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DE2003744C2 - In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel - Google Patents

In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel

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DE2003744C2
DE2003744C2 DE2003744A DE2003744A DE2003744C2 DE 2003744 C2 DE2003744 C2 DE 2003744C2 DE 2003744 A DE2003744 A DE 2003744A DE 2003744 A DE2003744 A DE 2003744A DE 2003744 C2 DE2003744 C2 DE 2003744C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
octan
amino
bicyclo
mixture
calculated
Prior art date
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Application number
DE2003744A
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English (en)
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DE2003744A1 (de
Inventor
Jules Thiensville Wis. Freedman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DE2003744A1 publication Critical patent/DE2003744A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2003744C2 publication Critical patent/DE2003744C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system

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Description

worin Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
r;—C — Ri
unter Rückflußbedingungen umsetzt, wobei R', ein WasserstofTatom oder einen niederen Alkyl rest und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei man jeweils die Anzahl der C-Atome in den Alkylresten RJ und R2 so wählt, daß die Verbindungen gemäß Anspruch 1 entstehen, oder in der die Verbindung
Ri-C-R2 der Formel
CH,-O —C —Cl
entspricht, oder mit 2 CH2O/HCOOH umsetzt, nach beendeter Umsetzung der Reaktionsmischung jeweils mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls itl die Säuread
ditionssalze überführt,
4. Arzneimittel, enthaltend eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft in 3- und 4-Steliung disubstituierte S-Amino^-bicycloß^Joctan-2-ole und deren Säureadditionssalze, die insbesondere zur Anregung des zentralen Nervensystems geeignet sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und dieselben enthaltende Arzneimittel !5 gemäß den voranstehenden Patentansprüchen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel
in der Y und Z Chlor oder einen Trifluormethylrest und Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, vorausgesetzt, daß nicht beide Ri und R2 Wasserstoff sind, und deren Säureadditionssalze.
2. N-Isopropyl^-fy^'-dichlorphenylJ-S-aminobicyclo[22.2]-octan-2-oI.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
30
in welcher Y und Z Chlor oderTrifluormethyl bedeuten, während Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, daß Ri und R2 nicht Wasserstoff sind. Beispiele für derartige Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl. (Die Verbindungen werden in der Formel I in vereinfachter Schreibweise wiedergegeben; es handelt sich, wie angegeben, um Bicy- clo[2.2.2.]octan-Derivate und nicht um Spiroverbindungen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich aus 4-CarboxycycIohexanessigsäuredimethylester der Formel III herstellen:
45 CH3COOCH3
(IH)
COOCH,
Bei einem bevorzugten Verfahren wird der 4-Carboxycyclohexanessigsäuredimethylester in trockenem Toluol gelöst und zu einer Rückflußsuspension von Natriumhydrid in trockenem Toluol zugetropft. Die Mischung wird dann längere Zeit, beispielsweise bis zu 20 Stunden oder mehr unter Rückfluß gehalten, gekühlt und dann vorsichtig zu einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure und Eis gegeben, wobei sich der 3-Oxobicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuremethylester bildet. Der erhaltene Methylester wird zu wäßriger Natriumhydroxidlösung gegeben, worauf die erhaltene Mischung mit salpetriger Säure behandelt wird. Der erhaltene Niederschlag ist das Bicyclo[2.2.2]octan-2,3-dionmonoxim. Eine Lösung dieses Monoxims in Methanol wird dann bei einem Wasserstoffdruck von
4,13 bar in Gegenwart von 5% Platin auf Aktivkohle als Katalysator und i. Gegenwart einer äquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure zu dem 3-Amino-bicyc!o[2A2]octanonhydroehlorid reduziert. Die erhaltene Verbindung wurde dann mit einem entsprechenden Grignard-Reagens unter üblichen Grignard-Reaktionsbedingungen zum kernsubstituierten 3-Amino-2-phenyI-bicyc|o[ZZ2]octan-2-ol umgesetzt.
