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MX2008013328A - Derivados de lactamas de ciclohexilimidazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. - Google Patents

Derivados de lactamas de ciclohexilimidazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

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Publication number
MX2008013328A
MX2008013328A MX2008013328A MX2008013328A MX2008013328A MX 2008013328 A MX2008013328 A MX 2008013328A MX 2008013328 A MX2008013328 A MX 2008013328A MX 2008013328 A MX2008013328 A MX 2008013328A MX 2008013328 A MX2008013328 A MX 2008013328A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
compound
halogens
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MX2008013328A
Other languages
English (en)
Inventor
Ashraf Saeed
Owen Brendan Wallace
Rebecca Lynn Guenther
Thomas Edward Mabry
Nancy Jane Snyder
Yanping Xu
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of MX2008013328A publication Critical patent/MX2008013328A/es

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Abstract

La presente invención describe nuevos compuestos de Fórmula I: que poseen actividad antagonista de 11ß-HSD tipo 1, así como también métodos para preparar tales compuestos. En otra modalidad, la invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, así como también métodos para usar los compuestos y composiciones para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y otras condiciones asociadas con la actividad de 11ß-HSD tipo 1. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE LAC AMAS DE CICLOHEXILI IDAZOL COMO INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 1 Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud estadounidense provisional no. 60/745,321, presentada el 21 de abril de 2006. Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 1 ?-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("??-ß-HSDl") , y a composiciones farmacéuticas de la misma, y los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermediarios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl, y como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos que responden a la modulación de ??-ß-HSDl, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y similares. Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculo, son reguladores importantes del metabolismo de glucosa, lípido y proteína. El exceso de glucocorticoide crónico está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, los cuales también representan la marca clásica de síndrome metabólico. La ??-ß-HSDl cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol activo, y se ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. Evidencia en roedores y humanos ligan ??-ß-HSDl al síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco el cual inhibe específicamente a 11-ß-HSDl en pacientes diabéticos tipo 2, reducirá la glucosa sanguínea reduciendo la gluconeogénesis hepática, reduce la obesidad central, mejora los fenotipos de lipoproteína aterogénica, reduce la presión sanguínea y reduce la resistencia a insulina. Efectos de insulina en el músculo se intensificarán, y la secreción de insulina a partir de las células beta de la isleta puede también ser incrementada. Evidencia a partir de estudios animales y humanos también indican que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Estudios recientes indican que la activación de ??-ß-HSDl intensifica la función de memoria en tanto hombres como ratones. El inhibidor de ??ß-HSDl carbenoxolona, se mostró que mejora la función cognitiva en hombres de edad avanzada sanos y en diabéticos tipo 2, y la inactivación del gene ??-ß-HSDl, previene el deterioro inducido por envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva de ??-ß-HSDl con un agente farmacéutico ha mostrado recientemente, mejorar la retención de memoria en ratones. Un número de publicaciones han aparecido en años recientes, reportando agentes que inhiben a ??-ß-HSDl. Véase Solicitud Internacional WO2004 /05677 , el cual describe adamantil acetamidas como inhibidores de ??-ß-HSDl, Solicitud Internacional WO2005/108360, la cual describe derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD1, y Solicitud Internacional WO2005/108361 , la cual describe derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de ??-ß-HSDl. En vista del número de tratamientos para enfermedad que involucran ??-ß-HSDl, las terapias actuales sufren de uno o más defectos, que incluyen eficacia escasa o incompleta, efectos colaterales inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de paciente. De este modo, permanece una necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos mejorados o alternativos que inhiben a ??-ß-HSDl, y tratar las enfermedades que podrían beneficiarse de la inhibición de ??-ß-HSDl. La presente invención proporciona tal contribución en la técnica, basada en el hallazgo que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre ??-ß-HSDl. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una necesidad continua de nuevos métodos para tratar diabetes, síndrome metabólico y trastornos cognitivos, y es un objetivo de esta invención, cubrir estas y otras necesidades. La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es -H o -halógeno; -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R3 es -H, o -halógeno; R4 es -OH, halógeno, ciano alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (O) Oalquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C8) , -0-fenilo-C (O) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4)- C (0) N (R10) (R11) en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I ; R5 es -H, -halógeno, -alquilo (Ci~ C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C(0)0-alquilo (Ci-C4) , -C (0) -alquilo (Ci-C4) , -0- alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8). 9 : N-(CH,)m · N-CCHJn R8 .0 ^ -? ^(CH^m i—S -? O \ / en donde la linea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2 o 3; en donde n es 0, 1 o 2, y en donde n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)- cicloalquilo (C3-C8 ) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente, H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (CI-CÉ) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) , o -C (O) O-alquilo (C1-C4) . La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, que son empleados como inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, farmacéutica, y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de síndrome metabólico, y trastornos relacionados, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se describe en detalle anteriormente. Mientras todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. Las siguientes listas exponen varios grupos de compuestos preferidos. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula la, da) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R es en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula la; R1 es -halógeno; R es -halógeno; R3 es H o halógeno; R" es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula la; R es -H, -halógeno, -alquilo (Ci- C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C (O) O-alquilo (Ci-C4) , -C (O) -alquilo (Ci-C4) , -0-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8). en donde la línea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2 o 3; en donde n es 0, 1 o 2, y en donde n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno o alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (Ci-Cg) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -alquilo (Ci~Cs) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)- cicloalquilo (C3-C8) o -S (02 ) -alquilo (C1-C3) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4), o -C (0) O-alquilo (C1-C4) ; En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula la, da) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula la; R1 es -cloro, -flúor o -bromo; R2 es -cloro, -flúor o -bromo; R3 es -H o -halógeno; en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula la; R5 es -H, -halógeno, -alquilo (Ci-C ) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C (O)O-alquilo (C1-C4) , -C (O) -alquilo (Cx-Cj), -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8). en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2 o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)-cicloalquilo (C3-Ce) o -S (02) -alquilo (Ci~C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) , o -C (O) O-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula la; la! o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R es o en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula la; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula la; R5 es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C (0) O-alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R9 es -H o -halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) , o -C (O) O-alquilo (d-C ) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula la; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula la; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la linea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula la; R5 es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4 ) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C4) , o -C (O)O-alquilo (C1-C4) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula la; da) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es 0 donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula la; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la linea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula la; R5 es ÷-S -N ÷-S -N -SOt -a! qui 10 ( ci~c -) ' O 1-S -N O ! ii \ • o — en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R8 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-Cs) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula la; (la) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R° es / O , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R° en la fórmula la; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula la; R5 es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R es independientemente en cada caso -H, alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (O2) -cicloalquilo (C3-Cs) o -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . proporcionan otras modalidades de la invención en donde cada una de las modalidades descritas aquí anteriormente es además ajustada como se describe en las siguientes referencias. Específicamente, cada una de las preferencias abajo es independientemente combinada con cada una de las modalidades anteriores, y la combinación particular proporciona otra modalidad en la cual, la variable indicada en la preferencia es ajustada de conformidad con la preferencia . Preferiblemente, modalidades de la invención son estructuralmente representadas por la fórmula: en donde R° es o un estereoisómero del mismo; una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, R es Preferiblemente, R° es Preferiblemente, R1 es -halógeno Preferiblemente, R1 es -CH3. Preferiblemente, R1 es -cloro, flúor, o -bromo. Preferiblemente, R1 es -cloro Preferiblemente, R1 es -flúor. Preferiblemente, R1 es -bromo Preferiblemente, R2 es -halógeno. Preferiblemente, R2 es -CH3 Preferiblemente, R¿ es -cloro, -flúor, -bromo .
Preferiblemente, R2 es -cloro. Preferiblemente, R2 es -flúor.
Preferiblemente, R2 es -bromo. Preferiblemente, R1 es -cloro y R2 es -cloro. Preferiblemente, R3 es -H. Preferiblemente, R3 es -halógeno.
Preferiblemente, R4 Preferiblemente, R Preferiblemente, R es R6 es hidrogena. Preferiblemente, R4 es y R7 íes hidrógeno. Preferiblemente, es Preferiblemente R5 es referiblemente R"1 es -SOj- .alquilo (C1-C4) , . 0 -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R5 es halógeno. Preferiblemente, R5 es cloro. Preferiblemente, R5 es flúor. Preferiblemente, R6 es -H. Preferiblemente, R6 es -halógeno. Preferiblemente, R6 es -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R7 es -H. Preferiblemente, R7 es -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Preferiblemente, R7 es -halógeno.
Preferiblemente, R7 es -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -H. Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -alquilo (C1-C3) . Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -CH3.
