FI74705C

FI74705C - Foerfarande foer framstaellning av nya kristallina bensotiazindioxidsalter.

Info

Publication number: FI74705C
Application number: FI821918A
Authority: FI
Inventors: Joseph George Lombardino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-06-01
Filing date: 1982-05-31
Publication date: 1988-03-10
Also published as: MY8700126A; HU189586B; NO157979C; DK241682A; ES512723A0; ES8307775A1; US4434164A; NZ200801A; PT74977B; EG15811A; NO821767L; IE53160B1; YU42767B; GR75476B; BG37377A3; GB2101589A; EP0066459B1; DD211560A5; NO157979B; RO84698A

Description

1 74705

Menetelmä uusien kiteisten bentsotiatsiinidioksidisuolojen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien ja terapeuttisesti käyt-5 tökelpoisten bentsotiatsiinidioksidisuolojen valmistusta. Tarkemmin sanottuna se koskee tiettyjen uusien kiteisten, ei-hygroskooppisten, vesiliukoisten N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidin suolojen valmistusta, jotka ovat erityisen 10 arvokkaita kemoterapeuttisten ja fysikaalisten ominaisuuk-siensa ainutlaatuisen yhdistelmän vuoksi.

Aikaisemmin on tehty useita yrityksiä uusien ja parempien anti-inflammatoristen aineiden aikaansaamiseksi.

Usemraiten nämä yritykset ovat käsittäneet sen, että 15 on syntetisoitu ja testattu erilaisia stereoidiyhdisteitä kuten kortikosteroideja tai ei-steroidisia, luonteeltaan happamia aineita kuten fenyylibutatsonia, indometasiinia ja niiden kaltaisia, mukaan luettuna uusi piroksikaamina tunnettu aine. Viimeksi mainittu aine kuuluu tulehdusten 20 vastaisten 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksami-di-1,1-dioksidien joukkoon, joka on kuvattu patenttivaatimusten kohteena US-patentissa 3 591 584. Jatkuvassa parempien anti-inflammatoristen aineiden etsinnässä on kuitenkin selvä tarve löytää antiartriittisia aineita, jotka 25 ovat hyvin vesiliukoisia ja joilla on halutunlaiset muut ominaisuudet ja jotka soveltuvat erityisesti oraaliin, paikalliseen tai parenteraaliin antoon.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt havaittu, että tietyt uudet kiteiset, ei-hygroskooppiset, vesiliukoi-30 set N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiat-siini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin emässuolat ovat käyttökelpoisia ei-steroidisina hoitoaineina lievitettäessä tuskallisia tulehdustiloja kuten esimerkiksi nivelreuman aiheuttamia tiloja. Keksintö koskee kaavan 35 2 74705

OH

vJ\s>-ch3 5 jossa R on 2-pyridyyli, mukaisen happaman yhdisteen, N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidin etyleenidiamiini-, monoetano-10 liamiini- ja dietanoliamiinisuolojen valmistusta. Tämän mukaiset uudet etyleenidiamiini-, monoetanoliamiini- ja dietanoliamiinisuolat ovat kiteisiä, ei-hygroskooppisia, nopeasti liukenevia kiinteitä aineita, jotka ovat hyvin vesiliukoisia ja joilla lisäksi on erinomaiset kemialliset 15 ja fysikaaliset stabiilisuusominaisuudet. Siten ne ovat erittäin arvokkaita ei-steroidisina hoitoaineina hoidettaessa tuskallisia tulehdustiloja, erityistesti nivelreuman aiheuttamia, ja ovat erityisen hyvin soveltuvia käytettäviksi erilaisissa farmaseuttisissa annosmuodoissa mukaan 2o luettuina muodot, jotka on tarkoitettu oraaliin, paikalliseen tai parenteraaliin antoon. Monoetanoliamiinisuola on edullinen tämän keksinnön mukainen suola.

