PT2035379E

PT2035379E - Inibidores da 11-beta-hidroxiesterëide desidrogenase 1

Info

Publication number: PT2035379E
Application number: PT07782529T
Authority: PT
Inventors: Yanping Xu; Thomas Edward Mabry; Nancy June Snyder; Owen Brendan Wallace; Larry Leonard Winneroski
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2006-04-25
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2010-07-13
Also published as: ATE471311T1; CN101432265A; BRPI0710231A2; EA015499B1; AU2007244861B2; JP2009535357A; CN101432265B; CA2648019C; MX2008013650A; WO2007127763A2; US20090099180A1; AU2007244861A1; CA2648019A1; WO2007127763A3; JP5324427B2; ES2344616T3; DK2035379T3; EA200870475A1; DE602007007211D1; US7968585B2

Description

ΡΕ2035379 1

DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA 11—BETA—HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE 1"

Este invento refere-se a compostos que são inibidores da ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1 ("ΙΙβ-HSDl") e a composições farmacêuticas destes e a utilizações destes compostos e composições no tratamento do corpo de humanos ou animais e a novos intermediários úteis na preparação dos inibidores. Os presentes compostos apresentam uma potente e selectiva inibição da 11β -HSD1 e, como tal, são úteis no tratamento de doenças que respondem à modulação da 11β -HSDl, tais como a diabetes, sindroma metabólico, doenças cognitivas e outras do género.

Os glucocorticóides que actuam no fígado, tecido adiposo e músculo, são importantes reguladores do metabolismo da glucose, lípidos e proteínas. 0 excesso crónico de glucorticóides é associado à resistência à insulina, obesidade visceral, hipertensão e dislipidemia, que também representam as marcas clássicas do síndroma metabólico. A 1Ιβ-HSDl catalisa a conversão da cortisona inactiva em cortisol activo e tem sido implicada no desenvolvimento do síndroma metabólico. A evidência em roedores e humanos liga a 11β -HSDl ao síndroma metabólico. A evidência sugere que um fármaco que iniba especificamente 11β -HSDl em doentes 2 ΡΕ2035379 diabéticos do tipo 2 baixará a glucose no sangue reduzindo a gluconeogénese hepática, reduz a obesidade central, aumenta os fenótipos de lipoproteína aterogénicos, baixa a tensão arterial e reduz a resistência à insulina. Os efeitos da insulina no músculo serão aumentados e a secreção da insulina das células beta do ilhéu pode ser também aumentada. A evidência de estudos com animais e humanos também indica que um excesso de glucocorticóides confere função cognitiva. Resultados recentes indicam que a inactivação da IIP -HSD1 melhora a função da memória quer nos homens quer nos ratos. 0 inibidor da np -HSDl carbenoxolona demonstrou melhorar a função cognitiva em homens idosos saudáveis e diabéticos do tipo 2 e a inactivação do gene np -HSDl evitou os problemas induzidos pela idade em ratos. Foi demonstrado recentemente que a inibição selectiva da ΙΙβ-HSDl com um agente farmacêutico melhorava a retenção de memória em ratos.

Um certo número de publicações em anos recentes relata agentes que inibem a ΙΙβ-HSDl. Ver Pedido de Patente Internacional WO2004/056744 que descreve adamantilacetami-das como inibidores da ιιβ -HSDl, Pedido de Patente Internacional W02005/108360 que descreve derivados da pirrolidin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores da ΙΙβ-HSDl e Pedido de Patente Internacional WO 2005/103361 que descreve derivados da adamantilpirrolidin-2-ona como inibidores da ΙΙβ-HSDl. O documento WO 2006/040329 refere compostos espiro como moduladores da ΙΙβ-HSDl. O documento WO 3 ΡΕ2035379 2006/049952 que possui data de prioridade de 29 de Outubro de 2004 e data de publicação de 11 de Maio de 2006 refere-se a derivados da cicloalquil-lactama como inibidores da Ιΐβ-HSD. Apesar do número de tratamentos de doenças que envolvem a ΙΙβ-HSDl, as terapias correntes têm um ou mais aspectos inadequados, incluindo uma fraca ou incompleta eficácia, efeitos secundários inaceitáveis e contra-indicações para certas populações de doentes. Deste modo, existe uma necessidade de um tratamento melhorado utilizando agentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que inibem a ΙΙβ-HSDl para tratar doenças que possam beneficiar da inibição da 11β -HSD1. O presente invento proporciona uma tal contribuição para a técnica com base na descoberta de que uma nova classe de compostos possui uma potente e selectiva actividade inibidora da Ιΐβ -HSD1. O presente invento é distinto nas estruturas particulares e suas actividades. Existe uma necessidade continuada de tratamentos para a diabetes, síndroma metabólico, e doenças cognitivas, e é um objectivo deste invento satisfazer essas e outras necessidades.

O presente invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I

ΡΕ2035379 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

Ra é -H OU -OH;

Rb é -H; ou

Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão ligados para formar

em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; R1 é -H, halogéneo, -0-CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) ou -CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos); R2 é -H, halogéneo, -0-CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) ou -CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou halogéneo; R4 é -OH, -CN, alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), alcoxi(Ci-Cê) (opcional- 5 ΡΕ2035379 mente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C(0)0-alquilo (Ci-C4) , -OCH2-C (0) NH2, cicloalquilo (C3-C8) , -0-fenil-C(0) 0-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo(Ci-C4), -NHS02-fenil (R21) (R21) , alquilo (C1-C4) -C (0) N (R10) (R11) ,

» 1 i ou * em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, halogéneo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -C (0)-alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C2-C4), (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -S02-alquilo (Ci-C4) , -N(R8)(R8), f enilo (R21) (R21) , -C(0)-NH- cicloalquilo (03-0ε) , 6 ΡΕ2035379

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em que a linha a tracejado representa o ponto de ligaçao à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2 e em que quando n é 0, então "(Ctbn") é uma ligação; R6 é -H, halogéneo, -CN, alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, halogéneo, -CN, alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou 7 ΡΕ2035379 alquilo(Οι-Οδ) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou alquilo (Ci-C4) , ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ; R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R22 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou alquilo(C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -C(0)o-alquilo(C1-C4) . 0 presente invento proporciona compostos de fórmula I que são úteis como inibidores potentes e selec-tivos da 1ΐβ-HSDl. 0 presente invento proporciona ainda uma 8 ΡΕ2035379 composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, o presente invento proporciona um tratamento para o síndroma metabólico e doenças relacionadas, que compreende a administração a um doente que disso necessite de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Numa forma de concretização o presente invento proporciona compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste tal como descrito em detalhe anteriormente. Embora todos os compostos do presente invento sejam úteis, certos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. A listagem seguinte apresenta vários grupos dos compostos preferidos.

Noutra forma de concretização o invento proporciona um composto estruturalmente representado através da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

Ra é -H ou -OH;

Rb é -H; ou

Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão ligados para formar ΡΕ2035379 9 * em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; R1 é halogéneo; R2 é halogéneo; R3 é -H ou halogéneo; R4 é -OH, halogéneo, -CN, alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), alcoxi(Ci-Ce) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, —C(0)0—alquilo (Ci—C4) , -0-CH2-C(0)NH2, cicloalquilo- (C3—Cg) , -O-fenil-C (0) 0-alquilo (Ci-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-f enilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) -C (0) N (R10) (R11) ,

10 ΡΕ2035379

ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação na posição R4 na fórmula I; R5 é -H, halogéneo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C (O) O-alquilo (Ci-C4) , -C (O) -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -SO2-alquilo (C1-C4) , -N(R8)(R8), -fenilo (R21) (R21) , -C(0)-NH- cicloalquilo (C3-C6) ,

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11 ΡΕ2035379 em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2 e em que n é 0, então "(CH2)n" é uma ligação; R6 é -H, halogéneo, -CN, ou alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), R7 é -H, halogéneo, ou alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou alquilo (Ci-Cõ) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos ) , R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou alquilo (Ci-C4) ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), 12 ΡΕ2035379 R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo, alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), R22 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -C(0)O-alquilo(C1-C4) .

Noutra forma de concretização o invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

Ra é -H ou -OH;

Rb é -H; ou

Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão ligados para formar

* em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; 13 ΡΕ2035379 R1 é cloro, flúor ou bromo; R2 é cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou halogéneo; R4 é R8 R7

* ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é,H, halogéneo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C (0) O-alquilo (C1-C4) , -C (0)-alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -SO2-alquilo (C1-C4) , -N(R8)(R8), -fenilo (R21) (R21) , -C(0)-NH- cicloalquilo (C3-C6) , a 4

14 ΡΕ2035379

em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 é -H, halogéneo, -CN, ou alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, halogéneo, ou alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ; R9 é -H ou halogéneo; é independentemente em cada ocorrência -H, R20 15 ΡΕ2035379 alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo-géneos), R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo, alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), R22 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -C (0) O-alquilo (C1-C4) .

Ra é -H ou -OH;

Rb é -H; ou

Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão ligados para formar

* 16 ΡΕ2035379 em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; R1 é cloro, flúor ou bromo; R2 é cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou halogéneo;

J 9 t > 4-n )—rs 4-n N“*r8 s ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula 1; R5 é -H, halogéneo, alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C(0)0-alqui-lo(Ci-C4), -C (0)-alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -S02-alqU;i_]_o (q C4) , -N (R8) (R8) , I í

R .8 , ô . H •f-S-Nί δ R« o

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9 9 17 ΡΕ2035379

ligação à nalmente em que a linha a tracejado representa posição indicada por R5; em que m é 1, R6 é -H, halogéneo, -CN, ou alquilo(Ci-substituído com 1 a 3 halogéneos); ° Ponto 2 3; de C4) (oPci0^ R7 é -H, halogéneo, ou alquilo(C1-C4) mente substituído com 1 a 3 halogéneos); (°Pci °hai^ R8 é independentemente em cada alquilo(Ci-Cõ) (opcionalmente substituído géneos); ocorrência com 1 a 3 ou hal0_ R9 é -H ou halogéneo; R20 é independentemente em cada ocorrência -h, Qu alquilo (Ci-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo, ou alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), 18 ΡΕ2035379 R22 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo-géneos), e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo-géneos), ou -C(0)0-alquilo(C1-C4) .

Ra é -H ou -OH;

Rb é -H; ou

Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão ligados para formar

* em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; R1 é cloro, flúor ou bromo; R2 é cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou halogéneo; ΡΕ2035379 19

R 4 é

» ou > em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é

R2S em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; R6 é -H, halogéneo, -CN, ou alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); 20 ΡΕ2035379 R7 é -H, halogéneo, ou alquilo (C1-C4) (opcional-mente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -h ou alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo-éneos); R9 é -H ou halogéneo; R20 é independentemente em cada ocorrência -h, ou alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo-éneos) , R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo, ou alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), R22 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo-éneos), e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo-éneos), ou -C(O)O-alquilo(C1-C4) .

Noutra forma de concretização o invento propor-iona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que ΡΕ2035379 21

Ra é -H ou -OH; Rb é -H; ou

Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão ligados para formar ★ em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; R1 é cloro, flúor ou bromo; R2 é cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou halogéneo;

> ou » em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é ΡΕ2035379 22 S02-alquilo (C1-C4) , ou

9 "S~N tí O /"""K w 9 P* ~S—ísiI R8

9 /v ~S-Nv(CH2)m O ! V / \

+-S-N Q i 5 em que a linha a tracejado representa o p0nto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 o. R6 é -H, halogéneo, -CN ou alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, halogéneo, ou alquilo(C1-C4) (opcional-mente substituído com 1 a 3 halogéneos); e R8 é independentemente em cada ocorrência -h ou alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) .

Ra é -H ou -OH;

Rb é -H; ou 23 ΡΕ2035379 ciclo-hexilo ao

Ra e Rb combinam-se com o anel qual estão ligados para formar

* em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; R1 é cloro, flúor ou bromo; R2 é cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou halogéneo;

* ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -N (R8) (R8) , 1

í / \ , t~N 0 ! \nwm/ 5 ou - 24 - ΡΕ2035379 em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; R6 é -H, halogéneo, -CN ou alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, halogéneo, ou alquilo(Ci-C4) (opcional-mente substituído com 1 a 3 halogéneos); e R8 é independentemente em cada ocorrência -h ou alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) .

Outras formas de concretização do invento são proporcionadas em que cada uma das formas de concretização aqui descritas são ainda mais especificadas tal como descrito nas preferências seguintes. Especificamente, cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cada uma das forma de concretização anteriores e a combinação particular proporciona outra forma de concretização em que a variável indicada na preferência é especificada de acordo com a preferência.