Preferiblemente, R9 es -H . Preferiblemente, R9 es -halógeno. Preferiblemente, R7 es -flúor y R9 es -flúor. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula la, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ru es, en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R en la fórmula la; R1 es -cloro; R2 es -cloro; R3 es -H; R4 es en donde la linea punteada representa el punto unión a la R4 posición en la fórmula la; R5 es -H, -cloro, -flúor, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, CH(CH3)2 -0-C(CH3)2 -C(0)0-CH3, -N ( -CH3 ) ( -CH3 ) , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -cloro, -flúor, -bromo, -CH3, CF3; R7 es -H, -cloro, -flúor, -bromo; R8 es independientemente en cada caso -H o -CH3, - CH2-CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2; R9 es -H o -cloro, -flúor, -bromo; R20 es independientemente en cada caso -H, -CH3; y R22 es independientemente en cada caso -H. Modalidades preferidas de la invención con compuestos de la fórmula (R) -3- ( 3, 5-Dicloro-41 -morfolin-4-il-bifenil-4-ilmetil ) -1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il) -pirrolidin-2-ona, (R) -3- [2, 6-Dicloro-4- (2-fluoro-6-morfolin-4-il-piridin-3-il ) -bencil] -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona, y 3- [R] - [ 3 , 5-Dicloro- 41 - ( -trifluorometil-piperidine-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona, o 3- ( 3, 5-Dicloro- ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il) -pirrolidin-2-ona; o estereoisómeros del mismo; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Una modalidad adicional de la invención son las nuevas preparaciones de intermediarios descritos en la presente, los cuales son empleados para preparar los inhibidores ??-ß-HSDl de conformidad con la fórmula I y las modalidades descritas en la presente. Pacientes con diabetes tipo 2, a menudo desarrollan "resistencia a insulina", lo cual resulta en homeostasis de glucosa anormal e hiperglicemia que conduce a morbidez incrementada y mortalidad prematura. Una homeostasis de glucosa anormal está asociada con obesidad, hipertensión y alteraciones en el metabolismo lipido, lipoproteina y apolipoproteina . Los diabéticos tipo 2, están en riesgo incrementado de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de homeostasis de glucosa, metabolismo lipido, obesidad e hipertensión, son importantes en el manejo y tratamiento de diabetes mellitus. Muchos pacientes quienes tienen resistencia a insulina pero que no han desarrollado diabetes tipo 2, también están en riesgo de desarrollar el "Síndrome X" o "Síndrome metabólico". El síndrome metabólico es caracterizado por resistencia a la insulina junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia , presión sanguínea alta, HDL bajo, VLDL alto, hipertensión, aterosclerosis , enfermedad cardíaca coronaria e insuficiencia renal crónica. Estos pacientes están en riesgo incrementado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares listadas anteriormente, si o no desarrollan manifestación de diabetes mellitus. Debido a su inhibición de ??ß-HSDl, los presentes compuestos son empleados en el tratamiento de un amplio intervalo de condiciones y trastornos en los cuales la inhibición de ??-ß-HSDl es benéfica. Estos trastornos y condiciones son definidos en la presente como "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico". Uno de habilidad en la técnica, es capaz de identificar "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", por el involucramiento de actividad de ??-ß-HSDl ya sea en la patofisiología del trastorno, o en la respuesta homeostática al trastorno. De este modo, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o condiciones o síntomas o secuelas asociadas, de "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico".
"Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", incluyen pero no se limitan a, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, reposo de células beta, función mejorada de células beta, restaurando la primera respuesta de fase, hiperglicemia prandial, prevenir apoptosis, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, niveles normalizantes de glucagón, relación mejorada LDL/HDL, reducir toma de refrigerios, trastornos alimenticios, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), obesidad como una consecuencia de diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) , insulitis, transplante de isletas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras de pie diabético, movilidad intestinal reducido debido a la administración de glucagón, síndrome de intestino delgado, antidiarreico, secreción gástrica incrementada, flujo sanguíneo reducido, disfunción eréctil, glaucoma, estrés post-quirúrgico, alivio de lesión de tejido u órgano, causado por reperfusión de flujo sanguíneo después de isquemia, daño cardíaco isquémico, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, infarto al miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis, cicatrización de heridas, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis que incluye, aterosclerosis, glucagonomas , pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como una consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética, etc. De este modo, la presente invención también proporciona un método de tratamiento de "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", mientras se reduce y/o eliminan uno o más de los efectos colaterales no deseados, asociados con los tratamientos actuales. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, o una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; para uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por la actividad de ??-ß-HSDl en un mamífero; para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; para uso en el tratamiento de una enfermedad que se origina de actividad 11-ß-HSDl excesiva; para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y para uso en el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. De este modo, los métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I . La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de ??-ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para inhibir la respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para reducir el nivel glicémico en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad que se origina de actividad excesiva de ??ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas. La presente invención además proporciona un método para tratar condiciones que resultan de actividad excesiva de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir la actividad ??-ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir una respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para reducir el nivel glicémico en un mamífero; un método para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; un método para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas; dichos métodos comprenden administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad que inhibe la actividad de ??ß-HSDl de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: adaptada para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; adaptada para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y adaptada para uso en la prevención o tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. En un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Tales sustancias activas además, pueden por ejemplo, ser seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, antihipertensivos , agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de o se asocian con diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de, o se asocian con obesidad. La siguiente lista expone varios grupos de combinaciones. Se entiende que cada uno de estos agentes nombrados puede ser combinado con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicionales. De este modo, en una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más antidiabéticos. Agentes antidiabéticos adecuados incluyen, insulina, análogos de insulina y derivados tales como aquellos descritos en el documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S) , por ejemplo NEB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana Asp828, documento US 5,504, 188 (Eli Lilly) , por ejemplo insulina humana LysB28 Pro529, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como aquellos descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S) , asi como también agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos, preferiblemente comprenden imidazolinas , sulfonilureas , biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas , sensibilizadores de la insulina, secretagogos de la insulina, tales como glimepirida, inhibidores de -glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, abridores de canal de potasio, tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), o mitiglinida, o un bloqueador del canal de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón, tales como aquellos descritos en el documento WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Farmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de PTPasa (proteina tirosina fosfatasa) , inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de gluconaogénesis y/o glicogenólisis , moduladores de la absorción de glucosa, activadores de glucocinasa (GK) , tales como aquellos descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o aquellos descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca ) , inhibidores de GSK-3 (glicógeno sintasa cinasa-3) , compuestos que modifican el metabolismo lipido, tales como agentes antilipidémicos tales como inhibidores HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la absorción de alimento, ligandos PPAR (receptor activado por el proliferador de Peroxisoma) , que incluyen los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con una insulina o análogo de insulina o derivado, tal como insulina humana ?e?29-tetradecanoil des (B30), insulina humana AspB28, insulina humana LysB28 ProB29, Lantus®, o una preparación de mezcla que comprende uno o más de estos. En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbutamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un sensibilizador de insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, C CS-011/CI-1037 o T174 o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy' s Research Foundation). En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy' s Research Foundation) y documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) . En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con nateglinida. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente antilipidémico o agente antihiperlipidémico por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato o atorvastatina . En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con compuestos que reducen la absorción de alimento. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona ; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona ; insulina y lovastatina; etc. Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en la presente, portan sus significados usuales. Como se usa en la presente, los términos "alquilo (C1-C3)", "alquilo (C1-C4)", o "alquilo (Ci-C6)", se refieren a grupos alifáticos saturados de cadena ramificada o cadena recta del número indicado de átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi (Ci-C6)", representa un grupo alquilo C1-C6 unido a través de un oxigeno y que incluye porciones tales como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. El término "halógeno", se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "cicloalquilo (C3-C8) ", se refiere a un anillo carbociclo saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, típicamente 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo (C3-C8) incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", como se usa en la presente, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o insustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferente. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "independientemente son", y "independientemente seleccionado de", significa que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. Ciertos de los términos definidos en la presente pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y después de tal incidencia, cada término debe ser definido independientemente entre si. Se entiende que cobayos, perros, gatos, ratas, ratonas, hámsteres y primates, que incluyen humanos, son ejemplos de pacientes dentro del campo del significado del término "paciente". Los pacientes preferidos incluyen humanos. El término "paciente", incluye animales de ganado. Los animales de ganado son animales originados para producción animal. Los rumiantes o animales que "mastican el bolo alimenticio", tales como vacas, toros, terneras, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganados incluyen, cerdos y aves (aves de corral), tales como pollos, patos, pavos y gansos. El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular, un ser humano. Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar", como se usan en la presente, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de prevenir, reducir el riesgo de incurrir o desarrollar una condición o enfermedad dada, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, reducir, detener, retardar o invertir el progreso o severidad, y mantener en verificación y/o tratar las características existentes de una enfermedad, trastorno o condición patológica, descrita en la presente, que incluye el alivio o mejora de síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El presente método incluye tanto tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, como sea apropiado . Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de compuesto de la presente invención, que es capaz de aliviar los síntomas de las varias condiciones patológicas descritas en la presente. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con esta invención, por su puesto, será determinada por las circunstancias particulares que circundan el caso, que incluyen por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el bienestar del paciente y la condición patológica siendo tratada. "Composición", significa una composición farmacéutica que está propuesta para abarcar un producto farmacéutica que comprende el (los) ingrediente ( s ) activo (s) que incluyen compuesto (s) de Fórmula I, y el (los) ingrediente (s ) inerte (s) que hacen el portador. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "sustancialmente puro", se refiere a forma cristalina pura de un compuesto que comprende más de aproximadamente 90% de la forma cristalina deseada, y preferiblemente, más de aproximadamente 95% de la forma cristalina deseada. El término "solvente adecuado", se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que suficientemente solubilizan los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada. El término "forma de dosificación unitaria", significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas . Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden ocurrir como racematos, como enantiómeros individuales o mezclas de enantiómeros , asi como también como diastereómeros y mezclas de diastereómeros . Todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas, están dentro del campo de la presente invención, sean mezclas puras, parcialmente purificadas o no purificada. Para los ejemplos proporcionados en la presente, cuando una molécula la cual contiene un centro quiral o centros de configuraciones se presenta, su estereoquímica es designada en el nombre y en la representación estructural de la molécula. Si la estereoquímica es desconocida o indefinida, su estereoquímica no es designada en el nombre o en la representación estructural de la molécula. Modalidades de la invención incluyen los Ejemplos proporcionados en este documento, y aunque el Ejemplo proporcionado puede ser de una forma conformación o quiral, o una sal del mismo, modalidades adicionales de la invención incluyen todas las otras formas estereoisoméricas y/o conformacionales de los ejemplos descritos, así como también las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Estas modalidades incluyen cualquiera de los entantiómeros, diastereómeros aislados y/o confórmeros de estas estructuras, así como también cualquiera de las mezclas que contienen más de una forma. Además, cuando un enlace doble o un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida están presentes en la molécula, se pueden formar diastereómeros . Se pretende que cualquiera de los diastereómeros , como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del campo de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquiera de las formas tautoméricas en las cuales los compuestos son capaces de formarse, están incluidas dentro del campo de la presente invención. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero, comparado con otro. Un método conveniente para expresar enriquecimiento enantiomérico logrado, es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", el cual se encuentra usando la siguiente ecuación: ee = E1 - EJ X 100 E' + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De este modo, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30 se logra, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee mayor de 90% se prefiere, un ee mayor de 95% es más preferido y un ee mayor de 99% es más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinado por uno de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía líquida de alta resolución o de gas, con una columna quiral. La elección de una columna quiral apropiada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico, están también dentro del conocimiento de uno de habilidad ordinaria en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, y Resolutions" , John Wiley y Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, " Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada en Abril 29, 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen, técnicas de recristalización o cromatografía quiral. Los compuestos de Fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales son ilustrados en los procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, es dependiente del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida y la capacidad estable relativa de las porciones sustituidas. Los reactivos o materiales de partida son fácilmente disponibles para uno de habilidad en la técnica, y en la magnitud de que no son comercialmente disponibles, son fácilmente sintetizados por uno de habilidad ordinaria en la técnica siguiendo procedimientos estándares comúnmente empleados en la técnica, junto con los varios procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. Los siguientes Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención, y no deben ser interpretados en cualquier forma como limitante del campo del mismo. Aquellos expertos en la técnica reconocen que varias modificaciones pueden hacerse mientras no se separen del espíritu y campo de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aquellos expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención . El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, puede ser determinado monitoreando el progreso de la reacción vía técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere conducir las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del solvente en general, no es critica, tan pronto como el solvente empleado sea inerte a la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos son preferiblemente aislados y purificados antes de su uso en las reacciones subsecuentes. Tales compuestos pueden cristalizar fuera de la solución de reacción durante su formación y después colectados por filtración, o el solvente de reacción puede ser removido por extracción, evaporación o decantación. Los intermediarios y productos finales de Fórmula I, pueden ser además purificados, si se desea, por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina. El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados a un punto conveniente en la síntesis por métodos bien conocidos en la técnica. Los términos y abreviaturas usadas en los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos presentes, tienen sus significados normales, a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "psi", se refiere a libras por pie cuadrado; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "6"se refiere a campos bajos de partes por millón de tetrametilsilano; "MS" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada indica [M+H] a menos que se indique de otro modo. "MS(APCi) se refiere a espectrometría de masas de ionización química de presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, , 1? RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón. "CLEM" se refiere a cromatografía liquida-espectrometría de masas, "CG/EM" se refiere a cromatografía de gas/espectrometría de masas. "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y la absorción máxima listada para el espectro IR son solamente aquellos de interés y no todos los máximos observados. "RT" se refiere a temperatura ambiente. "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "LAH" se refiere a hidruro de aluminio y litio, "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio, "D SO" se refiere a dimetilsulfóxido, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "Pd-C" se refiere a paladio en carbono, "DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a Hexametildisilisano de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "EDAC" se refiere a clorhidrato de N-Etil-N' -( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, "HOBT" se refiere a 1-Hidroxi benzotriazol, "??-9-???" se refiere a Bencil-9-borabiciclo [3.3.1] nonano, "Pd (dppf ) CI2" se refiere a [1,1'-Bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio ( II ) , "EDCI" se refiere a clorhidrato de N-Etil-?G - ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, "DBU" se refiere a 1,8-Diazabiciclo [5. .0] undeceno-7, "TBSC1" se refiere a cloruro de ter-butil-dimetil-silaniloximetilo, "NBS" se refiere a N-Bromosuccinimida, "TsOH" se refiere a ácido p-toluensulfónico, "DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a trifluoruro de ( Dietilamino) azufre, "EA/H" se refiere a mezcla de acetato de etilo/hexanos , "Pd2(dba)3" se refiere a Bis (dibencilidenacetona ) paladio, "BINAP" se refiere a 2, 2' -Bis (difenilfosfino-1, 1' -binaftaleno, "NMP" se refiere a N-Metilpirrolidina, "TMSCN" se refiere a cianuro de Trimetilsililo, "TBAF" se refiere a fluoruro de Tetrabutilamonio, "Tf20" se refiere a anhídrido trifluorometansulfónico, "TBSO" se refiere a ter-butil- dimetil-silaniloxi , "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, MeTi(Oi-Pr)3 se refiere a triisopropóxido de metiltitanio, "BBr3" se refiere a tribromuro de boro, "PBr3" se refiere a tribromuro de fósforo, "Pd(PF3)4" se refiere a tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (0) , "OAc" se refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano, "Et20" se refiere a éter dietilico, "(F3P)4Pd" se refiere a tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (0) , "DMFDMA" se refiere a dimetil acetal de N, -dimetilformamida, "Et3N" se refiere a trietilamina, "tBu" se refiere a t-butilo, "DIPEA" se refiere a diisopropiletilamina, "EDC" se refiere a clorhidrato de -(3-Dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, "HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo . En una estructura, "F" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, "TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi , "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-sinaloxilo . Los ejemplos proporcionados en este documento, son ilustrativos de la invención reivindicada en este documento y no se pretende limitar el alcance de la invención reivindicada en cualquier vía. Las preparaciones y ejemplos se nombran usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL ISIS/Draw versión 2.5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., o se proporciona por Chemical Abstracts Services . Se usó un espectrómetro Varían INOVA 400 MHz para obtener el Espectro 1H RMN en el solvente indicado. Se usó un instrumento Agilent HP1100 equipado con un Espectrómetro de Masa (Agilent MSD SL) para obtener CLEM. Se usó un Waters Xterra C18 (2.1 X 50 mm, 3.5 mieras) como fase estacionaria y un método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metano 5-10% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 3.5 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 0.5 minutos a una temperatura en columna de 50 °C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Otro método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metanol al 5-100% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 7 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 1.0 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. El análisis EM adicional vía Agilent MSD (máquina de bucle) es un Análisis de Inyección de Flujo estándar (FIA), no se presentó columna y el flujo es 0.5 ml/min de MeOH al 80% con Acetato de Amonio 6.5 mM por 30 segundo de tiempo de corrida.
Esquema de Reacción A En el esquema de reacción A, un fenol opcionalmente sustituido (1) es protegido (por ejemplo, con TBSC1) para formar el compuesto 2, y después el compuesto 2 se convierte al aldehido (3). El compuesto 3 se hace reaccionar con el compuesto que contiene un grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para proporcionar un compuesto 4 de éter. Pg puede ser -CH3 ó -CH2-fenilo y Lg puede ser mesilato o halo. Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es 1-CH3 ó Br-CH2-fenilo . El aldehido se reduce para formar el alcohol (5) y después se convierte al compuesto 6. Preferiblemente, el compuesto 5 es halogenado con PBr3 para proporcionar el compuesto 2-bromo-metilo . La protección y desprotección de los compuestos para formar compuestos de fórmula I y otros son bien conocidos por el experto en la técnica y se describen en la literatura. (Por ejemplo, véase: Greene y utus, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley y Sons Inc. , 1999) .
Esquema de Reacción B En el esquema de reacción B, un compuesto de fórmula la se forma primero haciendo reaccionar el compuesto 7 con el compuesto 6 (Esquema de Reacción A) , para formar el compuesto 8. Después, el compuesto dimetoxi 8 se convierte al aldehido (9). El compuesto 9 se hace reaccionar con tetrahidro-benzoimidazol-5-ilamina (10), para formar la lactama racémica (11), la cual es entonces convertida al compuesto 13. El compuesto 13 es desprotegido para formar el fenol (14) . El compuesto 14 se convierte en el par de isómeros (15) haciendo reaccionar con anhídrido trifluorometansulfónico . Se realiza una reacción de acoplamiento 15 usando reactivo de ácido borónico (R4-B(OH)2) y un catalizador, tal como tetraquis (trifenilfosfeno) paladio (0) . squema de Reacción 16 18 17 El Esquema de Reacción C muestra la síntesis estéreo selectiva para formar el compuesto intermediario 18. El compuesto 16 se forma acilando (R) -4-bencil-oxazolidin-2-ona comercialmente disponible con cloruro de 4-pentenoilo . Después es alquilado con un compuesto 6 opcionalmente sustituido (véase Esquema de Reacción A) , para dar el compuesto de 17. El compuesto 17 es oxidado para formar el compuesto intermediario aldehido 18 usando ozono y trifenilfosfino o tetróxido de osmio y un oxidante, tal como metaperiodato de sodio.
Esquema de Reacción Ib En el Esquema de Reacción D, el intermediario (18) es convertido a un compuesto de lactama 20, el cual está en la configuración "R". Se realiza una desprotección para dar el compuesto 21 el cual es después trifliado (anhídrido trifluorometansulfónico) , para formar el par isomérico (22). Se realiza una reacción de acoplamiento en 22 usando un reactivo de ácido borónico (R4-B(OH)2) y un catalizador, tal como tetraquis (trifenilfosfeno) paladio (0) .
Esquema de Reacción E Resolución 2) aHC03 H ' ácido dibenzoil-D- 23 tartárico dibenzoil-D-terirato 24 25 En el Esquema de Reacción E, nitrobencimidazol (23) es hidrogenado para formar 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina racémica (24) . Después, el compuesto 25 es resuelto por cristalización fraccional usando dibenzoil-D-tartrato . (Siegfried Schwarz and Walter Schunack; Arch. Farm, vol 312, pp 933-939, año 1979) .
Esquema de Reacción F 18 Ic En el Esquema de Reacción F, el intermediario (18) se hace reaccionar con el compuesto resuelto 25 (Esquema de Reacción E) , para formar el compuesto lactama 26, el cual está en la configuración "R". Se realiza una desprotección para dar el compuesto 27 el cual es entonces trifliado (anhídrido trifluorometansulfónico) para formar el par isomérico (28). Se realiza una reacción de acoplamiento en 28 usando un reactivo de ácido borónico (R4-B(OH)2) y un catalizador, tal como tetraquis (trifenilfosfeno) paladio (0) .