Die erwähnte Verbindung kann alternativ auch hergestellt werden, indem das oben erwähnte Monoxim mit dem Grignard-Reagens unter normalen Grignard-Bedingungen zu dem entsprechenden 3-Phenyl-3-hydroxybieyclo[2£2]octanmonoxim umgesetzt und dann diese Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.
Dieses Verfahren läuft nach dem folgenden Reaktionsschema ab, wobei die Substituenten Y und Z die obenerwähnte Bedeutung haben und nicht an der Reaktion teilnehmen oder diese stören:
CH2COOCH3
NaH
Toluol
COOCH3
HNO-
MgX
NOH
NOH
LiAIH4
Pt/H2, MeOH, HCl
NH2
Ein typisches Grignard-Reagens, das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, ist das 3,4-Dichlorphenylmagnesiumbromid.
Typische Beispiele für die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen bzw. Zwischenstufen sind unter anderem:
3-Oxybicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuremethyl-
ester,
Bicyclo[2.2.2]octan-23-dionmonoxiffl,
3-Aminobicyclo[2.2.2]octanmonohydrochIorid,
SAi^p'^'dihlhlJbil
[2.2.2]octan-2Ol und
3-Amino*2-(3',4'-difluorphenyl)bicyclo-[2.2.2]octan-2-ol.
Aus den obenerwähnten unsubstituierten Aminoverbindungen können auf übliche Weise die sekundären oder tertiären Amine hergestellt werden. Beispielsweise kann das entsprechende sekundäre Amin, z. B. die
NH2
Methylaminoverbindung, aus dem entsprechenden
so kernsubstituierten N-Carbomethoxy-2-phenyl-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol hergestellt werden, indem man dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther unter Rückflußbedingungen behandelt.
Das N-Isopropylderivat wird erhalten, indem man ein entsprechendes Phenyl-3-aminobicyclot2.2.2]octan-2-oI mit Aceton und Äthanol unter Rückfluß behandelt, wobei man das 3',4'-disubslituierte 2-Phenyl-4,4-dimethyl-S^-oxazatricyclofS.ÜO^Jundecan erhält. Das erhaltene Zwischenprodukt wird dann mit Lithiumajumi-
niumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran oder Äther unter Rückfluß zu dem gewünschten N-Isöpropylderivat umgesetzt.
Die entsprechenden Dimethylderivate lassen sich durch Behandlung der Aminoalkohole mit einer Mischung aus 90%iger Ameisensäure und 37%igem Formaldehyd unter Rückfluß erhalten, worauf das gebildete entsprechende 3',4'-disubstituierte 2-Phenylhlf^ mit Lithi-
umaluminiumhydrid behandelt wird und das gewünschte tionsgleichung ergibt: Dimethylcierivat entsprechend der folgenden Reak-
(1) CH3-O-C-CI (2) LiAlH4
NH,
Il
(1) R1-C-R2
(2) LiAlH4
(1) HCOOH, CH2O (2) LiAlH4
Typische Verbindungen, die so hergestellt werden können, sind:
2-(3',4'-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-
3,5-oxazatricyclo[5.2.2.02-6]undecan, N-Isopropyl-2-(3',4'-dichIorphenyI)-
3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-oI, 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-5-methyl-3,5-oxaza-
tricyclo[5i2.0"]undecanhydrochlorid, N,N-Dimelhyl-2-(3',4'-dichlorphenyl)-
3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-olhydrochlorid, N-Carbomethoxy-2-(3',4'-dichlorphenyI)-
3'aminobicyclo[2^^]octan-2-oi und N-Methyl-2-(3',4'-dichlorphenyl)-3-amino-
bicyclo[2.2.2]-ortan-2-ol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und bilden saure Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Ameisen-, Zitronen-, Malein-, Schwefel-, Salz-, Wein- oder Fumarsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sind ausgezeichnete pharmazeutische Produkte. Die Verbindungen N-Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol und N-Isopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]oetan-2-ol sind insbesondere für Tiere ausgezeichnete Stimulantien des zentralen Nervensystems. Bei Verabfolgung von 10 bis 300 mg je kg Körpergewicht bei Versuchstieren, wie Mäusen, ergaben sich bei intraperitonaler Verabreichung in Form einer wäßrigen Suspension sehr viel bessere oder erhöhte Ansprechbarsten, größere Aufmerksamkeit und eine bessere Koordination der motorischen Reflexe, CH3
