PL84604B1

PL84604B1 -

Info

Publication number: PL84604B1
Application number: PL17322971A
Authority: PL
Priority date: 1971-10-09
Filing date: 1971-10-09
Publication date: 1976-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia trójpierscieniowych imin o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe etylenowa, grupe winy- lenowa, lub' grupe oksymetylenowa lub grupe tiometyleowa Rx i A w pozycji 1, 2 lub 3, ozna¬ czaja atom wodoru, chlorowca, grupe cyjanowa, lub trójfluorometylowa, R8 i R4 niezaleznie od sie¬ bie oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa lub etylowa a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Sposród atomów chlorowca, takich jak fluor, chlor, brom i jod, szczególnie korzystne sa fluor, chlor i barom.Sposród przedstawicieli nowej klasy zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wymalaizku mozna wymienic nastepujace: N-(2-dwumetyloamino~ety- lo)-10„ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo{a,d) cyklohepte- no-5-imina N-(2-dwumetyloamino-etylo) 5H-dwubenzo(a,d)cy- klohepteno-5-imina.S-chloi^KN^-dwunietyiloamino-etyloJ-lO, li-dwu- wodoro-5H-dwub©nzo{a,d)cyklohepteno-5-imina 1-chloro-Nn(2-dwumetyloamino-etylo)-10, 11-dwu- wodoro-5H-dwubenzo(a,d)cyklohepteno-5-imina l-lworao-N-(2*dtoumetyto^ 11-diwu- wodoffo*5H-dwufoeiri!zo l-»cyjano-N-(2-dwumetyloamino-etylo)-10, 11-dwu- wodDro-5H-dwubenzo(a,d) cyklohepteno-5-imana.Wedlug wynalazku iminy o wzorze 1 wytwarza ¦ie poddajac reakcji zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X, Ri i R$ posiadaja powyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilosulfonyloksylowa lub grupe fenylosul- fonyloksylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupe alkilowa lub atomem chlorowca, ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, w którym R8 i R4 po¬ siadaja powyzej podane znaczenie, po czym wy¬ tworzony zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa no¬ we. Mozna je na przyklad wytworzyc kondensujac odpowiedni, ewentualnie podstawiony w pierscie¬ niu trójpierscieniowy ketom, na przyklad 10,11- -dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d)cyklohepiten-5-en, w znany sposób, z amina, odpowiadajaca lancuchowi bocznemu, na przyklad z etanoloamina, korzystnie w podwyzszonej temiperaturze, odszczepiajac wode, otrzymana N-(2-hydroksyetyilo)-10, ll-dwuwodoro- -5H-dwubenzo(a,d)cySklohepteno-5-imine chlorow¬ cuje sie w znany sposób, enezyluje lub tozyluje, na przyklad poddajac reakcji powyzej podany zwia¬ zek na przyklad z p-toulenosulfochlorkiem, korzy¬ stnie w organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w weglowodorze takim, jak benzen i w tempera¬ turze pokojowej.Aminy owzorze ogólnym 3 sa znanymi substancja¬ mi. Mozna je w prosty sposób za pomocaaminowania toondensowac ze zwiaizkami o wzorze ogólnym 2.Poddaje sie przy tym reakcji odpowiednie pocho¬ dne chlorowcowe enezyloksylowe lub tozyloksylo- 84 6043 84 604 4 we o wzorze 2, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, ma przyklad w obecnosci weglanu potasowego lub sodowego, zwlaszcza w organicz¬ nym (rozpuszczalniku, na iprzyklald w nizsizym alka- nolu, talkim jak etanol, lu(b tez w pierscieniowym b weglowodorze takim, jak toluen lub ksylen, w za¬ kresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Wytworzone iminy o wzorze 1 tworza latwo poje¬ dyncze lub podwójne sole addycyjne z kwasami, na przyklad z kwasami chloirowcojwodoirowyrcii na przyklad z chlorowodorem lub bromowodorem, z kwasami mineralnymi, na przyklad z kwasem siar¬ kowym lub tez z kwasami organicznymi, na przy¬ klad z kwasem benzoesowym, octowym, szczawio¬ wym, cytrynowym, mlekowym lub maleinowym.Szczawiany sa szczególnie