BRPI0806811A2

BRPI0806811A2 - derivados de purina

Info

Publication number: BRPI0806811A2
Application number: BRPI0806811-9A
Authority: BR
Inventors: Jorge Salas Solana; Carmen Almansa Rosales; Robert Soliva Soliva; Montserrat Fontes Ustrell; Marina Virgilli Bernado; Josep Comelles Espuga; Jose Javier Pastor Porras
Original assignee: Palau Pharma Sa
Priority date: 2007-01-23
Filing date: 2008-01-23
Publication date: 2011-09-13
Also published as: PE20090054A1; KR20090101281A; AU2008208801A1; MX2009007302A; RU2009131738A; WO2008090181A1; JP2010526027A; CL2008000192A1; US20100204187A1; EP2118105A1; CN101589043A; AR064996A1; CA2674875A1; TW200902017A

Abstract

DERIVADOS DE PURINA. A presente invenção refere-se a derivados de purina de fórmula em que os significados para os vários substituintes são como descritos na descrição. Estes compostos são úteis como inibidores de JAK3 cinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PURINA". Campo da invenção

A presente invenção refere-se a uma nova série de derivados de purina, bem como aos processos para sua preparação, às composições far- macêuticas compreendendo-os e ao seu uso em terapia.

Antecedentes da invenção

As Janus cinases (JAKs) são proteínas tirosina cinases cito- plasmáticas que desempenham papéis principais em séries de reação que modulam funções celulares no sistema linfo-hematopoiético que são cruciais para proliferação celular e sobrevivência celular. JAKs estão envolvidas na iniciação de eventos de sinalização disparados por citocina por ativação a- través de fosforilação de tirosina dos transdutores de sinal e ativadores de proteínas de transcrição (STAT). Sinalização de JAK/STAT foi implicada na mediação de muitas respostas imunes anormais tais como rejeição de trans- plante e doenças autoimunes, bem como em malignidades sólidas e hema- tológicas tais como Ieucemias e Iinfomas e em distúrbios mieloproliferativos, e tem desse modo emergido como um alvo interessante para intervenção de fármaco.

Quatro membros da família de JAK foram identificados até ago- ra: JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2. Ao contrário de JAK1, JAK2 e Tyk2, cuja ex- pressão é ubíqua, JAK3 é principalmente encontrada em células hematopoi- éticas. JAK3 está associada de uma maneira não-covalente com a subuni- dade yc dos receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 e IL-15. Estas citocinas desempenham um papel importante na proliferação e diferenciação de linfó- citos T. Células T de camundongo deficiente de JAK3 não respondem à IL-2. Esta citocina é fundamental na regulação de linfócitos Τ. A este respeito, é conhecido que anticorpos direcionados contra o receptor de IL-2 são capa- zes de prevenir rejeição de transplante. Em pacientes com imunodeficiência combinada severa X (X-SCID), níveis muito baixos de expressão de JAK3 bem como defeitos genéticos na subunidade yc do receptor foram identifica- dos, o que indica que imunossupressão é uma conseqüência de uma altera- ção na série de reação de sinalização de JAK3.

Estudos de animal têm sugerido que JAK3 não apenas desem- penha um papel crucial em maturação de linfócitos T e B, porém também que JAK3 é requerida para manter a função de linfócito. Modulação da ativi- dade imunológica através deste novo mecanismo pode revelar-se útil no tra- tamento de distúrbios proliferativos de célula T tais como rejeição de trans- plante e doenças autoimunes.

JAK3 foi também mostrada desempenhar um papel importante em mastócitos, porque desgranulação induzida por antígeno e liberação me- diadora foram descobertas serem substancialmente reduzidas em mastóci- tos de camundongos deficientes de JAK3. Deficiência de JAK3 não afeta proliferação de mastócito nem níveis de expressão de receptor de IgE. Por outro lado, mastócitos de JAK3-/- e JAK3+/+ contêm os mesmos mediadores intracelulares. Portanto, JAK3 parece ser essencial na liberação induzida por IgE de mediadores em mastócitos e sua inibição seria, desse modo, um tra- tamento eficaz para reações alérgicas.

Em conclusão, inibidores de JAK3 cinase foram reconhecidos como uma nova classe de agentes imunossupressores eficazes úteis para prevenção de rejeição de transplante e na prevenção ou tratamento de do- enças imunes, autoimunes, inflamatórias e proliferativas tais como psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, esclerose múltipla, doenças do intestino inflamatórias, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo I e complicações de diabetes, reações alérgicas e leucemia (vide por exemplo O1Shea J.J. e ou- tros, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. e outros, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. e outros, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).

Consequentemente, seria desejável fornecer novos compostos que são capazes de inibir séries de reação de sinalização de JAK/STAT, e em particular que são capazes de inibir atividade de JAK3, e que são bons candidatos de fármaco. Compostos devem exibir boa atividade em ensaios farmacológicos in vivo, boa absorção oral quando administrados pela rotina oral, bem como ser metabolicamente estáveis e exibir um perfil farmacociné- tico favorável. Além disso, compostos não devem ser tóxicos e exibir poucos efeitos colaterais.

Descrição da invenção

Um aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula I

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

R1 representa fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao grupo NH através de um átomo de C, cada dos quais pode ser opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico satu- rado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que Ri pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Ri pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3;

R2 representa fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, cada dos quais pode ser opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocícli- co saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros po- dem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO1 SO ou S02, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4;

R3 e R4 independentemente representam C^ alquila, C2^ alque- nila, C2-4 alquinila, halogênio, -CN, -NO2, -COR6, -CO2R6, -CONR6R6, -OR6, -OCOR5, -OCONR5R5, -OCO2R5, -SR61 -SO2R5, -SOR5l -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6, -NR7CONR6R6, -NR7CO2R5, -NR7SO2R5, -C(=N-OH)R5 ou Cy1, em que os grupos C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C2-4 al- quinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R6 e Cy1 po- de ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg;

R5 representa C1-4alquilal C2-4alquenila1 C2-4alquinila ou Cy21 em que os grupos C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila podem ser opcio- nalmente substituídos com um ou mais R10 e Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rn;

R6 representa hidrogênio ou R5;

R7 representa hidrogênio ou C1-4 alquila;

R8 representa halogênio, -CN1 -NO2l -COR13, -CO2R13l -CONR13R13l -OR13l -OCOR12, -OCONR12R12l -OCO2R12l -SR13l -SO2R12, -SOR12l -SO2NR13R13l -SO2NR7COR12l -NR13R13l -NR7COR13, -NR7CONR13R13l -NR7CO2R12l -NR7SO2R12l -C(=N-OH)R12 ou Cy2l em que Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11;

R9 representa C1-4 alquila que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R1O, ou R9 representa qualquer um dos significados des- critos para R14;

R10 representa halogênio, -CN1 -NO2l -COR16l -CO2R16, -CONR16R161 -OR161 -OCOR15l -OCONR15R15l -OCO2R15l -SR161 -SO2R15l -SOR15l -SO2NR16R16l -SO2NR7COR15l -NR16R161 -NR7COR161 -NR7CONR16R161 -NR7CO2R15l -NR7SO2R15l -C(sN-OH)R15 ou Cy2l em que Cy2 pode ser opcionalmente substituído com UmoUmaisR11;

R11 representa C1-4alquilal haloC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila, CianoC1-4 alquila ou qualquer um dos significados descri- tos para R14;

R12 representa C-m alquila, haloC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila, CianoC1-4 alquila, Cy3-C1-4alquila ou Cy2, em que Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11;

R13 representa hidrogênio ou R12;

R14 representa halogênio, -CN, -NO2, -COR18, -CO2R18, -CONR18R18, -OR18, -OCOR17, -OCONR17R17l-OCO2R17, -SR181-SO2R17, -SOR17l -SO2NR18R181 -SO2NR7COR17l -NR18R18, -NR7COR18, -NR7CONR18Ri8, -NR7CO2R17l -NR7SO2R17 ou -C(=N-OH)R17;

R15 representa C1-4 alquila, haloC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila, cianoC1-4 alquila ou Cy2, em que Cy2 pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R11;

R16 representa hidrogênio ou R15;

Ri7 representa C^ alquila, haloC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila ou cianoC1-4 alquila;

R18 representa hidrogênio ou R17;

ou dois grupos R17 ou dois grupos Ri8 no mesmo átomo de N podem ser ligados completando juntamente com o átomo de N um anel de 5 ou 6 membros saturado, que pode adicionalmente conter um ou dois hetero- átomos selecionados de N, S e O e que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;

Cy1 e Cy2 independentemente representam um anel carbocíclico monocíclico de 3 a 7 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático, e que pode opcionalmente conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que o referido anel pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2;

Cy3 representa um anel selecionado de (a)-(c):

<formula>formula see original document page 6</formula>

R19 representa hidrogênio ou C1-4 alquila.

A presente invenção também refere-se aos sais e solvatos dos compostos de fórmula I.

Alguns compostos de fórmula I podem ter centros quirais que podem dar origem a vários estereoisômeros. A presente invenção refere-se a cada um destes estereoisômeros e também misturas dos mesmos.

Os compostos de fórmula I são inibidores de JAK3 cinase e por- tanto podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por esta cinase.

Desse modo, outro aspecto da invenção refere-se a um compos- to de fórmula I

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que:

R1 representa fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao grupo NH através de um átomo de C1 cada dos quais pode ser opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico satu- rado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que Ri pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO1 SO ou SO2, e em que Ri pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3;

R2 representa fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, cada dos quais pode ser opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocícli- co saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros po- dem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4;

R3 e R4 independentemente representam C1-4 alquila, C2-4 alque- nila, C2-4 alquinila, halogênio, -CN, -NO2, -COR6, -CO2R6, -CONR6R6, -OR6, -OCOR5, -OCONR5R5, -OCO2R5, -SR6, -SO2R5, -SOR5, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6, -NR7CONR6R6, -NR7CO2R5, -NR7SO2R5, -C(=N-OH)R5 ou Cyi, em que os grupos C1.4 alquila, C2-4 alquenila e C2-4 al- quinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R8 e Cy1 po- de ser opcionalmente substituído com um ou mais R9;

R5 representa C1-4 alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila ou Cy2, em que os grupos C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila podem ser opcio- nalmente substituídos com um ou mais R10 e Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11;

R6 representa hidrogênio ou R5;

R7 representa hidrogênio ou C1-4alquila; R8 representa halogênio, -CN, -NO2, -COR13, -CO2R13l -CONR13R13l -OR13l -OCOR12l -OCONR12Ri2l -OCO2R12l -SR13l -SO2R12, -SOR12l -SO2NR13R13, -SO2NR7COR12, -NR13R13, -NR7COR13, -NR7CONR13R13, -NR7CO2R12l -NR7SO2R12l -C(=N-OH)R12 ou Cy2l em que Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11;

R9 representa C1-4 alquila que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R10, ou R9 representa qualquer um dos significados des- critos para R14;

R10 representa halogênio, -CN1 -NO2l -COR16l -CO2R16, -CONR16R16, -OR16, -OCOR15, -OCONR15R15, -OCO2R15, -SR16l -SO2R15l -SOR15l -SO2NR16R16, -SO2NR7COR15, -NR16R16, -NR7COR16, -NR7CONR16R16, -NR7CO2R15l -NR7SO2R15l -C(=N-OH)R15 ou Cy2l em que Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11;

R11 representa C1-4 alquila, haloC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila, CianoC1^4 alquila ou qualquer um dos significados descri- tos para R14;

R12 representa C1-4 alquila, haloC^ alquila, C^alcóxiC^alquila, hidróxiC1-4 alquila, CianoC1-4 alquila, Cy3-C1-4 alquila ou Cy2l em que Cy2 po- de ser opcionalmente substituído com um ou mais R11;

R13 representa hidrogênio ou R12;

R14 representa halogênio, -CN, -NO2l -COR18l -CO2R18l -CONR18R18l -OR18l -OCOR17, -OCONR17R17l -OCO2R17, -SR18, -SO2R17, -SOR17, -SO2NR18R18, 30 -SO2NR7COR17, -NR18R18, -NR7COR18, -NR7CONR18R18, -NR7CO2R17l -NR7SO2Ri7 ou -C(=N-OH)R17;

R16 representa hidrogênio ou R15;

R17 representa C1-4 alquila, haloC-M alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila ou CianoC1-4 alquila;

R18 representa hidrogênio ou R17; ou dois grupos R17 ou dois grupos R1S no mesmo átomo de N podem ser ligados completando juntamente com o átomo de N um anel de 5 ou 6 membros saturado, que pode adicionalmente conter um ou dois hetero- átomos selecionados de N, S e O e que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila;

Cy3 representa um anel selecionado de (a)-(c):

<formula>formula see original document page 9</formula>

R19 representa hidrogênio ou C 1-4 alquila, para uso em terapia.

Outro aspecto desta invenção refere-se a uma composição far- macêutica, que compreende um composto de fórmula I ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por JAKs1 particularmente JAK3.

Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença selecionada de rejeição de transplante; doenças imunes, auto- imunes ou inflamatórias; doenças neurodegenerativas; e distúrbios prolifera- tivos. Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada de rejeição de transplante e doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias.

Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença selecionada de rejeição de transplante, artrite reumatoide, artri- te psoriática, psoríase, diabetes tipo I, complicações de diabetes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócito, leucemias, Iinfomas e complicações tromboembóli- cas e alérgicas associadas com leucemias e linfomas.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamen- to ou prevenção de doenças mediadas por JAKs, particularmente JAK3.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamen- to ou prevenção de uma doença selecionada de rejeição de transplante; do- enças imunes, autoimunes ou inflamatórias; doenças neurodegenerativas; e distúrbios proliferativos. Em uma modalidade preferida, a doença é selecio- nada de rejeição de transplante e doenças imunes, autoimunes ou inflamató- rias.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamen- to ou prevenção de uma doença selecionada de rejeição de transplante, ar- trite reumatoide, artrite psoriática, psoríase, diabetes tipo I, complicações de diabetes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócito, leucemias, linfomas e complica- ções tromboembólicas e alérgicas associadas com Ieucemias e linfomas.

Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por JAKs1 particular- mente JAK3.

Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento ou prevenção de uma doença selecionada de rejeição de transplante; doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias; doenças neuro- degenerativas; e distúrbios proliferativos. Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada de rejeição de transplante e doenças imunes, autoi- munes ou inflamatórias.

Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento ou prevenção de uma doença selecionada de rejeição de transplante, artrite reumatoide, artrite psoriática, psoríase, diabetes tipo I, complicações de diabetes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócito, leucemias, linfomas e complicações tromboembólicas e alérgicas associadas com Ieu- cemias e linfomas.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir uma doença mediada por JAKs, particularmente JAK3, em um indivíduo em necessidade do mesmo, especialmente um ser humano, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir uma doença selecionada de rejeição de transplante, doen- ças imunes, autoimunes ou inflamatórias, doenças neurodegenerativas, e distúrbios proliferativos em um indivíduo em necessidade do mesmo, espe- cialmente um ser humano, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada de rejeição de transplante e doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir uma doença selecionada de rejeição de transplante, artrite reumatoide, artrite psoriática, psoríase, diabetes tipo I, complicações de dia- betes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócito, leucemias, Iinfomas e complica- ções tromboembólicas e alérgicas associadas com leucemias e Iinfomas em um indivíduo em necessidade do mesmo, especialmente um ser humano, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I como definido acima, que compreende:

(a) reagir um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que Ri e R2 têm o significado previamente descrito e Pi representa um grupo de proteção amina, seguido se requerido pela remoção do grupo de proteção; ou

(b) reagir um composto de fórmula X com um composto de fór- mula Ill

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R1 e R2 têm o significado previamente descrito, Pi representa um grupo de proteção amina, e Ra e Rb representam H ou C1-4 alquila, ou pode ser ligado formando juntamente com os átomos de B e O um anel de 5 ou 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos metila, seguido se requerido pela remoção do grupo de proteção; ou

(c) reagir um composto de fórmula XV com um composto de

fórmula XII

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R4* representa -NR6R6 ou Cy1 ligado através de um átomo de N ao anel de piridina, cada R25 independentemente representa hidrogênio, halo- gênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, haloC1-4 alcóxi ou -SC1-4 alquila, P1 representa um grupo de proteção amina e R1, Cy1 e R6 têm o significado previamente descrito, seguido se requerido pela remoção do grupo de proteção; ou

(d) converter, em uma pluralidade de etapas, um composto de fórmula I em outro composto de fórmula I.

Nas definições acima, o termo C1-4 alquila, como um grupo ou parte de um grupo, significa uma cadeia alquila reta ou ramificada que con- tém de 1 a 4 átomos de carbono e inclui os grupos metila, etila, propila, iso- propila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.

Um grupo C2-4 alquenila significa uma cadeia alquila reta ou ra- mificada que contém de 2 a 4 átomos de C, e também contém uma ou duas ligações duplas. Exemplos incluem os grupos etenila, 1-propenila, 2-pro- penila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila e 1,3-butadienila.

Um grupo C2-4 alquinila significa cadeia alquila reta ou ramificada que contém de 2 a 4 átomos de C, e também contém uma ou duas ligações triplas. Exemplos incluem os grupos etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila e 1,3-butadi-inila.

Um grupo C1^ alcóxi, como um grupo ou parte de um grupo, sig- nifica um grupo -OC1-4 alquila, em que a porção C1-4 alquila tem o mesmo significado como previamente descrito. Exemplos incluem metóxi, etóxi, pro- póxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e ferc-butóxi.

