[go: up one dir, main page]

PT90864B - Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT90864B
PT90864B PT90864A PT9086489A PT90864B PT 90864 B PT90864 B PT 90864B PT 90864 A PT90864 A PT 90864A PT 9086489 A PT9086489 A PT 9086489A PT 90864 B PT90864 B PT 90864B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
cyano
dimethyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
PT90864A
Other languages
English (en)
Other versions
PT90864A (pt
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Jacques De Peyer
Gunther Hausler
Hanns Wurziger
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3820506A external-priority patent/DE3820506A1/de
Priority claimed from DE3835011A external-priority patent/DE3835011A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PT90864A publication Critical patent/PT90864A/pt
Publication of PT90864B publication Critical patent/PT90864B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA DO IEVENTO ;
, I para
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CROMANO E DE COMPO SIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COUTEM ;
! que atresenta i í
; ! MERCK PATEUT GE3ELLSCHAFT MIT BSSCHRANKTER HAFTUNG, alemã, industriei, com sede em 6100 Darmstadt, República Federal da
Alemanha.
[R E S U Μ O i
;^A invenção refere-se ao processo para a preparação de deriva!dos de cromano de fórmula I
íjna qual os símbolos têm as significações referidas nas reivindicações, caracterizado por, para a preparação de compostos 'de fórmula I em que X-Y representa =CR^-CR^R® ou =CH-CHR®, se ifazer reagir um 3,4-epoxi-cromano de fórmula Ila ou um derivaido de cromano de fórmula Ilb
I bad original
(Ha) (Hb) com um composto de fórmula III (III) e/ou se desidratar ou alquilar um composto de fórmula I em |
O !
que X-Y representa =CH-CR (OH), e/ou se epoxidar um composto de fórmula I em que X-Y representat=C=CR, e/ou se isomerizar um composto de fórmula I em que X-Y representa/ /\ =C - CH- por tratamento com um catalisador ácido, =CH-CO, e/ou num composto de fórmula I se trocar um ou mais radicais R^,
R , R° e/ou R noutros radicais R , Rp, R e/ou R , e/ou se transformar um composto básico de fórmula I num seu sal de í adição de ácido por tratamento com um ácido. j i
i compostos de fórmula I possuem acção terapêutica e/ou pro- ί
O i filácticas no tratamento sobre o sistema cardiovascular, e podem ser usados para o tratamento e a profilaxia de insuficiência cardíaca, de angina do peito, de hipertensão sanguí- j nea, de incontinência e de alopecia.
A presente invenção refere-se a novos derivados de cromano de
(I) fórmula I
na qual
X-Y representa representa / \ 8 8 =C - CR-, =CH-CO- ou =CH-CHR bem , 5 como também, no caso de o radical R não estar hidrogenado nem total nem parcialmente, representa também =CR -CRJR ou =CH-CR5 * * 8(0A),
A,
8
R e R representa cada um hidrogénio ou A,
R1 e R2 em conjunto representam também alquileno com 3 a 6 átomos de carbono,
Rrepresenta representa
Rhidroxilo ou OAc, hidrogénio, em conjunto representam também uma ligação,
R representa um radical piridiloxi, piridaziniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, oxo-di-hidro-piridiloxi, oxo-di-hidro-piridaziniloxi, oxo-di-hidro-pirimidiniloxi, oxo-di-hidro-piraziniloxi, ΙΗ-2-piridon-l-ilo, ΙΗ-4-piridon-l-ilo, ΙΗ-4-piridazinon-l-ilo, ΙΗ-6-piridazinon-l-ilo, 1H-2-
ί -pirimidon-l-ilo, ΙΗ-4-pirimidinon-l-ilo
ΙΗ-6-pirimidhon-l-ilo, ΙΗ-2-pirazinon-l-ilo, 3H-2-pirrolinon-l-ilo, 5H-2-pirrolinon-l-ilo, ΙΗ-2-quinolinon-l-ilo, 2H-l-isoquinolinon-2-ilo, 2H-l-ft.alazinon-2-ilo, 3H-4-quinazolinon-3-ilo, ou ΙΗ-2-tiopiridon-l-ilo, não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos í por A, fluor, cloro, bromo, iodo, OH,
OA, OAc, N02, NH2, AcNH, HOOC e/ou AOOC, podendo estes radicais ser também total ou parcialmente hidrogenados, < r-i
R° e R representam cada um hidrogénio, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mercaptoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, N02, NHg, NHA, NA2, CN, F, j Cl, Br, I, CFp ASO, ASO2> AO-SO, AO-S02, AcNH, AO-CO-NH, HgNSO, HANSO, a2nso, h2nso2, hanso2, a2nso2, h2nco, HANCO, A2NC0, H2NCS, HANCS, A2NCS, ASONH ASO2NH, AOSONH, AOSO2NH, ACO-alquilo, j nitro-alquilo, ciano-alquilo, A-C(=NOH) !j ou a-c(=nnh2) , : i :R representa também piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo,
A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ί
í alquilo representa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e
Ί .1 iAc representa alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou 1 aroílo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como os seus sais.
!A invenção refere-se em especial aos compostos de fórmula ge-i i í irai I nos quais !
! i
S J íX-Y representa j : 1 0 !
/ \ 8 8 5 =C - R -, =CH-CO- ou =CH-CHR , assim como, no caso de R5 representar um radical lH-4-piridon-l-ilo, ΙΗ-4-piridazinon-l-ilo, ΙΗ-4-pirimidinon-l-ilo, lH-2-quinolinon-l-ilo, 2H-1-isoquinolinon-2-ilo, 2H-1-ftalazinon-2-ilo, ou 3H-4-qninazolinon-3-ϋο, não substituído ou monossubstituído ou dissubs-J
I tituído por A, flúor, cloro, bromo, iodo, OH, OA, OAc, NC^,
NH9, AcNH, HOOC e/ou AOOC (podendo estes radicais também ser z 7 total ou parcialmente hidrogenados) e/ou, no caso de R representar piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, representa também =CR^-CR^R8-, ou no caso de 0 radical R^ nãoí ser hidrogenado nem total nem parcialmente, representa tambémj =CH-CR8(0A). '
São conhecidos compostos análogos por meio das Patentes Euro- ;
peias EP-A1-76 075 e EP-A1-173 848. * !
A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades importantes, especialmente os que possam [ ser utilizados para a preparação de medicamentos. :
i
Descobriu-se agora que os compostos de fórmula I e os seus j sais fisiologicamente aceitáveis, a par de uma boa inocuidade, apresentam importantes propriedades farmacológicas. Assim, os compostos actuam sobre 0 sistema cardiovascular, podendo-se observar em regra, para doses baixas, uma acção selectiva1 sobre 0 sistema das coronárias, e para doses elevadas, um efei to hipotensor sanguíneo. Sobre 0 sistema das coronárias actuam por exemplo através da redução da resistência e do aumento do caudal, permanecendo reduzida a influência sobre a frequência cardíaca. Além disso, os compostos apresentam também uma ac-
ção relaxante sobre diversos órgãos de músculos lisos (tracto gastro-intestinal, sistema respiratório e útero). As acções dos compostos podem ser verificados com recurso a métodos co- j nhecidos, como os que são indicados por exemplo nas Memórias j Descritivas das Patentes Europeias EP-A1-76 075, EP-A1-173 84$ ou da Patente Australiana AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc n2. 081 769) assim como por K. S. Meesmann et al, Arzneimittelforschung 25, (11) 1975, 1770-1776. Como animais de ensaio sãc por exemplo, apropriados ratos, ratazanas, cobaias, cães, ga- [ tos, macacos e porcos. ί |
Os compostos podem pois ser utilizados como substâncias activas para medicamentos na medicina humana e veterinária. Além disso, podem ainda ser utilizados como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas de medicamentos .
Nas fórmulas indicadas, A representa um grupo alquilo de preferência de cadeia linear com 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente, 1 a 4 átomos, especialmente, 1, 2 ou 3 átomos de ! carbono, em particular e preferivelmente metilo, e ainda de preferência etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e ainda, de preferência, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metilpentilo).
2
Se R e R em conjunto representarem alquileno, o grupo alqui-; jleno é então de preferência não ramificado e é preferivelmen- [ 'te em particular -(CH2)n-, significando n 3, 4, 5 ou 6.
grupo alquilo representa de preferência -CH2~ ou -CE^CE^[Ac representa de preferência alcanoílo com 1 a 6 átomos de [carbono, especialmente, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e, de ! 'preferência em particular, formilo ou acetilo, e ainda de preferência propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo ou hexanoílo, e ainda de preferência benzoílo, o-toluílo, m-toluí-
s
I i
lo, p-toluílo, 1-naftoílo- ou 2-naftoílo. 0 grupo X-Y repreΛ 4 3 8 senta de preferencia =CR -CR R -, em particular e de preferência, =CH-CR (OH)- ou =C=CR -, especialmente de preferência =CH-CHOH- ou =C=CH-; representa ainda de preferência =C - CR cialmente especialmente =C - CH-), =CH-CO-, =CH-CHR®- (espe=CH-CH2) ou =CH-CR®(OA)- /êspecialmente =CH-CH(OA)z7r
R e R representam de preferencia, cada um, alquilo, especialmente, cada um, metilo ou etilo, preferivelmente cada um metilo.
R^ e R^ representam de preferência em conjunto uma ligação simples. No caso de R^ representar hidrogénio, R^ representa de preferência OH, O-CHO ou O-COCH^.
!
