PT1874761E

PT1874761E - Derivados de 4h-1,2,4-triazin-5-onas, sua preparação e sua utilização como receptores da acetilcolina do tipo nicotínico alfa7

Info

Publication number: PT1874761E
Application number: PT06755440T
Authority: PT
Inventors: Arielle Genevois-Borella; Yannick Benedetti; Andrees Bohme; Gaetan Touyer; Jidong Zhang
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 2005-04-22
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2010-11-18
Also published as: EP1874761B1; FR2884822B1; DK1874761T3; ES2350950T3; HRP20100604T1; TW200708506A; FR2884822A1; JP4966295B2; ATE478068T1; US7517881B2; DE602006016258D1; US20080096891A1; EP1874761A2; CY1111288T1; WO2006111662A2; PL1874761T3; WO2006111662A3; AR054033A1; RS51557B; JP2008536902A

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE 4H-1,2,4-TRIAZIN-5-ONAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO RECEPTORES DA ACETILCOLINA DO TIPO NICOTÍNICO ALFA7" A invenção refere-se a derivados de triazinas, à sua preparação e à sua aplicação em terapia.

Os compostos da invenção são novos ligandos dos receptores da acetilcolina do tipo nicotinico. Estes compostos são caracterizados, mais particularmente, por estes serem ligandos dos receptores nicotinicos do tipo cx7. A presente invenção tem como objectivo os compostos correspondentes à fórmula (I)

em que

Ri representa um grupo heteroarilo ou arilo, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) , arilo, hidroxilo, ciano, -NH2, -N02; 1 R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) ; R3 representa um grupo - (CH2) n-NR4R5, em que n é igual a 2, 3 ou 4 e R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C7) ou então R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo heterocicloalquilo(C3-C9) ; ou um grupo -(CH2)mR6, em que m é igual aO, 1, 2, 3ou4e R6 representa um grupo heterocicloalquilo (C3-C9) compreendendo, pelo menos, um átomo de azoto e ligado ao núcleo triazina por um átomo de carbono, estando o grupo heterocicloalquilo(C3-C9) eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo(C1-C4) , ou então R3 e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um heterocicloalquilo(C5-C9) compreendendo 2 átomos de azoto; na condição que, quando R4 representam um fenilo, então R4 e R5 não representam simultaneamente um metilo. 2 0 composto 3-[[2-(dimetilarnino)etil]amino]-6-fenil-l,2,4-triazin-5(2H)-ona (Chemical Library; RN: 451523-47-0) foi descrito sem qualquer propriedade farmacológica associada.

Este é excluído da fórmula geral (I) da invenção. 0 documento JP2002030084 divulga derivados de 1-azabicicloalcano como agonistas dos receptores nicotínicos do tipo alfa 7. 0 documento WO03/029252 AI descreve derivados de heteroarilcarboxamidas substituídas com azabiciclos tendo uma actividade nos receptores do tipo alfa 7.

Os documentos Ried W. et al., Liebigs annalen der chemie, (2). 141-8, 1988; Lavergne, J-P. et al., Bulletin de la Société Chimique de France, (11-12, PT. 2), 1827-8, 1976; Lalezari, I., Journal of Heterocyclic Chemistry, 13 (6), 1249-51, 1976 descrevem a síntese de derivados de triazinas sem qualquer propriedade farmacológica associada. O documento Burch, H., Journal of Medicinal Chemistry, 13 (2), 288-91, 1970 descreve a síntese de derivados de triazinas testados para a sua actividade no sistema urinário.

Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem consequentemente existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção. 3

Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Estes sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou para o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem existir igualmente sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.

Dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por: (Ct-Cz) em que tez podem tomar os valores 1 a 9 representa uma cadeia carbonada podendo ter 1 a 9 átomos de carbono; átomo de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo; grupo alquilo: grupo alifático saturado linear ou ramificado. A titulo de exemplo, podem-se referir os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc.; grupo alcoxilo: radical -O-alquilo em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido; 4 grupo cicloalquilo: grupo alquilo cíclico. A título de exemplo, podem-se referir os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc; grupo heterocicloalquilo: heterociclo saturado compreendendo 1 a 2 heteroátomos, tais como azoto, oxigénio ou enxofre e apresentando eventualmente uma ponte, isto é, contendo eventualmente uma ligação carbonada com 1 a 3 átomos de carbono entre 2 átomos do anel. A titulo de exemplo de grupos heterocicloalquilo, podem-se referir os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, per-hidro-azepinilo, per-hidro-1,4-oxazepinilo, per-hidro-1,4-tiazepinilo, per-hidro-1,4-diazepinilo, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, 1-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, l-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3-aza-biciclo[3.2.2]nonanilo, 3-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 8- aza-biciclo[3.2.1]octanilo, l-aza-biciclo[3.2.2]nonanilo, l-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 9- aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, l,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonanilo; grupo arilo: grupo aromático cíclico compreendendo 6 a 10 átomos de carbono. A título de exemplo de grupos arilo, podem-se referir os grupos fenilo, naftilo, indenilo; grupo heteroarilo: grupo aromático cíclico compreendendo 1 a 9 átomos de carbono e compreendendo 1 a 3 heteroátomos, tais como azoto, oxigénio ou enxofre. A titulo de exemplo de grupos heteroarilos, podem-se referir os grupos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, 5 tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, azaindolilo.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que:

Ri representa um grupo heteroarilo, mais particularmente, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, azaindolilo, estando o referido grupo heteroarilo eventualmente substituído com um ou mais grupos, mais particularmente, com um ou dois grupos, seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, hidroxilo, ciano, -NH2, -N02.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que: r-l representam um grupo heteroarilo, mais particularmente, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, 6 azaindolilo ou arilo, mais particularmente, fenilo ou naftilo, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos, mais particularmente, com um ou dois grupos, seleccionados de entre átomos de halogéneo, mais particularmente, flúor e grupos alquilo(C1-C4), mais particularmente, metilo, alcoxilo(C1-C4) , mais particularmente, metoxilo, arilo, mais particularmente, fenilo.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um terceiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que:

Ri representa um grupo heteroarilo, mais particularmente, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, azaindolilo, estando o referido grupo heteroarilo eventualmente substituído com um ou mais grupos, mais particularmente, com um ou dois grupos, seleccionados de entre átomos de halogéneo, mais particularmente, flúor e grupos alquilo(C1-C4) , mais particularmente, metilo, alcoxilo(C1-C4), mais particularmente, metoxilo, arilo, mais particularmente, fenilo.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um quarto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que: R2 representa um átomo de hidrogénio. 7

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um quinto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que: R3 representa um grupo - (CH2) n-NR4R5 em que n é igual a 2, 3 ou 4, e R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo (C1-C4) , mais particularmente, metilo ou etilo ou então R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo heterocicloalquilo(C3-C7) , mais particularmente, pirrolidinilo ou piperidinilo; ou um grupo -(CH2)mR6, em que m é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente, 0 ou 2, e R6 representa um grupo heterocicloalquilo (C3-C7) compreendendo, pelo menos, um átomo de azoto e ligado ao núcleo triazina por um átomo de carbono, mais particularmente, pirrolidinilo ou quinuclidinilo, estando o grupo heterocicloalquilo(C3-C7) eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , mais particularmente, metilo; na condição que, quando R4 representa um fenilo, então R4 e R5 não representam simultaneamente um metilo.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um sexto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que simultaneamente

Ri é tal como definido no primeiro, segundo ou terceiro sub-grupo acima; R2 é tal como definido no quarto sub-grupo acima; R3 é tal como definido no quinto sub-grupo acima.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um sétimo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que:

Ri representam um grupo indolilo, estando o referido grupo indolilo eventualmente substituído com um ou mais grupos, mais particularmente, com um ou dois grupos, seleccionados de entre átomos de halogéneo, mais particularmente, flúor e cloro e grupos alquilo(C1-C4), mais particularmente, metilo, alcoxilo(C1-C4), mais particularmente, metoxilo, cicloalquilo(C3-C7), mais particularmente, ciclo-hexilo, arilo, mais particularmente, fenilo, -NH2, -N02; e/ou R2 representa um átomo de hidrogénio; e/ou R3 representa um grupo - (CH2) n-NR4R5, em que n é igual a 2, 3 ou 4, e 9 R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo (C1-C4) , mais particularmente, metilo ou etilo ou então R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo heterocidoalquilo(C3-C7) , mais particularmente, pirrolidinilo ou piperidinilo; ou - um grupo -(CH2)mR6 em que m é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente, 0 ou 2, e R6 representa um grupo heterocidoalquilo (C3-C7) , mais particularmente, pirrolidinilo ou quinuclidinilo, estando o grupo heterocidoalquilo (C3-C7) eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (C4-C4) , mais particularmente, metilo.

De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da nvenção, podem-se referir nomeadamente os compostos seguintes: 6-(l-metil-lfí-indoI-3-il)-3-(3-piperidin-l-il-propilamino)-4H-l,2,4-triazin-5-ona 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(1-metil-lH-indol-3-il)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-l,2,4-triazin-5-ona 3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(1-metil-lH-indol-3-il)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 10 3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(1-metil-lH-indoi-3-il) -4H-l,2,4-triazin-5-ona 6-(1-metil-lH-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-l-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(1-metil-lH-indol-3-il)-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(lH-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-l-il-propilamino)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 6-(lH-indol-3-il)-3-(3-piperidin-l-il-propilamino)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 3-[ (S)- (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(lH-indol-3 il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 3-[(f?)-(l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) amino ] -6- (lH-indol-3 il)-4H-l,2,4-triazin-5-ona) 6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona) 6- (naft-l-il-)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(1-metil-5-metoxi-indol-3-il) -3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 11 6 (1 fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(1-metil-5-fluoro-indol-3-il) -3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(l-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(4-(4-metilfenil))-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona - 6-(l-metil-4-fluor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino) -4H-1,2,4-triazin-5-ona.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I) de acordo com os processos ilustrados pelos esquemas que se seguem. 12

No esquema 1 é ilustrado um primeiro método de preparação dos compostos de fórmula geral (I).

De acordo com este método, o composto de fórmula geral (II), em que Ri é tal como definido na fórmula geral (I), é condensado a quente com tio-semicarbazida na presença de água e em meio ácido concentrado, para obter o composto de fórmula geral (III) . 0 composto de fórmula geral (III) é, de seguida, ciclizado a quente e em meio básico, por exemplo na presença de hidróxido de sódio, para formar o composto de fórmula geral (IV) . 0 composto de fórmula geral (V) é de seguida obtido por metilação do composto de fórmula geral (IV) na presença de iodeto de metilo e de uma base forte, tal como hidreto de sódio num solvente, tal como dimetilformamida (DMF).