Um grupo halogênio ou sua abreviação halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Um grupo C1-4alcóxiC1-4alquila significa um grupo resultando da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alquila com um ou mais grupos C1-4 alcóxi, que podem ser iguais ou diferentes. E- xemplos incluem, entre outros, os grupos metoximetila, etoximetila, propoxi- metila, isopropoximetila, butoximetila, isobutoximetila, sec-butoximetila, terc- butoximetila, dimetoximetila, 1-metoxietila, 2-metoxietila, 2-etoxietila, 1,2- dietoxietila, 1-butoxietila, 2-sec-butoxietila, 3-metoxipropila, 2-butoxipropila, 1-metóxi-2-etoxipropila, 3-terc-butoxipropila e 4-metoxibutila.

Um grupo haloC1-4 alquila significa um grupo resultando da subs- tituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alquila com um ou mais átomos de halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo), que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos incluem, entre outros, os grupos trifluorometila, fluorometila, 1-cloroetila, 2-cloroetila, 1-fluoroetila, 2-fluo- roetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-fluoro- propila, 3-cloropropila, 2,2,3,3-tetrafluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, heptafluoropropila, 4-fluorobutila e nonafluorobutila.

Um grupo haloC1-4 alcóxi significa um grupo resultando da subs- tituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alcóxi com um ou mais átomos de halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo), que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos incluem, entre outros, os grupos trifluorometóxi, fluorometóxi, 1-cloroetóxi, 2-cloroetóxi, 1-fluoroetóxi, 2- fluoroetóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 3- fluoropropóxi, 3-cloropropóxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropóxi, 2,2,3,3,3-penta- fluoropropóxi, heptafluoropropóxi, 4-fluorobutóxi e nonafluorobutóxi.

Um grupo hidróxiC1-4 alquila significa um grupo resultando da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alquila com um ou mais grupos hidróxi. Exemplos incluem, entre outros, os grupos hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 1,2-di-idroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 1-hidroxipropila, 2,3-di-idroxipropila, 4-hidroxibutila, 3-hidro- xibutila, 2-hidroxibutila e 1-hidroxibutila.

Um grupo cianoC1-4 alquila significa um grupo resultando da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alquila com um ou mais grupos ciano. Exemplos incluem, entre outros, os grupos cianometila, dicianometila, 1-cianoetila, 2-cianoetila, 3-cianopropila, 2,3- dicianopropila e 4-cianobutila.

Um grupo Cy3-C1-4 alquila significa um grupo resultando da subs- tituição de um átomo de hidrogênio de um grupo C1-4 alquila com um grupo Cy3. Exemplos incluem, entre outros, os grupos (morfolin-4-il)metila, 2- (morfolin-4-il)etila, 3-(morfolin-4-il)propila, 4-(morfolin-4-il)butila, (piperazin-1- il)metila, (4-metilpiperazin-1-il)metila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etila, 3-(4-metil- piperazin-1 -il)propila, 4-(4-metilpiperazin-1 -il)butila, (4-etilpiperazin-1 -il)meti- la, (4-propilpiperazin-1-il)metila, (4-butilpiperazin-1-il)metila, (1,1-dioxotiomor- folin-4-il)metila, 2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)etila, 3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il) propila e 4-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)butila.

Um grupo Cy2a-C1-4 alquila significa um grupo resultando da substituição de um átomo de hidrogênio de um grupo C1-4 alquila com um grupo Cy2a como definido abaixo.

O termo Cy1 ou Cy2 refere-se a um anel carbocíclico monocíclico de 3 a 7 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático, e que opcionalmente contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O. Quando Cy1 ou Cy2 é saturado ou parcialmente insaturado, um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2. Cyi e Cy2 podem ser opcionalmente substituídos como descrito acima na definição de um composto de fórmula I; se substituídos, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem ser colocados em qualquer posição disponível. Cy1 e Cy2 podem ser ligados ao restante da molécula através de qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Exemplos de Cy1 e Cy2 incluem, entre ou- tros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, azetidini- Ia1 aziridinila, oxiranila, oxetanila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidini- Ia1 oxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, tiazolidinila, dioxanila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, piperazinila, homopiperazinila, piperidi- nila, piranila, tetra-hidropiranila, azepinila, oxazinila, oxazolinila, pirrolinila, tiazolinila, pirazolinila, imidazolinila, isoxazolinila, isotiazolinila, ciclobutanoni- Ia1 ciclopentanonila, ciclo-hexanonila, ciclo-heptanonila, 2-oxo-pirrolidinila, 2- oxo-piperidinila, 4-oxo-piperidinila, 2(1H)-piridonila, 2(1H)-pirazinonila, 2(1 H)- pirimidinonila, 3(2H)-piridazinonila, azetidinonila, imidazolidinonila, oxazolidi- nonila, fenila, naftila, tienila, furila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piri- dila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, ben- zofuranila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, benzotiofenila, benzotiazoli- la, quinolinila, isoquinolinila, ftaIaziniIa, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, indazolila, imidazopiridinila, pirrolopiridinila, tienopiridinila, imida- zopirimidinila, imidazopirazinila, imidazopiridazinila, pirazolopirazinila, pirazo- lopiridinila, pirazolopirimidinila, benzo[1,3]dioxolila, ftalimidila, 1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuranila, 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofuranila, 2-oxo-2,3-di-hi- dro-1H-indolila, 1-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolini- la, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolinila e 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolinila.

Em um composto de fórmula I R1 e R2 representam um grupo fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros que é ligado através de um átomo de C ao grupo NH1 no caso de Rii e ao anel de purina, no caso de R2. Tanto o grupo fenila quanto o heterociclo aromático de 5 ou 6 mem- bros podem ser opcionalmente fundidos a um anel heterocíclico ou carbocí- clico de 5 ou 6 membros que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Os grupos Ri e R2 podem desse modo ser monocíclicos ou bicí- clicos e podem conter de 1 a 4 heteroátomos no total selecionados de Ν, O e S. Quando o segundo anel, que é, o anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros fundidos, é saturado ou parcialmente insaturado, um ou mais átomos de C ou S do referido anel podem ser opcionalmente oxidados for- mando grupos CO1 SO ou SO2. Ri pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3 e R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4, como indicado acima na definição de um composto de fórmula I. Cada R3 e cada R4 é independentemente selecionado da lista de possíveis significados para os referidos grupos indicados na definição de um composto de fórmula I. Se presentes, os substituintes sobre R1 ou R2 podem ser colocados em qualquer posição disponível. Exemplos de Ri e R2 incluem, entre outros, fe- nila, naftila, tienila, furila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, 1,3,4-oxa- diazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, piridila, pira- zinila, pirimidinila, piridazinila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, benzofurani- Ia1 isobenzofuranila, indolila, isoindolila, benzotiofenila, benzotiazolila, quino- linila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridi- nila, indazolila, imidazopiridinila, pirrolopiridinila, tienopiridinila, imidazopiri- midinila, imidazopirazinila, imidazopiridazinila, pirazolopirazinila, pirazolopiri- dinila, pirazolopirimidinila, benzo[1,3]dioxolila, ftalimidila, 1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuranila, 1,3-dioxo-1,3-di-hidroisobenzofuranila, 2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indolila, 1-oxo-2,3-di-hidro-1 /-/-isoindolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoli- nila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 1-0X0-1,2-di-hidroisoquinolinila e 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolinila.

Nas definições acima de Cy1, Cy2, Ri e R2, quando os exemplos listados referem-se a um biciclo em termos gerais, todas as possíveis dispo- sições dos átomos são incluídas. Desse modo, por exemplo, o termo pirazo- Iopiridinila pode incluir grupos tais como 1/-/-pirazolo[3,4-b]piridinila, M-I- pirazolo[1,5-a]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-c]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-c]piridinila e 1H-pirazolo[4,3-6]piridinila; o termo imidazopirazinila pode incluir grupos tais como 1H-imidazo[4,5-ò]pirazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila e imidazo[1,5- a]pirazinila; e o termo pirazolopirimidinila pode incluir grupos tais como 1H- pirazolo[3,4-c/|pirimidinila, 1/-/-pirazolo[4,3-c/]pirimidinila, pirazolo[1,5-a] piri- midinila e pirazolo[1,5-c]pirimidinila.

Quando nas definições usadas em toda a presente especifica- ção para grupos cíclicos os exemplos fornecidos referem-se a um radical de um anel em termos gerais, por exemplo piridila, tienila ou indolila, todas as possíveis posições de ligação são incluídas, a menos que qualquer limitação seja mencionada na definição do grupo correspondente, por exemplo as quais o anel é ligado através de um átomo de C em Ri e R2, em cujo caso tal limitação aplica-se. Desse modo por exemplo, nas definições para Cyi e Cy2, que não incluem qualquer limitação com referência à posição de liga- ção, o termo piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; tienila inclui 2-tienila e 3-tienila; e indolila inclui 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila e 7-indolila.

A expressão "opcionalmente substituído com um ou mais" signi- fica que um grupo pode ser substituído com um ou mais, preferivelmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais preferivelmente com 1, 2 ou 3 substituin- tes, e ainda mais preferivelmente 1 ou 2 substituintes, contanto que o referi- do grupo tenha bastante posições suscetíveis de ser substituídas. Os substi- tuintes podem ser iguais ou diferentes e podem ser colocados em qualquer posição disponível.

Quando na definição de um substituinte dois ou mais grupos com a mesma numeração são indicados (por exemplo -NR7CONR6R6, - NR16R16, -CONRi8Rie1 etc.), isto não significa que eles devem ser iguais. Ca- da um deles é independentemente selecionado da lista de possíveis signifi- cados fornecida para o referido grupo, e portanto eles podem ser iguais ou diferentes.

A invenção desse modo refere-se aos compostos de fórmula I como definido acima.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa fenila ou piridila, que pode ser opcionalmen- te fundida a um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que Ri pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Ri pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa fenila, piridila ou um anel de fórmula Ria,

<formula>formula see original document page 19</formula>

R1a

em que no anel A X1, X2 e X3 são selecionados de C, N1 O e S e as linhas tracejadas representam ligações simples ou duplas, em que um ou dois átomos de C ou S do anel A podem ser opcionalmente oxidados for- mando grupos CO1 SO ou SO2, e em que os grupos fenila, piridila e Ria po- dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R3.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa fenila, 3-piridila, 4-piridila ou um anel de fór- mula R1a, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa fenila, piridila, benzo[1,3]dioxolila ou benzo- oxazolila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa fenila, 3-piridila, 4-piridila, 5-benzo [1,3]dioxolila ou 6-benzo-oxazolila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais R3.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa fenila substituída com um ou mais R3.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa fenila substituída com um, dois ou três R3.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R1 representa fenila substituída com um ou dois R3. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Ri representa fenila substituída com um ou dois R3, que são colocados nas posições 3, 4 e/ou 5 do anel de fenila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halo- gênio, -CN1 -COR6, -CO2R6, -CONR6R6, -OR6, -SR6, -SO2R5, -SO2NR6R6l -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6, -NR7CONR6R6, -NR7SO2R5 ou Cyi1 em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cyi pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halo- gênio, -CN1 -OR61 -SO2R5, -SO2NR6R61 -SO2NR7COR5l -NR6R61 -NR7COR6, -NR7SO2R5 ou Cy1, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cy1 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halo- gênio, haloCi-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila, C1-4alcóxiC^alquila, -CN1 -OR61 -SO2R5l -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR61 -NR7SO2R5 ou Cy1, em que Cy1 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Cyi em R3 é Cy1a e Cy1a representa um heterociclo mono- cíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos sele- cionados de N, S e O, em que o referido anel pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2, em que o referido Cy1a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Cy1 em R3 é Cy1c e Cy1c representa um heterociclo mono- cíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos sele- cionados de N, S e O com a condição de que contenha pelo menos 1 átomo de N1 em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO1 SO ou SO2, e em que o referido Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Cy1 em R3 representa um anel selecionado de (i)-(iii):

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que Rga representa hidrogênio ou C1-4 alquila, e R9b representa hidrogê- nio, C1-4 alquila ou hidróxi.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halo- gênio, -OR6, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1a, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cy1a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halo- gênio, hidróxiC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, -OR6, Cy2aC1-4 alquila, - SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg, e em que Cy2a represen- ta um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou heteroátomos selecionados de N, S e O e que pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2, e em que o referido Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rn.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R3 independentemente representa Cm alquila, halo- gênio, hidróxiC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, -OR6, Cy2aC1-4 alquila, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou um anel de fórmula (i)-(iii), em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rn.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 em R3 representa hidrogênio ou R5 e R5 representa C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R10.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 em R3 representa hidrogênio ou R5 e R5 representa C1-4 alquila, hidróxi C1-4 alquila ou C1-4alcóxiC1-4alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa fenila substituída com um ou mais R3; cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, haloC1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, -CN, -OR6, -SO2R5, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR61 -NR7SO2R5 ou Cy1a, em que Cyia pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9; e

Cyia representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que o referido anel pode ser ligado ao restante da molécula através de qual- quer átomo de C ou N disponível, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1b:

<formula>formula see original document page 22</formula>

um de R21, R22 e R23 representa hidróxiC1-4 alquila, -CN1 -OR6, -SO2NR6R6, -NR7COR6, -NR7SO2R5 ou Cy1a, em que Cy1a pode ser opcio- nalmente substituído com um ou mais R9; e

o restante de R21, R22 e R23 bem como R2O e R24 são indepen- dentemente selecionados de hidrogênio, C1-4 alquila, halogênio e C1-4 alcóxi.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

Ri representa fenila substituída com um ou mais, preferivelmen- te um ou dois R3; e

cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OR6, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1a, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cy1a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa fenila substituída com um ou mais, preferivelmen- te um ou dois R3; e

cada R3 independentemente representa C1.4 alquila, halogênio, hidróxiC1-4 alquila, C1-4 alcóxiC1-4 alquila, -OR6, Cy2aC1-4 alquila, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcio- nalmente substituído com um ou mais Rg1 e em que Cy2a pode ser opcional- mente substituído com um ou mais Rn.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa fenila substituída com um ou dois R3, que são co- locados nas posições 3, 4 e/ou 5 do anel de fenila; e cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio,

hidróxiC1-4 alquila, C1-4 alcóxiC^alquila, -OR6, Cy2aC1-4 alquila, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1-c, em que Cy1c pode ser opcio- nalmente substituído com um ou mais R9, e em que Cy2a pode ser opcional- mente substituído com um ou mais Rn.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, hidróxiCi^ alquila, CalcóxiC^alquila, -OR6, Cy2aCM alquila, -SO2NR6Re, -SO2NR7COR5, -NR6R61 -NR7COR6 ou um anel de fórmula (i)-(iii), em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rn.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa fenila substituída com um ou dois R3, que são co- locados nas posições 3, 4 e/ou 5 do anel de fenila; e

cada R3 independentemente representa Cm alquila, halogênio, hidróxiC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, -OR6, Cy2aCM alquila, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou um anel de fórmula (i)-(iii), em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1c:

<formula>formula see original document page 24</formula>

R3 representa C1-4 alquila,NR6R6,-SO2NR6R6-SO2NR7COR5- NR7COR6 ou Cy1c, em que o grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1c:

<formula>formula see original document page 24</formula>

Ric

R3 representa Cm alquila, -NR6R6, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -

; e

R1c R3 representa hidroxiC1-4 alquila, Cy2aC1-4 alquila, -NR6R6,-

SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR7COR6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcio- nalmente substituído com um ou mais R9 e Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1c:

<formula>formula see original document page 25</formula>

R3 representa hidróxiC1-4 alquila, Cy2aC1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR7COR6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser op- cionalmente substituído com um ou mais R9 e Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11;

R5 representa C1-4 alquila, hidróxiC11-4 alquila ou C1-4alcóxiC1- 4alquila; e

R6 representa hidrogênio ou R5.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1c:

<formula>formula see original document page 25</formula>

R3 representa -SO2NR6R6, -NR7COR6 ou Cy2aC1-4 alquila, em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1c: <formula>formula see original document page 26</formula>

R3 representa -SO2NR6Re, -NR7COR6 ou Cy2aCi^ alquila, em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rn; e

R6 representa hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais R10

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1c:

<formula>formula see original document page 26</formula>

R3 representa -SO2NR6R6, -NR7COR6 ou Cy2aCi^t alquila, em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rn; e

R6 representa hidrogênio, C1-4 alquila, hidróxiCi-4 alquila ou C1- 4alcóxiC1-4alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1c:

<formula>formula see original document page 26</formula>

R3 representa -SO2NR6R6, -NR7COR6 ou Cy2aC1-4 alquila, em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rn; e R6 representa hidrogênio ou C1-4 alquila. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula Rid:

<formula>formula see original document page 27</formula>

R3 representa C1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6R6 ou Cy1c, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6 e Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1d".