Preferencialmente as formas de concretização do invento são estruturalmente representadas pela fórmula:

R ΡΕ2035379 25 em que Ra binam-se com o anel para formar é OH. Preferencialmente Ra e Rb com-de ciclo-hexilo ao qual estão ligados

em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I.

Preferencialmente, R1 é halogéneo. Preferencialmente R1 é -CH3. Preferencialmente R1 é cloro, flúor ou bromo. Preferencialmente R1 é cloro. Preferencialmente R1 é flúor. Preferencialmente R1 é bromo. Preferencialmente R2 é halogéneo. Preferencialmente R2 é -CH3. Preferencialmente R2 é cloro, flúor ou bromo. Preferencialmente R2 é cloro. Preferencialmente R2 é flúor. Preferencialmente R2 é bromo. Preferencialmente R1 é cloro e R2 é cloro. Preferencialmente R3 é halogéneo. Preferencialmente R1 é cloro e R2 é cloro e R3 é -H.

Preferencialmente R4 é

> ou 26 ΡΕ2035379

ou

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^—R5 N

Preferencialmente R4 é

Preferencialmente R4 é R®

e R6 é -H. Preferencialmente R4 é ΡΕ2035379 27

ou . /~“\ 8 ~F~N N-R8

Preferencialmente R4 é ou /\ 8 -N N-R8 \_/

Preferencialmente R4 é ou

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Preferencialmente R4 é ou

Preferencialmente R5 é -N(R8) (R8) , ou T~\.

o ! 1 /"-‘, ! / \í“Nvy> J t~N / ; / \

O í \_/

Preferencialmente R5 é -S02-alquilo (C1-C4) ,

, O R8 , O A i Τι P i » /V t~$~N f~S~N RCHJm i II » s < H v * ou 9 /~~\ΡΕ2035379 29 ~S“N Ο « \_/ Ο

Preferencialmente R5 é

em que R8 é alquilo (C1-C3) (opcionalmente substi tuído com 1 a 3 halogéneos) ou o

Preferencialmente R5 é ΡΕ2035379 30

Preferencialmente R5 é

, O

* em que R8 é alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) . Preferencialmente R5 é cloro ou flúor. Preferencialmente R6 é -H. Preferencialmente R6 é halogéneo. Preferencialmente R6 é alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R7 é -H. Preferencialmente R7 é halogéneo, ou alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R7 é halogéneo. Preferencialmente R7 é alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).

Preferencialmente R8 é independentemente em cada ocorrência -H. Preferencialmente R8 é independentemente em cada ocorrência alquilo(C1-C3). Preferencialmente R8 é independentemente em cada ocorrência -CH3. Preferenciamente 31 ΡΕ2035379 R9 é -H. Preferencialmente R9 é halogéneo. Preferencialmente R9 é -CF3. Preferencialmente R7 é flúor e R9 é flúor.

Noutra forma de concretização o invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ra é -H ou -OH; Rb é -H; ou Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão liados para formar

♦ em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; R1 é cloro; R2 é cloro; R3 é -H; R4 é halogéneo, ou « ^r—^4~n o; \_t RíVr* em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula; R5 é -H, cloro, flúor, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -0-C(CH3)2-C(0)0-CH3, -n(-ch3) (-ch3) , 32 ΡΕ2035379 i

RÍO em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1,2 ou 3; R6 é -H, cloro, flúor, bromo, -CH3, CF3; R7 é -H, cloro, flúor, bromo; R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3, -CH2-CH3, -C(CH3)3, -CH (CH3) 2; R9 é -H ou cloro, flúor, bromo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H, -CH3; e 00 , R e mdependentemente em cada ocorrência -H. 33 ΡΕ2035379

Uma forma de concretização preferida do invento são compostos de fórmula 2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluoro-metilpiperidina-l-carbonil) -bif enil-4-ilmetil]-2-azaespiro-[4.5]decan-l-ona e 2-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoroetil)-pipe-razino-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-2-azaespiro[4.5]decan-1-ona. Uma outra forma de realização do invento são as novas preparações intermediárias aqui desritas que são úteis para preparar os inibidores da ΙΙ-β-HSDl de acordo com a fórmula I e as formas de concretização aí descritas. Uma outra forma de concretização do invento são as novas preparações intermediárias aqui descritas que são úteis para preparar a 2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperi-dina-l-carbonil) -bif enil-4-ilmetil]-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona e 2 — {3,5-dicloro-4 ' -[4-(2-fluoroetil) -piperazino-1-carbonil]-bif enil-4-ilmetil}-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável destas.

Os doentes com diabetes do tipo 2 desenvolvem frequentemente "resistência à insulina" o que resulta em anormal homeostase da glucose e em hiperglicemia conduzindo a uma maior morbidade e a mortalidade prematura. A homeostase da glucose anormal está associada à obesidade, hipertensão e alterações no metabolismo dos lipidos, lipoproteínas e apolipoproteínas. Os diabéticos do tipo 2 têm o risco aumentado de desenvolver complicações cardiovasculares, e.g., aterosclerose, doenças das coronárias, trombose, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Em consequência, o controlo terapêutico da homeostase da glucose, do 34 ΡΕ2035379 metabolismo dos lípidos, da obesidade e da hipertensão são importantes na gestão e tratamento da diabetes mellitus. Muitos doentes que têm resistência à insulina mas que não desenvolveram diabetes do tipo 2 estão também em risco de desenvolver o "Síndroma X" ou "Síndroma metabólico". 0 síndroma metabólico é caracterizado por resistência à insulina em conjunto com obesidade abdominal, hiperin-sulinemia, alta pressão arterial, baixo HDL, alto VLDL, hipertensão, aterosclerose, doenças das coronárias e deficiência renal crónica. Estes doentes têm um risco acrescido de desenvolver as complicações cardiovasculares listadas atrás quer desenvolvam ou não diabetes mellitus.

Devido à sua inibição da ΙΙ-β-HSDl, os presentes compostos são úteis no tratamento de uma larga gama de condições e doenças em que a inibição da ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estas doenças e condições são aqui definidas como "doenças diabéticas" e "doenças de síndroma metabólico". Um especialista na matéria é capaz de identificar "doenças diabéticas" e "doenças de síndroma metabólico" através do envolvimento da actividade da ΙΙ-β-HSDl quer na patofisiologia da doença quer na resposta homeostática à doença. Deste modo, os compostos podem encontrar uso, por exemplo, para evitar, tratar ou aliviar doenças ou condições ou sintomas associados ou sequelas de "doenças diabéticas" e "doenças de síndroma metabólico". "Doenças diabéticas" e "doenças de síndroma metabólico", incluem, mas não estão limitadas a diabetes, 35 ΡΕ2035379 diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, hiperglicémia, hiperinsulinemia, repouso da célula beta, função melhorada da célula beta por restauro da resposta de primeira fase, hiperglicémia prandial, prevenção da apoptose, anomalia da glucose em jejum (IFG), síndroma metabólico, hipoglicémia, hiper/hipocalemia, normalização dos níveis de glucagon, melhorada razão LDL/HDL, redução das refeições repartidas, distúrbios alimentares, perda de peso, síndroma do ovário policístico (PCOS), obesidade como consequência da diabetes, insulite, transplantação do ilhéu, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicações atrasadas da diabetes, micro/macroalbuminúria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras do pé diabéticas, reduzida motilidade intestinal devida à administração do glucagon, síndroma do intestino curto, antidiarreico, aumento da secreção gástrica, diminuição do fluxo sanguíneo, disfunção eréctil, glaucoma, stresse pós-cirúrgico, melhoria dos danos dos tecidos nos órgãos provocados por reperfusão do fluxo sanguíneo após isquémia, danos isquémicos do coração, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca songestiva, trombose, enfarte do miocárdio, arritmia, morte prematura, antiapoptose, sarar das feridas, intolerância à glucose (IGT), síndromas de resistência à insulina, síndroma metabólico, síndroma X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolestero-lemia, ateriosclerose incluindo aterosclerose, glucago-nomas, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, doenças gastrointestinais, obesidade, diabetes como consequência da obesidade, disli- 36 ΡΕ2035379 pidemia diabética, etc. Deste modo o presente invento proporciona também um tratamento das "doenças diabéticas" e "doenças de síndroma metabólico" ao mesmo tempo que reduz ou elimina um ou mais dos efeitos secundários indesejados associados aos tratamentos correntes.

Adicionalmente, o presente invento proporciona um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável: para utilização na inibição da actividade da ΙΙ-β-HSDl; para utilização na inibição da resposta celular mediada pela actividade da ΙΙ-β-HSDl num mamífero; para utilização na redução do nível glicémico num mamífero; para utilização no tratamento de uma doença devida a actividade excessiva da ΙΙ-β-HSDl; para utilização no tratamento de doenças diabéticas ou outros síndromas metabólicos num mamífero; e para utilização no tratamento da diabetes, síndroma metabólico, obesidade, hiperglicémia, aterosclerose, doença isqémica do coração, trombose, neuro-patia, e para sarar as feridas. Deste modo, o invento engloba a administração profilática e terapêutica de um composto de Fórmula I. 0 presente invento proporciona ainda a utilização de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a produção de um medicamento para inibir a actividade da ΙΙ-β-HSDl; para a produção de um 37 ΡΕ2035379 medicamento para inibir a resposta celular mediada pela actividade da ΙΙ-β-HSDl num mamífero; para a produção de um medicamento para reduzir o nível glicémico num mamífero; para a produção de um medicamento para tratar uma doença provocada pela actividade excessiva da ΙΙ-β-HSDl; para a produção de um medicamento para tratar doenças diabéticas e e outros síndromas metabólicos num mamífero; e para a produção de um medicamento para evitar ou tratar a diabetes, o síndroma metabólico, a obesidade, a hiperglicémia, a aterosclerose, a doença isquémica do coração, a trombose, a neuropatia e o sarar inadequado das feridas.

Adicionalmente, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável: adaptado para utilização na inibição da actividade da ΙΙ-β-HSDl; adaptado para utilização na inibição das respostas celulares mediadas pela actividade da ΙΙ-β-HSDl; adaptado para utilização na redução do nível glicémico num mamífero; adaptado para utilização no tratamento de doenças diabéticas e outros síndromas metabólicos num mamífero; e adaptado para ser utilizado na prevenção da diabetes, o síndroma metabólico, a obesidade, a hiperglicémia, a aterosclerose, a doença isquémica do coração, a trombose, a neuropatia e o sarar das feridas.

Num outro aspecto do invento os presentes compostos são administrados em combinação com uma ou mais 38 ΡΕ2035379 substâncias activas em quaisquer razões adequadas. As tais outras substâncias activas podem, por exemplo, ser selec-cionadas de aqentes antidiabéticos, aqentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações e doenças que resultam ou estão associadas à obesidade. A listagem seguinte apresenta vários grupos de combinações. Deve entender-se que cada um dos agentes designados pode ser combinado com outros agentes designados para criar combinações adicionais.

Deste modo, numa outra forma de concretização do invento os presentes compostos podem ser administrados com um ou mais agentes antidiabéticos.

Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos da insulina e derivados, tais como os descritos no documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, a insulina humana NSB29-tetradecanoí lo des(B30), nos documentos EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), do o por exemplo, a insulina humana Asp , no documento US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo, a insulina humana LysB28 ProB29, no documento EP 368 187 (Aventis), por exemplo, os derivados Lantus®, GLP-1 e GLP-1, tais como os descritos no documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), assim como agentes hipoglicémicos oralmente activos.

Os agentes hipoglicémicos oralmente activos compreendem, preferencialmente, imidazolinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidi- 39 ΡΕ2035379 nodionas, sensibilidares da insulina, secretagogos da insulina, tais como a glimepirida, inibidores da a-glucosidase, agentes que actuam no canal de potássio dependente da ATP das células β, por exemplo os agentes de abertura do canal de potássio, tais como os descritos no documento WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), ou mitiglinida, ou um bloqueador do canal de potássio, tal como o BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagon, tais como os descritos nos documentos WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipe-ptidilo peptidase IV), inibidores da PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticos envolvidos na estimulação de gluconeofénese e/ou glicogenólise, moduladores da assimilação de glucose, activadores da glucocinase (GK), tais como os descritos nos documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou os descritos em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), inibidores de GSK-3 (glicogénio sintase cinase-3), compostos que modificam o metabolismo dos líquidos, tais como os agentes antilipidémicos, tais como os inibidores de HMG CoA (estatinas), compostos que diminuem a ingestão de alimentos, ligandos de PPAR (receptor activado pelo proliferador Peroxisoma) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama e PPAR-delta e agonistas de RXR (receptor retinóide X), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069 . 40 ΡΕ2035379

Noutra forma de concretização, os presentes compostos são administrados em combinação com a insulina ou análogo da insulina ou derivado, tal como a insulina humana N6B29_tetradeCan0í lo des(B30), a insulina humana AspB28, a insulina humana LysB28 ProB29, Lantus®, ou uma preparação mista compreendendo um ou mais destes.

