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DE69003200T2 - Arylsubstituierte Aminderivate verwendbar in der Krebstherapie. - Google Patents

Arylsubstituierte Aminderivate verwendbar in der Krebstherapie.

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Publication number
DE69003200T2
DE69003200T2 DE90306612T DE69003200T DE69003200T2 DE 69003200 T2 DE69003200 T2 DE 69003200T2 DE 90306612 T DE90306612 T DE 90306612T DE 69003200 T DE69003200 T DE 69003200T DE 69003200 T2 DE69003200 T2 DE 69003200T2
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DE
Germany
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group
hydrogen
formula
halogen
compound
Prior art date
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DE90306612T
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English (en)
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DE69003200D1 (de
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Esther Yu-Hsuan Chao
Morton Harfenist
Ann Christie King
Oscar William Lever
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Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB898914040A external-priority patent/GB8914040D0/en
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Priority claimed from GB898914060A external-priority patent/GB8914060D0/en
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter arylsubstituierter Aminderivate für die adjuvante Chemotherapie gegen Tumore, die gegen zahlreiche Arzneimittel resistent sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen für eine Verstärkung der therapeutischen Wirkung zahlreicher Antitumormittel.
  • Vollständige Heilungen verschiedener Tumore wie Leukämien, Lymphome und solider Tumore mittels chemotherapeutischer Mittel sind wegen der heterogenen Sensibilität von Tumorzellen gegen jedes Antitumormittel selten. Die Krebschemotherapie versagt auch wegen der intrinsischen Resistenz der Tumore gegen zahlreiche Arzneimitteltherapien. In anderen Fällen kann ein Tumor gegen Antitumormittel resistent werden, die in einer früheren Behandlung verwendet worden waren. Die therapeutischen Wirkungen dieser Mittel sind dann eliminiert. Ein noch schwerwiegenderes Problem ist die Tatsache, daß Tumorrezidive nicht nur gegen die Antitumormittel, die bei den früheren Behandlungen verwendet worden waren, resistent sind, sondern auch eine Resistenz gegen andere Antitumormittel zeigen, die mit dem früher verwendeten Mittel weder der chemischen Struktur nach noch hinsichtlich des Wirkungsmechanismus verwandt sind. Dieses Phänomen wird zusammengefaßt als Multidrug-Resistenz (MDR) bezeichnet und trägt in weitem Umfang zu den Fehlschlägen bei der Krebsbehandlung in der Klinik bei.
  • Die wichtigste dokumentierte Ursache der Multidrug-Resistenz ist eine Überexpression eines Membranglykoproteins (des Multdrug-Transporters), welches für das Herauspumpen strukturell verschiedener Antitumormittel aus den Zellen verantwortlich ist. Siehe Houseman et al., A Molecular Genetic Approach to the Problem of Drug Resistance in Chemotherapy, 504-517 (1987) (Academic Press Inc.); R. Fine and B.Chabner, Multidrug Resistence, in Cancer Chemotherapie 8, 117-128 (Herausgeber H. Pinedo und B. Chabner, 1986).
  • Tumorzellen, die erhöhte Konzentrationen des Multidrug-Transporters exprimieren, akkumulieren Antitumormittel intrazellulär viel weniger als Tumorzellen mit niedrigen Konzentrationen dieses Enzyms. Es wurde dokumentiert, daß der Grad der Resistenz bestimmter Tumorzellen sowohl mit einer erhöhten Expression des Drug-Transporters als auch mit der verringerten Akkumulation von Antitumormitteln korreliert. Siehe M. Gottesman und I. Pastan, J. Biol. Chem. 263, 12163 (1988); siehe auch A. Fojo et al., Cancer Res. 45, 3002 (1985). Diese Form der Multidrug-Kreuzresistenz umfaßt Mittel, die von Naturprodukten abgeleitet sind, wie die Vinca-Alkaloide, die Anthracycline, die Epipodophyllotoxine, Actinomycin D und Plicamycin. Siehe I. Pastan und M. Gottesman, New England J. Med. 1388, 1389 Table 1 (28. Mai 1987).