<formula>formula see original document page 27</formula>

R3 representa hidróxiC1-4 alquila, Cy2aC1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6R6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg e em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Ri 1.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula Rm:

<formula>formula see original document page 27</formula>

-SO2NR6R6 ou Cy1c em que Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg e em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; e

<formula>formula see original document page 27</formula>

R3 representa hidróxiC1-4 alquila, Cy2aC1-4 alquila, -NR6R6,

R6 representa hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substitu- ida com um ou mais R10.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1d:

<formula>formula see original document page 28</formula>

R3 representa hidróxiCi^ alquila, Cy2aC1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6Re ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9 e em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; e

R6 representa hidrogênio, C1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila ou C1- 4alcóxiC1-4alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1d:

<formula>formula see original document page 28</formula>

R3 representa hidróxiC^ alquila, Cy2aC1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6R6 ou um anel de fórmula (i)-(iii), em que Cy2a pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R11;

<formula>formula see original document page 28</formula>

R6 representa hidrogênio, C1-4 alquila, MdroxiC1-4 alquila ou C1-4 alcóxiC1-4alquila; R9a representa hidrogênio ou C1-4 alquila; e

Rgb representa hidrogênio, C1-4 alquila ou hidróxi.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de

fórmula I em que:

Ri representa um anel de fórmula R1d:

<formula>formula see original document page 29</formula>

R3 representa -SO2NR6Re ou Cy1c opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

Ri representa um anel de fórmula R1d:

<formula>formula see original document page 29</formula>

R3 representa -SO2NReRe ou Cy1c opcionalmente substituído com um ou mais Rg; e

R6 representa hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais Ri0-

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1d:

<formula>formula see original document page 29</formula>

R3 representa Cy1c opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de

fórmula I em que: R1 representa um anel de fórmula R1d:

<formula>formula see original document page 30</formula>

R3 representa um anel de fórmula (i)-(iii)

<formula>formula see original document page 30</formula>

R9a representa hidrogênio ou C1-4 alquila; e

R9b representa hidrogênio, C1-4 alquila ou hidróxi.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1e:

<formula>formula see original document page 30</formula>

R26 representa halogênio ou -SO2NR6Re; e

R27 representa C1-4 alquila, C1-4alcoxialquila ou -OR6.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1e:

<formula>formula see original document page 30</formula> R26 representa halogênio ou -SO2NR6R6;

R27 representa C1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila ou -OR6; e

R6 representa hidrogênio, C1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila ou C1-4 alcóxiC1-4alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um anel de fórmula R1e:

<formula>formula see original document page 31</formula>

R1e

R26 representa halogênio ou -SO2NR6R6;

R27 representa C1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila ou -OR6; e

R6 representa hidrogênio ou C1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R1 representa um grupo selecionado de R1c e R1d:

<formula>formula see original document page 31</formula>

R3 em R1c representa -SO2NR6R6, -NR7COR6 ou Cy2aC1-4 alquila, em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11 ; e

R3 em R1d representa -SO2NR6R6 ou Cy1c opcionalmente substi- tuído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que: R1 representa um grupo selecionado de R1c e R1d: <formula>formula see original document page 32</formula>

R3 em Ric representa -SO2NR6R6, -NR7COR6 ou Cy2aCM alquila, em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11;

R3 em R1d representa -SO2NR6R6 ou Cy1c opcionalmente substi- tuído com um ou mais R9; e

R6 representa hidrogênio ou C1-4 alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais R10.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, que pode ser opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, par- cialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 pode con- ter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que os átomos ad- jacentes ao átomo de C na posição de ligação ao anel de purina são átomos de C, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa fenila, piridila, indolila ou tienila, que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa fenila, 3-piridila, 5-indolila ou 3-tienila que podem todos ser opcionalmente substituídos com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa fenila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa fenila substituída com um ou mais R4. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 mem- bros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, que pode ser op- cionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parci- almente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R2 pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 mem- bros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, que pode ser op- cionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parci- almente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que os átomos adjacentes ao átomo de C na posição de ligação ao anel de purina são átomos de C, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 mem- bros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, que pode ser op- cionalmente fundido a um anel heterocíclico ou carbocíclico aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que os átomos adjacentes ao átomo de C na posição de liga- ção ao anel de purina são átomos de C, e em que R2 pode ser opcionalmen- te substituído com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 mem- bros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, em que R2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, e em que R2 pode ser op- cionalmente substituído com um ou mais R4. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 mem- bros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, em que R2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N1 O e S, em que os átomos adjacen- tes ao átomo de C na posição de ligação ao anel de purina são átomos de C, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 3-piridila, 5-indolila, 3-pirrolila, 3-tienila ou 4- pirazolila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 3-piridila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 4-pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 3-tienila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 5-indolila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 3-pirrolila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 é opcionalmente substituído com um ou dois R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 3-piridila substituída com um ou dois R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 4-pirazolila substituída com um ou dois R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 3-tienila substituída com um ou dois R4. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 5-indolila substituída com um ou dois R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa 3-pirrolila substituída com um ou dois R4.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R4 independentemente representa C1-4 alquila, halo- gênio, -CN, -COR6, -CO2R6, -CONR6R6, -OR6, -SR6, -SO2R5, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6, -NR7CONR6R61 -NR7SO2R5 ou Cy1, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cy1 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R4 independentemente representa C1-4 alquila, halo- gênio, -CN1-CONR6R61 -OR6, -SR6, -SO2R5, -SO2NR6R61-NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1, em que Cy1 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Cy1 em R4 é Cy1b e Cy1b representa um heterociclo mono- cíclico saturado de 3 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecio- nados de N1 S e O1 em que o referido anel pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2, em que o referido Cy1b pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Cy1 em R4 é Cy1d e Cy1d representa um heterociclo mono- cíclico saturado de 3 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecio- nados de N, S e O com a condição de que pelo menos contenha 1 átomo de N, em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, em que o referido Cy1d pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que Cy1 em R4 é Cy1c e Cy1c representa um heterociclo mono- cíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos sele- cionados de N, S e O com a condição de que contenha pelo menos 1 átomo de N1 em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO1 SO ou SO2, e em que o referido Cy 1 c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

cada R4 independentemente representa C1^ alquila, halogênio, - CN1 -CONR6R6, -OR6, -SR6, -SO2R5, -SO2NR6R6i -NR6R6, -NR7COR6 ou Cyib, em que Cyib pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R4 independentemente representa C1^ alquila, halo- gênio, -CONR6R6, -SR6, -SOR5, -SO2R5, -NR6R6, -NR7SO2R5, -NR7CONR6R6 ou Cyid, em que o grupo C^ alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R6 e Cyid pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que cada R4 independentemente representa Ci-4 alquila, ha- logênio, hidróxiCi.4 alquila, C^alcóxiC^alquila, -CONR6R6, -SR6, -SOR5, -SO2R5, -NR6R6, -NR7SO2R5, -NR7CONR6R6 ou Cy1ci em que Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 em R4 representa hidrogênio ou R5 e R5 representa C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R1O-

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R6 em R4 representa hidrogênio ou R5 e R5 representa C1-4 alquila, hidroxiC1-4 alquila ou C1-4alcóxiC1-4alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa fenila, piridila, indolila ou tienila que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R4; e R4 representa C1-4 alquila, halogênio, -CN, -CONR6Re, -OR6, -SR6, -SO2R5, -SO2NR6R6, -NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1b, em que Cy1b pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa fenila, piridila, indolila ou tienila que pode ser op- cionalmente substituída com um ou mais R4; e

R4 representa C1-4 alquila, halogênio, -CN, -CONR6R6, -OR6, - SR6, -SO2R5, -SO2NR6R6, -NR6R6 ou -NR7COR6.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula R2a:

<formula>formula see original document page 37</formula>

R4 representa -OR6, -NR6R6 ou Cy1b, em que Cy1b pode ser op- cionalmente substituído com um ou mais Rg;

X representa CR25 ou N; e

cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio,

alquila, C1-4alcóxi, haloC1-4alcóxi ou -SC1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula R2a:

<formula>formula see original document page 37</formula>

R4 representa -OR6, -NR6R6 ou Cy1b, em que Cy1b pode ser op- cionalmente substituído com um ou mais R9; X representa N; e

cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, haloC1-4 alcóxi ou -SC1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 38</formula>

cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 38</formula>

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 38</formula>

R4 representa -NReRõ ou Cy1d, em que Cy1d pode ser opcional- mente substituído com um ou mais Rg; e

cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

R4 representa -NR6Re ou Cyid, em que Cyid pode ser opcional- mente substituído com um ou mais Rg.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

R4 representa -NR6Re ou Cyic, em que Cyic pode ser opcional- mente substituído com um ou mais Rg; e

cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 39</formula>

R4 representa -NR6R6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R9.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 40</formula>

R4 representa -NR6R6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R9;

R6 representa C1^ alquila opcionalmente substituída com um ou mais R10; e

cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 40</formula>

R4 representa -NR6R6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R9; e

R6 representa C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R10.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 41</formula>

R4 representa -NR6Re ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R9;

R6 representa C1-4 alquila, hidroxiC1-4 alquila ou C1-4alcoxiC1- 4alquila;

R9 representa C1-4 alquila, -OR18, -CONR18R18 ou -COR18; e cada R2õ independentemente representa hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 41</formula>

R4 representa -NR6R8 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R9;

R6 representa C1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila ou C1-4alcoxiC1- 4alquila; e

R9 representa C1-4 alquila, -OR18, -CONR18R18 ou -COR18.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de formal I em que:

R2 representa um grupo de formula:

<formula>formula see original document page 41</formula>

R4 representa -NR6R6; F6 representa Ch alquila opcionalmente substituída com um ou mais R10; e

cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 42</formula>

R4 representa -NR6R6;

R6 representa C1-4 alquila, opcionalmente substituida com um ou mais R10.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 42</formula>

R4 representa -NReRe; e

R6 representa C1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila ou C1-4alcóxiC1- 4alquila; e

cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 43</formula>

R4 representa -NR6R6; e

R6 representa C1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila ou C1-4alcóxiC1-4 alquila.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 43</formula>

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 43</formula>

R4 representa C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R8.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 43</formula>

R4 representa C1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila ou C1-4alcóxiC1-4 alquila. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que R2 representa

<formula>formula see original document page 44</formula>

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de

fórmula I em que R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 44</formula>

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 44</formula>

R4 representa -CONR6R6, -SR6, -SOR5, ou -SO2R5-

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 44</formula>

R4 representa -CONR6R6, -SR6, -SOR5, ou -SO2R5; R5 representa C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou

mais R10; e

R6 representa hidrogênio ou R5.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 45</formula>

R4 representa -CONR6R6, -SR6, -SOR5, ou -SO2R5; R5 representa C1-4 alquila, haloC1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila ou C1-4alcóxiC1-4alquila; e

R6 representa hidrogênio ou R5.

<formula>formula see original document page 45</formula>

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 45</formula>

R4 representa -NR6R6, -NR7SO2R5l ou -NR7CONR6R6.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 45</formula> R4 representa -NR6R6, -NR7SO2R5, ou -NR7CONR6R6;

R5 representa C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R10; e

R6 representa hidrogênio ou R5.

Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula I em que:

R2 representa um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 46</formula>

R4 representa -NR6R6, -NR7SO2R5, ou -NR7CONR6R6; R5 representa C1-4 alquila, hidróxiCM alquila ou C-MalcóxiCi-4 alquila; e

R6 representa hidrogênio ou R5.

Além disso, a presente invenção abrange todas as possíveis combinações das modalidades particulares e preferidas descritas acima.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I que fornece mais do que 50% de inibição de atividade de JAK3 em μΜ, mais preferivelmente em 1 μΜ e ainda mais preferivelmente em 0,1 μΜ, em um ensaio de JAK3 tal como o ensaio descrito no exemplo 27.

Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I selecionado da lista de compostos descritos no exemplos 1 a 26a.

Os compostos da presente invenção contêm um ou mais nitro- gênios básicos e podem, portanto, formar sais com ácidos orgânicos ou i- norgânicos. Exemplos destes sais incluem: sais com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com ácidos orgâni- cos tais como ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido lático, ácido tartárico, ácido malônico, ácido glicólico, ácido su- cínico e ácido propiônico, entre outros. Alguns dos compostos da presente invenção podem conter um ou mais prótons acídicos e, portanto, eles podem também formar sais com bases. Exemplos destes sais incluem: sais com cátions inorgânicos tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, lítio, alumí- nio, zinco, etc; e sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amônia, alquilaminas, hidroxilalquilaminas, lisina, arginina, N- metilglucamina, procaína e similares.

Não existe nenhuma limitação sobre o tipo de sal que pode ser usado, contanto que este seja farmaceuticamente aceitável quando usado para propósitos terapêuticos. O termo sal farmaceuticamente aceitável refe- re-se àqueles sais que são, de acordo com o diagnóstico médico, adequa- dos para uso em contato com os tecidos de humanos e outros mamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares. Sais farma- ceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica.

Os sais de um composto de fórmula I podem ser obtidos durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula I com uma quantida- de suficiente do ácido ou base desejada para fornecer o sal de uma maneira convencional. Os sais dos compostos de fórmula I podem ser convertidos em outros sais dos compostos de fórmula I por permuta de íon usando resi- nas de permuta iônicas.

Os compostos de fórmula I e seus sais podem diferir-se em al- gumas propriedades físicas porém eles são equivalentes para os propósitos da presente invenção. Todos os sais dos compostos de fórmula I são incluí- dos no escopo da invenção.

Os compostos da presente invenção podem formar complexos com solventes nos quais eles são reagidos ou dos quais eles são precipita- dos ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como solvatos. Como usado aqui, o termo solvato refere-se a um complexo de estoiquiometria va- riável formado por um soluto (um composto de fórmula I ou um sal do mes- mo) e um solvente. Exemplos de solventes incluem solventes farmaceutica- mente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Um complexo com água é conhecido como um hidrato. Solvatos de compostos da invenção (ou sais dos mesmos), incluindo hidratos, são incluídos no escopo da invenção.

Os compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas físicas, isto é, formas amorfas e cristalinas. Além disso, os compostos da invenção podem ter a capacidade de cristalizar em mais do que uma forma, uma característica que é conhecida como polimorfismo. Polimorfos podem ser distinguidos por várias propriedades físicas bem-conhecidas na técnica tais como padrão de difração de raio X, ponto de fusão ou solubilidade. To- das as formas físicas dos compostos de fórmula I, incluindo todas as formas polimórficas ("polimorfos") dos mesmos, são incluídas no escopo da inven- ção.

Alguns dos compostos da presente invenção podem existir como diversos diastereoisômeros e/ou diversos isômeros óticos. Diastereoisôme- ros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatogra- fia ou cristalização fracional. Isômeros óticos podem ser resolvidos por técni- cas convencionais de resolução ótica para fornecer isômeros oticamente puros. Esta resolução pode ser realizada em qualquer intermediário sintético quiral ou em produtos de fórmula I. Isômeros oticamente puros podem tam- bém ser individualmente obtidos usando síntese enantioespecífica. A pre- sente invenção abrange todos os isômeros individuais bem como misturas dos mesmos (por exemplo misturas racêmicas ou misturas de diastereôme- ros), quer obtidos por síntese quer misturando-se fisicamente eles.

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos seguindo-se os processos descritos abaixo. Como será óbvio para alguém versado na técni- ca, o método exato usado para preparar um determinado composto pode variar dependendo de sua estrutura química. Além disso, em alguns dos processos descritos abaixo pode ser necessário ou recomendável proteger os grupos reativos ou lábeis por grupos de proteção convencionais. Tanto a natureza destes grupos de proteção quanto os procedimentos para sua in- trodução ou remoção são bem-conhecidos na técnica (veja por exemplo Greene T.W. e Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3a edição, 1999). Como um exemplo, como grupos de prote- ção de uma função amino o grupo tetra-hidropiranila (THP) pode ser usado. Quando um grupo de proteção está presente, uma etapa de desproteção mais tardia será requerida, que pode ser realizada sob condições-padrão em síntese orgânica, tais como aquelas descritas na referência mencionada a- cima.

A menos que de outra maneira relatado, nos métodos descritos abaixo os significados dos diferentes substituintes são os significados descri- tos acima com referência a um composto de fórmula I.

Em geral, compostos de fórmula I podem ser obtidos em três etapas pelo método descrito no Esquema 1:

<formula>formula see original document page 49</formula>

Esquema 1

em que R1 e R2 têm o significado previamente descrito em relação com um composto de fórmula I; Pi representa um grupo de proteção amina, tal como por exemplo tetra-hidropiranila (THP); e Ra e Rb representam H ou C1-4 alqui- la, ou podem ser ligados formando juntamente com os átomos de B e O um anel de 5 ou 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos metila.

Em uma primeira etapa (etapa a), um composto de fórmula II é reagido com um composto de fórmula III sob as condições relatadas na lite- ratura para acoplamentos Suzuki para fornecer um composto de fórmula IV. Por exemplo, a reação pode ser realizada na presença de uma base, tal co- mo Na2CO3, NaOH1 Cs2CO3, CsF ou Ba(OH)2, e um catalisador de paládio, tal como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 ou Pd(OAc)2, em um solvente, tal como dime- toxietano, tolueno, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou dioxano, op- cionalmente na presença de água, e aquecimento, preferivelmente em torno de 90°C.

Na etapa b um composto de fórmula IV é reagido com uma ami- na de fórmula V na presença de uma base, tal como íerc-butóxido de potás- sio, CS2CO3, LiHMDS, K2CO3 ou K2PO3, na presença de uma fosfina, tal co- mo BINAP ou 4,5-bis(difenilfosfina)-9,9-dimetil-9/-/-xanteno (Xantphos), e de um catalisador de paládio, tal como Pd2(dba)3 ou Pd(OAc)2, em um solvente tal como tolueno, dioxano ou tetra-hidrofurano, e aquecimento, preferivel- mente em torno de 100°C, para fornecer um composto de fórmula VI.