R representa de preferência um dos radicais não substituídos j
ΙΗ-2-piridon-l-ilo, 2-hidroxi-4-piridiloxi ou 6-hidroxi-3-pi1 ridaziniloxi, e ainda 2-p'iridiloxi, 3-piridiloxi ou 4-piri- I diloxi, 3-hidroxi-lH-6-piridazinon-l-ilo ou lH-4-hidroxi-2-piridon-l-iio, e ainda preferivelmente os radicais não substituídos ΙΗ-2-pirazinon-l-ilo, ΙΗ-6-piridazinon-1-ilo, 4,5-di-hidro-ΙΗ-6-piridazinon-1-ilo, ΙΗ-2-pirimidinon-l-ilo, 1H-6- í
-pirimidinon-l-ilo, 3H-pirrolinon-l-ilo ou 5H-pirrolinon-l5 ;
-ilo ou ΙΗ-2-tiopiridon-1-ilo. R representa ainda de preferência os radicais não substituídos ΙΗ-4-piridon-1-ilo, 1H-4- -piridazinon-l-ilo, ΙΗ-4-pirimidinon-l-ilo, ΙΗ-2-quinolinon- ;
-1-ilo, 2H-l-isoquinolinon-2-ilo, 2H-l-ftalazinon-2-ilo ou i '
3H-4-quinazolinon-3-ilo. No caso de R representar um anel pi-: ridono ou tiopiridono substituído, este anel é então de pre- ; tferência monossubstituído nas posições 3, 4 ou 5, ou dissubs[tituído nas posições 3 e 5. Os substituintes especialmente : preferidos são OH, N09 e NH9, e ainda AOOC, OA, cloro, bromo e NHCOCH9, e os radicais R substituídos especialmente prefe-
íí ridos são em particular 4-hidroxi e ainda 3-bidroxi-, 5-hidro4 jxi- e 6-hidroxi-, 3-metoxi, 4-metoxi ou 5-metoxi ou 6-metoxiÍ3-acetoxi-, 4-acetoxi- ou 5-acetoxi-, ou 6-acetoxi-, 3-cloro-; Í5-cloro- ou 6-cloro-, 3-nitro- ou 5-nitro-, 3-amino- ou 5-ami-| no-, 3-carboxi- ou 5-carboxi-, 3-metoxicarbonilo- ou 5-metoxicarbonilo-, 3-etoxicarbonilo- ou 5-etoxicarbonilo-, 3-acetamido- ou 5-acetamido- , 3,5-dicloro-, 3,5-dibromo-, 3-cloro-5-ni4 í
tro-, 3-nitro-5-cloro-, 3-bromo-5-nitro-, 3-nitro-5-bromo-,
3,5-dinitro-, 3- cl oro- 5-amino- , 3-amino-5-cloro-, 3-bromo-5-amino-, 3-amino-5-bromo-, 3-cloro-5-acetamido-, 3-acetamido-5-cloro-, 3-bromo-5-acetamido- e 3-acetamido-5-bromo-lH-2- j -piridõn-l-ilo ou ΙΗ-2-tiopiridon-l-ilo, 1H-4- ou lH-5-hidroI ίxi-6-piridazinon-1-ilo, 1H-3-, 1H-4- ou lH-5-metoxi-6-pirida-! zinon-1-ilo, 1H-3-, 1H-4- ca ΙΗ-5-etoxicarbonil-o-piridazinon-·· -1-ilo, 1Η--Ί-, 1H—5— ou ΙΗ-6-hidroxi-2-pirimidinon-1-ilo, 1H-2- ou lH-4-hidroxi-6-pirimidinon-1-ilo.
R pode representar ainda de preferência 3,4-di-hidro-lK-2,-piridon- 1-ilo, 2,3-di-hidro-6H-2-piridon-1-ilo, 5,3-di-hidro-i j-ΙΗ-2-piridon-1-ilo, 2-piperidinon-l-ilo, 2,3-di-hidro-lH-6- ;
|piridazinon- 1-ilo, 1,2-di-hidro-5H-6-piridazinon-1-ilo, 4,5í-di-hidro-IH-c-piridazinon-1-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-οι-piridazinon-1-ilo, 3,4-di-hidro-lH-2-Oirimidinon-l-ilo, 1,6~ i
-di-hidro-3H-2-pirimidinon- 1-ilo, 5 , o-di-hidro-ΙΗ-2-pirimidi- : non-l-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidro-lH-2-pirimidinon-1-ilo, 2,3i-di-hidro-lH-6-pirimidinon-1-ilo, 1,2-di-hidro-5H-6-pirimidiinon-1-ilo, 4,5-di-hidro-lH-ô-pirimidinon-1-ilo, 2,3,4,5i-tetra-hidro-lH-6- oirimidinon- 1-ilo, 3,4-di-hidro-lH-2-piraI i jzinon-1-ilo, 1,6-di-hidx>-3H-2-pirazinon- 1-ilo, 5,β-di-hidro- ί [-1H-2-pirazinon-1-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidro-lH-2-pirazinon-1j-il-2-pirrolidinon-1-ilo, 3,4-di-hidro-lH-tiopiridon-1-ilo, i2,3-di-hiro-6H-2-tiopiridon- 1-ilo, 5 , b-di-hidro-lH-2-tiopiridon-l-ilo.
I í
7
Em R e R , os radicais adiante representam de preferência:
A: Metilo e ainda etilo;
AO: Metoxi, e ainda etoxi;
ACO: Acetilo, e ainda propionilo;
ACS: Tioacetilo, e ainda tiopropionilo;
AOOC: Metoxicarbonilo, e ainda etoxicarbonilo;
AO-CS: Metoxi-tiocarbonilo, e ainda etoxi-tiocar- carbònil;
ACOO: Acetoxi, e ainda propionoxi;
ACSO: Tio(no)acetoxi, e ainda tio(no)propionoxi;
Hidroxialquilo: Hidroximetilo ou 1- ou. 2-hidroxietilo;
Mercaptoalquilo: Mercaptometilo ou 1- ou 2-mercaptoetilo;
NHA: Metilamino, e ainda etilamino;
NA2: Dimetilamino, e ainda dietilamino;
ASO: Metilsulfinilo, e ainda etilsulfinilo;
AS02: Metilsulfonilo, e ainda etilsulfonilo;
AO-SO: Metoxi-sulfinil, e ainda etoxi-sulfinil;
A0-S02: Metoxi-sulfonil, e ainda etoxi-sulfonilo;
Ac-NH: Acetamido, e ainda formamido, propionamido ou benzamido;
AO-CO-NH: i Metoxicarbonilamino, e ainda etoxicarbonilamino;
ÍHANSO: i 1 Metilaminosulfinil, e ainda etilaminosulfi- nilo;
A2NS0: Dimetilaminosulfinil, e ainda dietilamino- s ulfiniJo;
HANS02: Ketilaminosulfonilo, e ainda etilamino-sulfonilo;
A2NS02:
HANCO:
A2N0C:
HANCS:
A2NCS:
ASONH:
AS02NH:
AOSONH:
AOSOgNH:
)ACO-alquilo:
íi iíNitroalquilo: !‘Cianoalquilo: A-C( = NOH):
A-CONE^ :
Dimetilaminosulfonilo, e ainda dietilamino- ; sulfonilo; ;
N-Metilcarbamoilo, e ainda N-etilcarbamoilo5 t
Ν,Ν-Dimetilcarbamoilo, e ainda Ν,Ν-dietil- j carbamoilo; |
I
N-Metil-tiocarbamoilo, e ainda N-etiltio- í carbamoilo; j
Ν,Ν-Dimetil-tiocarbamoilo, e ainda N,N-dietil-tiocarbamoilo;
Metilsulfinilamino, e ainda etilsulfinilí amino; j
Metilsulfonilamino, e ainda etilsulfonilamino;
í
Metoxisulfinilamino, e ainda etoxisulfinilamino;
i
Metoxisulfonilamino, e ainda etoxisulfonilamino;
I
2- Oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo,
3- oxopentiio;
Nitrometil, 1- ou 2-nitroetilo;
ί
Cianometilo, 1- ou 2-cianoetilo;
1-Cximinoetilo, e ainda 1-oximinopropilo; !
I
1-Hidrazonoetilo, e ainda 1-hidrazonopropilo,
Ό radical R pode representar ainda 2-piridilo, 3-piridilo ou j ;:(preferÀHlmente) 4-piridilo, e ainda 3-piridazinilo ou 4-piri-i qdazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo ou 5-pirimidinilo ou pirazinilo. j ' 6 7 'Os radicais R° e R estão ligados de preferência nas posições
- 6 e 7 do sistema cromano. Podem no entanto estar também ligados nas posições 5 e 6, 5 e 7, 5 e 8, 6 e 8, bem como 7 e 8. ί í
ô 7 i
Dos radicais R e R um deles representa de preferência hidro-! génio, enquanto o outro é diferente de hidrogénio. Este outro ' radical está ligado de preferência na posição 6, mas também i nas posições 5, 7 ou 8, e representa de preferência ciano ou [ NO^, e ainda de preferência CHO, ACO (especialmente acetilo), ΐ AOOC (especialmente metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo); ACOO (especialmente acetoxi) e ainda de preferência flúor, cloro, bromo, iodo, trifluormetilo, HgNCO, í^NCS, NHg ou 4-piridilo.
O radical R representa de preferência hidrogénio e ainda de ίpreferência metilo ou etilo.
