em Cpc^;
- um grupo -S-Rg ou de Rg representa um grupo alquilo C^-C^, um grupo cicloalquilo Cg-C?, um grupo fenilo não substituído ou substituído 1 ou 2 vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C^C^, um grupo trifluorometilo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)2, um grupo -COOAlq, um grupo OAlq, nas quais Alq designa um grupo alquilo C^-C^; ou ainda Rg designa um grupo -AlqN (Alq)2 onde Alq ê tal como definido anteriormente;
- um grupo SO2Rg onde Rg é tal como anteriormente definido; assim como os sais que os compostos da fórmula (I) são susceptíveis de fornecer com os ácidos farmacêuticamente aceitã veis quando o substituinte Rg compreende um grupo amino.
Na presente descrição e nas reivindicações que se seguem, entende-se por halogénio um átomo de flúor, cloro ou bromo.
presente invento tem igualmente como objectivo um processo de preparação dos compostos de fórmu1 a (I).
Quando R1 representa um hidroxilo , os 3-cromanois nos quais Rg é um grupo NHR^ ou SRg são obtidos tratando o epóxido.
com uma amina R^NHg ou um tiol correspondente HSRg.
A reacção de abertura do epóxido (II) é conduzida a uma temperatura compreendida entre 10 e 1009C num solvente orgânico inerte, como um álcool , dioxano, tetrahidrofurano, éter meti1-ter-tiobuti1ico, dimetilsulfoxido ou dimetilformamida na presença de um agente de condensação básico, tal como o hidreto de sódio ou um hictoxilo de amónio quaternário, como o hidróxido de benziltrimeti1 amónio.
Nestas condições em que se opera, a abertura do epôxido (II) conduz a um derivado 3-cromanol de configuração trans.
Os epóxidos de partida (II) são conhecidos; são nomeadamente descritos na patente belga N2 852 955 e no pedido de patente europeia 296 975.
Quando Rg representa um grupo -NHSO2R4 não é possível abrir 0 epóxido pela sulfonamida correspondente. Neste caso, os compostos (I) correspondentes são obtidos a partir dos derivados do 4-amino 2,2-dimetil 3-hidroxi cromano (III) para substituição do grupo amino pela sulfocloreto R^SO^Cl segundo 0 esquema:
R4S02Cl -> (IXR^ = NHSO^R^)
A reacção é efectuada no meio de um solvente, capaz de fixar 0 ácido clorídrico que se forma, tal como a piridina, a uma temperatura compreendida entre 20 e 502C.
Os derivados aminados (III) são conhecidos ou preparados segundo 0 método descrito em particular no pedido de patente EP 76 075, por abertura do epóxido (II) com amoníaco.
Por fim, quando Rg representa um grupo SOgRg, os compostos (I) correspondentes são obtidos por oxidação com ãgua oxigenada ou um perácido orgânico dos compostos (I), onde Rg é um grupo -SRg, preparados como anteriormente indicado. Procede-se de maneira habitual num solvente inerte, tal como clorofórmio a uma temperatura pouco elevada (10 a 30SC).
Quando R1 e Rg representam juntos uma ligação os derivados de cromano de fórmula (I) são obtidos por desidratação dos 3-cromanois correspondentes.
A desidratação é efectuada com um hidreto alcalino tal como o hidreto de sódio num solvente inerte, tal como o tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre 50 e 100QC.
No caso onde Z=CN, segundo uma derivante do processo, pode retirar-se de um 3-bromo-6-ciano-4-hidroxi cromano que se trata com uma amina NHgR^, um tiol HSRg (ou seu sal alcalino) em presença de um agente de condensação, tal como hidreto de sódio, no seio de um solvente tal como dimetilsulfoxido.
Efectua-se assim numa só etapa:
- A fonação in situ do epóxido (II) a partir de bromohidrina de partida.
- A formação do epóxido pela amina ou o tiol,
- A desidratação do 3-cromanol assim obtido em cromeno.
Os exemplos seguintes não limitativos ilustram a preparação do composto de fórmula (I).
Exemplo 1
Trans-4-(4-cloro ani 1 ino)-6-ciano-2,2dimeti1-3 hidroxi cromano (SR 44545) (I) : Z = CN, R1 = OH, Rg = H, Rg \λ
—Cl
Aquece-se ao refluxo durante 72 horas uma solução de 3 g de 6-ciano-2,2-dimeti1-3,4 epoxi cro meno e 2,1 g de pa racloroan i 1 i na em 50 ml de etanol.
