DE2349971A1

DE2349971A1 - Kristallines pivaloyloxymethyl-d(-)alpha-aminobenzylpenicillinat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische mischungen mit einem gehalt an dieser verbindung

Info

Publication number: DE2349971A1
Application number: DE19732349971
Authority: DE
Inventors: Ernst Torndal Binderup; Sven Liisberg; Hans Joergen Petersen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1972-10-06
Filing date: 1973-10-04
Publication date: 1974-04-11
Also published as: YU245073A; AR201671A1; CA1000270A; ATA813273A; NL7313532A; LU68565A1; US3956279A; FI59412C; FR2201873A1; DE2349971B2; DK131034C; ZA737270B; IE38819B1; PH12040A; JPS5243884B2; ES419148A1; DE2349971C3; IL43235A; IT1055540B; SE410735B

Description

. F. KSTHOF E. ν. PECK M A \'JV ^G D. BEHRENS ING. R. GOKTZ

SCiIWlSIGEBSXH.»

Beschreibung «49971

zu der Patentanmeldung

Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup (Dänemark)

betreffends

Kristallines Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Mischlingen mit einem Gehalt an dieser Verbindung.

Die Erfindung betrifft Pivaloyloxymethyl-B(-)-a-aminobenzyl-

penicillinat der Formel

GH—CO-KH- 1 ■?

NH

2 I ! IX (D

O=C-N CH °

^NC00CH_o0C0C(CH,),

in einer neuen Form, d.h. in kristalliner Form, Verfahren zur Herstellung von kristallinem Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat -und pharmazeutische Mischungen, die dieses kristalline Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat enthalten. Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat in sei-

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ner freien Ions ist eine Base mit der empfohlenen internationalen Freibezeichnung !'Pivampicillin". Auf Grund eines in der Literatur häufig zu findenden Mißverständnisses wird jedoch die Bezeichnung "Pivampicillin" oftmals für z.B. das Hydrochlorid von Pivaloylox3fiietliyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat verwendet. Es soll ausdrücklich festgehalten werden, daß im vorliegenden Zusammenhang die Bezeichnung "Pivampicillin" in ihrer oben erwähnten richtigen Form der empfohlenen internationalen Freibezeichnung verwendet wird.

Pivampicillin, seine Herstellung und Verwendung sind in der britischen Patentschrift Nr., 1,215.812 der Patentinhaberin beschrieben. Pivampicillin in·kristalliner Form ist jedoch bisher nicirfc "beschrieben worden, und bisher ist jeder Versuch, diese Verbindung in kristalliner Form zu erhalten, erfolglos geblieben, obgleich einige seiner Salze mit Säuren leicht kristallisierbar sind.

Es mo?&e nun gefunden, daß es möglich ist, freies Pivampicillin in kristalliner Form zu erhalten.

Das kristalline Pivampicillin ist durch sein ÜE-Spektrum (Fig.1) und Söntgenspektrum (Fig.2) gekennzeichnet. Insbesondere ist die Verbindung dadurch charakterisiert, daß sie in ihrem IS-Spektrum Absorptionsbanden bei 3360, 3310, 1765 - 174-5 und

—1 _o

1680 cm aufweist und. einen Fp. von 115 - 11? C hat.

Ferner ist diese Verbindung durch ihre Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln gekennzeichnet, wie sich aus der folgenden Tabelle I ergibt.

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Tabelle I
Löslichkeit bei Raumtemperatur (etwa 25° C):

Lo sungsmi 11 e1	mg PiTampicillin/ml Losung
Wasser	0,1
Methanol	> 500 (Zersetzen
Äthanol	40
Isopropanol	12
Isopropyläther	1
Acetonitril	450
Cyclohexan	0,15
Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80° 0)	0,02

Äther

Das kristalline Pivampicillin hat demnach eine außerordentlich niedrige Löslichkeit in Wasser und ist daher für die Herstellung von Suspensionen z.B. für eine Verwendung in der Pädiatrie geeignet. Ferner hat kristallines Pivampicillin auch eine höhere Dichte als seine Salze, wodurch es weiterhin auch für-die Herstellung von kleinformatigen Dosiseinheiten, z.B. Tabletten«, Kapseln usw., brauchbar ist.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung "besteht darin, Verfahren zur Herstellung von kristallinem Pivampicillin zu schaffen.

■Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird das kristalline Pivampicillin aus nicht-kristallinem oder gelöstem Piiraloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat durch Kristallisieren in Gegenwart von organischen Flüssigkeiten oder Wasser oder Mischun-

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gen solcher Stoffe bei einer Temperatur von unter 50° C gewonnen.

Gemäß einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung wird das nicht-kristalline Pivampicillin oder eine Lösung davon durch Neutralisieren eines Salzes von Pivampicillin mit einer organischen oder anorganischen Base erhalten.

Wenn bei der oben erwähnten Ausführungsform eine organische Base verwendet wird, kann diese einen Teil des erwähnten Kristallisationsmediums bilden.