Numa outra forma de concretização do invento, os presentes compostos são administrados em combinação com uma sulfonilureia, tal como a glibenclamida, glipizida, tolbau-tamida, cloropadidem, tolazamida, glimepride, glicazida e gliburide.

Noutra forma de concretização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.

Ainda noutra forma de concretização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.

Ainda numa outra forma de concretização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com o sensibilizador de insulina tiazoli-dinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pio-glitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T174 ou os compostos descritos nos documentos WO 97/41097, WO 97/41119, , WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foudation). 41 ΡΕ2035379

Ainda noutra forma de concretização do invento os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizador de insulina, por exemplo, tais como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritos nos documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, tais como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foudation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).

Numa outra forma de concretização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor de α-glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.

Noutra forma de concretização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com um agente que actua no canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.

Ainda noutra forma de concretização do invento os presentes compostos podem ser administrados em combinação com nateglinida. 42 ΡΕ2035379

Ainda numa outra forma de concretização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com um agente antilipidémico ou um agente antihiperlipidémico, por exemplo, colestiramina, colesti-pol, clofibrate, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrate ou atorvastina.

Ainda noutra forma de concretização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com compostos que diminuem a ingestão de alimentos.

Noutra forma de concretização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com mais do que um dos compostos atrás mencionados, por exemplo, em combinação com merformina e sulfonilureia, tal como a gliburida; uma sulfonilureia e acarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina; uma sulfonilureia, metformina e troglitazone; insulina e sulfonilureia; insulina e metformina; insulina, merformina e uma sulfonilureia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.

Os termos gerais utilizados na descrição dos compostos aqui descritos têm a designação usual.

Tal como aqui utilizado, os termos "alquilo (Cq-C3) " , "alquilo (C1-C4) ", ou "alquilo (Ci-C6)" , referem-se a grupos alifáticos saturados de cadeia linear ou cadeia 43 ΡΕ2035379 ramificada com o número indicado de átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo e outros do género. 0 termo "alcoxi (Ci-Cõ) ", represente um grupo alquilo (Ci-Cô) ligado através de um oxigénio e incluindo porções tais como, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi e outros do género. 0 termo "halogéneo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo "cicloalquilo(C3-Cs)", refere-se a um anel carbocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, tipicamente 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilo(C3-Cs) incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e outros do género. 0 termo "opcionalmente substituído" ou "substi-tuintes opcionais", tal como aqui utilizado significa que os grupos em questão são quer não substituídos quer substituídos com um ou mais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais do que um substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Para além disso, quando se utiliza o termo "independentemente", "são independentemente" e "independentemente seleccionados de" significa que os grupos em questão podem ser os mesmos ou diferentes. Certos dos termos aqui definidos podem ocorrer mais do que uma vez na fórmula estrutural, e após tal ocorrência cada termo deve ser definido independentemente do outro.

Deve entender-se que as cobaias, cães, ratazanas, 44 ΡΕ2035379 ratos, hamsters e primatas, incluindo humanos, são exemplos de doentes dentro do domínio do significado do termo "doente". Doentes preferidos incluem os seres humanos. 0 termo "doente" inclui gado. 0 gado e criação são animais criados para a produção de alimentos. Os ruminantes ou animais "re-mastigadores de bolo alimentar" tais como vacas, touros, novilhos, bezerros, ovelhas, búfalos, bisontes, cabras e antílopes são exemplos de gado. Outros exemplos de gado e criação incluem porcos e aves (de aviário), tais como frangos, patos, perús e gansos. 0 doente a ser tratado é, preferencialmente, um mamífero, em particular um ser humano.

Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", tal como aqui utilizados, incluem os seus significados geralmente aceites, i.e., a gestão e os cuidados de um doente com o fim de evitar, reduzir o risco da ocorrência ou o desenvolvimento de uma dada condição ou doença, proibição, restrição, alívio, melhoria, abrandamento, paragem, atraso ou reversão da progressão ou severidade e características existentes para a manutenção da verificação e/ou tratamento, de uma doença, distúrbio ou condição patológica, tal como aqui descrito, incluindo o alívio ou a libertação de sintomas ou complicações, ou a cura ou a eliminação da doença, distúrbio ou condição. 0 presente invento inclui um tratamento médico terapêutico e/ou profilático, tal como adequado.

Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade 45 ΡΕ2035379 terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de composto do presente invento que é capaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas. A dose especifica de um composto administrado de acordo com este invento será, com certeza, determinada através das particulares circunstâncias que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado do doente e a condição patológica a ser tratada. "Composição" significa uma composição farmacêutica e pretende englobar um produto farmacêutico compreendendo o(s) ingrediente(s) activo(s) incluindo composto(s) de Fórmula I e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que constituem o portador. Deste modo, as composições farmacêuticas do presente invento englobam qualquer composição feita por mistura de um composto do presente invento e um portador farmaceuticamente aceitável. 0 termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente ou mistura de solventes, inerte em relação à reacção que está a ocorrer que solubiliza suficientemente os reagentes para originar um meio no seio do qual ocorre a reacção desejada. 0 termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros animais não humanos, contendo cada unidade uma quantidade pré- 46 ΡΕ2035379 determinada de material activo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico em associação com um portador farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento podem ter um ou mais centros quirais e podem existir numa variedade de configurações estereoisoméricas. Como consequência destes centros quirais os compostos do presente invento podem ocorrer como racematos, como enantiómeros individuais ou misturas de enantiómeros, assim como diastereómeros e misturas de diastereómeros. Todos estes racematos, enantiómeros, diastereómeros e misturas estão dentro do domínio do presente invento, quer puros, quer parcialmente purificados quer misturas não purificadas. Para os exemplos aqui proporcionados, quando uma molécula que contém um centro ou centros quirais de configuração conhecida está presente, a sua estereoquímica é designada pelo nome e pela representação estrutural da molécula. Se a estereoquímica for desconhecida ou indefenida a sua estereoquímica não é designada no nome ou na representação estrutural da molécula. Formas de concretização do invento incluem os Exemplos aqui proporcionados e embora o Exemplo proporcionado possa ser uma forma quiral ou conformacional, ou um sal desta, outras formas de concretização do invento incluem todas as formas estereoisoméricas ou conforma-cionais dos exemplos descritos, assim como os sais farma-ceuticamente aceitáveis destas. Estas formas de concretização incluem quaisquer enantiómeros, diastereómeros e/ou confórmeros destas estruturas, assim como quaisquer misturas contendo mais de uma forma. - 47 - ΡΕ2035379

Para além disso, está presente uma ligação dupla ou um sistema em anel completamente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetria ou uma ligação com rotatabilidade restringida, na molécula, podem formar-se diastereómeros. Pretende-se que quaisquer diastereómeros, tais como diastereómeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas destes estejam incluídos no domínio do invento Para além disso, alguns dos compostos do presente invento podem existir em diferentes formas tautoméricas e pretende-se que quaisquer formas tautoméricas que os compostos sejam capazes de formar estejam incluídos no domínio do presente invento. 0 termo "enriquecimento enantiomérico", tal como aqui utilizado, refere-se ao aumento da quantidade de um enantiómero em comparação com outro. Um método conveniente para exprimir o enriquecimento enantiomérico é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", que se obtém utilizando a equação seguinte: ee = E1 - E2 X 100 E1 + E2 em que E1 é a quantidade do primeiro enantiómero e E2 é a quantidade do segundo enantiómero. Deste modo, se a razão inicial dos dois enantiómeros for de 50:50, tal como está presente numa mistura racémica e é conseguido um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma 48 ΡΕ2035379 razão final de 70:30, o ee em relação ao primeiro enantiómero é de 40%. Contudo, se a razão final for de 90:10, o ee em relação ao primeiro enantiómero é de 80%. Um ee de mais de 90% é preferido, um ee superior a 95% é muito preferido e um ee de mais do que 99% é muito especialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico é prontamente determinado por um especialista na matéria utilizando técnicas e procedimentos correntes, tais como cromatografia gasosa ou liquida de alto desempenho com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral, eluente e condições necessárias apropriados para efectuar a separação do par enantiomérico está bem dentro dos conhecimentos de um especialista na matéria. Adicionalmente, os estereoisómeros e enantiómeros específicos dos compostos de fórmula I podem ser preparados por um especialista na matéria utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais como os descritos em J. Jacques, et al. "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981 e E. L. Eliel e S.H. Wilen "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley.Interscience 1994) e Pedido de Patente Europeia No. EP-A-838448, publicado em 29 de Abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recritalização ou cromatografia quiral.

Quando um composto de fórmula (I)é designado como "cis" ou "trans", a designação descreve a posição relativa do carbonilo em Ra no núcleo 2-azaespiro[4.5]decan-l-ona.

Um composto designado como "trans" tem a seguinte posição relativa de Ral em relação ao carbonilo no composto 49 ΡΕ2035379 II e III, em que Ral é -OH, e -O-Pg, em que Pg é um grupo protector, por exemplo -Si(fenil)2-C(CH3) 3 :

Um composto designado como "cis" tem a seguinte posição relativa de Ral em relação ao carbonilo no composto IV e V, em que Ral é -OH e e -O-Pg, em que Pg é um grupo protector, por exemplo -Si (fenil) 2~C (CH3) 3:

ou R1 R*1«

*R4 cis R*" V

Os compostos de Fórmula I, podem ser preparados por um especialista na matéria seguindo uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas apresentados abaixo. A ordem particular dos passos requeridos para produzir os compostos de Fórmula I é dependente do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida e da labilidade das porções substituídas. Os reagentes ou materiais de partida estão rapidamente disponíveis para um especialista na matéria e numa extensão não comercialmente disponíveis, são fáceis de sintetizar por um especialista na matéria seguindo os procedimentos padrão correntemente empregues na técnica, em conjunto com os vários procedimentos e esquemas apresentados abaixo. 0 tempo óptimo para realizar as reacçoes dos 50 ΡΕ2035379

Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado por monitorização do progresso da reacção através de técnicas cromatográficas convencionais. Para além disso, é preferível conduzir as reacções do invento sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, árgon, azoto. A escolha do solvente é, geralmente, não crítica desde que o solvente empregue seja inerte para a reacção que está a ocorrer e solubiliza suficientemente os reagentes para efectuar a desejada reacção. Os compostos são preferencialmente isolados e purificados antes da sua utilização em reacções subsequentes. Alguns compostos podem cristalizar a partir da solução reaccional durante a sua formação e então recolhidos por filtração, ou o solvente reaccional pode ser removido por extracção, evaporação ou decantação. Os intermediários e os produtos finais de Fórmula I podem ser ainda purificados, se desejado, através de técnicas correntes, tais como recristalização ou cromatografia em suportes sólidos, tais como sílica gel ou alumina.

Um especialista na matéria apreciará que nem todos os substituintes sejam compatívies com todas as condições reaccionais. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados num ponto conveniente na síntese através de métodos bem conhecidos na técnica.

