JP2000509039A - マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビターとして有用なチアジアゾリル（チオ）尿素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）によって表される新規のチアジアゾール誘導体、またはその医薬上許容される塩を提供し、ここに、本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーからの種々の酵素、優勢的にはストロメリシン(stromelysin)を阻害し、したがって、骨関節炎、慢性関節リューマチ、敗血症性関節炎、および骨粗鬆症のごときオステオペニア、(浸潤性および増殖性の)腫瘍転移、歯根膜炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃潰瘍、ならびに結合組織分解に関連する他の疾病のごとき、マトリックスメタロエンドプロテイナーゼ疾病の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビターとして有用な チアジアゾリル（チオ）尿素 発明の分野 本発明は、新規のチアジアゾール誘導体またはその医薬上許容される塩、およ びそれらを含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は、チアジアゾール複素 環と、尿素またはチオカルボニル側鎖とを有する化合物に関し、これらは結合組 織分解に関連する疾病の治療に有用である。 発明の背景 結合組織一体性の損失は、骨関節炎、慢性関節リューマチ、敗血症性関節炎、 および骨粗鬆症のごときオステオペニア、(浸潤性および増殖性の)腫瘍転移、歯 根膜炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃潰瘍、ならびに結合組織分解に関連す る他の疾病を包含する多くの疾病過程で起こる。先進国世界においてはこれらの 疾病の高い発生率が存在するが、起こる組織障害を予防する処理は存在しない。 かなりの系の科学的事実は、非制御の結合性マトリックスメタロプロテイナーゼ (ＭＭＰ)活性がこれらの障害に関与しており、その結果、これらの酵素の阻害が 治療介入の標的となることを示している(Matrisian,L,M.によるBases,Vol.14，p p445-463，(1992)；Emonard,H.らによるCellular and molecular Biology，Vo l.36，pp131-153，(1990)；Docherty,A.J.P.らによるAnnals of the Rheumatic ，Vol.49，pp469-479，(1990)を参照されたし)。 本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーからの種 々の酵素、優勢的にはストロメリシン(stromelysin)を阻害し、したがって、骨 関節炎、慢性関節リューマチ、敗血症性関節炎、および骨粗鬆症のごときオステ オペニア、(浸潤性および増殖性の)腫瘍転移、歯根膜炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮 膚潰瘍、胃潰瘍、炎症ならびに結合組織分解に関連する他の疾病のごときマトリ ック スメタロエンドプロテイナーゼ疾病の治療に有用である。 情報の開示 ペプチドＭＭＰインヒビターは以下の文献に記載されている： 国際公開番号WO95／09841号は、例えば、炎症、発熱または関節炎治療用の、 ＴＮＦ放出およびマトリックスメタロプロテアーゼ・インヒビターとして有用な アミノ酸アミド化合物の新規のヒドロキサム酸誘導体を開示している。 国際公開番号WO95／04033−A1号は、ゼラチナーゼおよびコラゲナーゼ・イン ヒビターとして有用な新規のスクシンアミド誘導体を開示している。 国際公開番号WO93／21942号は、癌細胞増殖ならびに血管形成、アテローム性 動脈硬化症、卵巣癌腫、黒色腫および肉腫を阻害することによって癌後退を促進 するマトリックスメタロプロテアーゼ・インヒビターを開示している。 欧州特許公開番号0,574,758A号は、関節炎、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、 ほか治療用のコラゲナーゼ・インヒビターとして有用な新規のヒドロキサム酸誘 導体を開示している。 イギリス特許出願GB2,282,598A号は、メタロプロテイナーゼおよび／または腫 瘍壊死因子によって媒介される疾病または症状の予防または治療に有用なヒドロ キシスクシニルヒドロキシアミンを開示している。 これらの刊行物における化合物は、本発明に記載するチアジアゾールＭＭＰイ ンヒビターに対して構造類似点を全く含んでいない。 チアジアゾール構造を有する化合物は、数多くの刊行物および特許で報告され ている。例えば、Chemical AbstractはＮ−(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ− １,３,４−チアジアゾール−２−イル)−Ｎ'−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１ −ナフタレニル)−尿素(RN 144331−80−6)および３−[[[４,５−ジヒドロ−５ −チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ ］プロパンアミド(RN 114520−21−7)を開示しており；国際公開番号WO96／407 45号は開示している。しかしながら、これらの刊行物の化学構造は本発明の化合 物 と重複していない。 発明の概要 本発明は、式Ｉ：［式中、Ｘは ａ）Ｏ、または ｂ）Ｓであり； Ｒ₁は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 ｃ）−(ＣＨ₂)_i−アリール、 ｄ）−(ＣＨ₂)_j-シクロアルキル、 ｅ）−(Ｃ_1-4アルキル)−Ｏ−Ｒ₄、 ｆ）−(Ｃ_1-4アルキル)−Ｓ−Ｒ₄、 ｆ）−(ＣＨ₂)_j-Ｈｅｔ、 ｇ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ₄、 ｈ）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ₅Ｒ₅、または ｉ）−(ＣＨ₂)_j−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ₄)。であり； Ｒ₂は ａ）−Ｏ−Ｒ₅、または ｂ）−ＮＲ₆Ｒ₇であり； Ｒ₃は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 ｃ）−(ＣＨ₂)_i−アリール、 ｄ）−(ＣＨ₂)_j−シクロアルキル、 ｅ）−(Ｃ_1-4アルキル)−Ｏ−Ｒ₄、 ｆ）−(Ｃ_1-4アルキル)−Ｓ−Ｒ₄、または ｇ）−ＯＲ₄であり； Ｒ₄は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、または ｃ）−(ＣＨ₂)_i−アリールであり； Ｒ₅は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、または ｃ）アリールであり； Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なっていてもよく、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 ｃ）Ｃ_1-6ＯＲ₄、 ｄ）−(ＣＨ₂)_i−アリール、 ｅ）−(ＣＨ₂)_j−シクロアルキル、 ｆ）−(ＣＨ₂)_j−Ｈｅｔ、 ｇ）−(ＣＨ₂)−Ｑ、 ｈ）−(ＣＨ₂)_j−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ₄、 ｉ）−(ＣＨ₂)_j−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ₅Ｒ₅、 ｊ）５−（((５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル)スルホニル)アミ ノ）ペンチル、あるいは Ｒ₆およびＲ₇は結合しているＮ−原子と一緒になって ｋ）アゼチジニル、 ｌ）ピロリジニル、 ｍ）ピペリジニル、 ｎ）モルホリノ、 ｏ）４−チオモルホリニル、またはＲ₈は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 ｃ）−(ＣＨ₂)_i−アリール、 ｄ）ベンズヒドリル、または ｅ）−(ＣＨ₂)_i−Ｈｅｔであり； アリールは 所望により、１〜５個の以下の基で置換されていてもよいフェニル、ビフェニ ル、またはナフタレンであり： ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）−ＯＲ₄、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）−ＮＲ₅Ｒ₅、 ｅ）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ₅Ｒ₅、 ｆ）-ＮＨＣ(＝Ｏ）Ｒ₄、 ｇ）−ＳＯ₂ＮＲ₅Ｒ₅、 ｈ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ₅、 ｉ）−ＮＯ₂、 ｊ）−ＣＦ₃、または ｋ）−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ₄)₃であり； Ｈｅｔは Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個または２個以上の原子を有する ５−、６−、９−または１０−員複素芳香族基であり； Ｑは Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個または２個の原子を有する飽和 ５−または６−員複素環基であり； ｉは０、１、２、３または４であり；ｊは１、２、３または４であり；ｎは０ または１であり；および 但し、Ｒ₁がイソブチルである場合、Ｒ₆およびＲ₇はメチル以外のものである ］によって表される新規のチアジアゾール誘導体、およびその医薬上許容される 塩を提供する。 本発明は、また、式III： ［式中、Ｒ₉はベンジルまたは２−フェニルエチルである］ で示される化合物も包含する。 本発明は、結合組織分解に関連する疾病の予防剤および治療剤として有用な新 規のチアジアゾール誘導体を提供する。 発明の詳細な説明 本発明の目的について、種々の炭化水素含有基の炭素含量は、該基中の炭素原 子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞 Ｃ_i-jは整数「i」から整数「j」で存在する炭素原子の数を定義している。した がって、Ｃ_1-4アルキルとは、１〜４個の炭素原子のアルキル、またはメチル、 エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体形をいう。 「Ｃ_1-4アルキル」および「Ｃ_1-6アルキル」なる語は、例えばメチル、エチル 、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびそれらの異性 体形のごとき、各々、１〜４個または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を いい、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。 Ｃ_1-6アルキル基は、所望により、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル 、フルオロエチル、シアノメチルなどのごとき、ハロゲン原子、ヒドロキシ基ま たは−ＣＮ基よりなる群から選択される１個または２個以上の置換基で置換され ていてもよい。 「シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルおよびそれらの異性体形を形成する３〜６個の炭素原子をい い、好ましくは５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。 「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいい、好ま しくはフルオロをいう。 「Ｈｅｔ」なる語は、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イン ドリル、イソインドリル、２−ベンズイミダゾール、ピペロニル、インダゾリル 、またはキノリルのごとき基を形成する、窒素、酸素および硫黄よりなる群から 選択される１個または２個以上の原子を有する６−、９−または１０−員の複素 芳香族基をいう。 「Ｑ」なる語は、例えば、ジオキソラン、イミダゾリジン、ジチオラン、オキ サチオラン、オキサゾリジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ ルホリノまたはチオモルホリノのごとき基を形成する、窒素、酸素および硫黄よ りなる群から選択される１個または２個の原子を有する飽和５−または６−員の 複素環基をいう。 「Ｈｅｔ」および「Ｑ」なる語の定義の範囲内において、複素環を形成する窒 素原子は、アセチルまたはヒドロキシアセチル基のごとき保護基を有し得る。 本発明の化合物は、慣用的な方法に従ってそれらの塩に変換することができる 。 「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物を投与するのに有用な塩を いい、これらには塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩 、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン 酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチル スルホン酸塩、フマル酸塩などが包含される。これらの塩は水和形でも存在し得 る。本発明の幾つかの化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグ ネシウム塩のごとき金属塩を形成し得、これらも「医薬上許容される塩」なる語 に包含される。 本発明の特定のチアジアゾール誘導体が好ましい。 好ましいＲ₁置換基は、フェニル、ベンジル、４−tert−ブチルフェニルメチ ル、４−ブロモフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、４−メトキシフ ェニルメチル、４−ニトロフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４ −アミノフェニルメチル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルメチル、シ クロヘキシルメチル、ベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、２− インドリルメチル、ベンジルチオメチル、４−メチルベンジルチオメチル、４− メチルオキシベンジルチオメチル、tert−ブチルオキシメチル、１−tert−ブチ ルオキシエチル、ビフェニルメチルおよびイソブチルである。 好ましいＲ₂置換基は、−ＮＲ₆Ｒ₇であり、ここにＲ₆およびＲ₇は同一または 異なっていてもよい。好ましいＲ₆およびＲ₇置換基は、水素、メチル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシルメチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル 、３,４−ジメトキシフェニルメチル、２−フェニルエチル、４−トリフルオロ メチルフェニルメチル、４−ニトロフェニルメチル、４−tert−ブチルフェニル メチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−ピリジルメチル、３ −ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−ベンズイミダゾールメチル、１− ナフチルメチル、２−モルホリノエチル、ピペロニルメチル、Ｎ−メチル−β− アラ ニンアミド、β−アラニンであり、あるいは、Ｒ₆およびＲ₇は結合しているＮ− 原子と一緒になってモルホリノ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−チオモルホ リニル、４−フェニルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、４−(４−メ トキシフェニル)ピペラジニル、４−(２−ピリミジニル)ピペラジニル、４−(２ −ピリジル)ピペラジニルおよび４−ベンズヒドリルを形成する。 本発明で特許請求する化合物の好ましい構造および絶対配置は、構造式IIに表 されるごときであり、これはCahn−Ingold−Prelog命名系に従えばプロパンアミ ドのＣ２で(Ｓ)−立体配置を有する光学的に純粋なエナンチオマーである。(Ｒ) −立体配置エナンチオマーは（Ｓ）−エナンチオマーと同様に有用である。ラセ ミ混合物も同様に有用であり、(Ｓ)または（Ｒ）エナンチオマーと同一目的で有 用であり；相違点は同一の阻害効果を創製するためにはより多いラセミ化合物物 質を用い得る点である。エナンチオマー的に純粋な化合物は、反応図式Ｉおよび 実施例で示す対応するエナンチオマー的に純粋な出発物質を用いることによって 直接調製することができる。 置換基に依存して、本発明の化合物は幾何学的、光学的および他の異性体形で 存在し得、本発明はこれらの異性体またはエナンチオマーのいずれをも包含する 。 