Finalmente, o composto de fórmula geral (I) é obtido por reacção do composto de fórmula geral (V) com uma amina de fórmula geral HNR2R3 (VI), em que R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I). 13

Esquema 1

No esquema 2 é ilustrado um segundo método de preparaçao dos compostos de fórmula geral (I).

De acordo com este método, a tio-semicarbazida é inicialmente metilada na presença de iodeto de metilo num solvente, tal como etanol. 0 produto metilado resultante é de seguida colocado na presença de uma amina de fórmula geral HNR2R3 (VI), em que R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I), num solvente tal como etanol, para formar o composto de fórmula geral (VII).

Finalmente, o composto de fórmula geral (I) é obtido por reacção de composto de fórmula geral (VII) com o composto de fórmula geral (II) , em que Ri é tal como definido na fórmula geral (I), em água, aquecendo, por exemplo, na presença de microondas até uma temperatura próxima de 140 °C. 14

Esquema 2

Os compostos de fórmula geral (II) são comerciais, conhecidos na literatura ou podem ser preparados por métodos conhecidos do especialista na técnica. Os compostos de fórmula geral (II) ou os ésteres correspondentes podem ser sintetizados, por exemplo, por aplicação ou adaptação dos métodos descritos em Tetrahedron Lett., 1994, 35 (19), 3013-3016, Tetrahedron Lett., 1998, 39 (52), 9629-9630, J. Org. Chem. , 2002, 67 (17), 6226- 6227, Synthesis, 1998 (9), 1241-1242, J. Heterocycl. Chem., 1997, 34 (2), 441-444, J. Heterocycl. Chem., 1997, 34 (3), 789- 795, Tetrahedron, 2003, 59 (7), 1083-1094, Bioorg. Med. Chem.

Lett., 2002, 12 (7), 1117-1120, Heterocycles, 1998, 49 (1), 459- 464, J. Org. Chem., 1981, 46 (1), 211-213, Tetrahedron, 1196, 52 (42), 13513-13520, Tetrahedron, 1999, 55 (37), 11343-11364, J. Org. Chem., 1987, 52 (26), 5733-5740, Adv. Synth. Catai., 2001, 343 (3), 289-298 ou Tetrahedron Lett., 1983, 24 (33), 3455-3456. A transformação eventual do éster de um composto de fórmula geral (II) num composto de fórmula geral (II) é realizada de acordo com os métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica. 15

Os compostos de fórmula geral (VI) são comerciais, conhecidos na literatura ou podem ser preparados por métodos conhecidos do especialista na técnica. Os compostos de fórmula geral (VI) podem ser sintetizados, por exemplo, por aplicação ou adaptação dos métodos descritos nos documentos WO2003018585A1, W02002085901A1, WO2003029252A1, Synth. Comm., 2002, 32 (13), 1985-1995, W02002068420AI, EP115933A2, J. Med. Chem., 1993, 36 (6), 683-689, Tetrahedron, 1992, 49 (2), 451-468, Hev. Chim. Acta, 1955, 38 (3), 559-570, Hev. Chim. Acta 1959, 42 (1), 67-72, J. Med. Chem. , 1993, 36 (16), 2311-20, W02003070728A2 ou J. Org. Chem., 1996, 61 (11), 3766-3772.

Nos esquemas 1 e 2, os compostos de partida e os reagentes, quando o seu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou são descritos na literatura ou então podem ser preparados de acordo com os métodos que aí são descritos ou que são conhecidos do especialista na técnica.

Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os dados na tabela abaixo, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. 16

Exemplo 1 6- (l-metil-lH-indol-3-il) -3- (3-piperidin-l-il-propilamino) -4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n°2)

1.1 3-mercapto-6-(1-metil-lH-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin 5-ona São adicionados 2,25 cm3 de ácido clorídrico 12 N a uma suspensão de 15 g de ácido (l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético e 7,8 g de tio-semicarbazida em 150 cm3 de água e a mistura é aquecida, sob agitação, durante 2,5 h a 100 °C. O meio de

reacção é arrefecido num banho de água gelada e o sólido em suspensão é filtrado, é lavado com água e é seco ao ar. Após se ter retomado o sólido amarelo obtido (20,5 g) com 150 cm3 de água e se ter ajustado o pH da solução para um pH próximo de 11 utilizando hidróxido de sódio 1 N, aquece-se a mistura, sob agitação, durante 4 h em refluxo e mantém-se ainda a agitação durante 15 h até uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção, arrefecido num banho de gelo, é levado até um pH 17 próximo de 4 por adição de ácido acético. 0 precipitado resultante é recolhido por filtração, é lavado com água e é seco ao ar durante 3 dias para originar 18,9 g de 3-mercapto-6-(l-metil-lií-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo. 1.2 6- (l-metil-lfí-indol-3-il) -3-metilsulfanil-4/í-l, 2,4-triazin-5-ona É adicionada uma solução de 10 g 3-mercapto-6-(1-metil-lH-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona, preparada na etapa 1.1, em 75 cm3 de dimetilformamida, a uma suspensão de 1,35 g de hidreto sódio (a 75% em óleo de vaselina) em 25 cm3 de dimet ilf ormamida sob atmosfera de árgon e sob agitação. Após 1 h da reacção a uma temperatura próxima de 20 °C, o meio de reacção é adicionado de 2,4 cm3 de iodeto de metilo, depois é agitado durante 15 h a uma temperatura próxima de 20 °C. A adição de 50 cm3 de água à mistura provoca o aparecimento de um precipitado que é recolhido por filtração, é lavado com água com três recuperações e é seco ao ar. O sólido obtido é triturado em éter di-isopropílico, é recolhido por filtração e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar 8,3 g de 6-(1-metil-lH-indol —3-il)-3-metilsulfanil-4H-l,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo. Espectro de RMN de 3H (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 2,56 (s, 3H); 3,90 (s, 3H) ; de 7,17 a 7,35 (m, 2H) ; 7,56 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,33 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,73 (s, 1H); de 13,6 a 14,1 (m muito estendido, 1H) 18 1.3 6-(l-metil-lH-indol-3-il)-3-(3-piperidin-l-il-propilamino)-4H-1,2, 4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura sob atmosfera de árgon de 7 80 mg de 6-(1-metil-lH-indol-3-il)-3-metilsulfanil-4H-l, 2,4-triazin-5-ona, preparada na etapa 1.2 e de 1 g de 3-piperidin-l-il-propilamina, sob agitação, durante 24 h a 130 °C, depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C e é vertida em água gelada. O precipitado formado é solubilizado por adição de ácido clorídrico 1 N. O meio é re-alcalinizado por adição de hidróxido de sódio 1 N. O sólido que precipita é recolhido por filtração e é cristalizado em metanol. Após recolha por filtração e secagem dos cristais sob pressão reduzida (2,7 kPa) , obtêm-se 260 mg de 6-(l-metil-lH-indol-3-il)-3-(3-piperidin-l-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido cinzento. Espectro de massa (IC): m/z = 367 (MH+, pico de base).

Espectro de RMN de ΧΗ (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,44 (m, 2H) ; 1,60 (m, 4H) ; 1,71 (m, 2H) ; de 2,29 a 2,42 (m, 6H) ; 3,26 (m, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,10 (m estendido, 1H) ; 7,16 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,25 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,51 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,34 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,63 (s, 1H) . 19

Exemplo 2 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(l-metil-lH-indol-3-il)-AH— 1,2,4-triazin-5-ona (composto n°l)

A 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(l-metil-lH-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona é preparada seguindo um protocolo idêntico ao descrito no exemplo 1, substituindo, na etapa 1.3, 3-piperidin-l-il-propilamina por NI, Nl-dietil-propano-l,3-diamina. Espectro de RMN de 1H (400 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm: 0,98 (t, J = 6,5 Hz, 6H) ; 1,66 (m, 2H) ; de 2,40 a 2,57 (m parcialmente mascarado, 6H) ; 3,27 (m parcialmente mascarado, 2H); 3,85 (s, 3H); 7,08 (t largo, J = 6,5 Hz, 1H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,24 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,49 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 8,32 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 8,60 (s, 1H) . 20

Exemplo 3 3-(3-dietilamino-propilamino) -6-fenil-4íf-l, 2,4-triazin-5- ona (composto n°20)

3.1 3-mercapto-6-fenil-4ií-l, 2,4-triazin-5-ona São adicionados 0,88 cm3 de ácido clorídrico 12 N a uma suspensão de 10 g ácido oxo-fenil-acét ico e 7 g de tio-semicarbazida em 150 cm3 de água e a mistura é aquecida, sob agitação, durante 2,5 h em refluxo do meio de reacção. Após arrefecimento da mistura num banho de água gelada, o sólido em suspensão é recolhido por filtração, é lavado com água e é seco ao ar. Após se ter retomado o sólido amarelo pálido obtido (15,5 g) em 150 cm3 de água e se ter levado o meio a um pH próximo de 14 utilizando hidróxido de sódio 1 N, aquece-se a mistura, sob agitação, durante 4 h em refluxo do meio de reacção, arrefece-se num banho de gelo e leva-se o pH a 4 por adição de ácido acético. O precipitado resultante é recolhido por filtração, é lavado com água e é seco num tabuleiro durante 21 2 dias para originar 11,3 g de 3-mercapto-6-fenil-4fí-l, 2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (IE): m/z = 205 (M+, pico de base), m/z = 118 ( (M-C2HN0S)+) , m/z = 104 (C7H6N+) . 3.2 3-metilsulf anil-6-f enil-4íí-l, 2,4-triazin-5-ona É adicionada uma solução de 11,3 g 3-mercapto-6-fenil-4fí-1,2,4-triazin-5-ona, preparada na etapa 3.1, em 120 cm3 de dimetilformamida a uma suspensão de 1,96 g de hidreto de sódio (a 75% em óleo de vaselina) em 70 cm3 de dimetilf ormamida sob atmosfera de árgon e sob agitação. Após 1 h de reacção até uma temperatura próxima de 20 °C, o meio de reacção é adicionado de 3,45 cm3 de iodeto de metilo, é agitado durante 15 h até uma temperatura próxima de 20 °C, depois é vertido em 200 cm3 de água. 0 arrefecimento da mistura em gelo provoca a cristalização de um composto que é recolhido por filtração e é seco ao ar para originar 7,6 g de 3-metilsulfanil-6-fenil-4.fi-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (IE): m/z = 219 (M+) , m/z = 172 ((M-CH3S)+), m/z = 104 (C7H6N+, pico de base) . 3.3 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-l,2,4-triazin- 5-ona É aquecida uma mistura sob atmosfera de árgon de 90 0 mg de 3-metilsulfanil-6-fenil-4H-l,2,4-triazin-5-ona, preparada na etapa 3.2 e de 1,65 cm3 de NI, Nl-dietil-propano-1,3-diamina, sob agitação, durante 15 h a 100 °C, depois esta é arrefecida até