Evapora-se o solvente no vácuo e re cupera-se o resíduo em éter.
Lava-se a solução com água, seca-se e evapora-se o solvente. 0 resíduo cristaliza em hexano. Recristalisa-se em éter isopropi1ico.
Peso: 1 g, F.: 1252C.
Exemplo 2
Trans-6-ciano-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-metoxicarbonil ani lino) cromeno (SR 44588).
COOCH.
cn 1 ~~ CN' = OHZ = hz r3
Procede-se como no exemplo substituido a paracloroani 1 ina por uma quantidade equivalente de antranilato de metilo e limitando o período de aquecimento 18 horas. Da mesma maneira, obtem-se o produto esperado.
F.: 1649C.
Exemplo 3
Trans-6-ciano-2,2-dimetil-3-hidroxi-(2-trif1uorometilo 1 -benzenossulfonamido) cromano (SR 44655)
-11—-Μ-^_
Agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas a mistura de 1 g de 4-amino-6-ciano-2,2-dimeti1-3-hidroxi cromeno e 1 g de 2-trifluorometilo benzenossul focloreto em 25 ml de piridina.
Evapora-se a piridina, recupera-se o resíduo em cloreto de metileno.
Lava-se a solução orgânica com uma solução diluída de ácido clorídrico depcis seca-se em sulfato de sódio e elimina-se o solvente no vácuo.
resíduo sólido é recristalizado numa mistura de éter isopropi1ico-isopropanol.
Peso: 0,9 g, F.: 211-2122C.
Exemplo 4
Trans-6-ciano-2,2-dimetil 4-(N,N-dimetilsulfamoilamino)-3-hidroxi cromano (SR 44566) (I)
CN,
OH, R?
Procede-se como no exemplo 3 substituindo o 2-trifluorometilo benzenossu1foc1oreto por uma quantidade equivalente de cloreto de Ν , N-dimeti1sulfamoilo.
F.: 172-173SC (éter ísopropi1ico).
Exemplo 5
Trnas-4-(4-cloro feniltio)-6-ciano-2,2-dimeti1-3-hidroxi cromano (SR 44611)
Aquece-se ao refluxo durante 5 horas a mistura de 2 g de 6-ciano-2,2dimeti1-3,4-epoxi cromano e 1,8 g de paraclorotiofenol em 15 ml de dioxano e 0,3 ml de uma solução metanólica a 35% de hidroxido de benziltrimeti1amón io.
Evapora-se o solvente no vácuo e recupera-se o resíduo em pentanol.
Depois da cristalização, recristaliza-se em éter isopropí1ico.
F.: 143-C.
Exemplo 6
Cloridrato de trans-5-c i ano-2,2-d iiet i 1 -4-(2-d imet 11 ami no-et i 1 ti 1)-3-hidroxicromano (SR 44652 A) ,CH( I) : Z = CN, R1 = OH,
R2 = H,
-S-(CH2)2-N
CH.
Aquece-se ao refluxo, durante 2 horas, a mistura de 2 g de 6-ciano 2,2-dimeti1-3,4-epoxi cromano e 3 g de cloridrato de 2-dimetilaminoetanotiol em 15 ml de etanol e 12 ml de uma solução metanólica a 35% de hidróxido de benziltrimetilamónio.
Evapora-se os solventes no vácuo e recupera-se o resíduo em 30 ml de água e depois extraí-se com éter. Seca-se a solução étera com sulfato de sódio e evapora-se o solvente no vácuo.
Obtém-se um óleo (4 g) que se dissolve em 8 ml de etanol. Junta-se 1,45 ml de ácido clorídrico concentrado, e depois 60 ml de éter.
Obtem-se um sólido incolor (4 g).
F.: 169-C. Cristalizado com 0,5 molécula de água.
Exemplo 7
4-(4-c1oro-feni1tio)-6-ciano-2,2dimeti1-2H-cromano (SR 44554)
V-.Í(I) : Z = CNZ R1 + Rg = Liaison, R^
—CL
Agita-se a 15eC uma mistura de 7 g de 3-bromo-6-ciano 2,2-dlmeti1-4-hidroxi cromano e 30 ml de dimetilsulfoxido. Junta-se 0,6 g de hidreto de sódio e continua-se a agitação a 152C durante 1 hora.