De acordo com o exposto, constitui o objecto da presente invenção em especial os compostos de fórmula I nos quais pelo í menos um dos radicais mencionados tem um dos significados an- teriormente indicados como preferidos. Alguns grupos preferi-i
I dos de compostos podem ser expressos pelas fórmulas Ia até li adiante, que correspondem à fórmula I e nas quais os radicais· não descritos pormenorizadamente têm os significados indica! dos na fórmula I, mas em que ! ί 2 j em Ia R e R representam cada um A;
2 em Ib R e R representam cada um CH^;
Ί O em Ic R e R em conjunto representam alquileno com 3 a j o átomos de carbono;
! 5 ίem Id R representa í ΙΗ-2-Piridon-l-ilo, 2-Pirrolidinon-l-ilo,
2-Hidroxi-4-piridil-oxi ou 6-Hidroxi-3! -piridazinil-ox i;
H 5 em Ie R representa ;
ΙΗ-2-Piridon-l-ilo, 2-Hidroxi-4-piridil-oxi ' em If em Ig em Ih em li ou 6-Hidroxi-3-piridazinil -oxi;
R representa ΙΗ-2-Piridinono-l-ilo;
2
R e R representa CH^
R representa ΙΗ-2-Piridono-l-ilo, 2-Pirrolidinono-l-ilo, 2-Hidroxi-4-p: ridil-oxi ou 6-Hidroxi-3-piridazinil-oxi;
2
R e R representam cada um CH^ e 5
R representa ΙΗ-2-Piridono-l-ilo, 2—Pirrolilidinono-l-ilo, 2-Hidroxi-4-piridil-oxi ou
6-Hidroxi-3-piridazinil-oxi
2
R e R representam cada um CH^ e 5
R representa ΙΗ-2-Piridono-l-ilo.
Além disso, são preferidos os compostos de fórmulas 1' assim como Ia' até li', que correspondem às fórmulas Ia até li, mas θ em que, em cada caso, -X-Y- representa adicionalmente =C-CR (OH)-.
: São ainda preferidos os compostos de fórmulas I'' bem como i Ia até li, que correspondem às fórmulas I e Ia até li mas s
íem que, em cada caso, -X-Y- representa adicionalmente =C=CR íSão ainda preferidos os compostos de fórmula I, I', I, Ia í'até li, Ia' até li', bem como Ia até li, nas quais, em cada caso adicionalmente i
j (a) R° é diferente de hidrogénio e i 7 , \ R representa hidrogénio;
II
Ί 6 '1 (b) R é diferente de hidrogénio e está na posição 6 e r 7 p R representa hidrogénio;
J <
;i(c) R° representa N09, CN, CHO, ACO, HOOC AOOC, ACOO, F, íi C-
Cl, Br, I, CFp H2NCO, H2NCS, ou NH2 e 7
R representa hidrogénio;
(d) R° representa NC>2, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F,
Cl, Br, I, CF3, H2NC0, íyTCS ou NH2 e es tá na posição 6 e η
R representa hidrogénio;
(e) R6 representa N02, CN, CHO, CH3CO, CH3OOC, C^COC ou
CH3COO e 7
R representa hidrogénio;
(f) R6 representa NO2> CN, CHO, CH..CO, CH^OC, C^OOC ou
CH3COO e está na 7
R representa (g) R representa
R representa (h) R° representa e 7
R representa (i) representa
R representa (j) R° representa
R representa posição 6 e l hidrogénio;
N02 ou ciano e hidrogénio;
N02 ou ciano e está na posição hidrogénio;
ciano e hidrogénio;
ciano e está na posição 6 e hidrogénio.
São especialmente preferidos os compostos de fórmulas I, I’, I, Ia até li, Ia' até li’, Ia até li, bem como os restantes grupos de compostos anteriormente designados como preferi θ
dos, nos quais R representa adicionalmente hidrogénio.
8
Em geral os radicais R até R , A, alquilo e Ac tanto anterior como posteriormente referidos têm os significados indica dos para a fórmula I desde que nada seja indicado expressamen te em contrário.
Ε também objecto da presente invenção um processo para a preparação dos derivados de cromano de fórmula I, o qual é caracterizado pelo facto de, para a preparação de compostos de fórmula I nos quais X-Y representa ^R^-CR^R®- ou =CH-CHR8-, se fazer reagir um 3,4-epoxicromano de fórmula lia, ou um derivado de cromano de fórmula Ilb
(Ha)
em que
E representa cloro, bromo, iodo ou um grupo hidroxilo esterificado reactivo e ·π1
R , R , R , R e R têm os significados indicados para a fórmula I, ícom um composto de fórmula III (III) 1 J s íem que R tem os significados indicados para a formula I, ou d
ícom um seu derivado reactivo, íje/ou se desidratar ou alquilar um compostos de fórmula I no :jqual X-Y representa =CH-CR8(0H) ,
I í ííe/ou se epoxidar um composto de fórmula I no qual X-Y repre-
isenta =C=CR -, e/ou se isomerizar um composto de fórmula I no j qual X-Y representa j í
por tratamento com um catalisador ácido, a um composto de fór-jmula I no qual X-Y representa =CH-CO-, e/ou num composto de !
um composto básico de fórmula I, por tratamento com um ácido, { i
num seu sal de adição de ácido. j i
Os compostos de fórmula I são no restante preparados por méj todos conhecidos por si, que são descritos na literatura (por^ exemplo nas obras básicas como Houben-Weyl, Methoden der or- ! ganischen Chemie, Editora Georg-Thieme, Estugarda; Organic ! Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova Yorque; assim como { nos pedidos de patente acima indicados) e designadamente nas { í
icondições de reacção que são conhecidas e apropriadas para as reacções já indicadas. Nestes casos pode-se também recorrer a variantes já em si conhecidas e que não serão aqui descrijtas em pormenor.
I ' i As substâncias de partida, caso desejado, podem também ser formadas in situ, não as isolando da mistura reaccional mas fazendo-as antes reagir imediatamente para obtenção dos com|postos de fórmula I.
I j
Os compostos de fórmula I são de preferência preparados por reacção dos compostos de fórmulas lia ou Ilb com os compostos ί i !
(de fórmula III, de preferência na presença de um dissolvente j inerte a temperaturas entre cerca de 0 e 15O2C. í
H As substâncias de partida de fórmulas lia, Ilb e III são em (regra conhecidos. Sempre que não sejam conhecidas podem ser {preparadas por métodos em si conhecidos. Assim, as substâncias de partida de fórmula lia são obtidas por reacção de 2-
2 nas de fórmula R -CO-R obtendo-se as correspondentes 4-cromanonas de fórmula IVa
IVa -X-YIVb -X-YIVc -X-YIVd -X-YIVe -X-Y= -co-ch2= -CO-C(=CH-R9)= -CHOH-CHR8= -CH=CR8= -CHBr-CR8(0H)eventualmente a condensação com aldeídos de fórmula R9-CHO
Q (R =alquilo com 1 a 5 átomos de carbono) obtendo-se 3-alquilideno-4-cromanonas de fórmula IVb, redução por exemplo com boro-hidreto de sódio com obtenção de 4-cromanóis de fórmula IVc, desidratação, por exemplo com ácido p-toluenossulfónico ' com obtenção de cromenos de fórmula IVd e oxidação, por exem- i pio, com ácido 3-cloroperbenzóico. A oxidação mencionada em i último lugar também pode ser realizada em mais do que um pas- ' so. Assim, por exemplo, pode-se preparar primeiro a bromidriI na de fórmula Ve por exemplo com N-bromossuccinimida em solu- ί ção aquosa e, a partir desta, eliminar-se em seguida ácido bromídrico com uma base, por exemplo soda cáustica.
Também se podem obter os cromenos de fórmula IVd por conden6 7 sação de salicilaldeídos de fórmula 2-HO-R R -C<H9-CHO com í 18 θ íjcetonas de fórmula R -C0-CHo-R para obtenção de hidroxiceto' fi V 8 1 ijnas de fórmula 2-HO-R R -CgH2-CH=CR -CO-R , reacção com comípostos de organo-lítio de fórmula R2-Li e em seguida hidrólise' ![com formação de dióis de fórmula 2-HO-R°R7C6H2-C=OR8-CR1R2-OH <
;;e ciclização com libertação de água. i '1 , 8
As substâncias de partida de fórmula Ila (R =hidrogénio) ain- , da podem ser obtidas por reacção de cloreto de propargilo de r-<
I
fórmula HC=C-CR^r2-C1 com fenóis de fórmula R°R^C<HOOH e obtenção de éteres fenólicos de fórmula RR CgH^O-CR^R -C=CH ciclização para a obtenção de 2H-cromenos correspondentes de fórmula I mas nos quais, em vez do grupo -XR -Y-, existe o grupo -CH=CH-, reacção de adição de HOBr às bromidrinas de fórmula IVe (R =hidrogénio) e desidrobromação.
Nos compostos de fórmula Ilb interessam como grupos OH esterificados reactivos especialmente os ésteres com ácidos alquilsulfónicos (nos quais o grupo alquilo contém 1 a 6 átomos ;
I de carbono) ou com ácidos arilsulfónicos (nos quais o grupo arilo contém 6 a 10 átomos de carbono). ί i
Os compostos de fórmula Ilb são obtidos a partir dos 4-cromanóis de fórmula IVc por reacção com um halogeneto de ácido inorgânico como PCl^, PBr^} SOCI2 ou SOB^ ou com um cloreto de ácido sulfónico como cloreto de metanossulfonilo ou p-to- J luenossulfonilo.
Como derivados reactivos de fórmula III prestam-se os corres- ; pondentes sais, por exemplo, os sais de sódio ou de potássio, que também se podem formar in situ.
1 i i , ! Na reacção dos compostos II com III podem formar-se diversos ; produtos de fórmula I, 0 que depende especialmente da estrutu-ú ira das substâncias de partida III e das condições de realiza- !
i i ! ção da reacção. ;
/ i íiPor exemplo, a formação de compostos de fórmula I com uma ponte de oxigénio (R = um radical piridiloxi, piridaziniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, oxo-di-hidro-piridiloxi, oxo- : :-di-hidro-piridaziniloxi, oxo-di-hidro-pirimidiniloxi ou oxo- ) ’!-di-hidro-piraziniloxi eventualmente substituído e favorecida ; iise 0 composto III, adicionalmente ao grupo lactama ou lacti- ί ma, contiver pelo menos 0 grupo hidroxilo como s::bstituinte, e/ou se se trabalhar em condições relativamente suaves, por
exemplo, na presença de ama base fraca, como piridina, nnm í álcool. Por exemplo, a partir de 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-ciano-cromano (IIc”) e de ΙΗ-2-piridona com hidreto de sódio no seio de sulfóxido de dimetilo forma-se predominantemente 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-ilo)-6-ciano-2H-cromeno (”A) e
2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-ilo)-6-ciano-3-cromanol ( ”B), e pelo contrário com piridina em etanol forma-se B além de uma pequena quantidade de 2,2-dimetil-4-(2-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol. A partir de 2,4-di-hidroxipiridina (=4-hidroxi-lH-2-piridona) e do composto IIc forma-se em piridina/etano1 2,2-d ime t il-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol, além de uma pequena quantidade de 2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-lH-2-piridon-l-ilo)-6-ciano-3-cromanol.