Tämän keksinnön mukaisten uusien suolojen valmistukseen käytetyn menetelmän mukaisesti N-(2-pyridyyli)-2-me-25 tyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidi saatetaan kosketuksiin vähintäin ekvivalent-tisen moolimäärän kanssa orgaanista amiiniemästä, joka on valittu etyleenidiamiinin, monoetanoliamiinin ja dietanoli-amiinin muodostamasta ryhmästä. Tämä reaktio saatetaan 30 tavallisesti tapahtumaan polaarisessa proottisessa liuot-timessa kuten vedessä tai alemmassa alkanolissa kuten me-tanolissa, etanolissa tai isopropanolissa jne., tai halo-genoidussa hiilivetyliuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, etyleenidikloridissa 35 ja s-tetrakloorietaanissa jne. Yleensä reaktio suorite- 3 74705 lämpötilassa, joka on alueella noin 20°C:sta noin 100°C:een noin puolesta minuutista noin 30 minuuttiin pituisen ajan kuluessa. Kun reaktio on mennyt loppuun, eristetään haluttu suolatuote helposti tavanomaisella tavalla, esim.

5 haihduttamalla ensin liuotin reaktioseoksesta, trituroi- malla sen jälkeen saatua kiinteätä jäännöstä eli konsentroi-tunutta raakatuotetta sopivalla liuotinsysteemillä kuten etyyliasetaatti/kloroformilla jne. Vaihtoehtoisesti on myös mahdollista välttää eristystarve siten, että käytetään in 10 situ muodostuneen suolan vesipitoisia liuoksia säätämällä liuoksen pitoisuus sopivaksi.

Tämän keksinnön mukaisten uusien suolojen valmistukseen tarvittavat lähtöaineet ovat kaikki tunnettuja yhdisteitä. Esimerkiksi N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-15 2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi (pirok- sikaami) on kuvattu J.G. Lombardinon US-patentissa 3 591 584 sekä J.G. Lombardino et al.:n artikkelissa, joka on ilmestynyt julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 16, p. 493 (1973), jotka sisältävät sen kokonaissynteesin 20 helposti saatavista orgaanisista aineista lähtien. Tämän keksinnön mukaisten uusien amiiniadditiosuolojen valmistukseen käytettävät amiiniemäkset ovat kaikki kaupallisesti saatavissa olevia aineita.

Esillä olevan keksinnön mukaiset N-(2-pyridyyli)-2-25 metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidisuolat ovat helposti sovellettavissa terapeuttiseen käyttöön anti-artriittisina aineina. Esimerkiksi N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksamidi-l,l~dioksidin monoetanoliamiinisuola, 30 tyypillinen ja edullinen esillä olevan keksinnön mukainen aine, omaa anti-inflammatorista aktiivisuutta standardi-kokeessa, jossa karrageenilla aiheutetaan rotan jalkaan turvotus ^JC.A. Winter et ai. kuvanneet julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Voi. 111, p. 544 (1962j]7» jossa sen 35 havaittiin merkittävästi ehkäisevän turvotusta annostuksella 4 74705 33 mg/kg annettuna oraalisti. Tässä kuvatuilla bentso-tiatsiinidioksidisuoloilla on lisäksi muita etuja. Esimerkiksi vaikkakin N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi (piroksi-5 käämi) sinänsä on hyvin heikosti vesiliukoinen N-(2-pyri dyyli) -2-metyyli-4-hydroksi-2H-l ,2-bentsotiatsiini-3-karbok-samidi-1,1-dioksidin monoetanoliamiinisuola on helposti flash-liukoinen (so. välittömästi liukeneva) mainittuun liuottimeen ja absorboituu sen vuoksi nopeammin verenkier-10 toon oraalisti annettaessa kuin mainitun lääkeaineen heikom min liukeneva kalsiumsuola tai jopa vedetön natriumsuola (jotka molemmat valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty jo US-patentissa 3 591 584) . Lisäksi tästä nimenomaisesta suolasta voidaan valmistaa kirkas, helposti formu-15 loitava stabiili vesiliuos jopa hyvin suurilla pitoisuuk silla ( > 100 mg/ml) . Muilla tämän keksinnön mukaisilla suoloilla saavutetaan myös samanlaisia tuloksia. Tämä on todella yllättävä tosiseikka, kun otetaan huomioon, että N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-20 3-karboksamidi-l,1-dioksidin trometamiinisuola ja vastaava trietanoliamiinisuola ovat kumpikin heikosti veteen liukenevia ja että yksinkertaisen ammoniumsuolan on havaittu olevan hyvin epästabiili, kun se alistetaan kuivatusolosuhteisiin tyhjössä. Lisäksi tämän keksinnön mukaiset uudet 25 suolat ovat kiteisiä, ei-hygroskooppisia kiinteitä aineita, jotka siten ovat helposti eristettävissä hyvin puhtaina.