本発明の特に好ましい化合物は以下の化合物である： （１） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ ル、 （２） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼン プロパンアミド、 （３） Ｎ−[[（４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニン メチルエス テル、 （４） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ ア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｒ)−ベンゼンプ ロパンアミド、 （５） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(フェニルメチル)−(Ｓ) −ベンゼンプロパンアミド、 （６） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(フェニルエチル)−(Ｓ) −ベンゼンプロパンアミド、 （７） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−ピリジニルメチル) −(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−(Ｓ)−ベ ンゼンプロパンアミド、 （９） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミ ド、 （１０） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(１−メチルエチル)−( Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （１１） Ｎ−ブチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−（Ｓ）−ベンゼ ンプロパンアミド、 （１２） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン、 （１３） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−１Ｈ−イ ンドール−３−プロパンアミド、 （１４） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]−４−(フェニルメチル)ピペラジン、 （１５） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]−４−(２−ピリジニル)ピペラジン、 （１６） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[(３,４−ジメトキシフ ェニル)メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （１７） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(４−ピリジニルメチル) −(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （１８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−ピリジニルメチル) −(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （１９） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[2−(４−モルホリニル) エチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （２０） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−４−ブロモベン ゼンプロパンアミド、 （２１） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)ピペラジン、 （２２） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]−４−(２−ピリミジニル)ピペラジン、 （２３） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−(ペンタフルオロフェニル)プロピル]−４−(２−ピリジニル)ピペラジン、 （２４） （Ｓ）−Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４− チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−２−フェニルグリシン メチ ルエステル、 （２５） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼン アセトアミド、 （２６） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−フルオロ−Ｎ−メチル− （Ｓ）−ベンゼンプロパンアミド、 （２７） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−４−（２−ピリジニル）ピペラジン、 （２８） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２−フェ ニルエチル)−（Ｓ）−ペンタンアミド、 （２９） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(フェニル メチル)−（Ｓ）−ペンタンアミド、 （３０） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン メチルエ ステル、 （３１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メトキシ−Ｎ−メチル− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （３２） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−ニトロフェニル)アラニンメ チルエステル、 （３３） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−４−ニトロ−( Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （３４） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−ニトロ−Ｎ−（２−フェ ニルエチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （３５） Ｎ−ブチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−ニトロ−(Ｓ )−ベンゼンプロパンアミド、 （３６） (Ｓ)−４−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]モルホリン、 （３７） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(４−フェニルブチル)− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （３８） Ｎ−シクロヘキシルメチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５− チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− （Ｓ）−ベンゼンプロパンアミド、 （３９） （Ｓ）−４−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]ピロリジン、 （４０） （Ｓ）−４−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]チオモルホリン、 （４１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピ ル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （４２） Ｎ−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニ ンエチルエステル、 （４３） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル− β−アラニンアミド、 （４４） Ｎ-[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン 、 （４５） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ-[(１,１−ジメチルエチル)ジメチル シリル]−Ｌ−セリン メチルエステル、 （４６） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−[(１,１−ジメチルエチ ル)ジメチルシリルオキシ]−Ｎ−メチル−（Ｓ）−プロパンアミド、 （４７） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ-[(１,１-ジメチルエチル)ジメチル シリル]−Ｌ−チロシン メチルエステル、 （４８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル −（Ｓ）−ベンゼンプロパンアミド、 （４９） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(ピペロニル)−(Ｓ)−ベ ンゼンプロパンアミド、 （５０） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]−４−フェニルピペラジン、 （５１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−フェニルプロピル) −(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５２） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−N−[(４−トリフルオロメチ ルフェニル)メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５３） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[(４−ニトロフェニル) メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５４） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[[４−(１,１−ジメチル エチル)フェニル]メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５５） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]−４−(ベンズヒドリル)ピペラジン、 （５６） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]ピペラジン トリフルオロ酢酸塩、 （５７） Ｎ−(１Ｈ-ベンズイミダゾール−２−イルメチル)−α−[[[( ４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(１−ナフチルメチル)− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５９） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−アミノフェニル)アラニンメ チルエステル、 （６０） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−シクロヘ キサンプロパンアミド、 （６１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(フェニルメチル)−(Ｓ) −シクロヘキサンプロパンアミド、 （６２） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−フェニルエチル)− (Ｓ)−シクロヘキサンプロパンアミド、 （６３） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−セリンメ チルエステル、 （６４） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−スレオニ ン メチルエステル、 （６５） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−[(４−メチルフェニル)メチル]− Ｌ−システイン メチルエステル、 （６６） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−３−(フェニル メトキシ)−（２Ｓ）−ブタンアミド、 （６７） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(１,１−ジメチルエトキシ)−Ｌ− セリン メチルエステル、 （６８） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−[(４−メトキシフェニル)メチル］ −Ｌ−システイン メチルエステル、 （６９） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−３−フェニルメ トキシ−（Ｓ）−プロパンアミド、 （７０） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−３−[[(４−メ チルフェニル)メチル]チオ]−（Ｒ）−プロパンアミド、 （７１） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−(フェニルメチル)−Ｌ−システイ ン メチルエステル、 （７２） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル-３−[(フェニル メチル)チオ]−（Ｒ）−プロパンアミド、 （７３） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−(１,１−ジメチルエトキ シ)−Ｎ−メチル−（Ｓ）−プロパンアミド、 （７４） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(１,１-ジメチルエトキシ)−Ｌ− スレオニン メチルエステル、 （７５） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−(１,１−ジメチルエトキ シ)−Ｎ−メチル−（Ｓ）−ブタンアミド、 （７６） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[５−[[[５−(ジメチル アミノ)−１−ナフタレニル]スルホニル]アミノ]ペンチル]−(Ｓ)−ベンゼンプ ロパンアミド、 （７７） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ-メチル−(２,３,４,５,６ −ペンタフルオロベンゼン)−（Ｓ）−ベンゼン−プロパンアミド、 （７８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−(１,１'−ビフェニル) −４−プロパン酸メチルエステル、 （７９） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−(１,１' −ビフェニル)−４−プロパンアミド、 （８０） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−４−(１,１−ジメチルエチル)−Ｌ−フ ェニルアラニン メチルエステル、 （８１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−(１,１−ジメチルエチル )−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （８２） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]チオキソメチル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエ ステル、 （８３） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]チオキソメチル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベン ゼンプロパンアミド、 （８４） β一[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンブタン酸エチルエス テル、 （８５） α−[[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−Ｎ−メチルベンゼン プロパンアミド、 （８６） β−[[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−Ｎ−メチルベンゼン プロパンアミド、 （８７） Ｎ−(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾ ール−２−イル)−Ｎ'−２−フェニルエチル−尿素、または （８８） Ｎ−(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾ ール−２−イル)−Ｎ'−フェニルメチル−尿素。 一般式Ｉによって表される化合物は、反応図式Ｉに概説する反応によって調製 することができる。単純性のため、単一のエナンチオマー的に純粋な化合物のみ を示す。該手法は、ラセミ化合物または単一エナンチオマーの双方について行い 得る。反応図式Ｉにおいて、化合物３、所望のアミノ酸のイソシアナート(式中 ＸはＯ)またはイソチオシアナート(式中ＸはＳ)は、市販されているか、またはJ .Org.Chem.,Vol.57，pp7364−7365(1992)；J.Chem.Res.Miniprint,Vol 2,pp201 −213(1993)；J.Chem.Soc.,Vol.40,p642(1918)に記載されている手法に従って適 当なアミノ酸エステル２をホスゲンまたはチオホスゲンで処理することによって 調製し得る。エステル２の広範な選択性は、対応する市販されているアミノ酸１ から直接得ることができ、または当該技術分野で知られている手法によって調製 することができる。以下の刊行物はこれらの手法をさらに記載し、例示している ：J.Am.Chem.Soc.,Vol.77,pp１−6(1955)；Tetrahedron Lett.，Vol.34，pp47 −50(1993)；J.Am.Chem.Soc.Chem.Commun.,pp1153−1155(1993)；J.Org.Chem.,V ol.26，pp4062−4065(1961)；J.Org.Chem.,Vol.56,pp2553−2557(1991)；Tetrah edron Lett.,Vol.34，pp7557−7560(1993)。本反応の目的については、該アミノ 酸１は、望むなら当該アミノ酸を反応条件に対して実質的に不活性とする基によ って保護し得る。本発明において一般的に使用する該保護基は、tert−ブチル カルバメート(ＢＯＣ)基か、またはベンジル カルバメート(Ｃｂｚ)基のいずれ かであり、これらは各々トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または ギ酸アンモニウム−Ｐｄ／Ｃのいずれかを用いて除去される。イソシアナート３ とチアジアゾール４とをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき適当な溶媒中、 −１０℃〜３０℃の範囲の適当な温度にて反応させると、所望のチアジアゾール アナログ５が得られる。エステルアナログ５を所望のアミン(正味またはエタノ ール中の希釈物)で室温にて処理し、アミド６を得る。 上記と同様にして、式IIIによって表される化合物は反応図式IIに概説するご とく調製することができる。アミノチアジアゾール４とイソシアナート７（市販 されている）とを反応させて構造物８を得る。 本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的な技術を用いて、本発明の式Ｉで 示される化合物と固体または液体の医薬上許容される担体とを、所望により医薬 上許容されるアジュバントおよび賦形剤とを合することによって調製し得る。固 体形態の組成物には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤および坐剤が含 まれる。固体担体は、希釈剤、賦香剤、固化剤、湿潤剤、懸濁化剤、結合剤、錠 剤崩壊剤およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１種の物質とし得る 。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロー ス性物質、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。液体形態の組成物には、 液剤、懸濁剤、および乳液剤が含まれる。例えば、所望により、慣用的な着色剤 、賦香剤、安定化剤および増粘剤を含んでいてもよい、水、水−プロピレングリ コール、および水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液 を提供し得る。 該医薬組成物は、慣用技術を用いることによって得る。好ましくは、該組成物 は、有効量の有効成分、すなわち本発明による式Ｉで示される化合物を含有する ユニット投与量形態である。 該医薬組成物およびそのユニット投与量形態中の有効成分、すなわち本発明に よる式Ｉで示される化合物の量は、特定の適用法、特定の化合物の有効性および 所望の濃度に依存して、広範に変化または調節することができる。一般的には、 該有効成分の量は、該組成物の０.５〜９０重量％の範囲であろう。 結合組織分解、またはコラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼを含 むマトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーからの種々の酵素を阻害する 疾病に罹っているかまたはそれに対して感受性である患者を治療するための臨床 用途においては、該化合物またはその医薬組成物は、かかる酵素を阻害するのに 有効であろう治療を行う患者における有効成分の濃度、すなわち、量または血中 レベルを得、それを維持する投与量で、経口、非経口および／または局所投与さ れるであろう。一般的には、該有効化合物の有効量は、約０．１〜約１００ｍｇ ／ｋｇの範囲内であろう。患者の要求性、治療すべき結合組織分解の程度、およ び用いる特定の化合物に依存して該投与量が変化し得ることは理解されよう。ま た、所望の血中レベルを迅速に達成するために上限レベルを超えて投与する初期 投与量を増加し得、あるいは、初期投与量を最適量よりも少量にし、特定の状況 に依存して治療の過程の間に日投与量を漸進的に増加させ得ることも理解されよ う。