DE68920965T2

DE68920965T2 - Zentralnervensystem wirksame Chromanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.

Info

Publication number: DE68920965T2
Application number: DE68920965T
Authority: DE
Inventors: Malta Alain Di; Georges Garcia; Philippe Soubrie
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1988-11-23
Filing date: 1989-11-22
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2009-11-23
Also published as: US5151442A; JPH0314574A; EP0370901A1; PT92378B; FR2639349B1; PT92378A; ATE117999T1; FR2639349A1; EP0370901B1; DE68920965D1; US5082858A; CA2003697A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Chroman- und Chromenderivate, die eine Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem, insbesondere als Antidepressiva, aufweisen.
In dem belgischen Patent 829 611 wird eine ganze Reihe von 3-Chromanolderivaten genannt, die durch das Vorliegen einer Gruppe -NR&sub1;R&sub2; in 4-Stellung, in der R&sub1; Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, R&sub2; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, oder die eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Atomen darstellt, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert ist.
Darüberhinaus enthalten diese Derivate gegebenenfalls eine große Vielfalt an Substituenten in 6- und in 7-Stellung.
In EP-A-76 075 werden 3-Chromanol-Derivate beschrieben, die durch das Vorliegen einer 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl- oder 2-Oxo-piperidino-Gruppe in 4-Stellung und die mögliche Gegenwart sehr verschiedenartiger Substituenten in 6- oder 7-Stellung gekennzeichnet sind.
In EP-A-93 535 werden Chromenderivate beschrieben, die durch die Gegenwart einer 2-Oxopiperidino- oder 2-Oxopyrrolidin-l-yl-Gruppe in 4-Stellung und die mögliche Gegenwart einer großen Vielfalt an Substituenten in 6- oder 7-Stellung gekennzeichnet sind.
In EP-A-273 262 wird eine Reihe von 3-Chromanolderivaten und Chromenderivaten beschrieben, die durch das Vorliegen einer 2-Oxo-substituierten heterocyclischen Gruppe in 4-Stellung charakterisiert sind, die ausgewählt ist unter Pyridon, Pyrazinon, Pyridazinon, Pyrimidinon und Thiopyridon sowie den entsprechenden, teilweise hydrierten Ringen, wobei alle Ringe substituiert sein können.
Außerdem sind diese Chromanol- und Chromenderivate gegebenenfalls in 6- oder 7-Stellung substituiert.
In EP-A-296 975 werden 3-Chromanolderivate beschrieben, die ferner durch das Vorliegen einer 2-Oxo-substituierten heterocyclischen Gruppe in 4-Stellung gekennzeichnet sind. In EP-A-312 432 sind schließlich Chromenderivate angegeben, die in 4-Stellung mit einer 2-Oxo-1-pyridyl-Gruppe substituiert sind.
Allen in diesen Patenten oder Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen ist eine bedeutende Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem, insbesondere als Antihypertonika, gemein.
Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß durch Abänderung der Art des Substituenten in 4-Stellung in überraschender Weise Verbindungen erhalten werden, die nur eine geringe oder keine Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System, jedoch eine sehr beachtliche Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere als Antidepressiva, besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel
in der bedeuten:
- Z ein Halogen oder Cyano, Acetyl, Trifluoracetyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, Phosphono, Dialkoxyphosphonyl oder Alkoxycarbonyl darstellt, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
- R&sub1; eine Hydroxygruppe und R&sub2; Wasserstoff oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
- R&sub3; eine Gruppe -NH-X-R&sub4;, in der X eine direkte Bindung oder eine Gruppe SO&sub2; bedeutet und R&sub4; eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert ist mit Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, -N(Alk)&sub2;, -COOAlk, -OAlk, worin Alk C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet,
eine Gruppe -S-R&sub5;, in der R&sub5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Phenyl darstellt, das gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiert ist mit Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, -N(Alk)&sub2;, -COOAlk oder -OAlk, worin Alk C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, oder R&sub5; eine Gruppe -A:LkN(Alk)2 darstellt, in der Alk wie oben definiert ist,
eine Gruppe SO&sub2;R&sub5;, in der R&sub5; wie oben definiert ist,
sowie ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wenn der Substituent R&sub3; eine Aminogruppe enthält.
In der vorliegenden Beschreibung und den darauffolgenden Ansprüchen wird unter Halogen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
Wenn R&sub1; eine Hydroxygruppe darstellt, werden die 3-Chromanole, in denen R&sub3; eine Gruppe -NHR&sub4; oder -SR&sub5; darstellt, durch Umsetzung des Epoxids
mit dem entsprechenden Amin R&sub4;NH&sub2; oder Thiol HSR&sub5; erhalten.
Die Ringöffnungs-Reaktion des Epoxids (II) wird bei einer Temperatur von 10 bis 100 ºC in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, tert. -Butylmethylether, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumhydrid oder ein quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, durchgeführt.
Unter diesen Verfahrensbedingungen führt die Ringöffnung des Epoxids (II) zu einem 3-Chromanol-Derivat mit trans- Konfiguration.
Bei den Ausgangsepoxiden (II) handelt es sich um bekannte Verbindungen; sie werden insbesondere in dem belgischen Patent Nr. 852 955 und EP-A-296 975 beschrieben.
Wenn R&sub3; eine Gruppe -NHSO&sub2;R&sub4; darstellt, ist es nicht möglich, das Epoxid mit dem entsprechenden Sulfonamid zu öffnen. In diesem Fall werden die entsprechenden Verbindungen (I) aus Derivaten von 4-Amino-2,2-dimethyl-3-hydroxychroman (III) durch Substitution der Aminogruppe mit dem Sulfochlorid R&sub4;SO&sub2;Cl gemäß folgendem Schema erhalten:
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, das die sich bildende Chlorwasserstoffsäure zu binden vermag, wie z.B. Pyridin, bei einer Temperatur von 20 bis 50 ºC durchgeführt.
Die aminhaltigen Derivate (III) sind bekannt oder werden nach dem insbesondere in der EP-A-76 075 beschriebenen Verfahren durch Ringöffnen des Epoxids (II) mit Ammoniak hergestellt.
Schließlich werden, wenn R&sub3; eine Gruppe -SO&sub2;R&sub5; darstellt, die entsprechenden Verbindungen (I) durch Oxidation von Verbindungen (I), in denen R&sub3; eine Gruppe -SR&sub5; darstellt und die gemäß den obigen Angaben hergestellt werden, mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure hergestellt. Es wird in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, bei einer nicht allzu hohen Temperatur (10 bis 30 ºC) gearbeitet.
Wenn R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Bindung darstellen, werden die Chromenderivate der Formel (I) durch Dehydratisierung der entsprechenden 3 -Chromanole erhalten.
Die Dehydratisierung wird mit einem Alkalihydrid, wie z.B. Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 50 bis 100 ºC durchgeführt.
Wenn Z eine Cyanogruppe ist, kann man nach einer Variante des Verfahrens von einem 3-Brom-6-cyano-4-hydroxychroman ausgehen, das mit einem Amin NH&sub2;R&sub4;, einem Thiol HSR&sub5; (oder seinem Alkalisalz) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid umgesetzt wird.
So erfolgt in einem einzigen Schritt
- die Bildung des Epoxids (II) aus dem Ausgangsbromhydrin in situ,
- die Ringöffnung des Epoxids mit dem Amin oder dem Thiol,
- die Dehydratisierung des oben erhaltenen 3-Chromanols unter Erhalt des Chromens.
Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen der Formel (I).