Nämä erityisominaisuudet helpottavat edelleen mainittujen suolojen massatuotantoa viimeistellyiksi farmaseuttisiksi annosmuodoiksi, jotka ovat erityisen sopivia käytettäviksi 30 joko oraalisissa, paikallisessa tai parenteraalissa annos sa jne.

Tässä kuvattuja suoloja voidaan antaa antiärtriitti-sina aineina käyttäen jotakin edellä mainituista antotavoista. Yleensä näitä suoloja annetaan annoksina, jotka vaih-35 televat noin 5,0 mg:sta noin 1000 mg:aan vuorokaudessa, 5 74705 vaikkakin vaihtelut voivat osoittautua tarpeellisiksi hoidettavan kohteen painosta ja tilasta sekä valitusta antotavasta riippuen. Annostustaso, joka on välillä noin 0,08 mg:sta noin 16 mg:aan vuorokaudessa kehon painokiloa kohti, 5 on tavallisesti edullinen, vaikkakin voi ilmetä vaihteluita riippuen siitä, mikä on yksilöllinen vaste mainittuun lääkkeeseen nähden sekä farmaseuttisesta formulaatiosta ja aikaväleistä, joilla anto suoritetaan. Joissakin tapauksissa voivat edellä mainitun alueen alarajaa pienemmät annostus-10 tasot olla riittäviä kun taas toisissa tapauksissa käytetään suurempia annostuksia jaettuna useihin pienempiin annoksiin, jotka annetaan vuorokauden kuluessa.

Tämän keksinnön mukaisia suoloja voidaan antaa yksinään tai yhdistettyinä farmaseuttisesti hyväksyttäviin 15 kantajiin erilaisilla edellä mainituilla antotavoilla suuresti vaihtelevina annosmuotoina, ts. ne voidaan yhdistää erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin kantajiin tableteiksi, kapseleiksi, pehmeiksi ja koviksi pastilleiksi, pillereiksi, koviksi sokeripäällysteisiksi val-20 misteiksi, jauheiksi, suihkeiksi, ihovoiteiksi, salvoiksi, peräpuikoiksi, hyytelöiksi, pastoiksi, lotioneiksi, voiteiksi, vesiliuoksiksi ja -suspensioiksi, ruiskeliuoksiksi, eliksiireiksi, siirapeiksi ja niiden kaltaisiksi. Tällaisiin kantajiin kuuluvat kiinteät laimentimet tai täyte-25 aineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Lisäksi voidaan oraalit farmaseuttiset koostumukset sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa. Yleensä tämän keksinnön mukaisia suoloja on tällaisissa antomuodoissa pitoisuuksina, jotka vaihtele-30 vat noin 0,5 painoprosentista noin 90 painoprosenttiin.

Oraalissa annossa voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita kuten mikrokiteistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, dikalsium-fosfaattia ja glysiiniä yhdessä erilaisten hajotusaineiden 35 kuten tärkkelyksen, edullisesti maissi-, peruna- tai tapio- katärkkelyksen, alginiinihapon ja tiettyjen kompleksisten 6 74705 silikaattien kanssa sekä rakeistussideaineiden kuten poly-vinyylipyrrolidonin, gelatiinin ja akaasian kanssa.