望なら、該日用量は、例えば一日当たり２〜４回のように、投与用の複数用 量に分けることもできる。 本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ・ファミリーからの種 々の酵素、優勢的にはストロメリシンを阻害し、したがって、骨関節炎、慢性関 節リューマチ、敗血症性関節炎、および骨粗鬆症のごときオステオペニア、(浸 潤性および増殖性の)腫瘍転移、歯根膜炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃潰 瘍、ならびに結合組織分解に関連するほかの疾病のごときマトリックスメタロエ ンドプロテイナーゼ疾病の治療に有用である。かかる疾病および症状は、通常の 熟達度の医者によく知られており、簡便に診断される。 非経口投与用の医薬組成物には、一般的に、例えば、注射用水のごとき医薬上 許容される液体担体中に溶解した可溶性塩（酸付加塩または塩基性塩）として式 Ｉにかかる医薬上許容される量の化合物と、約３.５−６のｐＨを有する適当に 緩衝化された等張溶液が含まれるであろう。適当な緩衝化剤には、限定されるも のではないが、例えばオルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸 ナ トリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ(＋)−リジンおよびＬ(＋)−アルギニンが 含まれる。式Ｉにかかる化合物は、一般的に、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ ｍｌの範囲の医薬上許容される注射可能濃度を供するに十分な量で担体に溶解さ れるであろう。得られた液体医薬組成物は、前記の阻害有効量の投与量が得られ るように投与されるであろう。本発明による式Ｉで示される化合物は、固体およ び液体の投与量形態で有利に経口投与する。 阻害活性は、粒子濃度蛍光アッセイ(particle concentration fluorescence assay)を用いてイン・ビトロ(in vitro)において１種または２種以上のＭＭＰ 酵素（ストロメリシン、ゼラチナーゼおよびコラゲナーゼ）において評価する。 インヒビターはＭＭＰ酵素に結合し、ストロメリシン、ゲラチナーゼまたはコラ ゲナーゼによる基質の分解を妨害する。該基質は、それに結合するフルオレセイ ンを有する。ついで、無傷基質が該ビオチン基を介してアビジン被覆粒子に結合 する。該粒子を一旦洗浄し、乾燥させると、蛍光基が該粒子に結合しているため 、蛍光シグナルを生成する。インヒビターが存在しなければ、該基質はＭＭＰ酵 素によって分解され、フルオレセイン基は除去され、したがって、蛍光シグナル は検出できない。試験化合物はＤＭＳＯに溶解して所望の濃度とし、ついで、そ の溶液をＭＭＰ緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；０.０２％ ＮａＮ₃）で１：１.５に希釈する。各化合物の一連２倍 希釈液を調製する。濃縮化し、活性化した酵素溶液を試験化合物の各プレートに 移し、その混合物を室温にて１５分間インキュベートする。ついで、解凍したＭ ＭＰ基質を全プレートに添加し、該プレートを暗所下、室温にて１−３時間イン キュベートする。この時点で、該基質混合物を０.１％のアビジン被覆ポリスチ レン粒子と混合する。１５分後にビーズを濾過し、洗浄した後に蛍光値を測定す る。ついで、Ｋｉ値を算出する。本発明の化合物の阻害データを表１に示す。よ り小さなＫｉ値を有する化合物ほど、ＭＭＰインヒビターとしてより有効である と予想される。ストロメリシンに対して１５μＭ未満のＫｉを有する化合物は結 合組織不全症において治療効果を示すであろうと予想される。 表 １ チアジアゾール誘導体についてのＭＭＰ阻害定数（Ｋｉ、μＭ） 本発明の本質およびそれの実施方法をより充分に説明するために、以下の実験例 を示すが、それらに限定されるものではない。 実施例１ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの調製 Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルのイソシアナートを、Nowickによる J.Am.Chem.Soc.,Vol．77,pp.1−6(1955)の一般的手法に従って合成した。０℃の Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩(２.５７ｇ、１１.９ミリモル)、 ピリジン（３.９０ｍl、４８.２ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍl）の混合 物に、ホスゲン(７.９０ｍＬ、１５.２ミリモル、トルエン中の１.９３Ｍ)を添 加した。その混合物を０℃にて２時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ） で希釈した。その有機層を冷５％ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）および冷塩水（５０ｍ Ｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮させて、 粗製物を含む油性物として２.５ｇのイソシアナートを得た。 該残渣（１１.９ミリモル）およびＴＨＦ（３５.０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却 した。これに、５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−チオール（１.６ ０ｇ、１２.０ミリモル）を添加し、その溶液を０℃にて１時間、室温にて１６ 時間攪拌した。水性仕上げ処理（ＥｔＯＡｃ、ＭｇＳＯ₄）し、フラッシュクロ マトグマフィー（０→５％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して２.３５ ｇ（５８％）の標題化合物を得た。 [α]²⁵ _D＋５６°(ｃ ０.９４,ＣＨＣｌ₃)； ＩＲ（鉱油）3195，3088，3065，3027，3002，1742，1697，1575，1543，1495 ，1321，1218，1181，1067，1054，777，742，702，687cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 338，159，133，120，103，91，88，65 実施例２ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 エタノール（５０ｍＬ）中のメチルアミンの飽和溶液およびＮ−[[(４,５−ジ ヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニ ル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(実施例１；０．７７０ｇ、２.２ ８ミリモル)を室温にて６日間攪拌した。その溶液を濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生じた固形物を濾別し、これを乾燥させて５７６ｍｇの アミドを得た。熱ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨから再結晶化させて、３９ ０ｍｇ（５１％）の目的生成物を白色固形物として得た。 融点 ２３４−２３６℃； [α]²⁵ _D＋７２°(ｃ ０.８６,ＤＭＳＯ)； ＩＲ（鉱油）3320，3152，1686，1651，1640，1578，1553，1546，1494，1055 cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/e 337，306，279，205，161，159，133，120，91 実施例３ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニン メチルエステルの調製 Ｄ−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩で出発する以外は重要でない変 形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １１０℃； [α]²⁵ _D−６６°（ｃ ０.９６,ＣＨＣｌ₃)； ＩＲ(鉱油)3366，3142，3088，3028，1734，1700，1577，1544，1496，1322， 1218，1181，1156，1127，1068，1053，1032，792，778，752，742，702，686， 640cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 338（Ｍ⁺）,306，159，133，120，103，91，88 実施例４ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− (Ｒ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニン メチルエステル（実施例３） で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例２で概説した一般的手法に従っ て標題化合物を得た。 融点 ２２８℃； [α]²⁵ _D−３６°(ｃ ０.９４，ＥｔＯＨ)； ＩＲ（鉱油）3376，3317，3264，3152，3064，3029，1687，1651，1638，1577 ，1556，1494，1321，1286，1257，1242，1230，1055，741，699cm^-1； ＭＳ（ＦＡＢ）m/z／ 338，337，205，179，120 実施例５ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(フェニル メチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル（実施例１、 ２ ００ｍｇ、０.５９１ミリモル）およびベンジルアミン（１.０ｍL）の溶液を室 温にて３日間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＨＣｌおよ び塩水で数回洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮し て２１４ｍｇのアミドを得た。熱ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶化させて、１ ５０ｍｇ(６１％)の標題化合物を白色固形物として得た(融点１９８−２００℃) 。特に用いるアミンがメチルアミンである場合には、時としてこの反応をＥｔＯ ＨまたはＭｅＯＨ中で行った。(要すれば)この溶液を濃縮し、エーテルでトリチ ュレートして固形物を得る（過剰量のアミンを除去する）か、またはＥｔＯＡｃ と希ＨＣｌとの間に分配させた。フラッシュクロマトグラフィーおよび再結晶化 による精製は、通常、分析的に純粋な物質を得るのに十分なものである。 [α]²⁵ _D＋１３°(ｃ ０.４６，DMSO)； ＩＲ(鉱油)3319，3193，3109，3088，3064，3028，1692，1643，1604，1575， 1544，1497，1320，1284，1230，1057，1030，740，698，645cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 413，237，163，159，133，121，120，106，91 実施例６ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−（フェニル メチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 フェネチルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説し た一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １６７−１７０℃； [α]²⁵ _D＋２６°(ｃ ０.４５，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3310，3264，3160，3107，3062，3026，1694，1642，1603，1559， 1496，1322，1288，1233，1059，776，742，698cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 306，251，177，133，121，120,105，104，91 実施例７ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−ピリ ジニルメチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 ２−(アミノメチル)ピリジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例 ５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １５９−１６１℃； [α]²⁵ _D＋６°(ｃ ０.４２，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3348，3302，3237，3139，3087，3058，3026，2725，1713，1685， 1641，1597，1585，1573，1536，1497，1438，1349，1319，1313，1300，1240， 1220，1062，1052，1032，1010，772，748，730，696，642，614cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 415，414，282，256，120，109，93 実施例８ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチ ル−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 ４０％のジメチルアミン水溶液で出発する以外は重要でない変形を施し、実施 例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １９６−１９７℃； [α]²⁵ _D＋２４°(ｃ ０.３９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3332，3167，3129，3063，3027，1693，1622，1576，1547，1495， 1422，1405，1320，1283，1231，1065，1054，779，745，699，637cm^-1； 実施例９ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−ベンゼ ンプロパンアミドの調製 アンモニアで飽和したＥｔＯＨで出発する以外は重要でない変形を施し、実施 例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １７５−１７７℃； [α]²⁵ _D＋８２°(ｃ ０.３０，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3459，3391，3320，3192，3085，3062，3028，1682，1666，1604， 1570，1541，1496，1418，1319，1259，1241，1068，742，699cm^-1； 実施例１０ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(１−メチ ルエチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 イソプロピルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説 した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２０６−２１１℃ [α]²⁵ _D＋２０°(ｃ ０.８６，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3270，3121，3027，1691，1641，1557，1493，1319，1287，1236， 1129，1065，1053，742，697，683，648cm^-1； 実施例１１ Ｎ−ブチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 ブチルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一 般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １７７−１７９℃； [α]²⁵ _D＋４２°(ｃ ０.４３,ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3319，3105，3088，3064，3028，1702，1639，1575，1549，1495， 1320，1284，1227，1053，780，741，722，699，645cm^-1； 実施例１２ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン の調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(実施例１；５ ２８ｍｇ、 １.５６ミリモル)、ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)、Ｈ₂Ｏ（５.０ｍL）および ＫＯＨ（３５０ｍｇ、６．２４ミリモル）の混合物を室温にて１６時間攪拌した 。 その溶液を濃縮し(ＭｅＯＨを除去し)、１０％のＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡ ｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し 、濃縮して４９０ｍｇ（９７％）の標題化合物を得た。 融点 １３０℃； [α]²⁵ _D＋１５°(ｃ ０.４６，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3131，3088，3064，3028，2630，1692，1548，1497，1397，1322， 1246，1127，1067，1053，772，751，735，701cm^-1； ＭＳ（ＥＩ）m/z 306，159，128，120，92，91，83，77，74，65 実施例１３ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル- (Ｓ)−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミドの調製 （実施例１記載の手法に従って調製した）Ｃｂｚ−Ｌ−トリプトファン メチ ルエステルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的 手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２０５−２１０℃； [α]²⁵ _D＋６２°(ｃ ０.４４,ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3319，3186，3103，2729，1696，1640，1542，1414，1340，1316， 1280，1227，1161，1126，1096，1054，1011，971，742，689cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 377，218，200，186，139，130，103 実施例１４ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]−４−(フェニルメチル)− ピペラジンの調製 ベンジルピペラジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説 した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１０−２１３℃； [α]²⁵ _D＋１３°(ｃ ０.