Os termos e abreviações utilizados em Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos possuem os seus significados normais a menos que designado em contrário. Por exemplo, tal como aqui utilizado, os termos seguintes 51 ΡΕ2035379 possuem os significados indicados: "psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina; "HPLC" a cromatografia liquida de alto desempenho; "Rf" refere-se a factor de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a desvio químico em relsção ao tetrametilsilano em partes por milhão; "MS" refere-se a espectrometria de massa; Massa Obervada indica [M+H] a menos que indicado de outro modo. "MS(APCi)" refere-se a espectrometria de massa por ionização química à pressão atmosférica, "UV" refere-se a espectrometria no ultravioleta, nlH RMN" refere-se a espectrometris de ressonância magnética nuclear de protão. "LCMS" refere-se a cromatografia líquida-espectrometria de massa, "GC/MS" refere-se a cromatografia gasosa/espectro-metria de massa. "IV" refere-se a espectrometria nos infravermelhos, e os máximos de absorção listados para o espectro de IV são apenas os de interesse e não todos os máximos observados. "TA" refere-se à temperatura ambiente. "THF" refere-se a tetra-hidrofurano. "LAH" refere-se a hidreto de alumínio e lítio, "LDA" refere-se a diisopropilamida de lítio, "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetilo, "DMF" refere-se a dimetilforamida, "EtOAc" refere-se a acetato de etilo, "Pd-C" refere-se a paládio sobre carbono, "DCM" refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" refere-se a hexametilsisilano de lítio, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético, "EDAC" refere-se a cloridrato de N-etil-N'—(3—dimetilaminopropil)carbodiimida, "HBOT" refere-se a 1-hidroxibenzotriazole, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a benzil-9- 52 ΡΕ2035379 borabiciclo[3.3 . l]nonano, "Pd (dppf) CI2" refere-se a [1,1 — bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaládio(II) , "EDCI" refere-se a cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopro-pil)carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undeceno-7, "TBSCI" refere-se a cloreto de terc-butildimetilsilaniloximetilo, "NBS" refere-se a N-bromossuccinimida, "TsOH" refere-se a ácido p-toluenos-sulfónico, "DCE" refere-se a dicloroetano, "DAST" refere-se a trifluoreto de (dietilamino) enxofre, "EA/H" refere-se a misturas de acetato de etilo/hexanos, "Pd2(dba)3" refere-se a bis(dibenzilidenoacetona)paládio, "BINAP" refere-se a 2,2'-bis(difenilfosfino-1-1'-binaftaleno, "NMP" refere-se a N-metilpirrolidina, "TMSCN" refere-se a cianeto de trime-tilsililo, "TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutilamónio, "Tf20" refere-se a anidrido trifluorometanossulfónico, "TBSO" refere-se a terc-butildimetilsilaniloxi, "OTf" refere-se a sulfonato de trifluorometano, MeTi(Oi-Pr)3 refere-se a triisopropóxido de metiltitânio, "BBr3" refere-se a tribrometo de boro, "PBr3" refere-se a tribrometo de fósforo, "Pd/PPh3)4" refere-se a tetraquis(trifenilfos-fina) paládio ( 0 ) , "OAc" refere-se a acetato, "DME" rfere-se a dimetiletano, "Et20" refere-se a éter dietilico, "(Ph3P)4Pd)" refere-se a tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), "DMFDMA" refere-se a dimetilacetal de N,N-dimetil-formamida, "EtsN" refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butilo, "DIPEA" refere-se a diisopropiletilamina, "EDC" refere-se a cloridrato de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se a ácido acético, "boc" refere-se a t-butixicarbonilo. Numa estrutura, "Ph" refere-se a fenilo, "Me" refere-se a metilo, "Et" refere-se a 53 ΡΕ2035379 etilo, "Bn" refere-se a benzilo, "MeOH" refere-se e metanol, "OTf" refere-se a sulfonato de trifluorometano, "TIPSO" refere-se a triisopropilsinaliloxi, "TBSO" refere-se a terc-butildimetilsilaniloxi.

As preparações e exemplos são designados utilizando os programas AutoNom 2.2 no ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 no MDL ISIS/Draw versão 2,5 SPI da MDL Information Systems, Inc., ou são proporcionados pelo Chemical Abstracts Services. É utilizado um espectrómetro Varian INOVA 400 MHz para se obter um espetro de 1H RMN no solvente indicado. Uma aparelhagem Agilent HP 1100 equipada com um espectrómetro de massa (Agilent MSD SL) é utilizada para obter LCMS. É utilizado um equipamento Waters Xterra C18 (2,1 x 50 mm, 3,5 micron) como fase estacionária e um método corrente é um gradiente de 5-100% de acetoni-trilo/metanol (50:50) com 0,2% de formato de amónio durante 3,5 minutos e então mantido a 100% de B durante 0,5 minutos com uma temperatura de coluna de 50°C e um caudal de 1,0 ml/min. Outro método corrente é um gradiente de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) com 0,2% de formato de amónio durante 7,0 minutos e então mantém-se a 100% de B durante 1,0 minutos com uma temperatura de coluna de 50°C e um caudal de 1,0 ml/min. Análise por MS adicional com um equipamento Agilent MSD (de ciclo) é uma Análise de Injecção de Fluxo (FIA) corrente, não está presente coluna e o fluxo é de 0,5 ml/min de 80% de MeOH com acetato de amónio 6,5 mM durante 30 segundos. ΡΕ2035379 54

Esquema A

No Esquema A, uma anilina opcionalmente substituída é convertida num composto 2 e então o composto 3 que tem um grupo de saída (Lg) . Preferencialmente, o composto 2 é tratado com N-bromossuccinimida para formar o composto de bromometilo.

Esquema B

No Esquema B, um fenol (4) opcionalmente substituído é protegido (e.g. com TBSC1) para formar o composto 5, e então o composto 5 é convertido em aldeído (6) . 0 composto 6 é feito reagir com um composto contendo um grupo protector (Pg) e um grupo de saída (Lg) para originar o composto éter 7. Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenilo e Lg pode ser mesilato ou halo. Preferencialmente, o composto Lg-Pg é ICH3 ou Br-CH2-fenilo. 0 aldeído é reduzido para formar o 55 ΡΕ2035379 álcool (8) e então convertido no composto 9. Preferencialmente, o composto 8 é halogenado com PBr3 para originar o composto 2-bromometilo. A protecção e desprotecção dos compostos para formar compostos de fórmula Ia e outros são bem conhecidas pelos especialistas na matéria e estão desritos na literatura. (Por exemplo, ver: Greene e Wuts, Protective Groups in or-ganic Synthesis, 3a Edição, John Wiley and Sons Inc., 1999).

Esquema C

No Esquema C, um éster ciclo-hexanocarboxilico (10) é feito reagir com uma base, tal como LDA e é alqui- 56 ΡΕ2035379 lado num solvente não prótico (preferencialmente THF) com bromoacetonitrilo para formar o composto (11). 0 nitrilo (11) é reduzido e ciclizado para originar (12), tal como descrito na literatura (ver Reddy, P.A.; Hsiang, B.C.H.; Latifi, T.N.; Hill, M.W.; Woodward K.E.; Rothman, S.M.; Ferrendelli, J.A.; Covey, D.F. J. Med. Chem. 1996, 39, 1898-1906). O Composto (12) é tratado com uma base (preferencialmente NaH) e é alquilado com (3) para formar (13). Um reacção de ligação é realizada com (13) utilizando um reagente de ácido fenilborónico e um catalisador, tal como tetraquistrifenilfosfina de paládio para preparar o éster (14). Hidrólise de (14) origina o ácido (15) que está ligado a uma amina utilizando condições correntes de ligação de amida, tais como 1,1'-carbonildiimidazole para originar (16).

Esquema D

1} NaH, OWF

m 18 57 ΡΕ2035379

No Esquema D, (12) é tratado com uma base (preferencialmente NaH) e é alquilado com (9) para formar (17). 0 composto (17) é desprotegido através de um método adequado, tal como utilizando hidrogénio com um catalisador, e o fenol resultante é feito reagir com anidrido triflico (ani-drido trifluorometanossulfónico) e uma base, por exemplo, piridina para preparar (18). 0 triflato 18 é feito reagir com uma amina, tal como morfolina em NMP (l-metil-2-pirro-lidinona) para originar (19) tal como descrito na literatura (ver Xu G.; Wang, Y.G. Org. Lett. 2004, 6, 985-987).

Esquema E

PgO

/“V eOjCHjCHj

1>LDA. THf, -?g°C 2}®fCHsCN ql» «w trans 20 2Í

O 8 pgO-

Λ R ^ O

No esquema E, uma mistura cis/trans de éster do carboxilato de 4-hidroxiciclo-hexano (20) é protegido com um grupo protector adequado, tal como TBDPS (terc-butildifenilsilil), para preparar (21) (ver: Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, 58 ΡΕ2035379

John Wiley and Sons Inc., 1999). 0 éster (21) é feito reagir com uma base, tal como LDA e então alquilado num solvente não prótico (preferencialmente THF) com bromoacetonitrilo para formar o composto (22). 0 nitrilo (22) é reduzido e ciclizado para originar (23), tal como descrito na literatura (ver Reddy, P.A.; Hsiang, B.C.H.; Latifi, T.N.; Hill, M.W.; Woodward K.E.; Rothman, S.M.; Ferrendelli, J.A.; Covey, D.F. J. Med. Chem. 1996, 39, 1898-1906). O composto (23) é tratado com uma base (preferencialmente NaH) e é alquilado com (9) para formar (24) como uma mistura de isómeros cis/trans que são separados através de técnicas normais de purificação.

Esquema F

59 ΡΕ2035379 g CtS. Otí-.Oj

NN 3}

1 í TE», ÍÍAÍX.'·, K8rk GWjCy Sgsia sjnsss^, mo* **\jCÇj0

No Esquema F, o composto (24) é desprotegido através de um método adequado, tal como utilizando hidrogénio com um catalisador, para originar o fenol (25) que é feito reagir com anidrido triflico (anidrido trifluoro-metanossulfónico) e uma base, por exemplo, piridina para preparar (26). Uma reacção de ligação é realizada em (26) utilizando um reagente de ácido fenilborónico e um catalisador, tal como tetraquisfenilfosfina de paládio para preparar o éster (27). A hidrólise de (27) origina o ácido (28) protegido que é ligado com uma amina utilizando condições correntes de ligação de amida, tal como 1,1'-carbonildiimidazole para originar o álcool (29) após desprotecção. 0 álcool (29) trans (ou cis) puro pode ser oxidado e reduzido sob condições correntes para produzir uma mistura de álcoois (30) cis/trans que são separados utilizando técnicas de purificação correntes. ΡΕ2035379 60

Esquema G

No Esquema G, o composto (31) é oxidado utilizando condições correntes, tais como TEMPO (2,2,6,6-tetra-metil-l-piperidiniloxi) e NaOCl para preparar a cetona (32) . O pirazole (33) racémico é preparado por reacção da cetona (32) passo a passo com terc-butoxibis(dimetil-amino)metano e então hidrato de hidrazina. Os enantiómeros puros são separados através de purificação de HPLC quiral.

Preparação 1 3,5-Dicloro-4-metilanilina

Dissolve-se 1,3-dicloro-2-metil-5-nitrobenzeno (0,50 g, 2,43 mmol) em DMF e trata-se com di-hidrato de cloreto de estanho (II) (2,74 g, 12,1 mmol) numa única porção. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora e dilui-se com acetato de etilo e filtra-se em celite. Lava-se o filtrado quatro vezes com água e duas vezes com água 61 ΡΕ2035379 salgada, seca-se sobre MgS04. filtra-se e concentra-se até se obter um óleo escuro. Purifica-se o resíduo através de cromatografia de sílica gel eluindo com um gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo em hexanos para originar 342 mg (80%) do produto do título sob a forma de flocos brancos.

Preparação 2 5-Bromo-1,3-dicloro-2-metilbenzeno

Suspende-se a 3,5-dicloro-4-metilanilina em 48% de HBr (5 ml) e água (5 ml) e aquece-se com um bico de chama até a mistura ficar próxima do ponto de ebulição. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e então arrefece-se a 0°C com um banho de gelo/água salgada. Adiciona-se uma solução de nitrito de sódio (109 mg, 1,58 mmol) em água (2 ml) gota a gota. Após a adição estar completa, agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos adicionais no banho frio. Adiciona-se uma solução de CuBr (1,08 g, 7,53 mmol) em HBr 48% (2 ml) e aquece-se a mistura reaccional rapidamente até 50°C, durante 1 hora. Arrefece-se a reacção até à temperatura ambiente, dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e deita-se fora a camada aquosa. Lava-se a camada orgânica com água e água salgada, seca-se com MgS04, filtra-se em celite e concentra-se até se obter um resíduo laranja. Purifica-se o resíduo através de cromatografia em sílica gel eluindo com hexanos para originar 164 mg (45%) do produto sob a forma de um sólido amarelo. 62 ΡΕ2035379

Preparaçao 3 5-Bromo-2-(bromometil)-1,3-diclorobenzeno

Aquece-se uma solução de 5-bromo-l,3-dicloro-2-metilbenzeno (97 mg, 0,40 mmol), N-bromossuccininida (76 mg, 0,425 mmol) e peróxido de benzoílo (16 mg, 0,06 mmol) em CC14 (5 ml) até ao refluxo, durante 3 horas, sob atmosfera de N2. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentra-se até se obter um resíduo laranja. Purifica-se o resíduo através de cromatografia em sílica gel eluindo com hexanos para originar 112 mg (87%) do produto sob a forma de cristais brancos.