Lisäksi luistoaineet kuten magnesiumstearaatti, natrium-lauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä 5 käytettäviksi tablettien muodostuksessa. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan käyttää täyteaineina myös kovagelatiinikapseleissa; edullisia aineita ovat myös laktoosi eli maitosokeri sekä suurimolekyyliset polyetyleeni-glykolit. Kun halutaan vesipitoisia liuoksia ja suspen-10 sioita ja/tai eliksiirejä oraaliin antoon , voidaan aktii- viaineosa yhdistää erilaisiin makeutus- tai mausteainei-siin, värjäysaineisiin tai väreihin ja haluttaessa myös emulgointi- ja/tai suspendointiaineisiin sekä laimentimiin kuten veteen, etanoliin, propyleeniglykoliin, glyseriiniin 15 ja näiden erilaisiin yhdistelmiin.

Parenteraaliin antoon voidaan käyttää näiden amiini-suolojen liuoksia seesam- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa tai vesipitoisessa etanolissa samoin kuin steriilejä tislattuun veteen tehtyjä 20 vesiliuoksia. Vesiliuosten tulisi olla sopivasti puskuroituja (pH-^8) ja nestemäinen laimennin tulisi ensin muuttaa isotoniseksi. Nämä vesipitoiset liuokset ovat sopivia las-kimonsisäisiin ruiskeisiin, öljypitoiset liuokset sopivat intra-artikulaareihin, lihakseen annettaviin ja ihon alle 25 annettaviin ruiskeisiin. Edelleen on mahdollista antaa edellä mainittuja amiiniadditiosuoloja paikallisesti ihovoiteina, hyytelöinä, pastoina, voiteina, liuoksina ja niiden kaltaisina tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti hoidettaessa ihon tai silmän tulehdustiloja.

30 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden anti-inflammatorinen aktiivisuus on osoitettu aikaisemmin mainitulla, rotan jalkaan karrageenilla aiheutetun turvotuksen eston standardikokeella. Tässä kokeessa anti-inflammatorinen aktiivisuus määritetään koiraspuolisten albiino-35 rottien (paino 150 - 190 g) takakäpälän jalkapohjaan 7 74705 annetun karrageeniruiskeen aiheuttaman turvotuksen prosentuaalisena estymisenä. Karrageeni injektoidaan 1-prosent-tisena vesisuspensiona (Q,Q5 ml) 1 tunti sen jälkeen kun on annettu oraalisti lääkeaine, joka tavallisesti annetaan 5 vesipitoisena liuoksena. Turvotuksen muodostuminen arvos tellaan sitten mittaamalla injektoidun käpälän tilavuus aluksi ja kolmen tunnin kuluttua karrageeniruiskeesta.

Kolmen tunnin kuluttua karrageenin ruiskuttamisesta havaittu tilavuuden kasvu ilmaisee yksilöllisen vasteen. Yhdis-10 teet katsotaan aktiivisiksi, jos vasteiden erotus lääkkeellä käsiteltyjen eläinten (kuusi rottaa/ryhmä) ja vertailueläin-ten, jotka saavat vain kantaja-aineita, välillä on merkittävä verrattuna tuloksiin, jotka on saatu käyttäen tavanomaisia yhdisteitä kuten asetyylisalisyylihappoa 100 mg/kg 15 tai fenyylibutatsonia 33 mg/kg, kumpikin annettuna oraa lisesti .

Esimerkki 1 250 ml:n erlenmeyer-pulloon, jossa <Dli magneetti-sekoitin, pantiin 500 mg (0,0015 mol) N-(2-pyridyyli)-2-20 metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidia ja 75 ml vettä. Aloitettiin sekoittaminen ja muodostuneeseen suspensioon lisättiin hitaasti 180 mg (0,003 mol) etyleenidiamiinia (0,2 ml). Näin saatua reaktioseosta kuumennettiin sitten höyryhauteessa noin 25 kolmen minuutin ajan, jolloin saatiin keltainen liuos.

Viimeksi mainitun liuoksen haihduttaminen alennetussa paineessa lähes kuiviin antoi sitten keltaisen kumin, jota trituroitiin sen jälkeen 200 ml:11a kloroformia ja 30 ml :11a etyyliasetaattia sekoittaen seosta tunnin ajan. Muodostu-30 nut kalpean keltainen kiinteä aine otettiin sitten tal teen imusuodatuksella ja pestiin suodatussuppilossa tuoreella etyyliasetaatilla. Näin saatiin lopuksi N-(2-pyridyyli) -2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidin etyleenidiamiinisuola, sp.