Finalmente, o grupo de proteção de um composto de fórmula Vl é clivado sob as condições-padrão descritas na literatura para fornecer um composto I. Por exemplo, no caso THP é usado como P1, a clivagem é reali- zada por tratamento de composto Vl com uma mistura de 4 M de dioxa- no/HCI(g) em temperatura ambiente.

Alternativamente, os compostos de fórmula I podem também ser usando o método descrito no Esquema 2:

<formula>formula see original document page 50</formula>

Esquema 2

em que R1l R2, P1, Ra e Rb têm o significado previamente descrito.

Etapa a é realizada por reação de Vll com uma amina de fórmu- Ia V em um solvente, tal como 2-metoxietanol ou n-butanol, aquecimento, preferivelmente em torno de 120°C, para fornecer um composto de fórmula VIII.

Por conseguinte um composto de fórmula Vlll é convertido em um composto de fórmula IX na presença de um agente de clorinação, tal como POCI3 ou ácido diclorofenilfosfórico, e uma base tal como N1N- dimetilanilina, e aquecimento, preferivelmente ao refluxo.

Em uma terceira etapa, o grupo amino de um composto de fór- mula IX é protegido com um grupo de proteção amina Pi, tal como THP, sob condições-padrão, para fornecer um composto de fórmula X. Se P1 for THP, a reação será realizada na presença de um ácido, tal como ácido p- toluenossulfônico, p-toluenossulfonato de piridínio, Amberlyst® ou HCI, em um solvente, tal como acetato de etila, e aquecimento, preferivelmente em torno de 50°C.

A conversão de X em um composto de fórmula Vl por reação com um composto Ill é realizada nas mesmas condições descritas na etapa a do Esquema 1.

Finalmente, um composto de fórmula Vl é desprotegido seguin- do o método descrito na etapa c do Esquema 1, para fornecer um composto de fórmula I.

Alternativamente, um composto de fórmula I em que R2 = 6-R4*- piridin-3-ila e R4* = -NReRe ou Cyi ligado através de um átomo de N ao anel de piridina (composto Ia) pode ser também obtido pelo método descrito no Esquema 3: <formula>formula see original document page 52</formula>

Esquema 3

em que R4* representa -NR6Re ou Cyi ligado através de um átomo de N ao anel de piridina, cada R25 independentemente representa hidrogênio, halo- gênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, haloC1-4 alcóxi ou -SC1-4alquila, e P1, R1, Cy1, Ra e Rb têm o significado previamente descrito.

Em uma primeira etapa, o composto de fórmula Il é deixado rea- gir com um composto de fórmula Illa seguindo um procedimento similar à- quele descrito para a etapa a do Esquema 1 para fornecer um composto de fórmula XI.

O composto de fórmula Xl desse modo obtido é deixado reagir com uma amina de fórmula XII, em um solvente tal como A7-butanol, na pre- sença de uma base tal como di-isopropiletilamina, e aquecimento, preferi- velmente em torno de 120°C, para fornecer um composto de fórmula XIII.

O composto de fórmula Xlll desse modo obtido é em seguida deixado reagir com uma amina de fórmula V seguindo o procedimento des- crito na etapa b do Esquema 1 para fornecer um composto de fórmula XIV.

Finalmente um composto de fórmula XIV é desprotegido para fornecer um composto de fórmula Ia seguindo o procedimento descrito na etapa c do Esquema 1. Alternativamente, um composto de fórmula Ia pode ser obtido de um composto de fórmula Xl em três etapas, como mostrado no Esquema 4:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Esquema 4

em que P1, R1, R4* e R25 têm o significado previamente descrito.

Em uma primeira etapa, um composto de fórmula Xl é deixado reagir com uma amina de fórmula V seguindo o procedimento descrito na etapa b do Esquema 1 para produzir um composto de fórmula XV.

A seguir, um composto de fórmula XV é deixado reagir com uma amina de fórmula Xll seguindo um procedimento similar àquele descrito na etapa b do Esquema 3, para fornecer um composto de fórmula XIV.

E, finalmente, o grupo de proteção amino de um composto de fórmula XIV é clivado usando o método descrito na etapa c do Esquema 1, para fornecer um composto de fórmula Ia.

Os compostos de fórmula Il podem ser preparados de 2,6- dicloropurina seguindo qualquer um dos métodos descritos na literatura para proteção de grupos amino.

Os compostos de fórmula Ill e Illa são comercialmente disponí- veis ou podem ser preparados por métodos bem-conhecidos descritos na literatura.

Os compostos de fórmula Ill com uma estrutura cíclica (IIIb) po- dem ser preparados de um composto de fórmula XVI seguindo o procedi- mento mostrado no Esquema 5:

<formula>formula see original document page 54</formula>

Esquema 5

em que R2 tem o significado previamente descrito.

A reação é realizada reagindo-se um composto de fórmula XVI com bis(pinacolato)diboro e [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]-dicloropaládio na presença de uma base, tal como acetato de potássio, em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida ou dioxano, e aquecimento, preferivelmente em torno de 90°C, para fornecer um composto de fórmula lllb.

Os compostos de fórmula V, VII, Xll e XVI são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem-conhecidos descri- tos na literatura, e podem ser protegidos com grupos de proteção adequa- dos.

Além disso, alguns compostos da presente invenção podem também ser obtidos de outros compostos de fórmula I por reações de con- versão apropriadas de grupos funcionais em uma ou diversas etapas, usan- do reações bem-conhecidas em química orgânica sob as condições experi- mentais padrões.

As referidas transformações podem ser realizadas em grupos Ri ou R2 e incluem, por exemplo:

a redução de um grupo nitro para fornecer um grupo amino, por exemplo por tratamento com hidrogênio, hidrazina ou ácido fórmico na pre- sença de um catalisador adequado tal como Pd/C; ou por tratamento com boroidreto de sódio na presença de NiCI2, ou SnCI2;

a substituição de uma amina primária ou secundária por trata- mento com um agente de alquilação sob condições-padrão, ou por aminação redutiva, isto é, por tratamento com um aldeído ou uma cetona na presença de um agente de redução tal como cianoboroidreto de sódio ou triacetoxibo- roidreto de sódio;

a conversão de uma amina em uma sulfonamida por reação com um haleto de sulfonila, tal como cloreto de sulfonila, opcionalmente na pre- sença de quantidades catalíticas de uma base tal como 4-dimetilami- nopiridina, em um solvente adequado tal como dioxano, clorofórmio, diclo- rometano ou piridina, opcionalmente na presença de uma base tal como trie- tilamina ou piridina;

a conversão de uma amina em uma amida, carbamato ou uréia sob condições-padrão;

a alquilação de uma amida por tratamento com um agente de alquilação sob condições básicas;

a conversão de um álcool em um éter, éster ou carbamato sob condições-padrão;

a alquilação de um tiol para fornecer um tioéter sob condições- padrão;

a oxidação parcial ou total de um álcool para fornecer cetonas, aldeídos ou ácidos carboxílicos sob condições de oxidação padrões;

a redução de um aldeído ou cetona por tratamento com um a- gente de redução tal como boroidreto de sódio;

a redução de um ácido carboxílico ou um derivado de ácido car- boxílico para um álcool por tratamento com um agente de redução tal como hidreto de di-isobutilalumínio ou LiAIH4;

a oxidação de um tioéter em um sulfóxido ou sulfona sob condi- ções-padrão;

a conversão de um álcool em um halogênio por reação com SOCI2, PBr3, brometo de tetrabutilamônio na presença de P2O5, ou Pl3;

a conversão de halogênio em uma amina por reação com uma amina, opcionalmente na presença de um solvente adequado, e preferivel- mente aquecimento; e

a conversão de uma amida primária em um grupo -CN sob con- dições-padrão. Da mesma maneira, qualquer um dos anéis aromáticos dos compostos da presente invenção pode passar por reações de substituição aromáticas eletrofílicas ou reações de substituição aromáticas nucleofílicas, amplamente descritas na literatura.

Algumas destas reações de interconversão são explicadas em mais detalhes nos exemplos.

Como será óbvio para aqueles versados na técnica, estas rea- ções de interconversão podem ser realizadas nos compostos de fórmula I bem como em qualquer intermediário de síntese adequado dos mesmos.

Como mencionado acima, os compostos da presente invenção agem por inibição de séries de reação de sinalização de JAK/STAT, particu- larmente por inibição de atividade de JAK3. Portanto, os compostos da in- venção são esperados ser úteis para tratar ou prevenir doenças em que JAKs, particularmente JAK3, desempenham um papel em mamíferos, inclu- indo seres humanos. Estas doenças incluem, porém não são limitadas a, rejeição de transplante; doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias; do- enças neurodegenerativas; e distúrbios proliferativos (veja por exemplo O'- Shea J.J. e outro, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. e outro, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. e outro, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).

Reações de rejeição de transplante agudas ou crônicas que po- dem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção incluem qualquer tipo de xenotransplantes ou aloenxertos de célula, tecido ou órgão, tais como de coração, pulmão, fígado, rim, pâncreas, útero, articu- lações, ilhotas pancreáticas, medula óssea, membros, córnea, pele, hepató- citos, células beta pancreáticas, células pluripotenciais, células neuronais e células miocárdicas, bem como reações de enxerto-versus-hospedeiro (veja por exemplo Rousvoal G. e outro, Transpl. Int. 2006, 19(12): 1014-21; Borie DC. e outro, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. e outro, Transplantation 2005, 80(9): 1283-92; Higuchi T. e outro, J. Heart Lung Transplant. 2005, 24(10): 1557-64; Sàemann MD. e outro, Transpl Int. 2004, 17(9):481-89; Silva Jr HT. e outro, Drugs 2006, 66(13):1665-1684). Doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presente invenção incluem entre outras, doenças reumáticas (por exemplo artrite reumatoide e artrite psoriática), distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo anemia he- molítica, anemia aplástica, trombocitopenia idiopática, e neutropenia), gastri- te autoimune e doenças do intestino inflamatórias (por exemplo colite ulcera- tiva e doença de Crohn), esclerodermia, diabetes tipo I e complicações de diabetes, hepatite tipo B, hepatite tipo C, cirrose biliar primária, miastenia graves, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, queimaduras do sol da pele, supres- são de replicação de HIV, infertilidade de origem autoimune, doença de tire- oide autoimune (doença de Grave), cistite intersticial, e reações alérgicas mediadas por mastócito tais como asma, angiodema, anafilaxia, bronquite, rinite e sinusite (veja por exemplo Sorbera LA. e outro, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O1Shea J.J. e outro, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. e outro, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Muller-Ladner U. e outro, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894- 3901; Walquer JG. e outro, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2): 149-56; Milici AJ. e outro, Arthritis Rheum .2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. e outro, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, apresentação n° L40; Cetkovic-Cvrlje M. e outro, Arch Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. e outro, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson B e outro, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66 (Suppl 2): Abst. THU0099; Matsumoto M. e outro, J. Immunol. 1999, 162(2): 1056-63).

Doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas ou preve- nidas com os compostos da presente invenção incluem, entre outras, escle- rose lateral amiotrófica e doença de Alzheimer (veja por exemplo Trieu VN. e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1 ):22-5).

Distúrbios proliferativos que podem ser tratados ou prevenidos com os compostos da presente invenção incluem, entre outros, leucemias, linfomas, glioblastoma multiforme, carcinoma de cólon, bem como complica- ções tromboembólicas e alérgicas associadas a estas doenças (veja por e- xemplo Sudbeck EA. e outro, Clin. Câncer Res. 1999, 5(6): 1569-82; Narla RK. e outro, Clin. Câncer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. e outro, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbles HE. e outro, J. Biol. Chem. 2001, 276(21): 17815-22).

Ensaios biológicos que podem ser usados para determinar a ca- pacidade de um composto inibir JAKs, particularmente JAK3, são bem- conhecidos na técnica. Por exemplo, um composto a ser testado pode ser incubado na presença de JAK3 para determinar se a inibição de atividade enzimática de JAK3 ocorre, como descrito no ensaio do exemplo 27. Outros ensaios úteis in vitro que podem ser usados para medir a atividade inibitória de JAK3 incluem ensaios celulares, por exemplo proliferação induzida por IL- 2 de linfócitos T humanos. A atividade imunossupressora dos compostos da invenção pode ser testada usando modelos de animal in vivo padrões para doenças imunes e autoimunes, que são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, os seguintes ensaios podem ser usados: hipersensibilidade do tipo retardada (DTH) (veja por exemplo o método descrito em Kudlacz E. e outro, Am J. Transplant. 2004, 4(1):51-7, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência), modelos de artrite reumatoide tais como artrite induzida por colágeno (veja por exemplo o método descrito em Holmdahl R e outro, APMIS, 1989, 97(7):575-84, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência), modelos de esclerose múltipla tais como encefalomielite autoi- mune experimental (EAE) (veja por exemplo o método descrito em Gonzá- lez-Rey e outro, Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 1179-88, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência) e modelos de rejeição de transplante (veja por exemplo os vários modelos de animal descritos nas referências listadas acima em relação ao tratamento ou prevenção de rejeição de trans- plante, incorporadas aqui por referência).

Para selecionar compostos ativos, teste em 10 DM deve resultar em uma atividade de mais do que 50% de inibição da atividade de JAK3 no teste fornecido no exemplo 27. Mais preferivelmente, quando testados neste ensaio compostos devem exibir mais do que 50% de inibição em 1 DM, e ainda mais preferivelmente, eles devem exibir mais do que 50% de inibição em 0,1 μΜ.

A presente invenção também refere-se a uma composição far- macêutica que compreende um composto da presente invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo) e um ou mais excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não deletérios aos recipientes dos mesmos.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de qualquer formulação farmacêutica, a natureza da qual, como é bem-conhecido, dependerá da natureza do composto ativo e sua rotina de administração. Qualquer rotina de administração pode ser usada, por exem- plo administração oral, parenteral, nasal, ocular, retal e tópica.

Composições sólidas para administração oral incluem comprimi- dos, granulados e cápsulas. Em qualquer caso o método de fabricação é baseado em uma mistura simples, granulação seca ou granulação úmida do composto ativo com excipientes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes tais como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hidrogeno- fosfato de cálcio; agentes de ligação tais como por exemplo amido, gelatina ou povidona; desintegrantes tais como amido de carboximetila de sódio ou croscarmelose de sódio; e agentes de lubrificação tais como por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser adicionalmente revestidos com excipientes adequados usando-se técnicas conhecidas com o propósito de retardar sua desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo, ou simplesmente melhorar suas propriedades orga- nolépticas ou sua estabilidade. O composto ativo pode também ser incorpo- rado por revestimento em péletes inertes usando agentes de revestimento de película naturais ou sintéticos. Cápsulas de gelatina macias são também possíveis, nas quais o composto ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de coco, óleo mineral ou óleo de oliva.

Pós e granulados para a preparação de suspensões orais pela adição de água podem ser obtidos misturando-se o composto ativo com a- gentes de dispersão ou umectantes; agentes de suspensão e conservantes. Outros excipientes podem também ser adicionados, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes.

Formas líquidas para administração oral incluem emulsões, so- luções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes comumen- te usados, tais como água purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietileno gli- cóis (macrogóis) e propileno glicol. As referidas composições podem tam- bém conter coadjuvantes tais como agentes umectantes, de suspensão, a- doçantes, aromatizantes, conservantes e tampões.

Preparações injetáveis, de acordo com a presente invenção, pa- ra administração parenteral, compreendem soluções, suspensões ou emul- sões estéreis, em um solvente aquoso ou não-aquoso tal como propileno glicol, polietileno glicol ou óleos vegetais. Estas composições podem tam- bém conter coadjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes, dispersantes e conservantes. Elas podem ser esterilizadas por qualquer mé- todo conhecido ou preparadas como composições sólidas estéreis, que se- rão dissolvidas em água ou qualquer outro meio injetável estéril imediata- mente antes do uso. É também possível começar de materiais estéreis e mantê-los sob estas condições durante todo o processo de fabricação.

Para a administração retal, o composto ativo pode ser preferi- velmente formulado como um supositório em uma base oleosa, tal como por exemplo óleos vegetais ou glicerídeos semissintéticos sólidos, ou em uma base hidrofílica tal como polietileno glicóis (macrogol).

Os compostos da invenção podem também ser formulados para sua aplicação tópica para o tratamento de patologias que ocorrem em zonas ou órgãos acessíveis através desta rotina, tais como olhos, pele e o trato intestinal. Formulações incluem cremes, loções, géis, pós, soluções e em- plastros em que o composto é disperso ou dissolvido em excipientes ade- quados.

Para a administração nasal ou para inalação, o composto pode ser formulado como um aerosol e pode ser convenientemente liberado u- sando propelentes adequados.

As dosagem e freqüência de doses dependerão da natureza e severidade da doença a ser tratada, da idade, da condição geral e peso cor- poral do paciente, bem como do composto particular administrado e da roti- na de administração, entre outros fatores. Um exemplo representativo de uma faixa de dosagem adequada é de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg por dia, que pode ser administrada como doses únicas ou divididas.

Os seguintes exemplos ilustram o escopo da invenção.