Beispiel 1

trans-4-(4-Chloranilino)-6-cyano-2,2-dimethyl-3-hydroxy- chroman (SR 44546).
(I) : Z = CN, R&sub1; = OH, R&sub2; = H, R&sub3; =
Die Lösung von 3 g 6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman und 2,1 g p-Chloranilin in 50 ml Ethanol wird 72 h unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Ether aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand kristallisiert in Hexan. Es wird aus Isopropylether umkristallisiert.
Gewicht: 1 g, F.: 125 ºC.

Beispiel 2

trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-methoxycarbonylanilino-chroman (SR 44588).
(I) : Z = CN, R&sub1; = OG, R&sub2; = H, R&sub3; =
Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei p-Chloranilin durch eine äquivalente Menge Methylanthranilat ersetzt und das Erhitzen auf 18 h begrenzt wird. Das angestrebte Produkt wird in gleicher Weise erhalten.
F. 164 ºC.

Beispiel 3

trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-trifluormethyl-1- benzol-sulfonamido)-chroman (SR 44665).
(1) : Z = CN, R&sub1; = OH, R&sub2; = H, R&sub3; =
Das Gemisch von 1 g 4-Amino-6-cyano-2,2-dimethyl-3-hydroxychroman und 1 g 2-Trifluormethylbenzolsulfochlorid in 25 ml Pyridin wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Nach Abdampfen des Pyridins wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird.
Der feste Rückstand wird aus einem Isopropylether-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert.
Gewicht: 0,9 g, F.: 211-212 ºC.