35 151 - 154°C. Puhdas tuote karakterisoitiin lisäksi infra- puna-absorptiospektrillä ja alkuaineanalyysillä.

s 74705

Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5Hi3N3°4S.C2HgN2: C 52,16; H 5,40; N 17,89. Todettu. C 51,81; H 5,41; N 17,77.

Esimerkki 2 5 Suspensioon, jossa oli 2,0 g (0,00604 mol) N-(2- pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidia 300 ral:ssa vettä, lisättiin 388 mg (0,00634 mol) 2-aminoetanolia (0,383 ml) ja saatua seosta kuumennettiin höyryhauteessa noin kolmen minuutin 10 ajan. Näin saatu keltainen liuos suodatettiin sitten vähäis ten veteen liukenemattomien ainemäärien poistamiseksi ja sen jälkeen väkevöitiin saatu suodos tyhjössä, jolloin jäännöksenä saatiin keltainen öljy. Viimeksi mainittua ainesta trituroitiin 200 ml :11a etyyliasetaatti/kloroformiliuotin-15 systeemiä (tilavuussuhde 3:2), sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä (25°C) yli yön (16 tuntia) kuivassa typpi-kehässä, jolloin saatiin kiinteä sakka, joka otettiin talteen imusuodatuksella. Kun saatu kiinteä aines oli pesty hyvin etyyliasetaatilla ja kuivattu tyhjössä vakiopainoon, 20 saatiin lopuksi 2,07 g:n (87 %) saanto puhdasta N-(2-pyri-dyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-kar-boksamidi-1,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolaa, sp.

174 - 177°C. Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen infrapuna-absorptiospektrillä ja alkuaineanalyysillä.

25 Analyysi, laskettu yhdisteelle ci7H20N4°5S: C 52'03; H 5,14; N 14,28. Todettu: C 51,72; H 5,14; N 13,93.

Esimerkki 3 2-litraiseen, pyöreäpohjaiseen kolmikaulakolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, tiputussuppi-30 lolla (250 ml) ja lämpömittarilla, pantiin suodatettu liuos, jonka muodosti 55 g (0,166 mol) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidia liuotettuna 660 ml:aan metyleenikloridia. Viimeksi mainittu liuos, joka sisälsi siemenenä myös 35 n-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolaa, oli 9 74705 valmistettu aluksi liuottamalla kiinteä aine 610 ml:aan metyleenikloridia erlenmeyer-pullossa, jota pidettiin 25°C:ssa, sekoittaen varovasti magneettisekoittimella. Jäljellä oleva 50 ml:n erä metyleenikloridia käytettiin sitten 5 pesunesteenä siirrettäessä liuos edellä mainittuun reaktio-astiaan. Tässä kohdin viimeksi mainittu pullo sisältöineen lämmitettiin 27°C:een höyryhauteen avulla.ja koko systeemi alistettiin jatkuvaan kiivaaseen sekoitukseen samalla kun 10,7 g (0,175 mol) etanoliamiinia liuotettuna 110 ml:aan 10 tuoretta metyleenikloridia lisättiin hitaasti seokseen 50 minuutin kuluessa. Tämän vaiheen jälkeen saatua reaktio-seosta sekoitettiin (so. rakeistettiin) 27°C:ssa tunnin ajan ja suodatettiin sitten Biichner-suppilolla, jolloin saatiin kiteinen suola. Viime mainittu tuote kuivattiin tyhjö-15 kaapissa 35°C:ssa vakiopainoon ja saatiin tällöin 63,1 g puhdasta N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiini-suolaa, sp. 171 - 174°C. Nettosaanto puhdasta tuotetta oli siitä 63,0 g (96,8 %). Puhdas tuote karakterisoitiin 20 edelleen ydinmagneettisella resonanssispektrillä ja alku aineanalyysillä ja se oli joka suhteessa identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^ 52,03; H 5,14; N 14,28. Todettu: C 52,09; H 5,15; N 14,30.