dobrze krystalizujacymi zwiazkami. Podstawione w pierscieniu zwiazki o wzorze 1 powstaja jako mieszaniny obu stereoizo- merów. Formy stereoizomeryczne mozna ewentual¬ nie rozdzielic, na przyklad za pomoca krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii. Nowe iminy o wzorze 1 sa czynne farmakodynamicznie. Odzna¬ czaja sie one zwlaszcza wlasnosciami neuropsycho- tropowymi. Mozna je dzieki temu stosowac do le¬ czenia stanów depresyjnych, drgawek, jak równiez parkinsonizmu. l-chlor\)-Nn(2-dwumetyloamino-etylo)-10,ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo(a,d)eyklohepteno-5-imina, be. daca korzystnym przedstawicielem nowej klasy zwiazków, dziala glównie przeciwdepresyjnie, praktycznie bez dzialania antycholinergicznego.N-{2-dwumetyloamino-etylo)-10, 11-dwuwodoro- 5H-dwubenzo(a,d)cyklohepteno-5-imina posiada bar¬ dzo mocne osrodkowe i obwodowe dzialanie anty- cholinergiczne, a 3-chloro-N-2(-dwuetyloamino-ety- lo)-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d)cyklohepte- no-5nimina dziala antydepresyjnie i Jednoczesnie antycholinergicznie. Obydwa zwiazki sa skuteczne w leczeniu parkinsonizmu. l-bromo-N-{2-dwumetyloamino-etylo)-10, ll-dwu- wodoiro-5H-dwubenzo(a,d)cyklloh^ posiada wlasnosci przeciwdrgawkowe. 3-chloro-N-(2-dwuetyloamino-etylo)-10,,ll-dwuwo- doro-5H-dwube*nzo(a,d) cykloheptenio-5-imina po¬ siada, na przyklad dzialanie przecdwkasrclowe, l-chlo- ro-N-(2-dwuetyloamino-etylo)-10, ll-dwuwodoro-5H dwubenzo(a,d) cyklohepiteno-5-imina. maprzyklad po¬ siada dzialanie diuretyczne. Ponadto iminy o wzo¬ rze 1. posiadaja dzialanie przeciwkaszlowe i moczo¬ pedne.Toksycznosc nowej klasy zwiazków jest niezna¬ czna. Dawka smiertelna (ID50) l-chloro-N-((2-dwu- metyloamino-etylo) -10, 11-dwuwodoro-5H-dwuben- zo(a,d)cyiklohepfceno-5-iininy i l-lbromo-N-(2-dtwuime- tyloamino-eitylo)-10, llndlwuwodorou5H-dwubenzo(a, d)cyklohepteno-5-iminy wynosi u myszy przy po¬ daniu doustnym okolo 750 mg/kg. Dzialanie prze- ciwdrgawkowe wystepuje u szczurów juz przy dawce 30 mg/kg doustnie. Wysokosc dawki o wzo¬ rze i w medycynie ludzkiej waha sie w szerokim zakresie w zaleznosci od stosowanej substancji i od celu stosowania. W zasadzie dzienna dawka przy podaniu doustnym wynosi od okolo 50 mg do okolo 200 mg substancji czynnej.Korzystne sa zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe etylenowa lub wiróy- lenowa, a Rx oznacza atom wodoru lub chlorowca.Iminy o wzorze 1 mozna stosowac do zwalczania schorzen o rozmaitej etiologii, zwlaszcza w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z odpowiednimi dla podawania dojelitowego lub pozajelitowego falrmaceutycznymi organicznymi lub nieorganiczny¬ mi obojetnymi nosnikami, takimi jak woda, zelaty¬ na, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, oleje roslinne, glikole poliakilenowe, wazelina itp. Pre¬ paraty farmaceutyczne moga posiadac postac stala, na przyklad tabletek, (drazetek, czopków lub kap¬ sulek lub postac ciekla, jak roztwory, zawiesiny lub emulsje. Preparaty ewentualnie sa wyjalowio¬ ne i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace lub tez sole, celem zmiany cisnie¬ nia osmotycznego. Moga równiez dodatkowo zawie¬ rac inne lecznicze substancje czynne.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. 