Consegue-se facilmente, em cada caso individual, uma optimização das condições da reacção. Os produtos da reacção podem ί ser separados sem dificuldades e ser isolados, por exemplo, por cristalização e/ou cromatografia.
conveniente trabalhar-se na presença de uma base. Como bases são apropriadas, por exemplo tanto os hidróxidos, carbonatos, : alcoolatos e hidretos, como também as amidas de metais quer ^alcalinos quer alcalinoterrosos, como por exemplo hidróxido [ de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, metilatos de sódio ou de potássio, os respectivos etilatos ou t-butilatos e ainda hi- : dretos de sódio, de potássio, de cálcio, NaNl·^, KNl^, e ainda i bases orgânicas, como trietilamina ou piridina, que também po-j dem ser utilizadas em excesso e servem então simultaneamente í Jcomo dissolventes.
Como dissolventes inertes são apropriados em particular álcoI ois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou t-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano ou dioxano; éteres glicólicos como os éteres
etilenoglicol-monometílico ou monoetílico (metilglicol ou j [etilglicol) e éter etilenoglicoldimetílico; cetonas tais como ; I acetona ou butanona; nitrilos tais como acetonitrilo; compos- ! tos de nitro como por exemplo nitrometano ou nitrobenzeno; i ésteres como acetato de etilo; amidas como dimetilformamida !
i (BMP), dimetilacetamida ou hexametil-triamida do ácido fosfórico; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados como por exemplo diclorometano, cloro- í i
fórmio, tricloreti le no, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de í carbono; hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, prestam-se também como dissolventes as misturas destes ; dissolventes entre si.
I epóxido II podem também ser preparado in situ, por exemplo por acção de uma base sobre a correspondente bromidrina ί (Ve. j
Q
Um composto de fórmula I no qual -X-Y- representa =CH-CR (OH), pode ser preparado por tratamento com um desidratante, converr jtendo-se num composto de fórmula I no qual -X-Y- representa i=CH=CR . Isto é obtido por exemplo por acção de uma das bases j indicadas, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio, num dos dissolventes mencionados, [ ipor exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano ou sulfóxido de dime- ί tilo, a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C.
ilAlém disso, pode-se alquilar um composto de fórmula I no qual j 8 ί ι-X-Y- representa =GH-CR (OH) , formando-se assim um composto dei i 8 1 [β-alcoxi de fórmula I no qual -X-Y- representa =CH-CR (OA). ί :D?rocede-se a esta alquilação de preferência com os correspon- j (dentes halogenetos ou sulfonatos de alquilo de fórmula A-E, ipor exemplo A-Cl, A-Br, A-I, A-OSOgA, A-0S02-arilo como clore-: [to, brometo, iodeto, metanossulfonato ou benzenossulfonato de ! iinetilo, ou também com sulfatos de dialquilo de fórmula A^O^ Ijpor exemplo sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, preferiI ivelmente, na presença de um dos dissolventes inertes mencionados acima, tais como tolueno ou dimetilformamida, e/ou na presença de uma das bases referidas como por exemplo carbonato de potássio ou t-butilato de potássio, a temperaturas compreendidas entre 0 e 120°C. No caso de existirem simultaneamente outros grupos hidroxilo na molécula, estes podem também ser igualmente alquilados simultaneamente.
Q
Os compostos de fórmula I nos quais -X-Y- representa =C=CR , podem ser epoxidados, formando-se epóxidos de fórmula I nos quais -X-Y- representa ;
/\ =C - CR'
Procede-se convenientemente a esta epoxidação com um derivado de peróxido de hidrogénio, preferivelmente um perácido tal como ácido perbenzóico ou ácido 3-cloroperbenzóico, num dissol- j vente inerte, como diclorometano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C.
, , / \ g
Os epoxidos de formula I nos quais -X-Y- representa =C - CR podem ser transformados nas cetonas isoméricas de fórmula I i
nas quais -X-Y- representa =CH-CO, por tratamento com catalisadores ácidos, preferivelmente com ácidos minerais tais como! ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, em dis-í solventes inertes como dioxano, a temperaturas compreendidas entre 0 e 120°C.
Além disso, num composto de fórmula I podem-se trocar um ou ί ! 3 5 6 7 3 5 * imais dos radicais R , R , R e/ou R noutros radicais R , R , i R6 e/ou R7. !
Por exemplo, é possível permutar-se um átomo de hidrogénio, por meio de halogenação, por um átomo de halogéneo, ou por meio de nitração por um grupo nitro, e/ou reduzir-se um grupo
jnitro com obtenção de um grupo amino e/ou alquilar-se ou aciilar-se um grupo amino ou hidroxi, e/ou transformar-se um gruIpo ciano (por exemplo com ácido clorídrico em água/metanol a |2O-1OO°C) num grupo carboxilo, ou (por exemplo com níquel de [Raney em água/ácido acético/piridina na presença de fosfato de sódio) num grupo formilo, ou (por exemplo com potassa cáustica em t-butanol) num grupo carbamoílo, ou (por exemplo com sulfureto de hidrogénio em piridina/trietilamina) num grupo i
itiocarbamoílo, e/ou transformar-se um radical ΙΗ-2-piridon-l-ilo substituído ou não substituído (por exemplo com pentóxidc de fósforo ou com reagente de lawesson em tolueno) no correspondente radical ΙΗ-2-tiopiridon-l-ilo.
' í i :ÍUma nitração é realizada em condições correntes, por exemplo ;
1,
I com uma mistura de ácido azótico concentrado e ácido sulfúri!co concentrado, a temperaturas compreendidas entre 0 e 30°C.
i g γ
No caso de pelo menos um dos substituintes R e R representar !um grupo electronegativo, tal como ciano ou N09, a nitração i 5 realiza-se predominantemente no radical R ; noutros casos,
Lobtém-se em regra misturas nas quais os grupos nitro podem ' 5 '
Restar ligados ao radical R ou ao anel de cromano.
ί ΐ í-0 mesmo se passa com a halogenação, que pode ser realizada por hexemplo com cloro ou bromo elementares num dos dissolventes i ^inertes correntes, a temperaturas compreendidas entre cerca de!
/0 e 3C°C. !
Ί i
ÍÍUm grupo amino primário ou secundário e/ou um grupo hidroxilo ΕΪ ;’podem ser transformados, por tratamento com agentes de alquiíilação, no correspondente grupo amino secundário ou terciário ’ !!e/ou no grupo alcóxi. Como agentes de alquilação são apropriai;
dos por exemplo compostos de fórmulas A-Cl, A-Br ou A-I, ou ;os correspondentes sulfatos ou sulfonatos, tais como cloreto iou brometo ou iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, p-tolue.ijnossulfonato de metilo. Além disso, podem-se introduzir, por
exemplo, um ou dois grupos metilo com formaldeído na presença! ide ácido fórmico. A alquilação é convenientemente realizada na presença ou na ausência de um dos dissolventes inertes mencionados, por exemplo, dimetilformamida, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e cerca de 1202C, podendo também adicionar-se um catalisador, de preferência, uma base como t-butilato de potássio ou hidreto de sódio.
í
Como agentes de acilação para a acilação de grupos amino ou hidroxi são preferivelmente apropriados os halogenetos (por exemplo, cloretos ou brometos) ou os anidridos de ácidos carboxílicos de fórmula Ac-OH, por exemplo, anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo, ácido fórmico/ /anidrido acético, ou cloreto de benzoílo. Também é possível a adição de uma base na acilação, por exemplo, piridina ou 'trietilamina. Procede-se à acilação convenientemente na pre(sença ou na ausência de um dissolvente inerte, por exemplo, ide um hidrocarboneto como tolueno, de um nitrilo como acetonii !trilo, de uma amida como dimetilformamida ou de um excesso de i
uma base terciária, como piridina ou trietilamina, a tempera[turas compreendidas entre aproximadamente 0 e 160°C, de prefeirêncla, entre 20 e 120-C. Realiza-se também uma formilação icom ácido fórmico na presença de piridina.