Beispielsweise kann Pivampicillin-Hydrochlorid in organischen Flüssigkeiten, V/asser oder Mischungen solcher Stoffe einfach gelöst oder-suspendiert und dann durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Base unter Bildung der gewünschten kristallinen lorm neutralisiert werden.

Als Flüssigkeiten können zweckmäßig niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanolj Petroläther und höher siedende Fraktionenj Cyclohexan; Diäthyläther, Diisopropylätherj Äthylacetat j Aceton} Mm ethyl sulfoxyd, Dimethylformamid; Dioxan und Acetonitril verwendet werden.

Für die Neutralisation können die meisten anorganischen oder organischen Basen, wie Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, -karbonate oder -bikarbonate, -phosphate, -acetate oder entsprechende Salze mit schwachen organischen Säuren, benutzt werden. Ferner können auch Ammoniak, Ammoniumkarbonat oder Carbamate verwendet werden.

Als geeignete organische Basen können Triäthanolamin, Triäthylamin, Dimethylbenzylamin, Diisopropylätbylamin, Diethylamin

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und n-Propylamin genannt werden, doch sind auch basische Ionenaustauschharze verwendbar.

Es ist festzuhalten, daß gleichzeitig eine Ausfällung des .kristallinen Pivampicillins und eines Salzes der Base? die bei dem Verfahren benutzt wird, mit der in dem Pivampicillinsalζ enthaltenen Säure erfolgen kann. In einem solchen Pail wird das gewünschte kristalline Pivampicillin durch Abfiltrieren gewonnen und das ungewünschte Salz durch Waschen entfernt. Wenn anderseits ein Ionenaustauschharz verwendet wird, wird zweckmäßigerweise eine Losung eines Pivampicillinsalzes durch das Ionenaustauschharz durchströmen gelassen, um die Säure zu entfernen, und hierauf wird das kristalline Pivampicillin aus der Lösung ausgefällt.

Bei einer anderen Ausführungsform wird eine Lösung von Pivaloyloxymethyl-DC-^a-azidobenzylpenicillinat in einem geeigneten Lösungsmittel katalytisch unter Bildung von Pivampicillin hydriert, das dann nach Entfernung des Katalysators aus der Lösung gewonnen wird. So kann beispielsweise das kristalline Pivampicillin durch Eindampfen oder Ausfällen durch Zusatz eines geeigneten zweiten Lösungsmittels erhalten werden. Das Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-azidobenzylperd.cillinat ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung in der britischen Patentschrift Nr. 1,215·812 beschrieben ist, doch können bei dieser Verfahrensweise andere Zwischenprodukte, in welchen die Aminogruppe der Seitenkette entweder geschützt oder durch eine Gruppe ersetzt ist, die leicht in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, verwendet werden. So kann beispielsweise kristallines Pivampicillin

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auch durch-Hydrieren einer Verbindung, in der die Aminogruppe z.B.

durch Bensyloxyearbonyl, einem Derivat davon oder durch Triphenylmethyl geschützt ist, erhalten, werden, wie dies ausführlicher¹ in der britischen Patentschrift Fr. 1,215.812 beschrieben ist.

Bei einer weiteren Ausführungsform wird das nicht-kristalline Pivampicillin oder eine Lösung desselben durch eine Umsetzung gewonnen, bei der die Säure des als Ausgangsmaterial verwendeten Pivampicillinsalzes mit Hilfe einer der bekannten Umsetzungen entfernt wird, mit welchen Säuren gebunden werden können, wie z.B. durch Zusatz von Halogenwasserstoffen zu Epoxyden unter Bildung von Halogenhydrine!!.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer pharmazeutischen Mischung mit einem Gehalt an kristallinem Pivampicillin für die Behandlung von Infektionskrankheiten.

Bekanntlich werden Arzneimittel vorzugsweise in ihrer kristallinen form verwendet, da diese Form beispielsweise stabiler ist als die amorphe Form. Ferner ist die kristalline Fons eines Arzneimittels gewöhnlich erforderlich, um die behördlichen Anforderungen "bezüglich der Reinheit -von Drogen zu erfüllen.

Für klinische Zwecke wird Pivampicillin daher derzeit in Form seines kristallinen Hydrochlorids, das in Wasser leicht löslich ists benutzt. Andere Salze, wie das p-ftoluolsulfonat, das in Wasser schwach löslich ist, sind gleichfalls für medizinische Zwecke vorgeschlagen worden. Solche Salze haben jedoch einen unangenehmen bitteren Geschmack, weshalb sie zweckmäßig in Form von Kapseln oder Tabletten, z.B. mit einem Überzug, aber nieirb in Form von Suspensionen, z.B. für eine Anwendung in der Pädiatrie ver-

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abreicht werden, da es außerordentlich schwierig ist, den bitteren Geschmack in pharmazeutischen Präparaten zu maskieren.

Es wurde nun gefunden, daß das kristalline Pivampicillin vorteilhaft in medizinischen Zubereitungen verwendbar ist, da es keinen bitteren Geschmack hat und überraschenderweise dennoch eine stabile Verbindung mit einer ausgezeichneten Absorption ist.