20 g N-<2-tozyloksy-etylo)-10,ll- dwuwodoro^5H-dwtulbenlzoKa,d) cykiohepteno-5-iimi- ny rozpuszcza sie w 180 ml toluenu i po dodaniu 8,5 ml dwumetyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozdziela siepomie¬ dzy eter i wode. Warstwe ©terowa oddziela sie prze¬ mywa suszy i odjpa/rowiuje. Otrzymana jako pozosta¬ losc oleista N-(2-dwumetyloamino-etylo)-l0,11-dwu wodoro^H-dwubenzo sie w postaci soli z kwasem maleinowym w temtpe- raftmnze 13ilM132°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: z Nn(2-to- zyloksy-etylo)-10, ll-dwuwodoro-SH-dwubenzoia.d) cykloheptenó-5-timiny i N-(2-metyloamino-etylo)- , ll-dwuwodoro-SH-dwubenzoKa.d) cyklohepteno- -5-imine o temperaturze topnienia 211—213°C (chlo¬ rowodorek) z N^-tozyloksy-etyloJ-io.ll-dwu^wiodo- ro-5H-dwubenzo(a,d) cyklohepteno-5-iminy i amo¬ niaku N-(2-amino-eitylo)-10,1lndwuwodoro-eityilo/-10, ll-dWuwodoro-5H-dwubenEO(a,d) cyklothepteno-5* -imine o temperaturze topnienia 201—202°C (chloro¬ wodorek) z N-(2-tozylolksy-etyao)-10,ll-idkwiuwoidoro- -5H-dwufoenizo(a?d) cyklIohepteno-5-iminy i dwuettylo- aminy N-(2-dwuetyloaminoetylo)-10,ll-dwuwodoro- -5H-d^wulbsenzo (a,d)cyikIoihepfteno-5-ttmine o tempe¬ raturze topnienia 125—126°C (szczawian).Stosowana jako produkt wyjsciowy N-(2-tozylo- ksyetylo)-10Jll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d) cy- klohejpteno-5-iinine mozna wytworzyc na pTzyklad w sposób nastepujacy: 208 g 10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d) cyklohe- pten-5-onu po dodaniu 600 ml etanoloaminy ogrze¬ wa sie w atmosferze gazu obojetnego do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin. Zawraca¬ na z chlodnicy zwrotnej etanoloamine doprowadza sie do naczynia, w którym przebiega reakcja, po¬ przez nasadke Sexhleta, wypelniona 2x130 g sita molekularnego 4 A w postaci perelek 2 mm (Me¬ rck). Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyj- 33 40 45 50 55 6084 604 6 na. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie wóda i wytrzasa z oziebio¬ nym w lodzie l n kwasem azotowym. Ekstrakty w kwasie przemywa sie eterem, alkalizuje, oziebia¬ jac lodem, za pomoca stezonego lugu sodowego do wartosci pH 10—12 i nastepnie ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad chlorkiem potaso¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana jako pozostalosc N^(2-hydroksyetylo)- ,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d)cyklohepteno-5-l imina /topil stie, po przefcrystalizowamdu z acetonu/ /eteru naftowego 3:5, w temperaturze 93—94°C. Do roztworu 150 g N-(2-hydroksy-etylo)-10,ll-dwuwo- doro-5H-dwubenzoi(a,d) cyklohepteno-5-iminy w 1000 ml absolutnego benzenu i 165 ml trójmetyllo- aminy wkrapla sie w ciagu 30 minut w tempera¬ turze 5—10°C roztwór 119,5 g p-toulenosulfochlor- ku w 500 ml absolutnego benzenu. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie przez 48 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie wylewa sie do wody z lo¬ dem. Oddziela sie warstwe benzenowa, przemywa, suszy i odparowuje* Otrzymana jako piozosalosc N-(2-tozyioksy-etylo)HlO,ll-dwuiwodoiro-5H-dwu- benzo s.talizowaniu z etanolu, w temperaturze 114— Przyklad II. W analogisczny sposób jak w przy¬ kladzie I mozna wytworzyc: z !l-chlo(ro-N-(2-tozylo- ksy-etylo)-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a,d)cyklo- hepten-5-iminy i dwuetyloaminy, l-chloro-N-(2- dwuetyloamino-etylo)-10, ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo(a,d) cyklohepten-5-iimkie o temperaiturze top¬ nienia 187—189°C (szczawian), z l-chioro-N-(2-tozyioksy-etylo)-10tll-dwuwodoro- 5H-dwubenzo aminy, l-chloro-N-<2-dwuetyloamino^etylo)-10j 11- dwuwodoro-5H-dwubenzo o temperaturze topnienia 137—139°C (szczawian) z l-chloro^N-(2-tozyloksy-etylo)-10,ll-dwuwodoro- 5H-d\vubenzo(a,d)cyklohepten-5-iminy i metyloami- ny l-chloro-N-(2-metyloamino-etylo)10,ll-dwuwo- doro-5H-dwubenzo(a,d)cyklohepten-5-imine, o tem¬ peraturze topnienia 221—224°C (chlorowodorek) z l-chloro-N-{2-tozytoksy-etylo)-1041-dwuwodoro- 5H-dwubenzo{a,d)cyklohepten-5-iminy i amoniaku l-chloro-N-(2-amino-etylo) 10, ll-dwuwodoro-5H- dwubenzo(a,d)cyklohepten-5-iminy