  • Von den Adenocarcinomen, die aus dem Gewebe der Nebenniere, der Niere, der Leber, des Dünndarms und des Dickdarms stammen, ist es allgemein bekannt, daß sie eine inhärente Kreuzresistenz gegen chemisch nicht verwandte chemotherapeutische Mittel aufweisen. Siehe M. Gottesman und I. Pastan, Ref. wie oben, 12165; siehe auch A. Fojo et al., J. Clin. Oncol. 5, 1922 (1987). Diese Gewebe exprimieren normalerweise höhere Konzentrationen des Multidrug-Transporters. Andere Tumore, von denen dokumentiert ist, daß sie hohe Konzentrationen des Multidrug-Transporters exprimieren, um-fassen pankraetische Tumore, Carcinoide, chronisch myeloische Leukämien in der Blastenkrise, und kleinzellige Bronchialcarcinome. Tumore, von denen dokumentiert ist, daß sie anfangs auf Arzneimittel ansprechen, dann aber arzneimittelresistent werden, umfassen Neuroblastome, Phäochromocytome, akute lymphatische Leukämien bei Erwachsenen, akute nicht lymphatische Leukämien bei Erwachsenen, nodöse wenig differenzierte Lymphome, Mammacarcinom und Ovarialcarcinom.. Von dem National Cancer Institute wird geschätzt, daß etwa eine halbe Million von Tumorproben pro Jahr wegen den abweichenden Konzentrationen der Expression von Multidrug-Transportern arzneimittelresistent werden. Siehe Goldstein et al., Expression of Multidrug Resistance Gene in Human Cancers, J. National Cancer Institute 81, 116 (1988).
  • Erhöhte Expression des Multidrug-Transporters in diesen Tumoren würde zu verringerten intrazellulären Konzentrationen der Antitumormittel in dem Tumor führen und wurden eine Unterdrückung der chemotherapeutischen Wirksamkeit verursachen. Tumore mit erhöhten Konzentrationen des Multidrug-Transporters würden therapeutische Dosen von Antitumormitteln benötigen, die weit über denjenigen von Tumoren liegen, die geringere Konzentrationen des Multidrug-Transporters aufweisen. Mittel, die das aktive Herauspumpen der Antitumormittel durch den Multidrug-Transporter verhindern, oder Mittel, welche die Wirksamkeit der Chemotherapeutica potenzieren, würden die Wirksamkeit verschiedener Antitumormittel auf die Tumorzellen verstärken. Als Ergebnis der Untersuchung der Erfinder wurde überraschenderweise gefunden, daß die hier offenbarten Verbindungen, wenn sie zusammen mit einem Antitumormittel verwendet werden, beachtlich den therapeutischen Effekt des Antitumormittels steigern können, und daß die "Multiple Drug"-Resistenz durch Steigerung der Empfindlichkeit gegenüber Actinomycin D sich auflösen kann.
  • Eine Anzahl von Mitteln, die klinisch als Calcium-Kanalblocker, Calmodulininhibitoren und als Antiarrhymica verwendet werden, unterstützen die Wirkung von Antitumormitteln gegen resistente Tumorzellen, siehe Tsuruo et al., Cancer Res. 44, 4303 (1984); 43, 2267 (1983). Verapamil, Caroverin, Clomipramin, Trifluoperazin, Prenylamin, Diltiazem, Nicardipin und Chinidin steigern die Wirkung von Antitumormitteln gegen resistente Nebenlinien von murinen Leukämiezellen. Die meisten Mittel, welche die Wirksamkeit von Antitumormitteln potenzieren, sind Calciumantagonisten, und die gefährlichen kardiotoxische Wirkung, welche während der Behandlung auftritt, hat ihre klinische Brauchbarkeit begrenzt. Obwohl die Erfinder nicht wünschen, durch irgendeine Theorie über die Wirkung der vorliegenden Erfindung gebunden zu werden, wird festgestellt, daß von den potenzierenden Mitteln, die hier offenbart werden, nicht bekannt ist, daß sie einen Calciumantagonismus aufweisen. Nichtsdestoweniger haben die Erfinder nun festgestellt, daß diese Mittel die intrazelluläre Konzentration von antineoplastischen Arzneimitteln in Tumorzellen, die den Multidrug-Transporter überexprimieren, erhöhen. Die Sensibilisierung von arzneimittelresistenten Tumoren und die Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen des Antitumormittels spielen sich wahrscheinlich mit einem Mechanismus ab, der von dem Calciumantagonismus verschieden ist.