Preparación 1 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído Se disolvió 3 , 5-diclorofenol (1 kg, 6.13 mol) en 31 de dimetilformamida (DMF) y se enfrio a 0°C. Se agregó amidazol (918.74 g, 6.75 mol), seguido por cloruro de terbutildimetilsililo (1017.13 g, 6.75 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 15 minutos. Se vertió en agua (6 1) y se extrajo con éter (4 1) . La capa orgánica se lavó con agua 2 veces, solución de cloruro de litio acuoso al 10% después salmuera antes del secado sobre sulfato de sodio. Se filtró y concentró bajo vacio para obtener ter-butil- (3, 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (1700 g) como un aceite. Se disolvió ter-butil- ( 3 , 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (425 g, 1.5 mol) en 4 1 de tetrahidrofurano seco y se enfrió a -68°C. Se agregó lentamente 1.1 equivalentes de sec-butil litio (103.1 g, 1.61 mol) a -68°C (-1.75 h) . Después que la adición se completó, la reacción se agitó a -70°C por 30 minutos. Se agregó dimetilformamida (168.5 g, 2.3 mol) y la reacción se agitó a -70°C por 1 hora. Se agregó 1M de ácido clorhídrico en agua (3.5 1) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en éter (5 1), se lavó con agua y después con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío a un sólido anaranjado. Se trituró con diclorometano frío y se filtró para recuperar 250 g (80%) de sólido amarillo pálido.
Preparación 2 2, 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído Se combinó 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzandehído (120 g, 628.24 mmol) y carbonato de potasio (173.65 g, 1256.5 mmol) en 900 mi de dimetilformamida y se trató con yodometano (107 g, 753.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Los sólidos se filtraron, se lavaron varias veces con agua, se secaron con aire y se disolvieron en acetato de etilo. Se lavaron con agua, seguido por salmuera y después se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron bajo vacío a ~100 mi de volumen, punto en el cual, los sólidos se quebraron. Lo filtrado después concentró en forma descendente lo filtrado para proporcionar un segundo cultivo. Todos los sólidos combinados se lavaron con hexano y se secaron a vacío para proporcionar 112.3 g del sólido blanco. XH RMN 400 MHz, CDC13) 6 10.41 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) .
Preparación 3 2 , 6-dicloro-4-benciloxi-benzaldehído Se trató una mezcla de 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (250 g, 1.3 mol) y carbonato de potasio (361.8 g, 2.62 mol) en 2 1 de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268.64 g, 1.57 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los sólidos se filtraron y se vertieron en 12 1 de agua. Lo sólido se filtró, se lavó varias veces con agua, se secó con aire y se disolvió en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo vacío a ~1.5 1. Se dejó agitar durante la noche, después se filtró. Lo sólido se lavó con una cantidad mínima de hexano y se secó a vacío. Lo filtrado se concentró bajo vacío y se trituró con hexano para proporcionar un segundo cultivo del producto, el cual se combinó con 245 g de cristales blancos igual que el primer cultivo. Se repitió para obtener un 3er cultivo de 80 g como un polvo bronceado ligero (88% de rendimiento total) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 7.28 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) .
Preparación 4 (2, 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol Se suspendió 2, 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído (112 g, 546 mmol) en 1500 mi de etanol y se enfrió en un baño frío a 7°C. Se agregó borohidruro de sodio (20.67, 546 mmol) en porciones para obtener una solución. Se removió el baño frió y se agitó por 2 horas. Cuidadosamente se agregó la mezcla de reacción a solución de cloruro de amonio saturado (~4 1) y se agitó hasta que se apagó completamente. Se extrajo con diclorometano (3 x 1 1) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio. Se filtraron y concentraron bajo vacio para proporcionar 113 g de un sólido bronceado ligero: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.86 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) , 2.07 (s, 1H) .
Preparación 5 (2, 6-dicloro-4-benciloxi-fenil ) -metanol Se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se preparó por el método de preparación 4. RMN (DMSO-d6) d 7.38 (m, 4H), 7.33 (m, 1H) , 7.12 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 5.05 (t, 1H) , 4.59 (d, 2H) .
Preparación 6 2-bromómeti1-1 , 3-dicloro-5-metoxi-benceno Se disolvió (2, 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol (113 g, 545.76 mmol) en 1200 mi de THF seco y se enfrió a 0 grados bajo nitrógeno. Se agregó PBr3 (59.1 g, 218.3 mmol) bajo nitrógeno y se agitó a 0°C por 30 minutos. Se vertió en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó y se concentró bajo vacio para obtener 129.4 g del producto como un sólido blancuzco. RMN (CDC13) d 6.88 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) .
Preparación 7 2-bromo- 1 , 3-dicloro-5-benciloxi-benceno Se preparó el compuesto del título esencialmente como se preparó por el método de Preparación 6 en un 89% de rendimiento. ER EM (m/z) : 347 (M + 1) .
Preparación 8 Diclorhidrato de 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5- ilamina Se agregó 5% de Rh/C (5.215 g) a una botella Parr de vidrio de 500 mi. La botella se purgó con nitrógeno y se humedeció el 5% de Rh/C con HC1 3N (50 mi) . Después, se agregaron 6-nitro-lH-benzoimidazol (10.354 g, 0.0635 mol) y HC1 3N (100 mi) a la botella purgada. Se selló la botella Parr y purgó el recipiente de reacción con nitrógeno (3X) y con hidrógeno (3X) . Después, la mezcla de reacción se presurizó con hidrógeno (60 psig) , el recipiente se selló, pero se agregó hidrógeno como sea necesario para mantener 60 psig, la reacción se agitó y calentó a 80°C. La reacción se continuó por 24 horas, después se cambió el calor y se dejo enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El exceso de hidrógeno se ventiló del recipiente, el recipiente se purgó con nitrógeno (3X) y se filtró la mezcla de reacción para remover 5% del catalizador Rh/C. Lo filtrado se concentró a sequedad en un evaporador rotatorio y después bajo alto vacío. El residuo sólido se disolvió en 20 mi de metanol, se calentó a aproximadamente 60°C y se agregó metanol adicional (aproximadamente hasta 10 mi o como sea necesario), para disolver el residuo completamente. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó éter (40 mi). Se separó un sólido blanco, se filtró y secó bajo alto vacío para dar el producto (8 gm) . XH RMN (D20) : d 1.80-2.11 (1H), 2.09-2.22 (1H), 2.60-2.79 (4H), 3.01-3.15 (1H), 3.61-3.75 (1H), 8.41 (1H).
Preparación 9 Ester dietilico del ácido 2- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) - 2- (2, 2-dimetoxi-etil ) -malónico Se enfrió éster dietilico del ácido 2- (2, 2-dimetoxi-etil ) -malónico (4.5 g, 16.3 mmol) en 50 mi de THF a -78°C y se agregó hexametilsilan amida de litio (1M, 17 mi) por goteo. Después de 15 minutos, se agregó 5-benciloxi-2-bromometil-1, 3-dicloro-benceno (17.9 mmol 6.2 g) en 10 mi de HTF. Esta mezcla se calentó a temperatura ambiente, se acidificó con HC1 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se concentraron y purificaron por cromatografía de columna de fase normal para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7.0 g, 80%).
Preparación 10 Ester dietílico del ácido 2- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) - 2- (2-oxo-etil) -malónico A una solución de éster dietílico del ácido 2- (4-benciloxi ) -2 , 6-dicloro-bencílico) -2- ( 2 , 2-dimetoxi-etil ) -malónico (10.0 g, 18.5 mmol) (Preparación 9) en 95 mi de acetona, se agregó 10 mi de ácido fórmico. Después de 24 horas, la reacción se concentró a un éter dietílico del ácido 2- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -2- (2-oxo-etil ) -malónico como un producto de aceite amarillo (6.7 g, 80%).
Preparación 11 Éster etílico del ácido 3- ( -benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -2- oxo-1- (4,5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin- 3-carboxílico Se agregó cianoborohidruro de sodio (3.6 g, 57.4 mmol) en forma de porciones a una solución de éster dietílico del ácido 2- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -2- ( 2-oxo-etil ) -malónico (6-7 g, 14.4 mmol) (preparación 10) y sal de diclorhidrato de 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina (6.0 g, 28.7 mmol) (Preparación 1) en 70 mi de Metanol . Después de 3 horas, se agregaron 4 mi de ácido acético y se calentó a 60°C por 16 horas. La mayoría del metanol se remueve vía rotoevaporador . La mezcla resultante se apagó con bicarbonato saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, concentraron y purificaron por cromatografía en columna de fase normal (0-10% de metanol en acetato de etilo) , para proporcionar éster etílico del ácido 3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -2-oxo-l- (4,5,6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco (3 g) .
Preparación 12 3- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-3H- benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona Se disolvió éster etílico del ácido 3- ( 4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -2-oxo-l- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-carboxílico (3 g, 5.5 mmol) (Preparación 11) en 10 mi de metanol y después se agregó 10 mi de NaOH 2N. Esta mezcla se agitó por 16 horas, se concentró y después se agregó dioxano y ácido acético para obtener ácido 3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -2-oxo-l-(4,5,6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-carboxílico, el cual no se aisló. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con bicarbonato saturado y se concentraron a un producto de 3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -1- ( 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il) -pirrolidin-2-ona (2.6 g) . EM: m/z (M+l) = 470.
Preparación 13 3- (2 , 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- ( , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH- benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona Se agregó hidróxido de paladio a una solución purgada de nitrógeno de 3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -1-(4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona (4.3 g, 9.2 mmol) (Preparación 12) en 50 mi de acetato de etilo y 15 mi de metanol. Se agregó aproximadamente 22 psi de nitrógeno presurizado y se agitó por 16 horas. Esta mezcla se filtró y concentró para proporcionar 3- (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il) -pirrolidin-2-ona como un producto sólido (2 g) . EM: m/z (M+l) = 380.