Exemplos

As seguintes abreviações foram usadas nos exemplos:

AcN: acetonitrila

AcOH: ácido acético

BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1 '-binaftila

n-BuOH: 1-butanol

CDl: 1,1'-carbonildiimidazol

d. dupleto

dd: dupleto duplo

DIEA: N,N-di-isopropiletilamina

DMAP: 4-(dimetilamino)piridina

DME: 1,2-dimetoxietano

DMF: N,N-dimetilformamida

EDC: N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida

EtOAc: acetato de etila

EtOH: etanol

HBTU: hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N',-tetrametilurô- nio

HOBT: 1-hidroxibenzotriazol

HPLC: cromatografia líquida de desempenho elevado

LC-MS: cromatografia líquida-espectroscopia de massa

m: multipleto

MeOH: metanol

NMM: N-metilmorfolina RMN: ressonância magnética nuclear Pd(PPh3)4: tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) s: singleto

TEA: trietilamina THF: tetra-hidrofurano TMS: tetrametilsilano tR: tempo de retenção

X-Phos: 2-diciclo-hexilfosfino-2,,4',6,-triisopropil-bifenila

Espectros de LC-MS foram realizados usando os seguintes mé- todos cromatográficos:

Método 1: Coluna X-Terra1 MS C18 5 μm (100 mm χ 2,1 mm), temperatura: 30°C, fluxo: 0,35 mL/min, eluente: A = AcN, B = 10 mM de NH4HCO3, gradi- ente: 0 min A 10%; 10 min A 90%; 15 min A 90%; 15,01 min A 10%. Método 2: Coluna X-bridge, MS C18 2,5 μm (50 mm χ 2,1 mm), temperatura: 50°C, fluxo: 0,50 mL/min, eluente: A = 10 mM de NH4HCO3, B = AcN, C = H2O, gradiente: 0 min A 10%, B 10%; 4 min A 10%, B 85%; 4,75 min A 10%, B 85%; 4,76 min A 10%, B 10%.

Método 3: Coluna Tracer Excel 120, ODSB 5 μm (10 mm χ 0,21 mm), tem- peratura: 30°C, fluxo: 0,35 mL/min, eluente: A = AcN, B = HCOOH a 0,1%, gradiente: 0 min 10% A -10 min 90% A.

Método 4: Coluna YMC, 3 μm (50 mm χ 4,6), temperatura: 30°C, fluxo: 2,6 mL/min, eluente: A = H2O (HCOOH a 0,1%) B = AcN (HCOOH a 0,1%), gra- diente: 0 min 5% B; 4,8 min 95% B; 6 min 95% B.

Método 5: Coluna Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm (2,1 χ 50 mm), temperatu- ra: 40°C, fluxo: 0,50 mL/min, eluente: A = AcN, B= 10 mM de NH4HCO3, gradiente: 0 min A 10%; 0,25 min A 10%; 3,00 min A 90%; 3,75 min A 90%. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 2,6-Dicloro-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

A uma suspensão de 2,6-dicloropurina (2,00 g, 10,58 mmols) em EtOAc (36 mL) sob atmosfera de Ar, 3,4-di-hidro-2H-pirano (2,40 mL, 26,40 mmols) e ácido p-toluenossulfônico (0,30 g, 1,59 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 57°C durante 4 h. Foi deixada atingir a temperatura ambiente. EtOAc foi evaporado. O produto bruto obtido foi cro- matografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polari- dade crescente como eluente, para fornecer 2,30 g do composto do título (80% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 6,79 min; m/z = 271 (Mh-).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2

2-Cloro-6-(6-fluoropiridin-3-il)-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

A uma solução de Exemplo de Referência 1 (0,40 g, 1,46 mmol) em DME (14 mL) sob atmosfera de Ar, ácido 2-fIúor-5-piridilborônico (0,20 g, 1,46 mmol), Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,14 mmol) e uma solução de Na2CO3 (0,31 g, 2,92 mmols) em H2O (1,46 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. Após resfriamento, foi diluída com EtOAc e lavada três vezes com H2O. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para for- necer 0,16 g do composto do título (33% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 8,32 min; m/z = 334 (MH+).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3

2-[4-(terc-Butoxicarbonilamino)piperidin-1 -il]-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)piridina

a) 5-Bromo-2-[4-(íerc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il]piridina

A uma suspensão de 2,5-dibromopiridina (3,43 g, 14,50 mmols) e DIEA (3,78 mL, 21,70 mmols) em n-BuOH (35 mL), 4-(terc-butoxicar- bonilamino)piperidina (3,19 g, 0,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi aque- cida durante 48 h a 120°C, resfriada e concentrada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexa- no/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 2,83 g do composto desejado (55% de rendimento).

1H RMN (300 MHZ, CDCI3) δ (TMS): 8,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8 J = 3,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 1H), 4,45 (amplo s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,42 (m, 2Η). b) Composto do título

A uma solução do composto obtido na seção prévia (2,83 g, 7,97 mmols) em DMF (91 mL), bis(pinacolato)diboro (4,05 g, 15,90 mmols), ace- tato de potássio (3,90 g, 39,80 mmols) e [1,1'-bis(difenilfosfina) ferroce- no]dicloropaládio (II) (0,09 g, 0,11 mmol) foram adicionados. A mistura rea- cional foi aquecida a 90°C durante a noite. Foi resfriada até a temperatura ambiente. DMF foi evaporado, o resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado duas vezes com H2O. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concen- trada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer o composto desejado em uma produção quantitativa.

LC-MS (método 2) tR = 3,18 min; m/z = 404,5 (MhT).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 2-[4-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1 -il)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboro- Iano

a) 1 -Acetil-4-(4-bromofenil)-[1,4]diazepan

A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (3,30 g, 14 mmols) em tolueno (44 mL) sob atmosfera de Ar, ferc-butóxido de sódio (1,88 g, 19,60 mol), BINAP (0,17 g, 0,28 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol) e 1-acetil- homopiperazina (2 g, 14 mmols) foram adicionados em temperatura ambien- te. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura resul- tante foi resfriada, diluída com MeOH e filtrada sobre Celite®. O filtrado foi concentrado até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 3,42 g do composto desejado (82% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 7,08 min; m/z = 299 (MH+).

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 3 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia no lugar de 5-bromo-2-[4-(íerc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il]piridina, o composto desejado foi obtido (56% de rendimento). LC-MS (método 1): tR = 7,59 min; m/z = 345 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 4, porém usando em cada caso os materiais de partida cor- respondentes, o seguinte composto foi obtido:

<table>table see original document page 65</column></row><table>

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5

2-[4-(4-terc-Butoxicarbonil-[1,4]diazepan-1-il)fenil]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 4, porém usando 1-ferc-butoxicarbonil-homopiperazina no Iu- gar de 1-acetil-homopiperazina, o composto desejado foi obtido (16% de ren- dimento).

LC-MS (método 1): tR = 10,97 min; m/z = 403 (MH+). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6

2-{4-[((4-terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil]fenil}-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

a) 4-Bromo-1 -[((4-ferc-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)sulfonil]benzeno

A uma solução de cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (10 g, 39,13 mmols) em piridina (120 mL), DMAP (1 mg) e 1-ferc-butoxicarbonil- piperazina (7,20 g, 39,13 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada a 60°C durante 18 h. Foi resfriada até a temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concen- trada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 8,50 g do composto desejado (53% de rendimento).

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 3 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia no lugar de 5-bromo-2-[4-(ferc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il]piridina, o composto desejado foi obtido (63% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 6,64 min; m/z = 369 (MH').

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7

3-Amino-W-(2-hidroxietil)benzenossulfonamida

a)N-(2-hidroxietil)-3-nitrobenzenossulfonamida

A uma solução de cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila (0,50 g, 2,25 mmols) em THF (5 mL), 2-aminoetanol (1,83 mL, 30,38 mmols) foi adi- cionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Foi diluída com EtOAc e lavada três vezes com HCI a 0,5 Ν. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi diretamente usado na próxima etapa.

b) Composto do título

A uma solução do composto obtido na seção prévia (0,64 g, 2,60 mmols) em MeOH (15 mL) sob atmosfera de Ar, Pd/C a 10% (64 mg) foi adi- cionado em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada sob H2 durante a noite, filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 0,39 g do composto desejado (69% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 2,21 min; m/z = 217 (MH+).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8

[4-(3-Hidroxipiperidin-1-il)fenil]amina

a) 4-(3-Hidroxipiperidin-1 -il)nitrobenzeno

A uma solução de 4-fluoronitrobenzeno (1 g, 7,09 mmols) em AcN (16 mL), cloridrato de 3-hidroxipiperidina (1,04 g, 7,57 mmols) e DIEA (1,32 mL, 7,57 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada e refluxada durante 18 h. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e evaporada. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 1,15 g do composto desejado (51% de rendimento).

b) Composto do título Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 7 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto desejado foi obtido em produção quantitativa.

LC-MS (método 1): tR = 3,06 min; m/z = 193 (MH+).

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 8, porém usando em cada caso os materiais de partida cor- respondentes, os seguintes compostos foram obtidos:

<table>table see original document page 67</column></row><table>

(1) Etapa b foi realizada como descrito abaixo no Exemplo de Referência 10 seção b. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9

2-{4-[(S)-3-hidroxipiperidin-1-il]fenil}-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano

a) 4-Bromo-1-(3-(S)-hidroxipiperidin-1-il)benzeno

A uma solução de Exemplo de Referência 8d (0,37 g, 1,92 mmol) em 8,2 mL de HBr a 48%, uma solução de NaNO2 (0,133 g, 1,92 mmol) em 1,4 mL de H2O foi lentamente adicionada a 0°C. A mistura foi agi- tada durante 15 minutos e adicionada a uma solução de CuBr (0,151 g, 1,06 mmol) em 2,7 mL de HBr a 48%. A mistura resultante foi agitada e refluxada durante 2h. A suspensão desse modo obtida foi dividida entre NaOH a 2N e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaCI aquoso, secada sobre Na2S04 e concentrada até a secura. O composto desejado foi obtido (0,387 g, 84%).

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 3 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia no lugar de 5-bromo-2-[4-(tefc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il]piridina, o composto desejado foi obtido (71% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 8,02 min; m/z = 304 (MH+). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10

3-(4-Aminofenil)-1 -[(2-(trimetilsilil)etóxi)metil]-1 H-pirazol

a) 3-(4-Nitrofenil)-1 -[(2-(trimetilsilil)etóxi)metil]-1 H-pirazol

A uma solução de 3-(4-nitrofenil)pirazol (200 mg, 1,06 mmol) em CHCI3 (3 mL) e DIEA (0,55 mL, 3,18 mmols) sob atmosfera de Ar, cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetila (282 μί, 1,59 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistu- ra resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de pola- ridade crescente como eluente, para fornecer o composto desejado em pro- dução quantitativa.

LC-MS: (método 1): tR = 10,51 min; m/z = 320 (MH+)

b) Composto do título

A uma solução do composto obtido na seção prévia (350 mg, 1,08 mmol) e NiCI2,6H20 (104 mg, 044 mmol) em MeOH/THF (27 mL/14 mL), NaBH4 (175 mg, 4,62 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre NaOH a 1N e acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com NaCI a- quoso e secada sobre Na2SO4. O produto bruto desse modo obtido foi cro- matografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polari- dade crescente como eluente, para fornecer o composto desejado em pro- dução quantitativa.

LC-MS (método 1): tR = 8,54 min; m/z = 290 (MH+). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11

2-[2-Metoxicarbonil-1-(4-toluil)sulfonilpirrol-4-il]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano

a) 4-lodo-2-metiloxicarbonil-1 -(4-toluil)sulfonilpirrol A uma solução de 4-iodo-2-metoxicarbonilpirrol (4,576 g, 18,3 mmols) em 50 mL de diclorometano foram adicionados trietilamina (5,7 mL, 40,10 mmols), N,N-dimetilaminopiridina (0,245 g, 2,00 mmols), e cloreto de p-toluilsulfonila (3,823 g, 20,05 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi consecutivamente lavada com HCI a 1N, solução aquosa saturada de NaHC03, e solução saturada de NaCI. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto bruto resultante foi recristalizado em ferc-butilmetiléter para obter 4,562 g (62% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo.

b) Composto do título

A uma solução do composto obtido na seção prévia (1,00 g, 2,47 mmols) em DMF (30 mL), bis(pinacolato)diboro (1,25 g, 4,92 mmols), acetato de potássio (1,21 g, 12,34 mmols) e [1,1 '-bis(difenilfosfina) ferroceno] diclo- ropaládio (II) (0,20 g, 0,245 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 95°C durante a noite sob uma atmosfera de Ar. A mistura foi res- friada para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com 200 mL de éter dietílico. A suspensão resultante foi filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatogra- fado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade cres- cente como eluente, para fornecer 0,86 g do composto desejado (86% de rendimento).

LC-MS (método 5) tR = 2,95 min; m/z = 405 (MH+).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12

4-(2-Hidróxi-2-metilpropil)fenilamina a) 4-Benziloxicarbonilaminofenilacetato de etila

A uma solução de 4-aminofenilacetato de etila (1,00 g, 5,5 mmols) e Na2CO3 (0,77 g, 7,2 mmols) em H2OiTHF (10 mL:3 mL), clorofor- miato de benzila (0,8 mL, 5,5 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi diluída com diclorometano (50 mL) e dividida entre H2O e diclorometano. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexa- no/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 1,1 g do composto desejado.

b) 4-(2-Hidróxi-2-metilpropil)fenilcarbamato de benzila

A uma solução do composto obtido na seção prévia (1,1 g, 3,537 mmols) em THF (30 ml_) a 0°C, uma solução de brometo de metilmagnésio (12,2 mL, 3 M em éter dietílico) foi adicionada. A mistura resultante foi agita- da durante 1 h em temperatura ambiente e a suspensão resultante foi eva- porada até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 0,87 g do composto desejado (82% de rendi- mento).

c) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 7 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto desejado foi obtido em produção quantitativa.

LC-MS (método 5): tR = 1,19 min; m/z = 166 (MH+).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13

N-(3-Aminofenil)-N-metilacetamida

a) N-(3-Nitrofenil)-N-metilacetamida

A uma solução de 3-nitro-N-metilanilina (650 mg, 4,27 mmols) em CH2CI2 (10 mL) sob atmosfera de Ar, cloreto de acetila (0,33 mL, 4,7 mmols), uma quantidade catalítica de DMAP e DIEA (1,49 mL, 8,5 mmols) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O resíduo resultante foi diluído com H2O, as fases foram separadas e a fase aquosa extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combi- nadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi diretamente usado na próxima etapa. LC-MS (método 5): tR = 1,43 min; m/z = 195 (MH+).

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 7 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto desejado foi obtido (65% de rendimento). LC-MS (método 5): tR = 1,02 min; m/z = 165 (MH+).

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 13, porém usando em cada caso os materiais de partida cor- respondentes, os seguintes compostos foram obtidos:

<table>table see original document page 71</column></row><table>

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14

2-[1-(MetanossuIfoniI)-1H-indol-5-il]-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano

a) 5-Bromo-1-(metanossulfonil)-1H-indol

A uma solução de 5-bromoindol (1 g, 5,1 mmols) em THF (10 mL) sob atmosfera de Ar, cloreto de metanossulfonila (0,88 ml_, 12,75 mmols), e TEA (2,23 mL, 15,3 mmols) foram adicionados. A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi eva- porada e o produto bruto desse modo obtido foi diretamente usado na pró- xima etapa.

LC-MS (método 4): tR = 3,30 min; m/z = 276 (MH+).

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 3 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia no lugar de 5-bromo-2-[4-(íerc-butoxicarbonilamino)piperidin-1-il]piridina, o composto desejado foi obtido (56% de rendimento).

LC-MS (método 4): tR = 3,68 min; m/z = 322 (MH+).

EXEMPLO 1

6-[6-(4-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]-2-[4-(4-morfolino)fenil]amino-9H- purina

a) 6-[6-[4-(ferc-Butoxicarbonil)aminopiperidin-1 -il]piridin-3-il]-2-cloro-9- (tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando o composto obtido no Exemplo de Referên- cia 3 no lugar de ácido 2-flúor-5-piridilborônico, o composto desejado foi ob- tido (93% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 9,72 min; m/z = 514 (MH+).

b) 6-{6-[4-(ferc-Butoxicarbonil)aminopiperidin-1-il]piridin-3-il}-2-[4-(4- morfolino)fenil]amino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

A uma solução do composto obtido na seção prévia (70 mg, 0,136 mmol) em tolueno (1,75 ml_) sob atmosfera de Ar, ferc-butóxido de sódio (18 mg, 0,190 mmol), BINAP (7 mg, 0,010 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.005 mmol) e [4-(4-morfolino)fenil]amina (36 mg, 0,200 mmol) foram adicio- nados em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante a noite. Foi diluída com EtOAc e lavada três vezes com H2O. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexa- no/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 63 mg do composto desejado (71% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 9,52 min; m/z = 656 (MH+)

c) Composto do título

Em um frasco foram misturados, sob atmosfera de Ar, o com- posto obtido na seção prévia (63 mg, 0,09 mmol) e uma mistura de 4 M de dioxano/ HCI(g) (3 mL). Foram agitados em temperatura ambiente durante a noite e concentrados até a secura. O resíduo resultante foi lavado com um NaOH a 1N e extraído com CHCI3. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de CHCl3/MeOH/NH3 de polaridade crescente como eluente, para fornecer 26 mg do composto desejado (58% de rendi- mento).