  • Die Europäische Patentschrift EP-03 61 485 beschreibt die Verwendung bestimmter Flupenthixol-Derivate und analoger Verbindungen zum Sensibilisieren "Multidrug"-resistenter Zellen gegen Antitumormittel. Diese Verbindungen enthalten eine -S- Brücke in dem heterocyklischen kondensierten Ringsystem.
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der unten angegebenen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als ein Mittel zur Steigerung des therapeutischen Effekts eines antineoplastischen Mittels zur Verfügung:
  • worin A eine Gruppe ausgewählt aus
  • darstellt; und
  • X -CH- oder -N-,
  • R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe oder eine durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe und
  • R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Benzyloxy, eine Gruppe -R&sup7;COOR&sup8; (in der R&sup7; eine Einfachbindung oder einen C&sub1;&submin;&sub7; bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellen) oder eine Gruppe -R&sup7;CONR8aR8b (in der die Reste R8a und R8b beide ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder zusammen mit dem stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-6 gliedrigen gesättigten heterocyklischen Ring darstellen), bedeuten;
  • R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder
  • R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-6 gliedrigen gesättigten heterocyklischen Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom, das seinerseits durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, enthalten kann, bedeuten,
  • R&sup5; und R&sup6; beide ein Wasserstoffatom oder zusammen eine verbindende Gruppe zwischen den aromatischen Ringen, ausgewählt aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -NHCH&sub2;- oder -CH&sub2;NH-, bedeuten, n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und p und q unabhängig voneiander ganze Zahlen von 1 bis 4 sind; unter der Voraussetzung daß
  • (a) A nicht -CH&sub2; (CH&sub2;)n ist, falls R&sup5; und R&sup6; eine verbindende Gruppe bilden, und
  • (b) R² nicht Wasserstoff oder -CH=CHCO&sub2;H ist, falls A eine Gruppe C=CH(CH&sub2;)n- darstellt und n 1, R¹ Methyl, NR³R&sup4; Pyrrolidino und R&sup5; und R&sup6; beide Wasserstoff bedeuten.
  • In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet vorzugsweise zumindest einer der Reste R¹ und R² ein Halogenatom.
  • Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder -Alkoxygrupe kann gerade oder verzweigt sein und kann z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy bedeuten.
  • Ein C&sub1;&submin;&sub7; bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist bevorzugt ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder ein C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylrest.
  • Eine heterocyklische Gruppe kann z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-piperazino oder Morpholino sein.