o temperaturze topnienia 149<—151°C (maleinian) Stosowano jako produkt wyjsciowy l-chloro*N-(2- tozyloksy-etylo)-10,ll-dwuwodoiro-5H-dwdbenizo(a,d) cyklohepten-5-imine mozna wytworzyc w analogi¬ czny sposób jak w przykladzie I przy syntezie pro¬ duktu wyjsciowego z l-chloro-10,ll-dwuwodoro-5H- dwubenzo(a,d)cyklohepten-5-onu i etanoloaminy.Powstaly l-cMiaro-'N-(2-hydiroiksy-etylo)-ll01ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo temperaturze topnienia 123—125°C. Przez reak¬ cje tego zjawska z l-rtoulenosulfochlorku oitrzymu- jesie l-chloro-iN-(2-itoKyilDksy-e(tyilo)-10,l!l-dwiuwodo- ro-5H-dwubenzo(a*d)cyklohepten-5-imine o tempe¬ raturze topnienia 106—108°C, Przyklad III. Wytwarza sie tabletki o naste¬ pujacym skladzie: 3-chloro-N-(2-dfwuetyloaminoetylo)-10Jll-dwuwo- doro^H-dwubenMa,dJcyklohepteno-5-iminaJ0 mg cukiermlekowy 63 mg skrobia kukurydziana 74 mg talk - 2,7 mg stearynian magnezowy 0,3 mg 40 40 150 mg Substancje czynna miesza sie z cukrem mleko¬ wym i skrobia kukurydziana i granuluje za pomo¬ ca etanolu z wysuszonego granulatu, po dodaniu l< talku prasuje sie tabletki.Przyklad IV. Wytwarza sie kapsulki o naste¬ pujacym skladzie: N-t(2-dwume!tyloamino-etylo)-5H-dwubenzo(a,d) cy- klohepteno-5-imina 25 mg w laktoza 150 mg skrobia kukurydziana 30 mg talk 5 mg , 210 mg Przyklad V. Wytwarza sie drazetki o naste- *° pujacym skladzie: l-chloro-N-(2-dwuetyloamino-etylo)-10, 11-dwuwo- doiro^H-dwuibenizo(a4)cyklohepteno^5-imina mg mannit 100 mg skrobia kukurydziana 20 mg talk 5 mg 150 mg Substancje czynna z mannitem przesiewa sie przez sito (wielkosc oka 0,23 mm). Ze skrobi kuku¬ rydzianej przyrzadza sie 10% wodny kleik i miesza jednorodnie z mieszanina mannitu i substancji czynnej. Wilgotna mase przesiewa sie przez sito (wielkosc oka 1,0 mm). Wytworzony granulat suszy ^ sie, i po dodaniu talku do rdzeni, które w znany sposób za pomoca drazowania pokrywa sie war¬ stwa cukru, prasuje.Przyklad VI. Wytwarza sie tabletki o naste¬ pujacym skladzie: l-bromo-Nn(2-dwuetyloaniino-eitylo)-10,ll-dwuwodo- doiro^5H-dwubenzo{a4)cyWohepteno-5-imina mg mg 115 mg kwas krzemowy cukier mlekowy skrobia kukurydziana stearynian magnezowy 50 mg mg 210 mg Z substancji czynnej mieszanej dokladnie z pozo-* stalymi skladnikami i zgranulowanej prasuje sie ^ tabletki. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania trójpiersoieniowych imin o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe ety- M lenowa, grupe winylenolwa, lub grupe oksymetylenowa lub girupe tiometylenowa, RL i R2 oznacza Wpozycji 1, 2 — lub 3 atom wodoru, chlorowce, grupecyjanowa, lub grutpe tróijtflucirometylowa, R8 i R4niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe mety- 610 Iowa lub etylowa ai n oznacza liczbe calko- wiiita 2 lub 3, jak równiez soli addycyj¬ nych tych zwiazków, z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X, R1} Rj i n posiadaja powyzej podane 65 znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, nizsza gru-84 604 pe alkilosulfonyloksylowa lub grupe fenylosufony- loksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R8 i R4 posiadaja powyzej podane znaczenie, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem. 8
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika.
3. Sposób wedlug zasta. 2 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci aromatycznego weglowodoru, jak benzen lub toluen. Wzór Ni /"' VR4 ERRATA lam i, wiersz 5 jest: tiometyleowa powinno byc: tiametylenowa lam,: 7, wiersz 1 jest: pe ailkilosuLfonyloksylowa lub grupe fenylosufony- powinno byc: pe alkilosulfonyloksylowa lub grupe fenylosulfony- LZG Z-d Nr 2 — 1246/77 110 egz. form. A-4 Cena 10 zl CZYTELNIA Urzed* Polewfowftgo PL