uma temperatura próxima de 20 °C e é vertida em água gelada. O 22 precipitado formado por acidificação do meio a um pH próximo de 4 com ácido clorídrico 1 N é eliminado por filtração. 0 filtrado é levado até um pH próximo de 11 por adição de hidróxido de sódio 1 N e é extraído duas vezes com diclorometano. A fase aquosa resultante é neutralizada utilizando ácido clorídrico 1 N e esta é extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar um óleo amarelo (170 mg) que é purificado por cromatografia flash em alumina CTB1 sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volume)]. Após a concentração das fracções sob pressão reduzida, obtêm-se 115 mg de 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-l,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido creme. Espectro de massa (IC): m/z = 302 (MH+, pico de base) . Espectro de RMN de ΤΗ (300 MHz) -, δ em ppm - em DMSO-d6 + 1 gota de ácido acético-d4: 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,80 a 1,95 (m mascarado, 2H); de 3,05 a 3,19 (m, 6H) ; 3,35 (t, J= 6,5 Hz, 2H) ; 7,41 (m, 3H) ; 7,96 (m, 2H) . 23

Exemplo 4 3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(l-metil-lH-indol-3-il)-4 H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n°17)

É aquecida uma mistura sob atmosfera de árgon de 1 g de 6-(l-metil-lH-indol-3-il)-3-metilsulfanil-4H-l,2, 4-triazin-5-ona, preparada de acordo com a etapa 1.2 do exemplo 1 e de 1,3 cm3 de NI, Nl-dietil-etano-l,2-diamina, sob agitação, durante 15 h a 130 °C, depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C. O bruto de reacção é purificado por cromatografia flash em alumina CTB1 sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: diclorometano depois diclorometano/metanol (98/2 em volume)]. Após a concentração das fracções sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se um residuo que é triturado em éter di-isopropilico, é recolhido por filtração e é seco sob pressão reduzida para originar 150 mg de 3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(l-metil-lH-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido creme. Espectro de massa (IE): m/z = 340 (M+), m/z = 241 ( (M-C6Hi3N)+) , m/z = 86 (C5Hi2N+, pico de base). Espectro de RMN de XH (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6 + 1 gota de ácido acético- d4: 1,10 (m, 6H) ; de 2,72 a 2,90 (m, 6H); 3,42 (m, 2H); 3,85 (s, 24 3H) ; 7, 18 (t largo, J = 7,5 Hz, \—1 7,26 (t largo, J = 7,5 Hz t—1 7,52 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,32 (d largo, J = 7,5 Hz t—1 8, 62 (s, 1H) .

Exemplo 5 3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(l-metil-lfl-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n ° 14)

É aquecida uma mistura sob atmosfera de árgon de 1 g de 6-(1-metil-lH-indol-3-il)-3-metilsulfanil-4H-l, 2,4-triazin-5-ona, preparada de acordo com a etapa 1.2 do exemplo 1 e de 1,15 cm3 de NI, JVl-dimet il-propano-1,3-diamina, sob agitação, durante 15 h a 130 °C, depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é adicionado ácido clorídrico 1 N de forma a que o pH do meio seja próximo de 4 e é extraída com diclorometano que é rejeitado. A fase aquosa P é levada a um pH próximo de 8 por adição de hidróxido de sódio 1 N depois esta é extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O óleo residual obtido é purificado por cromatografia 25 flash em alumina CTB1 sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: diclorometano depois diclorometano/metanol (98/2 em volume)]. Após a concentração das fracções sob pressão reduzida, obtém-se um sólido RI (250 mg) . A fase aquosa P é alcalinizada até pH próximo de 10 por adição de hidróxido de sódio 1 N e é extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar um sólido R2 (330 mg). Os sólidos RI e R2 são reunidos, são triturados a quente em éter di-isopropílico, são recolhidos por filtração a quente e são secos sob pressão reduzida para originar 550 mg de 3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(1-metil-lH-indol-3-il)-AH- 1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (IE) : m/z = 326 (M+) , m/z = 282 ( (M-C2H6N)+) , m/z = 156 (CnHi0N+) , m/z = 58 (C3H8N+, pico de base) . Espectro de RMN de XH (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,69 (m, 2H) ; 2,19 (s, 6H) ; 2,32 (t, J= 6,5 Hz, 2H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3, 85 (s, 3H); 7,08 (t muito largo, J = 6, 0 Hz, 1H) ; 7,17 (t largo J = 7,5 Hz, 1H); 7,26 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,51 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,33 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,62 (s, 1H) . 26

Exemplo 6 6- (l-metil-l.H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-l-il-propilamino) -4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 8)

CH, É aquecida uma mistura sob atmosfera de árgon de 1,1 g 6-(1-metil-lH-indol-3-il)-3-metilsulfanil-4H-l, 2,4-triazin-5-ona, preparada de acordo com a etapa 1.2 do exemplo 1 e de 1,5 cm3 de 3-pirrolidin-l-il-propilamina, sob agitação, durante 15 h a 150 °C, depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é triturada em acetato de etilo e é filtrada. O residuo é retomado com 10 cm3 de etanol e a mistura é levada a refluxo. A suspensão é filtrada a quente, o residuo é lavado duas vezes com etanol e é seca sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar 690 mg de 6-(l-metil-lH-indol-3-il)-3-(3- pirrolidin-l-il-propilamino)-47Í-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido bege. Espectro de massa (IE) : m/z = 352 (M+) , m/z = 282 ( (M-C4HgN+) , m/z = 156 (CnHi0N+) , m/z = 110 (C7H12N+,

pico de base) , m/z = 84 (C5H10N+) . Espectro de RMN de 3H (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: de 1,64 a 1,82 (m, 6H) ; de 2,44 a 2,55 (parcialmente mascarado, 6H) ; 3,30 (mascarado, 2H) ; 27 3,86 (s, 3H) ; 7,05 (t muito largo, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,16 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,25 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,32 (d 1H) . largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,50 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,63 (s,

Exemplo 7 6-(l-metil-lH-indol-3-il)-3-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 15)

É aquecida uma mistura sob atmosfera de árgon de 1,1 g 6-(l-metil-lH-indol-3-il)-3-metilsulfanil-4H-l, 2,4-triazin-5-ona, preparada de acordo com a etapa 1.2 do exemplo 1 e de 1,9 cm3 de 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamina, sob agitação, durante 15 h a 140 °C, depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é retomada com acetato de etilo e água e é agitada durante 15 min até uma temperatura próxima de 20 °C. A fase orgânica é decantada, é lavada três vezes com água e uma vez com solução salina, depois esta é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para 28 originar um óleo alaranjado (850 mg) que é purificado por cromatografia flash em alumina CTBl sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: acetato de etilo/metanol (97/3 em volume)]. Após a evaporação das fracções sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se um sólido que é purificado uma segunda vez por cromatografia flash em alumina CTBl sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: acetato de etilo/metanol (90/10 em volume)]. A concentração das fracções adequadas sob pressão reduzida (2,7 kPa) proporciona um resíduo que é triturado em éter di-isopropílico, é recolhido por filtração e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar 80 mg de 6-(1-metil-lH-indol-3-il)-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de uma sólido bege. Espectro de massa (IE) : m/z = 352 (M+) , m/z = 156 (CnH10N+) , m/z = 110 (C7Hi2N+, pico de base), m/z = 84 (C5Hi0N+) .

Espectro de RMN de ΧΗ (30 0 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6 + 1 gota de ácido acético - d4: de 1,65 ' a 2,40 (m, 6H) ; 2,84 (s, 3H) ; 3,10 (m, 1H) ; de 3, 25 a 3,45 (m, 3H) ; 3,54 (m, 1H) ; 3, 85 (s, 3H) ; 7, 17 (t largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,25 (t largo, J = 7,5 Hz, i—1 i—1 7,50 7, 61 (d largo, (s, 1H) J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,30 (d largo, J = 7,5 Hz, 29

Exemplo 8 6-(lH-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-l-il-propilamino)-4 H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 10)

8.1 Iodidrato de S-metil-tio-semicarbazida São adicionados, gota a gota, a uma temperatura próxima de 20 °C, 14 cm3 de iodeto de metilo a uma solução de 20 g de tio-semicarbazida em 70 cm3 de metanol sob agitação. A agitação é mantida durante 3,5 h à mesma temperatura depois o meio de reacção é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é triturado três vezes sucessivamente em diclorometano, é recolhido por filtração e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 47,9 g de iodidrato de S-metil-tio-semicarbazida sob a forma de um sólido. Espectro de massa (IE) : m/z = 128 (IH +, pico de base), m/z = 105 (M+) , m/z = 58 ( (M-CH3S) +) . 30 8.2 Iodidrato de N- (3-pirrolidin-l-il-propil)-hidrazinacarboximidamida É agitada uma mistura de 1, 99 g de iodidrato de S-metil-tio-semicarbazida, preparada na etapa 8.1 e de 1 g de 3-pirrolidin-l-il-propilamina em 30 cm3 de etanol durante 5 dias a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), é triturado em éter etilico, é filtrado e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar 2,3 g de iodidrato de N- (3-pirrolidin-l-il-propil)-hidrazinacarboximidamida sob a forma de um sólido. Espectro de massa (IC) : m/z = 186 (MH+) , m/z = 129 ((M-CH4N3 + 2H) +, pico de base). 8.3 6-(lH-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-l-il-propilamino)-4H-l,2,4-triazin-5-ona É introduzida uma solução de 0,55 g de ácido (lH-indol-3-il)-oxo-acético e de 1 g de iodidrato de N-(3-pirrolidin-l-il-propil) -hidrazinacarboximidamida, preparada na etapa 8.2, em 3,5 cm3 de água num reactor. Após se ter selado o tubo, submete-se a mistura durante 10 min a uma irradiação descontinua de microondas de forma à temperatura do meio ser mantida a 140 °C. A mistura de reacção é de seguida arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é adicionada de etanol seco e é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar um residuo que é purificado por cromatografia flash em sílica sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/10/1 depois 95/15/1,5 em volume)]. Após a concentração das fracções sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtêm-se 108 mg de 6-(lH-indol-3-il)-3-(3- 31 pirrolidin-l-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob de um sólido. Espectro de massa (ES) : m/z = 339 (MH+, base). Espectro de RMN de de 1,65 a 1,85 (m, 6H) ; 2,57 7,05 a 7,20 (m, 3H) ; 7,46 largo, J=8,0 Hz, 1H); 8,63 1H) . (400 MHz) - δ em ppm - em (m, 6H); 3,30 (m mascarado (d largo, J = 8,5 Hz, 1H) ; (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 11,45 a forma pico de DMSO-d6: , 2H); de 8,30 (d (m largo,

