PL83435B1

PL83435B1 -

Info

Publication number: PL83435B1
Application number: PL1971150975A
Authority: PL
Priority date: 1970-10-09
Filing date: 1971-10-09
Publication date: 1975-12-31
Also published as: NO135180B; IE35691L; FI54100C; DE2150079A1; KR780000028B1; FR2110323B1; ES395844A1; SE374912B; GB1334967A; FI54100B; ES420179A1; AR194102A1; RO61541A; CA967150A; SU495830A3; NL7113295A; BG20559A3; AT313252B; US3803234A; FR2110323A1

Description

Sposób wytwarzania trójpierscieniowych imin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia trójrpiers'Cieniowych imin o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe etylenowa, grupe wi- nylenowa, lub grupe oksymetylenowa, lub grupe tiometylenowa Ri i R2 w pozycji 1, 2 lub 3, ozna¬ czaja atom wodoru chlorowca, grupe cyjanowa, lub trójfluorametylowa, R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa lub etylowa a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Sposród atomów chlorowca, takich jak fluor, chlor, brom i jod, szczególnie korzystne sa fluor, chlor i brom.Slposród przedstawicieli nowej klasy zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku moz¬ na wymienic nastepujace: N-(2-dwumetyloamino-etylo)^10,lilHdwuwodoro- -5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5-imina N-(2-dwumetyloamino-etylo)-5H-dwubenzo<[a,d] cyMohepteno-5-imina 3-chloro-N-(2-dwumetyloamino-etylo)-10,ll-dwu- wodoro-5H-dwufoenzo[a,d]cyklohepteno-5-imina l-chloro-N-<2-dwuimetyloamino-etylo)-104E-dwu- wodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5-imina li-bromo-N-(2-dwume)tyl'oamino-etyllo)-10,ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepiteno-5-imina 3-cyjano-N-(2-dwumetyloamino-etylo)-10,ll-dwu- wo doro-5H-dwubenzo[a, d]cyklohepteno-5-imina.Wedlug wynalazku iminy o wzorze 1 wytwarza sie poddajac reakcji zwiazki o wzorze ogólnym 2, 10 15 20 25 30 w którym X, RA i R2 posiadaja powyzej podane znaczenie, z zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R3, R4 i n posiadaja powyzej podane znacze¬ nie, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z 'kwasem.Zwiazki wyjisciowe o wzorze ogólnym 2 sa w za¬ sadzie znane. Nowym zwiazkiem jest 3-cyjano-l'O, 11 -dwuwodóro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-on, który wytwarza sie na przyklad w znany sposób, na przyklad dzialajac na odpowiedni keton, pod¬ stawiony w polazeniu 3 atomem chlorowca, zwla¬ szcza bromu, cyjankiem, zwlaszcza cyjankiem mie¬ dzi, korzystnie w rozpuszczalniku takim jak na przyklad dwumetyloformamid.Dwuaminy o wzorze ogólnym 3 sa znanymi zwiaz¬ kami. Mozna je skondensowac przez proste ogrze¬ wanie z ketonami o wzorze ogólnym 2. Korzystnie ogrzewa sie obydwa skladniki w temperaturze, w której jeszcze nie wystepuja objawy rozkladu, to znaczy w zakresie temperatur okolo 50°C— —!2i5'0i°C Zaleca sie przeprowadzenie tej termicznej reakcji w srodowisku gazu obojetnego.(Ketony o wzorze 2 mozna jednak równiez la¬ czyc z dwuaminami o wzorze 3 za pomoca obojet¬ nego lub kwasnego srodka odwadniajacego.Jako obojetny srodek odwadniajacy w rachube wchodza przede wszystkim tak zwane sita mole¬ kularne, to znaczy wymieniacze jonowe, których stosunkowo szerokie pory posiadaja tylko wzgled- 83 435* 83435 4 nie waskie dojscia. Do nich naleza na przyklad syntetyczne zeolity, krzemiany sodowo-glinowe lub krzemiany wapniowo-glinowe.Jako kwasne srodki Odwadniajace mozna w za¬ sadzie stosowac kwasy Lewisa, a zwlaszcza halo¬ genki pierwiastków z III, IV, V i VIII grupy ukla¬ du okresowego pierwiastków.Jako przyklady mozna wymienic z III grupy ukladu okresowego trójfluorek boru i trójchlorek glinu, z IV grupy ukladu okresowego czterochlo¬ rek tytanu, czterochlorek germanu, z V grupy ukla¬ du okresowego trójchlorek arsenu, trójchlorek an¬ tymonu i piecioohlorek antymonu.Z wymienionych kwasów Lewisa korzystne sa zwlaszcza czterochlorek tytanu oraz trójchlorek an¬ tymonu. i Jezeli poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2 z zwiazkiem o wzorze 3 przy wzyciu obojetnego gródka kondensujaojego, wtedy stosuje sie korzyst¬ nie Jeden z wymienionych powyzej wymieniaczy jonowych o wielkosci porów okolo 4A° i wielko¬ sci ziarna okolo 2 mm. Kondensacje obydwu sklad¬ ników reakcji przeprowadza sie korzystnie ogrze¬ wajac obydwa