Preparación 14 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- ( 3-trifluorometansulfonil- , 5, 6, 7- tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenil del Ácido trifluoro-metansulfónico y 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- ( 1-trifluorometansulfonil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol- 5-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenil ésteres del ácido trifluoro-metansulfónico Se tomó 3- ( 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona (0.5 g) (Preparación 13), en DCM (2 mi) y piridina (2 mi). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.5 mi) por goteo con agitación. La mezcla de reacción entonces se dejo reposar a -30°C durante la noche en un congelador. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi). Se lavó con HC1 acuoso 1M (2 x 50 mi), salmuera (50 mi). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y concentró en un evaporador rotatorio. Secando el residuo bajo alto vacío proporciona la mezcla de 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- (3-trifluorometansulfonil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenilo del ácido trifluoro-metansulfónico y 3 , 5-dicloro-4- [ 2-oxo-l- ( 1-trifluorometansulfonil- , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenilésteres del ácido trifluorometansulfónico como un sólido espumoso amarillo (650 mg) . Se procedió a la siguiente etapa sin purificación. EM: m/z (M+l) = 643.
Preparación 15 (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona Se descargó nitrógeno un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 1 equipado con un agitador mecánico, temperatura interna de entrada sonda/N2, y un matraz de adición de 1 1 por 20 minutos y después se agregó (R)-4-bencil-2-oxazolidinona (250 g, 1.41 mol). Se diluyó con tetrahidrofurano (THF) (1.8 L) y se enfrió en un baño hielo seco/acetona hasta que la temperatura interna es -74 °C. Se transfirió a una solución de hexanos 1.6 M de n-butillitio (970 mi, 1.552 mol) al matraz de adición vía cánula, y se agregó a la solución de oxazolidinona a una velocidad tal que la temperatura interna no alcanzó abajo de -65°C. Después que la adición se completó, se dejó la reacción agitar en un baño de enfriamiento por 30 minutos. Se transfirió cloruro de 4-pentenoilo (175 mi, 1.585 mol) al matraz de adición y se agregó por goteo a la solución aniónica durante un periodo de 25 minutos. La reacción se agitó por 45 minutos en el baño de enfriamiento. Se removió el baño de enfriamiento y la reacción se agitó 18 horas hasta alcanzar lentamente temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1N (1.5 1) y éter dietílico (1 1). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2X 11), después salmuera (1 1) . Se extrajeron los lavados acuosos combinados con éter (1 1). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron a 390 g de un aceite bronceado ligero. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 345 g (94.5%) de un aceite amarillo claro.
Preparación 16 (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil } -pent- 4-enoil ] -oxazolidin-2-ona Se agitó una mezcla de (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1.33 mol) y THF (1.8 1) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 1, con una temperatura interna de entrada sonda/nitrógeno y matraz de adición, bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -75°C. Se transfirió 1M de LiHMDS (1.6 1) al matraz de adición y se agregó a una velocidad tal que la temperatura interna no alcanzó abajo de -60°C. Después que la adición se completó, se dejó la reacción agitar a -25°C por 30 minutos, después se enfrió a aproximadamente -60°C. En este punto se agregó 2-bromometil-1, 3-dicloro-5-benciloxi-benceno sólido por goteo durante 5 minutos. Después que la adición se completó, el recipiente de reacción se transfirió a un baño de acetona a -10°C y se mantuvo la temperatura de reacción interna debajo de 10°C por 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C, después se apagó con 2 L ácido clorhídrico acuoso 1N. La mezcla se transfirió a un embudo separado de 22 1 y se diluyó con 2.5 1 de agua y 2 1 de éter. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró a 800 g de un sólido espeso. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 597 g, (86%) de un aceite incoloro.
Preparación 17 (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi- 2, 6-dicloro-bencil ) -4-oxo-butiraldehído Se enfrió una mezcla de (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- ( 4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (100 g, 190.68 mmol) y diclorometano (800 mi) a -74°C. Se burbujeó ozono, producido vía el generador de ozono A-113 a una velocidad de 75% a través de la reacción vía aire portador a una velocidad de 5 CFM hasta que la solución tomó un color azul (aproximadamente 3 horas). Se agregó trifenilfosfina (60 g, 228.8 mmol) como una solución en 200 mi de diclorometano y se dejó la reacción agitar mientras alcanza la temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 20-50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 82.1 g (82%) del producto como una espuma blanca: EM (m/z) : 526 (M+) . Procedimiento alterno para elaborar (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -4-oxo-butiraldehído: Se trató una mezcla de (R) -4-bencil-3- [ (S) 2- (4- benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (0.96 g, 1.8 mmol), THF (21 mi) y agua (7 mi) con tetróxido de osmio al 2.5% en t-butanol (46 mg, 0.18 mmol). Se agregó peryodato de sodio (1.17 g, 5.5 mmol) y la reacción se agitó 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato de sodio acuoso 1N después salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano : acetato de etilo para levigar el producto puro. El producto que contiene las fracciones se concentró bajo vacío para proporcionar 0.46 g (48%) del producto deseado. EM (m/z) : 526 (M+) .
Preparación 18 3- [R] - (4 -Benciloxi-2, 6-difluoro-bencil ) -l-(4, 5,6,7, - tetrahidro-3H-bencimidazol-3-il ) -pirrolidin-2-ona Se agregó la preparación 10 (5.25 g) a una suspensión de clorhidrato de imidazolciclohexil-3-amina (2 mg) (Preparación 8) en metanol (30 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó cianoborohidruro de sodio (1 g) y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó la mezcla con agua (50 mi) . La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador para dar un crudo. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice levigando con un gradiente de metanol al 0-5% en DCM para dar el producto como una mezcla de diastereómeros , 3- ( -benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-l-il ) -pirrolidin-2-ona (4.5 gm) . EM: m/z = 470 (M+l).
Preparación 19 3- [R] - (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil) -1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro- 3H-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona Se tomó 3- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -1-(4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-3-il ) -pirrolidin-2-ona (2.5 g) (Preparación 18) en metanol (50 mi) y etilacetato (30 mi) en una botella de presión. Se agregó catalizador de hidróxido de paladio (500 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (30 psi) a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite. Lo filtrado de concentró para dar el producto, 3-[R]-)2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil) -1- [R/S] - (4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona , como un sólido blanco (1.6 gm) como una mezcla. EM: m/z = 379 (M+l).
Preparación 20 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- ( 3-trifluorometansulfonil- , 5, 6, 7- tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3- [R] -ilmetil] - fenil del ácido trifluoro-metansulfónico y 3 , 5-dicloro-4- [ 2- oxo-1- ( 1-trifluorometansulfonil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3- [R] -ilmetil J -fenilésteres del ácido trifluorometansulfónico (13) Se tomó 3- [R] - (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1-(4, 5, 6, 7-tetrahidro-3tf-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona (1.6 g) (Preparación 19) en DCM (20 mi) y piridina (5 mi). La solución se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluorosulfónico (3 mi) por goteo con agitación. La mezcla de reacción entonces se dejó reposar por 48 horas en un congelador. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi). Se lavó con HC1 acuoso 1 M (2 x 50 mi), salmuera (50 mi) . La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y concentró en un evaporador rotatorio. Secando el residuo bajo alto vacío proporciona mezclas de 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- (3-trifluorometansulfonil-4 ,5,6,7-tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenilo del ácido trifluoro-metansulfónico y sólido 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-1- ( 1-trifluorometansulfonil-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro del ácido trifluoro-metansulfónico (2.01 g) . La mezcla se lleva en la siguiente etapa sin purificación. EM: m/z (M+l) = 63.
Preparaciones 21 y 22 Purificación quiral de 3- [R] - ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro- bencil) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-3-il ) - pirrolidin-2-ona Se purificó mezcla diastereoisomérica de 3- (4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -l-(4,5, 6,7-tetrahidro-3H-bencimidazol-3-il ) -pirrolidin-2-ona (2 gm) (Preparación 18) en una columna Chiralpak AD-H (0.46 x 15 cm) levigando con 60:40:0.2 3A etanol/heptano/DMEA (Flujo = 0.6 ml/min.) para dar: Isómero 1 (Preparación 21), Tiempo de retención 5.4 min, 922 mg) e Isómero 2 (Preparación 22), Tiempo de retención 7.1 min, 866 mg. Uso de Isómero 2 para la Preparación 23.
Preparación 23 Ácido dibenzoil-D-tartárico de 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H- benzoimidazol-5-ilamina (Siegfried Schwarz y Walter Schunack; Aren. Farm. vol 312, pp 933-939, año 1979) . Se disolvió sal de diclorhidrato de 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-ilamina (42 g, 200 mmol) (Preparación 8) en 350 mi de H20. Se agregó a esta solución bicarbonato de sodio (50 g, 600 mmol) en forma de porción hasta que cesó el burbujeo. El calentamiento a 60°C puede ser necesario para completar el apagado de la sal. El ph final es 10. Esta mezcla acuosa se concentró en seco en una bomba a vacio durante la noche. Se agregó etanol caliente (400 mi) y se agitó para romper los sólidos de sal y filtró. La extracción se repitió nuevamente. La agitación mecánica o agitación durante la noche, puede ser necesaria para romper todos los sólidos su icientemente. Las extracciones de etanol se concentraron a 800 mi y se agregaron 400 mi de H20 y ácido dibencil-D-tartárico (75 g, 210 mmol). Los sólidos se formaron dentro de 10-15 minutos. Esta mezcla se dejó agitar durante la noche. Los sólidos filtrados dieron dibenzoil-D-tartrato de 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina, la cual se recristalizó disolviendo el material en metanol (350 mi) calentando a 50-60°C en un matraz cónico por agitación continua. Se agregó metanol adicional como sea necesario para disolver todo el material. Se agregó agua (20 mi) mientras la mezcla está caliente. La mezcla se enfrió descendentemente a temperatura ambiente con agitación, lo cual resulta en la separación de la suspensión sólida blanca. El sólido se filtró y secó para dar sal del ácido dibencil-D-tartárico de amino ciclohexilimidazol enriquecido. El procedimiento de recristalización se repitió unas tres veces adicionales para dar un material enriquecido. Rendimiento = 25.4 g, ee ~ 92%.