Junta-se 4,6 g paraclorotiofenato de sódio e agita-se a mistura durante 20 horas a 20eC. Deita-se a mistura reagente em 150 g de gelo e extraí-se com éter. Lava-se a solução orgânica com uma solução de soda 1N, depois com uma solução de ácido clorídrico 1N.
Seca-se a solução em sulfato de sódio e evapora-se o solvente no vácuo.
resíduo oleoso cristaliza. Recristaliza-se uma primeira vez com éter isopropílico e uma segunda vez com isopropanol.
Obtêm-se cristais incolores.
F.: 117SC.
-15Exemplo 8
Trans-6-ciano-4-ciclohexilsulfonil-2,2-dimeti1 - 3-h idrox i cromano (SR 44708) (I) ~ CN, R = QH, R
H,
-SOA) trans-6-dano-4-ciclohexiltio-2,2-dimeti1-3-hidroxi cromano
Aquece-se ao refluxo, durante 8 horas uma mistura de 15 g de 6-ciano-2,2-dimeti1-3,4-epoxi-cromano, 1,2 g de ciclohexilmercaptano e 0,3 g de uma solução metanólica a 35% de hidróxido de benziltrimetilamónio em 10 ml de tetrahidrofurano.
Evapora-se até secar no vácuo e recupera-se o resíduo em 50 ml de éter. Lava-se a solução em água, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se o solvente. Fica um óleo que se recupera com 50 ml de pentano em ebulição. Por arrefecimento a 09C, obtem-se cristais incolores.
F.: 1019C.
B) SR 44708
Mantem-se durante 2 horas a 209C a mistura de 1,2 g do produto anteriormente preparado e 4,8 g de ácido metacloroperbenzoico em 50 ml de clorofórmio.
Junta-se 100 ml de cloreto de metileno e lava-se a solução orgânica com uma solução a 10% de carbonato de sódio , depois com ãgua. Seca-se a solução e evapora-se os solventes no vácuo. Obtem-se um sáido que se recristaliza no etanol absoluto.
F.: 2029C.
Exemplos 9 a 23
Seguindo o modo de execução do exemplo 1, preparam-se compostos segundo o invento descritos no quadro I que se segue:
TABELA I
| Composto n° SR (Exemple) | Z | R6 | R7 | Ponto | de Fusão(Solvente) |
| SR 46063 (9) | NO^ | H | C l-4 | F. : | 183°C ((iPr>20) |
| SR 46142 A (10) | CN | H | H | cloridrato F- ·' ^85 C | |
| (acéton i t r ilo) | |||||
| SR 46143 (11) | CN | H | F-4 | F. : | 125°C (CiPr)2O) |
| SR 46144 (12) | CN | H | C 1-3 | Fc : | 155°C ((iPr) 0) |
| SR 46145 (13) | CN | H | CH^-4 | F. : | 111°C ((iPr)20) |
| SR 46146 (14) | CN | H | OCH^-4 | F. : | 173°C (AcOEt) |
| SR 46276 (15) | CN | H | CF^-4 | RNN | |
| SR 46344 (16) | no2 | H | CL-3 | F. : | 170°C |
| SR 46357 (17) | CN | H | F-3 | F. : | 128°C (CiPr) 0) |
| SR 46358 (18) | CN | H | Br-3 | hemidrato F. : 160-163°C | |
| SR 46462 (19) | CN | Cl-2 | CL-4 | F. : | 168°C ((iPr)^0-hexano |
TABELA I (Cont.)
| Composton° SR (Exemplo) | 1 | R6 | R7 | Ponto de Fusão (solvante) |
| SR 46463 (20) | CN | C1-3 | CH3-4 | E. : 163°C ((i Pr) ^O-hexar.o ) |
| SR 46482 (21) | CN | H | NO-,-3 | F. : 163-165°C ((iPr)^O-hexafõ ) |
| SR 46483 (22) | CN | H | NH^-3 | F. : 173°C ((i Pr)20-hexano) |
| SR 46568 (23) | CN | H | N(CH3)2~3 | F. : 77-79°C (hexaro) |
Para os solventes de recristalização utilizou-se as seguintes abreviaturas:
(iPr)20 = éter isopropílico
AcOEt = acetato de etilo composto SR 46276 foi caracterizado pelo seu espectro de RMN.