skladniki z wybranym jako sito mo¬ lekularne wymieniaczem jonowym, korzystnie w obecnosci zwlaszcza aromatycznego rozpuszczalnika ja* benzen luto toluen, w temperaturze od tempe¬ ratury pokojowej do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej.Kondensacje ketonów o wzorze ogólnym 2 z dwu- aminami o wzorze ogólnym 3 przy uzyciu kwasów Lewisa prowadzi sie korzystnie poddajac reakcji obydwa skladniki w rozpuszczalniku z wybranym srodkiem kondensujacym w zakresie temperatur od temjperatury pokojowej do temlperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Okazalo sie korzystne pro¬ wadzenie kondensacji w atmosferze gazu obojet¬ nego, na przyklad azotu lub argonu.Wybór rozpuszczalnika zalezy od rozpuszczalnosci flbu skladników. Nadaja sie na przyklad miedzy innymi cykliczne weglowodory jak cykloheksan, benzen, toluen lub mezytylen lute tez chlorowane weglowodory, zwlaszcza chlorek metylenu. W pew¬ nych ckdicznó5cicah dwuamina o wzorze & sama moze spelniac role rozpuszczalnika. Kwas Lewisa stosowany jako srodek kondensujacy korzystnie równiez stosuje sie. w postaci rozpuszczonej. Ko¬ rzystnie stosuje sie w tym przypadku rozpuszczal¬ nik uzyty dla ketonu. Jezeli jako srodek konden¬ sujacy stosuje sie czterochlorek tytanu, wtedy ko¬ rzystnie stosuje sie jako rozpuszczalnik benzen lub toluen. tworzacy sie w toku reakcji tlenek oddziela sie.Mófcna go ewentualnie przeprowadzic w odpowied¬ ni halogenek i stosowac ponownie jako srodek kon¬ densujacy.Przesacz zageszcza sie, rozciencza stezony roz¬ twór woda i ekstrahuje rozpuszczalnikiem, odpo¬ wiednim dla iminy o Wzorze 1, zwlaszcza eterem.Imina wyodrebniona z ekstraktu, przewaznie w po¬ staci oleju, krystalizuje po pewnym czasie.Wytworzone iminy 6 wzorze i tworza latwo pojedyncze lub podwójne sole addycyjne z kwa¬ sami, na przyklad z kwasami chlorowcowodorowy- ml, na przyklad z chlorowodorem lub bromowo- dorem, z kwasami mineralnymi, na przyklad z kwa¬ sem siarkowym lub tez z kwasami organicznymi, na przyklad z kwasem benzoesowym, octowym, szczawiowym, cytrynowym, mlekowym lub malei- ¦ nowym.Szczawiany sa szczególnie dobrze krystalizujacy¬ mi zwiazkami.Podstawione w pierscieniu zwiazki o wzorze 1 powstaja jako mieszaniny obu stereoizomerów.Formy stereoizomeryczne mozna ewentualnie roz¬ dzielic, na przyklad za .pomoca krystalizacji frak¬ cjonowanej lub chromatografii. Nowe iminy o wzo¬ rze l sa czynne farmakodynainicznie. Odznaczaja sie one zwlaszcza wlasnosciami neuropsychotropo- wymi. Mozna je dzieki temu stosowac do leczenia stanów depresyjnych, drgawek, jak równiez par- kinsonizmu. l^chloró*N*(2 -dwuwodoro-5H-dwuibenzo[a,d]cykloheptano-5- -imina, bedaca korzystnym przedstawicielem no¬ wej klasy zwiazków, dziala glównie przeciwdepre- syjnie, praktycznie bez dzialania antycholinergicz- nego.N-(2-dwumetylóaimino-etylo)-l041"dwuwodoro- -5H-dWUbenzo[a,d]cyiklohepteno-5-imina posiada bardzo mocne osrodkowe i obwodowe dzialanie antycholinergiczne, a 3-chloro-N-<2-dwumetyloami- no-etylo)-il!0,lil-dwuwodoro-5H-dwuibenzo[a,d]cy- klohepteno-5-imina dziala antydepresyjnie i jed¬ noczesnie antycholinergicznie. Obydwa zwiazki sa skuteczne w leczeniu parkinisonizmu. l-ibromo^N^-dwumetyiloamino-etyloJ-lO,!!- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d}cyklohepteno-5- -imina posiada wlasnosci przeciwdrgawkowe. 3-chloro-Nn(2-diwuetyiloamino-etylo)-10,ll- -dwuWódór6-5fi-dwubenLOta,dlcyklohepteno*5- -imina posiada, na przyklad dzialanie przeciwka- szlowe, 1-ChldronN-(2*dwuetyloamino-etylo)-10,l 1- i-dwuwodoro^H-dwubenzota,d]cyklohepteno-5- -imina na przyklad posiada dzialanie diuretyczne.Ponadto iminy 0 WzOfze 1 posiadaja dzialanie przeciwkaszlowe i moczopedne.Toksycznosc nowej klasy zwiazków jest niezna¬ czna. Dawka smiertelna (lLD50) l-chloro-N-(2- metylOamino-etylóH^rfl-dwUWodoro-BH-Hdwutoen- zo[a,d]cyklohepteno-5-iminy i 1-bromo-N*(2* metyloamino-etylo)^lOjlil*^wuwodoro-5H-dwubeti^ zo[a,d]cyklohepteno-5-iminy wynosi u myszy przy podaniu doustnym okolo 750 mg/kg. Dzialanie przeciwdrgawkowe wystepuje u szczurów juz przy dawce 30 mg/kg doustnie. wysokosc dawki imin o wzorze i w medycynie ludzkiej waha aie w szerokim zakresie W zaleino- sci od stosowanej substancji i od celu stosowani!.W zasadzie dzienna dawka przy podaniu do¬ ustnym