  • Auf die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze wird im folgenden als "potenzierende Mittel" verwiesen werden.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung des therapeutischen Effekts eines antineoplastischen Mittels vor.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon für die Steigerung der Sensibilität eines Tumors für ein antineoplastisches Mittel, wenn der Tumor gegen das antineoplastische Mittel resistent ist, durch Verabreichung eines potenzierenden Mittels gleichzeitig mit einem antineoplastischen Mittel an den Patienten, bei dem der resistente Tumor vorhanden ist. Die Resistenz gegen das antineoplastische Mittel kann (a) eine intrinsische Eigenschaft des Tumors sein, oder (b) sich als Reaktion auf eine frühere Behandlung mit demselben antineoplastischen Mittel oder mit einem anderen antineoplastischen Mittel, das fähig ist, eine Multidrug-Resistenz hervorzurufen, entwickeln.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon für die selektive Hemmung des Wachstums von Tumorzellen bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei dem Patienten ein antineoplastisches Mittel und ein potenzierendes Mittel gemeinsam verabreicht wird. Das potenzierende Mittel wird in einer Menge verabreicht, die wirksam ist , um a) die Menge des benötigten antineoplastischen Mittels so zu reduzieren, daß die gleiche wachstumshemmende Wirkung auf die Tumorzellen durch das antineoplastische Mittel erreicht wird, wie sie ohne gleichzeitige Verabreichung des potenzierenden Mittels erreicht würde; oder um b) die Entwicklung einer Multidrug-Resistenz in den Tumorzellen nach einer Behandlung mit dem antineoplastischen Mittel über eine Zeit hinweg zu verhindern.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Verhinderung einer "Multple Drug"-Resistenz bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, durch Verabreichung eines potenzierenden Mittels in einer zur Bekämpfung der "Multiple Drug"-Resistenz wirksamen Menge.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung einer "Multiple Drug"-Resistenz in Tumoren vor, welches die Sensibilität eines resistenten Tumors für ein antineoplastisches Mittel steigert und/oder das Wachstum der Tumorzellen hemmt.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist diejenige der unten angegebenen Formel (II) und der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon:
  • worin
  • R&sup9; Halogen (z.B. Chlor oder Brom),
  • R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen (z.B. Chlor, Brom), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. -OCH&sub3;), -OCH&sub2;C&sub6;H&sub5; oder -CH=CHCO&sub2;R¹², wobei R¹² C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, vorzugsweise Ethyl, ist, und
  • R¹¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, z.B. -CH&sub3;, -CH&sub2;CH=CH&sub2; oder -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3;, bedeuten.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II) umfassen:
  • (A) 1-(3-Brom-4'-chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazin;
  • (B) (E)-3-(4-Chlor-α-(4-methyl-1-piperazinyl)-zimtsäureethylester;
  • (C) 1-(3-Benzyloxy-4'-chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazin;
  • (D) 1-(3-Benzyloxy-4'-chlorbenzhydryl)-4-(3-methylbenzyl)piperazin;
  • (E) 1-(2-Brom-4'-chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazin
  • (F) 1-[α-(4-Bromphenyl)-3-methoxybenzyl]-4-methylpiperazin; und
  • (G) 1-[α-(4-Chlorphenyl)-3-methoxybenzyl]-4-allylpiperazin;
  • und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere die Dihydrochloride.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist diejenige der unten angegebenen Formel (III) und der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon:
  • worin R¹³ eine C&sub1;&submin;&sub7; bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe (z.B. eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe) oder eine Einfachbindung, R¹&sup4; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • R¹&sup5; Wasserstoff, Halogen (z.B. Brom, Chlor oder Fluor), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, R¹&sup6; und R¹&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4 bis 6 gliedrige gesättigte heterocyklische Gruppe (z.B. Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino) bedeuten und jeder Rest A' ein Wasserstoffatom oder -A'C-CA'- die Gruppe -C=C- darstellt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind diejenigen der Formel (IIIA)
  • in der R¹&sup8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Ethyl) bedeutet.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (III) umfassen:
  • (J) (E)-3-(6-[3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)-prop-1E-enyl]-2-pyridyl)- acrylsäureethylester-oxalat;
  • (E)-3-(6-(E)-3-(1-Pyrrolidinyl-1-(4-tolyl)-1-propenyl)-2-pyridyl)- acrylsäureisopropylester; und
  • (E)-3-(6-(E)-3-(1-Pyrrolidinyl-1-(4-tolyl)-1-propenyl)-2-pyridyl)- acrylsäurebutylester.