Beispiel 4

trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4-(N,N-dimethylsulfamoylamino)3-hydroxychroman (SR 44666).
(I) : Z = CN, R&sub1; = OH, R&sub2; = H, R&sub3; =
Man geht wie in Beispiel 3 vor, wobei 2-Trifluormethylbenzolsulfochlorid durch eine äquivalente Menge N,N-Dimethylsulfamoylchlorid ersetzt wird. F.: 172-173 ºC (Isopropylether)

Beispiel 5

trans-4-(4-Chlorphenylthio)-6-cyano-2,2-dimethyl-3-hydroxychroman (SR 44611).
(I) : Z = CN, R&sub1; = OH, R&sub2; = H, R&sub3; =
Das Gemisch von 2 g 6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman und 1,8 g p-Chlorthiophenol in 15 ml Dioxan und 0,3 ml einer 35%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol wird 5 h unter Rückfluß erhitzt.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Pentan aufgenommen. Nach dem Kristallisieren wird aus Isopropylether umkristallisiert.
F. : 143 ºC.

Beispiel 6

Hydrochlorid von trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylthio)-3-hydroxychroman (SR 44652 A).
Das Gemisch von 2 g 6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman und 3 g des Hydrochlorids von 2-Dimethylaminoethanthiol in 15 ml Ethanol und 12 ml einer 35%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen, wonach mit Ether extrahiert wird. Nach Trocknen der Etherphase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.
Man erhält ein Öl (4 g), das in 8 ml Ethanol gelöst wird. Man gibt 1,45 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und dann 60 ml Ether zu.
Man erhält einen farblosen Feststoff (4 g).
F.: 169 ºC, kristallisiert mit 0,5 mol Wasser.

Beispiel 7

4-(4-Chlorphenylthio)-6-cyano-2,2-dimethyl-2H-chromen (SR 44554)
(I): Z = CN, R&sub1; + R&sub2; = Bindung, R&sub3; -
Das Gemisch von 7 g 3-Brom-6-cyano-2,2-dimethyl-4-hydroxychroman und 30 ml Dimethylsulfoxid wird bei 15 ºC gerührt. Man gibt 0,6 g Natriumhydrid zu, woraufhin 1 h bei 15 ºC weitergerührt wird.
Nach Zugabe von 4,6 g Natrium-p-chlorthiophenolat wird das Gemisch 20 h bei 20 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 g Eis geschüttet, wonach mit Ether extrahiert wird. Die organische Lösung wird mit einer 1N NaOH-Lösung und anschließend mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen.
Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus. Er wird zunächst aus Isopropylether und anschließend aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält farblose Kristalle.
F. : 117 ºC.

Beispiel 8

trans-6-Cyano-4-cyclohexylsulfonyl-2,2-dimethyl-3-hydroxychroman (SR 44708).
(I) : Z = CN, R&sub1; = OH R&sub2; = H, R&sub3; =
A) trans-6-Cyano-4-cyclohexylthio-2,2-methyl-3-hydroxychroman
Das Gemisch von 1,5 g 6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-epoxychroman, 1,2 g Cyclohexylmercaptan und 0,3 g einer 35%igen Lösung Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol in 10 ml Tetrahydrofuran wird 8 h unter Rückfluß erhitzt.
Es wird bis zur Trockene im Vakuum eingedampft, wonach der Rückstand in 50 ml Ether aufgenommen wird. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Es bleibt ein Öl zurück, das in 50 ml siedendem Pentan aufgenommen wird. Durch Abkühlen auf 0 ºC erhält man farblose Kristalle.
F. : 101 ºC.
B) SR 44708
Das Gemisch von 1,2 g des oben hergestellten Produkts und 4,8 g m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Chloroform wird 2 h bei 20 ºC gehalten.
Nach Zugabe von 100 ml Methylenchlorid wird die organische Lösung mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, wonach die Lösungsmittel im Vakuum verdampft werden. Man erhält einen Feststoff, der aus absolutem Ethanol umkristallisiert wird.
F. : 202 ºC.