Die Zubereitung, deren Zusammensetzung im folgenden in Beispiel 20 beschrieben ist, hat, wie sich mit Hilfe von chemischen Analysen ergibt, eine Stabilität, die einer Aktivitätsabnahme in der Größenordnung von 5 % über einen Zeitraum von zwei Jahren entspricht, wenn diese Zubereitung bei 20° C gelagert wird₉ und zwar bei einer relativen Feuchtigkeit von 40 %. Es ist ferner überraschend, daß die Zubereitung, wenn sie mit Wasser vermischt ist, in einem Kühlschrank zwei Wochen lang mit befriedigender Stabilität gelagert werden kann»

Es ist insbesondere ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eing. pharmazeutisches -Mittel^ zur Verfügung zu stellen, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten verwendbar ist und einen verhältnismäßig hohen Ampicillinspiegel im Blut und verschiedenen Organen nach oraler Verabreichung zur Folge' hat, wobei diese Mischung das kristalline Pivampicillin allein oder in Kombination mit anderen" Wirkstoff en vermischt mit einem festen !Träger und/oder Zusatzstoffen enthält»

Die erwähnte Zubereitung wurde fünf gesunden freiwilligen Versuchspersonen (Erwachsenen) verabreicht, und wie aus der folgenden Tabelle II zu ersehen ist, bewirkte die Zubereitung hohe Serumkonzentrationen und eine hohe TJrinausscheidung_s wie sich aus

den angeführten Werten.für die Serumkonzentrationen und die Urinausscheidung ergibt. In dieser Tabelle sind die Serumkonzentrationen in mcg/ml und die Urinausscheidung in Prozent der verabreichten Dosis für Ampicillin bei den fünf gesunden freiwilligen Versuchspersonen (Erwachsenen) nach oraler Verabreichung von 10 ml
von "oraler Pivampicillinsuspension" mit einem Gehalt an Pivampicillinbase, der 250 mg Ampicillin entspricht, angegeben.

Tabelle II ^

Versuchs person	1/4	h	nach	Verabreichung	1	2	3	4	6	Urinau s s ehe i dung	6-24	0-24
HH	1,3	Serumkonzentrationen	5,9	4,1	2,5	0,96	0,30	0-6	3,4	83
KA	1,7	1/2	7,7	3,9	1,6	1,1	0,27	80	2,4	70
Bl	3,6	2,8	6,4	2,5	1,1	0,45	0,14	68	1,7	84
LA	2,8	.4,1	9,6	.2,8	1,2	0,69	0,21	82	1,9	77
IPe	5,4	5,3	7,7	3,3	2,1	0,81	0,23	75	2,7	94
Mittel ·	3,0	6,4	7,5	3,3	1,7	0,80	0,23	91	2,4	82
		5,8			79
	4,9

Bei der genannten Zubereitung kann das Verhältnis von therapeutischem Wirkstoff zur-Trägersubstanz und dem Zusatzstoff zwischen 1 % und 95 % <3.er Zubereitung, bezogen auf das Gewicht,
schwanken. Die in Frage stehende Zubereitung kann entweder in
eine pharmazeutische Verabreichungsform, wie Tabletten, Pillen

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oder Dragees, gebracht oder in medizinische Behälter, wie Kapseln, eingefüllt werden. Für die Fertigstellung der Mischung können pharmazeutisch brauchbare organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe, die für eine enterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Als Träger sind Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette, Gummen, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Trägerstoffe für Medikamente samt und sonders geeignet.

Ferner kann die Zubereitung, wie bereits oben erwähnt wurde, andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit dem kristallinen Pivampicillin bei der Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt werden können, wie andere Antibiotika, von welchen insbesondere Pivaloyloxymethyl-6-/TlIeXahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat und andere 6-Aminopenicillansäurederivate, die in der britischen Patentschrift Nr. 1,292.590 erwähnt sind, zu erwähnen sind.

Solche Amidinopenicillansäurederivate haben eine starke an— tibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen gramnegative Bakterien, und sind in Form der freien Säuren und deren atoxischen Salzen brauchbar, in den erfindungsgemäßen Präparaten jedoch besonders in .Form ihrer Acyloxymethylester verwendbar.

In den oben erwähnten Zubereitungen liegt das Verhältnis von Amidinopenicillansäurederivat zu dem kristallinen Pivampicillinim Bereich von 5 "bis 95 %·

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mischungen sind hauptsächlich für eine orale Verwendung und insbesondere, in Form einer Suspension, für eine Verwendung in der Pädiatrie vorgesehen, doch

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sind diese Angaben keineswegs einschränkend für die vorliegende Erfindung aufzufassen.

Die chemische -Verbindung Pivampicillin kann unter geeigneten Bedingungen zu einer Polymerisation neigen oder auf andere Weise ihre Struktur ändern, und es ist sehr überraschend, daß sich das kristalline Pivampicillin nun als ausgezeichneter und verbesserter Bestandteil für pharmazeutische Mischungen erwiesen hat.

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Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele, die in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind und aus welchen Einzelheiten der Ausführungsformen entnommen werden können, näher erläutert.