was ein Beweis für die stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ist Bei Versuchen wurde festgestellt, daß die intraperitonale LD»-Dosis über 50 mg/kg bei Mäusen liegt
Die beiden vorerwähnten Verbindungen besitzen auch antidepressive Eigenschaften; beispielsweise zeigen sie einen Norepinephrin-Potenzierungseffekt bei Tierversuchen an Ratten mit isoliertem vas deferens. Darüber hinaus erzeugen die Verbindungen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg bei intraperitona'er Verabreichung eine antagonistische Wirkung bei einer durch Reserpin hervorgerufenen Depression bei dem üblichen Reserpin-Antagonismus-Versuch. Verbindungen, welche aber sowohl die Reserpin-Depression umkehren als auch die
so Norepinephrin-Wirkung verstärken, sind gute Antidepressionsmittel.
Als Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde N-Isopropyl-l-p^-dichlorphenylJ-S-aminobicyclc^2.22)octan-2-ol, die Verbindung des Beispiels 10, (A)
und als Vergleichsverbindung 2-Äthylamino-3-phenyl norcamphan-hydrochlorid (Reactivan*, Fencamfamin)
(B) auf ihre CNS-stimulierende und antidepressive
Wirkung getestet. Die an Ratten durchgeführten Versuche ergaben, daß
bei Dosen, die eine 100%ige CNS-Stimulierung verursachten, im Falle der erfindungsgemäßen Verbindungen schon </) dieser Dosis eine antidepressive Wirkung hervorruft, während bei der Vergleichsverbin dung eine Menge, die über der für die 100%ige
bi Stimulierung erforderlichen Dosis lag, immer noch keine antidepressive Wirkung hervorrief.
Daraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbinduneen den Vorteil besitzen, daß bei einer
CNS-stimulierenden Behandlung gleichzeitig eine antidepressive Wirkung erzielt wird, während die Vergleichsverbindung diese Wirkung dubei nicht zeigt.
Zu ähnlichen Ergebnissen kam man bei klinischen Tests.
Fünf depressive Patienten wurden mit der erfindungsgemäßen Verbindung (A) behandelt, wobei eine Besserung ihrer Symptome eintrat. Vor Beginn der Behandlung betrug die Durchschnittsnote auf der Hamilton-Bewertungsskala 34,8 (Hamilton, M., Development of a Rating Scale for Primary Depressive Illness. Brit. J. Soc. Clin. Psychol., 1967. 6, 278-296). Am Schluß der Behandlung war bei allen fünf Patienten eine Besserung eingetreten, wobei die Durchschnittsnote auf der Hamilton-Bewertungs-Skala 10.2 betrug. Demgegenüber zeigte sich bei 14 Patienten, die auf die gleiche Weise mit (B) behandelt worden waren, keine Besserung ihrer depressiven Symptome im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten vergleichbaren Gruppe von Patienten (vgi. Gonzalez, R.G. Bis'nom, fvi.P und Gaiiarii, D.M., 1964, Fencamfamine versus placebo in depressed patients,The Journal of Drugs. 284 - 287).
Es wurde außerdem das stereotype Verhalten an Katzen ermittelt. Dabei wurde festgestellt, daß bei Verabreichung von (B) bereits eine Menge von 3 mg/kg p. o. ein stereotypes Verhalten verursacht, während bei 16 mg/kg p. o. (A) noch kein stereotypes Verhalten festgestellt werden konnte. Stereotypes Verhallen ist bekanntlich eine negative Erscheinung.