  • Diese Verbindungen werden als neu angesehen und bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung. Diese und andere Verbindungen der Formel (III) können mittels der allgemeinen Methoden, wie sie im US-A- 4.650.807 und im EP-B-85 959 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist diejenige der unten angegebenen Formel (IV) und der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon:
  • worin
  • R¹&sup9; -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -NHCH&sub2;- oder -CH&sub2;NH-,
  • Y Wasserstoff oder Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom) in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung,
  • Y' Wasserstoff oder Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom) in 7-, 8-, 9- oder 10-Stellung bedeuten,
  • n 0 bis 3 ist und
  • p und q beide 1 bis 4 sind und
  • R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4 bis 6 gliedrigen heterocyklischen Ring bedeuten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IV), in denen R¹&sup9; -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;O- oder -OCH&sub2;-,
  • p und q 1,
  • n 1 oder 2, und
  • R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolidino bedeuten.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) umfassen:
  • (K) (Z)-3-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e)oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin-trihydrochlorid
  • (L) (E)-3-(2-Brom-5,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin-3/2-hydrochlorid
  • (M) (Z)-3-(9-Brom-5,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin
  • (N) (Z)-3-(4-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-Yliden)-N,N-dimethylpropylamin
  • (O) (Z)-3-(3-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden) -N,N-dimethylpropyliden
  • (P) (Z)-1-[2-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-ethyl]- pyrrolidin
  • (Q) (Z)-1-[3-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]- pyrrolidin
  • (R) (Z)-1-[2-(6,11-Dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-ethyl]-pyrrolidin
  • (S) (Z)-3-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N-N-diethylpropylamin
  • (T) 1-[2-(4-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-ethyl]- pyrrolidin
  • (U) (E)-1-[3-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]- pyrrolidin
  • (V) (E)/(Z)-3-(8-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N- dimethylpropylamin
  • (W) (Z)-1- [3-(9-Brom-6,11 dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]pyrrolidin
  • (X) (E)-3-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-diethylpropylamin
  • (Y) (Z)-1-[3-2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]pyrrolidin
  • (Z) (E)-3-(2-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin
  • (AA) (Z)-3-(2-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b-e]oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin
  • (AB) (E)-1-[3-(2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]pyrrolidin
  • (AC) (E)-1-[3-(2-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]pyrrolidin
  • (AD) (Z)-1-[3-(2-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]pyrrolidin
  • (AE) (Z)-3-(2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N- dimethylpropylamin
  • (AF) (E)-3-(2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N- dimethylpropylamin 70% und (Z)-Isomeres 30%; und (AG) Doxepin
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Von bestimmten Verbindungen der Formel IV wird angenommen, daß sie neu sind und/oder daß von ihnen bisher irgendwelche therapeutische Verwendbarkeit nicht beschrieben wurde. Diese Verbindungen und ihre Verwendbarkeit als therapeutische Mittel bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, wie weiter unten detaillierter erläutert wird.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung ist diejenige der unten angegebenen Formel (V) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon:
  • worin R²² Halogen (z.B. Chlor,Brom), -COOH, -CH=CH-COOH, -CH&sub2;COOH oder -(CH&sub2;)&sub2;COOH,
  • R²³ Wasserstoff, Halogen (z.B. Chlor, Brom), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, bedeuten, und
  • R²&sup4; und R²&sup5; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten oder NR²&sup4;R²&sup5; Pyrrolidino ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind diejenigen Verbindungen der Formel (VI):
  • worin R²² Halogen, -COOH, -CH=CH-COOH, CH&sub2;COOH oder -(CH&sub2;)2COOH bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (VI) umfassen:
  • (AH) (E)-3-(6-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-methoxybenzylamino)2-pyridyl)- acrylsäure und
  • (AI) N-(5-Brom-2-pyridyl)-N-(4-methoxybenzyl)-N',N'-dimethyl-1,2- ethandiamin, sein Hydrobromid und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Die Verbindungen (AH) und (AI) können in der Weise hergestellt werden, wie sie im UA-A-4.590.199 von Cokar und Findley beschrieben ist (siehe die Beispiele 1 und 2).