wynosi od okolo 50 ing do okolo 20Ó mg substancji czynnej.Korzystne sa zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe etylenowa lub winylowa, a Hi, oznacza atom wodoru lub chlorowca. iminy o wzorze 1 mozna stosowac do zwalcza¬ nia schorzen o rozmaitej etiologii, zwlaszcza w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych te zwiazki lut) ich sole w mieszaninie z odpowied¬ nimi dla podawania dojelltowego lub pozajelfto*- 15 20 as 30 30 40 45 50 55 toV »M» wego farmaceutycznymi organicznymi lub nieorga¬ nicznymi obojetnymi nosnikami, takimi jak woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, oleje roslinne, glikole poUekilenowe, wazelina itp.Preparaty farmaceutyczne moga posiadac postac stala, na przyklad tabletek, drazetek, czopków lub kapsulek lub posiac ciekla, jak roztwory, zawiesi¬ ny lub emulsje. Preparaty ewentualnie sa wyja¬ lowione i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwil¬ zajaoe lub emulgujace lub tez sole, celem zmiany cisnienia osmotycznego. Moga równiez dodatkowo zawierac inne lecznicze substancje czynne.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. 12,! g 3H?hloro-U)yn-dwuwodo- ro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu rozpuezcza sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej w atmo¬ sferze argonu w300ml absolutnego benzenu. Roz¬ twór, po dodaniu 44 g N,N-dwufnetyloamino-etyilo- aminy, oziebia sie do temperatury Q°C i wkrapla roztwór 3,6 g czterochlorku tytanu w 40 ml abso¬ lutnego benzenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 46 godzin w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie saczy.Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Koncentrat zadaje sie lodem i 3 n kwasem solnym. Nieprzereagowany keton ekstrahuje sie eterem. Nastepnie alkalizude sie warstwa wodna i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego, suszy nad siarczanem •sodowym i odparo¬ wuje.Otrzymana jako pozostalosc 3-chloro-N-(2-dwu- metyloamino-etylo)-10,11 dwuwodoro-«5H-dwuben- zc[a,d]cyklohepteno-5-i i nastepnie roztworem 2,8 g kwasu szczawiowego w 40 ml etanolu. Szczawian wytracajacy sie w po¬ staci krystalicznej topi sie po przekrystaiizowaniu z acetonu/metanolu, w temperaturze 200°C—202°C.Produkt jest mieszanina stereoizomerów w sto¬ sunku okolo 3:1, Obydwa izomery mozna rozdzie¬ lic za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (adsorbent: tlenek gjiinowy Merck P254, eluent: aceton/toluen/dwuetyiloamina 49 :40 : 2).W analogiczny sposób mozna wytworzyc: z 3-chloro--10Jilil-dwuwodoro-5(H-dwubenzoIa,dlcy- klohepten-5-onu i N,N-dwuetSrloamino-etyLoaminy S-chloro-N-CN-dwuetyJoamino-etyloJ-lCll-dwuwo- doro-5iH-dwubenzo(a,dIcyklohepteno-5-imine o tem¬ peraturze topnienia 90°O-92QC (szczawian), z 3-chloro-/U0jl 1~dwuwodoro-5H-dwubenzo{a,d]cy- klohepten-5-onu i N.N-dwumetyloamino-propylo- aminy 3-chioro-N-<3-dwumetylo-amino-propylo)- 10jlli-dwuwodoro~5H-dwubenzo{a,d}cyklohepteno- 5-imine o temperaturze topnienia l80oC—182°C (szczawian), z 3-chloro-W,ll-dwuwodoroi5H-dwu- benzo{a,dJcyklohepten-5-onu i N^I^dwuetyloamino- propyloaminy3-chloro-N-(3-dwuetyloamino-propy- lo^lO^lK^wuwodoro-W-dwubenzoIajdJcyklohep- ten-5-imine o temperaturze topnienia L43°C—145°C (szczawian), z 1-chdoro-l0,11- klohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino-eiyloaminy W 15 U 46 50 §0 wp^oro^KHtjwubaw^a.dJcyklo^epte^o-^iiPina o temper^lftwza topnienia i$7°C-hIW9c (s*c*awi*n. z l^Woro-ltyW^wuiwocfcro^^wu^ klohepten-5-onu i N^dwwnetyloamino-^ropylo- ami»y l^hloi^'N^Mvuet^loami»o-pro|yio-lOAi- -dwuwodoro^H^wuben^a^JcyWoheptwo^-. -imina q temperatur** topnienia W$°C^-a6l°C (szczawian), z l-chloro^lOvlil^-dwuwodorcKSH-4wubenzoj[a/i]cyn kloheptea^ow i H&-4m^lQW&W^}mQlw l-chJoro-N^jMwyatyJflamiJ^^ doro-OT^wui^n^a^ykJoh^teno-^riwine q tem¬ peraturze topnienia Wl0Q~#m°c («Fczawi**0» z ivCbloro-lMl^wuwcKjoro4iH*^^ klohepten-5-onu i N^^WU^tylpamino^Dropyio* -aminy JlK^104o^N^3-dwuet^oamiW-^rQtgr^lQ) llKjwuwodoro^H-^wuben^a^jcyl^beptWP-^^ ^imine o temperatura topnienia MSPC*-464°C (szczawian), z iwbromo-10ulil^wiiwo4or(M^^wu»enzola,d^y^ klohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino«etyloami«- ny i-bromo^-(3-tfww(iety^^ dwuwodoro^ra-dw^ben^MleyWoheiJteM^JmiM o temperaturze topnienie *W°CHl»9C (s*mwiw& z l-bremO"l klohepten-5-onu i NJ^^lwwr^yJoai^inp^wyio^ aminy li^otn^^N^^wumetyloamino-propyloK 'lQ,U-4wuwodpre-OT4enzo[M£^ -imine o temperaturze topnienie l4flPC~4i(50C (szczawian), z Kbromo-lOyJil^wuwodpro-SH^wuiben^a^Jcy^ klohepten^-onu i N,NHjwuetyloainiBp^rpcyleeRii- ny l-^on^-N^-dwuetyloamipo^ro^ylpJ-WjiW^ -dwuwodoro^SH^wubenzo^Mlcyk^hepteno^S^imi. ne o temperaturze topnienie l^C^WftPG (»*cza* wian), z l-cyjano-(li0jlll«dwuwodorov&H«idwuhenzo[«4]eyf- klohepten-5-onu i N,N^wuetyloamdno-ety4oemuiy l-cyjano-N-2(-rdwumotyloamino-etylo)-l0,H^lwu^ wodoro-5H-dwubenzo(a4}cyklohept0no^5^iminc o temperaturze topnienia 200PC—202°C (szczawian), z l-cyjano-liOAil-dwuwodero-»H-dwubenzofafd]oy- klohepten-5-onu 1 N^Hdwumetyloaminoipm^lo- aminy 1-cyjano-N-(3-dwuetyloamino-propylo)-*ls\U -dwuwodoro-»H-dwubenzo[a^dlcy#dohe(pteno»5»in4- ne o temperaturze topnienia 162°C—OlS^C (szcza¬ wian), z l-cyjano-il041-dwuwodoro-5H-dwUbenzo[a,dJey- klohepten-5-onu i N,N-dwuetyloamino-p*opylo- aminy l-cyjano-Nn(3^wuetyloamino-propyloHAW-l -dwuwodoro-5(H-dwu1benzo[a,dlcyklohepteiio-6-lmi- ne o temperaturze topnienia lfi0*C—16il*C (ezeza- wian), z 10,lil^dwuwodoro-5H-dwubenzp{a, -5-onu i NrN-dwumetyloemino-etylpaminy N-(2r- -dwumetyloaminp-etyJp)-l benzo(a,d]cyklobepteno^5--imJn§ o temperaturze to¬ pnienia i88°c-*i»°c (szczawian), z i -5-onu i N^-dwum#tyloaminp^p^pyi^w*iBjr Jl-Or -dwutnetyJpamino-pro^Jp)4W'^-4w^wP^J^B* -dwubenwja^jpyklpbtptenp^s-imine p temperatu¬ rze topaiema W°c^i»°C fezczawian), l"Cbloro-NH(2-dwumetyloamino-etylo)-lO,llKiwu- l§ z 1041-dwuwodoro-5H'dwuibenze(e4JCyWrtWP*en-7 83435 8 -5-omi i N,N-'dwuetyloamino-etyIoatminy N-{2-dwu- etyloaTnino-etylo)-10,lil-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,d]cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnie¬ nia li30°C—|13i20 (szczawian), z 1<0,1I1-wodoro-5H-dwuibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu i N-N-dwuetyloamino-propyloaminy N-(3-dwuety- loamino-propylo)-l 0,11 -dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,d]cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnienia 153°C—15i50C (szczawian), z 3-chloro-10^llMlwTiwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino-etyloanii- ny 3-chloro-N-(2-dwumetyloamino-etylo)-10,ll-dwu- wodoro-5H-dwu.benzo[a,dJcyklohepteno-5-imine (glówny izomer mieszany) o temperaturze topnie¬ nia ,21I2°C~H2H4°C (chlorowodorek),, z 10,11.1-dwuwodoro-;l.-metoksy-5H-dwubenzo[a,d] cyklohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino-etylo- aminy 10,lll^dwuwodoro-N^(2i-dwumei;yloamino-ety- lo)-l^metoksy-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5- -imine o temperaturze topnienia okolo 100°C (szczawian), z 2-chloro-l!0,l l-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-6-onu i N^N-dwumetyloamino-etyloaminy 2-chloro-N-(2-dwumetyloamino-etylo)-10,ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnienia 109°C—112°C (szczawian), z l-fluoro-li041-dwuwodoro-5H-dwu!benzo[a,d]cy- klohepten-5-onu i N^N-dwumetyloamino-etyloanii- ny l-fluoro-N-(2-dwumetyloamino-etylo)10,ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo{a,d]cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnienia l!86°C—lll88pC (szczawian), z 3^chloro-10,;lil-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-<5-onu i N,N-dwumetyloamino-propylo- amino-propyloaminy 3-chloro-N-(3-dwumetyloami- noHpropylo)-10,lil-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepteno-5-imine (glówny izomer mieszaniny) o temperaturze topnienia 274°C—277°C (dwuchlo- rowodorek), z 3-bromo-10,lli-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino-etyloami- ny 3-bromo-N-(2-dwumetyloamino-etylo)10,ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnienia 215°C—fi/li8°C (chlorowo¬ dorek), z 34romo-10yl(l-dwuwodoro^5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamiino-etyloami- ny 3-bromo-N-(2-dwumetyloamino-etylo)-10,ll- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5-imi- ne (glówny izomer mieszaniny) o temperaturze to¬ pnienia 1®0°C—<183°C (dwuchlorowodorek), Wytwarza sie równiez: z dwubenzo{b,e]tiepin-liL(6H)-onu i N,N-dwumety- loamino-etyloaminy N-(2-dwumetyloamino-etylo)- -dwubenzo[b,e]tiepino-lil(6H)-imine o temperaturze topnienia 17&°C—il82°C (szczawian), z