PL94275B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego, krystalicznego, estru piwaloiloksymetylowego kwasu D/—/-a-aminobenzylopenicylanowego o wzorze przedstawionym na rysunku.Ester piwaloiloksymetylowy kwasu D/—/-a-aminobenzylopenicylanowego w postaci niezwiazanej jest zasa¬ da o ogólnej nazwie piwampicylina. Jednakze w literaturze okreslenie piwampicylina czesto stosuje sie na przyklad do oznaczenia chlorowodorku estru piwaloiloksymetylowego kwasu D/—/-a-aminobenzylopenicylano¬ wego.W brytyjskim opisie patentowym nr 1 215 812 przedstawiono sposób wytwarzania i zastosowanie piwampicyliny. Jednakze dotychczas nigdzie nie opisano sposobu wytwarzania piwampicyliny w postaci krysta¬ licznej, mimo, ze niektóre z jej soli z kwasami latwo krystalizuja.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania estru piwaloiloksymetylowego kwasu D/—/-a-aminobenzylopeni¬ cylanowego w postaci krystalicznej o wzorze przedstawionym na rysunku polega na tym, ze niekrystaliczny lub w postaci roztworu ester piwaloiloksymetylowy kwasu D/-Aa-aminobenzylopenicylanowego poddaje sie krysta¬ lizacji w obecnosci cieczy organicznej lub wody albo mieszaniny tych cieczy w temperaturze ponizej 50 C.Widmo w podczerwieni krystalicznej piwampicyliny przedstawione jest na rysunku, fig. 1, a jej widmo rentgenowskie na rysunku, fig. 2. Zwiazek ten charakteryzuje sie pasmami absorpcji w widmie w podczerwieni przy 3360, 3310, 1765-1745 i 1680 cm"1 oraz temperatura topnienia 115-117°C.Rozpuszczalnosc zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku w róznych rozpuszczalnikach przedstawiono w tablicy I.2 94 275 Tablica I Rozpuszczalnosc w temperaturze pokojowej (okolo 25°C) mg piwampicyliny Rozpuszczalnik na 1 ml roztworu woda metanol etanol izopropanol eter izopropylowy acetonitry 1 cykloheksan lekka frakcja ropy naftowej o temperaturze wrzenia eter 60-80 C 0.1 500 (rozklad) 40 12 1 450 0,15 0,02 Krystaliczna piwampicylina wykazuje nadzwyczaj mala rozpuszczalnosc w wodzie, totez jest odpowiednia, np. do wytwarzania zawiesin stosowanych w pediatrii. Ponadto, krystaliczna piwampicylina ma ciezar wlasciwy wiekszy niz sole, a w zwiazku z tym jest dogodna do wytwarzania leków w postaci tabletek, kapsulek itp.Stosowanie wolnej, krystalicznej piwampicyliny jako leku daje szereg korzysci, mianowicie zwiazek ten jest bardzo latwo absorbowany przez organizm, nawet u osobników cierpiacych na niedomiar soków zoladkowych, a równoczesnie nie daje ubocznych skutków, stwierdzonych w przypadku stosowania krystalicznych soli piwampicyliny.Stosowana w sposobie wedlug wynalazku piwampicyline niekrystaliczna lub w postaci roztworu otrzymuje sie przez zobojetnienie soli piwampicyliny za pomoca organicznej lub nieorganicznej zasady.Zasada organiczna moze ewentualnie stanowic skladnik srodowiska krystalizacji. Na przyklad, z chlorowo¬ dorku piwampicyliny rozpuszczonego lub zawieszonego w cieczy organicznej lub w wodzie albo ich mieszaninie a nastepnie zobojetnionego przez dodanie nieorganicznej lub organicznej zasady, otrzymuje sie zadana postac krystaliczna.Jako ciecze organiczne stosuje sie nizsze alkohole alifatyczne, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, a ponadto eter naftowy, destylaty o wyzszej temperaturze