Preparação 4

Terc-butil-(3,5-diclorofenoxi)-dimetilsilano

Dissolve-se 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 1 de dimetilformamida e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se imidazole (918,74 g, 6,75 mol) seguido de cloreto de terc-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mol). Aquece-se a mistura até à temperatura ambiente e agita-se durante 15 min. Deita-se em água (6 1) e extrai-se com éter (4 1) . Lava-se a camada orgânica com água 2 vezes, uma solução aquosa a 10% de cloreto de lítio e então água salgada antes de se secar sobre sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se sob vácuo até se obter 135 g de um óleo. 63 ΡΕ2035379

Preparação 5 2,6-Dicloro-4-hidroxibenzaldeído

Dissolve-se terc-butil-(3,5-diclorofenoxi)-dime-tilsilano (425 g, 1,5 mol) em 4 1 de tetra-hidrofurano seco e arrefece-se até -68°C. Adiciona-se lentamente 1,1 equivalentes de sec-butil-lítio (103,1 g, 1,61 mol) a -68°C (-1,75 h). Após a adição estar completa, agita-se a mistura reaccional a -70°C, durante 30 min. Adiciona-se dimetil-formamida (168,5 g, 2,3 mol)e agita-se a mistura reaccional a -70°C, durante 1 h. Adiciona-se ácido clorídrico 1M em água (3,5 1) e deixa-se a reacção a aquecer até à temperatura ambiente. Deita-se a mistura reaccional em éter (5 1), lava-se com água e então água salgada. Seca-se com sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo para dar origem a um sólido laranja. Tritura-se com diclorometano frio e filtra-se para recuperar 250 g (80%) de um sólido amarelo pálido.

Preparação 6 2,6-Dicloro-4-benziloxibenzaldeído

Trata-se uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldeído (250 g, lm3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 1 de dimet ilf ormamida com brometo de benzilo (268,64 g, 1,57 mol). Agita-se até à temperatura ambiente, durante 1 hora. Removem-se os sólidos por filtração e deita-se em 12 1 de água. Removem-se os sólidos por filtração, lavam-se várias vezes com água, seca-se ao ar e dissolve-se em acetato de etilo. Seca-se sobre sulfato 64 ΡΕ2035379 de magnésio, filtra-se e concentra-se sob vácuo até ~1,5 1. Deixa-se em repouso durante a noite e então filtra-se. Lava-se o sólido com uma quantidade mínima de hexano e seca-se sob vácuo. Concentra-se o filtrado sob vácuo e tritura-se com hexano para originar uma segunda colheita de produto que quando combinada com a primeira colheita é igual a 245 g de cristais brancos. Repete-se até se obter uma terceira colheita de 80 g de um pó ligeiramente corado (88% de rendimento global): RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H) , 5,25 (s, 2H) .

Preparação 7 (2,6.Dicloro-4-benziloxifenil)-metanol

Trata-se a 0°C uma mistura de 2,6-dicloro-4-benziloxibenzaldeído (245 g, 0,871 mmol) em etanol (3 1) com boro-hidreto de sódio (32,97 g, 0,897 mol). Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se durante 2 horas. Adiciona-se a mistura reaccional a cloreto de amónio saturado (8 1). Extrai-se a mistura com CH2CI2 e seca-se a camada orgânica com Na2S04. Remove-se o solvente in vacuo para originar 247 g (100%) do produto do título. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (m, 4H) , 7,33 (m, 1H) , 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).

Preparação 8 2-Bromometil-1,3-dicloro-5-benziloxibenzeno

Trata-se a 0°C uma solução de (2,6-dicloro-4- 65 ΡΕ2035379 benziloxifenil)-metanol (247 g, 0, 872 mol) em THF (2,5 1) com tribrometo de fósforo (94, 45 g, 0,35 mol) e agita-se durante 30 minutos, a 0°C, sob atmosfera de N2. Deita-se a mistura reaccional em NaHC03 saturado e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Seca-se a camada orgânica com Na2SC>4 e remove-se o solvente in vacuo para originar 269 g (89%) do composto do titulo. ES MS (m/z): 346 (M+l).

Preparação 9 Éster metilico do ácido 1-cianometilciclo-hexanocarboxílico

Trata-se a -78°C uma solução de carboxilato de metilciclo-hexano (15,0 g, 0,105 mol) em THF (150 ml) com uma solução 2M de diisopropilamida-litio em heptano/THF/ etilbenzeno (63,3 ml, 0,126 mol) e agita-se a -78°C, durante 20 minutos, sob atmosfera de N2. Trata-se a mistura reaccional com bromoacetonitrilo (25,31 g, 0,211 mol) e agita-se a -78°C, durante 15 minutos. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se durante 4 horas. Acidifica-se a mistura reaccional com HC1 1 N e então dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica (Na2S04) e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 7, 78 g (41%) do composto do título. Rf = 0,32 (3/1 hexanos/acetato de etilo). — 66 — ΡΕ2035379

Preparaçao 10 2-Azaespiro[4.5]decan-l-ona

Uma mistura a 0°C do éster metílico do ácido 1-cianometilciclo-hexanocarboxílico (4,28 g, 23,6 mmol) e hexa-hidrato de cloreto de cobalto (II) (2,81 g, 11,8 mmol) em THF (80 ml) e água (40 ml) é tratada às porções com boro-hidreto de sódio (4,47 g, 0,118 mol) e é aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 48 horas sob atmosfera de N2. A mistura reaccional é tratada com hidróxido de amónio a 28% (3,1 ml) e filtra-se em Hyflo. O solvente é removido do filtrado in vacuo e o resíduo é diluído com um mínimo de água e água salgada e é extraído três vezes com 3:1 clorofórmio:isopropanol. A camada orgânica é seca (Na2S04) e o solvente é removido in vacuo para originar o produto em bruto que é purificado com 0 a 10% de meteanol num gradiente de CH2CI2 em sílica gel para originar 1,95 g (54%) do produto do título. Rf = 0,46 (9/1 CH2Cl2/método). MS (m/z): 154 (M+).

Preparação 11

Sal do ácido 1-(2-fluoroetil)-piperazinabistrifluoroacético

Aquece-se uma mistura de 1-boc-piperazina (4,08 g, 21,9 mmol), l-bromo-2-fluoroetano (16,68 g, 0,131 mol) e N,N-diisopropiletilamina (17,0 g, 0,131 mol) em acetoni-trilo (40 ml), a 50°C, durante 16 horas e então aquece-se a refluxo durante 7 horas adicionais. Arrefece-se a reacção até à temperatura ambiente e remove-se o solvente in vacuo. 67 ΡΕ2035379

Trata-se o resíduo com NaOH 1 N (25 ml) e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Seca-se a camada orgânica com Na2SC>4 e purifica-se o produto em bruto em sílica com um gradiente de 0 a 10% de metanol em CH2CI2 para se obter 5,01 g (99%) do éster terc-butílico do ácido 4 —(2 — fluoroetil)-piperazina-l-carboxílico (Rf = 0,36 (9/1 CH2Cl2/metanol, corado com I2) .

Trata-se uma solução do éster terc-butílico do ácido 4-(2-fluoroetil)-piperazina-l-carboxílico (2,0 g, 8,62 mmol) em CH2C12 (20 ml) com TFA (10 ml) e agita-se à temperatura ambiente, durante 2 horas. Remove-se o solvente in vacuo para originar um óleo e então adiciona-se éter dietílico. É precipitado um sólido para originar uma mistura que é filtrada sob um cone de N2. Seca-se no filtro para originar 2,73 g (88%) do sal do produto do título. MS (m/z): 133 (M+).

Preparação 12 2-(4-Benziloxi-2,6-diclorobenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l- ona

Trata-se uma solução de 2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (0,50 g, 3,26 mmol) em DMF (8 ml) com hidreto de sódio a 60% (0,20 g, 5,0 mmol) e agita-se à temperatura ambiente, durante 20 minutos, sob atmosfera de N2. Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C, trata-se com 2-bromoetil-1,3-dicloro-5-benziloxibenzeno (1,24 g, 3,58 mmol), agita-se durante 15 minutos a 0°C, aquece-se até à temperatura ambiente e agita-se durante 2 horas sob atmosfera de N2. 68 ΡΕ2035379

Acidifica-se a mistura reaccional com HC1 IN, dilui-se a mistura reaccional com éter dietilico e então lava-se com água. Seca-se a camada orgânica com Na2SC>4 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em hexanos em silica gel para originar 1,23 g (90%) do produto do titulo. Rf = 0,23 (3/1 acetato de etilo/he- xanos). MS (m/z): 418 (M+).

Preparação 13 2-(2,6-Dicloro-4-hidroxibenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Purga-se com N2 e H2 uma mistura de 2 — (4 — benziloxi-2,β-diclorobenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona 00 \—1 1 1 g, 2,82 mmol) e 20% de hidróxido de paládio (II) sobre carbono (0,50 g) em acetato de etilo (100 ml) e agita- se sob um balão de h2 durante 4 horas, à temperatura ambiente. Adiciona-se sulfato de sódio a uma mistura e filtra-se em Hyflo. Remove-se o solvente in vacuo e purifica-se o produto em bruto em silica isocraticamente com 9:1 de clorofórmio:éter metilico e terc-butilico em silica gel para originar 0,72 g (78%) do produto do titulo. Rf = 0,18 (9:1 clorofórmio:éter metilico e terc-butilico).

Preparação 14 Éster 3,5-dicloro-4-(l-oxo-2-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil)fenílico do ácido trifluorometanossulfónico

Trata-se a 0°C uma solução de 2-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (0,229 g, 0,38 69 ΡΕ2035379 mmol), piridina (0,35 g, 4,42 mmol) e 4-dimetilaminopi-ridina (0, 027 g, 0,22 mmol) em CH2CI2 (20 ml) com anidrido trifluorometanossulfónico (0,87 g, 3,08 mmol) e agita-se durante 1 hora, a 0°C, sob atmosfera de N2. Dilui-se a reacção com CH2CI2 e lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2SC>4 e remove-se o solvente in vacuo para originar 0,83 g (82%) do produto do título. Rf = 0,54 (1/1 hexanos/acetato de etilo). MS (m/z): 460 (M+).

Preparação 15 Éster etílico do ácido 4-(terc-butildifenilsilaniloxi)- ciclo-hexanocarboxílico

Trata-se uma solução de 4-hidroxiciclo-hexanocar-boxilato de etilo cis/trans (21,3 g, 0,124 mol) e imidazole (10,10 g, 0,148 mol) em DMF (150 ml) com cloreto de t-butildifenilsililo (37,39 g, 0,136 mol) e agita-se durante 72 horas, à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura reaccional com éte dietílico e lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2SC>4 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 20% de acetato de tilo em hexanos em sílica gel para originar 40,4 g (80%) do produto do título. Rf = 0,49 e 0,29 (5/1 hexanos/acetato de etilo).

Preparação 16 Éster etílico do ácido 4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-1-cianometilciclo-hexanocarboxílico

Trata-se a -78°C uma solução do éster etílico do 70 ΡΕ2035379 ácido 4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-ciclo-hexanocarbo- xílico (21,22 g, 51,7 mmol) em THF (200 ml) com uma solução 2M de diisopropilamida-lítio em heptano/THF/etilbenzeno (31 ml, 62,0 mmol) e agita-se a -78°C, durante 15 minutos, sob atmosfera de N2. Aquece-se a reacção a -20°C e então re-arrefece-se a -78°C. Trata-se a reacção com bromoaceto-nitrilo (9,30 g, 77,5 mmol) e agita-se a -78°C, durante 1 hora. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente a agita-se durante 1 hora. Acidifica-se a mistura reaccional com 1 HC1 IN, dilui-se com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para se originar o produto em produto que é purificado com um gradiente de 0 a 20% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 10,96 g (47%) do produto do título. Rf = 0,25 e 0,21 (5/1 hexanos/acetato de etilo). MS (m/z): 450 (M+).

Preparação 17 8-(Terc-butildifenilsinaliloxi)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Trata-se a 0°C uma mistura de éster etílico do ácido 4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-1-cianometilciclo-hexanocarboxílico (7,19 g, 15,9 mmol), hexa-hidrato do cloreto de cobalto (II) (1,90 g, 7,98 mmol) em THF (130 ml) e água (65 ml) às porções com boro-hidreto de sódio (3,02 g, 7,98 mmol). Aquece-se até à temperatura ambiente e agita-se durante 16 horas, sob atmosfera de N2. Aquece-se a reacção a 50°C, durante 8 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e agita-se durante 16 horas, sob 71 ΡΕ2035379 atmosfera de N2. Trata-se a reacção com hidróxido de amónio a 28% (2 ml) e filtra-se em Hyflo. Remove-se o solvente do filtrado in vacuo e dilui-se o resíduo com um mínimo de água e água salgada e extrai-se três vezes com 3:1 de clorofórmio:isopropanol. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 10% de metanol em CH2C12 em sílica gel para originar 1,20 g (18%) do produto do título. Rf = 0,48 e 0,61 (9/1 CH2Cl2/metanol). MS (m(z): 408 (M+).