Beispiele 9 bis 23

Die in der folgenden Tabelle I beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Befolgung der Arbeitsvorschrift von Beispiel 1 hergestellt. Tabelle I Verbindung Nr. SR (Beispiel) Schmelzpunkt (Lösungsmittel)
Für die Lösungsmittel zum Umkristallisieren werden folgende Abkürzungen verwendet:
((iPr)&sub2;O) : Isopropylether AcOEt . Ethylacetat
Die Verbindung SR 46276 wurde durch ihr NMR-Spektrum charakterisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre therapeutische Wirksamkeit untersucht.
So wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Zwangseintauchtest nach Porsolt et al. (Archives Internationales de Pharmacodynamie 1977, 229, 327, 336) unterzogen.
Weibliche Mäuse (Iffa Credo) mit einem Gewicht von 22-24 g werden 6 min in ein Becherglas getaucht, das 800 ml Wasser mit einer Temperatur von 24 ± l ºC enthält.
Die Zeitabschnitte der Bewegungslosigkeit werden während 4 min von der 2. bis zur 6. Minute gemessen.
Die Ergebnisse sind als Prozentsätze der Inhibierung der Dauer der Bewegungslosigkeit der behandelten Tiere gegenüber Vergleichstieren angeben.
Tabelle II enthält die mit verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse. Tabelle II Verbindung Dosis (mg/kg) intraperitoneal Inhibierung(%)
Diese Ergebnisse zeigen, daß die geprüften Verbindungen über antidepressive Eigenschaften verfügen, die sich bereits bei geringen Dosen zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden außerdem bezüglich ihrer kardiovaskulären Eigenschaften, insbesondere ihrer blutdrucksenkenden Eigenschaften, untersucht. Bei spontan hypertensiven Ratten haben die Verbindungen keine Wirkung gezeigt, auch nicht in Dosen, die sehr viel größer waren als die Dosen, in denen sie auf das Zentralnervensystem wirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen geben schließlich keine Anzeichen für eine Toxizität in den Dosen, in denen sie wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach in der Medizin als Arzneimittel verwendbar, die auf das Zentralnervensystem wirken.
Nach einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) in einer wirksamen Dosis mit geeigneten Excipientien enthält.
Die verwendeten Excipientien werden in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Darreichungsform und der empfohlenen Art der Verabreichung ausgewählt.
In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen oder rektalen Verabreichung können die Wirkstoffe der Formel (I) oder ihre möglichen Salze in Einheitsformen zur Verabreichung im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, dem Menschen prophylaktisch oder zur Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden. Geeignete einzeldosierte Darreichungsformen sind die oral zu verabreichenden Formen, wie z.B. Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulate und oral zu verabreichende Lösungen oder Suspensionen, die Formen zur bukka-
len Verabreichung, die Formen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und die Formen zur rektalen Verabreichung.
Zur Erzielung der gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Wirkung kann die Menge an Wirkstoff pro Tag von 0,5 bis 25 mg/kg Körpergewicht variieren.
Jede Dosiereinheit kann 5 bis 500 mg, vorzugsweise 25 bis 300 mg, Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Dosiereinheit kann ein- bis fünfmal pro Tag verabreicht werden, um eine tägliche Dosis von 25 bis 2500 mg, vorzugsweise 125 bis 1500 mg, zu erreichen.
Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel gemischt, wie z.B. Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder dergleichen. Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder anderen geeigneten Materialien überzogen werden oder sie können so behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben und in kontinuierlicher Weise eine vorbestimmte Menge Wirkstoff freisetzen.
Ein Zubereitung von Gelatinekapseln wird erhalten, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel gemischt und das erhaltene Gemisch in Weichkapseln oder Hartkapseln gefüllt wird.
Eine Zubereitung in Form eines Sirups, eines Elixiers oder zur tropfenweisen Verabreichung kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem geschmackgebenden Mittel und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendierhilfen, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, und gleichfalls mit Süßstoffen oder Mitteln zur Geschmackskorrektur enthalten.
Zur rektalen Verabreichung greift man zu Suppositorien, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei der Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
Zur parenteralen Verabreichung werden wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die pharmazeutisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
Der Wirkstoff kann ferner in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusätzen.
Als Beispiel für die galenische Zubereitung können Gelatinekapseln genannt werden, die
- SR 44546 0,050 g
- Lactose 0,100 g
Magnesiumstearat 0,025 g enthalten; nach innigem Mischen dieser Bestandteile wird das Gemisch in Gelatine-Hartkapseln gefüllt.