Beispiel 1: Einer Mischung von 50 ml Wasser,, einer gesättigten wässerigen Lösung (10 ml) NatriumbikarTbonat und 3₅5 sal Diät hyläther wurde unter Rühren bei Raumtemperatur allmählich eine Lösung von.5*0 g Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat-Hydrochlorid in einer Mischung von 75 ml Wasser und 5₃2 ml Ither zugesetzt. Der kristalline- Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, um Pivampicillin zu er-halten. Das IR-Spektrum dieser Verbindung ist in ]?ig«,1 dargestellt.

Beispiel 2: Pivampicillin wurde durch dosierten Zusatz von wässerigen Lösungen von Pivampicillin-Hydrochlorid (Lösung A) und Natriumbikarbonat (Lösung B) zu 500 ml einer ? $igen wässerigen Lösung von Diäthyläther unter Eühren bei 25° G^ wobei der pH-Wert auf 6,0 bis 6,5 gehalten wurde, hergestellt. Lösung A: 100 g Pivampicillin-Hydrochlorid und 200 ml Wasser

mit einem Gehalt von 14· ml BiäthylätJher ■> Lösung Bs 20 g Natriumbikarbonat in 200 ml Wasser mit einem .

Gehalt von 14 ml Diäthyläther«,. / . ■

Fach Beendigung des Zusatzes wurde di© Mischung eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Das kristallin© Produkt wurde ' durch Filtrieren abgetrennt und mit 600 ml Wasser und 200 ml " Diäthyläther gewaschen. Es hatte nach Trocknen an *der Luft einen -Pp. von 115 - 116,5° G,

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Beispiel 3 J Einer Lösung von 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid in 50 ml Wasser und 3,5 ml Diäthyläther, die kräftig gerührt wurde , wurde eine Lösung von 2 g Natriumbikarbonat in 20 ml Wasser zugesetzt. Der Zusatz war nach etwa 20 bis 30 min beendet und die Mischung wurde dann weitere 30 min gerührt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit 60 ml Wasser und 20 ml Diäthyläther gewaschen und ergab nach Trocknen an der Luft Pivampicillin mit Pp. 114 - 116° C. ■

Beispiel 4: Eine kräftig gerührte Lösung von 200 g Natriumbikarbonat in 8 1 destilliertem Wasser und 1,4 1 Acetonitril wurde mit Kristallkeimen von vorher hergestelltem Pivampicillin (20 g) versetzt. Im Verlauf von etwa einer Stunde wurde 1 kg Pivampicillin-Hydrochlorid, gelöst in 4 1 Wasser, bei Raumtemperatur eingebracht. Die zugesetzte Menge wurde während der ersten 15 min verringert.

Die Mischung wurde, filtriert und der Rückstand mit einer Isopropanol/Wasser-Lösung (1 ; 4, 5 1)» dann mit 2,5 1 Isopropanol und schließlich mit 2,5 1 Hexan (technische Reinheit, Siedebereich 50 bis 70° C) gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur über Nacht an der Luft getrocknet .
[α] ²° = 216,7°

Reinheit: 102,4 % (Jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampicillin-Hydrochlorid) .

Bei diesem und den folgenden Beispielen wurde die spezifische Drehung durch Lösen von Pivampicillin (100,0 mg) in Äthanol (5,0 ml, 99 %) in einem Meßkolben bestimmt. Nach dem Lösen

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des Stoffes wurde der Meßkolben bis zur Marke mit 1/1Q n-Chlorwasserstoffsäure aufgefüllt.

Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn unter Anwendung der oben erwähnten Arbeitsweise an Stelle von Acetonitril Aceton, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet wurde.

Beispiel 5ϊ Eine Lösung von 200 g Natriumbikarbonat in 8 1 Wasser und 2 1 Isopropanol wurde kräftig gerührt und mit 20 g Kristallkeimen von kristallinem Pivampicillin versetzt. Im Verlauf von etwa einer Stunde bei Raumtemperatur wurde 1 kg Pivampicillin-Hydrochlorid gelöst in 4 1 Wasser und 1 1 Isopropanol zugesetzt. Während der ersten 15 min wurde die zugesetzte Menge verringert.

Die Mischung wurde filtriert und mit einer Isopropanol/Wasser-Itösung (1 : 4, 5 I)* dann mit 2,5 1 Isopropanol und schließlich mit 2,5 1 Hexan (Siedebereich 50 bis 70° 0) gewaschen. Das auf diese Weise gewonnene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur über Nacht an der Buft getrocknet.

Reinheit: 100,4 % (Jodometrische Bestimmung, Standard: Pivam

pieillin-Hydrochlorid).

Hohe Ausbeuten an kristallinem Pivampicillin konnten auch erhalten werden, wenn an Stelle des oben erwähnten Isopropanols als Lösungsmittel n-Butanol, n-Propanol, Äthanol und Methanol verwendet wurden.

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Beispiel 6: Eine Mischung von 50 ml Wasser, 50 ml Dilsopropyläther, 2 g K'atriumbikarbonat und 10 g Harnstoff, die kräftig gerührt wurde, wurde mit einer Lösung von 10 g Pivampicillin-Hydro— chlorid in 40 ml Wasser versetzt. Die Zugabe war nach 20 bis 30 min beendet, und die Mischung wurde weitere 30 min lang gerührt· Das kristalline Pivampicillin wurde abfiltriert und mit 60 ml Wasser und 20 ml Diisopropyläther gewaschen.