dwu'benzo[b,e]oksepin-lil(6H)-onu i N,N-dwume- tyloaminoetyloaminy N-(dwumetyloamino-etylo) -dwubenzofib,e]oksepin-ill(6iH) imine o temperatu¬ rze topnienia liB6—ll<89°C (szczawian), z lv3-dwuchLLoro-10,lil-dwuwodoro-5H-awubenzo [a,d]cyklohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino- -etyloaminy 1,3-dwuchloro-N-(.2-dwumetyloamino- -etylo)-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklo- hepteno-5-imine (izomer trans) o temperaturze ta¬ nienia-209°C—211°C (dwuchlorowodorek), z 1,3-dwuchloro-li0ylil;-dwuwodoro-5iH-dwubenzo [a,d}cyklohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino-ety- loaminy l,3-dwuchloro-N-(2-dwumetyloamino-ety- lo)10,lil-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepte- no-5-imine o temperaturze topnienia 144°C—il47°C (chlorowodorek), z l-chloro-ilO^ll-dwuwodoro-TyS-dwumetylo-SH- -dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu i N,N-dwumety- loamino-etyloaminy l-chloro-7,8-dwumetylo-N-(2- -dwumetyloamino-etylo)10,ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[a,d]-cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnienia 243°C—246°C (chlorowodorek), z 3-cyjano-101,111-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino-etyloaminy 3-cyjano-N-(2-dwumetyloamino-etylo)10,ll-dwuwo- doro-5H-dwubenzo[a,d]cykiohepteno-5-imine o tem¬ peraturze topnienia 242—i244°C (chlorowodorek).Stosowany jako produkt wyjsciowy 3-cyjano- -10vlil- dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten- -5-on mozna wytwarzac na przyklad w nastepuja¬ cy sposób: 7,2 g 3-bro.mo-10Jlil-dwuwodoro-5H-dwuibenzo [a,d]cykilohepten-5-onu, 2,7 g cyjanku miedzi i 10 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin.Wytworzony roztwór wlewa sie na goraco do roztworu 10 g trójchlorku zelazowego w 15 ml wo¬ dy i 3 ml stezonego kwasu solnego, miesza przez 20 minut w temperaturze 70°C i ekstrahuje tolue¬ nem. Ekstrakt w toulenie przemywa sie 3 n kwa¬ sem solnym, a nastepnie 3 n lugiem sodowym, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzy¬ many jako pozostalosc S-cyjano-ilOjM-dwuwodoro- -5H-dwubenzc[a,d]cyklohepten-5-on po oczyszcze¬ niu za pomoca adsorpcji na 10 krotnej ilosci zelu krzemianowego (eluent toulen) topi sie w tempe¬ raturze 104—106°C.Przyklad II. 12,1 g 3-chloro-10,ll-dwuwodo- ro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu rozpuszcza sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej i w atmo¬ sferze argonu w 700 ml absolutnego benzenu. Roz¬ twór, po dodaniu 44 g metyloamino-propyloamdny, oziebia sie do temperatury 5°C i wkrapla roztwór 9 ml czterochlorku tytanu w 40 ml absolutnego benzenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin i na¬ stepnie zageszcza do polowy objetosci. Koncentrat zadaje sie woda. Odsacza sie wytworzony osad i przemywa kilkakrotnie benzenem. Warstwe wod¬ na ekstrahuje sie eterem. Laczy sie ekstrakty orga¬ niczne, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Otrzymana jako pozostalosc 3-chloro-N-(3-mety- loamino-propyilo)-10,ilil-dwuwodoro-5H-dwuibenzo [a,d]cylklohepteno-5-imine oczyszcza sie za pomoca adsorpcji na 20-ikrotnej ilosci obojetnego tlenku glinowego (aktywnosc II, eluent: benzen) nastepnie rozpuszcza w acetonie i zadaje roztworem 3,8 g kwasu szczawiowego w 40 ml etanolu. Wytracajacy sie w postaci krystalicznej szczawian, po przekry- stalizowaniu z acetonu/metanolu topi sie w tem¬ peraturze lff4°—1G7°C.Produkt otrzymuje sie w postaci mieszaniny 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6083435 3 stereoizomerów w stosunku okolo 3:1. Obydwa izomery mozna rozdzielic za pomoca chromatogra¬ fii cienkowarstwowej (absorbent: tlenek glinowy Merck F 254, eluent: aceton (toluen/dwuetyloamina 49 : 49i: 2).W sposób analogiczny mozna wytworzyc: z l-chloro-H0silil-dwuwodoro-5H-dwujbenzo[a,d]cy- klohepten-5-onu i metyloamino^propyloaminy 1- -chloro^-(i3-metyloamino-propylo)-10,l1-dwuwo- doro-5H-dwubenzo{a,d]cyklohepteno-5-imine o tem¬ peraturze topnienia 146—|1i49i0C (szczawian), z liQyl!li-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cykloheipten-&r -onu i N-metyloamino-propyloaminy N-(3-metylo- amino-propylo)-l0,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,d)cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnienia ig&0—2M\?C (szczawian).Przyklad III. 15,5 g 5H-dwubenzo[a,d]cyklo- hepten-5-onu rozpuszcza sie, mieszajac, w tempe¬ raturze pokojowej w atmosferze argonu w 300-ml absolutnego benzenu. Roztwór, po dodaniu 66 g N^N-dwumetyloamino-eityloaminy, oziebia sie do temperatury 0°C i wkrapla roztwór 5,4 ml cztero¬ chlorku tytanu w 40 ml absolutnego benzenu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze po¬ kojowej przez 48 godzin i nastepnie saczy. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zadaje sie lodem i 3 n kwasem solnym i ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Ekstrakt etero¬ wy przemywa sie woda, nastepnie nasyconym wod¬ nym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Otrzymana jako pozostalosc N-(2-dwumetyloaimino-etylo)-5H-dwu- benzo[a,d]eyklohepteno-5-imine zadaje sie aceto¬ nem i roztworem 2,8 g kwasu szczawiowego w 40 ml etanolu. Krystalicznie wytracajacy sie szcza¬ wian topi sie po przekrystalizowaniu z acetonem/ /metanolu w temperaturze 177°—il79°C.Analogicznym sposobem mozna wytworzyc: z 5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu i N^N-dwu- metyloaminopropyloaminy N^(3-dwumetyloamino- -propylo)-5H-dwuibenzo[a,d]-cyklohepteno^5~imine o temperaturze topnienia 15I90—p.6ll,0C (szczawian), z 5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu i N^N-dwu- metyloaminoetyloaminy Ni(2-dwuetyloamino-ety- Jp)-<5H-dwubenzo[a,d]cyfclohepteno^5-imine o tempe¬ raturze topnienia 115°—ilI8°C (szczawian), z 5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu i N;N-dwu- etyloaminopropyloaminy N-(3-dwuetyloamano-pro- pylo)-5H-dwubenzo[a,d]-cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnienia 139°—il40°C (szczawian), z 5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu i metyloami- no-propyloaminy N-<3-metyloamino-propylo)-5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5-imine o temperatu¬ rze topnienia 151°C—!154°C (szczawian), z 3-chloro-5IH-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu i N,N-dwumetyloamino-etyloamiiny 3-chloro-N-(2- -dwumetyloamino-etylo)-5H-dwubenzo[a,d]cyklo- hep teno-5-imine o temperaturze topnienia 173°— ^I75°C (szczawian), z l-chloroH5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu i N^N-dwumetyloamino-etyloaminy l-chloro-N-(2- dwumetyloamino-etylo)5H-dwubenzo[a,d]cyiklohep- teno-5-imine o temperaturze topnienia li66°—*li99°C (szczawian). 10 Przyklad IV. 5,2 g l'0,lil-dwuwodoro-5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu rozpuszcza sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej i w atmosfe¬ rze argonu w 200 ml absolutnego benzenu. 5 Roztwór zadaje sie 23 g N,N-dwumetyloamino- -propyloaminy i nastepnie 4,5 g chlorku glinowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie przez 12, go¬ dzin ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrot- io na, zateza i ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Eks¬ trakt eterowy przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Otrzymana jako pozostalosc N-<3-dwu- 15 metyloaminopropylo)-iliO,ilil-dwuwodoru-5H-d benzo[a,d]cyklohepteno-5-imine zadaje sie acetonem i roztworem 1,2 g kwasu szczaWiowego w 20 ml etanolu. Otrzymuje sie krystaliczny szczawian o temperaturze topnienia 150°—|15i20C. 20 Przyklad V. 10,8 g 10,l!l-dwuwodoro-5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepten^5-onu rozpuszcza sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w 20f0i ml absolutnego toluenu. Roztwór, po dodaniu 38 g N^N-dwumetyloamino-propylo- 25 aminy, oziebia sie do temperatury 0°C i wkrapla 10 g pieciochlorku antymonu. Mieszanine reakcyj¬ na, po osiagnieciu temperatury pokojowej, miesza sie przez 7 godzin w temperaturze 90°C, nastepnie odparowuje do polowy, hydrolizuje przez dodanie 30 wody i odsacza. Przesacz ekstrahuje sie kilkakrot¬ nie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie 2 n kwasem solnym.Warstwe wodna alkalizuije sie i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym 35 roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Wytworzona N-(3- -dwuetyloamino-propylo)-'10,lil-dwuwodoro-5iH- -dwubenzo[a,d]cykloheptento-5-imine rozpuszcza sie w acetonie i zadaje roztworem 2,215 g kwasu szcza- 40 wiowego w 35 ml etanolu. Otrzymuje sie krystali¬ czny szczawian, o temperaturze