LC-MS (método 1): tR = 4,95 min; m/z = 472 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo

1, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes, estes compostos foram obtidos: <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table>

(1) Na seção b, dois equivalentes de K2CO3 foram usados no lugar de Na- OfBu1 0,1 equivalente de X-Phos foi usado no lugar de BINAP, e ferc-butanol

foi usado no lugar de tolueno. EXEMPLO 2

6-[6-(4-Acetil[1,4]diazepan-1-il)piridin-3-il]-2-[4-(4-morfolino)fenil]amino- 9W-purina

a) 6-[6-(4-Acetil[1,4]diazepan-1 -il)piridin-3-il]-2-cloro-9-(tetra-hidropiran- 2-il)-9H-purina

A uma solução de Exemplo de Referência 2 (0,30 g, 0,89 mmol) e DIEA (0,47 mL, 2,69 mmols) em n-BuOH (25 mL), /V-acetil-homopiperazina (0,51 g, 3,59 mmols) foi adicionada. A mistura foi aquecida durante 18 h a 120°C, foi deixada resfriar, e foi concentrada até a secura. O produto bruto

obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 0,26 g do composto desejado (63% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 7,24 min; m/z = 456 (MH+).

b) 6-[6-(4-Acetil[1,4]diazepan-1-il)piridin-3-il]-2-[4-(4-morfolino)fenil] a- mino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto de- sejado foi obtido (76% de rendimento).

LC-MS (método 2): tR = 2,55 min; m/z = 598 (MH+).

c) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido (53% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 4,34 min; m/z = 514 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 2, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes, estes compostos foram obtidos:

<table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table>

(1) Dois equivalentes de K2CO3 foram usados no lugar de NaOfBu1 0,1 equivalente de X-Phos foi usado no lugar de BINAP1 e ferc-butanol foi usado no lugar de tolueno.

(2) Uso de etanol, no lugar de n-butanol.

(3) Uma etapa de desproteção adicional foi necessária: sobre uma solução do produto obtido na seção c (1 eq) em THF (10 mL) 4,8 eq. de uma solução a 1 M de TBAF foram adicionados. A reação foi refluxada du- rante 5 h e a mistura desse modo obtida foi dividida entre H2O e diclo- rometano. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de CHCbiMeOHiNH3 de polaridade crescen- te como eluente, para fornecer o composto desejado. EXEMPLO 3

6-[6-(4-Acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-2-(3-fenilaminofenil)amino-9H- purina

A uma solução de exemplo 2n (24,90 mg, 0,05 mmol) em CH2CI2 (0,50 mL) e TEA (11,22 μL, 0,08 mmol) sob atmosfera de Ar, anidrido acéti- co (5,58 μL, 0,06 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Água foi adicionada e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando 10% de EtOAc/MeOH como eluente, para fornecer 16,4 mg do composto do título do exemplo (60% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 6,82 min; m/z = 506 (MH+).

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 3, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes, estes compostos foram obtidos:

<table>table see original document page 82</column></row><table>

EXEMPLO 4

6-[6-(4-Aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]- 2-[3-(4-morfolino)fenil]amino-9/·/- purina

a) 6-Hidróxi-2-[3-(4-morfolino)fenil]amino-9H-purina

A uma solução de 2-bromohipoxantina (0,50 g, 2,32 mmols) em 2-metoxietanol (6 mL) e H2O (5 mL), [3-(4-morfolino)fenil]amina (0,86 g, 4,87 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida durante 18 h a 120°C. Foi res- friada e H2O (20 mL) foi adicionada. Um sólido branco precipitou-se o qual foi separado por filtração e secado a vácuo. 0,71 g do composto desejado foi obtido (99% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 3,62 min; m/z = 313 (MH+).

b) 6-Cloro-2-[3-(4-morfolino)fenil]amino-9H-purina Em um frasco foram misturados, sob atmosfera de Ar1 o com- posto obtido na seção prévia (0,71 g, 2,30 mmols), POCI3 (5,5 mL) e N,N- dimetilanilina (0,70 mL). A mistura foi refluxada durante 1 h. Foi resfriada e, a 0°C, a mistura foi vertida sobre H2O. Acetato de sódio foi adicionado até o pH = 4. Um sólido branco precipitou-se o qual foi separado por filtração e secado em um aquecedor a vácuo. 0,46 g do composto desejado foi obtido (61% de rendimento).

LC-MS (método 2): tR = 2,13 min; m/z = 331 (MH+). c) 6-Cloro-2-[3-(4-morfolino)fenil]amino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-puri- na

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1, porém usando o composto obtido na seção prévia, 0,41 g do composto desejado foi obtido (71% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 7,34 min; m/z = 415 (MH+). d) 6-[6-[4-(íerc-Butoxicarbonil)aminopiperidin-1-il]piridin-3-il]-2-[3-(4-mor- folino)fenil]amino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção a, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto de- sejado foi obtido (50% de rendimento). LC-MS (método 1): tR = 7,67 min; m/z = 656 (MH+).

e) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido (8% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 5,52 min; m/z = 472 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 4, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes, estes compostos foram obtidos: <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>

EXEMPLO 5

2-(4-Aminossulfonilfenil)amino-6-[6-(piperidin^-il)aminopiridin-3-il]-9H- purina

a) 2-(4-íerc-Butilaminossulfonilfenil)amino-6-(6-fluoropiridin-3-il)-9-(te- tra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção b, porém usando o Exemplo de Referência 2 e 4-terc-butilaminos- sulfonilanilina, o composto desejado foi obtido (90% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 8,86 min; m/z = 526 (MH+).

b) 2-(4-ferc-Butilaminossulfonilfenil)amino-6-[6-[1-(íerc-butoxicarbonil) piperidin-4-il]aminopiridin-3-il]-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 2 seção a, porém usando o composto obtido na seção prévia e 4-amino-1-ferc- butoxicarbonilpiperidina, o composto desejado foi obtido (86% de rendimen- to).

LC-MS (método 1): tR = 9,81 min; m/z = 706 (MH+).

c) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido (31% de rendimento). LC-MS (método 1): tR = 4,28 min; m/z = 466 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 5, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes, estes compostos foram obtidos:

<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table>

(1) Metanol foi adicionado em etapa de desproteção 5c para melhorar a solubilidade

(2) Carbonato de césio foi usado no lugar de NaO/Bu.

(3) Dois equivalentes de K2CO3 foram usados no lugar de NaOfBu1 0,1 equivalente de X-Phos foi usado no lugar de BINAP1 e ferc-butanol foi usado no lugar de tolueno.

EXEMPLO 6

2-(4-Aminossulfonilfenil)amino-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-9/V-purina

Em um frasco foram misturados, sob atmosfera de Ar1 o com- posto obtido no Exemplo 5 seção a (70 mg, 0,13 mmol) e uma mistura de dioxano/ HCI(9) a 4 M (5 mL) com dioxano (4 ml_). A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada até a secura. O resíduo foi lavado com uma solução aquosa de NaHC03 saturada e extra- ído três vezes com EtOAc. As fases foram separadas e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC para fornecer 11 mg do composto do título do exemplo (21% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 3,93 min; m/z = 384 (MH+).

EXEMPLO 7

2-(4-AminocarbonHfenil)amino-6-[6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-il]- 9H-purina

a) 6-[6-[4-(ferc-Butoxicarbonil)aminopiperidin-1-il]piridin-3-il]-2-(4-etoxi- carbonilfenil)amino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção b, porém usando 4-aminobenzoato de etila no lugar de [4-(4-mor- folino)fenil]amina, o composto desejado foi obtido (34% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 10,54 min; m/z = 643 (MH+). b) 6-[6-[4-(ferc-Butoxicarbonil)aminopiperidin-1 -il]piridin-3-il]-2-(4-car- boxifenil)amíno-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

A uma solução do composto obtido na seção prévia (93 mg, 0,14 mmol) em EtOH (2 ml), uma solução de KOH (54 mg, 0,96 mmol) em H2O (2 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 72 h. Foi resfriada até a temperatura ambiente. O resíduo foi lavado com H2O e extraído com EtOAc. A camada aquosa foi resfriada para O0C e ajustada pa- ra o pH = 4 pela adição de HCI a 1N e foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 anidroso e con- centradas até a secura, para fornecer 60 mg (67% de rendimento) do com- posto desejado.

LC-MS (método 2): tR = 2,27 min; m/z = 615 (MH+).

c) 2-(4-Aminocarbonilfenil)amino-6-[6-[4-(íerc-butoxicarbonil) aminopi- peridin-1-il]piridin-3-il]-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9Ay-purina

A uma solução do composto obtido na seção prévia (60 mg, 0,09 mmol) em DMF (1,5 mL) sob atmosfera de Ar, EDC.HCI (23 mg, 0,10 mmol), HOBT (13 mg, 0,09 mmol), NMM (43 μί, 0,36 mmol) e finalmente uma solu- ção de NH3 aquosa a 30% (43 μί, 0,97 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentra- da até a secura. O resíduo resultante foi diluído em uma mistura de EtO- Ac/H20 (1:1), as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e con- centradas até a secura. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre síli- ca-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 46 mg do composto desejado (76% de rendimento). LC-MS (método 2): tR = 2,69 min; m/z = 614 (MH+). 699/64

d) Composto do título Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido (53% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 4,22 min; m/z = 430 (MH+).

EXEMPLO 8

6-[3-(N-lsobutil-N-acetilamino)fenil]-2-[4-(4-morfolino)fenil]amino-9H- purina

a) N-lsobutil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il)anilina

A uma solução de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2- il)anilina (250 mg, 1,14 mmol) em CH2CI2 (1 mL) sob atmosfera de Ar, uma solução de isobutiraldeído (103 μί, 1,14 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicio- nada. A mistura resultante foi resfriada para 0°C e triacetoxiboroidreto de sódio (483 mg, 2,28 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e diluída com EtOAc. Foi tratada com NaHCCb a 0,2 M. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura. O produto bruto obtido foi cromatogra- fado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade cres- cente como eluente, para fornecer 280 mg do composto do título (89% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 6,32 min; m/z = 276 (MH+).

b) 2-Cloro-6-[3-(N-isobutilamino)fenil]-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando o composto obtido na seção prévia no lugar de ácido 2-flúor-5-piridilborônico, o composto desejado foi obtido (63% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 10,55 min; m/z = 386 (MH+).

c) 2-Cloro-6-[3-(A/-isobutil-N-acetilamino)fenil]-9-(tetra-hidropiran-2-il)- 9f/-purina

A uma solução do composto obtido na seção prévia (57 mg, 0,14 mmol) em CH2CI2 (2 mL) sob atmosfera de Ar, cloreto de acetila (16 μL, 0,22 mmol) e DIEA (77 μL, 0,45 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada até a secu- ra. O resíduo resultante foi diluído em uma mistura de Et0Ac/H20 (1:1), as fases foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. As fases orgâ- nicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secu- ra. O produto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando mistu- ras de EtOAc/MeOH de polaridade crescente como eluente, para fornecer 30 mg do composto desejado (47% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 9,52 min; m/z = 428 (MH+). d) 6-[3-(N-lsobutil-N-acetilamino)fenil]-2-[4-(4-morfolino)fenil]amino-9- (tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção b, porém iniciando do composto obtido na seção prévia, o composto desejado foi obtido (25% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 9,18 min; m/z = 570 (MH+).

e)Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido (11% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 7,03 min; m/z = 486 (MH+).

EXEMPLO 9

2-(3-Aminofenil)amino-6-[6-(4-aminopiperídin-1-il)piridín-3-il]-9H-purina a) 6-{6-[4-(terc-Butoxicarbonil)aminopiperidin-1-il]pirídin-3-il}-2-(3-nitro- fenil)amino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção b, porém usando 3-nitroanilina no lugar de [4-(4-morfolino)fenil]amina, o composto desejado foi obtido (56% de rendimento).

LC-MS (método 2): tR = 3,45 min; m/z = 616 (MH+). b) 2-(3-Aminofenil)amíno-6-{6-[4-(íerc-butoxicarbonil)aminopiperidin-1- il]piridin-3-il}-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 7 seção b, porém iniciando do composto obtido na seção pré- via, o composto desejado foi obtido (59% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 8,82 min; m/z = 586 (MH+). c) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido (31% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 4,54 min; m/z = 402(MH+).

EXEMPLO 10

2-[4-(4-Morfolino)fenil]amino-6-[6-(piperidin-3-ilamino)piridin-3-il]-9H- purina

a) 2-[4-(4-morfolino)fenil]amino-6-[6-[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-3- ilamino]piridin-3-il]-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 2 seção a, porém usando o composto obtido no Exemplo 5a seção a, e 3- amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina, 0,027 g do composto desejado foi obtido (20% de rendimento).

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia. Neste caso, o produto bruto obtido foi cromatografado sobre uma coluna SCX-2 no lugar de sílica-gel usando misturas de MeOH-NHs(MeOH) de polaridade crescente como eluente. O composto do título do exemplo foi obtido (88% de rendi- mento).

LC-MS (método 4): tR = 1,28 min; m/z = 472 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 10, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes, estes compostos foram obtidos:

<table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>

EXEMPLO 11

6-[6-(3-Metilaminocarbonilpirrolidin-1-il)piridin-3-M]-2-[4-(4-morfolino) fenil] amino-9H-purina

a) 6-[6-(3-Carboxi>irrolidin-1-il)piridin-3HM]-2-[4-(4-morfolino)fenil]ami 9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 7 seção b, porém usando o composto obtido no Exemplo 10d, o composto do título foi obtido quantitativamente.

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 7 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, e cloridrato de A/-metilamina no lugar da solução de NH3 aquosa a 30%, o composto do títu- lo do exemplo foi obtido (20% de rendimento).

LC-MS (método 4): tR = 1,37 min; m/z = 500 (MH+). EXEMPLO 12

2-(3-Aminossulfonilfenil)amino-6-{4-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]fenil}- 9H-purina

a) 2-Cloro-6-{4-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]fenil}-9-(tetra-hidropiran-2- il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando o composto obtido no Exemplo de Referên- cia 4a no lugar de ácido 2-flúor-5-piridilborônico, o composto desejado foi obtido (39% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 2,47 min; m/z = 428 (MH+).

b) 2-[3-(N-ferc-Butil)aminossulfonilfenil]amino-6-{4-[3-(hidroximetil) pi- peridin-1-il]fenil}-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

A uma solução do composto obtido na seção prévia (150 mg, 0,351 mmol) em ferc-butanol (4 mL) sob atmosfera de Ar, carbonato de po- tássio (106 mg, 0,768 mmol), X-Phos (17 mg, 0,036 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) e 3-amino-A/-terc-butilbenzenossulfonamida (160 mg, 0,701 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura foi purgada sob atmosfera de Ar e aquecida a 100°C durante a noite. A reaçãobruta foi filtrada através de um tampão de Celitea1 lavada com metanol e evaporada até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 99 mg do composto desejado (46% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 2,53 min; m/z = 620 (MH+)

c) Composto do título

O composto obtido na seção prévia (60 mg, 0,097 mmol) e uma mistura de THF/ HCI(aq) a 6 N (3 mL) foram agitados em temperatura de re- fluxo durante 4 h sob atmosfera de Ar. Posteriormente, a mistura foi concen- trada até a secura e o resíduo foi dividido e a mistura foi concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre NaHCOs a 0,2 N e CH2CI2. A fase orgâ- nica foi secada sobre Na2S04 e concentrada até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de CHCI3/MeOH/NH3 de polaridade crescente como eluente, para fornecer 22 mg do composto desejado (48% de rendimento).

LC-MS (método 1): tR = 5,83 min; m/z = 480 (MH+).

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 12, porém usando os materiais de partida correspondentes, o seguinte com- posto foi obtido:

<table>table see original document page 96</column></row><table>

EXEMPLO 13

2-(3-Aminossulfonilfenil)amino-6-[3-(metilsulfinil)fenil]-9H-purina

A uma solução do composto de exemplo 12a (50 mg, 0,121 mmol) em 4 mL de uma mistura de 1:1 de acético ácido e metanol, foi adi- cionado sob uma atmosfera de Ar, 0,04 mL de H2O2 a 30% e a mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto obtido foi evaporado até a secura e cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de CHCl3/MeOH/NH3 de polaridade crescente como eluente, para fornecer 21 mg do composto desejado (41% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 1,27 min; m/z = 429 (MH+).

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 13, porém usando os materiais de partida correspondentes, o seguinte com- posto foi obtido:

<table>table see original document page 96</column></row><table>

EXEMPLO 14

2-(3-Aminossulfonilfenil)amino-6-[4-(etilaminocarbonilóxi)fenil]-9H-puri- na

a) 2-Cloro-6-(4-hidroxifenil)-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando ácido 4-hidroxifenil borônico no lugar de áci- do 2-flúor-5-piridilborônico, o composto desejado foi obtido (21% de rendi- mento).

LC-MS (método 5): tR = 2,11 min; m/z = 329 (MH').

b) 2-Cloro-6-(4-etilaminocarbonilóxi)fenil-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-pu- rina

Uma mistura do composto obtido na seção prévia (125 mg, 0,378 mmol), isocianato de etila (0,030 mL, 0,380 mmol) e 3 mL de DMF foi agitada a 80°C durante a noite. A solução resultante foi evaporada até a se- cura e cromatografada sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente como eluente, para fornecer 33 mg do composto desejado (22% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 2,36 min; m/z = 402 (MH+)

c) 2-(3-Aminossulfonilfenil)amino-6-(4-etilaminocarbonilóxi)fenil-9-(te- tra-hidropiran-2-il)-9W-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 12 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia e 3-ami- nobenzenossulfonamida no lugar de 3-amino-N-terc-butilbenzenossulfona- mida, o composto desejado foi obtido.