Beispiel 7: 25 S Pivampieillin-Hydrochlorid wurden in 250 ml Cyclohexan suspendiert. Dann wurden 4,0 g ^mmoniumcarbamat und 0,25 g Kristallkeime zugesetzt. ÜTacb kräftigem Rühren während eines Zeitraums von 1 1/2 h erfolgte ein Zusatz von 125 ml Wasser und dann wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit 150 ml Wasser und 150 ml Cyclohexan gewaschen. Das auf diese Weise gewonnene Pivampicillin wurde an der Luft getrocknet.

Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn das bei diesem Beispiel verwendete Qycloliexan/ijnmoniTiinkarbonat durch Biisopropyläther/ÄBmoniumkarbonat, Hexan/lmmoniak oder Diisopropyläther/Ämmoniak ersetzt wurde.

Beispiel 8: 750 g Pivampieillin-Hydrochlorid wurden im 6750 g Hexan (technische Reinheit, Ep. 60 bis 80° C) mit einem ©ehalt von 750 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wurde gut gerührt und im Verlauf von etwa 60 min mit 247 g Eriäthanolanin, das mit 375 ml Isopropanol vermischt war, versetzt. Zusätzlich wurden 75 tbü. Isopropanol zum Durchspülen der Leitungen verwendet.

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Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt und dann wurden 3750 ml Wasser eingebracht (pH-Wert der wässerigen Phase etwa
7). Fach 30 min wurde die Mischung filtriert und·der Filterkuchen mit 7500 ml Wasser, 1500 ml Isopropanol (-10° C) und 4000
ml Hexan (Kp. 60 bis 80° C) gewaschen» Bas auf diese Weise erhaltene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur getrocknet.

Reinheit: 99*0 % (oodometrisehe Bestimmung, Standard: Pivam-

picillin-Hydrochlorid), ■ . ' .
Bei der oben erwähnten Verfahrensweise wurden gute Ergebnisse auch dann erhalten, wenn an Stelle von Hexan Diisopropyl- j äther verwendet und Triäthanolamiaa durch Diäthanolamin, Triäthyl- j amin, Diäthylamin oder n-Propylamin ersetzt wurde. . !

Beispiel 9s 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden in 50 ml j

Isopropanol dispergiert. Dann wurden unter Rühren bei Räumtempe- J

ratur tropfenweise 3,4 ml Diisopropyläthylamin zugesetzt, wobei ;

eine klare Lösung gebildet wurde,. Biese wurde 2 h bei 0° 0 ste- j

hengelassen und dann wurde das kristalline Pivampicillin abfil- j

] triert und mit etwas Isopropanol und Busopropyläther gewaschen, ; [α] ²ξ: + 217,2°

Reinheit: 99,1 % (jodometrische Bestimmung, Standard; Pivam-

picillin-Hydrochlorid), \

Beispiel 10: Eine Mischung von 1 1 destilliertem Wasser mit
einem Gehalt von 40 g Natriumbikarbonat und 1 1 Diisopropyläther,

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die kräftig gerührt wurde, wurde mit 4 g Kristallkeimen von kristallinem Pivampicillin versetzt. Dann wurden im Verlauf von JO min bei Raumtemperatur 200 g Pivampieillin-Hydrochlbrid in 800 ml Wasser eingebracht. Nach Rühren während weiterer 15 min wurde die Aufschlämmung filtriert und der Rückstand mit 1250 ml Wasser und 800 ml Diisopropyläther gewaschen. Nach ausreichendem Trocknen an der Luft über einen Zeitraum von 24 h verblieb kristallines Pivampicillin,
[α] ²°: +215,8°

Reinheit: 99»3 % (jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampi cillin-Hydrochlorid.

Bei Anwendung der gleichen Arbeitsweise, aber Ersatz des Natriumbikarbonats durch Dinatriumhydrogenphosphat, wurden ähnliche Ergebnisse erhalten. ;

Beispiel 11: - Einer Mischung von 200 g Pivampicillin-Hydro- ; chlorid in 2 1 Wasser und 1 1 Diisopropyläther wurden unter kräf- ; ..tigern Rühren 4 g Kristallkeime von kristallinem Pivampicillin zu- '. gesetzt.

Im Verlauf von JO min wurden bei Raumtemperatur 59_S7 g 'Triäthanolamin in 300 ml Wasser eingebracht (pH-Wert am Endpunkt 6,7 bis 6,9)· Es wurde dann weitere 15 min gerührt und die Mischung filtriert. Hierauf erfolgte ein gründliches Waschen mit 1,25 1 Wasser und schließlich mit 600 ml Diisopropyläther, wobei kristallines Pivampicillin mit Fp. 11J - 115° G erhalten wurde.