３０，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3343，3118，3086，3061，3029，1687，1612，1576，1551，1493， 1319，1267，1225，1060，697cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 349，323，306，232，159，146，134，120，91 実施例１５ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]−４−(２−ピリジニル)ピ ペラジンの調製 １−(２−ピリジル)ピペラジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施 例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２２０−２２２℃； [α]²⁵ _D＋２４°(ｃ ０.２９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3354，3186，1685，1613，1596，1579，1536，1436，1314，1283， 1269，1241，1219，1057，701cm^-1； ＭＳ（ＥＩ）m/z 336，310，219，133，121，120，107，95 実施例１６ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[(３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド の調製 ベラトリルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説し た一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２０７−２１０℃； [α]²⁵ _D＋２０°(ｃ ０.４１，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3308，3291，3250，3221，1692，1628，1608，1579，1554，1519， 1445，1270，1235，1060，692cm^-1； 実施例１７ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(4−ピリ ジニルメチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 ４−(アミノメチル)ピリジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例 ５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２０８−２１１℃； [α]²⁵ _D−８°(ｃ ０.５６，ＤＭＳＯ)； ＩＲ（鉱油）3351，3282，1720，1707，1645，1610，1574，1530，1497，1445 ，1324，1309，1210，1056，702cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 415，414，282，256，120，93 実施例１８ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−ピリ ジニルメチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 ３−(アミノメチル)ピリジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例 ５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ９９−１０１℃ [α]²⁵ _D＋５°(ｃ ０.３９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3204，3028，1655，1549，1497，1481，1431，1310，1237，1191， 1044，1032，745，710，639cm^-1 実施例１９ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[２−(４ −モルホリニル)エチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調 製 ４−(２−アミノエチル)モルホリンで出発する以外は重要でない変形を施し、 実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １６５−１６７℃； [α]²⁵ _D＋３２°(ｃ ０.３７，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3295，1698，1638，1572，1557，1512，1319，1312，1279，1268， 1243，1237，1226，1117，698cm^-1；実施例２０ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− ４−ブロモベンゼンプロパンアミドの調製 （実施例１に記載した手法に従って調製した）Ｎ−[[(４，５−ジヒドロ−５ −チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−(４− ブロモフェニル)アラニン メチルエステルで出発する以外は重要でない変形を 施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２３８−２４１℃； ＩＲ(鉱油)3325，3121，3023，1695，1640，1575，1552，1488，1410，1323， 1289，1253，1233，1056，1013cm^-1； 実施例２１ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]−４−(４−メトキシフェ ニル)ピペラジンの調製 １−(４−メトキシフェニル)ピペラジンで出発する以外は重要でない変形を施 し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２０１−２０３℃； [α]²⁵ _D＋３°(ｃ ０.３４,ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3355，3164，1687，1676，1612，1576，1538，1511，1311，1281， 1244，1229，1055，1037，700cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 498，366，340，193 実施例２２ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]−４−(２−ピリミジニル) −ピペラジンの調製 １−(２−ピリミジル)ピペラジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実 施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２３５−２３７℃； [α]²⁵ _D＋１２°(ｃ ０.７１，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3357，3171，1685，1611，1585，1549，1537，1496，1358，1319， 1282，1260，1220，1058，982cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 417，470，338，313，312，167，165，121 実施例２３ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−(ペンタフルオロフェニル)プロピル]−４− (２−ピリジニル)ピペラジンの調製 （実施例１に記載した手法に従って調製した）Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５− チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(ペ ンタフルオロフェニル)アラニン メチルエステルおよび１−(２−ピリジル)ピ ペラジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的手 法に従って標題化合物を得た。 融点 ２３３−２３５℃； [α]²⁵ _D＋３６°(ｃ ０.６２,ＤＭＳＯ) ＩＲ(鉱油)3361，1706，1626，1593，1576，1534，1522，1504，1480，1436， 1326，1282，1240，1216，1020cm^-1； 実施例２４ (Ｓ)−Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チ アジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−２−フェニルグ リシン メチルエステルの調製 (Ｓ)−２−フェニルグリシン メチルエステル塩酸塩で出発する以外は重要で ない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １３７−１３９℃； [α]²⁵ _D＋１８８°(ｃ ０.９９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3272，3219，1739，1693，1653，1575，1546，1484，1439，1321， 1298，1260，1213，1068，1053cm^-1；実施例２５ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 （Ｓ）−Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール −２−イル)アミノ]カルボニル]−２−フェニルグリシン メチルエステル(実施 例２４)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的手 法に従って標題化合物を得た。 融点 ２４０−２４１℃； [α]²⁵ _D＋１２°(ｃ ０.５３，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3320，3231，3174，3088，1698，1640，1584，1565，1549，1495， 1412，1336，1229，710，700cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 323，159，133，132，107，106，104，83，79，77，58 実施例２６ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−フルオロ −Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 (実施例１に記載した手法に従って調製した)Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チ オキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４− フルオロフェニル)アラニン メチルエステルで出発する以外は重要でない変形 を施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２２５−２２７℃； [α]²⁵ _D＋６２°(ｃ ０.８１，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3310，3226，3133，1694，1633，1600，1579，1544，1509，1491， 1325，1258，1242，1227，1056cm^-1； 実施例２７ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−４−(２ −ピリジニル)ピペラジンの調製 （実施例１に記載したものと同様にして調製した）Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ− ５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ −(４−フルオロフェニル)アラニン メチルエステルおよび１−(２−ピリジル) ピペラジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的 手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２４０−２４１.５℃ [α]²⁵ _D＋１１°(ｃ ０.４３，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3363，3168，1681，1616，1596，1579，1539，1509，1435，1314， 1267，1242，1225，1059，778cm^-1； 実施例２８ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メチル− Ｎ−(２−フェニルエチル)−(Ｓ)−ペンタンアミドの調製 （実施例１に記載した手法に従って調製した）Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５− チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−ロ イシン メチルエステルおよびフェネチルアミンで出発する以外は重要でない変 形を施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１５−２１７℃（分解） [α]²⁵ _D−４３°(ｃ ０.８３，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3291，3247，3173，3107，1694，1642，1567，1496，1320，1234 cm^-1； ＭＳ（ＥＩ）m/z 393，272，261，159，133，104，91，86 実施例２９ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メチル− Ｎ−(フェニルメチル)−(Ｓ)−ペンタンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−ロイシン メチルエステル(実施例２８)およびベ ンジルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般 的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２０６−２０８℃； [α]²⁵ _D−４１°(ｃ ０.５５，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3197，3145，3086，3066，1690，1633，1580，1541，1240，1228cm^-1 ； 実施例３０ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ シン メチルエステルの調製 Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン メチルエステルで出発する以外は重要でない変形 を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １１７−１２０℃（分解） [α]²⁵ _D＋６９°(ｃ ０.９１，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)1744，1698，1576，1542，1513，1446，1320，1302，1250，1219cm^-1 ； ＭＳ(ＥＩ)m/z 368，336，192，176，159，150，133，122，121，77 実施例３１ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メトキシ −Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン メチルエステル(実施例３ ０)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的手法に 従って標題化合物を得た。 融点 ２３２−２３３℃； ＩＲ(鉱油)3312，1692，1639，1548,1511，1322，1251，1227，1055cm^-1； 実施例３２ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−ニトロフェ ニル)アラニン メチルエステルの調製 Ｌ−４−ニトロフェニルアラニン メチルエステル塩酸塩で出発する以外は重 要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た 。 融点 １４９−１５２℃（分解） [α]²⁵ _D＋６５°(ｃ １.００，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)1695，1659，1591，1550，1518，1512，1349，1343，1328，1216cm^-1 ； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 384，236，225，134 実施例３３ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− ４−ニトロ−(Ｓ)−べンゼンプロパンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−ニトロフェニル)アラニン メチルエステル( 実施例３２)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般 的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２２８−２３０℃； [α]²⁵ _D＋１１４°(ｃ ０.９３，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3313，1695，1639，1579，1544，1518，1492，1345，1324，1052cm^-1 ； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 383，250，236，224，208，160，134 実施例３４ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−ニトロ− Ｎ−(２−フェニルエチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの 調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−ニトロフェニル)アラニン メチルエステル( 実施例３２)およびフェネチルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、 実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １５４℃(分解)； [α]²⁵ _D＋５６°(ｃ ０.９７，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3290，3172，3083，3059，3025，1685，1650，1605，1520，1497， 1345，1316，1236，1216，698cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 473，472，462，359，314，122，121 実施例３５ Ｎ−ブチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− ４−ニトロ−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−ニトロフェニル)アラニン メチルエステル( 実施例３２)およびブチルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施 例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １９５℃(分解)； [α]²⁵ _D＋５８°(ｃ ０.９０，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3297，3167，3109，1693，1644，1606，1574，1544，1522，1494， 1345，1319，1284，1231，692cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 425，267，266，236，165，160，134，74，57 実施例３６ (Ｓ)−４−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]モルホリンの調製 モルホリンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般 的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１３−２１６℃； [α]²⁵ _D−２３°(ｃ ０.