LC-MS (método 5): tR = 1,40 min; m/z = 538 (MH+).

d) Composto do título

Uma mistura do composto obtido na seção prévia (68 mg, 0,126 mmol), dioxano/HCl(g) a 4 M (5 mL) e 1 mL de metanol foi agitada em tempe- ratura ambiente sb atmosfera de Ar durante a noite. A solução foi concen- trada até a secura e o produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de EtOAc/MeOH de polaridade crescente como eluente, para fornecer 27 mg do composto desejado (47% de rendi- mento).

LC-MS (método 1): tR = 3,83 min; m/z = 454 (MH+).

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 14, porém usando os materiais de partida correspondentes, o seguinte com- posto foi obtido: <table>table see original document page 98</column></row><table>

EXEMPLO 15

2-[3-(Aminossulfonil)fenil]amino-6-[4-(metanossulfonilamino)fenil]-9H- purina

a) 6-(4-Aminofenil)-2-cloro-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina no lugar de ácido 2-flúor-5-piridilborônico, o composto desejado foi obtido (33% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 2,15 min; m/z = 330 (MH+).

b) 2-Cloro-6-[4-(metanossulfonilamino)fenil]-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H- purina

A uma mistura do composto obtido na seção prévia (170 mg, 0,52 mmol), uma quantidade catalítica de DMAP1 di-isopropietilamina (0,181 mL, 1,04 mmol) e 4 mL de diclorometano, cloreto de metanossulfonila (40,3 μl, 0,52 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. A solução resultante foi dividida entre H2O e diclorometano e a fase orgânica foi secada sobre IS^SO4 e concentrada até a secura. O produto bruto obtido desse modo foi cromatografado sobre síli- ca-gel usando misturas de EtOAc/MeOH de polaridade crescente como elu- ente, para fornecer 14 mg do composto desejado (7% de rendimento). LC-MS (método 5): tR = 2,07 min; m/z = 408 (MH+)

c) 2-(3-Aminossulfonilfenil)amino-6-[4-(metanossulfonilamino)fenil]-9- (tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 12 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia e 3-ami- nobenzenossulfonamida no lugar de 3-amino-N-terc-butilbenzenossulfonami- da, o composto desejado foi obtido.

LC-MS (método 5): tR = 1,78 min; m/z = 544 (MH+). d) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 14 seção d, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido (26% de rendimento). LC-MS (método 5): tR = 1,28 min; m/z = 460 (MH+).

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 15, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes,

estes compostos foram obtidos:

<table>table see original document page 99</column></row><table>

(1) Etapa d foi realizada após a etapa a EXEMPL016

6-[6-(N-Metilmetanossulfonilamino)piridin-3-il]-2-[4-(4-morfolino)fenil] amino-9/-/-purina

a) 6-[6-(N-Metilmethansulfonilamino)piridin-3-il]-2-[4-(4-morfolino)fenil] amino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 15 seção b, porém usando o composto obtido no Exemplo 10r seção b, o composto desejado foi obtido, b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 14 seção d, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido. LC-MS (método 4): tR = 2,15 min; m/z = 481 (MH+).

EXEMPLO 17

2-[3-(A/-Acetil)aminossulfonilfenil]amino-6-[6-(metilpropilamino)piridin- 3-il]-9H-purina

Uma mistura do composto de exemplo 2r (115 mg, 0,26 mmol), A/,A/-dimetiaminopiridina (quantidade catalítica), anidrido acético (0,025 mL, 0,26 mmol) e piridina (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi evaporada até a secura e cromatografada so- bre sílica-gel usando misturas de CHCh/MeOH/NHs de polaridade crescente como eluente, para fornecer 17 mg do composto desejado (13% de rendi- mento).

LC-MS (método 5): tR = 1,49 min; m/z = 481 (MH+).

EXEMPLO 18

2-(3-Aminossulfoni1fenil)amino-6-[6-(3-hidroxipiperidin-1-i1)piridin-3-il]- 9H-purina

a) 6-[6-[3-(ferc-Butildimetilsililóxi)piperidin-1-il]piridin-3-il]-2-cloro-9-(te- tra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Uma mistura do composto obtido no Exemplo 2a seção a (1,84 g, 4,42 mmols), imidazol (752 mg, 11,05 mmols), cloreto de ferc-butildimetilsilila e DMF (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solu- ção resultante foi diluída com diclorometano (250 mL) e foi dividida entre H2O e diclorometano. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentra- da até a secura. O produto bruto desse modo obtido foi cromatografado so- bre sílica-gel usando misturas de EtOAc/MeOHI de polaridade crescente como eluente, para fornecer o composto desejado em produção quantitativa.

b) 6-[6-[3-(íerc-Butildimetilsililóxi)piperidin-1-il]piridin-3-il]-2-(3-ferc-buti- laminossulfonilfenil)amino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina A este respeito e como observado, o método de esterificação direta tipicamente reage o ácido tereftálico e o etileno glicol junto de não mais do que cerca de 12 por cento em mol de modificadores de diácido e diol para formar monômeros de peso molecular baixo, oligômeros e água.

Em particular, catalisadores tanto de titânio quanto de cobalto são adiciona- dos durante a esterificação visto que isto foi observado melhorar a cor das resinas de tereftalato de polietileno resultantes. A resina de tereftalato de polietileno pode opcionalmente incluir outros catalisadores, tais como catali- sadores com base em alumínio, catalisadores com base em manganês, ou catalisadores com base em zinco.

Mais especificamente, o catalisador de titânio é introduzido em uma quantidade suficiente com relação à resina de tereftalato de polietileno final para incluir entre cerca de 2 e 50 ppm de titânio elementar. Da mesma maneira, o catalisador de cobalto é introduzido em uma quantidade suficien- te com relação à resina de tereftalato de polietileno para incluir entre cerca de 10 e 50 ppm de cobalto elementar. Para impedir a fragmentação do pro- cesso (por exemplo, tubulação entupida), é recomendado que os catalisado- res de titânio e cobalto sejam introduzidos em um recipiente de esterificação por um meio de liberação diferente.

A inclusão de um catalisador de titânio ou cobalto aumenta a taxa de esterificação e policondensação e, em conseqüência, a produção das resinas de tereftalato de polietileno. Estes catalisadores, no entanto, e- ventualmente degradarão o polímero de tereftalato de polietileno. Por exem- plo, a degradação pode incluir a descoloração do polímero (por exemplo, amarelamento), formação de acetaldeído, ou redução do peso molecular. Para reduzir estes efeitos indesejáveis, compostos estabilizantes podem ser empregados para seqüestrar ("acalmar") os catalisadores. Os estabilizantes mais comumente usados contêm fósforo, tipicamente na forma de fosfatos e fosfitos.

Conseqüentemente, a presente resina tipicamente inclui um es- tabilizante de fósforo. A este respeito, o estabilizante de fósforo pode ser introduzido nos polímeros de tereftalato de polietileno de modo que o fósforo (2 mL) foi irradiada em um microondas de monomodo a 160°C durante 10 min (160 W). O produto bruto resultante foi evaporado até a secura e foi di- vidido entre H2O e diclorometano. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura e o produto bruto desse modo obtido foi croma- tografado sobre sílica-gel usando misturas de CHCI3/MeOH/NH3 de polari- dade crescente como eluente, para fornecer 54 mg do composto desejado .

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido.

LC-MS (método 4): tR = 2,97 min; m/z = 446 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 19, porém usando os materiais de partida correspondentes, o seguinte com- posto foi obtido:

<table>table see original document page 102</column></row><table>

EXEMPLO 20

2-(3-Aminossulfonilfenil)amino-6-(2-carboxipirrol-4-il)-9H-purina

a) 2-Cloro-9-(tetra-hidropiran-2-il)-6-[2-(metoxicarbonil)-1-(4-toluil)sulfo- nil-pirrol-4-il]-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando o composto obtido no Exemplo de Referên- cia 11 no lugar de ácido 2-flúor-5-piridilborônico, e usando K2CO3 no lugar de Na2CO3, o composto desejado foi obtido (60% de rendimento). LC-MS (método 5): tR = 3,02 min; m/z = 516 (MH+).

b) 2-(3-Aminossulfonil)fenilamino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-6-[1-(4-toluil) sulfonil-2-(metoxicarbonil)pirrol-4-il]-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 12 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia no lugar de 2- cloro-6-{4-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]fenil}-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-pu- rina e 3-aminobenzenossulfonamida no lugar de 3-amino-A/-terc-butil- benzenossulfonamida, o composto desejado foi obtido (72% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 2,60 min; m/z = 652 (MH+). c) Composto do título

Uma solução do composto obtido na seção prévia (0,54 g, 0,83 mmol) em 30 mL de metanol e 25 ml_ de NaOH a 1N foi aquecida a 80°C durante 2 h. Uma solução de HCI a 6 N foi adicionada gota a gota até o pH tornar-se ácido e a solução extraída três vezes com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi secada sobre Na2S04 e evaporada até a secura. O produ- to bruto desse modo obtido foi filtrado sobre sílica-gel usando misturas de CHCh/MeOH/ácido acético/DMF como eluente, a solução foi evaporada e secada, para fornecer o composto do título (17% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 0,82 min; m/z = 400 (MH+). EXEMPLO 21

2-(3-Âminofenil)amino-6-(3-metanossulfonil)fenil-9H-purina

a) 2-(3-Aminofenil)amino-6-(3-metanossulfonil)fenil- 9-(tetra-hidropiran- 2-il)-9/V-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 7 seção b, porém usando o composto obtido em 1cu seção b, o composto desejado foi obtido em produção quantitativa.

b) Composto do título

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 1 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, o composto do título do exemplo foi obtido (5% de rendimento).

LC-MS (método 4): tR = 1,82 min; m/z = 381 (MH+). EXEMPLO 22

6-(3-Metilsulfanilfenil)-2-[4-(4-morfolino)fenil]amino-9/y-purina a) 2-Cloro-6-[(3-metilsulfanil)fenil]- 9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando ácido 3-(metilsulfanil)fenilborônico no lugar de ácido 2-flúor-5-piridilborônico, o composto desejado foi obtido (72% de rendimento). LC-MS (método 5): tR = 2,18 min; m/z = 419 (MH+). b) 2-Cloro-6-[(3-metilsulfinil)fenil]-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

A uma solução do composto obtido na seção prévia em dicloro- metano (2 mL) 197 mg de ácido m-cloroperbenzóico (77%) foram adiciona- dos. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida o solvente foi evaporado. O produto bruto desse modo obtido foi purificado sobre sílica-gel usando misturas de Hexano/EtOAc de polaridade crescente, para fornecer 195 mg do composto do título (70% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 1,95 min; m/z = 377 (MH+). c) 6-[(3-Metilsulfinil)fenil]-2-[4-(4-morfolino)fenil]amino-9-(tetra-hidropi- ran-2-il)-9W-purina

A uma solução do composto obtido na seção prévia (97 mg, 0,258 mmol) em terc-butanol (5 mL), K2CO3 (157 mg, 0,567 mmol), X-Phos (25 mg, 0,0258 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,0129 mmol) e [4-(4-morfolino) fenil]amina (184 mg, 1,034 mmol) foram adicionados em temperatura ambi- ente e a mistura foi agitada sob atmosfera de Ar a 90°C durante a noite. O produto bruto obtido foi filtrado sobre Celite® e concentrado até a secura.

LC-MS (método 5): tR = 1,99 min; m/z = 519 (MH+). d) Composto do título

O produto bruto obtido na seção prévia (0,258 mmol) e uma mis- tura de dioxano/ HCI(g) a 4 M (3 mL) foram agitados em temperatura ambien- te sob atmosfera de Ar durante a noite. O solvente foi concentrado e o pro- duto bruto obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de CHCl3/MeOH/NH3 de polaridade crescente como eluente, para fornecer o composto desejado (7% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 2,18 min; m/z = 419 (MH+). EXEMPLO 23

2-(3-Aminossulfonil)fenilamino-6-(4-pirazolil)-9H-purina a) 2-Cloro-6-(1-ferc-butoxicarbonilpirazol-4-il)-9-(tetra-hidropiran-2-il)- 9/Y-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando 2-(1-ferc-butoxicarbonil)pirazol-4-il-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano no lugar de ácido 2-flúor-5-piridilborônico, o composto desejado foi obtido.

LC-MS (método 5): tR = 1,70 min; m/z = 303 (MH").

b) 2-[(3-Aminossulfonil)fenil]amino-6-(4-pirazolil)-9-(tetra-hidropiran-2- il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 22 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, e 3-ami- nobenzenossulfonamida no lugar de [4-(4-morfolino)fenil]amina, o composto desejado foi obtido.

LC-MS (método 1): tR = 5,63 min; m/z = 441 (MH+).

c) Composto do título

O composto obtido na seção prévia foi misturado com Dowex 50w χ 8 (440 mg) em metanol (4 mL) e DMSO (1 mL) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e lavada com NH4OH/MeOH (25%) e metanol. A evaporação do solvente produziu o produto desejado.

LC-MS (método 1): tR = 4,01 min; m/z = 357 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 23, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes, os seguintes compostos foram obtidos:

<table>table see original document page 105</column></row><table>

EXEMPLO 24

6-[1-(Aminocarbonildimetilmetil)pirazo-4-il]-2-(3-aminossulfonil)fenila- mino-9H-purina

a) 2-Cloro-6-[1-(etoxicarbonildimetilmetil)pirazol-4-il]-9-(tetra-hidropiran- 2-il)-9/y-purina

A uma solução do composto obtido em exemplo 23, seção a em DMF (16 mL), resfriada para O0C1 171 mg (3,938 mmols) de NaH e etil-2- bromoisobutirato (0,442 mL, 2,953 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi diluída com uma mistura de éter ferc-butilmetílico (100 mL), água (20 mL) e solução saturada de NH4CI (5 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter terc-butilmetílico. As fases orgânicas combina- das foram secadas sobre NaaSO4 e concentradas até a secura para fornecer o produto desejado.

b) 6-[1-(Carboxidimetilmetil)pirazol-4-il]-2-cloro-9-(tetra-hidropiran-2-il)- 9H-purina

A uma solução de 378 mg do composto obtido na seção prévia em THF (2 mL), uma solução de LiOH H2O (75 mg) em 2 mL de água foi a- dicionada. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O produto bruto foi resfriado para 0°C e 2 mL de HCI a 1 N, 2,5 mL de água e 50 mL de EtOAc foram adicionados. As fases foram separadas e a fase a- quosa extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura, para fornecer 347 mg do produ- to desejado.

LC-MS (método 5): tR = 1,41 min; m/z = 391 (MH+).

c) 6-[1-(Aminocarbonildimetilmetil)pirazol-4-il]-2-cloro-9-(tetra-hidropi- ran-2-il)-9H-purina

Uma mistura do produto obtido na seção prévia (144 mg, 0,346 mmol) e CDI (100 mg, 0,554 mmol) em 8 mL de DMF foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Em seguida, trietilamina (0,217 mL, 1,55 mmol) e cloreto de amônio (56 mg, 1,04 mmol) foram adicionados e a mistura foi agi- tada durante a noite em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi diluída em EtOAc e lavada com HCl a 1N, água, NaOH a 1N e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada até a secura, para fornecer 112 mg do produto desejado.

LC-MS (método 5): tR = 1,82 min; m/z = 390 (MH+). d) 6-[1 -(Aminocarbonildimetilmetil)pirazol-4-il]-2-(3-aminossulfonil) feni- lamino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito em 22 seção c, porém usando o composto obtido na seção prévia, e 3-aminobenzenos- sulfonamida no lugar de [4-(4-morfolino)fenil]amina, o composto desejado foi obtido.

LC-MS (método 5): tR = 1,66 min; m/z = 526 (MH+).

e) Composto do título

Uma mistura do composto obtido na seção prévia e dioxa- no/HCI(g) a 4 M (2 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi concentrada até a secura e o produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de CHCIs/MeOH de polaridade crescente como eluente, para fornecer o composto desejado.

LC-MS (método 5): tR = 1,24 min; m/z = 442 (MH+).

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo 24, porém usando em cada caso os materiais de partida correspondentes, o seguinte composto foi obtido:

<table>table see original document page 107</column></row><table>

EXEMPLO 25

2-(3-Aminossulfonil)fenilamino-6-[3-(2,2,2-trifluoroetil)aminocarbonilfe- nil]-9AY-purina

a) 6-(3-Carbóxi)fenil-2-cloro-6-(3-carbóxi)fenil-9-(tetra-hidropiran-2-il)-9H- purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 2, porém usando ácido 3-carboxifenilborônico no lugar de áci- do 2-flúor-5-piridilborônico, o composto desejado foi obtido (90% de rendi- mento).

b) 2-Cloro-9-(tetra-hidropiran-2-il)-6-[3-(2,2,2-trifluoroetil)aminocarbonil- fenil]-9H-purina Uma mistura do composto obtido na seção prévia (420 mg, 1,17 mmol), DIEA (0,92 mL, 5,26 mmols), cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (476 mg, 3,51 mmols) e HBTU (533 mg, 1,40 mmol) foi agitada em tempera- tura ambiente em 30 mL de DMF durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e cromatografada sobre sílica-gel usando misturas de Hexa- no/Acetato Etila de polaridade crescente como eluente, para fornecer o composto desejado (26%).