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Beispiel 12; Einer Mischung von 250 ml Wasser, die 10 g Natriumbikarbonat enthielt, und 250 ml. Hexan (Siedebereich 60 bis 80° C) wurden unter ausreichendem Rühren 15 ml n-Butanol und 1 g Kristallkeime zugesetzt. Dann wurden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur 50 g Pivampicillin-Hydrochlorid gelöst in ml Wasser eingebracht. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit 25O ml Isopropanol/Wässer (1 : 4), I50 ml Isopropanol und 3OO ml Hexan (Kp. 60 bis 80° C) gewaschen. Nach Trocknen an der Luft bei 25° C über Nacht wurde kristallines Pivampicillin mit Fp. 114° C erhalten.
[«] 2°: 219,1° !

Beispiel 13: 12,7 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden bei \

0° C in 25O ml Wasser gelöst. Dann wurden unter kräftigem Ruh- i ren 500 ml Diäthyläther und 10 g Natriumbikarbonat zugesetzt. Die j gebildeten Schichten wurden voneinander getrennt und die ätheri- j sehe Phase wurde mit 250 ml Eiswasser extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Xtherlösung im Vakuum teilweise eingeengt, wobei sich ein kristalliner, farbloser Niederschlag ; der gewünschten Verbindung bildete, der auf einem Filter aufgefangen, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und getrocknet wurde. Fp. 113 - 115° C. .

[α] ²⁰,i + 223,8° (c = 1 in 0,1 n-HCl).

|H-Spektrum (KBr, 0,5 %): 3360, 3310, 1765-174-5, 1680 cm"¹. Analyse: . C H N S

Berechnet für C₂₂H₂QN₅OgS: 57,00 6,30 9,07 6,92 % Gefunden: - - 56,97 6,34 8,90 7,05%

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Beispiel 14: Pivampicillin-Tosylat-Hydrat (13»1 -s) wurde mit 50 ml Isopropanol bei 0° C gerührt, wobei tropfenweise 3 »45 ml _; Diisopropylathylamin zugesetzt wurden. Nach 30 min wurde der kristalline Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit 25 ml Isopropanol und 50 ml Hexan (Kp. 60 bis 80° 0) gewaschen und dann'an der Luft getrocknet. Es wurde kristallines Pivampicillin mit Fp. 114 - 116° 0 erhalten.

Beispiel 15: "13,1 g Pivampicillin-Tosylat-Hydrat wurden in 50 ml t-Butanol suspendiert. Unter Rühren wurden dann bei 25° C '2,75 ml Triäthylamin zugesetzt. Die gebildete klare Lösung wurde eine Stunde lang gerührt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Das ge-' bildete kristalline Pivampicillin wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit 25 ml t-Butanol und 50 ml Hexan (Kp. 60 bis 80° C) gewaschen und an der Luft getrocknet.

Beispiel 16: Bei 0° 0 wurden 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid zu 40 ml Propylenoxyd zugesetzt und die Lösung wurde 20 h bei O⁰ C stehengelassen. Dann wurde im Vakuum Propylenoxyd abgezogen und der Rückstand mit 40 ml Isopropanol verrührt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit 25 ml Isopropanol und 50 ml Hexan (Kp. 50 bis 70° 0) gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet.

Beispiel 17: Durch eine Lösung von 9>8 g Pivaloyloxymetayl-D(-)-oc-azidobenzylpenicillinat in einer Mischung von 50 ml Äthylacetat und 200 ml Isopropanol wurde Stickstoff durchgeleitet.·

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Dann wurden 5 g eines Palladium-Holzkohle-Katalysators zugesetzt und durch die Mischung wurde unter Rühren bei 0° 0 eine Stunde lang Wasserstoff strömengelassen. Der Katalysator wurde abfiltriert und aus dem Filtrat durch Einengen im Vakuum ein Teil des Ithylacetats entfernt. Dann wurden 100 ml Isopropanol zugesetzt und das Volumen wurde schließlich auf 50· ml vermindert, wobei eine allmähliche Kristallisation von"Pivampicillin" erfolgte, Diese Verbindung wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp. 113 - 116° C. 215,

5°

Beispiel' 18: Herstellung von Tabletten, die jeweils 0,324 g Pivampicillin enthielten.

Komponenten g

Pivampicillin 324

Lactose 91

Polyvinylpyrrolidon ' 7

Maisstärke 50 - "

Talk 25 '

Magnesiumstearat 3

Das- Pivampicillin und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm gesiebt und 15 min miteinander vermischt. Dann wurde die Mischung mit einer wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet und die feuchte Masse mit Hilfe eines Siebes mit einer lichten Maschenweite von 1,651 mm gesiebt und bei 38° C getrocknet. Sobald das Wasser

■ ■ ι

verdampft war, wurden die Granalien auf einem Sieb mit einer

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liebten Maschenweite von 1,19 sun gebrochen und mit der Maisstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat vermischt; Das Granulat wurde unter Verwendung von 16/32-Zoll Stempeiiund Matrizen zu Tabletten von 0,50 g Gewicht verpreßt, wobei 1000 Tabletten, von denen jede 0,324 g Pivampicillin enthielt, erhalten wurden.