Die LD50 i. p. betrug
bei A
und bei B
175 mg/kg
55 mg/kg.
Bei Verwendung als Pharmazeutika werden die Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer nicht-giftigen Säureadditionssalze verwendet. Man kann aber a jch die freie Base einsetzen. Die Wirkstoffe werden gewöhnlich mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen, wie Verdünnungsmitteln, Aromastoffen oder Füllstoffen, verarbeitet und dann zu Tabletten, Kapseln oder zu Suspensionen für orale Verabreichung oder zu sterilen Lösungen für parenteral Verabfolgung verarbeitet.
Im allgemeinen enthalten die Dosen 5 bis 75 mg der Wirksubstanz. Eine typische Tablette kann beispielsweise folgende Zusammensetzung haben:
N-Isopropyl-2-(3',4'-dichlorphenvl)-
3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol
Lactone
Maisstärke
Maisstärke als lO°/oige Stärkepaste
Magnesiumstearat
Zur Herstellung von Kapseln mit einer harten Gelatine kann die folgende Zusammensetzung benutzt werden:
N-Isopropyl-2-(3',4'-dichlorphenyI)-
3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-oI
Lactose
Stärke
Talcum
Bei klinischer Verabfoigung kann die Tagesdosis, bezogen auf den Wirkstoff, von 20 mg bis 250 mg reichen, was vom Körpergewicht und dem Gesundheitszustand des Patienten abhängt.
Beispiel 1
ί a) Zur Herstellung von 4-Carboxycyclohexanessigsäuredimelhylester wird eine Lösung von Dinatriumhomoterephthalat (1-molar) in 500 ml Wasser bei 69 bar Überdruck mit 03% eines 5%igen Rhodiumtonerdekatalysators mit Wasserstoff reduziert; wenn die Wasserstoffaufnahme absinkt, wird der Katalysator filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf das sich bildende feste Produkt abfiltriert und an Luft getrocknet wird. Die Disäure wird in 500 ml Methanol mit einem Gehalt von 5 ml konzentrierter
i) Schwefelsäure gelöst und 22 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Methanol wird unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Caiciumchlo-
Λ) rid getrocknet. Durch Dcsiiiiaiiuii wiiuucr4-Cärboxycyclohexanessigsäuredimethylester mit einem Siedepunkt von 112 bis 114°Cbei 1,73 mbar erhalten.
Analysenwerte für Ciι H18O4
berechnet: C 61,67; H 8,47
gefunden: C 61,95; H 8,70.
b) Zur Herstellung von 3-Oxobicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuremethylester wird eine Lösung von 642 g (3-molar) 4-<_<»rboxycyclohexanessigsäuredimethylester
Jn in 500 ml trockenem Toluol im Verlauf von 3,75 Stunden zu einer gerührten Rückflußsuspension von Natriumhydrid aus 300 g einer 53°/oigen Mischung in öl in 6 Litern trockenem Toluol zugetropft. Nach 20 Stunden Rückfluß wird die Mischung gekühlt und vorsichtig zu
J) einer Mischung aus 550 ml konzentrierter Salzsäure, 2,5 Liter Wasser und 2,5 kg Eis zugegeben. Es wird solange gerührt, bis die gelbe Farbe verschwindet. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase über Calciumchlorid getrocknet, worauf durch Fraktionieren der 3-Oxobicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuremethylester mit einem Siedepunkt von 121 bis 122°C bJ 6 mbar erhalten wird.