ί j jUma base de fórmula I pode ser transformada com um ácido no jrespectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interesísam em especial ácidos que produzem sais fisiologicamente inóicuos. Assim, podem utilizar-se ácidos inorgânicos tais como ! jpor exemplo ácido sulfúrico, ácido azóticc, hidrácidos de ha- j jlogéneo tais como os ácidos clorídrico ou bromídrico, ácidos ; (fosfóricos como o ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico e ain-j da ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos tanto monopróticos como polipróticos, quer!
alifáticos, alicíclicos, aralifáticos como aromáticos ou hete( 'irocíclicos, tais como por exemplo os ácidos fórmico, acético,
propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, benzóico, salicílico, 2-fenilpropiónico, 3-fenilpropiónico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanssulfónico ou etanossulfónico, etanodissulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, naftalenomonossulfóniccse naftalenodissulfónicos, e ácido laurilsulfúrico. Os sais com ácidos não aceitáveis fisiologicamente, por exemplo os picratos, podem ser utilizados para a purificação dos compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I podem possuir um ou mais centros qul rais. Podem por conseguinte, na sua preparação, ser obtidos como racematos ou, no caso de terem sido utilizadas substâncias de partida opticamente activas, são obtidos também em formas opticamente activas. Se os compostos possuírem dois ou mais centros quirais podem então, na sua síntese, ocorrer como misturas de racematos, a partir das quais se podem isolar sob a forma pura os racematos individualmente, por exemplo, por recristalização com dissolventes inertes. Assim por exemplo, os compostos de fórmula I nos quais R^ = R2, R^ = OH e R^ = hi drogénio, têm dois centros quirais; na preparação por reacção de lia com III forma-se no entanto, quase exclusivamente, apenas um racemato com a posição trans dos substituintes R^ - OH e R . Se assim se desejar, os racematos obtidos podem ser separados nos seus enantiómeros por meio de métodos mecânicos ou químicos em si conhecidos. Assim, a partir dos racematos, por reacção com um agente de separação opticamente activo, podem formar-se diastereómeros. Como agentes de separação para compostos básicos de fórmula I são por exemplo apropriados ácidos opticamente activos, como as formas Del dos ácidos tartárico, dibenzoiltartárico, diacetiltartárico, canforossulfónico, mandélico, málico ou láctico. Os carbinóis (I, R^=OH) podem também ser esterificados com o auxílio de reagentes de
acilação quirais, por exemplo D- ou L-°( -isocianato de metiljbenzilo, e são depois separados (ver a memória descritiva da ÍPatente Europeia EP-A1-120428). As diversas formas de diastereómeros podem ser separadas de forma conhecida por si, por exemplo, por cristalização fraccionada, e os enantiómeros de fórmula I podem ser postos na forma livre a partir dos diastereómeros, de forma em si conhecida. A separação dos enantiómeros realiza-se ainda por cromatografia em materiais de suporte opticamente activos. Í
I
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente, por via não química. Nestes i í casos podem ser postos numa forma de dosagem apropriada em j combinação com, pelo menos, uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida, líquida e/ou pastosa, e eventualmente em combinação com uma ou mais de outras substâncias j activas. !
I i \
i. ' „São também objecto da presente invenção as composições, espeícialmente composições farmacêuticas, que contêm pelo menos ’· i jum composto de fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente acei 'tável. !
, I ijEstas composições podem ser utilizadas como medicamentos na j! ^medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares ι ^interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas que são apropriadas para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parenpérica ou tópica, e que não reajam com os novos compostos, ípor exemplo, água, óleos vegetais, álcool benzílico, polietiilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de , icarbono tais como lactose ou amidos, estearato de magnésio, ί palco, lanolina ou vaselina. Para a aplicação oral interessam )em especial comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou jgotas; para a aplicação rectal interessam supositórios; para
a aplicação parentérica interessam soluções, de preferência, soluções aquosas ou oleosas, e também suspensões, emulsões ou
I iimplantados; para a utilização tópica interessam pomadas, creimes, pastas, loções, geles, sprays, espumas, aerossóis, solufções (por exemplo em álcoois, tais como etanol ou isopropanol,' acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,2-propa- nodiol ou as suas misturas ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e estes liofilizados obtidos podem servir, por exemplo, para a preparação de compo-r sições injectáveis. Especialmente para a aplicação tópico in- ! teressam também composições liposómicas. As composições indi- ί cadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter substâncias 'auxiliares tais como agentes lubrificantes, conservantes, esl| itabilizantes e/ou molhantes, emulsionantes, sais para regulação da pressão osmótica, substâncias tampão, corantes e apaladantes e/ou aromatizantes. Se necessário, podem ainda conter uma ou mais outras substâncias activas, por exemplo, uma ou várias vitaminas.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente ;
(aceitáveis podem ser administrados ao homem ou animais, especialmente aos mamíferos, como macacos, cães, gatos, ratazanas ^ou ratos, e podem ser utilizados no tratamento terapêutico do ( homem ou dos animais, assim como no combate a doenças, espe- ! cialmente na terapia e/ou profilaxia de perturbações do siste-í (ma cardiovascular, especialmente insuficiência cardíaca des- i 'compensada, angina de peito, arritmias, doenças dos vasos san-i :i ' j(guíneos periféricos ou cerebrais, assim como em estados de ' doença associados com a hipertensão sanguínea, e também doen- ( iças associadas com alterações da musculatura não vascular, ' ipor exemplo, asma, e incontinência da bexiga.
!Nestes casos, as substâncias de acordo com a invenção são, em ; iiregra, administradas analogamente com agente anti-angínicos ''ou hipotensores conhecidos, por exemplo Nicorandil ou CromakaI '
I j í
I j
llim, de preferência, em doses compreendidas entre cerca de
0,01 e 5 mg, especialmente, 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dose diária está de preferência compreendida entre cerca de 0,0001 e 0,1 mg/kg, especialmente, entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. A dose particular para cada paciente j í determinado depende no entanto de diversos factores, por exem-i pio da eficácia do composto utilizado, em particular da idajde, peso corporal, do estado geral de saúde, sexo, do custo, do momento da administração e da respectiva via, da velocidade !
] de eliminação, combinação com outros medicamentos e da gravi- j dade da doença particular, que influenciam a terapia. Ê preferida a aplicação oral.
Os compostos de fórmula I e os seus sais são em especial apropriados para utilização tópica, e também para o tratamento de 'alopecia, incluindo a alopecia andrógena e a Alopecia area! i ita. Para o efeito utilizam-se especialmente composições farjroacêuticas que são apropriadas para o tratamento tópico da ipele da cabeça e que são as anteriormente mencionadas. Contém {aproximadamente 0,005 até 10 / em peso, de preferência, 0,5 iate 3 % em peso de um composto de fórmula I e/ou de pelo menos! ί ί (um seu sal. De resto estes compostos contra a alopecia podem 1 (ser utilizados de acordo com as indicações contidas na Memóriaj {Descritiva da Patente WO 88/00822. j
Nos exemplos seguintes a expressão tratamento pós-reactivo ί corrente significa o seguinte processamento: ·
Se necessário, adiciona-se água, extrai-se com um dissolvente
Iorgânico como por exemplo acetato de etilo, separa-se, secai(-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, evapora[í . ~ {-se e purifica-se por cromatografia e/ou cristalizaçao.
{ (Todas as temperaturas referidas, tanto antes como depois, são ! , !
!expressas em grau Centígrado.
Exemplo 1
Uma mistura de 21,5 g de 2,2,3-trimeti 1-3,4-epoxi-6-ciano-cro-r mano, 9,5 g de ΙΗ-2-piridona (piridona”), 3 g de uma dispersão a 80 # de hidreto de sódio em óleo de parafina e 600 ml | de DMSO é agitada a 20°G durante 16 horas, é vertida em água j e extraída com acetato de etilo. Evapora-se e cromatografa-se o resíduo através de gel de sílica. Com diclorometano elui-se o 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno (pf. 212°C), em seguida com acetato de etilo elui-se o 2,2,3-trimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol (pf. 185-186°C).
PreoaraçãO-do_produto_de_partida : i i í i ί |(a) Uma mistura de 81 g de 3-acetil-4-hidroxibenzonitrilo, i
' 48 ml de acetona, 11,8 ml de pirrolidina e 300 ml de ! tolueno é deixada em repouso durante lha 20^0, seguiί damente ferve-se durante 2 h com separador de água e 1 arrefece-se. Depois do tratamento pós-reactivo corren- j te, ohtem-se a 2,2-dimetil-6-ciano-4-cromanona, pf.
119-120°C.
j(b) Uma solução de 24 g de cromanona, 12 g de paraformal! deído e 24 ml de piperidina em 300 ml de etanol é aquecida a 70° durante 3 h e evaporada. Toma-se o resíduo ; em diclorometano/éter de petróleo 1 : 1, filtra-se atra:
vés de gel de sílica, evapora-se e obtém-se a 2,2-dimetil-3-metileno-6-ciano-4-cromanona como um óleo insí tável.
'(c) Uma solução de 25 g da cromanona anterior em 500 ml de ’ metanol é misturada com 6 g de boro-hidreto de sódio e ! agitada durante lha 20°C e evaporada. Depois do tratamento pós-reactivo corrente obtém-se 2,2,2-trimetil-6-ciano-4-cromanol, mistura de isómeros, óleo.
i ' (d) Uma solução de 27 g da mistura anterior e 1,2 g de ácido p-toluenossulfónico em 400 ml de tolueno é fervida durante 3 h com separador de água. Evapora-se, disj solve-se em diclorometano/éter de petróleo 1 : 1, fil1 tra-se através de gel de sílica, evapora-se novamente e obtém-se 2,2,3-trimetil-6-ciano-2H-cromeno, pf. 55°; ! C.
íl i
i(e) Uma solução de 6,4 g de ácido m-cloroperbenzóico em 40 ml de diclorometano é adicionada gota a gota, mediante |
I agitação, a uma solução de 6,8 g do cromeno anterior ί : em 100 ml de diclormetano. Agita-se ainda durante 16 hj ; filtra-se, adiciona-se soda cáustica diluída, procedei -se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtém-se i
2,2,3-trimetil-3,4-eooxi-6-ciano-cromano, pf. 118°C.