９９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3353，1703，1616，1578，1532，1442，1326，1291，1218，1107cm^-1 ； 実施例３７ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(４−フェ ニルブチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 フェニルブチルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概 説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １８４℃(分解)； [α]²⁵ _D＋２８°(ｃ ０.９９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3311，3107，1693，1640，1575，1552，1495，1319，1232，698cm^{- 1} ；実施例３８ Ｎ−シクロヘキシルメチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チ オキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボ ニル]アミノ]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 アミノメチルシクロヘキサンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例 ５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １８５℃(分解)； [α]²⁵ _D＋２６°(ｃ ０.９５，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3333，1704，1637，1636，1579，1550，1496，1451，1225，698cm^{- 1} ； 実施例３９ （Ｓ）−４−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]ピロリジンの調製 ピロリジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般 的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １８５℃（分解） [α]²⁵ _D＋２６°(ｃ １.０１，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3325，3161，3125，3024，1694，1615，1576，1542，1317，1227cm^-1 ； 実施例４０ (Ｓ)−４−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]チオモルホリンの調製 チオモルホリンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した 一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１０−２１４℃(分解)； [α]²⁵ _D＋４°(ｃ ０.９９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3341，3195，3135，1691，1612，1577，1543，1441，1320，1219cm^-1 ； 実施例４１ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−ヒド ロキシプロピル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 ３−アミノプロパノールで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で 概説した一般的手法に従って、標題化合物を得た。 [α]²⁵ _D＋３１°(ｃ ０.９９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3319，3103，1701，1640，1575，1544，1496，1321，1231，1064cm^-1 ； 実施例４２ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル −β−アラニン エチルエステルの調製 トリエチルアミン(１.１６ｍＬ、８.３３ミリモル)を、ＥｔＯＨ(７ｍＬ)中の Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル )アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステル(実施例１；４０ ２ｍｇ、１.１９ミリモル)およびβ−アラニンエチルエステル塩酸塩(９１４ｍ ｇ、５.９５ミリモル)の攪拌溶液に添加し、２日間攪拌した。仕上げ処理（Ｅｔ ＯＡｃ、１０％ＨＣｌ、Ｎａ₂ＳＯ₄）した後に、２６８ｍｇ(５３％)の標題化合 物を粉末状白色固形物として回収した。 融点 ２０５−２０７℃； [α]²⁵ _D＋８°(ｃ ０.９9，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3318，3210，1714，1693，1639，1577，1548，1378，1219，1204 cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 424，279，265，236，160，146，134，133，120，118 実施例４３ Ｎ−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル −Ｎ−メチル−β−アラニンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン エチルエステ ル（実施例４２）で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した 一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１１−２１２℃； [α]²⁵ _D＋１°(ｃ １.０３，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3341，3299，3110，1697，1641，1581，1533，1476，1451，1319cm^-1 ； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 409，276，250，160，129，120 実施例４４ Ｎ−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル −β−アラニンの調製 水酸化カリウム（２８１ｍｇ、５.０１ミリモル）をＨ₂Ｏ(５ｍＬ)に溶解し、 ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中のＮ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チ アジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル−β−ア ラニン エチルエステル(実施例４２；５３０ｍｇ、１.２５ミリモル)の攪拌溶 液に添加した。３日後に、水性仕上げ処理(ＥｔＯＡｃ、１０％ＨＣｌ、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄)して、１７４ｍｇ(３５％)の標題化合物を白色粉末状固形物として得た。 融点 ２１６℃(分解)； [α]²⁵ _D＋０.４°(ｃ １.０１，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3174，3086，1718，1647，1575，1555，1444，1231，1207，1200cm^-1 ； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 396，237，160，120 実施例４５ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−[(１,１−ジメチ ルエチル)ジメチルシリル]−Ｌ−セリン メチルエステルの調 製 Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−セリン メチルエステルで出発す る以外は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化 合物を得た。 [α]²⁵ _D＋２９°(ｃ １.００，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)1697，1668，1578，1542，1490，1349，1322，1259，1212，1108， 1075，1058，836，779cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 393，335，260，234，160，134，133，102，75，73 実施例４６ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−[(１,１− ジメチルエチル)−ジメチルシリルオキシ]−Ｎ−メチル−(Ｓ) −プロパンアミドの調製 ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２− イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリ ルオキシ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−プロパンアミド(実施例４５)で出発する以外は 重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得 た。 融点 ２１３−２１４℃； [α]²⁵ _D＋２４°(ｃ ０.８５，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3274，3181，1689，1641，1586，1550，1526，1490，1321，1254， 1222，1121，1083，838，779cm^-1； 実施例４７ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−[(１,１−ジメチ ルエチル)ジメチルシリル]−Ｌ−チロシン メチルエステルの 調製 Ｏ−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−Ｌ−チロシン メチルエステルで出 発する以外は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標 題化合物を得た。 融点 １３９−１４２℃； [α]²⁵ _D＋６５°(ｃ １.０１，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3382，1726，1689，1575，1542，1512，1329，1285，1272，1256， 1215，1051，923，839，780cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 411，379，292，250，223，222，221，159，107，83，73，59 実施例４８ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−ヒドロキ シ−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]−Ｌ− チロシン メチルエステル(実施例４７；２.４２ｇ、５.１６ミリモル)、ＴＨＦ (７５ｍＬ)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(１２.４ｍＬ)１２.４ミリモ ル、ＴＨＦ中の１.０Ｍ)の溶液を室温にて１.５時間攪拌し、ついで濃縮した。 その残渣を希ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間に(数回)分配させた。その有機層を乾 燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー的(４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)によって精製して、１.５２ｇ(８３％)の 中間体フェノールを得た。 その粗製フェノールで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説 した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １９８−２００℃； [α]²⁵ _D＋７２°(ｃ １.００，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3371，3312，3127，1705，1693，1640，1578，1550，1516，1491， 1324，1285，1260，1229，1053cm^-1； 実施例４９ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(ピペロニ ル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 ピペロニルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説し た一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１３−２１３℃； ＩＲ(鉱油)3199，3127，3085，1692，1633，1579，1547，1503，1488，1444， 1260，1250，1233，1043，700cm^-1； 実施例５０ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]−４−フェニルピペラジン の調製 １−フェニルピペラジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で 概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１０−２１１℃； ＩＲ(鉱油)3351，3198，1684，1612，1600，1578，1536，1503，1495，1316， 1283，1271，1232，699，691cm^-1； 実施例５１ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−フェ ニルプロピル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 フェニルプロピルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で 概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １９０−１９１℃； ＩＲ(鉱油）3309，3241，3154，3108，3063，3025，1692，1640，1574，1496 ，1323，1246，1233，1063，696cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 442，441，284，283，136，120，91 実施例５２ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[(４−ト リフルオロメチルフェニル)メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパン アミドの調製 （４−トリフルオロメチル）ベンジルアミンで出発する以外は重要でない変形 を施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１７−２１８℃； ＩＲ(鉱油)3323，3193，3131，1690，1644，1582，1568，1549，1494，1326， 1228，1162，1122，1113，1067cm^-1； 実施例５３ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[(４−ニ トロフェニル)メチル]−(Ｓ)-ベンゼンプロパンアミドの調製 ４−ニトロベンジルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５ で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 ＩＲ(鉱油)3275，3103，3082，3026，1697，1646，1607，1573，1544，1520， 1496，1345，1319，1232，700cm^-1； 実施例５４ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[[４−(１, １−ジメチルエチル)フェニル]メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパ ンアミドの調製 (４−tert−ブチル)ベンジルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、 実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２１３−２１４℃; ＩＲ(鉱油)3235，3147，3063，3030，1693，1632，1580，1544，1514，1497， 1437，1326，1235，739，698cm^-1； 実施例５５ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]−４−(ベンズヒドリル)ピ ペラジンの調製 １−ベンズヒドリルピペラジンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施 例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ４３−４４℃； ＩＲ(鉱油)3131，3086，3061，3026，1689，1612，1576，1547，1490，1320， 1286，1225，1058，704，698cm^-1； 実施例５６ (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− １−オキソ−３−フェニルプロピル]ピペラジン トリフルオロ 酢酸塩の調製 ＢＯＣ−ピペラジンで出発し、続いてトリフルオロ酢酸で脱保護する以外は重 要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た 。 