LC-MS (método 5): tR = 2,46 min; m/z = 440 (MH+).

c) 2-(3-Aminossulfonil)fenilamino-9-(tetra-hidropiran-2-il)-6-[3-(2,2,2-tri- fluoroetil)aminocarbonilfenil]-9AV-purina

Seguindo um procedimento similar àquele descrito em 12 seção b, porém usando o composto obtido na seção prévia, e 3-aminobenzenossul- fonamida no lugar de 3-amino-/V-terc-butilbenzenossulfonamida, o composto desejado foi obtido.

LC-MS (método 5): tR = 2,14 min; m/z = 576 (MH+).

d) Composto do título

Uma mistura do composto obtido na seção prévia (0,305 mmol) e dioxano/HCI(g) a 4 M (5,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de Ar durante a noite. A solução foi concentrada até a secura e o produto bruto desse modo obtido foi cromatografado sobre sílica-gel usando misturas de CHCl3/MeOH/NH3 de polaridade crescente como eluente, para fornecer 77 mg do composto desejado (51% de rendimento).

LC-MS (método 5): tR = 1,71 min; m/z = 492 (MH+). EXEMPLO 26

2-(3-Aminossulfonilfenil)amino-6-(2-metilaminocarbonilpirrol-4-il)-9H- purina

Uma mistura do composto obtido no Exemplo 20 (20 mg, 0,041 mmol), HBTU (19 mg, 0,050 mmol), e solução de metilamina a 2,0 M em THF (0,1 mL, 0,207 mmol) foi agitada em 1 mL de DMF em temperatura am- biente durante a noite. A mistura resultante foi evaporada até a secura e pu- rificada sobre HPLC preparativa. O composto do título foi obtido (3%).

LC-MS (método 5): tR = 1,71 min; m/z = 492 (MH+). Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo

26, porém usando material de partida correspondente, o seguinte composto foi obtido:

<table>table see original document page 109</column></row><table>

EXEMPLO 27

Ensaio biológico 1: inibição de JAK3 cinase

Em um volume final de 50 μΙ_, 5 μΐ_ do produto de teste dissolvi- dos em DMSO a 10% (concentração final, 0,001-10 μΜ), foram incubados com 4 μg/mL de JAK3 humana 781-1124, 1 μg/mL de Poli-L-Ala, L-Glu, L- Lys1 L-Tyr e ATP (0,2 μΜ, aproximadamente 2x105 cpm de Y33P-ATP) em tampão HEPES (60 mM, pH 7,5) com cloreto de Mg2+ (3 mM), cloreto de Mn2+ (3 mM), ortovanadato de sódio (3μΜ) e ditiotreitol (1,2 mM). A reação foi iniciada por adição de Mg2+[y33P-ATP], Após incubação durante 50 min em temperatura ambiente, a reação foi saciada pela adição de 50 μί de so- lução de ácido fosfórico a 2%. A mistura reacional foi filtrada em vácuo e lavada três vezes com uma solução de ácido fosfórico a 150 mM. 200 μί de cintilação líquida foram adicionados antes de secá-la e contá-la.

Os compostos de todos os exemplos mostraram mais do que 50% de inibição de atividade de JAK3 em 10 μΜ neste ensaio. EXEMPLO 28

Ensaio biológico 2: Resposta de hipersensibilidade do tipo retardada (DTH)

Este ensaio foi realizado essencialmente como descrito em Ku- dlacz E. e outro, veja supra.

Camundongos C57BL/6J machos receberam injeções i.v. de 1 χ 105 de células sangüíneas vermelhas de ovelha em um volume de 0,2 mL de solução salina tamponada por fosfato estéril (PBS). Quarto dias depois, ca- mundongos sensibilizados receberam uma injeção de 1 χ 108 de células sangüíneas vermelhas de ovelha em um volume de 30 μί de PBS estéril na almofada da pata esquerda. Vinte e quarto horas depois, os animais foram sacrificados e suas almofadas das patas removidas e pesadas. A resposta de inchação de DTH foi calculada subtraindo-se o peso da almofada da pata direita (referência) daquele da almofada da pata esquerda (experimental). Compostos testes ou veículo (carboximetilcelulose a 0,2% e Tween 80 a 1%em água) foram administrados p.o. uma vez ao dia durante ambas as fases de sensibilização e desafio da resposta de DTH.

Compostos dos exemplos 1cc, 1cr, 1ct, 5u, 10h e 10p foram ati- vos neste ensaio quando administrados oralmente.

Claims

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 111</formula> em que: R1 representa fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao grupo NH através de um átomo de C, cada um dos quais pode ser opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico satu- rado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R1 pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R1 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R3; R2 representa fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, cada um dos quais pode ser opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocícli- co saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros po- dem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4; R3 e R4 independentemente representam C1-4 alquila, C2-4 alque- nila, C2-4 alquinila, halogênio, -CN, -NO2, -COR6, -CO2R6, -CONR6R6, -OR6, -OCOR5, -OCONR5R5, -OCO2R5, -SR6, -SO2R5, -SOR5, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6, -NR7CONR6R6, -NR7CO2R5, -NR7SO2R5, -C(=N-OH)R5 ou Cy1, em que os grupos C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R8 e Cy1 pode ser opcio- nalmente substituído com um ou mais R9; R5 representa C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila ou Cy2, em que os grupos C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila podem ser op- cionalmente substituídos com um ou mais R10 e Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; R6 representa hidrogênio ou R5; R7 representa hidrogênio ou C1-4 alquila; R8 representa halogênio, -CN,-NO2, -COR13, -CO2R13, -CONR13R13, -OR13, -OCOR12, -OCONR12R12, -OCO2R12, -SR13, -SO2R12, -SOR12, -SO2NR13R13, -SO2NR7COR12, -NR13R13, -NR7COR13, -NR7CONR13R13, -NR7CO2R12, -NR7SO2R12, -C(=N-OH)R12 ou Cy2, em que Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; R9 representa C1-4 alquila que pode ser opcionalmente substituí- da com um ou mais R10, ou R9 representa qualquer um dos significados des- critos para R14; R10 representa halogênio, -CN, -NO2, -COR16, -CO2R16, -CONR16R16, -OR16, -OCOR15, -OCONR15R15, -OCO2R15, -SR16, -SO2R15, -SOR15, -SO2NR16R16, -SO2NR7COR15, -NR16R16, -NR7COR16, -NR7CONR16R16, -NR7CO2R15, -NR7SO2R15, -C(=N-OH)R15 ou Cy2, em que Cy2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; R11 representa C1-4 alquila, haloC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidroxiC1-4 alquila, cianoC1-4 alquila ou qualquer um dos significados descri- tos para R14; R12 representa C1-4 alquila, haloC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila, cianoC1-4 alquila, Cy3-C1-4 alquila ou Cy2, em que Cy2 po- de ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; R13 representa hidrogênio ou R12; R14 representa halogênio, -CN, -NO2, -COR18, -CO2R18, -CONR18R18, -OR18, -OCOR17, -OCONR17R17, -OCO2R17, -SR18, -SO2R17, -SOR17, -SO2NR18R18, -SO2NR7COR17, -NR18R18, -NR7COR18, -NR7CONR18R18, -NR7CO2R17, -NR7SO2R17 ou -C(=N-OH)R17; R15 representa C1-4 alquila, haloC1-4 alquila, C1-4alcoxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila, cianoC1-4 alquila ou Cy2, em que Cy2 pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R11; R16 representa hidrogênio ou R15; R17 representa C1-4 alquila, haloC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, hidróxiC1-4 alquila ou cianoC1-4 alquila; R18 representa hidrogênio ou R17; ou dois grupos R17 ou grupos dois R18 no mesmo átomo de N podem ser ligados completando juntamente com o átomo de N um anel de 5 ou 6 membros saturado, que pode adicionalmente conter um ou dois hetero- átomos selecionados de N, S e O e que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila; Cy1 e Cy2 independentemente representam um anel carbocíclico monocíclico de 3 a 7 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático, e que pode opcionalmente conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que o referido anel pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2; Cy3 representa um anel selecionado de (a)-(c): <formula>formula see original document page 113</formula> R19 representa hidrogênio ou C1-4 alquila, ou um sal dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 repre- senta fenila substituída com um ou mais R3.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 repre- senta fenila substituída com um ou dois R3.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que os grupos R3 são colocados nas posições 3, 4 e/ou 5 do anel de fenila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -CN1 -OR6, -SO2R5, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5l -NR6R61 -NR7COR6, -NR7SO2R5 ou Cy1, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cy1 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9-

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que: cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -OR6, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1a, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cy1a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9; e Cy1a representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O, em que o referido anel pode ser ligado ao restante da molécula através de qual- quer átomo de C ou N disponível, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO1 SO ou SO2.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que: cada R3 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, hidróxiC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, -OR6, Cy2aC1-4 alquila, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR6R6, -NR7COR6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcio- nalmente substituído com um ou mais R9, e em que Cy2a pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R11; Cy1c representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O com a condição de que contenha pelo menos 1 átomo de N, em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2; e Cy2a representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e que pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO1 SO ou SO2.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Ri representa um anel de fórmula Ric: <formula>formula see original document page 115</formula> R3 representa C1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR7COR6 ou Cy1c , em que o grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R8 e Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Rg; e Cy1c representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N1 S e O com a condição de que contenha pelo menos 1 átomo de N1 em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N1 em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que: R3 representa hidróxiC1-4 alquila, Cy2aC1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6R6, -SO2NR7COR5, -NR7COR6 ou Cy1c , em que Cy1c pode ser op- cionalmente substituído com um ou mais R9 e Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; e Cy2a representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e que pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R3 re- presenta -SO2NR6R6, -NR7COR6 ou Cy2aC1-4 alquila, em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa um anel de fórmula R^: <formula>formula see original document page 116</formula> R3 representa C1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6Re ou Cy1c, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re e Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9; e Cy1c representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O com a condição de que contenha pelo menos 1 átomo de N, em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R3 representa hidróxiCM alquila, Cy2aC1-4 alquila, -NR6R6, -SO2NR6R6 ou Cy1c em que Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9 e em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; e Cy2a representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e que pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R3 re- presenta -SO2NR6R6 ou Cyic opcionalmente substituído com um ou mais Rg.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R3 re- presenta um anel de fórmula (i)-(iii) <formula>formula see original document page 117</formula> R9a representa hidrogênio ou C1-4 alquila; e R9b representa hidrogênio, C1-4 alquila ou hidróxi.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa um grupo selecionado de R1c e R1d: <formula>formula see original document page 117</formula> R3 em Ric representa -SO2NR6Re, -NR7COR6 ou Cy2aC1-4 alquila, em que Cy2a pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R11; R3 em R1d representa -SO2NR6R6 ou Cy1c opcionalmente substi- tuído com um ou mais R9; Cy1c representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O com a condição de que contenha pelo menos 1 átomo de N, em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2; e Cy2a representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O e que pode ser ligado ao restante da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser op- cionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa um anel de fórmula R1e: <formula>formula see original document page 118</formula> R26 representa halogênio ou -SO2NR6R6; e R27 representa Cm alquila, Ci^alcóxiCi^alquila ou -OR6.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que R6 em R3 representa hidrogênio ou R5, e R5 representa Ch alquila opcionalmente substituída com um ou mais R10.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R6 em R3 representa hidrogênio ou R5, e R5 representa C1-4 alquila, hidróxiC1-4 al- quila ou C1-4alcóxiC1-4alquila.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R2 representa fenila ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao anel de purina através de um átomo de C1 que pode ser opcionalmente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, par- cialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 pode con- ter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que os átomos ad- jacentes ao átomo de C na posição de ligação ao anel de purina são átomos de C, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R2 representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, que pode ser opcional- mente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmen- te insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros podem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R2 representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ligado ao anel de purina através de um átomo de C, que pode ser opcional- mente fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmen- te insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros, em que R2 contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os átomos adjacentes ao átomo de C na posição de ligação ao anel de purina são átomos de C, em que um ou mais átomos de C ou S do anel fundido de 5 ou 6 membros po- dem ser opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO ou SO2, e em que R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R4.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R2 representa 3-piridila, 5-indolila, 3-pirrolila, 3-tienila ou 4- pirazolila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R4.

23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R2 re- presenta 3-piridila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que R2 re- presenta 3-piridila substituída com um ou dois R4.

25. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R2 re- presenta 5-indolila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

26. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R2 re- presenta 3-pirrolila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

27. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R2 re- presenta 3-tienila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

28. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R2 re- presenta 4-pirazolila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, em que: cada R4 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, -CONR6R6, -SR6, -SOR5, -SO2R5, -NR6R6, -NR7SO2R5, -NR7CONR6R6 ou Cy1d, em que o grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais Re e Cy1d pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9; e Cy1d representa um heterociclo monocíclico saturado de 3 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N1 S e O com a condição de que pelo menos contenha 1 átomo de N, em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados for- mando grupos CO, SO ou SO2.

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que cada R4 independentemente representa C1-4 alquila, halogênio, hidróxiC1-4 alquila, C1-4alcóxiC1-4alquila, -CONR6R6, -SR6, -SOR5, -SO2R5, -NR6R6, -NR7SO2R5, -NR7CONR6R6 ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R9; e Cy1c representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O com a condição de que contenha pelo menos 1 átomo de N, em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N1 em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 em que R2 representa um grupo de fórmula R2a: <formula>formula see original document page 120</formula> R4 representa -OR6, -NR6R6 ou Cy1b, em que C1ib pode ser op- cionalmente substituído com um ou mais R9; X representa N; e cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, haloC1-4, alcóxi ou -SC1-4 alquila.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que: R2 representa um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 121</formula> cada R25 independentemente representa hidrogênio, halogênio ou C1-4 alquila.

33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que: R4 representa -NR6Re ou Cy1d, em que Cy1d pode ser opcional- mente substituído com um ou mais R9; e Cy1d representa um heterociclo monocíclico saturado de 3 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O com a condição de que pelo menos contenha 1 átomo de N, em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, e em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados for- mando grupos CO, SO ou SO2.

34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que: R4 representa -NR6Re ou Cy1c, em que Cy1c pode ser opcional- mente substituído com um ou mais Rg; e Cy1c representa um heterociclo monocíclico saturado de 5 ou 6 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, S e O com a condição de que contenha pelo menos 1 átomo de N, em que o referido anel é ligado ao restante da molécula através de um átomo de N, em que um ou mais átomos de anel de C ou S podem ser opcionalmente oxidados forman- do grupos CO, SO ou SO2.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que R4 re- presenta -NR6R6.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -31 a 35, em que R6 representa C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R10·

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, em que R6 representa, C1-4 alquila, hidróxiC1-4 alquila ou C1-4alcóxiC1-alquila.

38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, em que cada R25 representa hidrogênio.

39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que: R2 representa um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 122</formula> R4 representa C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R8.

40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R2 representa <formula>formula see original document page 122</formula>

41. Composto de acordo com a reivindicação 40, em que: R2 representa um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 122</formula> R4 representa -CONR6R6, -SR6, -SOR5, ou -SO2R5.

42. Composto de acordo com a reivindicação 40, em que: R2 representa um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 123</formula> R4 representa -NR6R6, -NR7SO2R5, ou -NR7CONR6R6.

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29 e 40 a 42, em que R6 em R4 representa hidrogênio ou R5, e Rs repre- senta C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais R10.

44. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis

45. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou pre- venção de uma doença mediada por JAK3.

46. Uso de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou preven- ção de uma doença selecionada de rejeição de transplante; doenças imu- nes, autoimunes ou inflamatórias; doenças neurodegenerativas; e distúrbios proliferativos.

47. Uso de acordo com a reivindicação 46, em que a doença é selecionada de rejeição de transplante, artrite reumatoide, artrite psoriática, psoríase, diabetes tipo I, complicações de diabetes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, dermatite atópica, reações alérgicas mediadas por mastócito, leucemias, linfomas e complicações tromboembólicas e alérgicas associadas com leucemias e linfomas.

48. Processo para a preparação de um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, que compreende: (a) reagir um composto de fórmula IV com um composto de 14 fórmula V <formula>formula see original document page 124</formula> em que R1 e R2 têm o significado descrito na reivindicação 1 e P1 representa um grupo de proteção amina, seguido se requerido pela remoção do grupo de proteção; ou (b) reagir um composto de fórmula X com um composto de fór- mula III <formula>formula see original document page 124</formula> em que R1 e R2 têm o significado descrito na reivindicação 1, P1 representa um grupo de proteção amina, e Ra e Rb representam H ou C1-4 alquila, ou pode ser ligado formando juntamente com os átomos de B e O um anel de 5 ou 6 membros que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos metila, seguido se requerido pela remoção do grupo de proteção; ou (c) reagir um composto de fórmula XV com um composto de fórmula XII <formula>formula see original document page 124</formula> XV XII em que R4* representa -NR6R6 ou Cy1 ligado através de um átomo de N ao anel de piridina, cada R25 independentemente representa hidrogênio, halo- gênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, haloC1-4 alcóxi ou -SC1-4alquila, P1 representa um grupo de proteção amina e R1, Cy1 e R6 têm o significado descrito na reivindicação 1, seguido se requerido pela remoção do grupo de proteção; ou (d) converter, em uma ou uma pluralidade de etapas, um com- posto de fórmula I em outro composto de fórmula I.