I
I :
jAnalogamente obtêm-se:
I
Ί
12,2-Dimetilo-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno ( A) , jipf. 146-148° !
t’ I i, I ΐ 2,2-Dimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromanol j !(B), pf. 224° ií
I I h2,2-Limetil-4- (lH-5-cloro-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno , |pf. 185-188° ; i ‘\2,2-Dimetil-4- (ΙΗ-5-cloro-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromanol ;pf. 268-270° 1 j 2,2-Dimetil-4- (lH-3-bidroxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromer.o
I
. 2,2-Lime ti 1-4-(lH-3-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, pf. 262-265°
I ; 2,2-Dimetil-4- (ΙΗ-4-hidroxi- 2-piridon.o-l-il)-6-cian.o-2H-cromeno
2.2- Limetil-4- (ΙΗ-4-hidroxi- 2-piridono-l-il)-6-ciano- 3-cromanol, pf. 256-257°
2.2- Limetil-4-(ΙΗ-5-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-cian.o-2H-cromeno
2.2- Dimetil-4- (lH-5-hidroxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, pf. 256,5-258°
2.2- Limetil-4- (lH-3-metoxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cro'meno ' 2,2-Dimetil-4- (ΙΗ-3-metoxi- 2-piridorLO-l-il)-6-ciano-3-cromainol, pf. 245-248°
2.2- Limetil-4- (ΙΗ-3-acetoxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno j2,2-Limetil-4- (lH-3-acetoxi-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-crornanol, pf. 260-263° ί
2,2-Dimetil-4- (lH-3-nitro-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-crome:iio, pf. 148-150° \2,2-Lime ti 1-4- (lH-3-nitro-2-piridono-l-il)-6-ciarLO- 3- cromanol, pf. 240-242° !i2 , 2-Limetil-4- (lH-5-nitro-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeίηο, pf. 214-216° i
)
2.2- Lime ti 1-4- (ΙΗ-5-nitro- 2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromajkiol, pf. 249-251°
I
i.
!'
J;
2.2- Dimetil-4- (lH-3-amino-2-piridon-l-il)-ó-ciano-2H-cromeno
12.2- Dimetil- 4- (1H-3-amino-2-pi ri dono- l-il)-6-ciano-3-cromanol, pf. 213-215° í 2,2-Limetil-4- (lH-5-amino-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno, pf. 180°
2.2- Dimetil-4- (1H-5-amino-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromainol, pf. 260-264° !
2.2- Dimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-nitro-2H-cromeno, pf. 158° ' 2,2-Dimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-nitro-3-cromanol, ipf. 229-231°
2.2- Limetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-acetii-2H-cromeno , pf. 148-150° | 2,2-Dimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-acetil-3-cromanol, jpf. 257-269° ; 2,2-Dimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-metoxicarbonil-2H-croimeno, pf. 126-127°
N jb, 2-Dimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-metoxicarbonil-3-cromaJnol, pf. 267-267,5° h
jj2,2-Dimetil-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)- 6-etoxicarbonil-2H-cromeno í' ’:2,2-Dimetil-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)-5-etoxicarbonil-3-croma,-nol, pf. 213° ii
I
2.2- Tetrametileno-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno,
p.f. 181-183°
2,2-Tetrametileno-4- (ΙΗ-2-piridono-l-il)-ó-ciano-3-cromanol, pf. 227-230°
2.2- Pentametileno-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno, pf. 202-204°
2.2- Pentametileno-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromanol pf. 240-242°
2.2- Dimetil-4-(1H-2-piridazinono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno, pf. 136-138°
2.2- Dimetil-4-(1H-2-piridazinono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, pf. 216-218°
2.2- Dimetil-4-(4,5-dihidro-lH-6-piridazinono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno
2.2- Dimetil-4-(4,5-dihidro-lH-6-piridazinono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, pf. 163-164,5°
2.2- Dimetil-4- (lH-3-etoxicarbonil-6-piridazinono-l-il)-6-cia· no-2H-cromeno
2.2- Dimetil-4-(lH-3-etoxicarbonil-6-piridazinono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, pf. 259-260,5° i
2.2- Lime ti 1-4- (lH-2-pirimidinono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno
2.2- Limetil-4- (ΙΗ-2-pirimidinono- l-il)-6-ciano-3-cromanol, pf. 250-252°
2,2-Limetil-4- (lH-4-b.idroxi-2-pirimidinono-l-il)-6-ciano-2HLcromeno, pf. 278-279,5° !
2.2- Limetil-4- (lH-4-hidroxi-2-pirimidinon-l-il)-6-ciano-3-cromanol, sem pf. até 300°
2.2- Dimetil-4- (lH-6-pirimidinono-l-il)-ó-ciano-2H-cromeno
2,2-Dimetil-4- (lH-6-pirimidinono-l-il)-6-ciano- 3-cromanol, pf. 207-208°
ο
2.2.3- Trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno, pf. 200°
2.2.3- Trimeti1-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromanol
2.2.3- Trimetil-4-(2-pirrolidono-l-il)-5-ciano-2H-cromeno, pf. 186°
2.2.3- Irimetil-4- (2-pirrolidono-l-il)-o-ciano-3-cromanol
2.2- Dimetil-4-(2-pirrolidono-1-il)-6-(4-piridil)-2H-cromeno
2.2- Limetil-4-(2-pirrolidono-l-il)-6-(4-piridil)-3-cromanol, pf. 238-239°
2,2-Dimetil-3-etil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2-H-cromeno
2,2-Dimetil-3-etil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromanol.
Exemplo 2 i
I
Uma mistura de 20,1 g do composto IIc, 11,2 g de 3,6-piridaziI nodiol, 12 mi de piridina e 600 ml de etanol é fervida duranté 72 h. Destilam-se cerca de 300 ml, arrefece-se, filtra-se para remover o 3,6-piridazinodiol não reagido e evapora-se. 0
2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-croma- I nol assim obtido é recristalizado em isopropanol, pf 255—25ô°C. Além deste forma-se um pequeno volume de 2,2-dimetil-4- (3-hidroxi-lH-6-piridazinono-l-il)-ó-ciano-3-cromanol, pf. i
2oO-262°C. i
Analogamente obtêm-se, a partir de compostos correspondentes i !de fórmula R^ _ H:
ί 2,2-Dimetil-4-(lH-4-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, (p.f. 301° !2,2-Dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-ciano-3-cromanol,
Ipf. 249-249,5° (em etanol: e também alguns 1
2.2- Dimetil-4- (4-hidroxi-lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, pf. 256-257°, em acetona)
2.2- Dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-5-nitro-3-cromanol, pf. 224-226° ί
2.2- Dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-acetoxi-3-cromanol, : pf. 251-252°
2.2- Dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridiloxi)-6-tiocarbamoílo-3-cromanol, pf. 242°
2.2- Dimetil-4- (1H-3,5-dicloro-4-piridono-l-il)-6-ciano-3-cro; manol, pf. ^=- 250°
2.2- Dimetil-4- (lH-2-metoxi-4-piridono-l-il)-6-ciano- 3-cromanol, pf. 200-202° í !
i [
2.2- Dimetil-4-(lH-4-pirimidinono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, i ;pf. 308-310° j 2,2-Dimetil-4- (2H-l-isoquinolinono-l-il)-6-ciano-3-cromanol, !pf. 135° ( •Ϊ2,2-Dimetil-4-(2H-l-ftalazinono-l-il)-o-ciano-3-cromanol, ; ípf· 205° ί 2,2-Dimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-(4-piridil)-3-cromanol, j ípf. 216-218° j ;
íi2,2,3-Trimetil-4- (6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-cro- 1 Hmanol, pf. 240°.
, I
lExemplo 3 i
I
Uma solução de 2,66 g de 2,2-dimetil-4-bromo-6-ciano-cromano (pf. 89-92eC; obtido por reacção de 2,2-dimetil-6-ciano-4-cro nanona com boro-hidreto de sódio em metanol, obtendo-se o composto oleoso 2,2-dimetil-6-ciano-4-cromanol, e a reacção com tribrometo de fósforo em tolueno a 20^0) e 2 g de 1H-2-piridona em 70 ml de sulfóxido de dimetilo é misturada com
1,2 g de hidreto de sódio a 80 $ e agita-se a 20^0 durante 3 dias. Depois do tratamento corrente obtém-se 2,2-dimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-cromano, pf. 159°C.
Analogamente obtêm-se, a partir dos correspondentes compostos de fórmula R^ - H:
2.2- Dimetil-4-(lH-4-piridono-l-il)-6-ciano-cromano, pf. 141-142° (com 4-Hidroxipiridina = ΙΗ-4-Piridona);
2.2- Dimetil-4-(1H-6-hidroxi-3-piridaziniloxi)-6-ciano-cromano, pf. 221-224° (com 3,6-Piridazinodiol = 3-Hidroxi-lH-o-piridazinona).
Exemplo 4
Uma mistura de 120 g de composto ”B, 3 g de hidróxido de sódio e 350 ml de dioxano é fervida durante 20 minutos. Arrefece-se, filtra-se, evapora-se o filtrado e obtém-se o composto A, pf. 146-148°C.
Analogamente, por desidratação dos correspondentes 3-hidroxicromanos obtêm-se:
2,2,3-Trimetil-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno , pf. 212°
Ί 2,2-Dimetil—4-(1Η—4-piridono-l—il)—6-ciano-2H-cromeno, !
ipf· 211° !
! I \2,2-Dimetil-4- (1H-3,5-dicloro-4-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno, pf. 298-299°
2.2- Dimetil-4- (2H-l-isoquinolinono-1-il)-6-ciano-2H-cromeno, pf. 171-172°
I i
I
2.2- Dimetil-4-(1H-2-piridono-l-il)-6-(4-piridil)-2H-cromeno, pf. 175-176°.
i !
I
Exemplo 5
I
A uma solução de 3,13 g de 2,2-dimetil-4-(lH-3-hidroxi-6-píI | ridazinon-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol em 160 ml de dimetilfor! i {mamida adicionam-se 9,5 g de carbonato de potássio e 6 ml d-e sulfato de dimetilo, agita-se durante 16 horas, verte-se sobre gelo, procede-se ao tratamento pós-reactivo corrente e jobtém-se 2,2-dimetil-3-metoxi-4-(lH-3-metoxi-6-piridazinon-l- ί !-il)-6-ciano-cromano, pf. 19O-192°C. '
1
Analogamente obtém-se:
i i ,i
12.2- dimetil-3-nietoxi-4- (lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-cromano, ΐ pf. 169-171°C.