融点 １６４−１６６℃； ＩＲ(鉱油)3211，3086，3028，1677，1633，1574，1494，1316，1263，1245， 1204，1185，1135，724，703cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 393，392，260，234，120，87，85 実施例５７ Ｎ−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル)−α− [[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾー ル−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−ベンゼンプ ロパンアミドの調製 ２−(アミノメチル)ベンズイミダゾールで出発する以外は重要でない変形を施 し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 ＩＲ（鉱油）3325，3195，1682，1652，1586，1538，1498，1439，1322，1253 ，1241，1038，744，735，701cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 454，453，321，295，146，132，131，120 実施例５８ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(１−ナフ チルメチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 １−ナフタレンメチルアミンで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例 ５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２３４−２３５℃； ＩＲ(鉱油)3300，3087，3062，3028，1693，1640，1574，1548，1512，1496， 1321，1236，1063，777，699cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 464，463，306，305，158，142，141，120 実施例５９ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−アミノフェ ニル)アラニン メチルエステルの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−アミノフェニル)アラニン メチルエステル( 実施例３３；０.３９０ｇ、１.０２ミリモル)、塩化スズ(II)二水和物（１.１５ ｇ、５.１０ミリモル)、ＥｔＯＨ(５.０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５.０ｍＬ)の混 合物を８０℃にて２時間加熱した。室温まで冷却した後に、塩基性仕上げ処理（ ＥｔＯＡｃ、塩水洗浄、ＭｇＳＯ₄）して２９８ｍｇ(８３％)の標題化合物を得 た。 ＩＲ(鉱油)3351，3224，3131，1737，1693，1614，1575，1545，1517，1488， 1320，1255，1219，1181，1054cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 353，147，133，114，106，76，74，60，59，57，46 実施例６０ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− (Ｓ)−シクロヘキサンプロパンアミドの調製 （実施例１に記載したものと同様に調製した）Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５− チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−β−シ クロヘキシル−Ｌ−アラニン メチルエステルで出発する以外は重要でない変形 を施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２４６−２４７℃； [α]²⁵ _D＋１３°（ｃ ０.９８，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3317，3266，3143，3106，3011，1688，1646，1573，1492，1323， 1287，1253，1233，1061，687cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z 343，211，159，133，127，126，86，83，69，58，55 実施例６１ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(フェニル メチル)−(Ｓ)−シクロヘキサンプロパンアミドの調製 （実施例１に記載したものと同様に調製した）Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５− チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−β−シ クロヘキシル−Ｌ−アラニン メチルエステルおよびベンジルアミンで出発する 以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合 物を得た。 融点 １９８−１９９℃； [α]²⁵ _D−２２°(ｃ ０.９９，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3219，3179，3130，3088，3031，1691，1633，1581，1536，1496， 1438，1331，1325，1233，699cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 420，496，421，420，287，262，261，126，108，106，91 実施例６２ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−フェ ニルエチル)−(Ｓ)−シクロヘキサンプロパンアミドの調製 （実施例１に記載したものと同様に調製した）Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５− チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−β−シ クロヘキシル−Ｌ−アラニン メチルエステルおよびフェネチルアミンで出発す る以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的手法に従って標題化 合物を得た。 融点 １９９−２００℃； [α]²⁵ _D−２５°(ｃ ０.９７，ＤＭＳＯ)； ＩＲ(鉱油)3243，3156，3116，3026，1695，1642，1575，1496，1321，1280， 1235，1060，742，698，685cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 434，433，301，276，275，126，122，105 実施例６３ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチル) −Ｌ−セリン メチルエステルの調製 Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−セリン メチルエステル塩酸塩で出発する以外は 重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物を得 た。 融点 ８４−８６℃； [α]²⁵ _D（ＭｅＯＨ）＝＋１２°； ＩＲ(鉱油)3210，3089，3066，3029，1746，1699，1577，1544，1495，1344， 1319，1214，1106，1073，1059cm^-1； 実施例６４ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチル) −Ｌ−スレオニン メチルエステルの調製 Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−スレオニン メチルエステル塩酸塩で出発する以 外は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物 を得た。 融点 ８８−９０℃； [α]²⁵ _D(ＭｅＯＨ)＝−１７°； ＩＲ(鉱油)3227，3127，3089，3028，1962，1748，1700，1576，1544，1496， 1483，1318，1213，1089，1059cm^-1； 実施例６５ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−[(４−メチルフェ ニル)メチル]−Ｌ−システイン メチルエステルの調製 Ｓ−[(４−メチルフェニル)メチル]−Ｌ−システイン メチルエステル塩酸塩 で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従っ て標題化合物を得た。 融点 １２４−１２５℃； [α]²⁵ _D(ＭｅＯＨ)＝＋１５°； ＩＲ(鉱油)3396，3295，3046，1911，1723，1681，1581，1539，1513，1492， 1444，1323，1240，1215，1057cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 399，398，240，105 実施例６６ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− ３−(フェニルメトキシ)−(２Ｓ)ブタンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−スレオニン メチルエス テル(実施例６４)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した 一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １８７−１８９℃(分解)； [α]²⁵ _D(ＭｅＯＨ)＝＋６°； ＩＲ(鉱油)3321，3122，3027，1996，1695，1644，1575，1546，1495，1320， 1241，1227，1091，1056，698cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 382，381，224，223，133，91 実施例６７ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(１,１−ジメチル エトキシ)−Ｌ−セリン メチルエステルの調製 Ｏ−(tert−ブチル)−Ｌ−セリン メチルエステル塩酸塩で出発する以外は重 要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た 。 ＩＲ(鉱油)3223，2350，2141，1747，1700，1578，1541，1393，1347，1319， 1234，1214，1100，1072，1057cm^-1； 実施例６８ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−[(４−メトキシ フェニル)メチル]−Ｌ−システイン メチルエステルの調製 Ｓ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｌ−システイン メチルエステル塩酸 塩で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従 って標題化合物を得た。 [α]²⁵ _D(ＭｅＯＨ)＝＋１５°； ＩＲ(鉱油)3399，3314，3242，1722，1681，1611，1582，1538，1512，1487， 1322，1233，1217，1055，618cm^-1； 実施例６９ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− ３−フェニルメトキシ−(Ｓ)−プロパンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−セリン メチルエステル( 実施例６３)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般 的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １９５−１９６℃(分解)； [α]²⁵ _D(ＭｅＯＨ)＝＋１９°； ＩＲ(鉱油)3328，3087，3058，3030，1709，1642，1576，1545，1495，1415， 1322，1234，1218，1058，698cm^-1； 実施例７０ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− ３−[[(４−メチルフェニル)メチル]チオ]−(Ｒ)−プロパンア ミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−[(４−メチルフェニル)メチル]−Ｌ−システイン メチルエステル(実施例６５)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５ で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 ２０９−２１１℃(分解)； [α]²⁵ _D(ＤＭＳＯ)＝＋６８°； ＩＲ(鉱油)3329，3226，3181，3124，3025，1914，1695，1688，1640，1592， 1582，1546，1513，1411，1232cm^-1； 実施例７１ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−(フェニルメチル) −Ｌ−システイン メチルエステルの調製 Ｓ−(フェニルメチル)−Ｌ−システイン メチルエステル塩酸塩で出発する以 外は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物 を得た。 融点 １６９−１７２℃； [α]²⁵ _D（ＭｅＯＨ）＝＋８°； ＩＲ(鉱油)3380，2345，2170，1996，1959，1940，1712，1684，1578，1550， 1545，1481，1306，1291，1243cm^-1； 実施例７２ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− ３−[(フェニルメチル)チオ]−(Ｒ)−プロパンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−(フェニルメチル)−Ｌ−システイン メチルエス テル(実施例７１)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した 一般的手法に従って標題化合物を得た。 融点 １９７−１９９℃(分解)； [α]²⁵ _D(ＭｅＯＨ)＝＋４７°； ＩＲ(鉱油）3311，3198，3084，3027，1706，1690，1639，1575，1544，1494 ，1415，1321，1230，1054，698cm^-1； 実施例７３ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−(１,１− ジメチルエトキジ)−Ｎ−メチル−(Ｓ)−プロパンアミドの調製 Ｏ−(tert−ブチル)−Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チ アジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−セリン メチルエステル(実 施例６９）で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で概説した一般的 手法に従って標題化合物を得た。 ＩＲ(鉱油)3278，3177，2173，1693，1640，1583，1547，1528，1490，1322， 1253，1233，1222，1196，1071cm^-1； 実施例７４ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(１,１−ジメチル エトキシ)−Ｌ−スレオニン メチルエステルの調製 Ｏ−(tert−ブチル)−Ｌ−スレオニン メチルエステル塩酸塩で出発する以外 は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題化合物を 得た。 ＩＲ(鉱油)3221，2157，1751，1701，1675，1576，1540，1346，1312，1270， 1257，1209，1159，1085，1059cm^-1； 実施例７５ ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−(１,１− ジメチルエトキシ)−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ブタンアミドの調製 Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イ ル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(１,１−ジメチルエトキシ)−Ｌ−スレオニン メ チルエステル(実施例７４)で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５で 概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 ＩＲ(鉱油)3339，3184，1996，1701，1645，1576，1535，1494，1412，1314， 1268，1218，1193，1082，1059cm^-1； 実施例７６ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[５− [[[５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレニル]スルホニル]アミ ノ]ペンチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 実施例１の生成物(９１ｍｇ)、モノダンシルカダベリン(２５１ｍｇ)、メタノ ール(１.０ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(３.０ｍＬ)を室温にて４日間一緒に 混合した。その反応混合物を蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解し、シリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、最初にジクロロメタン中の５％ メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させ、ジクロロメタン でトリチュレートし、濾過した。得られた固形物を幾分かのヘキサンを含有する ジクロロメタン中で再トリチュレートし、濾過して標題化合物を黄色固形物とし て得た。 ＭＳ(ＦＡＢ)m/z 642，719，644，643，642，484，336，171，170，169，120 実施例７７ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− (２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンゼン)−(Ｓ)−ベンゼン −プロパンアミドの調製 Ｌ−２−アミノ−３−(２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−プロピオ ン酸メチルエステルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１、ついで 実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を得た。 ＩＲ(ペースト)3199，3124，3087，1696，1641，1591，1568，1555，1519，15 04，1412，1236，1126，981，967cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z:427，396，269，210，181，163，159，133，87，58 実施例７８ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−(１,１' −ビフェニル)−４−プロパン酸メチルエステルの調製 Ｌ−２−アミノ−３−(４−ビフェニル)−プロピオン酸メチルエステルで出発 する以外は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法に従って標題 化合物を得た。 ＭＳ(ＦＡＢ)m/z:415，523，493，492，491，416，415，414，256，167，134 実施例７９ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル− (Ｓ)−(１,１'−ビフェニル)−４−プロパンアミドの調製 実施例７８（０.２０ｇ）の生成物で出発する以外は重要でない変形を施し、 実施例５で概説した一般的手法に従って標題化合物を白色固形物として得た。 (ＦＡＢ)M/S:414，491，490，415，414，413，256，255，196，167，32; 実施例８０ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−４−(１,１−ジメチル エチル)−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルの調製 Ｌ−２−アミノ−３−(４−tert−ブチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエ ステルで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例１で概説した一般的手法 に従って標題化合物を得た。 