Exemplo 9 4 H- 6-(lH-indol-3-il)-3-(3-piperidin-l-il-propilamino)-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 9)

9.1 Iodidrato de N- (3-piperidin-l-il-propil)-hidrazinacarboximidamida 32 É agitada uma mistura de 2 g de iodidrato de S-metil-tio-semicarbazida, preparada de acordo com a etapa 8.1 do exemplo 8 e de 1,22 g de 3-piperidin-l-il-propilamina em 30 cm3 de etanol durante 6 dias a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de

reacção é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e é sucessivamente triturado em éter etilico com três recuperações, é filtrado e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para originar 2,6 g de iodidrato de N- (3-piperidin-l-il-propil)-hidrazinacarboximidamida sob a forma de um sólido. Espectro de massa (IE) : m/z = 199 (M+) , m/z = 168 ( (M -N2H3)+), m/z = 128 (IH + , pico de base), m/z = 98 (C6Hi2N+) . 9:2 6-(lH-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona É introduzida uma solução de 0,55 g de ácido(lH-indol-3-il)-oxo-acético e de 1,04 g de iodidrato de N-(3-piperidin-l-il-propil)-hidrazinacarboximidamida, preparada na etapa 9.1, em 3,5 cm3 de água num reactor. Após se ter selado o tubo, submete-se a mistura durante 10 min a uma irradiação descontinua de microondas de forma à temperatura do meio ser mantida a 140 °C. A mistura de reacção é de seguida arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é adicionada de etanol seco e é evaporada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar um resíduo que é purificado por cromatografia flash em sílica sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/10/1 em volume)]. Após a concentração das fracções sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtêm-se 35 mg de 6-(líf-indol-3-il) -3-(3-piperidin-l-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido. Espectro de massa (ES): m/z = 353 (MH+, pico de base) . Espectro de RMN de 3H (30 0 MHz) - δ em ppm - em 33 DMSO-d6 : de 1, 15 a 1,85 (m estendido, 6H) ; 1,95 (m, 2H) ; de 2,8 0 a 3,55 (m estendido, 8H) ; de 7,05 a 7, 22 (m, 3H) ; 7,47 (d largo, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 8,31 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; de 8, 95 a 9,15 (m estendido, 1H) ; 11,45 (m largo, 1H) ; 12,3 (m estendido, 1H).

Exemplo 10

Cloridrato hidrato de 3-[(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(lff-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n° 6)

10.1 Iodidrato de (S)-N- (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-hidrazinacarboximidamida É agitada uma mistura de 2,77 g de iodidrato de S-metil-tio-semicarbazida, preparada de acordo com a etapa 8.1 do exemplo 8 e de 1,5 g de (S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amina em 25 cm3 de etanol durante 6 dias a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é triturado em éter etílico, é recolhido por filtração e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para originar 3,2 g de iodidrato de (S) -N- (1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-hidrazinacarboximidamida sob a forma de 34 um sólido que é utilizado na etapa seguinte sem outra purificação. 10.2 Cloridrato hidrato de 3-[(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) amino] -6- (lfí-indol-3-il) -4H-1,2,4-triazin-5-ona É introduzida uma solução de 0,55 g de ácido(lH-indol-3- il)-oxo-acético e de 1,2 g de iodidrato de (S)-N-(1-aza- biciclo [2.2.2]oct-3-il)-hidrazinacarboximidamida, preparada na etapa 10.1, em 3 cm3 de água num reactor. Após se ter selado o tubo, submete-se a mistura durante 20 min a uma irradiação descontinua de microondas de forma à temperatura do meio ser mantida a 140 °C. A mistura de reacção é de seguida arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é adicionada de metanol seco e é evaporada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar um resíduo que é purificado por cromatografia flash em sílica sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (75/22/3 em volume)]. Após a concentração das fracções sob pressão reduzida (2,7 kPa) , obtém-se um sólido que é lavado sucessivamente com diclorometano e éter etílico, depois é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar 74 mg de cloridrato hidrato de 3-[(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) amino ] -6- (lfí-indol-3-il) -4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo. Espectro de massa (IE) : m/z = 336 (M+, pico de base), m/z = 252 ( (M-C5H10N)+. ) , m/z = 227 ( (M-C7HUN) +) , m/z = 109 (C7HnN+. ) , m/z = 36 (HC1+.) . Espectro de RMN de 3H (400 MHz) - δ em ppm -em DMS0-d6 referenciado a 2,50 ppm: 1,66 (m, 1H); 1,83 (m, 2H); 2,00 (m, 1H) ; 2,12 (m, 1H) ; 2,93 (m, 1H) ; de 3,00 a 3, 19 (m, 4H) ; 3,54 (m, 1H) ; 4,10 (m, . 1H); 7,10 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,17 (t, J = 8, 0 Hz , 1H) ; 7,46 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,66 (d largo, 35 J = 7, 0 Hz, 1H) ; 8,29 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 11,5 (s largo, 1H); de 11,9 a 12,4 (m muito estendido, 1H) .

[a]20 D = -24,5 +/-0,7 0 (C 0,42, metanol) .

Exemplo 11

Cloridrato de 3-[(E)-(l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(lH-indol-3-il)—4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n ° 13)

11.1 Iodidrato de (R)-N-{1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-hidrazinacarboximidamida É agitada uma mistura de 1 g de iodidrato de S-metil-tio-semicarbazida, preparada de acordo com a etapa 8.1 do exemplo 8, 0,89 g de dicloridrato de (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3- il)amina e 1,2 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de etanol durante 6 dias a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o residuo é triturado em éter etílico, é recolhido por filtração e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para originar 1,25 g de iodidrato de (R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)- hidrazinacarboximidamida sob a forma de um sólido. Espectro de 36 102 massa (ES) : m/z = 184 (MH+) , m/z = 127 ( (M-CH4N3+2H)+) , m/z = ( (M-C5H9N + 2H)+), pico de base). 11.2 Cloridrato de 3-[(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) amino]-6-(lH-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona É introduzida uma solução de 0,55 g de ácido (lH-indol-3-il)-oxo-acético e de 1,22 g de iodidrato de (R)-N- (1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il)-hidrazinacarboximidamida, preparada na etapa 11.1, em 3 cm3 de água. Após se ter selado o tubo, submete-se a mistura durante 20 min a uma irradiação descontinua de microondas de forma à temperatura do meio ser mantida a 140 °C. A mistura de reacção é de seguida arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é adicionada de metanol seco e é evaporada sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar um resíduo que é purificado por cromatografia flash em sílica sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (75/22/3 em volume)]. Após a concentração das fracções sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se um residuo que é lavado sucessivamente com diclorometano e éter etílico, depois é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 sólido obtido é tratado num cartucho BOND ELUT VARIAN contendo 2 g de fase SCX condicionada previamente com metanol (eluente: metanol depois metanol amoniacal 2 N) e as fracções adequadas são evaporadas sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar um resíduo que é dissolvido em etanol e é adicionado de uma solução de ácido clorídrico 1 N em éter etílico. O precipitado formado é recolhido por filtração, é lavado com éter etílico e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se 60 mg de cloridrato de 3-[(R) -(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(lH-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido alaranjado. 37

Espectro de massa (ES) : m/z = 337 (MH+) . Espectro de RMN de ΤΗ (400 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6 referenciado a 2,50 ppm: 1,79 (m, 1H) ; 1,92 (m, 2H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,22 (m, 1H) ; 3,11 (m, 1H) ; de 3,17 a 3,32 (m, 4H); de 3,60 a 3,90 (m parcialmente mascarado, 1H); 4,22 (m, 1H); 7,11 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,90 (d largo, J = 6, 0

Hz, 1H) ; 8,30 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,92 (s largo, 1H) ; 11,5 (s largo, 1H) ; de 12,2 a 12,5 (m estendido, 1H) .

Exemplo 12 6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 23)

HN

CH- CH, V

i

HN

N

O

-O 12.1 Iodidrato de iV-amino-N' - (3-dietilaminopropil) -guanidina S-metil-8.1 do É agitada uma mistura de 18,38 g de iodidrato de tio-semicarbazida, preparado de acordo com a etapa 38 exemplo 8 e de 9,45 cm3 de 3-(dietilamino)propilamina em 180 cm3 de etanol até uma temperatura próxima de 20 °C durante 48 h. A solução cor de laranja é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomada com éter etílico e o sobrenadante é eliminado. Recomeça-se esta operação duas vezes depois empasta-se o sólido residual com éter etílico e enxuga-se para originar 17,36 g de iodidrato de N-amino-N'-(3-dietilaminopropil)-guanidina. 12.2 6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4- triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 473 mg de iodidrato de iV-amino-N'-(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 e de 210 mg de ácido furan-3-il-oxo-acét ico em 3 cm3 de água, durante 10 min a 140 °C num forno de microondas depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C e é adicionada de 15 cm3 de diclorometano e 5 cm3 de hidróxido de sódio 1 N. Após decantação, a fase orgânica é removida e a fase aquosa é re-extraída duas vezes com 15 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, são lavadas com água, são secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtêm-se 1,4 g de um produto bruto que é purificado por cromatografia em sílica 60 (40-63 pm) sob pressão de árgon (50 kPa) [eluente:

diclorometano depois diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/9/1 em volume)] para originar 0,185 g de um sólido amarelo pálido, que é de seguida retomado com éter, é enxugado, é lavado com um mínimo de éter, depois é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtêm-se deste modo 0,155 g de um pó amarelo pálido. Espectro de massa (ES) : m/z = 292 (MH+) ; Espectro de RMN 39 de 1h (30 0 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,67 (m, 2H) ; de 2,42 a, 2,60 (m, 6H) ; 3,27 (m, 2H) ; 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,24 (m estendido, 1H) ; 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

Exemplo 13 6-(naftalen-l-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 21)