Beispiel 19: Aus den im folgenden angeführten Bestandteilen wurden Kapseln hergestellt:

Komponenten g

Pivampicillin . 324

Magnesiumstearat 3

Talk 17

Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm gesiebt und 15 ^iQ miteinander vermischt. Die Mischung wurde in ITr. O Gelatinekapseln (Parke, Davis & Co.) gefüllt, wobei zu diesem Zweck eine halbautomat!- sehe, von einem Vibrator geschüttelte Kapselfiillmaschine verwendet wurde. Jede Kapsel enthielt 344· mg der Mischung und die Mischung enthielt (jeweils 324 mg Pivampicillin.

Beispiel 20: Es wurde eine Mischung für orale Suspensionen für eine praktische Anwendung in der Pädiatrie hergestellt, die pro Dose folgende Komponenten enthielt;

Pivampicillin 162 mg

Carboxymethylcellulose · 15 Eg Sorbit, feinkristallin 2000 mg GeschEackszusatsstoff© usw. 50 mg

Hilfsstoffe 50

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Das Pivampicillin wurde mit der halben Menge des Sorbits vermischt und die Mischung mit Hilfe eines Siebes mit einer lichten Maschenweite von 0,297 nun gesiebt. Die anderen Komponenten wurden einzeln durch ein Sieb mit dieser Maschenweite gesiebt und hierauf mit dem Pivampicillin vermischt. Es erfolgte eine gründliche Mischung und schließlich ein Sieben durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm. Fach Zusatz von 3»3 ml Wasser und Schütteln während 0,5 bis 1 min wurden 5 ml Suspension erhalten.

Die Zubereitung wurde in klinischen Versuchen erprobt und an Kinder im Alter von 1 bis 3 Jahren (6 Patienten), im folgenden als "Gruppe A" bezeichnet, und Kinder im Alter von 0 bis 1 Jahr (10 Patienten), im folgenden als "Gruppe B" bezeichnet, verabreicht.

In der folgenden Tabelle III ist die durchschnittliche Serumkonzentration für Ampicillin, die sich nach oraler Verabreichung von 162 mg Pivampicillin (etwa 125 mg Ampicillin) in Form der erwähnten Suspension an jeden Patienten der Gruppe A und Dosen mit einem Gehalt von 81 mg Pivampicillin (etwa 62,5 mg Ampicillin) an jeden Patienten der Gruppe B ergibt, angegeben. -

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it

Tabelle III

Gruppe A 1 bis 3 Jahre	Serumkonz. mcg/ml	Gruppe B O bis 1 Jahr	Serumkonz. mcg/ml
h nach Ver abreichung	2,84 5,13 5,53 5,94 4,67 2,87 1,19 0,25	h nach Ver abreichung	1,50 2,66 3,41 • 3,56 1,97 1,17 0,55 0,10
0,25 0,50 0,75 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0	0,25 0,50 0,75 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0

Die oben erwähnten Dosen von 162 mg bzw. 81 mg Pivampicillin entsprechen im Durchschnitt in Gruppe A 14,4 mg/kg Pivampicillin und in Gruppe B 12,7 mg/kg Pivampicillin.

Wie aus den angeführten Daten zu ersehen ist, wird eine rasche und ausgezeichnete Absorption erhalten.

Beispiel 21: Auf die im folgenden angeführte Weise wurden Kapseln hergestellt, von welchen jede 0,1^8 g Pivaloyloxymethyl-6-^Thexahydro-1 H-azepin-1 -yl )-methylenamino7~pei¹icillanat und 0,162 g Pivampicillin enthielt:

- 21 409815/1183

Komponenten

Pivaloyloxymethyl-6-£Oiexahydro-1 H-azepin-1-yl)-methylenam±no7-psziicillanat . ' 138 E

Pivampicillin 162 g

Polyvinylpyrrolidon 1Og

Magnesiumstearat 4g ■

Das Pivaloyloxymethyl-G-ZChexahydro-IH-azepin-i-yl)-metlsylenamino7-penicillanat und das Pivampicillin wurden miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite iron 0,833 mm gesiebt. Hach neuerlichem Vermischen wurde das erhaltene Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser (150 ml) angefeuchtet. Die feuchte Mischung wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,835 mm granuliert und anschließend "bei 30° C getrocknet.. !Für das Trocknen kann ein üblicher Trockenofen mit Schalen oder eine andere geeignete Trockeneinrichtung, die beispielsweise nach dem Fließbettprinzip arbeitet, verwendet werden.

Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit * einer lichten Maschenweite von 0,?1 mm gesiebt und schließlich mit dem Magnesiumstearat vermischt.

Das.fertige Granulat wurde in harte Gelatinekapseln Hr. 0 gefüllt, von welchen jede etwa 0,325 g des Granulats aus den oben angeführten Bestandteilen enthielt, so daß 1000 Kapseln erhalten wurden.