Analysendaten fürCioHuOj
berechnet: C 6555; H 7,75
gefunden: C 65,84; H 7,83.
c) Zur Herstellung von Bicyclo[2.2.2]octan-2r3-dionmg monoxim werden 254 g entsprechend 1,4 Mol des Ketoesters gemäß Beispiel 2 auf einmal zu einer "><> gerührten Lösung aus 61,7 g (1,54 Mol) NaOH in 1,4
136,5 Liter destilliertem Wasser gegeben. Nach 1 Stunde
Rühren wird eine Lösung aus 100 g (1,44 Mot)
3,4 Natriumnitrit in 300 ml destilliertem Wasser zugetropft
1,3 und die Mischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Nach Kühlen in Eis werden 500 ml einer 6-normalen HCi im Verlaufe von 4 Stunden zugetropft, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und an Luft getrocknet Durch Umkristallisieren aus Kohlenstofftetrachlorid wird das bei 131 bis 134° C schmelzende Bicyclo[2.2.2]octan-23-dionmonoxim erhalten, dessen Analysenwert für CeHi 1NO2 wie folgt ermittelt wurden:
berechnet: C 62,72; H 7,25; N 9,15
gefunden: C 62,45; H 7,42; N 931.
d) Zur Herstellung von 3-Aminobicyclo[2^^]octanonhydrochlorid wird eine Lösung aus 153 g (0,1 Mol) Bicyclc{2^2]octan-23-dionmonoxim in einer Mischung von 150 ml Methanol und 10 ml konzentrierter HCI bei
mg
20
200
16
4.13 bar mit Wasserstoff und einem 5%igen Platinkohlekatalysator reduziert. Nach beendeter Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator abfiltriert, das Methanol entfernt und der Rückstand mit Aceton verdünnt, so daß das 3-Aminobicyclo[2.2.2]octanonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis I75°C erhalten wird. Dieses Produkt verfestigt sich wieder bei 1800C und zersetzt sich bei 315°C. Die für C8HmCINO berechneten Analysendaten sind:
berechnet: C 54,70; H 8,05; N 7,97; Cl 20,19
gefunden: C 54.76; H 7,85; N 7,85: Cl 19.95.
e) Zur Herstellung von 3-Amino-2-(3',4'-dichlorpher.yl)-bicyclo[2.2.2]octan-2-ol-hydrochlorid werden 14,0 g (0,08 Mol) 3-Aminobicyclo[2.2.2]octanonhydrochlorid in Portionen zu einem Grignard-Reagenz zugegeben, das aus 90,4 g (0,4 Mol) 3,4-Dichlorbrombenzol, 9,7 g (0,4 Mol) Magnesium und 400 ml Äther bestand. Nach 21 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung in Eis abgekühlt und mit verdünntem wäßrigem Ammoniak behandelt. Der Äther wird dekantiert und die zurückbleibende Emulsion mehrmals mit Äther extrahiert. Durch Schütteln der organischen Phase mit wäßriger HCI erhält man das 3-Amino-2-(3',4'-dichlorphenyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-ol-hydrochlo- rid als einen bei 242 bis 244°C schmelzenden festen Stoff. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril wird eine bei 243,5 bis 244,5°C schmelzende Probe erhalten.
Analysendaten KJrCuH18CI3NO:
berechnet: C 52,12; H 5,67; Cl 32,96; N 4,34
gefunden: C 52,25; H 5,81; Cl 32,92; N 4,55.
f) Zur Herstellung von 3-Amino-2-(3',4'-dichlorphenyl)bicyclo[2.2.2]octan-2-ol wird die Base der Hydrochloridverbindung gemäß Beispiel 5 mit 10% NaOH von dem Hydrochlorid befreit und aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 114 bis 116°C; die für CmHi7CI2NO berechneten Analysenwerte sind:
berechnet: C 58,75; H 5,98; Cl 24,78; N 4,89
gefunden: C 59,00; H 6,00; Cl 24,60; N 4,76.