Preparación 24 3- [R] - (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro- 3fí-bencimidazol-3-il ) -pirrolidin-2-ona Se agregó la Preparación 17 (4.87 g) a una suspensión de ácido dibenzoil-D-tartárico de 4,5,6,7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-ilamina (Preparación 23) en metanol (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.75 g) y la mezcla se agitó por 2 h. La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mi) y se lavó la mezcla con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mi), y después con agua (100 mi). La cala DCM se secó sobre sulfato de sodio y concentró en un rotoevaporador para dar el crudo. Lo crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice levigando con un gradiente de 0-5% de metanol en DCM para dar el compuesto del título (3.35 gm) . EM: m/z ( +l) = 470.
Preparación 25 3- [R] - (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro- 3fí-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona Se tomó 3- [R] - (4-Benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -1-(4,5,6, 7-tetrahidro-3tf-bencimidazol-3-il ) -pirrolidin-2-ona (3.35 g) (Preparación 24) en metanol (30 mi) y acetato de etilo (20 mi) en una botella de presión. Se agregó catalizador de hidróxido de paladio (500 mi) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (30 psi) a 40°C por 4 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite. Lo filtrado se concentró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.69 gm) . EM: m/z = 379 (M+l).
Preparación 26 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- ( 3-trifluorometansulfonil- , 5, 6, 7- tetrahidro-3íf-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3- [R] -ilmetil ] - fenil del ácido trifluoro-metansulfónico y 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- ( 1-trifluorometansulfonil-4 , 5,6,7- tetrahidro-3tf-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3- [R] -ilmetil ] - fenilésteres del ácido trifluoro-metansulfónico Se tomó 3- [R] - (2, 6-dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-3tf-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona (Preparación 25) (2.5 g) en DMC (10 mi) y piridina (10 mi). La solución se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluorosulfónico (4 mi) por goteo con agitación. La mezcla de reacción entonces se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi). Se lavó con HC1 acuoso 1M (2 x 100 mi), salmuera (100 mi). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y concentró en un rotoevaporador . Secando el residuo bajo alto vacío proporciona la mezcla del compuesto del título como un sólido espumoso amarillo (3.4 g) .
Preparación 27 2- ( 4-bromo-2-clorobencil ) -4-oxobutanoato de etilo Se agregó periodato de sodio (41 g, 190 mmol) en una solución de 2- (4-bromo-2-clorobencil) pent-4-enoato de etilo (21 g, 63 mmol), 2-5% en peso de Os04 (64 g, 6.3 mmol) en THF (400 mi) y agua (160 mi) y se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con solución de tiosulfato de sodio y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El residuo se purificó con columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15.9 g, 75%) como aceite incoloro.
Preparación 28 (4R, 5S) - (cis) -3-Pent-4-enoil-4, 5-difenil-oxazolidin-2-ona Se disolvió ( R, 5S )-(+) -cis- , 5-difenil-2-oxazolidin-ona (2.06 g, 8.62 mmol) en THF (100 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó n-BuLi (5.66 mi, 9.05 mmol, 1.6 M en hexanos) y se agitó por 30 minutos. Después se agregó cloruro de pent-4-enoilo (1.53 g, 12.93 mmol) y se continuó agitando la solución por una hora. Se agregó agua (100 mi) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). Las capas orgánicas se combinaron y secaron con Na2S04, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 20-40% de EtOAc-hexano) , para dar 1.42 g (51%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Preparación 29 3-bencil-l-ciclohexil-pirrolidin-2-ona Se colocó l-ciclohexil-pirrolidin-2-ona (400 mg, 2.4 mmol) en THF (30 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente LDA (2.0 m, 2.4 mi, 4.8 mmol) y se agitó por 15 minutos. Se agregó bromuro de bencilo (1.23 g, 7.2 mmol) y se agitó por 3 horas. Se apagó con cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. Se purificó por gel de sílice (20-50% de acetato de etilo en hexanos), para proporcionar 432 mg (70%) del compuesto del título. Espectro de masas (apci) m/z = 258.2 (M+H) .
Preparación 30 (4K, 5S) - (cis) -3- [2- (S) - (2-Cloro-6-fluoro-bencil ) -pent-4- enoil] -4, 5-difenil-oxazolidin-2-ona Usando el procedimiento para sintetizar la Preparación 29, la alquilación de ( R, 5S) -( cis) -3-pent-4-enoil-4 , 5-difenil-oxazolidin-2-ona (1.48 g, 6.61 mmol) con 2-bromometil-l-cloro-3-fluoro-benceno proporcionó 1.28 g (62%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Preparación 31 AR, 5S) - (cis) -3- (2- {R) -Cloro-6-fluoro-bencil) -4-oxo-4- (2-oxo- 4, 5-difenil-oxazolidin-3-il ) -butiraldehído Se disolvió ( 4 i?, 5S) -( cis) -3- [ 2- ( S) -( 2-cloro-6-fluoro-bencil ) -pent-4-enoil ] -4, 5-difenil-oxazolidin-2-ona en diclorometano (100 mi) y se enfrió a 0°C. Se burbujeó ozono en la solución con agitación hasta que la solución llegó a ser azul. Se continuó agitando la solución por una hora, después se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla hasta que el color azul desapareció. Se agregó Me2S (0.85 g, 13.75 mmol) y se agitó la solución por 6 horas. Se removió el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo con cromatografía en columna (gel de sílice, 20-40%, de EtOAc- hexanos) para dar 0.45 g (35%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Preparación 32 3- (R) - (2-cloro-6-fluoro-bencil ) -l-ciclohexil-pirrolidin-2-ona Se disolvió ( R, 5S) -( cis) -3- (2- (R) -cloro-6-fluoro-bencil) -4-OXO-4- (2-oxo-4, 5-difenil-oxazolidin-3-il ) -butiraldehído (0.45 g, 0.97 mmol) en THF (50 mi) . Se agregó ciclohexilamina (0.19 g, 1.94 mmol) y ácido acético (0.12 g, 1.94 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se agitó por una hora y después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.82 g, 3.88 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se agregó agua (50 mi) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron con Na2S04, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 20-50% de EtOAc-hexanos) para dar 0.26 g (88%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (rocío iónico) : m/z = 310.1, 312.2 (M+1) .
Ejemplo 1 1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il ) -3- (3, 5, 4' - tricloro-bifenil-4-ilmetil ) -pirrolidin-2-ona Se disolvió 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- ( 3-trifluorometansulfonil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3#-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenil del ácido trifluoro-metansulfónico y 3 , 5-dicloro-4- [ 2-oxo-l- ( 1-trifluorometansulfonil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-bencimidazol-5-il) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenilésteres del ácido trifluorometansulfónico (Preparación 14), 0.15g, 0.23mmol en 2 mi de dioxano, y a esta solución, se agregó ácido 4-clorofenilborónico (45 mg, 0.28 mmol) y 0.5 mi de carbonato de sodio 2M. La mezcla se purgó con nitrógeno por 1 minuto y se agregó tetraquis (trifenilfosfeno) paladio ( 0) (27 mg, 0.02 mmol). La reacción se tapó y calentó usando calentamiento mediado por microondas por 45 minutos a 90°C. La reacción se aplicó a una columna SCX y se lavó con Metanol (dos volúmenes de columna) . Después, se lavó con dos volúmenes de columna de 2N NH3 en metanol para obtener producto semi-puro. Se purificó además usando CLAR o cromatografía de fase normal para dar 1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il ) -3- (3, 5, 4' -tricloro-bifenil-4-ilmetil ) -pirrolidin-2 sólido blanco (60.0 mg, 44%) . EM: m/z (M+l)= 476 Tabla 1: Preparación de los Ejemplos de la Tabla 1, esencialmente por el método del Ejemplo 1 excepto que se reemplazó ácido 4-clorofenilborónico por el reactivo como se indica en la columna 3. La purificación de los compuestos usando cromatografía de CLAR de fase inversa resulta en sales de ácido trifluoroacético de los compuestos.
Datos Ejemplo Estructura y Nombre químico Reactivo m/z (M+l) Ácido fenil 2 TFA 440 borónico 3- (3, 5-Dicloro-bifenil-4- ilmetil)-l-(4,5,6,7- tetrahidro-lH-benzoimidazol- 5-il) -pirrolidin-2-ona TFA ácido 4- metoxi- 3 0 498 carbonil éster metílico del ácido borónico 3' , 5'-Dicloro-4'-[2-oxo-l- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH- benzoimidazol-5-il ) - pirrolidin-3-ilmetil] - bifenil-4-carboxílico Datos Ejemplo Estructura y Nombre químico Reactivo m/z (M+1) l-metil-4- (4,4,5, 5- tetrametil- 16 N 445 1,3,2- CH3 dioxaborolan-2- 3- [2, 6-Dicloro-4- (1-metil- il) -lH-pirazol lH-pirazol-4-il) -bencil] -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH- benzoimidazol-5-il ) - pirrolidin-2-ona ácido 4- (trifluoro¬ 17 508 metil ) fenil borónico 3- (3, 5-Dicloro- ' - trifluorometil-bifeni1-4- ilmetil) -1- (4, 5, 6,7- tetrahidro-lH- benzoimidazol-5-il ) - pirrolidin-2-ona Ejemplo 18 3- [3, 5-Dicloro-4 ' - ( 4-metil-piperazin-l-carbonil ) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona Se disolvió 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- (3-trifluorometansulfonil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3/í-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenil del ácido trifluoro-metansulfónico y 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- ( 1-trifluorometansulfonil- , 5, 6, 7-tetrahidro-3/í-bencimidazol-5-il ) -pirrolidin-3-ilmetil ] -fenilésteres del ácido trifluoro-metansulfónico (Preparación 14), (0.15g, 0.23mmol) en 2 mi de dioxano (0.15 g, 0.23 mmol) . A esta solución se agregó ácido 4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil-metanborónico (69 mg, 0.28 mmol) y 0.5 mi de bicarbonato de sodio 2M. La mezcla se purgó con nitrógeno por 1 minuto y se agregó tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (27 mg, 0.02 mmol). La reacción se tapó y calentó usando calentamiento mediado por microondas por 45 minutos a 90°C. Se aplicó la reacción a una columna SCX y se lavó con metanol (dos volúmenes de columna) . Después, se lavó con dos volúmenes de columna de 2N NH3 en metanol, para obtener el producto semi-puro. Se purificó además usando CLAR o cromatografía de fase normal para proporcionar 3- [3, 5-Dicloro-4 ' - ( 4-metil-piperazin-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetil] -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona (110 mg) . EM: m/z (M+1) = 566.