Beispiel 22: Auf die im folgenden angeführte leise wirdea ,Tabletten hergestellt, die jeweils 0,138 g Pivaloylosyaietliyl-

"■ 22 — '

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6-/T"kexahyclro-iH-azepin-1 -yl )-methylenamino7-penicillanat und 0,162 g Pivampicillin enthielten.
Komponenten

Pivaloyloxymethyl-G-ZCnexahydro-IH-azepin-iyl)-methylenamin27"-penicillanat I38 g

Pivampicillin 162 g

Polyvinylpyrrolidon 10 g

Cellulose, mikrokristallin 175 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearat 4· g

Das Pivaloyloxymethyl-o-ZChexabydro-iH-azepin-i-yl)-methy-Ienam±no7-penieillanat und das Pivampicillin wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm gesiebt . Nach neuerlichem Vermischen wurde das erhaltene Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser (I50 ml) befeuchtet. Die feuchte Mischung wurde durch Passieren durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 nun granuliert und an- - schließend bei 30 C getrocknet. Für das {Trocknen kann ein üblicher Trockenofen mit Schalen oder eine andere geeignete Trockeneinrichtung, die beispielsweise nach dem Fließbettprinzip arbeitet, verwendet werden.

Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,71 mm gesiebt und dann mit der mikrokristallinen Cellulose, der Stärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde zu Tabletten verpreßt, die Jeweils ein G-ewieht von 0,600 g hatten, wobei Stempel mit einem Durchmesser von 13,5 nm verwendet wurden. Es wurden 1000 Tabletten erhalten .

- 23 - ■
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Beispiel 23: 3?ür eine perorale Anwendung wurde die folgende Mischung hergestellt, die "besonders in der pädiatrischen Therapie brauchbar und für Suspensionen in Wasser oder anderen trinkbaren Flüssigkeiten unmittelbar vor der Verabreichung vorgesehen ist. Die Mischung besteht pro Dosis aus den folgenden Komponenten: Pivaloyloxymethyl-e-^hexahydro-IH-azepin-i yl)-methylenamino7-peniGillanat

Pivampicillin '

Methylcellulose Zucker

Kristallose Geschmacksstoffe

Diese Dosis ist für eine Suspension in etwa 5 eignet en Flüssigkeit vor ge sehen.

138	mg
162	mg
10	mg
2i	,2 S
8	mg
<l<	.S.
einer ge-

Patentansprüche:

Dr,L/S/72XV

409815/1133

Claims

Patentansprüche

1) Kristallines Pivaloyioxymethyl-DC-J-et'-aminobenzylpenicillinat der Formel

H H

CH CO-NH ZI

• -Ci)

-N GH

. ..._'-._r gekennzeichnet

durch folgende charakteristische Daten: IR-Spektrum (KBr, 0,5 %): starke Absorptionsbanden bei 3360, 3310, 1765 - 1745 und 1680 cm"¹, wie in F.ig.1 dargestellt, Fp. 115 - 117° C· '

2) Verfahren zur Herstellung von kristallinem Pivaloyloxymethyl-D(-)~c>C-aniinobenzylpenicillinat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nicht-^kristallines oder gelöstes Pivaloyloxymethyl-D(~)-«tr'aminobenzylpenicillinat in Gegenwart von organischen Flüssigkeiten oder Wasser oder Mischungen dieser Stoffe bei einer Temperatur von unter 50° C kristallisiert wird.

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Gewinnung von nicht-kristallinem oder ge-

. löstem Pivaloyloxymethyl-D(-)-wC-aminobenzylpenicillinat ein Salz von Pivaloyloxymethyl-D(-)-o<~aminoben2ylpenicilli-" nat mit einer organischen oder anorganischen Base neutralisiert wird. _ *

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1A-43 700

...-*.-.· 2349871

4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,, daß als Base ein basisches Ionenaustauschharz verwendet wird.

5) Verfahren nach Anspruch Z₉ dadurch gekennselcfia e t, daß zur Gewinnung von nicht-kristallinem oder gelöstem Pivaloylox3miethyl«D(-)-*5C-aminobenzylpenicillinat

. ein Pivaloyloxymethyl-D(-)-eC-R-benzylpenicillinatj, in welchem R für eine geschützte Aminogruppe, eine Azidogruppe oder Nitrogruppe steht ₉ hydriert wird. ' ^!

6) Verfahren nach Anspruch 2₅ dadurch gelcennzeich-

H e t, daß zur Getfiniiung iron nicht-kristallinem oder gelöstem Pivaloyloxymethyl-D ( - ) -^aminabenzylpenicillinat ein Salz von Pivaloyloxymethyl-D(-)-etf-aminobenzylpenicillinat mit einem säurebindenden Mittel umgesetzt wird.

7) Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als therapeutischen Wirkstoff oder therapeutische Wirkstoffe zumindest lcristallines Pivampicillin gemäß Anspruch 1 neben üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/ oder Hilfsstoffen, wobei der Anteil an dem therapeutischen Wirkstoff 1 bis 95 Gew.-$ der Mischung beträgt.

8) Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 in Form eines Pulvers.

9) Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 in Form einer flüssigen Suspension.

10) Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 in Form einer wässerigen Suspension.

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1A-43 700

11) Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 in Form von kleinformatigen Dosiseinheiten, wie Tabletten, Kapseln und Pillen.

Dr.L/S/72XV

40 9815/1183

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L e e r s e 11 e