13.1 naftalen-l-il-oxo-acetato de sódio É aquecida uma mistura bifásica de 0,912 g de naftoilf ormato de etilo e 4 cm3 de hidróxido de sódio 1 N em 4 cm3 de água até uma temperatura próxima de 7 0 °C durante 2 h, durante as quais o meio se torna homogéneo, depois este é filtrado em Acrodisc® Gelman 0,45 pm. O filtrado é liofilizado para originar 0,855 g de naftalen-l-il-oxo-acetato de sódio sob a forma de um pó branco. 40 13.2 6-(naftalen-l-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-l,2,4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 640 mg de iodidrato de N-amino-N'-(3-dietilaminopropil)-guanidina, preparada na etapa 12.1 do exemplo 12 e 0,44 g de naftalen-l-il-oxo-acetato de sódio, preparado na etapa 13.1, em 0,5 cm3 de ácido acético e 2 cm3 de água, durante 10 min a 140 °C num forno de microondas, depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é diluida com 15 cm3 de diclorometano e 10 cm3 de hidróxido de sódio 1 N e é decantada. A fase orgânica é removida e a fase aquosa é re-extraida duas vezes com 15 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, são lavadas com água, são secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,384 g de um produto bruto, que é purificado por cromatografia em sílica 60 (40-63 ym) [eluente: RMN de 3H (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1, 90 (m, 2H) ; de 2,40 a 3,00 (m parcialmente mascarado, 6H) ; 3,42 (m, 2H) ; 7,12 (m estendido, 1H) ; de 7,44 a 7,60 (m, 4H) ; 7,80 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,98 (m, 2H). diclorometano depois diclorometano/metanol/amoníaco (85/14/1 em volume)] para originar 0,058 g de sólido amarelo pálido, que é de seguida retomado com éter, é seco, é lavado com um mínimo de éter e é enxugado sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtêm-se deste modo 0, 048 g de 6-(naftalen-l-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um pó branco. Espectro de massa (ES) : m/z = 352 (MH+) ; Espectro de 41

Exemplo 14

Iodidrato de 6-(l-metil-5-metoxi-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino) -4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 22)

m 'n

IH ch, É aquecida uma mistura de 472 mg de iodidrato de N-amino-N' -(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12 e de 349 mg de ácido (5-metoxi-l-met il-lH-indol-3-il)-oxo-acético em 3 cm3 de água e 0,5 cm3 de dioxano durante 10 min a 140 °C num forno de microondas depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima 20 °C e é evaporada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtêm-se 810 mg de um sólido castanho que é purificado por cromatografia em silica 60 (40-63 pm) [eluente: diclorometano depois diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (85/14/1 em volume)] para originar 0,157 g de um sólido amarelo que é de seguida retomado em metanol, é enxugado, é lavado com um mínimo de metanol e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtêm-se deste modo 0, 087 g de iodidrato de 6-(l-metil-5-metoxi-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H- 42 1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um pó amarelo. Espectro de massa (ES) : m/z = 385 (MH+) ; Espectro de RMN de 3Η (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 6H); 1,92 (m, 2H); 3,13 (m, 6H) ; 3,34 (m mascarado, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 6,92 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,13 (m estendido, 1H) ; 7,4 3 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) ; 7,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 9,15 (m estendido, 1H); 12,3 (m muito estendido, 1H).

Exemplo 15 6-(l-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4 H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 11)

15.1 1-fenil-lH-indole É aquecida uma mistura de 1,17 g de indole, 1,6 cm3 de bromobenzeno, 112 mg de acetato de paládio, 333 mg de 43 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e 1,44 g de tertiobutilato de sódio em 20 cm3 de tolueno durante 48 h em refluxo. A suspensão de cor castanha escura é diluída com 50 cm3 de acetato de etilo e 10 cm3 de água. Os insolúveis são filtrados e as duas fases são decantadas. A fase aquosa é re-extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de amónio, é seca sobre sulfato de sódio, é filtrada e é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 óleo castanho (1,85 g) obtido é purificado por cromatografia em sílica 60 (40-63 pm) [eluente: heptano/acetato de etilo (90/10 em volume)] para originar 0,375 g de 1-fenil-lH-indole sob a forma de um sólido amarelo pálido. 15.2 ácido oxo-(1-fenil-lH-indol-3-il)-acético É introduzida, gota a gota, uma solução de 0,368 cm3 de cloreto de oxalilo em 2 cm3 de éter, a uma temperatura próxima de 0 °C, numa solução em 16 cm3 de éter de 0,35 g 1-fenil-lH-indole, preparado na etapa 15.1. Deixa-se o meio de reacção regressar até uma temperatura próxima de 20 °C e agita-se a mistura durante 3 h a esta temperatura. O meio de reacção é de seguida levado até um pH 8 com hidróxido de sódio 1 N e é extraído com acetato de etilo. A fase aquosa é acidificada até pH 2 com ácido clorídrico concentrado. Os precipitados formados são recolhidos por filtração, são lavados com água e éter e são secos sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C para originar 0,352 g de ácido oxo-(l-fenil-lH-indol-3-il)-acético. 44 15.3 6-(l-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)- 4H-l,2,4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 458 mg de iodidrato de N-amino-N' -(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12 e de 340 mg de ácido oxo-(l-fenil-lH-indol-3-il)-acético, preparado na etapa 15.2, em 4 cm3 de água durante 10 min a 140 °C num forno de microondas depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C, é diluida com 15 cm3 de diclorometano e 5 cm3 de hidróxido de sódio 1 N e esta é decantada. A fase orgânica é removida e a fase aquosa é re-extraida duas vezes com 15 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água, são secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se 0,3 g de um resíduo amarelo que é purificado por uma cromatografia em sílica 60 (40-63 pm) [eluente diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/9/1 em volume)] para originar 0,135 g de 6-(l-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (ES) : m/z = 417 (MH+) , 344 (M-C4HhN+H+) . Espectro de RMN de ΤΗ (300 MHz) - δ em ppm - em DMS0-d6: 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,70 (m, 2H) ; de 2,44 a 2,55 (m parcialmente mascarado, 6H) ; 3,31 (m, 2H) ; de 7,14 a 7,34 (m, 3H) ; de 7,45 a 7,70 (m, 6H) ; 8,45 (dd, J=l,5 e 7,5 Hz, 1H) ; 8,85 (s, 1H). 45

Exemplo 16 6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 7) CH- CH,

CJ

N

16.1 ácido (lff-indol-3-il)-oxo-acético É aquecida uma mistura de 610 mg de indolil-3-glioxilato de metilo e de 3,3 cm3 de hidróxido de sódio 1 N em 3,3 cm3 de água durante 1 h a 80 °C, depois esta é arrefecida num banho de gelo e é adicionada de 3,5 cm3 de ácido clorídrico 1 N. A mistura é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para originar 554 mg de ácido (líí-indol-3-il)-oxo-acético sob a forma de um sólido amarelo. 46 16.2 6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 350 mg de iodidrato de N-amino-N'—(3-dietilamino—propil)—guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12 e 189 mg de ácido (lH-indol-3-il)-oxo-acético, preparado na etapa 16.1, em 4 cm3 de água durante 15 min a 140 °C num forno de microondas depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C e é diluída com acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo, é adicionada de acetato de etilo depois é alcalinizada com hidróxido de sódio 2 N. A fase orgânica é removida e a fase aquosa é re-extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Tritura-se o resíduo em acetato de etilo, recolhe-se por filtração e enxuga-se o sólido (83 mg) que é empastado em metanol, depois é enxugado. O produto obtido (50 mg) é purificado por cromatografia em sílica, [eluente diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/9/1, 90/10/0,5 depois 85/15/1 em volume)] para originar 0,044 g de 6-(indol-3-il)-3- (3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (ES) : m/z = 341 (MH+) ; Espectro de RMN de 3H (400 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,01 (t, J= 7,5 Hz, 6H) ; 1,69 (m, 2H) ; de 2,38 a 2,55 (m parcialmente mascarado, 6H); 3,30 (parcialmente mascarado, 2H) ; de 7,03 a 7,21 (m, 3H) ; 7,46 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,32 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 11,5 (m largo, 1H) . 47

Exemplo 17 6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 12)

17.1 benzo[b]tiofen-3-il-oxo-acetato de etilo São adicionados sucessivamente 10,54 g de cloreto de alumínio, depois, em 2 h, uma solução de 10 g de benzotiofeno em 100 cm3 de diclorometano a uma solução, sob azoto e arrefecida a -10 °C, de 8,34 cm3 de cloreto de oxalilo em 140 cm3 de diclorometano. A temperatura é mantida a -10 °C ao longo da duração da adição depois prossegue-se com a agitação durante aproximadamente lha uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção é de seguida vertido em água gelada e é adicionado de uma solução saturada de tartrato duplo de sódio e potássio que provoca a precipitação dos sais de alumínio. A suspensão é filtrada em Kieselghur Hyflosupercel® e é decantada. A fase orgânica é removida e a fase aquosa é re-extraída com diclorometano. As fases em orgânicas reunidas são lavadas com água, são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas até à 48 secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é purificado por uma cromatografia em sílica, [eluente: diclorometano/heptano (70/30 em volume)] para originar 10,78 g de benzo[b]tiofen-3-il-oxo-acetato de etilo sob a forma de um óleo cor de laranja. 17.2 6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona

É agitada uma mistura de 469 mg de benzo [b]tiofen-3-il-oxo-acetato de etilo, preparado na etapa 17.1 e de 2 cm3 hidróxido de sódio 1 N em 2 cm3 de água durante 15 min até uma temperatura próxima de 20 °C, depois é aquecida a 70 °C durante 30 min. O meio de reacção é levado até uma temperatura próxima de 20 °C, depois este é transferido para um recipiente para microondas. Adicionam-se ao meio 700 mg de iodidrato de N-amino-N'-(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12, depois aquece-se a 140 °C durante 10 min. O meio de reacção é concentrado sob pressão reduzida (2,7 kPa) depois este é purificado por uma cromatografia em sílica, [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/9/1, 90/10/0,5 depois 85/15/1 em volume)] para originar 0,045 g de 6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (ES) : m/z = 357 (MH+) ; Espectro de RMN de 3H (400 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,70 (m, 2H) ; de 2,42 a 2,59 (m parcialmente mascarado, 6H) ; 3,30 (m, 2H) ; de 7,30 a 7,50 (m, 3H) ; 8,06 (d largo, J=8,0 Hz, 1H) ; 8,54 (d largo, J=8,0 Hz, 1H); 8,92 (s, 1H) . 49

Exemplo 18 6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 18)

f'» OH

OMe 18.1 (4-metoxi-fenil)-oxo-acetato de sódio É aquecida uma mistura de 1,041 g de 4-metoxibenzoato de etilo e 5 cm3 de hidróxido de sódio 1 N em 5 cm3 de água a 80 °C durante 1 h, depois esta é arrefecida e é liofilizada para originar 1 g de (4-metoxi-fenil)-oxo-acetato de sódio. 18.2 6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 700 mg de iodidrato de N-amino-N' -(3-dietilamino—propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12 e 400 mg de (4-metoxi-fenil)-oxo-acetato de sódio (preparado na etapa 18.1, em 4 cm3 de água durante 15 min a 140 °C num forno de microondas, depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção é levado à 50 secura em pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é purificado por uma cromatografia em sílica [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/9/1 em volume)] para originar um sólido que é empastado em acetato de etilo e é enxugado. Obtêm-se deste modo 0, 092 g de 6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido branco. Espectro de massa (ES) : m/z = 332 (MH+) , 259 (M-C4H11N+H"1"); Espectro de RMN de ΤΗ (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,66 (m, 2H) ; de 2,49 a 2,56 (m parcialmente mascarado, 6H) ; 3,26 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 6,97 (d largo, J = 9,0 Hz, 2H); 7,20 (m estendido, 1H) ; 8,01 (d largo, J = 9,0 Hz, 2H).