Preparação 18 2-(4-Benziloxi-2,6-diclorobenzil)-8-(terc-butildifeniΙέ ilaniloxi)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona cis/trans

Trata-se uma solução de 8-(terc-butildifenilsi- laniloxi)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (2,37 g, 5,81 mmol) em DMF (25 ml) com hidreto de sódio a 60% (0,35 g, 8,72 mmol) e agita-se à temperatura ambiente, durante 15 minutos, sob atmosfera de N2. Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C, trata-se com 5-benziloxi-2-bromometil-1,3-diclorobenzeno (2,21 g, 6,39 mmol), agita-se durante 15 minutos, a 0°C, aquece-se atá à temperatura ambiente e agita-se durante 4 horas, sob atmosfera de N2. Acidifica-se a mistura reaccional com HC1 IN. Dilui-se a mistura reaccional com éter dietílico e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 20% de acetato de etilo em hexanos em 72 ΡΕ2035379 sílica gel para originar 2,96 g de isómero 1 (cis) Rf = 0,46 (3/1 acetato de etilo/hexanos) e 0,236 g de isómero 2 (trans) Rf = 0,37 (3/1 acetato de etilo/hexanos). MS (m/z): 672 (M+).

Preparação 19 8-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2(2,6-dicloro-4-hidroxibenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona trans

Purgou-se com N2 e H2 uma mistura de isómero 2 (trans) 2-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-8-(terc-butildifenilsilaniloxi ) -2-azaespiro[4 . 5]decan-l-ona (0,236 g, 0,35 mmol) e 20% de hidróxido de paládio(II) sobre carbono (50 mg) em THF (25 ml) e acetato de etilo (5 ml) e agita-se sobre um balão de H2 durante 16 horas, à temperatura ambiente. Adiciona-se sulfato de sódio à mistura e filtra-se em Hyflo. Remove-se o solvente in vacuo do filtrado para originar 0,229 g (100%) do composto do título. Rf = 0,22 (1/1 acetato de etilo/hexanos).

Preparação 20 Éster 4-[8-(terc-butildifenilsilaniloxi)-l-oxo-2-azaespi-ro[4.5]dec-2-ilmetil]-3,5-diclorof ení lico do ácido trifluorometanossulfónico trans

Trata-se a 0°C uma solução de 8-(terc-butildifenilsilaniloxi ) -2(2,6-dicloro-4-hidroxibenzil)-2-azaespiro-[4.5]decan-l-ona (0,229 g, 0,38 mmol), piridina (0,061 g, 0,77 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,005, 0,041 mmol) em 73 ΡΕ2035379 CH2C12 (25 ml) com anidrido trifluorometanossulfónico (0,167, 0,59 mmol) e agita-e durante 1 hora, a 0°C, sob atmosfera de N2. Dilui-se a mistura reaccional com CH2C12 e lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar 0,230 g (82%) do produto do título. Rf = 0,29 (3/1 hexanos/ace- tato de etilo).

Preparação 21 Éster metílico do ácido 4'-[8-(terc-butildifenilsilaniloxi)-l-oxo-2-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil]-3',5'-diclorobifenil-4-carboxílico trans

Purga-se com N2 uma mistura éster 4-[8-(terc-butildifenilsilaniloxi)-l-oxo-2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilme-til]-3,5-diclorofenílico do ácido trifluorometanossulfónico (0,23 g, 0,31 mmol) e ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,068 g, 0,38 mmol) em THF (5 ml) e carbonato de sódio 2M (0,5 ml). Trata-se a mistura reaccional com Pd(PPh3)4 (0,018 g, 0,015 mmol) e aquece-se a 80°C, durante 90 minutos, sob atmosfera de N2. Arrefece-se a mistura reaccional, dilui-se com acetato de etilo e lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 0,22 g (100%) do produto do título. Rf = 0,20 (3/1 hexanos/acetato de etilo). MS (m/z): 700 (M+). 74 ΡΕ2035379

Preparação 22 Ácido 4 ' - [8-(terc-butildifenilsilaniloxi)-l-oxo-2-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil]-3 ' , 5 ' -diclorobifenil-4- carboxílico trans

Trata-se uma mistura da Preparação 21 (0,22 g, 0,31 mmol) em THF (5 ml) e metanol (0,5 ml) com hidróxido de litio 2M (0,8 ml) e agita-se durante 16 horas, à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com HCL IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar 0,185 g (86%) do produto do titulo. Rf = 0,11 (1/1 hexanos/acetato de etilo). MS (m/z): 700 (M+).

Preparação 23 8- (Terc-butildifenilsilanoxi) -2-[3,5-di cl oro-4 * — ( 4 — trifluorometilpiperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona trans

Trata-se uma solução da preparação 22 (0,183 g, 0,27 mmol) em CH2CI2 (8 ml) com 1, 1'-carbonildiimidazole (0,069 g, 0,43 mmol) e agita-se durante 1 hora, à temperatura ambiente, sob atmosfera de N2. Então, trata-se a mistura reaccional om 4-(trifluorometil)piperidina HC1 (0,101 g, 0,53 mmol) e diisopropiletilamina (0,14 g, 1,09 mmol) e agita-se durante 16 horas, à temperatura ambiente, sob atmosfera de N2. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo 75 ΡΕ2035379 para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 0,19 g (87%) do produto do título. Rf = 0,26 (1/1 hexanos/acetato de etilo). MS (m/z): 821 (M+) .

Preparação 24 2-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-bif enil-4-ilmetil]-2-azaespiro[4.5]decano-l, 8-diona

Combina-se uma solução de cis-[3,5-dicloro-4 ' -(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]—8— hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (0,582 g, 1,06 mmol) e 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO) (0,013 g, 0,083 mmol) em CH2C12 (30 ml) com uma solução de brometo de potássio (0,010 g, 0,083 mmol) em água (5 ml) e arrefece-se a 0°C. Adiciona-se uma solução de 5,25% de NaOCl (3 ml) e NaHC03 (0,133 g, 1,58 mmol) à mistura reaccional a 0°C e agita-se durante 30 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica com Na2SC>4 e remove-se o solvente in vacuo para originar 0,5479 g (94%) do produto do título. Rf = 0,431 (100% acetato de etilo). MS (m/z): 549 (M+).

Preparação 25

Cis-8-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-(3,5-dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Purga-se com N2 uma mistura de éster 4-[8-(terc- 76 ΡΕ2035379 butildifenilsilaniloxi)-l-oxo-2-azaespiro[4.5]dec-2-ilme-til]-3,5-diclorofenílico do ácido trifluorometanossulfónico (1,19 g, 1,63 mmol) e ácido 4-fluorofenilborónico (0,27 g, 1,93 mmol) em THF (24 ml) e carbonato de sódio 2M (2,4 ml). Trata-se a mistura reaccional com Pd(PPh3)4 (0,094 g, 0,081 mmol) e aquece-se a 80°C, durante 90 minutos, sob atmosfera de N2. Arrefece-se a mistura reaccional e dilui-se com acetato de etilo e lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Pourifica-se com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 0,81 g (76%) do produto do título. Rf = 0,47 (3/1 hexanos/acetato de etilo). MS (m/z): 700 (M+).

Preparação 26 2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-azaespiro[4.5]decan-l, 8-diona

Uma solução de eis 2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluo-ropiperidina-l-carbonil) -bif enil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (0,232 g, 0,39 mmol) e 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO) (0,005 g, 0,032 mmol) em CH2CI2 (12 ml) é combinada com uma solução de brometo de potássio (0,004 g, 0,033 mmol) em água (2 ml) e arrefece-se a 0°C. É preparada e adicionada uma solução de 5,25% de NaOCl (1,13 ml) e NaHC03 (0,050 g, 0,59 mmol) à mistura reaccional a 0°C e a mistura resultante é agitada durante 30 minutos. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica 77 ΡΕ2035379 (Na2S04) e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto que é purificado com sílica utilizando um gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 0,191 g (83%) do produto do título. Rf = 0,32 (100% acetato de etilo) . MS (m/z) : 549 (M+) .

Exemplo 1 2-(4-Bromo-2,6-diclorobenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona C!

Trata-se uma solução de 2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (0,138 g, 0,901 mmol) em DMF (5 ml) com hidreto de sódio a 60% (0,054 g, 1,35 mmol) e agita-se à temperatura ambiente, durante 15 minutos, sob atmosfera de N2.

Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C, trata-se com 5-bromo-2-(bromometil)-1,3-diclorobenzeno (0,316 g, 0,991 mmol) e agita-se durante 15 minutos, a 0°C. Aquece-se até à temperatura ambiente e agita-se durante 2 horas sob atmosfera de N2. Acidifica-se a mistura reaccional com HC1 IN. Dilui-se com éter dietílio e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 100% de acetato dde etilo em hexanos em sílica gel para originar 0,258 g (73%) do produto do título. Rf = 0,24 (3/1 acetato de tilo/hexanos). MS (m/z): 392 (M+). 78 ΡΕ2035379

Exemplo 2 2-(3,5-Dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Cl

Purga-se com N2 uma mistura de 2-(4-bromo-2,6-diclorobenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (0,091 g, 0,23 mmol) e ácido 4-fluorofenilborónico (0,097 g, 0,69 mmol) em tolueno (6 ml) e carbonato de sódio 2M (0,8 ml). Trata-se a mistura reaccional com Pd(PPh3)4 (0,013 g, 0,011 mmol) e aquece-se a 90°C, durante 2 horas, sob atmosfera de N2. Arrefece-se a mistura reaccional e dilui-se com acetato de etilo e então lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 0,096 g (100%) do produto do título. Rf = 0,25 (3/1 hexanos/acetato de etilo). MS (m/z): 406 (M+).

Exemplo 3 Éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-oxo-2-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico

Cl

o-ch9 79 ΡΕ2035379

Purga-se com N2 uma mistura de 2-(4-bromo-2,6-diclorobenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (0,14 g, 0,36 mmol) e ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (0,19 g, 1,05 mmol) em tolueno (10 ml) e carbonato de sódio 2M (1,25 ml). Trata-se a mistura reaccional com Pd(PPh3)4 (0,041, 0,035 mmol) e aquece-se a 90°C, durante 4 horas, sob atmosfera de N2 Arrefece-se a mistura reaccional e dilui-se com acetato de etilo e então lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 0,102 g (64%) do produto do título. Rf = 0,51 (1/1 hexanos/acetato de etilo). MS (m/z): 446 (M+).

Exemplo 4 Ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-oxo-2-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico ci

OH

Trata-se uma solução do Exemplo 3 (0,087 g, 0,19 mmol) em metanol (10 ml) com NaOH 5N (0,60 ml) e agita-se à temperatura ambiente, durante 16 horas. Remove-se o solvente in vacuo para dar origem a um resíduo que é acidificado com HC1 IN. Dilui-se a mistura com acetato de 80 ΡΕ2035379 etilo e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para originar 0,086 g (100%) do produto do titulo. MS (m/z): 432 (M+).

Exemplo 5 2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-l-carbonil)-bif enil-4-ilmetil]-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Trata-se uma solução do Exemplo 4 (0,079 g, 0,18 mmol) em CH2CI2 (8 ml) com 1,1'-carbonildiimidazole (0,047 g, 0,29 mmol) e agita-se durante 1 hora, à temperatura ambiente, sob atmosfera de N2. Então trata-se a reacção com 4-(trifluorometil)piperidina HC1 (0,087 g, 0,46 mmol) e diisopropiletilamina (0,12 g, 0,92 mmol) e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com HC1 IN e água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para dar origem ao produto em bruto. Purifica-se em sílica com um gradiente de 0 a 10% de metanol em CH2CI2 em sílica gel e então isocraticamente com um gradiente de 50/50 de acetato de etilo/hexanos em sílica gel para originar 0,067 g (64%) do produto do título. Rf = 0,68 (9/1 CH2Cl2/metanol) . 81 ΡΕ2035379

Exemplo 6 2-{3,5-Dicloro-4'-[4-(2-fluoroetil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Prepara-se o Exemplo 6 essencialmente através do método descrito no Exemplo 5 utilizando o Exemplo 4 e sal do ácido 1-(2-fluoroetil)-piperazinabistrifluoroacético. Purificação em sílica gel origina 0,153 g do produto do título. Rf = 0,42 (9:1 CH2CI2: metanol) . MS (m/z): 5446 (M+) .

Exemplo 7 2-(2,6-Dicloro-4-morfolin-4-ilbenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Aquece-se uma solução do éster 3,5-dicloro-4-(1-oxo-2-azaespiro[4.5]dec-2-ilmetil)-fenílico do ácido tri-fluorometanossulfónico (0,15 g, 0,32 mmol) e morfolina (0, 099 g, 1,13 mmol) em l-metil-2-pirrolidina (2,5 ml) a 201°C durante 1,5 horas num microondas. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e trata-se com LiOH 2M (1 ml) e agita-se durante 16 horas à 82 ΡΕ2035379 temperatura ambiente. Dilui-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para dar origem ao produto em bruto. Purifica-se e, sílica isocraticamente utilizando 5% de éter metílico e terc-butílico em clorofórmio para dar origem a 0,064 g (50%) do produto do título. Rf =0,22 (9:1 clorofórmio:éter metílico e terc-butílico). MS (m/z): 397 (M+).