Tabla 2: Se prepararon los Ejemplos en la Tabla 2, esencialmente como se describe en el Ejemplo 18, excepto que se reemplazó ácido 4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenil-metanborónico por el reactivo como se indica en la columna 3. La purificación de los compuestos usando cromatografía CLAR de fase inversa, resulta en las sales de ácido trifluoroacético de los compuestos.
Estructura y nombre Ejemplo Datos Reactivo químico m/z (M+l) Ácido 4-(4- eti1-piperazin- 20 0 580 3- [3, 5-Dicloro-4 ' - (4-etil- 1-carbonil ) - piperazin-l-carbonil ) - fenilborónico bifenil-4-ilmetil] -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH- benzoimidazol-5-il ) - pirrolidin-2-ona Ácido 4-(4- trifluoro- 0 metil ) piperidin 21 3-[3,5-Dicloro-4'-(4- 619 -1- trifluorometil-piperidin- carbonil) fenil 1-carbonil) -bifenil-4- borónico ilmetil] -1- (4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH- benzoimidazol-5-il) - pirrolidin-2-ona Ejemplos 22 y 23 3- [R] - [4- (4-fluorofenil-2, 6-dicloro-bencil ) -1- ( 4 , 5, 6, 7- tetrahidro-3i7-benzimidazol-3-il ) -pirrolidin-2-ona Se calentó una mezcla de 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- (3- trifluorometansulfonil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-3íf-bencimidazol-5-il) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenil del ácido trifluorometansulfónico y 3, 5-dicloro-4- [2-oxo-l- ( 1-trifluorometansulfonil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzimidazol-5-il) -pirrolidin-3-ilmetil] -fenilésteres del ácido trifluoro-metansulfónico (850 mg) (Preparación 20), ácido 4-fluorofenilborónico (221 mg) , tetraquis-trifenilfosfina paladio (16 mg) , y bicarbonato de sodio saturado (1 mi) en 10 mi de DME a 90°C en un vial. La reacción se filtró a través de una columna SCX (10 gm, Varion) con acetato de etilo (10 mi) . El producto se eluyó con 1 M de amoníaco en metanol y se concentró a sequedad en un evaporador rotatorio para dar el producto como un crudo (400 mg) . Se purificó este material por cromatografía quiral en una columna Chiralpak AD-H (4.6 x 150 mm) levigando con 60:40:0.2 3A de etanol/heptano/DMEA (Flujo = 0.6 ml/min.) para dar: Ejemplo 22 (Isómero 1, EM: m/z (M+l) = 458, Tr. 5.8 min, ee >99%, 187 mg) . Ejemplo 23 (isómero 2, EM: m/z (M+l) = 458, Tr. 9.7 min, ee >99%, 164 mg) .
Ejemplos 24 y 25 Sal de clorhidrato de (R) -3- [ 3, 5-Dicloro-4 ' - (morfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona Los Ejemplos 24 y 25 pueden ser preparados esencialmente como se describe en el procedimiento para los Ejemplos 22 y 23, excepto que se reemplaza ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 4- (morfolin-4-carbonil ) fenilborónico . La purificación quiral proporciona: Ejemplo 24 (Isómero 1, EM: m/z (M+l) = 553, Tr. 7.3 min. Ejemplo 25 (Isómero 2, EM: m/z (M+l) = 553, Tr. 16.6 min.
Ejemplo 26 1- (4, 5, 6, 7-Tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il) -3- [R] - [2, dicloro-4 (4-N, N-dimetilsulfonilfenil ) -fenil-pirrolidin-2 Se disolvió la preparación 26 (0.15g, 0.23mmol) en 2ml de dioxano. A esta solución, se agregó ácido 4-N,N-dimetilsulfonilfenilborónico (45mg, 0.28mmol) y 0.5ml de carbonato de sodio 2 . La mezcla se purgó con nitrógeno por 1 min y se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (27 mg, 0.02 mmol) . La reacción se tapó y se calentó usando calentamiento mediado por microondas por 45 minutos a 90°C. Se aplicó la reacción a una columna SCX y se lavó con metanol (dos volúmenes de columna) . Después se lavó con dos volúmenes de columna de NH3 2N en metanol para obtener el producto semi-puro. Se purificó además usando CLAR o cromatografía de fase normal para proporcionar 1- ( , 5, 6, 7-tetrahidro-3#-benzoimidazol-5-il) -3- [R] - [2, 6-dicloro-4 ( 4-N, N-dimetilsulfonilfenil ) -fenil-pirrolidin-2-ona como un sólido blanco (mg, 44%) . EM: m/z = 547 (M+l) .
Tabla 3: Se prepararon los Ejemplos en la Tabla 3, esencialmente como se describe en el Ejemplo 26, excepto que se reemplazó ácido 4-N, -dimetilsulfonilfenilborónico por el reactivo como se indica en la columna 3.
Ejemplo 42 3- [R] - [ 3, 5-Dicloro-4 ' - ( 4-trifluorometil-piperidin-1- carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-3H- benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona Se disolvió la Preparación 26 (0.10 g, 0.16 mmol) en 2 mi de dioxano. A esta solución, se agregó anhídrido (4-clorocarbonilfenil ) borónico (52 mg, 0.31 mmol), clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (76mg, 0.40mmol) y 0.5mi de carbonato de sodio 2M. La mezcla se purgó con nitrógeno por 1 minuto y se agregó tetraquis (trifenilfosfeno) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmol) . La reacción se tapó y calentó usando calentamiento mediado por microondas por 30 min a 110°C. Se aplicó la reacción a una columna SCX y se lavó con metanol (volumen de dos columnas). Después se lavó con dos volúmenes de columna de NH3 2N en metanol para obtener el producto semi-puro. Se purificó adicionalmente usando CLAR o cromatografía de fase normal para dar 3- ( 3 , 5-Dicloro-41 -morfolin-4-il-bifenil-4-ilmetil ) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona (43mg). EM: m/z = 625 (M+l) .
Ejemplo 43 (R) -3- [ 3, 5-Dicloro-4 ' - ( 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carbonil ) - bifenil-4-ilmetil ] -1- ( 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5- il) -pirrolidin-2-ona El Ejemplo 43 puede ser preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 42, excepto que se reemplaza clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina por 4 , 4-difluoro-piperidina. EM: m/z (M+l) = 587.
Ejemplo 44 Sal TFA de 3- ( 4-Bromo-2-clorobencil ) -1- ( 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro- 3H-benzo [d] imidazol-5-il ) pirrolidin-2-ona, Usando el procedimiento para sintetizar la Preparación 32 y usando el reactivo 2- ( 4-bromo-2-clorobencil ) -4-oxobutanoato de etilo (0.95 g, 2.85 mmol) y 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzo [d] imidazol-5-amina (0.49 g, 2.85 mmol), proporciona 0.52 g (45%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (modo APCI-pos) m/z (intensidad relativa) 408.1 (80), 410.1 (100).
En la siguiente sección, se describen ensayos funcionales y enzimáticos los cuales son empleados para evaluar los compuestos de la invención.
Ensayo de enzima ??ß-HSD tipo 1 Se midió la actividad de ??ß-HSD tipo 1 humana ensayando la producción de NADPH por ensayos de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM. Veinte microlitros de cada uno son entonces transferidos a una columna de una placa Nunc de polipropileno de 96 cavidades, donde además, son diluidos 50 veces seguidos por una titulación subsecuente de veinte veces, diez veces cruzando la placa con DMSO adicional usando un sistema automatizado Tecan Génesis 200. Las placas son entonces transferidas a un sistema Tecan Freedom 200 con una cabeza de 96 cavidades Tecan Temo unida y un lector de placa Ultra 384. Los reactivos son suministrados en placas Nunc de polipropileno de 96 cavidades y son dispensados individualmente en placas de ensayo de Alta Eficiencia de Molecular Devices de 96 cavidades negras (capacidad 40 µ?/cavidad) en la siguiente forma: 9 µ?/cavidad de sustrato (2.22 mM NADP, 55.5 µ? Cortisol, 10 mM Tris, 0.25% Prionex, 0.1% Tritón X100) , 3 µ?/cavidad de agua a cavidades de compuesto o 3 µ? a cavidades estándares y de control, 6 µ?/ cavidad de enzima ??ß-HSD tipo 1 humana recombinante, 2 µ/cavidad de diluciones de compuesto. Para cálculo final de porcentaje de inhibición, se agregó una serie de cavidades que representan ensayos mínimos y máximos: una serie que contiene sustrato con 667 µ? de carbenoxolona (antecedente) , y otra serie que contiene sustrato y enzima sin compuesto (máxima señal). La concentración final de DMSO es 0.5% para todos los compuestos, controles y estándares. Las placas son entonces colocadas en un sacudidor por brazo robótico del Tecan por 15 segundos antes de ser recuperadas y apiladas por un periodo de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Después de la terminación de esta incubación, el brazo robótico Tecan remueve cada placa individualmente del apilador y los coloca en posición para adición de 5 µ?/cavidad de una solución de carbenoxolona 250 µ? para detener la reacción enzimática. Las placas son entonces sacudidas una vez más por 15 segundos, después colocadas en un lector de microplaca Ultra 384 ( 355EX7 60EM) para detección de fluorescencia NADPH. Los datos para compuestos de ejemplo en el ensayo ??ß-HSDl, se muestran abajo: 25 Los compuestos de la invención también pueden ser probados para determinar la selectividad contra li -HSD2 en un ensayo similar a aquel descrito para ??ß-HSDl, pero usando la enzima ll- -HSD2. El ensayo usando la enzima ll-p-HSD2, puede llevarse a cabo por los métodos descritos en la presente y suplementado por los métodos conocidos en la técnica .