Os produtos segundo o invento foram estudados no que diz respeito à sua actividade terapêutica.
Assim, os produtos de acordo com o invento foram submetidos ao teste de natação forçada segundo Porsotol e al. (Archives Internationa1es de Pharmacodynamide 1977, 229, 327, 336).
Ratos fêmeas (Iffa Credo) de 22-24 g são mergulhados durante 6 minutos num copo contendo 800 ml de ãgua e 24 + 1SC.
Os tempos de imobilidade são medidos durante 4 minutos do 2S ao 63 minuto.
Os resultados são exprimidos em percentagem de inibição dos tempos de imobilidade dos animais tratados em frente de animais testemunhas.
No quadro II que se segue são indicados os resultados obtidos em diversos produtos segundo o invento .
| Produ jta | Doses mg/kg via i·P- | '4 de inibição |
| SR 44546 | 0,06 | 16 |
| 0,25 | 44 | |
| SR 44588 | 0,06 | 20 |
| 0,125 | 27 | |
| SR 44.665 | 0,06 | 24 |
| 34 | ||
| SR 44666 | 0,06 | 21 |
| 1 | 23 | |
| SR 44652 | 0,06 | 25 |
| 0,125 | 27 | |
| SR 44554 | 0,06 | 33 |
| SR 44708 | 0,06 | 21 |
| 0,25 | 37 | |
| SR 46142 A | 0,06 | 40 |
| SR 46143 | 0,06 | 27 |
| SR 46276 | 0,06 | 40 |
Estes resultados mostram que os produtos testados são dotados de propriedades antidepressivas manifestando-se em doses fracas.
Por outro lado, os produtos de acordo com o invento foram estudados no que diz respeito às suas propriedades cardiovascu1 ares e nomeadamente assuas propriedades antihipertensivas. No rato espontaneamente hipertenso, os produtos não mostraram nenhuma actividade, mesmo com doses muito superiores às que são activas sobre sistema nervoso central.
Enfim, os produtos de acordo com o invento não manifestam nenhum sinal de toxicidade nas doses em que eles são activos.
Os produtos de acordo com o invento são então utilizáveis em medicina enquanto medicamentos activos no sistema nervoso central.
De acordo com um segundo aspecto, o presente invento diz respeito a composições farmacêuticas contendo uma dose efectiva de um composto de fórmula (I) com excipientes convencionais.
Os excipientes utilizados são escolhidos de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejada.
Nas composições farmacêuticas do presente invento para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa ou rectal, os princípios activos da fórmula (I) que se segue, ou os seus eventuais sais, podem ser administrados sob formas unitárias de administração, misturando com veículos farmacêuticos clássicos,
a seres humanos para a profilaxia ou otratamento das perturbações ou das doenças anteriores. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tal como comprimidos, cápsulas, pós, granulados e soluções ou suspensões orais, as formas de administração bucal, as formas de administração sub-cutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal.
A fim de obter um efeito profilácticc ou terapêutico desejado, a dosagem do princípio activo pode ser variada entre 0,5 e 25 mg por Kg de peso corporal e por dia.
Cada dose unitária pode conter de 5 a 500 mg, de preferência de 25 a 300 mg, de ingredientes activos em combinação com um veículo farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia de maneira a administrar uma dosagem diária de 25 a 2500 mg de preferência de 125 a 1500 mg.
Quando se prepara uma composição sólida sob.,a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico tal como a gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma arábica ou análogos. Podem-se cobrir os comprimidos de sacarose, de um derivado celulósico ou doutras matérias apropriadas ou ainda se podem tratar de tal maneira que tenham uma actividade prolongada ou retardada e que eles libertem de uma maneira contínua uma quantidade predeterminada de princípio activo.
Obtém-se uma preparação de cápsulas misturando.o ingrediente activo com um diluente e deitando a mistura obtida em capsulas moles ou duras.
-23Uma preparação sob forma de xarope ou de elixir ou por administração sob a forma de gotas pode conter o ingrediente activo conjuntamente com um adoçante, acalórico de preferência, de metilparaben e de propilparaben como antisépticos, assim como um agente dando determinado gosto e uma côr apropriada.