Exemplo 8

Trans 2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-1-carbonil) -bifenil-4-ilfenil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Trata-se uma mistura de 8-(terc-butildifenil-silaniloxi)-2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperazina-1-carbonil) -bif enil-4-ilmetil]-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona (0,19 g, 0,23 mmol) em THF (6ml) e água (3ml) com ácido trifluoroacético (2 ml) e aquece-se sob refluxo e agita-se durante 2 horas sob atmosfera de N2. Arrefece-se a mistura reaccional e dilui-se com acetato de etilo e lava-se com água e solução saturada de NaHCCb. seca-se a camada orgânica com Na2SC>4 e remove-se o solvente in vacuo para originar o produto em bruto. Purifica-se com um gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel 83 ΡΕ2035379 para originar 0,89 g (57%) do produto do titulo. Rf = 0,09 (100% acetato de etilo). MS (m/z): 583 (M+).

Exemplo 9

Cis 2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-axaespiro[4.5]decan-l-ona

Prepara-se o Exemplo 9 essencialmente através do método descrito no Exemplo 8 utilizando o isómero 1 (cis) 2-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-8-(terc-butildifenil-silaniloxi)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona que origina 0,185 g do produto do titulo. Rf = 0,15 (100% acetato de etilo). MS (m/z): 583 (M+).

Exemplo 10

Cis-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

Prepara-se o Exemplo 10 essencialmente através do 84 ΡΕ2035379 método descrito no Exemplo 8 utilizando o isómero 1 (cis) 2-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-8-(terc-butildifenilsila-niloxi)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona e 4,4-difluoropiperi-dina HC1. Purificação em sílica gel dá origem a 0,64 g do produto do titulo. Rf = 0,14 (100% acetato de etilo) . MS (m/z): 551 (M+).

Exemplo 11

Trans-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-bif enil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona

rata-se a 0°C uma solução de 2-[3,5-dicloro-4 ' -(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmeti1] — 8 — hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l,8-diona (0,386 g, 0,70 mmol) em metanol (10 ml) com boro-hidreto de sódio (0,040 g, 1,06 mmol) e agita-se durante 30 minutos a 0°C. Acidifica-se a mistura reaccional com HC1 IN, dilui-se com acetato de etilo e lava-se com água. Seca-se a camada orgânica com Na2S04 e remove-se o solvente in vacuo para dar origem a uma mistura de isómeros cis:trans. Purifica-se em sílica utilizando um gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo em hexanos em sílica gel para originar 0,073 g (19%) do produto do título. Rf = 0,13 (100% acetato de etilo). MS (m/z): 551 (M+). 85 ΡΕ2035379

Exemplo 12

Cis 2-(3,5-dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-8-hidroxi-2- azaespiro[4.5]decan-l-ona O C!

”°Όό\ ,.

Cl

Prepara-se o Exemplo 12 essencialmente através do método descrito no Exemplo 8 utilizando 8-(terc-butildife-nilsilaniloxi)-2-(3,5-dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona que origina 0,44 g do produto do titulo. Rf = 0,22 (100% acetato de etilo). MS (m/z): 422 (M+) .

Exemplo 13

Trata-se uma solução de 2-[3,5-dicloro-4'-(4-tri-fluorometilpiperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hi-droxi-2-azaespiro[4.5]decan-l,8-diona (0,160 g, 0,27 mmol) em tolueno (4 ml) com terc-butoxibis(dimetilamino)metano (0,062 g, 0,36 mmol) e aquece-se a 90°C e agita-se durante 2,5 horas sob atmosfera de N2. Arrefece-se a mistura reaccional, remove-se o solvente in vacuo para dar origem a 86 ΡΕ2035379

um óleo e dissolve-se o óleo em metanol (3 ml). Adiciona-se hidrato de hidrazina (0,015 g, 0,31 mmol) e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 16 h, sob atmosfera de N2. Remove-se o solvente in vacuo para originar um óleo e então dissolve-se em acetato de etilo. Extrai-se a camada orgânica com água, seca-se com Na2SC>4 e remove-se o solvente para originar o produto em bruto. Purifica-se com sílica gel utilizando um gradiente de 0 a 10% de metanol em CH2C12 para originar 0,109 g (66%) do produto do título. Rf = 0,40 ((9/1 CH2Cl2/metanol) . MS (m/z): 605 (M+).

Exemplo 14

Prepara-se o Exemplo 14 essencialmene através do método descrito no Exemplo 13 utilizando cis-2-(3,5-di-cloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-8-hidroxi-2-azaespiro-[4.5]decan-l-ona que origina 0,319 g do produto do título. Rf = 0,39 (9/1 CH2Cl2/metanol). MS (m/z): 444 (M+).

Exemplos 15 e 16

87 ΡΕ2035379

Separa-se o Exemplo 14 nos enantiómeros através de HPLC quiral (coluna Chiracel OD 8x35 cm, isocrática 50:50 3A etanol: heptano com 0,2% de dimet ilet ilamina, 400 ml/min, UV 260 nm) para originar 120 mg do enantiómero 1 (97,0% ee) e 96 mg de enantiómero 2 (95,6% ee) . HPLC analítica: coluna Chiracel OD-H 4,6x150 mm, isocrática 50:50 3A etanol:heptano com 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 ml/min, UV 250 nm, o isómero 1 elui aos 5,5 minutos, o isómero 2 elui aos 6,6 minutos. ES MS (m/z): 444 (M+).

Exemplo 15 = Isómero 1.

Exemplo 16 = Isómero 2.

Exemplos 17 e 18

Separa-se o Exemplo 13 nos enantiómeros através de HPLC quiral (coluna Chiralpak AD 5 x 33 cm, isocrático 60:40 3A etanol:heptano com 0,2% de dimetiletilamina, 150 ml/min, UV 270 nm) , para originar 32 mg de enantiómero 1 (>99% ee) e 28 mg de enantiómero 2 (98,2% ee). HPLC analítico: coluna Chiralpak AD-H 4,6 x 150 mm, isocrático 60:40 3A etanol:heptano com 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 ml/min, UV 270 nm, isómero 1 elui aos 11,6 minutos, o isómero 2 elui aos 14,7 minutos. ES MS (m/z): 605 (M+). ΡΕ2035379

Exemplo 17 = isómero 1.

Exemplo 18 = isómero 2.

Na secção seguinte são descritos ensaios com enzimas e funcionais que são úteis para avaliar os compostos do invento.

Ensaio enzimático da lip-HSD do tipo 1 A actividade da Ιΐβ-HSD humana do tipo 1 é medida avaliando a produção de NADPH através de um ensaio de fluorescência. Os compostos sólidos são dissolvidos em DMSO até uma concentração de 10 mM. Vinte microlitros de cada são então transferidos para uma coluna de uma placa Nunc de polipropileno de 96 poços, onde estes são ainda diluídos 50 vezes seguido de subsequente titulação duas vezes, dez vezes ao longo da placa com DMSO adicional utilizando um sistema automático Tecan Genesis 200. As placas são então transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com uma cabeça acoplada de 96 poços Tecan Temo e um leitor de placas Ultra 384. Os reagente são fornecidos em placas Nunc de polipropileno de 96 poços e são dispensados individualmente em placas de ensaio pretas de 96 poços Molecular Devices High Efficency (40 μΐ/poço de capacidade) da seguinte maneira: 9 μΐ/poço de substrato (2,22 mM NADP, 55,5 μΜ Cortisol, 10 mM Tris, 0,24% Prionex, 0,1% Triton X100), 3 μΐ/poço de água para os poços de composto ou 3 μΐ para os poços de controlo e padrão, 6 μΐ/poço de enzima recombinante humano 11β -HSD do tipo 1, 2 μΐ/poço de diluições de composto. Para os cálculos da percentagem de 89 ΡΕ2035379

inibição, é adicionada uma série de poços que representam o minimo e o máximo do ensaio: um conjunto contendo substrato com 667 μΜ de carbenocolona (base) e outro conjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo). A concentração final de DMSO é de 0,5% para todos os compostos, controlos e padrões. As placas são então colocadas num agitador pelo braço robótico do Tecan durante 15 segundos antes de serem cobertas e empilhadas para um período de incubação de três horas à temperatura ambiente. Após se ter completada esta incubação, o braço robótico Tecan remove cada placa individualmente do empilhador e coloca-as em posição para a adição de 5 μΐ/poço de uma solução de carbenoxolona 250 μΜ para parar a reacção enzimática. As placas são então agitadas mais uma vez durante 15 segundos e então colocadas num leitor de Ultra 384 microplate (355EX/460EM) para a detecção de fluorescência NADPH.

Os dados dos compostos de exemplo no ensaio de 11-PHSD1 são mostrados abaixo:

90 ΡΕ2035379

Os compostos do invento podem ser também testados em relação à selectividade contra a 11-PHSD2 num ensaio semelhante ao descrito para a ΙΙ-βΗΞΌΙ, mas utilizando o enzima 11-PHSD2. O ensaio que utiliza o enzima ll-pHSD2 pode ser realizado através dos métodos aqui descritos e suplementado pelos métodos conhecidos na técnica.

Ensaio da célula do músculo liso aórtico humano Células do músculo liso aórtico humano primárias (AoSMC) são desenvolvidas em cultura em meio de crescimento de 5% FBS para um número de passagem 6, e então são peletizadas por centrifugação e ressuspensas com uma densidade de 9xl04 células/ml em meio de ensaio contendo 12 ng/ml de hTNFa para induzir a expressão de ll-pHSDl. As células são colocadas em placas de ensaio de cultura de tecidos de 96 poços a 100 μΐ/poço (9xl03 células/poço) e incubadas durante 48 horas a 38°C, 5% CO2. A seguir à indução as células são incubadas durante 4 horas a 37°C, 5% CO2 em meio de ensaio contendo os compostos de teste e então tratou-se com 10 μΐ/poço de cortisona 10 μΜ solubilizada em meio de ensaio e incubou-se durante 16 horas a 37°C, 5% CO2. O meio de cada poço é transferido para uma placa para subsequente análise de cortisol utilizando um imunoensaio competitivo de fluorescência por ressonância dinâmica. Em solução, um conjugado alofico-cianina (APC)-cortisol e um analito de cortisol livre competem para se ligarem a um anticorpo anticortisol de rato/complexo Európio (Eu)-IgG anti-rato. Os maiores níveis 91 ΡΕ2035379 de cortisol livre resultam na diminuição da transferência de energia do Európio-IgG para o complexo APC-cortisol resultando em menor fluorescência APC. As intensidades fluorescentes do Európio e da APC são medidas utilizando um equipamento LJL Analyst AD. A excitação do európio e da APC é medida utilizando filtros de excitação a 360 nm e de emissão a 615 e 650 nm respectivamente. Os parâmetros dinâmicos para o Európio foram um tempo de integração de 1000 μβ com um atraso de 200 με. Os parâmetros de APC são ajustados para um tempo de integração de 150 με com um atraso de 50 με. As intensidades fluorescentes medidas para a APC são modificadas dividindo pela fluorescência Eu (APC/Eu). Esta razão é então utilizada para determinar a concentração de cortisol desconhecida por interpolação usando uma curva padrão de cortisol ajustada com uma equação de 4 parâmetros. Estas concentrações são então utilizadas para determinar a actividade do composto registando a concentração versus % de inibição, ajustando com uma curva de 4 parâmetros e vendo o IC50.