ＭＳ(ＥＩ)m/z:394，176，159，148，147，133，132，117，88，66，57； 実施例８１ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−（１,１− ジメチルエチル)−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド の調製 実施例８０の生成物で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５の一般 的手法に従って標題化合物を得た。 ＭＳ(ＥＩ)m/z:393，217，202，176，159，147，133，120，87，69，57； 実施例８２ Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]チオキソメチル]−Ｌ−フェニルアラ ニン メチルエステルの調製 ０.７４ｇ(５.３ミリモル)の５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−チ オールおよび１.０ｇ(５.３ミリモル)のＬ−２-イソチオシアナト−３−フェニ ルプロピオン酸メチルエステルをＤＭＦに添加し、Ｎ₂下にて攪拌を開始した。 ０.５７ｇ(５.３ミリモル)のＤＡＢＣＯ(１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オク タン)を添加し、その混合物を２５時間攪拌した。それを氷／１０％のＨＣｌ混 合物に移し、３×２５０ｍＬのＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ（９：１）で抽出した。そ の抽出物を蒸発させ、濃縮物をジエチルエーテルに添加し、濾過した。その濾液 を濃縮してヘキサンに添加した。そのヘキサン混合物を濾過して標題化合物を得 た。 ＭＳ(ＦＡＢ)m/z:355，431，399，372，355，323，322，321，296，120，85； ＭＳ(ＥＩ)m/z:354，322，175，133，128，120，103，91，87，76，70； 実施例８３ α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]チオキソメチル]アミノ]−Ｎ−メチ ル−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミドの調製 実施例８２の生成物で出発する以外は重要でない変形を施し、実施例５の一般 的手法に従って標題化合物を得た， ＩＲ(鉱油)3259，3114，3066，1951，1656，1578，1534，1495，1358，1320， 1282，1220，1062，738，699cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z:354，431，430，399，354，323，295，179，162，133，120 ； ＭＳ(ＥＩ)m/z:353，322，175，162，133，128，120，103，91，87，74 実施例８４ β−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンブタ ン酸エチルエステルの調製 ２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の３−アミノ−４−フェニル−ブタン酸エチルエステ ル(０.６０６ｇ、２.９２ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６ｍ Ｌ；３ミリモル)の溶液を、Ｎ₂下にて２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリホスゲン( ０.３２９ｇ、１.１１ミリモル)の溶液に３０分間にわたって滴下した。その溶 液をさらに３０分間攪拌し、ついで５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２ −チオール(０.３９０ｇ、２.９２ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン (０.６ｍＬ、３ミリモル)を添加し、その反応物を室温にて一晩攪拌させて置い た。その反応物を濃縮し、残渣を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に採り、２５ｍＬの１０ ％ＫＨＳＯ₄水溶液および２５ｍＬの塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた 。その有機相をシリカゲルに吸収させ、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてクロ マトグラフィーに付した。淡黄色固形物を得、これをＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶 解し、真空下にて濃縮してスラリーとした。得られた標題化合物は、白色固形物 として得た。 融点 １９２−１９３℃； ＩＲ(鉱油)3356，3208，3083，3032，1721，1676，1575，1554，1493，1321， 1262，1255，1210，1045，688cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z:366，190，159，133，120，117，116，91，83，74，70 実施例８５ β−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−Ｎ−メ チルベンゼンブタンアミドの調製 実施例８６の生成物(０.３５２ｇ、０.９６０ミリモル)およびガス状メチルア ミンで飽和させた１０ｍＬのＥｔＯＨを、常温にて一晩攪拌した。その反応物を シリカゲルに吸収させて、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるクロマトグラフィ ーに付して０.１６４ｇ(０.４６６ミリモル；４８％)の生成物を白色固形物とし て得た。 融点 ２３３−２３４℃(分解)； ＩＲ(鉱油)3336，1705，1684，1622，1581，1558，1495，1413，1330，1297， 1248，1057，1028，738，699cm^-1； ＭＳ(ＦＡＢ)m/z:352，504，460，429，428，352，351，219，193，177，101 実施例８６ α−[[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−Ｎ− メチルベンゼンブロパンアミドの調製 工程１． α−[[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]ベンゼ ンプロパン酸，メチルエステルの調製 ２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の２−アミノメチル−３−フェニルプロピオン酸メ チルエステル(１.０４ｇ、３.４６ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン （１.８ｍＬ、７.６１ミリモル）の溶液を、Ｎ₂下にて、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ 中のトリホスゲン（０.３８５ｇ、１.３０ミリモル）の溶液に５０分間にわたっ て滴下した。その溶液をさらに３０分間攪拌し、ついで５−アミノ−１,３,４− チアジアゾール−２−チオール(０.４６６ｇ、３.５０ミリモル)およびジイソプ ロピルエチルアミン(０.６ｍＬ、４ミリモル)を添加し、その反応物を室温にて 一晩攪拌させて置いた。その反応物を濃縮し、その残渣を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂ に採取し、２５ｍＬの１０％ＫＨＳＯ₄水溶液および２５ｍＬの塩水で洗浄し、 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた。その有機相をシリカゲルに吸収させ、２％ＭｅＯＨ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるクロマトグラフィーに付した。淡黄色泡状物を得、これを ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶化させた際に０.４１４ｇ(０.４０ミリモル； １２％)を白色固形物として得た。 ＩＲ(ペースト)3139，3086，3026，1734，1703，1690，1676，1576，1548，15 33，1496，1328，1234，1066，700cm^-1； ＭＳ(ＥＩ)m/z:352，159，133，131，117，104，102，91，83，78，70 工程２． α−[[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−Ｎ− メチルベンゼンプロパンアミドの調製 実施例８６、工程１の生成物(０.３３０ｇ、０.９３７ミリモル)およびガス状 メチルアミンで飽和させた１０ｍＬのＥｔＯＨを常温にて一晩攪拌した。その反 応物をシリカゲルに吸収させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるクロマトグラ フィーに付した。画分から析出した生成物を採取して、０.０７２ｇ(０.２０ミ リモル；２２％)の標題生成物を白色固形物として得た。 融点 ２１４−６℃(分解)； ＩＲ（鉱油）3349，3177，3084，3025，1685，1633，1585，1542，1495，1409 ，1319，1280，1246，1055，697cm^-1 実施例８７ Ｎ−(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)−Ｎ’−２−フェニルエチル−尿素の調製 ５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−チオール(２.００ｇ、０.０１ ５モル)を、不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)中のフェネチルイソシアナ ート(２.１ｇ、０.０１５モル)と室温にて一晩反応させた。減圧下にてＴＨＦを 除去して粗製生成物を固形物として得た。その粗製生成物をアセトンに溶解し、 水で希釈して分取用Ｃ−１８逆相カラムに負荷した。そのカラムをアセトン／水 勾配で展開した。７０％アセトン／３０％水を溶出液として用い、短波長ＵＶで プレートを視覚化する逆相ＴＬＣによって画分をモニターした。純粋な生成物を 含有する画分を合し、蒸発させ、真空下にて乾燥させた後に白色固形物を得た( ２.６８ｇ、６７％)。 ＭＳ(ＥＩ):m/z:280，133，105，91，77，65 実施例８８ Ｎ−(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)−Ｎ’−フェニルメチル−尿素の調製 ベンジルイソシアナートで出発する以外は重要でない変形を施し、実施例８７ の一般的手法に従って標題化合物を得た。 ＩＲ(鉱油)：2953，2926，2871，2856，1705，1698，1573,1488cm^-1； ＭＳ(ＥＩ):m/z:266，159，133，107，106，91，83，79，78，77，76 反応図式Ｉ反応図式ＩＩ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１９Ａ 19/10 ６１９Ｅ 27/02 ６２７Ａ 35/04 ６３５Ｂ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/433 31/41 ６０４ 31/4178 31/415 ６１２ 31/4439 31/44 ６１３ 31/444 ６１４ 31/496 31/495 ６０１ 31/506 31/505 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６ 31/541 31/54 ６０１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 417/12 417/12 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｕ Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ショスタレス，ハインリッヒ・ジョゼフ アメリカ合衆国49024ミシガン州ポーテイ ジ、ロスト・パイン・ウェイ3236番 (72)発明者 ハーパー，ドナルド・イー アメリカ合衆国49080ミシガン州プレイン ウェル、チャネル・ドライブ11520番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｘは ａ）Ｏ、または ｂ）Ｓであり； Ｒ₁は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 ｃ）−(ＣＨ₂)_i−アリール、 ｄ）−(ＣＨ₂)_j−シクロアルキル、 ｅ）−(Ｃ_1-4アルキル)−Ｏ−Ｒ₄、 ｆ）−(Ｃ_1-4アルキル)−Ｓ−Ｒ₄、 ｆ）−(ＣＨ₂)_j−Ｈｅｔ、 ｇ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ₄、 ｈ）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ₅Ｒ₅、または ｉ）−（ＣＨ₂）_j−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ₄)₃であり； Ｒ₂は ａ）−Ｏ−Ｒ₅、または ｂ）−ＮＲ₆Ｒ₇であり； Ｒ₃は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 ｃ）−(ＣＨ₂)_i-アリール、 ｄ）−(ＣＨ₂)_j−シクロアルキル、 ｅ）−(Ｃ_1-4アルキル)−Ｏ−Ｒ₄、 ｆ）−(Ｃ_1-4アルキル)−Ｓ−Ｒ₄、または ｇ）−ＯＲ₄であり； Ｒ₄は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、または ｃ）−(ＣＨ₂)_i−アリールであり； Ｒ₅は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、または ｃ）アリールであり； Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なっていてもよく、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ）Ｃ_1-6ＯＲ₄、 ｄ）−(ＣＨ₂)_i−アリール、 ｅ）−(ＣＨ₂)_j−シクロアルキル、 ｆ）−(ＣＨ₂)_j−Ｈｅｔ、 ｇ）−(ＣＨ₂)−Ｑ、 ｈ）−(ＣＨ₂)_j−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ₄、 ｉ）−(ＣＨ₂)_j−Ｃ(＝Ｏ)-ＮＲ₅Ｒ₅、 ｊ）５−（((５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル）スルホニル）アミ ノ）ペンチル、あるいは Ｒ₆およびＲ₇は結合しているＮ−原子と一緒になって ｋ）アゼチジニル、 ｌ）ピロリジニル、 ｍ）ピペリジニル、 ｎ）モルホリノ、 ｏ）４−チオモルホリニル、または Ｒ₈は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ_1-6アルキル、 ｃ）−(ＣＨ₂)_i-アリール、 ｄ）ベンズヒドリル、または ｅ）−(ＣＨ₂),−Ｈｅｔであり； アリールは 所望により、１〜５個の以下の基で置換されていてもよいフェニル、ビフェニ ル、またはナフタレンであり： ａ）Ｃ_1-4アルキル、 ｂ）−ＯＲ₄、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）−ＮＲ₅Ｒ₅、 ｅ）−Ｃ(＝Ｏ)-ＮＲ₅Ｒ₅、 ｆ）−ＮＨＣ(=Ｏ)Ｒ₄、 ｇ）−ＳＯ₂ＮＲ₅Ｒ₅、 ｈ）−ＮＨＳＯ₂Ｒ₅、 ｉ）−ＮＯ₂、 ｊ）−ＣＦ₃、または ｋ）−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ₄)₃であり； Ｈｅｔは Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個または２個以上の原子を有する ５−、６−、９−または１０−員複素芳香族基であり； Ｑは Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個または２個の原子を有する飽和 ５−または６−員複素環基であり； ｉは０、１、２、３または４であり； ｊは１、２、３または４であり； ｎは０または１であり；および 但し、Ｒ₁がイソブチルである場合、Ｒ₆およびＲ₇はメチル以外のものである ］で示される化合物、およびその医薬上許容される塩。 ２．構造式ＩＩ： を有する光学的に純粋なエナンチオマーである請求項１記載の式Ｉで示される化 合物。 ３．Ｒ₁が、フェニル、ベンジル、４−tert−ブチルフェニルメチル、４−ブ ロモフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチ ル、４−ニトロフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−アミノフ ェニルメチル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルメチル、シクロヘキシ ルメチル、ベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、２−インドリル メチル、ベンジルチオメチル、４−メチルベンジルチオメチル、４−メチルオキ シ ベンジルチオメチル、tert−ブチルオキシメチル、１−tert−ブチルオキシエチ ル、ビフェニルメチルまたはイソブチルである請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ₆およびＲ₇が、水素、メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキ シルメチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、３,４−ジメトキシフェニル メチル、２−フェニルエチル、４−トリフルオロフェニルメチル、４−ニトロフ ェニルメチル、４−tert−ブチルフェニルメチル、３−フェニルプロピル、４− フェニルブチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチ ル、２−ベンズイミダゾールメチル、１−ナフチルメチル、２−モルホリノエチ ル、ピペロニルメチル、Ｎ-メチル−β−アラニンアミド、またはβ−アラニン である請求項１記載の化合物。 ５．結合しているＮ−原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、モルホリノ、ピロ リジニル、ピペリジニル、４−チオモルホリニル、４−フェニルピペラジニル、 ４−ベンジルピペラジニル、４−(４−メトキシフェニル)ピペラジニル、４−( ２−ピリミジニル)ピペラジニル、４−(２−ピリジル)ピペラジニル、または４ −ベンズヒドリルである請求項１記載の化合物。 ６．