25 Esimerkki 4

Suspensioon, jonka muodosti 2,0 g (0,00604 mol) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidia 300 ml:ssa vettä, lisättiin 687 mg (0,00634 mol) dietanoliamiinia ja saatua seosta kuu-30 mennettiin höyryhauteella kolmen minuutin ajan. Näin saatu keltainen liuos suodatettiin sitten hyvin vähäisten valkoisten kiinteiden aineiden poistamiseksi, sen jälkeen saatu suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin jäännösnesteenä saatiin keltainen öljy. Viimeksi mainitun aineksen käsit-35 tely 200 ml :11a etyyliasetaatti/kloroformi-liuotinsysteemiä 10 74705 (tilavuussuhde 3:2), jota seurasi sekoittaminen huoneen lämmössä (^25°C) yli yön (18 tuntia) kuivassa typpikehässä antoi sitten keltaisen kumin, joka otettiin talteen dekantoimalla liuotin. Kumia trituroitiin sitten 100 ml :11a 5 kloroformia ja lämmitettiin höyryhauteessa kahden minuutin ajan (kunnes se juuri alkoi refluksoitua), mitä seurasi hiertäminen kiteytymisen aikaan saamiseksi. Seoksen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 2,5 tunnin ajan kuivassa 10 typpikehässä. Kun kiinteä kiteinen aine oli poistettu imu- suodatuksella ja pesty tuoreella kloroformiliuottimella ja kuivattu tyhjössä vakiopainoon, saatiin lopuksi 2,11 g:n (80 %) saanto puhdasta N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin dieta-15 noliamiinisuolaa, sp. 143 - 146°C. Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen infrapuna-absorptiospektrillä ja alkuaineanalyysillä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H24N4°6S: C 52,28; H 5,54; N 12,84. Todettu: C 52,04; H 5,40; N 12,55.

20 Esimerkki 5

Kuiva kiinteä farmaseuttinen koostumus valmistetaan sekoittamalla seuraavat aineosat yhteen painosuhteissa, jotka on annettu alla: N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-25 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1- dioksidin etyleenidiamiinisuola 5,88

Mikrokiteinen selluloosa 34,00

Maissitärkkelys, U.S.P. 9,08

Magnesiumstearaatti 1,04 30 Kun kuiva koostumus on sekoitettu perusteellisesti, puristetaan saadusta seoksesta tabletteja kunkin tabletin ollessa kooltaan sellainen, että se sisältää 5 mg aktiivista aineosaa. Muita tabletteja, jotka sisältävät vastaavasti 10, 25 ja 50 mg aktiivista aineosaa, valmistetaan samalla 35 tavalla yksinkertaisesti käyttäen sopiva määrä tablettiseos- ta kussakin tapauksessa.

n 74705

Esimerkki 6

Kuiva kiinteä farmaseuttinen koostumus valmistetaan yhdistämällä seuraavat ainekset painosuhteissa, jotka on annettu alla: 5 N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuola 59,21

Dikalsiumfosfaatti, vedetön 230,10

Maissitärkkelys, U.S.P. 32,50 10 Natriumlauryylisulfaatti 0,32

Magnesiumstearaatti 2,87 Näin valmistettua kuivaa kiinteätä seosta sekoitetaan sitten perusteellisesti niin, että saadaan jauhemainen tuote, joka on joka suhteessa tasalaatuinen. Sitten valmis-15 tetaan kovagelatiinista (n:o 2) kapseleita, jotka sisältä vät farmaseuttista koostumusta, käyttäen kussakin tapauksessa sopiva määrä koostumusta, niin että saadaan jokaiseen kapseliin 50 mg aktiivista aineosaa.

Esimerkki 7 20 Valmistetaan vesipitoinen propyleeniglykoliliuos, joka sisältää N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin dietanoli-amiinisuolaa, siten että viimeksi mainittu yhdiste liuotetaan propyleeniglykolin ja veden seokseen (painosuhde 1:4), 25 joka sisältää 1 paino-% trinatriumfosfaattia ja säädetään pH arvoon 8,0. Käytetty yhdistemäärä on sellainen, että saatu liuos sisältää 5 mg aktiivista aineosaa ml:ssa liuosta. Liuos steriloidaan sitten suodattamalla se selluloosa-kalvon läpi, jonka huokoskoko on 0,2 ^um. Näin saatu 30 steriili vesipitoinen propyleeniglykoliliuos sopii sitten käytettäväksi lihakseen annettavina ruiskeina eläimille.