Todos os exemplos aqui descritos demonstram actividade no ensaio das células do músculo liso aórtico humano com um IC50 de menos do que 500 nM. Exemplos preferidos demonstram actividade no ensaio das células do músculo liso aórtico humano com um IC50 de menos do que 300 nM. Os dados para os compostos dos exemplos no ensaio das células do músculo liso aórtico humano são mostrados abaixo: 92 ΡΕ2035379

Exemplo Estrutura IC50 (ηΜ) 5 Ο α O 47 6 o Cl ο 20,5 14 ο CI _ 21, 5

Ensaio de Conversão de Cortisona In Vivo Sensível

Em geral, os compostos são doseados oralmente a ratos, os ratos são injectados com uma injecção subcutânea de cortisona num determinado tempo após a injecção do composto e o sangue de cada animal é recolhido algum tempo depois. 0 soro separado é então isolado e analisado no que se refere aos níveis de cortisona e cortisol por LC.MS/MS, seguido de cálculo do cortisol médio e da percentagem de inibição de cada grupo de doseamento. Especificamente, ratos machos C57BL/6 são obtidos de Harlan Sprague Dawley com um peso médio de 25 gramas. Os pesos exactos são medidos à chegada e os ratos distribuídos aleatoriamente em grupos de pesos semelhantes. Os compostos são preparados em 1% w-w HEC, 0,25% w-w polisorbato 80, 0,05% w-w agente antiespuma Dow Corning #1510-US em várias doses com base 93 ΡΕ2035379 num peso assumido de 25 gramas. Os compostos sao doseados oralmente, 200 μΐ por animal, seguido de uma dose subcutânea, 200 μΐ por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24horas após a dose do composto. Aos 10 minutos após a injecção de cortisona, cad aanimal é eutanizado durante 1 minuto numa câmara de CO2, seguido de recolha de sangue por punção cardíaca para tubos de separador de soro. Uma vez completamente coagulado o sangue nos tubos, estes são rodados a 2500 x g, 4°C, durante 15 minutos, o soro é transferido pa os poços de placas de 96 poços (Corning Inc, Costar #4410, tubos agrupados, lm2 ml, polipropileno) e as placas são congeladas a -20°C até se fazer análise por LC-MS/MS. Para a análise, as amostras de soro são descongeladas e as proteínas são precipitadas por adição de acetonitrilo contendo parão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas com vórtice e centrigugadas. O sobrenadante é removido e seco sob uma corrente de azoto quente. Os extractos são reconstituídos em metanol/água (1:1) e injectados no sistema de LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e de cortisol são avaliados através de monitorização da reacção selectiva a seguir a ionização ACPI positiva num espectrómetros de massa de quadrupólo triplo.

Os dados para os compostos do exemplo no ensaio de conversão de cortisona in vivo sensível são mostrados abaixo: 94 ΡΕ2035379

Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para os preparar são bem conhecidos na técnica. Ver e.g. P. Stahl, et al. , HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et.al., "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N°l, Janeiro 1977. Os compostos do presente invento são preferencialmente formulados como composições farmacêuticas administradas através de várias vias. Muito preferencialmente, tais composições são para administração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para preparar os mesmos são bem conhecidos na técnica. Ver, e.g. REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennario, et.al. eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995). A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste que é requerida para constituir uma quantidade eficaz de acordo com este invento dependerá das particulares circunstâncias das condições a ser tratadas. Considerações sobre a 95 ΡΕ2035379 dosagem, via de administração e frequência do doseamento são melhor decididas pelo médico assistente. Geralmente, gamas de dose aceites e eficazes para administração oral ou parentérica serão de cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 10 mg/kg/dia o que se traduz em cerca de 6 mg a 600 mg e, mais tipicamente entre 30 mg e 200 mg para doentes humanos. Tais dosagens serão administradas a um doente que necessite desse tratamento de uma a três vezes em cada dia ou tão frequentemente como necessário para tratar eficazmente uma doença seleccionada das aqui descritas.

Um especialista na matéria da preparação de formulações pode rapidamente seleccionar a forma adequada e o modo de administração que depende das particulares carac-terísticas do composto seleccionado, da doença ou condição a ser tratada, do estado da doença ou condição e de outras circunstâncias relevantes. (Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18a edição, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos aqui reivindicados podem ser administrados através de várias vias. Ao efectuar o tratamento de um doente que tem ou está em risco de desenvolver as doenças aqui descritas, pode ser administrado um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponivel numa quantidade eficaz, incluindo as vias oral ou parentérica. Por exemplo, os compostos activos podem ser administrados rectalmente, oralmente, por inalação, ou através das vias subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal ou 96 ΡΕ2035379 outras. A administração oral pode ser preferida para tratamento das doenças aqui descritas. Nas circunstâncias em que a administração oral é impossível ou não preferida, e.g., intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular.

Lisboa, 6 de Julho de 2010

Claims

ΡΕ2035379 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto estruturalmente representado pela fórmula: R

O) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ra é -H ou -OH; Rb é -H; ou Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão ligados para formar

em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama; R1 é -H, halogéneo, -0-CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) ou -CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos); R2 é -H, halogéneo, -0-CH3 (opcionalmente substituído com 2 ΡΕ2035379 um a três halogéneos) ou -CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou halogéneo; R4 é -OH, -CN, alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), alcoxi(C1-C6) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C(0)O-alquilo(Ci-C4), -0CH2-C(0)NH2, cicloalquilo (C3-C8) , -O-fenil-C(0)0- alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (Ci-C4) , -NHS02- fenil (R21) (R21) , alquilo (C^-CJ -C (0) N (R10) (R11) ,

t ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligaçao à posição R4; 3 ΡΕ2035379 R5 é -H, halogéneo, -OH, -CN, alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C(0)0-alqui-lo(Ci-C4), -C (0)-alquilo (Ci-C4) , -0-alquilo (C1-C4) , (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -S02-alqui-lo(Ci-C4), -N(R8)(R8), fenil (R21) (R21) , -C (0)-NH-cicloalqui-lo (C3-C6) ,

O :RM , ou R23 em que a linha a tracejado representa o ponto de ligaçao à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2 e em que quando n é 0, então "(CH2n") é uma ligação; 4 ΡΕ2035379 R6 é -H, halogéneo, -CN, alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 é -H, halogéneo, -CN, alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou alquilo(Ci— Ce) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou alquilo (Ci-C4) , ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo(Ci-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ; r22 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos ) ; e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -C(0)o-alquilo(C1-C4) . 5 ΡΕ2035379
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ra é -H ou -OH; Rb é -H; ou Ra e Rb combinam-se com o anel ciclo-hexilo ao qual estão ligados para formar

em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama; R1 é -H; R2 é halogéneo, R3 é -H ou halogéneo; R4 é -OH, -CN, alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), alcoxi(Ci-Cõ) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C(0)0-alquilo(C1 — C4) , -OCH2-C (0) NH2, cicloalquilo (C3-C8) »· -O-fenil-C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -CH2-f enilo, -NHS02-alquilo (Ci-C4 ) , -NHS02- fenil (R21) (R21) , alquilo (C!-C4) -C (0) N (R10) (R11) ,
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ra é -H ou -OH; Rb é -H; OU Ra e Rb combinam-se ligados para formar com o anel ciclo-hexilo ao qual estão

em que o asterisco representa o átomo de carbono partilhado com o anel lactama de fórmula I; R1 é cloro; R2 é cloro; R3 é -H; 9 ΡΕ2035379 R4 é halogénio,

em que a linha a tracejado representa o ponto de ligaçao à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, cloro, flúor, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -0- C(CH3)2-C(0)0-CH3, -N(-CH3) (-ch3) A ........ ¥ / \ -S-N O ji \_f o

0 i! S-N ft R»

: /\ í f"N_/ ΐ~Ν ] I i \***^ O η ~è~ íi o em que a linha a tracejado representa o ponto de ligaçao à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 é -H, cloro, flúor, bromo, -CH3, CF3; R7 é -H, cloro, flúor, bromo; R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou -CH3, -CH2- 10 ΡΕ2035379 CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2; R9 é -H ou cloro, flúor, bromo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H, -CH3; e 22 x R e mdependentemente em cada ocorrência -H.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5 ' 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R e
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R4 é hS-' HÍC Ri' , /™Λ 4~N t1» \ / 1—(f V~RS ι-u ^—Rs 4~n Vi—r® « \ /
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R4 é ,6 ,6 11 ΡΕ2035379

» ou

6 ΡΕ2035379

em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4; R5 é -H, halogéneo, -OH, -CN, alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , -C(0)0H, -C(0)O-alqui- lo(Ci-C4), -C (0)-alquilo (Ci-C4) , -0-alquilo (C1-C4) , (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -S02-alqui-lo(Ci-C4), -N(R8)(R8), fenil (R21) (R21) , -C (0)-NH-cicloalqui-lo(C3-C6) ,
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R4 é

7 ΡΕ2035379 > I

em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; em que n é 0, 1 ou 2 e em que quando n é 0, então "(CH2n") é uma ligação; R6 é -H, halogéneo, -CN, alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); r7 é -H, halogéneo, -CN, alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H ou alquilo(Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H ou alquilo (Ci~C4) , ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; R20 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo(Ci- ΡΕ2035379 C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); halogéneo ou 1 a 3 halo- R21 é independentemente em cada ocorrência -H, alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com géneos); R22 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) ; e R23 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou -C (0) o-alquilo (C1-C4) .
8 Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, seleccionado de: 2-(4-Bromo-2,6-diclorobenzil)-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona; 2-(3,5-Dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-2-azaespiro-[4.5]decan-l-ona; Éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-oxo-2-azaespi-ro[4.5]dec-2-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico; Ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-oxo-2-azaespiro[4.5]dec-2-ilme-til)-bifenil-4-carboxílico; 2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-l-carbonil)-bif enil-4-ilmet il]-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona; 2-{3,5-Dicloro-4'-[4-(2-fluoroetil)-piperazina-l-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona; 2-(2,6-Dicloro-4-morfolin-4-ilbenzil)-2-azaespiro[4.5]-decan-l-ona; trans 2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-1-car-bonil) -bif enil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona; 12 ΡΕ2035379 cis 2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-l-carbo-nil ) -bif enil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona; cis 2-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoropiperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona; trans 2-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoropiperidina-1-carbo- nil) -bif enil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona; cis 2-(3,5-Dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona; ou
9. Composto de acordo com a reivindicação 8 que é a 2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometilpiperidina-l-carbo-nil) -bif enil-4-ilmetil]-8-hidroxi-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.

* * 9 i9! o R1 R o H T o O -S-N O « \_/

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10. Composto de acordo com a reivindicação 8 que é a 2-{3,5-Dicloro-4'-[4-(2-fluoroetil)-piperazina-l-car-bonil]-bif enil-4-ilmetil}-2-azaespiro[4.5]decan-l-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. 13 ΡΕ2035379
11. Composição farmacêutica que compreende um composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um estereoisómero deste ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste e um portador farmaceuti-camente aceitável.
12. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para utilização em terapia.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para utilização no tratamento da diabetes do tipo 2.
14. Intermediário para preparar um composto da reivindicação 9 em que o intermediário é a

o OH Lisboa, 6 de Julho de 2010 1 ΡΕ2035379 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WQ :2004©S6?44 A :W© :20S5Í8SSBG A WO2005108361 A W© 200604032S A WQ imm48352 A EP 792290 A EP 214826 A EP70S27SA ©S5SQ41SSA EP 38818? A WO 9808871 A WO 9726265 A WOÍ983881A ¥¥©•0037474 A WO 8301423 A WO 0039088 A v¥G 0068293 A W© ©144216 A W© 0186485 A ¥»0 01:83478 A wooisstosa WQ 018576? A ¥»00288283 A WQ 8300262 A * WQ 0303287 A » WQ 0315774 A * WQ 9741007 A » WO 9741119 A * WQ 9741128 A * W© 0841121 A » WQ 38462S2 A * WO §918313 A * WQ 0850414 A « WGSS63191A. » W© 0983192 A » WO ©083193 A * WQ 082342S A » WO 0023415 A « WQ 0023451 A * WQ0S2344SÂ * WO ©02341? A * WD 0023416 A * WD ©083153 A « WO 63186 A * WQomm&A * WO 0063190 A * WQ 0863189 A * EP £33448 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * J. st aí. Eftsrsfcniers, Raesmates, *#' RsssM&sâ:. «fshr; Wttev arei Sor», írsc. 1861 * EvL. Eí&f; &H»4Mten« Ss»rs»£ài«T3^ oí Orasse: ComjtGurids.. V^gs^-Mefsasrscs, 1804 * ©resosWut*. FWsedÉl® Qísups: srç Qíssmc SYs-; Sissis. Jahrí W8ey and Sons fnc. 1999: * Rsdáy, PJL ; Hsiang» S.C.H.; LsrtÉ, T.N.; HHÍ, SS.W,; Wootíward K.E. 5 Rothman, SAL; FeweÉp; : Oslií, J Jt,} Ç&vsw D.F. i. Msd; Qtem* '$«--36.1888-1906 » : XittQi *££:©,S§S-9§7 * P.StólMaiHAriDBCO^OFPHARMASEíJTICAL SALTS: PROPERTÍES·, SE1ECT1CW ÂFá© 'USE,, VCHAAS^-VCH. 2002 * S.ÍSx Sss-g® ei aL Pftsm&cèeticai Ssfem^f.^ps^y,íâ77».v«A. 66(1 » ItáQTQfíi-li® :SCtÊHCE- AMD P^€TSC& QF PHARMACY. Psbifstsig €»< 1S9S * Rsmin$totVs F^sf?Jsscs«SiaS Sdsnsss, Madí Psáp: MslOsCo, 1§rò