topnienia, po prze¬ krystalizowaniu z acetonu, Ii50°—15|2^C.Przyklad VI. 2,6 g 10,lil-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[a,d]cyklohepten-5-onu rozpuszcza sie, mie- 45 szajac, w temperaturze pokojowej i w atmosfe¬ rze argonu w 100 ml toluenu. Roztwór, po dodaniu 11,5 g N,N-dwumetyloamino-propyloaminy, oziebia sie do temperatury 0°C i zadaje powoli 3,9 g trój¬ chlorku antymonu. Mieszanine reakcyjna, po doj- 50 sciu do temperatury pokojowej, miesza sie przez 6 godzin w temperaturze 60°C i, przerabia dalej tak, jak to opisano w przykladzie V.Wytworzona N-<3-dwumetyloamino-propylo)^i0, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5- 55 -imine rozpuszcza sie w acetonie i zadaje roztwo¬ rem Q\& g kwasu szczawiowego w 20 ml etanolu.Wytracajacy sie krystaliczny szczawian, topi sie po przekrystalizowaniu w temperaturze 150°—*15i2°C.Przyklad VII. 10,4 g 10,lll-dwuwodoro-5H- 60 -dwubenzo[a,d]cyklohepten-5-onu zadaje sie 0,12 g N-N-dwumetyloamino-propyloaminy w 20 ml ab¬ solutnego toluenu i po dodaniu 20 g sita moleku¬ larnego 4 A (w postaci perelek), ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odsacza •5 sie sito molekularne.ii 83438 U Przesacz odparowuje tle. Pozostalosc zadaje lie lodem i S n kwasem solnym i ekstrahuje eterem.Warstwe wodna ajkalizuje sie i wytrzasa z ete¬ rem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda 1 stezonym roztworem soli kuchenne], suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szanym cisnieniem.Otrzymana jako pozostalosc N-(3-dwumetyloami- no-propylo)-10,lil-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d] cyklohepteno-5-imine rozpuszcza sie w acetonie i zadaje równowazna iloscia kwasu szczawiowego w acetonie. Otrzymuje sie krystaliczny szczawian o temperaturze topnienia 150°—15i20C.Przyklad VIII. 7,3 g l-chloro-10Ail-«*wuwo- doro-5H-dwubenzo[a,d]-cyklohepten-5-onu i 45 g N-metyloetylonodwuaminy ogrzewa sie przez noc w atmosferze azotu w butli cisnieniowej w tempe¬ raturze 20O°C. Po odparowaniu nadmiaru aindny zadaje sie pozostalosc lodem i 3 n kwasem solnym.Nieprzereagowany keton ekstrahuje sie eterem.Warstwe wodna nastepnie alkalizuje sie i ekstra¬ huje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie na¬ syconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.Otrzymana jako pozostalosc l-chloro-N-(2Hmety- loamino-etyloW0,ll'dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,d]cyklohepteno-5-imine rozpuszcza sie w aceto¬ nie i zadaje równowazna iloscia chlorowodoru w eterze. Otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek o temperaturze topnienia, po przekrystaJizowaniu z acetonu/metanolu, 2fll°^2a4pC.Analogicznie mozna wytworzyc: z 3-chloró-li&,lil-dwuwodoro-BH-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-5-onu i N-meityloamino-etyloaminy 3- -chloro-N-(2-metyloamino-etylo)-l 0,11-dwuwodoro- -5H-dwubenzo[a,d]cyfclohepleno-5-imrine o tempera¬ turze topnienia 202°—|204°C (cMódowodorek), z 10,ll-dwuwodoro-5H-dwuibenzo{a,d]cyklohepten- -5-onu i N-metyloamino-etyloaminy N-(2-metylo- amino^etyloJ-llOyll-dwuwodoro-SH-dwulaenzoIajd] cyklohepteno-5-imine o temperaturze topnienia 21llo-H21S0C {chlorowodorek), z l-chloro-HOylil-dwuwodoro-SiH-dwubenzoIajdJcy- klohepten-5-onu i etylenodwuaminy l-chloro-N-<2- -aminoetylo)-10,lil-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d] cyklohe{rteno-5^imine o temperaturze topnienia 149°C (maleinian), z 10,1 I-dwuwodoro-3H-dwu'benzo[a^d]cyklohepten- -5-onu i etylenodwuaminy N-(2-aminoetylo)-10vll- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]-cyklohepteno-5- -imine o temperaturze topnienia 201—202°C (chlo¬ rowodorek), z 3-chloro-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-5-onu i etylenodwuaminy 3-ohloro-N- -(2-amlnoetylo)-iliOAl-dwuwodoro-5H-dwuibenzo [a.dJcykloheptano-S-imine o temperaturze topnie¬ nia 22$°—22e-°C (chlorowodorek).Przyklad IX. Wytwarza sie drazetki o na¬ stepujacym skladzie: l-chloro-N-(2-dwumetyloamino-etylo) HO,l'l*dwuwodoro-fiH-dwubenzo[a,d] cyfklóhepteno-5-imana 25 mg mannit 100 mg skrobiakukurydziana 20 rag talk 5 mg 150 mg Substancje czyrlna z mannitem przesiewa sie przez sito (wielkosc oka 0,23 mm). Z skrobii kuku¬ rydzianej przyrzadza sie 10Vt wodny kledk i miesza jednorodnie z mieszanina mannitu i substancji czynnej. Wilgotna mase przesiewa sie przez sito (wielkosc oka 1,0 mm). Wytworzony granulat su¬ szy sie i, po dodaniu talku do rdzeni, które w zna* ny sposób za pomoca draiowania pokrywa sie warstwa cukru, prasuje.Przyklad X. Wytwarza sie tabletki o naste- pujacym skladzie: lHbromo-N-(:2-dwumertyloamino-etylo)- -10,11- dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d] cyklohepteno^fi-knina 10 mg kwas krzemowy 25 mg ^ cukier mlekowy 115 mg skrobia kukurydziana 50 mg stearynian magnezowy 10 mg ? 