Esimerkki 8

Ruiskeina käytettävä vesiliuos valmistetaan sekoittamalla ensin yksi paino-osa N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-35 hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin 12 74705 monoetanoliamiinisuolaa ja 2,5 paino-osaa dinatriumfos-faattia huhamren ja survimen avulla. Näin saatu hienonnettu kuiva seos steriloidaan sitten etyleenidioksidilla ja siirretään sen jälkeen aseptisesti ampulleihin, jotka 5 suljetaan. Laskimonsisäistä antoa varten lisätään kuhunkin ampulliin sopiva määrä tislattua vettä ennen käyttöä niin että lopuksi saadaan liuos, joka sisältää 10 mg aktiivista aineosaa millilitrassa ruiskeliuosta.

Esimerkki 9 10 Valmistetaan tablettivalmiste sekoittamalla seuraa- vat aineet yhteen painosuhteissa, jotka on annettu alla: N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuola 23,92 15 Mikrokiteinen selluloosa 311,03

Modifioitu esigelatinisoitu tärkkelys, N.F. 84,00

Magnesiumstearaatti 0,945

Natriumlauryylisulfaatti 0,105

Sen jälkeen kun kuiva koostumus on sekoitettu perus-20 teellisesti, puristetaan muodostuneesta seoksesta tablet teja jokaisen tabletin ollessa kooltaan sellainen, että se sisältää 20 mg aktiivista aineosaa. Muita tabletteja valmistetaan samalla tavoin siten, että ne sisältävät vastaavasti 5, 10 ja 50 mg aktiivista aineosaa yksinkertaisesti 25 käyttämällä kulloinkin sopiva määrä tablettiseosta.

Esimerkki 10

Valmistetaan tablettivalmiste sekoittamalla yhteen seuraavat aineet painosuhteissa, jotka on annettu alla: N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-30 bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuola 23,69

Dikalsiumfosfaatti, vedetön 113,37

Polyvinyylipyrrolidoni 50,00

Modifioitu esigelatinisoitu tärkkelys, N.F. 10,00 35 Magnesiumstearaatti 2,65

Natriumlauryylisulfaatti 0,294 13 74705

Sen jälkeen kun kuvattu koostumus on sekoitettu perusteellisesti, puristetaan saadusta seoksesta tabletteja kunkin tabletin ollessa kooltaan sellainen, että se sisältää 20 mg aktiivista aineosaa. Muita tabletteja valmistetaan 5 samalla tavoin siten, että ne sisältävät vastaavasti 5, 10 ja 50 mg aktiivista aineosaa yksinkertaisesti käyttämällä kulloinkin sopiva määrä tablettiseosta.

Claims

74705

1. Menetelmä anti-inflammatorisesti aktiivisen, N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 5 3-karboksamidi-l,1-dioksidin kiteisen, ei-hygroskooppisen, vesiliukoisen etyleenidiamiini-, monoetanoliamiini- tai dietanoliamiinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi saatetaan rea- 10 goimaan etyleenidiamiinin, monoetanoliamiinin tai dietano-liamiinin kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-diok- 15 sidiin nähden käytetään ainakin ekvivalenttinen moolimäärä etyleenidiamiinia, monoetanoliamiinia tai dietanoliamiinia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan polaaris-sa proottisessa liuottimessa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on vesi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan halogenoi-dussa hiilivetyliuottimessa.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on metyleenikloridi.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 20°C:sta noin 100°C:een.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-pyridyyli)- 2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksami-di-1,1-dioksidin etyleenidiamiinisuola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-pyridyyli)- 2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksami-di-1,1-dioksidin monoetanoliamiinisuola. is 74705

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2-pyridyyli)- 2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidin dietanoliamiinisuola. ie 74705