Exemplo 19 6-(l-metil-5-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 3)

CH, CH

V

51 19.1 ácido 5-fluoro-l£í-indol-3-il-oxo-acético É adicionada com uma seringa, durante 15 min, uma solução de 523 pL de cloreto de oxalilo em 5 cm3 de éter etilico a uma solução mantida entre 0 °C e 5 °C de 5-fluoroindole em 10 cm3 de éter etilico. O meio de reacção, inicialmente incolor, fica corado de amarelo, depois aparece lentamente um precipitado amarelo. A suspensão é agitada durante 1 h 30 até uma temperatura próxima de 20 °C, depois esta é arrefecida num banho de gelo e esta é alcalinizada com hidróxido de sódio 1 N. Agita-se até a dissolução completa do precipitado. A solução é extraida duas vezes com acetato de etilo. As fases aquosas são reunidas, são acidificadas com ácido clorídrico concentrado e são arrefecidas num banho de gelo. O precipitado é recolhido por filtração, é enxugado e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C para originar 795 mg de ácido 5-fluoro-lH-indol-3-il-oxo-acético sob a forma de um sólido amarelo pálido. 19.2 ácido (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético São adicionadas numa vez 1,01 g de hidróxido de potássio a uma suspensão arrefecida num banho de gelo de 622 mg de ácido 5-f luoro-li7-indol-3-il-oxo-acético, preparado na etapa 19.1, em 10 cm3 de acetona. Deixa-se a mistura subir até uma temperatura próxima de 20 °C, agita-se durante alguns minutos a esta temperatura, arrefece-se novamente utilizando um banho de gelo depois introduzem-se 757 pL de iodeto de metilo. Após 15 h da agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, a suspensão incolor muito espessa é diluída com acetona, é adicionada de 373 pL de iodeto de metilo, depois é agitada durante mais lha uma temperatura próxima de 20 °C. Adiciona-se a água ao meio de 52 reacção e agita-se até à dissolução completa. A solução é extraída duas vezes com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água. As fases aquosas reunidas são acidificadas com ácido clorídrico concentrado e são arrefecidas num banho de gelo. 0 precipitado formado é recolhido por filtração e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C durante 15 h para originar 517 mg de ácido (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético sob a forma de palhetas amarelo pálido. 19.3 6-(1-metil-5-fluoro-indol-3-il) - 3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 630 mg de iodidrato de ΛΤ-amino-N'-(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12, e de 442 mg de ácido (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético, preparado na etapa 19.2, em 2 cm3 de água durante 15 min a 140 °C num forno de microondas, depois é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C. A mistura alaranjada resultante é empastada com etanol e é filtrada. O sólido amarelo obtido é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) com 30 °C e é purificado por uma cromatografia em sílica [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (80/20/1 em volume)] para originar 0,078 g de 6-(l-metil-5-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido branco. Espectro de massa (ES): m/z = 373 (MH+) , 300 (M-C4 HnN+H+) . Espectro de RMN de XH (400 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,01 (t, J = 7, 0 Hz, 6H) ; 1,68 (m largo, 2H); de 2,43 a 2,58 (m, parcialmente mascarado, 6H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H); de 7,09 a 7,20 (m, 2H) ; 7,54 (dd, J=5,5 e 8,0 Hz, 1H) ; 8,02 (dd, J = 2,0 e 10,5 Hz, 1H) ; 8,68 (s, 1H) . 53

Exemplo 20 6-(l-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 4) CH, CH.

V

20.1 ácido 6-f luoro-lfí-indol-3-il-oxo-acético É adicionada com uma seringa, durante 15 min, uma solução de 775 pL de cloreto de oxalilo em 7 cm3 a uma solução mantida entre 0 °C e 5 °C de 1,0 g 6-f luoroindole em 15 cm3 de éter etílico. O meio de reacção, inicialmente incolor, fica corado de amarelo, depois forma-se lentamente um precipitado amarelo. A suspensão é agitada durante 2 h 30 a uma temperatura próxima de 20 °C, é arrefecida num banho de gelo e é alcalinizada com hidróxido de sódio 1 N. Agita-se a mistura até a dissolução completa do precipitado. A solução é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases aquosas são reunidas, são

acidificadas com ácido clorídrico concentrado e são arrefecidas num banho de gelo. O precipitado formado é recolhido por filtração depois é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C 54 para originar 1,12 g de ácido 6-fluoro-l/í-indol-3-il-oxo-acético sob a forma de um sólido amarelo vivo. 20.2 ácido (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético São adicionadas, numa vez, 1,684 g de hidróxido de potássio a uma suspensão arrefecida num banho de gelo de 1,036 g de ácido 6-f luoro-líí-indol-3-il-oxo-acét ico, preparado na etapa 20.1, em 17 cm3 de acetona. Deixa-se a mistura subir até uma temperatura próxima de 20 °C e agita-se durante alguns minutos a esta temperatura. Após se ter arrefecido novamente o meio de reacção utilizando um banho de gelo, adicionam-se 1,245 cm3 de iodeto de metilo, deixa-se a mistura regressar a uma temperatura próxima de 20 °C e agita-se durante 15 h a esta temperatura. A suspensão resultante, muito espessa, é adicionada de 650 pL de iodometano, é agitada durante 24 h adicionais a uma temperatura próxima de 20 °C, é aquecida durante 30 min em refluxo, é deixada a arrefecer a uma temperatura próxima de 20 °C e é adicionada de água. Agita-se até à dissolução completa, depois extrai-se a mistura duas vezes com acetato de etilo. A fase aquosa é lavada com água. As fases aquosas reunidas são acidificadas com ácido clorídrico concentrado e são arrefecidas num banho de gelo. O precipitado é enxugado e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C durante 15 h para originar 1,04 g de ácido (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético. 55 20.3 6-(l-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3- (3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 630 mg de iodidrato de N-amino-N'-(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12, e de 442 mg de ácido (6-f luoro-l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético, preparado na etapa 20.2, em 2 cm3 de água durante 15 min a 140 °C num forno de microondas depois esta é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C. A mistura alaranjada obtida é empastada com etanol e o sólido resultante é enxugado e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C, depois este sólido é purificado por uma cromatografia em sílica [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/10/1 em volume)] para originar 0,324 g de 6-(l-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (ES) : m/z = 373 (MH+) ; Espectro de RMN de 3H (300 MHz) - δ em ppm - em DMS0-d6: 1,09 (m largo, 6H) ; 1,77 (m largo, 2H); de 2,40 a 2,86 (m, parcialmente mascarado, 6H) ; 3,30 (m mascarado, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; de 6,98 a 7,14 (m, 2H) ; 7,40 (dd, J = 2,5 e 11,0 Hz, 1H) ; 8,29 (dd, J=5,0 e 9,0 Hz, 1H) ; 8,62 (s, 1H) . 56

Exemplo 21 6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 16) ÇH, CH,

21.1 3-metoxi-fenil-oxo-acetato de etilo São adicionados 10 cm3 de uma solução 1 N de brometo de 3-metoxifenilmagnésio em tetra-hidrofurano a uma mistura, mantida a uma temperatura entre -78 °C e -65 °C, de 1, 5 cm3 de oxalato de dietilo em 10 cm3 de éter. No final da adição, deixa-se subir lentamente a temperatura até 10 °C e neutraliza- -se o meio utilizando uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura é extraída duas vezes com éter etílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água, são secas sobre sulfato de sódio, são filtradas e são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Isolam-se 2,15 g de 3-metoxi-fenil-oxo-acetato de etilo em mistura com oxalato de dietilo que não reagiu a cerca de 30% sob a forma de um óleo amarelo claro. 57 21.2 ácido 3-metoxi-fenil-oxo-acético É agitada uma mistura de 2,14 g 3-metoxi-fenil-oxo-acetato de etilo, preparada na etapa 21.1 e de 6 cm3 de hidróxido de sódio 2 N durante 30 min a uma temperatura próxima de 20 °C, depois esta é adicionada de aproximadamente 15 cm3 de água o que permite dissolver o insolúvel e é agitada durante mais 30 min a uma temperatura próxima de 20 °C. A mistura de reacção é extraída com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada duas vezes com água. As fases aquosas são reunidas são acidificadas com ácido clorídrico concentrado na presença de acetato de etilo e são extraídas duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, são lavadas duas vezes com água, são secas sobre sulfato de sódio anidro, são filtradas depois são concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa).

Obtém-se um óleo amarelo que é seco com uma bomba de palhetas para originar 1,34 g de ácido 3-metoxi-fenil-oxo-acético. 21.3 6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 630 mg de iodidrato de N-amino-N'-(3-dietilamino-propil)guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12, e de 360 mg de ácido 3-metoxi-fenil-oxo-acético em 2 cm3 de água durante 15 min a 140 °C num forno de microondas depois é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção é evaporado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é purificado por uma cromatografia em sílica [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (90/10/1 em volume)] para originar, depois de empastamento com acetato de etilo e lavagem, 0,271 g de 6-(3-metoxifenil)-3-(3- 58 dietilaminopropilamino)-4Η-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido branco. Espectro de massa (ES) : m/z = 332 (MH+) ; Espectro de RMN de 3Η (400 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,70 (m, 2H) ; de 2,45 a 2,66 (m parcialmente mascarado, 6H) ; 3,30 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 7,00 (m, 1H) ; de 7,25 a 7,36 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H) .