Os pós e os granulados dispersos na água podem conter o ingrediente activo nz mistura com agentes de dispersão ou de agentes humectantes, ou de agentes para pôr em suspensão, como a polivini1 pirrolidona, do mesmo modo que com adoçantes ou correctores de gosto.
Para administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou de polietilenoglicol.
Para uma administração parenteral, utiliza-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou agentes humectantes farmacológicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol.
principio activo pode ser formuladc igualmente sob a forma de microcápsu1 as , eventualmente com um ou mais suportes de aditivos.
A título de exemplo de uma preparaçãc galénica podem preparar-se cápsulas contendo:
- SR 44546 0,050 g
- lactose 0,100 g
- estearato de magnésio 0,025 g misturando intimamente os ingredientes anteriormente referidos e deitando a mistura em cápsulas de gelatina dura.
Claims (5)
15. - Processo para a preparação de compostos de fórmula:
na qual:
- Z representa halogénio, ou um grupo ciano, acetilo, trlf luoroacetilo, nitro, alquiltio C.|-C4, carboxi, fósforo, dialcoxifosfonilo, a 1coxicarbonilo, grupos alquiltio e alcoxi contendo 1 a 3 ãtomos de carbono;
- R^ designa um grupo hidroxilo e Rg representa hidrogénio;
- Rg representa:
. um grupo NH-R^, na qual R^ representa um grupo fenilo não substituido ou substituido uma ou duas vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C^C^, um grupo trifluorometilo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)g, um grupo -COO Alq, um grupo alquilo C^-C^;
. um grupo -S-Rg onde R5 representa um grupo alquilo C^-C^, um grupo cicloalquilo Cg-C?, um grupo fenilo não substituido ou substituido uma ou duas vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C.|-C4, um grupo trifluorome-26- tilo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)2, um grupo -COO Alq, um grupo OAlq^, -COO Alq, um grupo OAlq, nas quais -Alq N(Alq)2 onde Alq é como anter1ormente cfefinido .um grupo S02R5 onde R2 ê como anteriormente definido, assim como os sais que os compostos de fórmula (I) podem fornecer com ácidos farmacêuticamente aceitáveis quando o substituinte Rg compreende um grupo amino;
caracterizado por;
- se fazer reagir um epoxido com uma amina R^NHg ou um tiol HSRg no seio de um solvente inerte a uma temperatura compreendida entre 10° e 100°C na presença de um agente básico tal como hidreto de sódio ou hidróxido de benziltrimetilamónio para formar o cromanol (1) onde R representa um grupo NH-R^ ou SR^;
- se oxidar eventualmente com água oxigenada ou um perácido orgânico, o cromanol (I) onde Rg é SO2R5;
- se desidratar eventualmente os 3 - cromanois assim obtidos nos correspondentes cromenos, a uma temperatura compreendida entre 50° e 100°C;
- se salificar eventualmente o composto de fórmula (I) de acordo com um processo conhecido quando Rg contém um grupo amino.
2a. - Processo para a preparação de compostos de fórmula:
na qual :
- Z representa halogénio, ou um grupo ciano, acetilo, trifluoroacetilo, nitro, alquiltio C1-C4, carboxi, fósforo, di alcoxifosfonilo, alcoxicarbonilo, grupos alquiltio e alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono;
- R1 designa um grupo hidroxilo e R2 representa hidrogénio;
- R3 representa:
.um grupo NH-S02-R4, na qual R4 representa um grupo fenilo não substituído ou substituído uma ou duas vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C^C^, um grupo trifluorometilo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)2, um grupo -COO Alq, nas quais Alq designa um grupo alquilo C^C^;
.um grupo -S-Rg onde Rg, representa um grupo alquilo C.j-C4, um grupo cicloalquilo Cg-C?, um grupo fenilo não subs tltuido ou substituido uma ou duas vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C^C^, um grupo trifluorometilo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)g, um grupo -COO Alq, um grupo OAlq, nas quais Alq designa um grupo alquilo C^-C^; ou ainda Rg designa um grupo -AlqN(alq)g onde Alq é como anteriormente definido, caracterizado por:
- se fazer reagir o epóxido (II) com amoníaco para formar o cromanol (I) onde Rg representa -NHg;
- se substituir o grupo amina primária segundo um processo conhecido por um cloreto de ácido sulfónico para formar o cromanol (I) onde Rg é o grupo -NH-SOg-R^;
- se desidratar eventualmente os 3 - cromanois assim obtidos nos correspondentes cromenos por acção de um hidreto num solvente inerte, a uma temperatura compreendida entre 50° e
100°C.