式Ｉで示される化合物が、 （１） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステ ル、 （２） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ-メチル−(Ｓ)−ベンゼン プロパンアミド、 （３） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニン メチルエステ ル、 （４） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｒ)−ベンゼン プ ロパンアミド、 （５） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(フェニルメチル)−(Ｓ) −ベンゼンプロパンアミド、 （６） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(フェニルエチル)−(Ｓ) −ベンゼンプロパンアミド、 （７） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−ピリジニルメチル) −(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ,Ｎ-ジメチル−(Ｓ)−ベン ゼンプロパンアミド、 （９） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミ ド、 （１０） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(１−メチルエチル)−( Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （１１） Ｎ−ブチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−（Ｓ）−ベンゼ ンプロパンアミド、 （１２） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン、 （１３） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−１Ｈ-イ ンドール−３−プロパンアミド、 （１４） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]−４−(フェニルメチル)ピペラジン、 （１５） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]−４−(２−ピリジニル)ピペラジン、 （１６） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[(３,４-ジメトキシフェ ニル)メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （１７） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(４−ピリジニルメチル) −(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （１８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,−４−チア ジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−ピリジニルメチ ル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （１９） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[２−(４-モルホリニル ）エチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （２０） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−４−ブロモベン ゼンプロパンアミド、 （２１） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]−４−(４−メトキシフェニル)ピペラジン、 （２２） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]−４−(２−ピリミジニル)ピペラジン、 （２３） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− (ペンタフルオロフェニル)プロピル]−４−(２−ピリジニル)ピペラジン、 （２４） （Ｓ）−Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４− チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−２−フェニルグリシン メチ ルエステル、 （２５） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼン アセトアミド、 （２６） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−フルオロ−Ｎ−メチル− （Ｓ）−ベンゼンプロパンアミド、 （２７） （Ｓ）−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−(４−フルオロフェニル)プロピル]−４−（２−ピリジニル）ピペラジン、 （２８） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２−フェ ニルエチル)−（Ｓ）−ペンタンアミド、 （２９） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(フェニル メチル)−（Ｓ）−ペンタンアミド、 （３０） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン メチルエ ステル、 （３１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メトキシ−Ｎ−メチル− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （３２） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−ニトロフェニル)アラニンメ チルエステル、 （３３） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−４−ニトロ−( Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （３４） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−ニトロ−Ｎ−(２−フェ ニルエチル)−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （３５） Ｎ−ブチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−ニトロ−(Ｓ )−ベンゼンプロパンアミド、 （３６） (Ｓ)−４−［２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３ −フェニルプロピル]モルホリン、 （３７） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(４−フェニルブチル)− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （３８） Ｎ−シクロヘキシルメチル−α−[[[(４,５−ジヒドロ−５− チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]− （Ｓ）−ベンゼンプロパンアミド、 （３９） （Ｓ）−４−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]ピロリジン、 （４０） （Ｓ）−４−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１, ３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ− ３−フェニルプロピル]チオモルホリン、 （４１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ ア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル) −(Ｓ)-ベンゼンプロパンアミド、 （４２） Ｎ-[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニン エチルエステル、 （４３） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル− β−アラニンアミド、 （４４） Ｎ−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニル−β−アラニ ン、 （４５） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−[(１,１-ジメチルエチル)ジメチル シリル]−Ｌ−セリン メチルエステル、 （４６） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−[(１,１−ジメチルエチ ル)ジメチルシリルオキシ]−Ｎ−メチル−（Ｓ）−プロパンアミド、 （４７） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−[(１,１-ジメチルエチル)ジメチル シリル]−Ｌ−チロシン メチルエステル、 （４８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル −(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （４９） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(ピペロニル)−(Ｓ)−ベ ンゼンプロパンアミド、 （５０） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]−４−フェニルピペラジン、 （５１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(３−フェニルプロピル) −(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５２） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[(４−トリフルオロメチ ルフェニル)メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５３） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[(４−ニトロフェニル) メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５４） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[[４−(１,１−ジメチル エチル)フェニル]メチル]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５５） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]−４−(ベンズヒドリル)ピペラジン、 （５６） (Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３, ４−チアジアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３− フェニルプロピル]ピペラジン トリフルオロ酢酸塩、 （５７） Ｎ−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル)−α−[[[( ４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アミノ ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(１−ナフチルメチル)− (Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （５９） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−(４−アミノフェニル)アラニン メチルエステル、 （６０） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−シクロヘ キサンプロパンアミド、 （６１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(フェニルメチル)−(Ｓ) −シクロヘキサンプロパンアミド、 （６２） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−フェニルエチル)− (Ｓ)−シクロヘキサンプロパンアミド、 （６３） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−セリンメ チルエステル、 （６４） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−スレオニ ン メチルエステル、 （６５） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−[(４−メチルフェニル)メチル]− Ｌ−システイン メチルエステル、 （６６） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−３−(フェニル メトキシ)−（２Ｓ）−ブタンアミド、 （６７） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(１,１−ジメチルエトキシ)−Ｌ− セリン メチルエステル、 （６８） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−[(４−メトキシフェニル)メチル］ −Ｌ−システイン メチルエステル、 （６９） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−３−フェニルメ トキシ−（Ｓ）−プロパンアミド、 （７０） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−３−[[(４−メ チルフェニル)メチル]チオ]−（Ｒ）−プロパンアミド、 （７１） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｓ−(フェニルメチル)−Ｌ−システイ ン メチルエステル、 （７２） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−３−[(フェニル メチル)チオ]−（Ｒ）−プロパンアミド、 （７３） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−(１,１−ジメチルエトキ シ)−Ｎ−メチル−（Ｓ）−プロパンアミド、 （７４） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−Ｏ−(１,１-ジメチルエトキシ)−Ｌ− スレオニン メチルエステル、 （７５） ２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−３−(１,１−ジメチルエトキ シ)−Ｎ−メチル−（Ｓ）−ブタンアミド、 （７６） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−[５−[[[５−(ジメチル アミノ)−１−ナフタレニル]スルホニル]アミノ]ペンチル]−(Ｓ)−ベンゼンプ ロパンアミド、 （７７） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ ア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(２,３,４,５,６ −ペンタフルオロベンゼン)−（Ｓ）−ベンゼン−プロパンアミド、 （７８） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−(Ｓ)−(１,１'−ビフェニル) −４−プロパン酸メチルエステル、 （７９） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−(１,１' −ビフェニル)−４−プロパンアミド、 （８０） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]−４−(１,１−ジメチルエチル)−Ｌ−フ ェニルアラニン メチルエステル、 （８１） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−(１,１−ジメチルエチル )−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベンゼンプロパンアミド、 （８２） Ｎ−[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジア ゾール−２−イル)アミノ]チオキソメチル]−Ｌ−フェニルアラニン メチルエ ステル、 （８３） α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]チオキソメチル]アミノ]−Ｎ−メチル−(Ｓ)−ベン ゼンプロパンアミド、 （８４） β−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンブタン酸エチルエス テル、 （８５） β−[[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−Ｎ−メチルベンゼン プロパンアミド、または （８６） α−[[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]−Ｎ−メチルベンゼン プロパンアミドである請求項１記載の化合物。 ７．(Ｓ)−１−[２−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジ アゾール−２−イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３−(ペンタフ ルオロフェニル)プロピル]−４−(２−ピリジニル)ピペラジン、または α−[[[(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２− イル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−メチル−(２,３,４,５,６−ペンタフル オロベンゼン)−(Ｓ)−ベンゼン−プロパンアミドである請求項６記載の化合物 。 ８.式ＩＩＩ：［式中、Ｒ₉は ａ）ベンジル、または ｂ）２−フェニルエチルである］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 ９．(１)Ｎ−(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール− ２−イル)−Ｎ'−２−フェニルエチル−尿素、または （２）Ｎ−(４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,３,４−チアジアゾール−２ −イル)−Ｎ'−フェニルメチル−尿素である請求項８記載の化合物。 １０．過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害を必要とする患者に、 有効量の請求項１または８記載の化合物を投与することを特徴とする、過剰なマ トリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法。 １１．マトリックスメタロプロテイナーゼがストロメリシン(stromelysin)を 含 む請求項１０記載の方法。 １２．当該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１または８記載の化合物 を投与することを特徴とする、結合組織分解を含む疾病に罹っているか、または それに対して感受性であるヒトを治療する方法。 １３．結合組織分解に関連する疾病が、骨関節炎、慢性関節リューマチ、敗血 症性関節炎、および骨粗鬆症のごときオステオペニア、(浸潤性および増殖性の) 腫瘍転移、歯根膜炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、または胃潰瘍である請求項 １２記載の方法。 １４．過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するのに有効な量の請 求項１または８記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 １５．有効量の請求項１または８記載の化合物を、医薬組成物で経口、非経口 または局所投与する請求項１０記載の方法。 １６．有効量の請求項１または８記載の化合物を、医薬組成物で経口、非経口 または局所投与する請求項１２記載の方法。 １７．該化合物を約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する請求 項１０または１２記載の方法。