Exemplo 22 6-(4-(4-metilfenil))-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 19) CH, CH,

HN O

CH3 É aquecida uma mistura de 630 mg de iodidrato de N-amino-N' -(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12, e de 328 mg de ácido 2-(4-metilfenil)-2-oxo-acético em 2 cm3 de água durante 15 min a 140 °C num forno de microondas depois é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção é evaporado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é purificado por uma cromatografia em 59 sílica [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (85/15/1 em volume)] para originar, depois de empastamento com éter etílico e lavagem, 0,467 g de 6-(4-(4-metilfenil))-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido amarelo pálido. Espectro de massa (ES) : m/z = 316 (MH+) , 243 (M-C4HhN+H+) ; Espectro de RMN de 3Η (400 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,21 (t, J= 7,5 Hz, 6H); 1,89 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); de 3,05 a 3,20 (m, 6H) ; 3,32 (m mascarado, 2H) ; de 6,90 a 7,35 (m muito estendido, 5H); 7,90 (d largo, J = 9,0 Hz, 2H).

Exemplo 23 iodidrato de 6-(l-metil-4-fluor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (composto n 0 5)

23.1 ácido 4-fluoro-líí-indol-3-il-oxo-acético E adicionada com uma seringa, durante 15 min, uma solução de 800 yL de cloreto de oxalilo em 7 cm3 de éter a uma solução 60 mantida a uma temperatura compreendida entre 0°Ce5°Cdelg de 6-f luoroindole em 15 cm3 de éter etílico. Formam-se precipitados amarelos no meio de reacção. A suspensão é agitada durante 3 h a uma temperatura próxima de 20 °C, é arrefecida num banho de gelo e é alcalinizada com hidróxido de sódio 1 N. Agita-se até à dissolução completa do precipitado. A solução é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases aquosas são reunidas, são acidificadas com ácido clorídrico concentrado e são arrefecidas num banho de gelo. O precipitado formado é enxugado depois é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C para originar 892 mg de ácido 4-f luoro-li7-indol-3-il-oxo-acét ico sob a forma de um sólido amarelo vivo. 23.2 ácido (4-fluoro-l-metil-lfí-indol-3-il)-oxo-acético São adicionadas numa vez 1,443 g de hidróxido de potássio a uma suspensão arrefecida num banho de gelo de 888 mg de ácido 4-f luoro-lfí-indol-3-il-oxo-acético, preparado na etapa 23.1, em 15 cm3 de acetona. Deixa-se subir até uma temperatura próxima de 20 °C, agita-se durante alguns minutos a esta temperatura, arrefece-se novamente utilizando um banho de gelo depois introduzem-se 1, 067 cm3 de iodeto de metilo. Após 60 h de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, adicionam-se 550 pL de iodometano à suspensão muito espessa obtida e deixa-se o meio, sob agitação, durante 9 h adicionais a uma temperatura próxima de 20 °C. A mistura de reacção é extraída duas vezes com acetato de etilo e as fases orgânicas são lavadas com água. As fases aquosas reunidas são acidificadas com ácido clorídrico concentrado e são arrefecidas num banho de gelo. O precipitado é enxugado e é seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50 °C durante 61 15 h para originar 913 mg de ácido (4-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético sob a forma de um sólido castanho amarelado. 23.3 iodidrato de 6-(l-metil-4-fluor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona É aquecida uma mistura de 630 mg de iodidrato de W-amino-N' -(3-dietilamino-propil)-guanidina, preparado na etapa 12.1 do exemplo 12 e de 442 mg de ácido (4-f luoro-l-met il-líf-indol-3-il)-oxo-acético, preparado na etapa 23.2, em 2 cm3 de água durante 15 min a 140 °C num forno de microondas, depois é arrefecida até uma temperatura próxima de 20 °C. O meio de reacção é evaporado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica [eluente: diclorometano/metanol/amoníaco a 32% (85/15/1 em volume)] para originar, depois de empastamento com metanol e lavagem, 0,150 g de iodidrato de 6-(l-metil-4-fluor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona sob a forma de um sólido branco. Espectro de massa (ES) : m/Z = 373 (MH+) ;

Espectro de RMN de 1H (300 MHz) - δ em ppm - em DMSO-d6: 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 6H); 1,90 (m, 2H) ; 3,14 (m, 6H); 3,35 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 6,87 (dd, J=5,5 e 11,0 Hz, 1H) ; de 7,05 a 7,37 (m, 3H) ; 8,18 (s, 1H) ; de 9,00 a 9,25 (m muito estendido, 1H); 12,4 (m estendido, 1H). 62 A tabela que segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos de acordo com a invenção. Nesta tabela: na coluna "sal", representa um composto sob a forma da base livre, enquanto "HC1", "HC1, H20" e "Hl" representam, respectivamente, um composto sob a forma de cloridrato, de cloridrato hidrato e iodidrato e a proporção entre parênteses é a proporção (ácido:base),

Et representa um grupo etilo.

Tabela

63 (continuação) N° Ri r2 r3 Sal 2 c4 ch3 H ,jO 3 CH, H - (CH2) 3N (Et) 2 4 U. H -(CH2) 3N (Et)2 5 òi CHj H -(CH2) 3N (Et)2 Hl (1/D 6 có H H lílS) N HC1, H20 (1/1/1) 64 (continuação) N° Ri r2 r3 Sal 7 eό H H -(CH2) 3N (Et)2 8 Oj ch3 H ^(CH,)3 9 oj H sJO (CH2í3 10 Oá H H (CH^ 11 cá Ό H -(CH2) 3N (Et)2 65 (continuação) N° Ri r2 r3 Sal 12 oi H -(CH2) 3N (Et)2 13 od H H <">S) N HC1 (1/1) 14 ed ch3 H -(CH2)3N(CH3)2 15 cd ch3 H CH, JO 16 H -(CH2) 3N (Et)2 66 (continuação) N° Ri r2 r3 Sal 17 d ch3 H -(CH2) 3N (Et)2 18 H -(CH2) 3N (Et)2 19 .XX H -(CH2) 3N (Et)2 20 α H -(CH2) 3N (Et)2 21 cò H -(CH2) 3N (Et)2 67 (continuação) N° Ri r2 r3 Sal 22 ή CH, H - (CH2) 3N (Et) 2 Hl (1/1) 23 0 H - (CH2) 3N (Et) 2

Os compostos da invenção foram testados no que respeita à sua capacidade de se ligarem aos receptores nicotínicos contendo a sub-unidade a7 utilizando um teste de ligação em preparações de membranas de cérebro de rato de acordo com os métodos descritos abaixo:

Preparações de membranas

Foram conservadas amostras congeladas de hipocampo de cérebro de ratos Sprague-Dawley do sexo feminino a -20 °C até à utilização. Foram reunidos hipocampos de 10 ratos e foram homogeneizados utilizando um triturador do tipo Polytron em 10 volumes de um tampão arrefecido em gelo com a composição seguinte: KC1 (11 mM) ; KH2P04 (6 mM) ; NaCl (137 mM) ; Na2HP04

(8 mM) ; HEPES (20 mM) ; iodoacetamida (5 mM) ; EDTA (1,5 mM) ; PMSF (0,1 mM) . O pH foi ajustado para 7,4 utilizando NaOH. A mistura obtida foi centrifugada a 24000 g durante 20 minutos a 4 °C e o sedimento foi suspendido em 20 volumes de água gelada. 68

Após 60 minutos de incubação a 4 °C, um foi obtido um novo sedimento por centrifugação a 24000 g durante 20 minutos a 4 °C. Este último foi suspenso em tampão com a composição acima e foi congelado a -20 °C. No dia do teste, as membranas foram descongeladas, foram centrifugadas a 24000 g durante 20 minutos, depois foram colocadas em suspensão numa concentração final de 2-5 mg de proteina/mL em tampão fosfato de Dulbecco a pH 7,4 contendo albumina de soro bovino a 0,05%.

Medição da afinidade para os receptores contendo a sub-unidade al A ligação dos compostos da invenção aos receptores contendo a sub-unidade a7 foi medida pela competição em relação a [3H]-metil-licaconitina ([3H]-MLA), um marcador marcado radioactivamente que reconhece os receptores (Davies et al., Neuropharmacology 1999, 38, 679-690) de acordo com os métodos convencionais adaptados ao formato das placas de 96-poços. A capacidade dos compostos da invenção para deslocarem a ligação de [3H]—MLA em membranas do hipocampo de rato foi determinada em duplicado após 2 horas de incubação até uma temperatura próxima de 20 °C. Cada poço continha uma amostra de aproximadamente 150 pg de proteínas membranares, [3H]-MLA 5 nM e um dos compostos da invenção diluído para uma concentração determinada em tampão fosfato de Dulbecco a pH 7,4 contendo albumina de soro bovino a 0,05% para um volume final de 150 pL. A ligação não-específica foi determinda em poços específicos contendo MLA não-marcada radioactivamente 10 pM. A incubação foi inactivada por filtração dos conteúdos de cada poço através de filtros em fibra de vidro (Whatman GF/B) previamente infiltrados numa solução de polietilenimina a 0,33% em tampão fosfato de Dulbecco para 69 diminuir a ligação não-especifica. Os filtros foram de seguida lavados 3 vezes com tampão fosfato de Dulbecco, depois foram secos a 50 °C durante cerca de 2 horas. A radioactividade retida nos filtros foi medida por aplicação de cintilante (MeltiLex A, Perkin Elmer) seguida de uma contagem por luminometria (Trilux 1450 microbeta, Perkin-Elmer).

Análise dos dados

Para cada composto testado, a radioactividade residual nos filtros foi expressa em contagens por minuto. Foram realizadas determinações em duplicado e foi calculada a concentração dos compostos que inibe para metade a ligação específica do marcador radioactivo (CI50) por regressão curvilínea utilizando um programa informático específico (GraphPad Prism). As constantes da afinidade aparente Ki dos compostos da invenção foram calculadas utilizando a equação de Cheng e Prusoff (Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108).

Os compostos da invenção que foram estudados neste teste apresentam um valor de Ki inferior a 10 μΜ. Por exemplo, os compostos n° 11 e 12, mostraram um valor de Ki de respectivamente 0,737 e 0,957 μΜ.

Consequentemente é aparente que os compostos de acordo com a invenção são receptores de ligandos nicotínicos contendo a sub-unidade a7 .