wrzenia, cykloheksan, eter etylowy, eter izopropylowy, octan etylu, aceton, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid, dioksan i aceto- nitryl.Dla zobojetnienia stosuje sie nieorganiczne lub organiczne zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, weglany, wodoroweglany, fosforany, octany lub inne odpowiadajace im sole ze slabymi kwasami. Oprócz tego stosuje sie amoniak, weglan amonu lub karbaminiany.Jako odpowiednie zasady organiczne stosuje sie trójetanolamine, trójetyloamine, dwumetylobenzyloami- ne, dwuizopropyloetyloamine, dwuetyloamine oraz n-propyloamine, a takze zasadowa zywice wymieniacza jonowego.Stwierdzono, ze wytracenie krystalicznej piwampicyliny i jej soli zasadowych prowadzi sie za pomoca kwasu zawartego w soli piwampicyliny. Ewentualnie krystaliczna piwampicyline wydziela sie przez saczenie, a niepozadane sole usuwa sie przez przemywanie.Inny sposób polega na zastosowaniu zywicy wymieniacza jonowego, przy czym roztwór soli piwampicyliny przepuszcza sie przez zywice wymieniacza jonowego, usuwajac kwas, a nastepnie wytraca sie z roztworu krystaliczna piwampicyline.Mozna takze roztwór estru piwaloiloksymetylowego kwasu D/—Aa-azydobenzylopenicylanowego w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku poddawac katalitycznemu uwodornieniu w warunkach wytwarzania piwampicyliny, która nastepnie wydziela sie z roztworu po usunieciu katalizatora.Krystaliczna piwampicylina moze byc wydzielana, na przyklad przez odparowanie lub wytracenie za pomoca dodania innego odpowiedniego rozpuszczalnika. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu D/—/-a-azydobenzy- lopenicylanowego jest zwiazkiem znanym. Sposób jego wytwarzania opisano w brytyjskim opisie patentowym nr94 275 3 1215812. W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac inne pólprodukty, w których grupa aminowa z bocznego lancucha jest zabezpieczona lub zastapiona grupa, która latwo przeprowadza sie w grupe aminowa.Krystaliczna piwampicyline mozna równiez otrzymac przez uwodornienie zwiazku, w którym grupa aminowa jest zabezpieczona, na przyklad grupa benzyloksykarbonylowa, lub grupa trójfenylometylowa, co dokladnie opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1215812.Piwampicyline w postaci niekrystalicznej lub w postaci roztworu otrzymuje sie na drodze reakcji, w których wyosabnia sie kwas z soli piwampicyliny stosowanych jako substancje wyjsciowe. Kwas ten wyosabnia sie na drodze znanych reakcji, w których wiaze sie kwasy, na przyklad na drodze addycji chlorowcowodorów do eterów cyklicznych w warunkach powstawania chlorowcohydryny.Wiadomo, ze leki podaje sie korzystnie w postaci krystalicznej, poniewaz taka postac jest bardziej stabilna niz postac amorficzna. Postac krystaliczna leku bardziej odpowiada wymaganiom dotyczacym czystosci leku.W lecznictwie pozadane jest stosowanie krystalicznego chlorowodorku, który jest latwo rozpuszczalny w wodzie.Inne sole, takie jak p-toluenosulfonowe, które sa mniej rozpuszczalne w wodzie moga byc takze stosowane w medycynie. Jednakze, sole te maja nieprzyjemny, gorzki smak i dlatego podaje sie je w postaci kapsulek lub tabletek, na przyklad z polewa a nie w postaci zawiesiny, na przyklad do stosówania w pediatrii. Nieprzyjemny smak trudno jest ukryc w preparatach farmaceutycznych.Krystaliczna piwampicylina nadaje sie do wytwarzania leków bez gorzkiego smaku i nieoczekiwanie jest zwiazkiem bardziej stabilnym i bardzo dobrze przyswajalnym.Preparat wytworzony w sposób opisany w przepisie 3, w oparciu o analize chemiczna wykazuje duza stabilnosc odpowiadajaca zmniejszeniu aktywnosci o 5% w ciagu dwuletniego okresu przechowywania w tempera¬ turze 20°C przy wilgotnosci wzglednej 40%. Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, ze preparat po zmieszaniu z woda, moze byc przechowywany w lodówce w ciagu 2 tygodni, zachowujac odpowiednia stabilnosc.Po podaniu doustnym preparat farmaceutyczny zawierajacy sama krystaliczna piwampicyline zmieszana ze stalym nosnikiem i/lub srodkiem pomocniczym, stosowany do zwalczania chorób zakaznych powoduje w porównaniu z innymi substancjami czynnymi zwiekszenie poziomu ampicyliny we krwi i w innych organach.Jak przedstawiono w tablicy II wyzej wymienione preparaty podawane pieciu zdrowym doroslym ochotnikom powoduja wzrost stezenia surowicy i zwiekszone wydzielanie moczu. Stezenie surowicy wyrazono wmcg na ml, a wydzielanie moczu w procentach podawanej dawki. Osobom tym podawano doustnie 10 ml zawiesiny piwampicyliny zawierajacej piwampicyline odpowiadajaca 250 mg ampicyliny.Tablica II Godziny po podaniu leku Stezenie surowicy mcg/ml HM KA BN LA LPe srednio 1/4 1,3 1*7 3,6 2,8 ,4 3,0 1/2 2,8 4,1 ,3 6,4 ,8 4,9 1 ,9 7,7 6.4 9,6 7,7 7,5 2 4,1 3,9 2,5 2,8 3,3 3,3 3 2,5 1,6 1.1 1.2 2,1 1.7 4 0.96 1.1 0,45 0.69 0,81 0,80 W wymienionych preparatach czynny terapeutycznie skladnik wprowadzono do nosnika i srodka pomoc¬ niczego w ilosci 1—95% wagowych preparatu.Preparat otrzymywano w róznych farmaceutycznych postaciach, takich jak tabletki, pigulki, drazetki lub wprowadzono do pojemników medycznych, takich jak kapsulki.Do wytwarzania preparatu mozna stosowac kazdy farmaceutyczny, organiczny lub nieorganiczny, staly lub ciekly nosnik. Jako odpowiednie nosniki stosuje sie zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezu, talk, tluszcze roslinne i zwierzece, gume, glikol polialkilenowy i inne znane stosowane w medycynie nosniki.Ponadto, jak nadmieniono powyzej razem z krystaliczna piwampicylina mozna stosowac inne farmakolo¬ gicznie czynne substancje stosowane do zwalczania chorób zakaznych, takie jak inne, odpowiednie antybiotyki, z których korzystnie stosuje sie ester piwaloiloksymetyIowy kwasu 6-[/szesciowodoro-1H-azepinylo-1/-metyleno- Wyd; 6 0-6 0.30 80 0,27 68 0,14 82 0,21 75 0,23 91 0.23 79 ielanie moczu % 6-24 0-24 3.4 83 2,4 70 1,7 84 1,9 77 2,7 94 2,4 824 94 275 amino]-penicylanowy i inne pochodne kwasu 6-amidynopenicylanowego, które opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1292590.Pochodne kwasu amidynopenicylanowego wykazuja silne, przeciwbakteryjne dzialanie zwlaszcza na bakterie Gram-ujemne i stosuje sie je w postaci wolnych kwasów i ich nietoksycznych soli, korzystnie w postaci estrów acyloksymetylowych.Ilosc pochodnej kwasu amidynopenicylanowego w stosunku do krystalicznej piwampicyliny w preparatach farmaceutycznych wynosi 5—95%.Wymienione preparaty farmaceutyczne stosuje sie glównie do podawania doustnego, zwlaszcza w postaci zawiesiny.Zwiazki