Ensayo de células del músculo liso aórtico humano Las células del músculo liso aórticas humanas primarias (AoSMC) , son cultivadas en medio de crecimiento FBS al 5% a un numero de 6 pasos, después son formadas en pelotillas por centrifugación y resuspendidas a una densidad de 9xl04 células/ml en medio de ensayo 0.5% FBS que contiene 12 ng/ml hTNFa para inducir la expresión de ??ß-HSDl. Las células son sembradas en placas de ensayo de cultivo e tejido de 96-cavidades a 100 µ?/cavidad (9xl03 células/cavidad) e incubadas por 48 horas a 37 C, 5% CO2. Después de la inducción, las células son incubadas por 4 horas a 37 C, 5% CO2 en medio de ensayo que contiene los compuestos tratados, después son tratadas con 10 µ?/cavidad de 10 µ? de cortisona solubilizada en medio de ensayo y se incuban por 16 horas a 37°C, 5% C02. El medio de cada cavidad es entonces transferido a una placa para análisis subsecuente de cortisol usando un inmunoensayo resuelto en tiempo de resonancia de fluorescencia. En solución, tocios los conjugados de aloficocianina (APC) -cortisol y analito de cortisol libre, compiten por enlace a un anticuerpo anti-cortisol de ratón/complejo IgG antiratón-Europio (Eu) . Niveles superiores de cortisol libre, resultan en disminución de transferencia de energía del complejo Europio-IgG a APC-cortisol , que resulta en menos fluorescencia APC. Las intensidades fluorescentes en Europio y APC, son medidas usando un LJL Anayst AD. La excitación de Europio y APC, es medida usando excitación de 360 nm y filtros de emisión de 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos en tiempo para Europio fueron de tiempo de integración 1000 con un retraso de 200 s. Los parámetros de APC son establecidos a tiempo de integración de 150 ps con un retraso de 50 ps . Las intensidades fluorescentes medidas por APC, son modificadas dividiendo por la fluorescencia Eu (APC/Eu) . Esta relación es entonces usada para determinar la concentración desconocida de cortisol por interpolación usando una curva estándar de cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones son entonces usadas para determinar la actividad del compuesto, tranzando la concentración contra % de inhibición, ajusfando con una curva de 4 parámetros y reportando el IC50. Todos los ejemplos descritos en la presente, demuestran actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano con IC50 de menos de 300 nM. Los datos para los compuestos ejemplares en el ensayo de células del músculo liso aórtico humano se muestran abajo: Ensayo de Conversión de Cortisona In vivo Agudo En general, los compuestos son dosificados oralmente en ratones, los ratones son cambiados con inyección subcutánea de cortisona a un punto de tiempo establecido después de la inyección del compuesto, y la sangre de cada animal se colecta algún tiempo después. El suero separado es entonces aislado y analizado para determinar los niveles de cortisona y cortisol por CL-EM/EM, seguido por el cálculo del porcentaje de inhibición y cortisol medio de cada grupo de dosificación. Específicamente, ratones C57BL/6 macho, se obtienen de Harían Sprague Dawley a un peso promedio de 25 gramos. Los pesos exactos son tomados después de llegar y los ratones son aleatorizados en grupos de pesos similares. Los compuestos son preparados en 1% en p-p de HEC, 0.25% p-p de polisorbato 80, 0.05% de p-p de antiespuma #1510-US Dow Corning, a varias dosis basada en el peso promedio asumido de 25 gramos. Los compuestos son dosificados oralmente, 200 µ? por animal, seguido por una dosis subcutánea, 200 µ? por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas posteriores a ala dosis del compuesto. A 10 minutos posteriores al cambio de cortisona, cada animal es eutanizado por 1 minuto en una cámara de CO2, seguido por colección de sangre vía punción cardíaca en tubos separadores de suero. Una vez completamente coagulados, los tubos son centrifugados a 2500 x g, 4°C por 15 minutos, el suero transferido a cavidades de placas de 96 cavidades (Corning Inc. Costar #4410, tubos cluster, 1.2 mi de polipropileno) , y las placas son congeladas a -20°C hasta análisis por CL-EM/EM. Para análisis, las muestras de suero son cebadas y las proteínas son precipitadas por la adición de acetonitrilo que contiene estándar interno de d4-cortisol. Las muestras son sometidas a vórtices y centrifugadas. El sobrenadante es removido y secado bajo una corriente de nitrógeno caliente. Los extractos son reconstituidos en metanol/agua (1:1) e inyectados sobre el sistema CL-EM/EM. Los niveles de cortisona y cortisol son ensayados por modo de monitoreo de reacción selectivo, después de la ionización ACPI positiva en un espectrofotómetro de masas cuadrupolo triple. Los datos para los compuestos de ejemplo en el ensayo de conversión de cortisona in vivo agudo se muestran abajo : Las sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas, son bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., " Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol . 66, No. 1, January 1977. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente formulados como composiciones farmacéuticas, administrados por una variedad de rutas. Más preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas, son bien conocidos en el arte. Véase por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, a ed et al., eds., 1 9 ., Mack Publishing Co., 1 9 95 ) . La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable requerida para constituir una cantidad efectiva de conformidad con esta invención, dependerá de las circunstancias particulares de las condiciones a ser tratadas. Consideraciones tales como dosificación, ruta de administración y frecuencia de dosificación, son mejor decididas por el especialista que atiende. En general, los intervalos de dosis efectivas y aceptadas para administración oral o parenteral, serán desde aproximadamente 0 . 1 mg/kg/dia hasta aproximadamente 10 mg/kg/dia, lo cual se traduce en aproximadamente 6 mg hasta 600 mg, y más típicamente, entre 30 y 2 00 mg para pacientes humanos. Tales dosificaciones serán administradas a un paciente en necesidad del tratamiento de una a tres veces por día, o tan frecuente como se necesite para tratar efectivamente una enfermedad seleccionada a partir de aquellos descritos en la presente. Un experto en la técnica de preparación de formulaciones, puede fácilmente seleccionar la forma y modo apropiado de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratado, la etapa del trastorno o condición y otras circunstancias relevantes. (Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados en la presente, pueden ser administrados por una variedad de rutas. Efectuando el tratamiento de un paciente afligido con, o en riesgo de desarrollar los trastornos descritos en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser administrados en cualquier forma o modo que hacen al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, incluyendo rutas orales y parenterales . Por ejemplo, los compuestos activos pueden ser administrados rectalmente, oralmente, por inhalación, o por rutas subcutáneas, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal u otras. La administración oral puede ser preferida para tratamiento de los trastornos descritos en la presente. En estos casos, en donde la administración oral es imposible o no preferida, la composición puede hacerse disponible en una forma adecuada para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto estructuralmente representado po fórmula : caracterizado porque R1 es -H o -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R3 es H, o halógeno; R4 es -OH, halógeno, ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (O)Oalquilo (C1-C4) , -cicloalquilo (C3-C8) , -0-fenilo-C (O) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4)-C(0)N(R10) (R11) en donde la línea punteada representa el punto d unión a la posición R4; R5 es -H, -halógeno, -alquilo (Ci C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C (0) O-alquilo (Ci-C ), -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0 alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8). en donde la línea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2 o 3; en donde n es 0, 1 o 2, y en donde n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) / R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso, -H, alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -alquilo (d-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)- cicloalquilo (C3~C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es H o halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente, H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es independientemente en cada caso -H, o alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R22 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y R23 es independientemente en cada caso -H, -alquilo (Ci-C4) , o -C (O) O-alquilo (C1-C4) . o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, estructuralmente representado por la fórmula : caracterizado porque
R es o , una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 son cloro, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
4. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R3 es hidrógeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 hasta 4, caracterizado porque R° es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 hasta 4, caracterizado porque R° es , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque R4 es y R7 es hidrógeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque R4 es y R6 es hidrógeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R5 es ' y R es alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R5 es cloro o flúor, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R5 es flúor, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto, caracterizado porque es (R)-3- (3, 5-Dicloro- 1 -morfolin-4-il-bifenil-4-ilmetil ) -l-(4, 5,6,7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto, caracterizado porque es 3- (3, 5- Dicloro-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-benzoimidazol-5-il ) -pirrolidin-2-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto, caracterizado porque es 3-[R]- [3, 5-Dicloro-41 - (4-trifluorometil-piperidin-l-carbonil) -bifenil-4-ilmetil ] -1- ( , 5, 6, 7-tetrahidro-3H-benzoimidazol-5-il) -pirrolidin-2-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto, como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la preparación de un medicamento.
17. Un método para tratar síndrome metabólico en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
18. Un método para tratar diabetes tipo 2 en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. Un método para tratar aterosclerosis en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
20. Un intermediario para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12, 13 o 14, caracterizado porque el intermediario es
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