í í
(Exemplo 6 (A uma solução de 298 g de 2,2-dimetil-4- (lH-2-piridon-l-il)i-6-nitro-2H-cromeno em 8 ml de diclorometano adiciona-se gota ja gota a 202C mediante agitação uma solução de 0,5 g de ácido I í3-cloroperbenzóico em 5 ml de diclorometano, agita-se 16 hoI ;
{jras a 202C, adiciona-se mais 0,5 g de ácido 3-cloroperbenzóicoj
jem 5 ml de diclorometano, agita-se por mais dois dias, fili tra-se, procede-se ao tratamento corrente do filtrado e obtémí-se 2,2-dimetil-3,4-epoxi-4~(lH-2-piridono-l-il)-6-nitrocrojmano, pf. 13O-132°C.
Analogamente obtêm-se por epoxidação dos correspondentes cromenos:
2.2- Limetil-3,4-epoxi-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-cianocromano, pf. 130-131°
2.2- Dimetil-3,4-epoxi-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-carbamo ilocromano, pf. 162-164° j
2.2- Bimetil-3,4-epoxi-4- (lH-2-piridono-l-il)-6-acetoxicromano.
Exemplo 7
Durante 45 minutos faz-se borbulhar HC1 gasoso numa solução ^fervente de 12,5 g de 2,2-dimetil-3,4-epoxi-4-(lH-2-piridon11-l-il)-6-ciano-cromano em 100 ml de dioxano, arrefece-se, fill’ tra-se para separar a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-o-cial jno-3-cromanona precipitada e lava-se esta com dioxano e seguidsmente com éter. pf. 188-190°c· )
'Analogamente obtêm-se, por isomerização dos correspondentes :epóxidos:
! !
: i
I 2,2-dimetil-4- (lH-2-piridon-l-il)-6-nitro-3-cromanona, I | 2,2-dimetil-4- (lH-2-piridon-l-il)-6-carbamoil-3-cromanona, ; ί ; 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-acetoxi-3-cromanona, pf. ' U37-139°C.
Exemplo 8
Uma mistura de 2 g do composto B, 11,7 ml de ácido fórmico e 3,3 ml de anidrido acético é deixada em repouso durante 16 horas a 202C e em seguida é aquecida durante 2 horas a 40-42° C. Depois de evaporação e do tratamento corrente obtêm-se
2,2-dimetil-3-formiloxi-4- (lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-cromano, pf. 203,5- 2 04°C.
Exemplo 9
Uma mistura de 1 g de composto ”B e 5 ml de anidrido acética é fervida 1 h. Arrefece-se, procede-se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtém-se 2,2-rdimetil-3-acetoxi-4-(lH-2-piri- , don-l-il)-6-ciano-cromano, pf. 228-228,5°C.
Exemplo 10 ! i iPõem-se em suspensão 2,96 g de composto ”B em 100 ml de água ;
;e adiciona-se gota a gota, mediante agitação, a 10-202C, 3,2 \g de bromo. A substância dissolve-se, precipitando 2,2-dimeiitil-4- (1H-3,5-dibromo-2-piridono-l-il)-6-ciano-cromano- 3-ol 1 ~ o j^que se separa por filtraçao, pf. 207-209 C.
f. j íi
I ^Exemplo 11 í!-ί ^Dissolvem-se 2,78 g de composto A numa mistura de 10 ml de ácido azótico concentrado (a 68 #;D 1,41) e 12 ml de ácido ísulfúrico concentrado, agita-se durante 3 h a 2O2G, verte-se
I sobre gelo, filtra-se, lava-se com água e obtém-se uma mistu- i ra de 2,2-dimetil-4- (1H-3- e -5-nitro-piridon-l-il)-6-cianol-2H-cromeno que pode ser separado cromatograficamente.
i ’Uma solução de 1 g de 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-nitro-2-piridon!-l-il)-6-metoxicarbonil-cromano-3-ol em 25 ml de metanol é hidrogenada a 2020 e a 1 bar com 0,5 g de paládio—carvão a 5 % até à absorção completa. Filtra-se, evapora-se e obtém-se
2,2,3-1 rime ti 1-4- (lH-3-amino-2-piridon-l-il)-6-metoxi-carbonil-cromano-3-oi.
Exemplo 13 j
I
Uma solução de 1 g de 2,2,3-trimetil-4-(lH-3-amino-2-piridon- ι i-l-il)-6-ciano-2H-cromeno em 15 ml de HCOOH e 1 ml de piridii na é fervida durante 19 horas e é depois evaporada. Depois do Ítratamento corrente obtém-se 2,2,3-trimetil-4-(ΙΗ-3-formamido-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-cromeno. ί i
i !
'Exemplo 14 [ !Í i|Uma mistura de 1 g de 2,2,3-trimetil-4- (lH-5-amino-2-piridon- >
: i !l-il)-6-ciano-2H-cromeno, 10 ml de anidrido acético e 10 ml dej piridina é deixada durante 16 horas em repouso a 2020. Evapo- ; pa-se, purifica-se cromatograficamente e obtém-se 2,2,3-trimej!t il- 4- (lH-5-acetamido-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-cromeno.
í j !i
L '
Exemplo 15 : i í
( t-Iuma solução fervente de 1 g do composto A em 50 ml de metaI;
nol e 2 ml de água faz-se borbulhar HC1 gasoso durante 14 ho- iras mediante agitação. Deixa-se arrefecer e repousar durante uma noite. 0 ácido 2,2-dimetil-4- (lH-2-piridon-l-il)-2H-croraeno-6-carboxílico precipitado é separado por filtração; pf. 261-284 °C.
H !'
I . í Exemplo 16
Uma mistura de 2,78 g do composto A, 31 g de fosfato trissódico.12H20, 28 ml de piridina, 28 ml de água, 67 ml de áci- j do acético e 25 g de níquil de Raney (humedecido com água) é ί agitada durante 3 horas a 20^0. Depois da filtração procede- [ -se ao tratamento pós-reactivo corrente e obtém-se 2,2-dime- i til-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-formil-2H-cromeno, pf. 160-162° > c. !
Exemplo 17 iDissolvem-se 2,78 g de composto A em 40 ml de t-butanol e, 'mediante agitação, adicionam-se 5,6 g de potassa cáustica em pó. Depois de uma hora de fervura e do tratamento corrente, [ obtém-se 2,2-dimetil-4- (lH-2-piridon-l-il)-6-carbamoil-2H-cromeno. ;
i :
Exemplo 18
I [Numa solução de 2,78 g de composto A numa mistura de 20 ml ;;de piridina e 10 ml de trietilamina faz-se borbulhar durante horas a 20^0 , evapora-se, procede-se ao tratamento corírente e obtém-se 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-tiocar!íbamoil-2H-cromeno, pf. 254-257°C.
'i d i i’
.] 'ÍExemplo 19 s
[Uma mistura de 310 mg de composto B, 808 mg de reagente de
Lawesson e 50 ml de tolueno é fervida durante 1 hora sob atmosi ífera de azoto. 0 tratamento corrente fornece 2,2-dimetil-4ί
1- (lH-2-tiopiridono-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol.
•i la cx
Analogamente obtém-se a partir do composto A o 2,2-dimetil- ί ί-4- (lH-2-tiopiridono-l-il)-õ-ciano-2H-cromeno. ί ! i
Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula I ou os seus sais fisiologicamente inócuos:
^EXEMPLO A i
Comprimidos !
Uma mistura de 1 kg de 2,2-dimetil-4- (lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-2H-cromeno (A), 400 kg de lactose, 120 kg de fécula de batata, 20 kg de talco e 10 kg de estearato de magnésio é moldada em comprimidos de forma corrente, de modo que cada comprimido contenha 0,1 mg da substância activa.
EXEMPLO B Dr ag e i as í
Analogamente ao exemplo A moldam-se comprimidos que em seguida são revestidos de forma convencional com um revestimento iformado por sacarose, fécula de batata, talco, tragacanto e
Ϊ 'um corante.
dEXSMPLO 0 Cápsulas íEmbala-se 1 kg de 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)j-6-ciano-3-cromanol (B) de acordo com a maneira de proceder í J ^corrente em cápsulas de gelatina dura de modo que cada cápsula bcontenha 0,5 mg da substância activa.
! I
VEXEMPLO D Ampolas i
Numa solução de 100 g de 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazi- i
I ί
i ι
niloxi)-6-ciano-3-cromanol em 2000 ml de água bidestilada é ;
filtrada em condições estéreis e é embalada em ampolas. Cada ' j
ampola contém 0,1 mg da substância activa. i i
Analogamente preparam-se comprimidos, drageias, cápsulas ou j ampolas que contêm uma ou mais das restantes substâncias acti-4 í
vas de fórmula I e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveiq.
EXEMPLO E S o 1 ução_para_ aolicação_ t ójoica (contra a alopecia) í :
ιDissolvem-se 500 g do composto ”A (ou B) numa mistura de i [
5,2 kg de 1,2-propanodiol e 15 1 de etanol, completa-se com etanol até 25 1, filtra-se em condições estéreis e embala-se ! iem frascos.
i j í
i '
EXEMPLO P Gel !