piwampicyliny w pewnych warunkach moga latwo ulegac polimeryzacji lub winny sposób zmieniac strukture chemiczna natomiast krystaliczna piwampicylina nadaje sie do stosowania jako bardzo stabilny skladnik preparatów farmaceutycznych.W tablicy Ml przedstawiono srednie stezenie ampicyliny po podaniu doustnym 162 mg piwampicyliny (okolo 125 mg ampicyliny) w postaci zawiesiny kazdemu pacjentowi z grupy A i dawke 81 mg piwampicyliny (okolo 62,5 mg ampicyliny) kazdemu pacjentowi z grupy B.Wyzej wymienione dawki 162 mg i 81 mg piwampicyliny odpowiadaja przecietnie w grupie A 14,4 mg piwampicyliny/kg a w grupie B 12,7 mg piwampicyliny/kg.Powyzsze wyniki wskazuja na szybka i doskonala przyswaja Inosc leku.Tablica III GrupaA Grupa B 1-3roku 0-1 roku godziny po podaniu 0,25 0,50 0,75 1,0 2,0 3,0 4,0 6.0 stezenie surowicy mcg/ml 2,84 ,13 ,53 ,94 4,67 2,87 1,19 0,25 godziny po podaniu 0.25 0,50 0,75 1,0 2,0 3,0 4.0 6,0 stezenie surowicy mcg/ml 1,50 2,66 3,41 3,56 1,97 1,17 0,55 0,10 Przyklad I. Mieszanine 50 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i 3,5 ml eteru etylowego miesza sie w temperaturze pokojowej i wkrapla do niej roztwór 5,0 g chlorowodorku estru piwaIoiloksymetylowego kwasu D/—Aa-aminobenzylopenicylanowego w mieszaninie 75 ml wody i 5,2 ml eteru.Wytracona substancje krystaliczna odsacza sie, przemywa woda i eterem etylowym, otrzymujac gotowa piwampicyline.Widmo w podczerwieni tego zwiazku odpowiada wykresowi przedstawionemu na rysunku, fig. 1.Przyklad II. Piwampicyline w postaci krystalicznej otrzymuje sie przez dodanie równowaznej ilosci roztworu wodnego chlorowodorku piwampicyliny (roztwór A) i wodoroweglanu sodowego (roztwór B) do 7% wodnego roztworu eteru etylowego (500 ml) w temperaturze 25°C podczas mieszania, przy czym utrzymuje sie odczyn roztworu o wartosci pH 6,0—6,5.Roztwór A sklada sie ze 100 g chlorowodorku piwampicyliny w 200 ml wody i zawiera 14 ml eteru etylowego.Roztwór B sklada sie z 20 g wodoroweglanu sodowego w 200 ml wody i zawiera 14 ml eteru etylowego.Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie dodatkowo wciagu 1/2 godziny. Krystaliczny produkt zbiera sie przez saczenie i przemywa 600 ml wody i 200 ml eteru etylowego. Po osuszeniu temperatura topnienia produktu wynosi 115—116°C.Przyklad III. Do energicznie mieszanego roztworu 10 g chlorowodorku piwampicyliny w 50 g wody i 3,5 ml eteru etylowego dodaje sie roztwór 2 g wodoroweglanu sodowego w 20 ml wody. Dodawanie konczy sie po uplywie 20-30 minut, po czym mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 30 minut. Krystaliczny produkt saczy sie, przemywa 60 mi i 20 ml eteru etylowego i saczy na powietrzu, przy czym otrzymuje sie piwampicyline o temperaturze topnienia 114-116°C.94275 5 P r s y M 8 d IV. Dp energicznie mieszanego roztworu 200 g wodoroweglanu sodowego w 8 litrach wody deatylowsnoj i 1,4 litrse aeetonitrylu dodaje sie 20 g krystalicznych zarodków piwampicyliny, otrzymanej w poprzednim przykladzie oraz 1 kg chlorowodorku piwampicyliny rozpuszczonego w 4 litrach wody w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu okolo 1 godziny.Szybkosc dodawania zmniejsza sie wciagu pierwszych 15 minut. Mieszanine saczy sie, pozostalosc przemywa sie 5 litrami roztworu izopropanol-woda (1 :4), a nastepnie 2,5 litrami izopropanolu i na zakonczenie 2,5 litrami technicznego heksanu o temperaturze wrzenia 50—70°C, po czym otrzymana piwampicyline suszy sie na powietrzu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, /a/fc0 wynosi 216,7°.Czystosc: 102,4% (okreslona jodometrycznie, wzorzec-chlorowodorek piwampicyliny).W tym i nastepnych przykladach skreca Inosc wlasciwa okreslano przez rozpuszczenie 100,0 mg piwampi¬ cyliny w 5,0 ml 99 etanolu w 10 ml kolbach miareczkowych. Po rozpuszczeniu zawartosc kolby miareczkowano 1/1 On kwasem solnym.Podobne wyniki otrzymuje sie, zastepujac acetonitryl acetonem, octanem etylu, dwumetyloformamidem lub sulfotlenkiem metylowym.Przyklad V. Do energicznie mieszanego roztworu 200 g wodoroweglanu sodowego w 8 litrach wody i 2 litrach izopropanolu dodaje sie do 20 g krystalicznych zarodków piwampicyliny.Do 4 litrów wody i 1 litra izopropanolu wprowadza sie 1 kg chlorowodorku piwampicyliny w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze pok jjowej. Szybkosc dodawania zmniejsza sie w ciagu pierwszych 15 minut.Mieszanine saczy sie i przemywa 5 litrami roztworu izopropanol-woda (1 :4) nastepnie 2,5 litrami izopropanolu i na zakonczenie 2,5 litra heksanu o temperaturze wrzenia 50—70°C. Otrzymana w ten sposób krystaliczna piwampicyline suszy sie na powietrzu wciagu nocy w temperaturze pokojowej. /a/fc° wynosi 215,7°. Czystosc wynosi 100,4% (okreslona jodometrycznie, wzorzec-chlorowodorek piwampicyliny).Wysoka wydajnosc krystalicznej piwampicyliny otrzymano takze, zastepujac stosowany izopropanol n-butanolem, n-nropanolem, etanolem i metanolem.Przyklad VI. Do mieszaniny 50 ni wody, 50 ml eteru izopropylowego, 2 g dwuweglanu sodu i 10 g mocznika dodaje sie energicznie mieszajac roztwór 10 g chlorowodorku piwampicyliny w 40 ml wody. Dodawa¬ nie konczy sie po uplywie 20—30 minut i mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 30 minut.Krystaliczna piwampicyline saczy sie i przemywa 60 ml wody i 20 ml eteru izopropylowego.Przyklad VII. W 250 ml cykloheksanu zawiesza sie 25 g chlorowodorku piwampicyliny. Nastepnie dodaje sie 4,0 g karbaminianu amonu i 0,25 g zarodków krystalizacji. Po energicznym mieszaniu w ciagu 1 i 1/2 godziny dodaje sie 125 ml wody i mieszanine saczy sie, a pozostalosc przemywa sie 150 ml wody i 150 ml cykloheksanu. Otrzymana w ten sposób piwampicyline suszy sie na powietrzu, lal}} wynosi 212°.Podobne wyniki otrzymano, zastepujac cykloheksan (karbamianian amonu odpowiednio eterem izopropy- lowym) weglan amonu, heksanem (amoniakiem i eterem izopropylowym) amoniakiem.Przyklad VIII. W 6750 ml technicznego heksanu o temperaturze wrzenia 60-80°C i 750 ml izopropa¬ nolu zawiesza sie 750g chlorowodorku piwampicyliny. Do dokladnie mieszanej zawiesiny dodaje sie wciagu ponad 60 minut 375 ml izopropanolu. Dodatkowo dodaje sie 75 ml izopropanolu do przeplukania.Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 30 minut i nastepnie wprowadza sie 3750 ml wody (odczyn fazy wodnej ma wartosc pH — 7).Po 30 minutach mieszanine saczy sie i ciastowaty osad przemywa 7500 ml wody, 1500 ml izopropanolu (—10°C) i 4000 ml heksanu o temperaturze wrzenia 60-80°C. Otrzymana w ten sposób krystaliczna piwampicy¬ line suszy sie w temperaturze pokojowej. /a/fc°, wynosi 215°. Czystosc wynosi 99% (okreslona jodometrycznie, wzorzec-chlorowodorek piwampicyliny).Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej otrzymuje sie dobre wyniki, zastepujac heksan eterem izopropylowym a trójetanoloamine odpowiednio dwuetanoloamina, trójetyloamina, dwuetyloamina lub n-propyloamina.Przyklad IX. W 50 ml izopropanolu dysperguje sie 10 g chlorowodorku piwampicyliny i mieszajac wkrapla sie w temperaturze pokojowej 3,4 ml dwuizopropyloetyloaminy, otrzymujac klarowny roztwór. Roz¬ twór pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze 0°C, po czym odsacza sie krystaliczna piwampicyline i przemywa mala iloscia izopropanolu i eteru izopropylowego /a/fc° wynosi +217,2°.Czystosc wynosi 99,1%, oznaczona jodometrycznie wzorzec-chlorowodorek piwampicyliny.Przyklad X. Do mieszaniny 1 litra wody destylowanej 40 g wodoroweglanu sodowego i 1 litra eteru izopropylowego dodaje sie energicznie mieszajac 4 g zarodków krystalizacji piwampicyliny, nastepnie wprowadza sie 200 g chlorowodorku piwampicyliny i 800 ml wody w temperaturze pokojowej w ciagu ponad 30 minut, po czym mieszanie kontynuuje sie dodatkowo wciagu 15 minut. Otrzymana mieszanine w postaci papki saczy sie,6 94 275 a pozostalosc przemywa sie 1250 ml wody i 80 ml eteru izopropylowego. Po 24 godzinnym suszeniu na powietrzu otrzymuje sie krystaliczna piwampicyline. /a/fc° wynosi +215,8°.Czystosc wynosi 99,3% (okreslona jodometrycznie, wzorzec-chlorowodorek piwampicyliny).Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej lecz zastepujac wodoroweglan sodowy, ortofosfo- ranem dwusodowym otrzymuje sie podobne wyniki.Przyklad XI. Do mieszaniny 200 g chlorowodorku piwampicyliny w 2 litrach wody i 1 litrze eteru izopropylowego dodaje sie energicznie mieszajac 4 g zarodków krystalizacji piwampicyliny.Nastepnie w ciagu 30 minut, w temperaturze pokojowej wprowadza sie 59,7 g trójetanolaminy w 30 ml wody (koncowa wartosc pH 6,7—6,9). Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 15 minut po czym mieszanine saczy sie. Produkt zebrany na saczku przemywa sie najpierw 1,25 litra wody, a na zakonczenie 600 ml eteru izopropylowego, otrzymujac krystaliczna piwampicyline o temperaturze topnienia 113—115°C. /a/fr° wynosi +216°.Przyklad XII. Do dokladnie mieszanej mieszaniny 250 ml wody, 10 g wodoroweglanu sodowego i 250 ml heksanu o temperaturze wrzenia 60-80°C oraz 15 ml n-butanolu dodaje sie 1 g zarodków krystalizacji.Do 200 ml wody o temperaturze pokojowej wciagu 1 godziny wprowadza sie 50 g chlorowodorku piwampicyli¬ ny.Mieszanine saczy sie, a pozostalosc przemywa 250 ml mieszaniny izopropanol-woda /1 :4) i 150 ml izopropanolu i 300 ml heksanu o temperaturze wrzenia 60-80°C. Po wysuszeniu na powietrzu w ciagu nocy w temperaturze 250°C uzyskuje sie krystaliczna piwampicyline o temperaturze topnienia 114°C. /a/™ wynosi *219,1°.. o D Przyklad XIII.W 250 ml wody w temperaturze 0°C rozpuszcza sie 12,7 g chlorowodorku piwampicy¬ liny. Nastepnie, energicznie mieszajac dodaje 500 ml eteru etylowego i 10 g wodoroweglanu sodowego fazy rozdziela sie, po czym faze eterowa ekstrahuje sie 250 ml wody z lodem. Po wysuszeniu nad siarczanem mag¬ nezu, roztwór eterowy czesciowo odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a wytracone bezbarwne krysz¬ taly zbiera sie na saczku, przemywa zimnym eterem etylowym i suszy.Otrzymany produkt ma temperature topnienia 113-115°C /a/fc° wynosi 223,8° (C = 1 w 0,1 n HCI).