210 mg Z substancji czynnej zmieszanej dokladnie z po- 25 zostalymi skladnikami, i zgranulowanej prasuje sie tabletki. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania trójpierscieniowych imin o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe etylenowa, grupe winylenowa, lub grupe oksyme- tylenówa, lub grupe tiometylenowa, Ri oznacza 15 w pozycji 1, 2 lub 3 atom wodoru, chlorowca, gru¬ pe cyjanowa lub grupe trójfluorometyiowa, Rj oznacza w pozycji 1, 2 lub 3 atom chlorowca, gru¬ pe cyjanowa, luib grupe trójfluorometylowa, Rs i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru *o lub grupe metylowa lub etylowa, a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, jak równiez soli addy¬ cyjnych tych zwiazków, z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X, Ri, R2 i n posiadaja wyzej podane znaczenie, a Yozna- « cza atom chlorowca, nizsza grupe alkilosulfenylo- ksylowa lub grupe fenykwulfenyloksylowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa lub ato¬ mem chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 posiadaja •0 powyzed podane znaczenie, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem. fi. Sposób wytwarzania trójpierscieniowych imin o wzorze ogólnym 1, w iktórym X, Rj, Rsi R4 i n w maja wyzej podane znaczenie, a Rfi oznacza atom wodoru jak równiez soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X i Ri maja wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 60 o wzorze ogólnym 3, w którym Rj, R4 i n maja wyzej podane znaczenie w obecnosci kwasu Lewi¬ sa ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i ewen¬ tualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, •5 ze lO^il-dwuwodoro-SH-dwuibenzoIa^lcyklohepten-13 83435 14 -5-on poddaje sie reakcji z N,N-dwumetyloamino- -etyloamina. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze l-chloro-10i,lil-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-5-on poddaje sie reakcji z N,N-dwume- tyloamino-etyloamina. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze 3-chloro-liOJill-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- klohepten-5-on poddaje sie reakcji z N^N-dwume- tyloamino-etyloamina. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze 1, 3-dwuchloro-10,l)l-dwuwodoro-5H-dwu)benzo [a,d]cyklohepten-5-on poddaje sie reakcji z N-N- -dwumetyloamino-etyloamina. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2i, znamienny tym, ze 10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepten- -5-on poddaje sie reakcji z N,N-dwuetyloarciino- -etyloamina. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 3, znamienny tym, ze 3-cyjano-10,lU-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,d]cyklohepten-5-on poddaje sie reakcji z N,N- -dwumetyloamino-etyloamina. 9-. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z zwiaz¬ kiem o wzorze 3, ewentualnie pod cisnieniem w temperaturze okolo 50°^250'°C. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z zwiaz¬ kiem o wzorze 3 w ukladzie zamknietym w tem¬ peraturze okolo 200°C. (111. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z zwiaz¬ kiem o wzorze 3 za pomoca sita molekularnego o wielkosci por 4 A i wielkosci ziarna 2 mm. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego srod¬ ka odciagajacego wode, korzystnie w obecnosci ha¬ logenku pierwiastka III, IV, V lub VIII grupy ukladu okresowego, korzystnie w obecnosci chlor¬ ku glinowego, czterochlorku tytanu lub piecio- chlorku antymonu. 13. Sposób wedlug zastrz. 1)2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci aromatycznego wejglowodoru, korzystnie w obecnosci benzenu lub toluenu. 10 15R2 83435 X- N 1 /R3 (CH2)n-< XR< Hzór 1 R1 Ri Wzór 2 H2N-(CH2)n-N: -R3 Wzór 3 DN-3, zam. 1975/76 Cena 10 zl PL PL