I
Misturam-se 0,45 g de Carbopol 934 P (=polímero de carboxivi- , nilo) com 40 ml de água bidestilada e 27 ml de etanol, adiciofe jna-se uma solução de 0,5 g de composto A (ou B) e 0,45 g :
)!de diisopropanolamina em 10 ml de 1,2-propanodiol e 13 ml de
Η [etanol, mistura-se bem, completa-se com água até perfazer 100 [ íml e mistura-se novamente muito bem. 0 gel obtido contém 0,5 % ί , j’em peso da substância activa. [ ·»
R_e_i_v_i_n_d_i_ç_a_s_õ_e_s
1-. - Processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula I
(D na qual θ / \8 o
X-Y representa =C - R -, =CH-CO- ou =CH-CHR - assim como, no caso de o radical R nao estar hidrogenado nem total nem parcialmente, representa também =CR4-CR3R8 ou =CH-CR8(0A)representa A,
8
R e R representam cada um hidrogénio ou A,
R1 e R2 em conjunto também representam alquileno com 3 a o átomos de carbono, >3
R representa OH ou OAc, representa hidrogénio,
R3 e R4 : 5 jR representa em conjunto representam também uma ligação, um radical piridiloxi, piridaziniloxi, piri midiniloxi, piraziniloxi, oxo-di-hidro-piridiloxi, oxo-di-hidro-piridaziniloxi, oxo-di-hidro-pirimidiniloxi, oxo-di-hidro-pira· > V
Lz
Ac representa ziniloxi, ΙΗ-2-piridon-l-ilo, ΙΗ-4-piridon-1-ilo, lH-4-piridazinon-l-ilo, lH-o-pirida zinon-l-ilo, ΙΗ-2-pirimidon-l-ilo, ΙΗ-4-pirimidon-l-ilo, ΙΗ-6-pirimidinon-l-ilo, 1H-2 -pirazinon-l-ilo, 3H-2-pirrolinon-l-ilo, 5H-2-pirrolinon-l-ilo, ΙΗ-2-quinolinon-l-ilo, 2H-l-isoquinolinon-2-ilo, 2H-l-ftalazinon-2-ilo, 3H-4-quinazolinon-3-ilo ou 1H-2-tiopiridon-l-ilo, não substituídos ou mo nossubstituídos ou dissubstituídos por A, flúor, cloro, bromo, iodo, OH, OA, OAC, N02 NH2, AcNH, HOOC e/ou AOOC, podendo estes ra dicais ser também total ou parcialmente hidrogenados,

Claims (5)

  1. R° e R representam cada um hidrogénio, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AG-CS, ACOO, A-CS-O, hidro xialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, mercaptoalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, N02, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, I, C?3, ASO, ASO2, AO-SO, A0-S02, AcNH, AO-CO-NH, H2NSO, HANSO, A2NSO, H2NSO2, HANS02, A2NSO2 H2NC0, HANCO, A2NC0, H2NCS, HANCS, AgNCS, ASONH, ASO2NH, AOSONH, AOSO2NH, ACO-alquilo nitro-alquilo, ciano-alquilo, A-C(=NOH) ou a-c(=nnh2),
    R representa também piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo,
    A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilo representa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou ! aroílo com 7 a 11 átomos de carbono, i
    assim como os seus sais, caracterizado pelo facto de, para preparação de compostos de fórmula I em que X-Y representam i=CR -CRJR ou =CH-CHR , se fazer reagir um 3,4-epoxi-cromano de fórmula lia ou um derivado de crcmano de fórmula Ilb (Ha) (Ilb) em que
    E representa cloro, bromo, iodo ou um grupo OH esterificado reactivo, e
    1 2 ô 7 8
    R , R , R , R e R° têm os significados indicados na fórmula
    I, com um composto de fórmula III (III) na qual R tem os significados indicados para a fórmula I, ou com um seu derivado reactivo, e/ou se desidratar ou alquilar um composto de fórmula I em g
    que X-Y representa =CH-CR (OH), e/ou se epoxidar um composto g
    de fórmula I em que X-Y representa =C=CR , e/ou se isomerizar um composto de fórmula I em que X-Y representa /°\ =C - CH- por tratamento com um catalisador acido, obtendo-se um composto de fórmula I no qual X-Y representa =CH-CO, e/ou 'num composto de fórmula I se trocar um ou mais dos radicais r° e/ou r7 noutros radicais r\ r^, R° e/ou R^, e/ou !se transformar um composto básico de fórmula I num seu sal de adição de ácido por tratamento com um ácido.
  2. 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I em que ,X—Y representa
    -ilo, ΙΗ-4-pirimidinon-l-ilo, ΙΗ-2-quinolinon-l-ilo, 2H-1-isoquinolinon-2-ilo, 2H-l-ftalazinon-2-ilo, ou
  3. 3H-4-quinazolinon-3-ilo não substituído ou monossubstituído ou dissubsjtituído por A, flúor, cloro, bromo, iodo, OH, OA, OAc, N0o 1 c.
    ÍNH9, AcJH, HOOC e/ou AOOC (podendo estes radicais ser também .itotal ou parcialmente hidrogenados) e/ou caso R representar ií ipiridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo, represent ! , ί 7 s 5 ítambém =CR‘r-CR'R ou no caso do radical R não ser hidrogena· z S 'do nem total nem parcialmente, representa também =CH-CR (OA).
    I
    I ,
    N3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado i l ;lpelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes
    I ! compostos:
    !
    ta) 2,2 ,-dimetil-4- (lH-2-piridon-l-il)-6-ciano-cromano-3-ol; ta) 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridono-l-il)-6-ciano-2H-cromeno ; ou Íjc) 2,2-dimetil-4- (6-hidroxi-3-piradiziniloxi)-5-ciano-3-cro-
  4. 4β
    4-. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composíto de fórmula I de acordo com as reivindicações anteriores e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável, com pelo menos uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida, líquida ou pastosa e eventualmente em combinação com uma ou mais de outras substâncias activas, e se conferir à mistura a forma de dosagem unitária apropriada.
    i
  5. 5â. - Processo para a profilaxia e/ou a terapia de perturbações do sistema cardiovascular, alterações da musculatura não vascular e alopecia em seres humanos e animais, especialmente, mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar aos pa- í cientes que necessitam esse tratamento
    a) para o tratamento de pertubações do sistema cardiovascu- j lar uma dosagem diária de substância activa da fórmula (l)j
    I compreendida de preferência entre cerca de 0,0003 e 0,01 j mg por quilograma de peso corporal; e
    I
    b) para o tratamento tópico da alopecia, uma composição far- : macêutica para o tratamento da pele que contém de prefe- } , rência entre cerca de 0,5 e 3 por cento em peso de um composto de fórmula (I).
PT90864A 1988-06-16 1989-06-14 Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem PT90864B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3820506A DE3820506A1 (de) 1988-06-16 1988-06-16 -n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittel
DE3835011A DE3835011A1 (de) 1988-10-14 1988-10-14 Chromanderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT90864A PT90864A (pt) 1989-12-29
PT90864B true PT90864B (pt) 1994-11-30

Family

ID=25869185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT90864A PT90864B (pt) 1988-06-16 1989-06-14 Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0346724A1 (pt)
JP (1) JPH0240375A (pt)
KR (1) KR910000711A (pt)
AU (1) AU626549B2 (pt)
DK (1) DK296789A (pt)
FI (1) FI92824C (pt)
HU (1) HUT56096A (pt)
IL (1) IL90613A0 (pt)
NO (1) NO174391C (pt)
NZ (1) NZ229540A (pt)
PT (1) PT90864B (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8924376D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0430621A3 (en) * 1989-11-29 1992-03-04 Beecham Group P.L.C. Process for the preparation of chiral 3,4-epoxy benzopyrans
JP2575226B2 (ja) * 1990-05-11 1997-01-22 吉富製薬株式会社 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体
CA2070243A1 (en) * 1991-06-14 1992-12-15 Akira Shiozawa Chroman derivatives
RU2104277C1 (ru) * 1992-11-25 1998-02-10 Сандос Лтд. 2-2-диалкил- или транс-2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(пиридин-4-ил)-2н-1-бензопиран
WO1994012493A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Sandoz, Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals
AU665040B2 (en) * 1992-11-25 1995-12-14 Novartis Ag 4-carboxamido-6(pyridin-4-yl substituted benzopyran derivatives
IL108841A0 (en) * 1993-03-10 1994-06-24 Pfizer Res & Dev Benzopyrans
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5574049A (en) * 1994-07-22 1996-11-12 Sandoz Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans
JP2007000772A (ja) * 2005-06-23 2007-01-11 Casio Electronics Co Ltd 二重マイクロカプセル、その製造方法及びマイクロカプセルの表面処理方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
CH674984A5 (pt) * 1987-05-16 1990-08-15 Sandoz Ag
FR2621587B1 (fr) * 1987-10-12 1990-02-09 Sanofi Sa Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT90864A (pt) 1989-12-29
FI892948A0 (fi) 1989-06-15
KR910000711A (ko) 1991-01-30
EP0346724A1 (de) 1989-12-20
AU3644089A (en) 1989-12-21
HUT56096A (en) 1991-07-29
NO174391B (no) 1994-01-17
FI92824C (fi) 1995-01-10
IL90613A0 (en) 1990-01-18
JPH0240375A (ja) 1990-02-09
FI892948A7 (fi) 1989-12-17
NO174391C (no) 1994-04-27
DK296789D0 (da) 1989-06-15
NO892494L (no) 1989-12-18
FI92824B (fi) 1994-09-30
NZ229540A (en) 1991-03-26
NO892494D0 (no) 1989-06-15
AU626549B2 (en) 1992-08-06
DK296789A (da) 1989-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1340960C (en) Chroman derivatives
AU628331B2 (en) Chroman derivatives
PT90864B (pt) Processo para a preparacao de derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem
US6153627A (en) Chroman derivatives
US5130322A (en) Chroman derivatives
US5143924A (en) Oxodihydropyridyl chroman derivatives
US5112839A (en) Chroman derivatives
US5132307A (en) Tetralin compounds
PT94225B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR0150780B1 (ko) 크로만 유도체
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
JPH01102080A (ja) アザクロマン誘導体
CA2022693A1 (en) Chroman derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19940518

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19961130