(I.R. /KBr/) 0,5%: 3360, 3310, 1765-1745, 1680 cm-1.Analizaelementarna C H N S Obliczono dla C22H29N306S 57,00 6,30 9,07 6,92% Znaleziono 56,97 6,34 8,90 7,05% Przyklad XIV. 13,1 g wodzianu tosylanu piwampicyliny miesza sie z 50 ml izopropanolu w tempera¬ turze 0°C, przy czym wkrapla sie 3,45 ml dwuizopropyloaminy. Po 30 minutach zbiera sie krystaliczny osad przez saczenie i przemywa 25 ml izopropanolu i 50 ml heksanu o temperaturze wrzenia 60—80°C, a nastepnie suszy powietrzem, otrzymujac krystaliczna piwampicyline o temperaturze topnienia 114—116°C.Przyklad XV. W 50 ml t-butanolu zawiesza sie 13,1 g wodzianu piwampicyliny i mieszajac w tempe¬ raturze 25°C dodaje sie 2,75 ml trójetyloaminy. Otrzymany klarowny roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny, przy czym wytraca sie osad. Krystaliczna piwampicyline zbiera sie przez saczenie, przemywa 25 ml t-butanolu i 50 ml heksanu o temperaturze wrzenia 60-80°C, a nastepnie suszy na powietrzu.Przyklad XVI. Do 40 ml tlenku propylenu w temperaturze 0°C dodaje sie 10 g chlorowodorku piwampicyliny i roztwór pozostawia sie na okres 20 godzin w temperaturze 0°C.Tlenek propylenu oddziela sie pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczny produkt saczy sie, przemywa ml izopropanolu i 50 ml heksanu o temperaturze wrzenia 50—70°C, a na zakonczenie suszy na powietrzu.Przyklad XVII. Przez roztwór 9,8 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu D/—/-a-azydobenzylopeni- cylanowego w mieszaninie 50 ml octanu etylu i 200 ml izopropanolu przepuszcza sie azot.Do mieszaniny dodaje sie 5g katalizatora w postaci 10% palladu osadzonego na weglu drzewnym i przepuszcza przez nia wodór, przy czym miesza sie ja w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny. Katalizator odsacza sie, a z przesaczu oddziela sie octan etylu przez czesciowe odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem.Nastepnie dodaje sie 100 ml izopropanolu i objetosc mieszaniny redukuje sie do 50 ml, zapoczatkowujac krystalizacje piwampicyliny, która zbiera sie przez saczenie, przemywa izopropanolem i suszy. Gotowy produkt ma temperature topnienia 113-11 6°C i /a/h° 213,3°.94 275 7 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego, krystalicznego estru piwaloiloksymetylowego kwasu D/—/-aaminobenzylo- penicylanowego o wzorze podanym na rysunku, znamienny tym, ze niekrystaliczny lub w postaci roztworu ester piwaloiloksymetylowy kwasu D/-/-a-aminobenzylopenicylanowego albo sól tego zwiazku, poddaje sie krystalizacji w temperaturze ponizej 50°C w obecnosci cieczy organicznych lub wody albo ich mieszaniny, a w przypadku uzycia soli tego estru równiez w obecnosci organicznej lub nieorganicznej zasady albo srodka wiazacego kwas. Z Sposób wedlug zastrz. I/znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie zasadowy, zywiczny wymieniacz jonowy. Figi 4000 3500 39L0 310 354 33j0 310 29K) 27.0 2&0 234 210 ia0 17.0 15.0 13.0 11.0 8.0 7.0 5.0 10 (28) C CH CO-NH 9 0=C = A CH, -C/ C I T CH, N -CH C00CH20C0C(CHs)s PL