Die so erhaltene Verbindung dient im folgenden als Ausgangsprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 2
a) Zur Herstellung von N-Carbomethoxy-2-(3',4'-dichlorphenyl)-3-aminobicyc!o[2.2.2]octan-2-ol (Verbindung A) und 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3,5-oxazatricyclofS^.O^jundecan^-on (Verbindung B) wird eine Lösung aus 5,7 g (0,02-molar) 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2^.2]octan-2-ol in 50 ml trockenem Benzol mit einem Gehalt von 3,0 ml Triäthylamin tropfenweise mit 2,08 g (0,022 Mol) frisch destilliertem Methylchlorformiat (Siedepunkt 70° C) in 25 ml trockenem Benzol behandelt Die Reaktion ist gering exotherm. Nach 6 Stunden bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit 50 ml Wasser, 50 ml einer 3-normalen HCI und 50 ml Wasser extrahiert Die wäßrigen Extrakte werden mit Äther gewaschen und mit dem Benzol vereinigt Nach Trocknen über CaCI2 werden die Lösungsmittel entfernt, wobei eine bei 141 bis 143° C schmelzende feste Substanz erhalten wird. Nach dem TLC-Verfahren (Kieselsäureäther) handelt es sich um eine Mischung aus zwei Substanzen. Durch chxomatografische Analyse mit 200 g Kieselsäure und Eluieren mit Chloroform wird das bei 154 bis 155°C schmelzende Urethan erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 154 bis I56°C hatte. Die fürCi6Hi9C!2NOj berechneten Analysendaten sind:
"' berechnet: C 55,82; H 5,56; Cl 20,59; N 4,07 gefunden: C 55,58; H 5.14; Cl 21,00; N 4,31.
Durch weiteres Eluieren erhält man eine Mischung und anschließend das Oxazolidinon mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 185°C. Durch Umkristallisieren aus geringen Mengen Äthanol erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198°C, dessen für C15H15CI2NO2 berechneten Analysendaten folgende sind:
" berechnet: C 57,73: H 4,85; Cl 22,72; N 4,49 gefunden: C 57,74; H 4.65; Cl 22,70; N 4,40.
b) Zur Herstellung von N-Methyl-2-(3',4'-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.:!"|octan-2-ol-hydrochlorid wer-
2n den 2,06 g (0,006 Mol) des Urethans N-Carbomethoxy-2-(3',4'-dichlorpheny])-:i-aminobicyelo[2.2.2]octan-2-ol auf einmal zu einer Mischung aus 0,76g (0,02 Mol)
Lithiumaluminiumhydrid LiAIH4 und 100 ml Äther gegeben. Nach 24 Stunden Behandlung unter Rückfluß
2") wird die Mischung gekühlt und mit 2,0 ml Wasser behandelt. Nach '/2 Stunde Rühren werden die Feststoffe abfiltriert und das Filtrat mit salzsaurem Äther behandelt, wobei ein bei 276 bis 2790C schmelzender Feststoff erhalten wird.
jo Aus 2,0 g einer Mischung des Oxazolidinons und des Urethans wird ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 280° C erhalten.