Deste modo, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objectivo medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último a um 70 ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato de composto de fórmula (I).

Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, em particular no tratamento curativo e/ou sintomático, para prevenção, diagnóstico e/ou seguimento da evolução dos distúrbios ou das doenças envolvendo uma perturbação do funcionamento dos receptores nicotinicos al ou respondendo favoravelmente a uma modulação destes.

Mais particularmente, os compostos da invenção podem ser úteis em distúrbios ou doenças psiquiátricas ou neurológicas do sistema nervoso central envolvendo alterações de funções cognitivas, atenção, faculdades da concentração, capacidades de aprendizagem e de memorização ou tratamento de informação sensorial.

Estes podem ser igualmente úteis no tratamento, prevenção, diagnóstico e/ou seguimento da evolução de doenças envolvendo processos neurodegenerativos espontâneos ou consequentes a lesões, dores agudas ou crónicas e doenças envolvendo fenómenos inflamatórios.

Os compostos da invenção podem ser úteis no caso de distúrbios ou doenças psiquiátricas ou neurológicas do sistema nervoso central, tais como, por exemplo, distúrbios cognitivos, défices mnésicos relacionados com a idade ou infecções virais ou bacterianas, alterações das faculdades de aprendizagem, de concentração e memorização, alterações cognitivas ligeiras, demências senis, demências vasculares, demência do corpo de Levy, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, sindrome de Gilles de La Tourette, degenerescências 71 neuronais consequentes a um traumatismo, acidentes vasculares cerebrais, isquemia ou hipóxia cerebral, atrofia multisistematizada, paralisia supranuclear progressiva, esclerose lateral amiotrófica, neuropatias periféricas, distúrbios motores tais como dicinesias, dicinesias tardias, hipercinesias, distonias e epilepsias, défices de atenção relacionados com a hiperactividade, esquizofrenia, depressão, psicose maniaco-depressiva, ansiedade, fobias, distúrbios obsessivos compulsivos, sindrome do stress pós-traumático, ataques de pânico, distúrbios alimentares tais como anorexia, bulimia e obesidade, distúrbios do sono incluindo os associados aos desfasamentos horários. Os compostos da invenção podem ser úteis para instaurar uma redução do consumo de substâncias aditivas, contribuir para a manutenção da abstinência no que a estas respeita ou atenuar os sintomas da sua desabituação. Dentro do âmbito da presente invenção, o termo "substância aditiva" aplica-se a substâncias licitas ou ilícitas, cujo consumo pode dar lugar ao abuso e/ou à dependência tais como por exemplo nicotina e os produtos do tabaco, álcool, derivados de cannabis, opiáceos, cocaína, barbituratos, benzodiazepinas e psicostimulantes.

Os compostos da invenção podem apresentar igualmente interesse no tratamento de dores agudas ou crónicas tais como as dores pós-cirúrgicas, dores consequentes a uma amputação (dor do membro fantasma), dores associadas às lesões cancerosas, enxaquecas, neuropatias e dores musculares, tais como fibromialgias. Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados dentro do âmbito do tratamento de distúrbios ou de doenças envolvendo processos inflamatórios, tais como por exemplo, ao nível do tracto gastrointestinal: colite ulcerosa, doença de Crohn, sindrome do cólon irritável, diarreia e em 72 outros locais no organismo artrites (incluindo artrite reumatóide) e inflamações cutâneas tais como acne. Finalmente, os compostos da invenção podem ser úteis nos distúrbios endócrinos tais como o feocromocitoma e os distúrbios associados à contracção dos músculos lisos. Dentro do âmbito da presente invenção, o termo "composto marcador" designa os compostos da invenção, seus enantiómeros ou seus pró-fármacos utilizados ou não numa forma marcada permitindo a sua detecção por meios físicos como descrito acima. A marcação consiste na substituição de um ou mais átomos nos compostos da invenção por um isótopo de massa atómica ou de número de massa diferente do número de massa atómica ou de massa destes átomos tais como estes são normalmente encontrados na natureza. Esta pode igualmente consistir na adição aos compostos da invenção de grupos químicos portadores desses isótopos utilizando, por exemplo, reagentes de metilação. Os isótopos utilizados podem ser, por exemplo, radionuclidos isotópicos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, flúor, fósforo, enxofre, cloro, iodo ou tecnécio tais como, respectivamente, 2H, 3H, 41C, 13C, 14C, 13N, 150, 170, 18F, 35S,

Cl, I, I, I. Os compostos marcados podem ser sintetizados de acordo com os métodos descritos nos processos da presente invenção substituindo um ou mais reagentes no processo da síntese por reagentes idênticos contendo o ou os isótopos marcadores.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser consequentemente utilizados para a preparação de medicamentos, em particular de medicamentos destinados ao tratamento à prevenção, ao diagnóstico e/ou ao seguimento da evolução dos distúrbios ou da doenças referidos acima. 73

De acordo com um outros dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção.

Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os referidos excipientes são seleccionado de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendida, de entre os excipientes convencionais que são conhecidos do Especialista na técnica.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou o seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a seres humanos para profilaxia ou tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.

As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas da administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas dae administração rectal e implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. 74 A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes: 50.0 mg 223,75 mg 6, 0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3, 0 mg

Composto de acordo com a invenção Manitol

Croscaramelose sódica Amido de milho Hidroxipropil-metilcelulose Estearato de magnésio

As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estas estão geralmente compreendidas entre 5 mg e 1000 mg por dia pelo via oral para um adulto com doses unitárias indo de 1 mg a 250 mg de substância activa.

Geralmente, o médico irá determinar a posologia adequada de acordo com a idade, peso e todos os outros factores inerentes ao sujeito a ser tratado.

Lisboa, 10 de Novembro de 2010 75

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I)

(0 em que Ri representa um grupo heteroarilo ou arilo, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, hidroxilo, ciano, -NH2, -N02; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) ; R3 representa - um grupo - (CH2) n-NR4R5, em que n é igual a 2, 3 ou 4 e R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C7) ou então R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de 1 azoto que os contém, um grupo heterocicloalquilo(C3-C9) ; ou - um grupo -(CH2)mR6, em que m é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4 e R6 representa um grupo um grupo heterocicloalquilo(C3-C9) compreendendo, pelo menos, um átomo de azoto e ligado ao núcleo triazina por um átomo de carbono, estando o grupo heterocicloalquilo(C3-C9) eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo(C1-C4) ; ou então R3 e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um heterocicloalquilo(C5-C9) compreendendo 2 átomos de azoto; na condição que, quando R2 representa um fenilo, então R4 e Rs não representam simultaneamente um metilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 representar um grupo heteroarilo, estando o referido grupo heteroarilo eventualmente substituído com um ou mais grupos, seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7) , arilo, hidroxilo, ciano, -NH2, -N02; 2 no estado de base ou de sal de adiçao a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 representar um grupo heteroarilo ou arilo, estando os referidos grupos heteroarilo ou arilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , arilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri representar um grupo heteroarilo, estando o referido grupo heteroarilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4), arilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 representar um átomo de hidrogénio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R3 representar 3 - um grupo - (CH2) n-NR4R5, em que n é igual a 2, 3 ou 4 e R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo (C1-C4) ou então R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo heterocicloalquilo(C3-C7) ; ou - um grupo -(CH2)mR6, em que m é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4 e Rg representa um grupo heterocicloalquilo (C3-C7) compreendendo, pelo menos, um átomo de azoto e ligado ao núcleo triazina por um átomo de carbono, estando o grupo heterocicloalquilo(C3-C7) eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (C1-C4) ; na condição que, quando R4 representam um fenilo, então R4 e R5 não representam simultaneamente um metilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Ri representar um grupo indolilo, estando o referido grupo indolilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre átomos de halogéneo e grupos 4 alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7), arilo, -nh2, -N02; R2 representar um átomo de hidrogénio; R3 representar - um grupo - (CH2) n-NR4R5, em que n é igual a 2, 3 ou 4 e R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um grupo alquilo (Ci-C4) ou então R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo heterocicloalquilo (C3-C7); ou - um grupo -(CH2)mR6, em que m é igual aO, 1, 2, 3ou4e R6 representa um grupo heterocicloalquilo(C3-C7), estando o grupo heterocicloalquilo(C3-C7) eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo(C1-C4) ; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser seleccionado de entre: 5 6-(l-metil-lH-indol-3-il)-3-(3-piperidin-l-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(1-metil-lH-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-l,2,4-triazin 5- ona 3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(1-metil-lH-indol-3-il)-4H-l,2,4-triazin-5-ona 3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(1-metil-lH-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6- (l-metil-lfí-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-l-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(l-metil-lH-indol-3-il)-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] - 4fí-l,2,4-triazin-5-ona 6-(lH-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-l-il-propilamino)-4H 1.2.4- triazin-5-ona 6-(lH-indol-3-il)-3-(3-piperidin-l-il-propilamino)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 3 - [ (S)- (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-l,2,4-triazin-5-ona 3-[(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-l,2,4-triazin-5-ona) 6 6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2, 4-triazin-5-ona) 6-(naft-l-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(l-metil-5-metoxi-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6- (1-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6- (benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 6-(l-metil-5-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(l-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H- 1.2.4- triazin-5-ona 7 - 6-(4-(4-metilfenil))-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona 6-(l-metil-4-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilamino propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona.
9. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se fazer reagir o composto de fórmula geral (V) (V) H CK. .ISL .S

(V) em que Ri é tal como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, com uma amina de fórmula geral HNR2R3 (VI) em que R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1.
10. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se fazer reagir o composto de fórmula geral (VII),

H Hl 8 (VII) em que R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, com o composto de fórmula geral (II),

(ll) em que Ri é tal como definido na fórmula geral (I).
11. Medicamento, caracterizado por este compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal de adição deste composto com um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
12. Composição farmacêutica, caracterizada por esta compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato deste composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento, à prevenção, ao diagnóstico e/ou ao seguimento da evolução dos distúrbios ou da doenças psiquiátricas ou neurológicas do sistema nervoso central envolvendo deteriorações das funções cognitivas, atenção, faculdades de concentração, capacidades de aprendizagem e de memorização ou de processamento de informação sensorial, 9 doenças envolvendo processos neurodegenerativos espontâneos ou consequentes a lesões.
14. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento, à prevenção, ao diagnóstico e/ou ao seguimento da evolução das dores agudas ou crónicas.
15. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento, à prevenção, ao diagnóstico e/ou ao seguimento da evolução de doenças envolvendo fenómenos inflamatórios. Lisboa, 10 de Novembro de 2010 10