  • Eine bevorzugte Gattung von "Multiple Drug"-resistenten Tumorzellen, die mit der Methode der vorliegenden Erfindung behandelt werden sollen, sind Multidrug-resistente Zellen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie durch Vermittlung des Multidrug-Transporters die antineoplastischen Mittel aus den Tumorzellen herauspumpen. Das Multidrug-Transporterprotein wird von M. Gottesman und I. Pastan, Ref. wie oben angegeben, beschrieben. So sind die mittels der vorliegenden Erfindung behandelten Tumorzellen vorzugsweise solche, die (a) durch die Expression des Multidrug-Transporterproteins in hohen Konzentrationen, oder (b) durch die Fähigkeit, das Multidrug-Transporterprotein nach Selektion durch ein antineoplastisches Mittel zu exprimieren, gekennzeichnet sind.
  • Typische Beispiele von Tumorzellen, welche den Multidrug-Transporter in hohen Konzentrationen exprimieren (intrinsisch resistente Zellen) sind Adenocarcinomzellen, Pankreastumorzellen, Carcinoidtumorzellen, chronisch myeloische Leukämiezellen in der Blastenkrise und kleinzellige Lungencarcinomzellen.
  • Typische Beispiele von Tumorzellen, welche die Fähigkeit besitzendas Multidrug-Transporterprotein nach Selektion durch ein Antikrebsmittel zu exprimieren, sind Neuroblastomzellen, Pheochromocytomzellen, akute lymphatische Leukämiezellen von Erwachsenen, akute nicht lymphatische Leukämiezellen von Erwachsenen, nodöse wenig differenzierte Lymphomzellen, Mammacarcinomzellen und Ovarialcarcinomzellen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Tumorzellen für eine Behandlung gemäß der vorliegenden Erfimdung sind die Adenocarcinome, einschließlich der Adenocarcinome der Nebenniere, der Niere, der Leber, des Dünndarms und des Dickdarms, wobei die Adenocarcinomzellen der Niere besonders bevorzugt sind.
  • Bevorzugte antineoplastische Mittel zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind solche, gegen die durch Multidrug-Transporter vermittelte Multidrug-resistente Zellen eine Resistenz-entwickeln. Typische Beispiele für solche antineoplastische Mittel sind Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine, Anthracyclinantibiotika, Actinomycin D, Plicamycin, Puromycin, Gramicidin D, Taxol, Colchicin, Cytochalasin B, Emetin, Maytansin und Amsacrin (oder "mASMA"). Bevorzugt sind Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine, Anthracyclinantibiotika, Actinomycin D und Plicamycin.
  • Die Klasse der Vincaalkaloide wird in Goodman and Gilman : The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1277-1280 (7th ed. 1985) (im folgenden "Goodman and Gilman" genannt) beschrieben. Typische Beispiele für die Vincaalkaloide sind Vincristin, Vinblastin und Vindesin.
  • Die Klasse der Epipodophyllotoxine wird in Goodman and Gilman, Ref. wie oben, auf 1280-1281 beschrieben. Typische Beispiele für die Epipodophyllotoxine sind Etoposid, Etoposid-orthochinon und Teniposid.
  • Die Klasse der Anthracyclinantibiotika wird in Goodman and Gilman, Ref. wie oben, auf 1283-1285 beschrieben. Typische Beispiele für die Anthracyclinantibiotika sind Daunorubicin, Doxorubicin, Mitoxantraon und Bisanthren. Daunorubicin und Doxorubicin werden bevorzugt.
  • Actinomycin D, auch Dactinomycin genannt, wird in Goodman and Gilman, Ref. wie oben, auf 12181-1283 beschrieben. Plicamycin, auch Mithramycin genannt, wird in Goodman and Gilman, Ref. wie oben, beschrieben.