Claims

1. Verbindungen der Formel

in der bedeuten:

- Z ein Halogen oder Cyano, Acetyl, Trifluoracetyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Carboxy, Phosphono, Dialkoxyphosphonyl oder Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxygruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten,

- R&sub1; eine Hydroxygruppe und R&sub2; Wasserstoff oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,

- R3:

eine Gruppe NH-X-R&sub4;, in der X eine direkte Bindung oder eine Gruppe SO&sub2; bedeutet und R&sub4; eine Phenylgruppe darstellt, die ggf. einfach oder zweifach substituiert ist mit Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, -N(Alk)&sub2;, -COOAlk, -OAlk, worin Alk C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet,

eine Gruppe -S-R&sub5;, in der R&sub5; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl oder Phenyl darstellt, das ggf. einfach oder zweifach substituiert ist mit Halogen, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, -N(Alk)&sub2;, -COOAlk oder -OAlk, worin Alk C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, oder R&sub5; eine Gruppe -AlkN(Alk)&sub2; darstellt, in der Alk wie oben definiert ist,

eine Gruppe SO&sub2;R&sub5;, in der R&sub5; wie oben definiert ist,

sowie ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wenn der Substituent R&sub3; eine Aminogruppe enthält.

2. trans-4-(4-Chloranilino)-6-cyano-2,2-dimethyl-3- hydroxychroman

3. 4-(4-Chlorphenylthio)-6-cyano-2,2-dimethyl-2H-chromen.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R&sub3; eine Gruppe NH-R&sub4;, SR&sub5; oder SO&sub2;R&sub5; darstellt, gekennzeichnet durch folgende Schritte:

- Umsetzen des Epoxids

mit einem Amin R&sub4;NH&sub2; oder einem Thiol HSR&sub5; in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 100 ºC in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z.B. Natriumhydrid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid, zur Bildung des Chromanols (I), worin R&sub3; NH-R&sub4; oder SR&sub5; darstellt,

- gegebenenfalls Oxidieren des Chromanols (I), in dem R&sub3; S-R&sub5; ist, mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Peroxysäure zur Bildung des Chromanols (I), in dem R&sub3; SO&sub2;R&sub5; ist,

- gegebenenfalls Dehydratisieren der so hergestellten 3-Chromanole unter Bildung der entsprechenden Chromene durch Einwirken eines Alkalihydrids in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur, von 50 bis 100 ºC und

- gegebenenfalls Überführen der Verbindung (I) in ein Salz nach einem bekannten Verfahren, wenn R&sub3; eine Aminogruppe enthält.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R&sub3; eine Gruppe NHSO&sub2;R&sub4; darstellt, gekennzeichnet durch folgende Schritte:

- Umsetzen des Epoxids (II) mit Ammoniak zur Erzeugung von Chromanolen (I), worin R&sub3; NH&sub2; darstellt,

- Substitution der primären Aminogruppe nach einem bekannten Verfahren mit einem Sulfonsäurechlorid zur Erzeugung von Chromanolen (I), worin R&sub3; eine Gruppe -NH-SO&sub2;-R&sub4; ist,

- gegebenenfalls Abspalten von Wasser aus den so erhaltenen 3-Chromanolen unter Bildung der entsprechenden Chromene durch Einwirken eines Alkalihydrids in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die 50 bis 100 ºC beträgt.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; eine Bindung darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden 3- Chromanole einer Wasserabspa1tung unterzogen werden, und die Verbindung (I) gegebenenfalls nach einem bekannten Verfahren in ein Salz übergeführt wird, wenn R&sub3; eine Aminogruppe enthält.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der bedeuten:

- Z eine Cyanogruppe,

- R&sub1; und R&sub2; eine Einfachbindung und

- R&sub3; eine Gruppe NHR&sub4; oder SR&sub5;,

dadurch gekennzeichnet, daß

3-Brom-6-cyano-4-hydroxychroman mit einem Amin NH&sub2;R&sub4; oder einem Thiol HS-R&sub5; in Gegenwart eines Alkalihydrids in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird zur unmittelbaren Erzeugung des entsprechenden Chromens (I), in dem R&sub3; -NH-R&sub4; oder -SR&sub5; darstellt, und die Verbindung (I) nach einem bekannten Verfahren in ein Salz übergeführt wird, wenn R&sub3; eine Aminogruppe enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Chromanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel enthält.

9. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.

10. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstel1ung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendbar sind.