33. - Processo para a preparação de compostos de fórmula;
CH (I) na qual:
- Z representa um halogénio ou um grupo ciano, acetilo, trif1uoroacetilo, nitro, alquiltio C^-C4, carboxi, fosforo, dialccxifosfonilo, alcoxicarbonilo, grupos alquiltio e alcoxi contendo de 1 a 3 ãtomos de carbono;
- R1 e R2 tomados em conjunto constituem uma ligação suplementar entre os átomos de carbono que os comportam;
- Rg representa;
.um grupo NH-X-R^ na qual X designa uma ligação direeta ou um grupo S02 e R^ representa um grupo fenilo não substituido ou substituido uma ou duas vezes por um halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C^C^, um grupo trif luorometi lo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)2> um grupo -COOAlq, um grupo OAlq, nas quais Alq designa um grupo alquilo C.j-C4;
.um grupo -S-Rg onde Rg representa um grupo alquilo C^-C^, um grupo cicloalquilo Cg-C?, um grupo fenilo não substituido ou substituido uma ou duas vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C^C^, um grupo trifluorometilo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)2 um grupo -COO Alq, um grupo OAlq, nas quais Alq designa um grupo alquilo C^-C^; ou ainda Rg designa um grupo -AlqN(Alq)2 onde Alq é tal como anteriormente definido;
.um grupo SOgRg onde Rg é tal como anteriormente definido; assim como os sais que os compostos de fórmula I são susceptíveis de fornecer ácidos farmacêuticamente aceitáveis quando o substituinte Rg compreende um grupo amino, caracterizado por se submeter a uma desidratação os 3- cromanois correspondentes obtidos pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 2 e eventualmente se salificar composto (I) segundo um processo conhecido quando Rg gonstitui um
-30grtpo amino.
4â.- Processo para a preparação de composto de fórmula na qual:
- Z representa um grupo ciano;
- R| e tomados em conjunto constituem uma ligação suplementar entre os átomos de carbono que os comportam;
- Rg representa:
.um grupo NH-X-R^ no qual X representa uma ligação directa ou um grupo S02 e R4 representa um grupo fenilo não substituído ou substituído uma ou duas vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C.|-C4, um grupo triglurometilo, um grupo amino, um grupo -N(Alq)2, um grupo -COOAlq, um grupo OAlq, nas quais a Alq designa um grupo alquilo .um grupo -S-Rg onde Rg representa um grupo alquilo um grupo cicloalquilo Cg-C?, um grupo fenilo não substituido ou substituido uma ou duas vezes por halogénio, um grupo nitro, um grupo alquilo C^C^, um grupo tri f luorometi lo um grupo amino, um grupo -N(Alq)2» um grupo -COOAlq, um grupo OAlq, nas quais Alq designa um grupo alquilo C1~C4; ou ainda Rg designa um grupo -Alq N(Alq)2 onde Alq é tal como antrriorm nte definido;
.um grupo S02Rg onde Rg é tal como anteriormente definido; assim como os sais que os compostos da fórmula I são susceptfveis de fornecer com ácidos farmacêuticamente aceitáveis quando 0 substituinte Rg compreende um grupo eiano; caracterizado por se tratar 0 3-bromo-6-ciano-4-hidroxi-cromano com amina NHgR^ ou um tiol HS-Rg no seio de um solvente inerte na presença de um hidreto alcalino para formar directamente 0 cromano correspondente (I) onde Rg é -NH-R^ ou -SRg e eventualmente se salificar 0 composto (I) segundo um processo conhecido cpando Rg contem grupo amino.
5?. - Método de utilização dos compostos obtidos por um dos processos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para a preparação de medicamentos úteis para 0 tratamento de estados depressivos, caracterizado por se administrar ao paciente, necessitado de tal tratamento, 0 referido medicamento, estando a dosagem do principio activo afim de obter um efeito profiláctico ou terapêutico compreendida entre 0,5 e 25 mg por kg de peso corporal por dia, e contendo cada dose unitária de 5 a 500 mg de
-32preferência de 25 a 300 mg do principio activo, em combina ção com um veículo farmacêutico.
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Effective date: 19950510 |
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| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19961130 |