Die vereinigten Hydrochloride werden aus 185 ml siedendem Wasser umkristallisiert, wobei man die
Ji gewünschte Verbindung als einen bei 291 bis 292°C schmelzenden Feststoff erhält. Die für C|6H2|CIF3NO berechneten Analysenwerte sind:
berechnet: C 573; H 630; Cl 10,56; N 4,17 gefunden: C 57,32; H 6,41; Cl 11,10; N 43-
Beispiel 3
a) Zur Herstellung von 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-S.S-oxazatricyclofS^.ZO^jundecan wird eine Mischung aus 5,7 g (0,02 Mol) des 2-(3',4'-DichlorphenyO-S-aminobicyclo^^Joctan^-ols, 10 ml Aceton und 50 ml Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß behandelt und das Lösungsmittel entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 50 ml Petroläther wird die gewünschte Verbindung als ein bei 120 bis 122° C schmelzender fester Stoff erhalten. Die für Ci7H2]CI2NO berechneten Analysenwerte sind:
berechnet: C 6238; H 6,49; Cl 21,73; N 4,30
gefunden: C 63,06; H 6,30; Cl 22,08; N 4,24. 55
b) Zur Herstellung von N-Isopropyl-2-{3',4'-dichIorphenyI)-3-aminobicyclo[222]octan-2-ol wird eine Lösung aus 1,7 g (0,0052 Mol) des 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-4,4-dimethyl-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.02-6]undecans in 25 ml trockenem THF unter Rühren zu einer Mischung aus O^ g L1AIH4 in 25 ml trockenem THF zugetropft Nach 4 Stunden Rückflußbehandlung wird die Mischung gekühlt mit 1,0 ml Wasser behandelt und weitere 2 Stunden gerührt Die Feststoffe werden abfiltriert das Lösungsmittel entfernt und der feste Rückstand in 25 ml heißem Petrolather aufgelöst, aus dem die gewünschte Verbindung als ein bei 133 bis 136° C schmelzender fester Stoff isoliert wird. Die für Ci7H23CI2NO
it
berechneten Analysenwerte sind:
berechnet: C 62,20; H 7,06; Cl 21,60; N 4,27
gefunden: C62.I6; H 7,12; Cl 21.60; N4.10.
Das in Äther hergestellte Maleat schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 197 bis 199°C;die für C2IH27CI2NOS bei echneten Analysenwerte sind:
berechnet: C 5676; H 6,13; N 3.15
gefunden: C 56,94; H 5,85; N 3.13.
Beispiel 4
a) Zur Herstellung von 2-(j',4'-Dichlorphenyl)-5-me-
thyl-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.026]undecanhydrochlorid
wird eine Mischung aus 4,0 g (0.014 Mol) des 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ols, 20 ml 90%ige Ameisensäure und 10 ml 37%iges Formaldehyd 24 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach Zugabe von 30 ml 6-normaler HCI zu der äugCKüiiiicM LuSüfig wii'ci cii'i icMcs riuuuki erhalten, welches bei 263 bis 2640C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus 50 ml einer aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser bestehenden Mischung wird das gewünschte Endprodukt erhalten, dessen Analysenwerte für C16H20CI3NO folgende sind:
berechnet: C 55,11; H 5,78; Cl 30,42; N 4,02
gefunden: C 55,23; H 5,87; Cl 30,30; N 3,77.
b) Zur Herstellung von N,N-Dimethyl-2-(3',4'-dichlorpheny!)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol-hydrochlorid werden 2,2 g des 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-5-methyl-3,5-oxazatricyclo[5.2.2.02-6]undecanhydrochlorids mit
10%iger NaOH behandelt und die Base in CHCI3 extrahiert. Nach Trocknen über CaCl2 wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 50 ml trockenem (CaH2) Äther zu 0,5 g LiAIH4 in 50 ml Äther gegeben. Nach 5,5 Stunden Rückfluß und Rühren über Nacht wird die Mischung abgekühlt und 1,5 ml H2O behandelt. Nach I Stunde werden die Feststoffe abfiltriert und gut mit Äther gespült; die Filtrate werden mit salzsaurer Ätherlösung behandelt, so daß man ein Öl erhält, welches sich bei Behandlung mit CH-CN verfestigt. Der gewünschte Feststoff, das N,N-Dimethyl-2-(3',4'-dichlorphenyl)-3-aminobicyclo[2.2.2]octan-2-ol- hydrochlorid schmilzt bei 295 bis 296°C, kann aus
dann bei 300 bis 30l°C. Die für C16H22CIiNO berechneten Analysenwerte sind:
berechnet: C 54,78; H 6,32; N 3,99
gefunden: C 55,29; H 6,20; N 4,51.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Verbindung der allgemeinen Formel Y
    (I)
    (Π)
    NH2
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