  • Der Ausdruck "gemeinsam verabreicht", wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß das antineoplastische Mittel und das potenzierende Mittel entweder (a) zeitlich gleichzeitig (gegebenenfalls durch Formulierung der beiden in einem gemeinsamen Träger) oder (b) zu verschiedenen Zeitpunkten im Lauf eines gemeinsamen Behandlungsprogramms verabreicht werden. Im letzteren Fall werden die beiden Verbindungen zu Zeitpunkten verabreicht, die nahe genug beieinander liegen, um dem potenzierenden Mittel die Steigerung der selektiven wachstumshemmenden Wirkung des antineoplastischen Mittels auf die Tumorzellen zu ermöglichen.
  • Patienten, die mittels der Methode der vorliegenden Erfindung behandelt werden sollen, umfassen humane und tierische (z.B. Hund, Katze, Kuh, Pferd) Patienten, und es handelt sich bevorzugt um Säugetiere.
  • Das potenzierende Mittel wird in einer Dosis verabreicht, die ausreicht,um die Wirksamkeit des Antikrebsmittels zu steigern. Das potenzierende Mittel wird vorzugsweise mit einer Gesamtmenge pro Tag verabreicht, die nicht über etwa 50 mg/kg Körpergewicht, mehr bevorzugt nicht über etwa 25 mg/kg und besonders bevorzugt nicht über etwa 5 mg/kg liegt. In Bezug auf die Minimaldosis wird das potenzierende Mittel vorzugsweise mit einer Gesamtmenge pro Tag verabreicht, die mindestens bei etwa 0,01 mg/kg, mehr bevorzugt mindestens bei etwa 0,1 mg/kg und besonders bevorzugt mindestens bei etwa 1 mg/kg liegt. Das potenzierende Mittel kann einmal oder mehrmals pro Tag verabreicht werden.
  • Wie oben bemerkt, können die Verbindungen der Formel (I) als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verabreicht werden. Falls sie medizinisch verwendet werden, sollten die Salze der Verbindungen der Formel (I) pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbar sein, aber pharmazeutisch nicht annehmbare Salze können zweckdienlich verwendet werden, um die freie Wirksubstanz herzustellen oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, sie sind nicht vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen. Solche pharmakologisch und pharmazeutische annehmbare Salze umfassen diejenigen, die aus den folgenden Säuren hergestellt werden, ohne jedoch auf diese begrenzt zu sein: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure Maleinsäure, Essigsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Citronensäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Als pharmazeutisch annehmbare Salze können auch Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze hergestellt werden, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze der Carboxylgruppen. So stellt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen zum Gebrauch sowohl in der Veterinärmedizin als auch in der Humanmedizin zur Verfügung, die das potenzierende Mittel zusammen mit einer oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägersstoffen und gegebenenfalls mit beliebigen anderen therapeutischen Inhaltsstoffen umfassen. Die Trägerstoffe müssen in dem Sinne pharmazeutisch annehmbar sein, daß sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich und für ihren Empfänger nicht allzu schädlich sind.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls ein Antikrebsmittel enthalten, vorzugsweise eines der oben beschriebenen Mittel. So eine Formulierung ist für die gemeinsame Verabreichung eines Antikrebsmittels und eines potenzierenden Mittels in einem Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, brauchbar.
  • Die Formulierungen umfassen solche, die für eine orale, rektale, topische, nasale, ophthalmische oder parenterale (einschließlich subcutaner, intramuskulärer und intravenöser) Verabreichung geeignet sind. Für die orale und parenterale Verabreichung geignete Formulierungen werden bevorzugt.
  • Die Formulierungen können zweckdienlich in Form von Dosiseinheiten vorliegen und können mit den Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Alle Verfahren umfassen die Stufe des Vereinigens des Wirkstoffs mit einem Träger, der aus einem oder mehreren Hilfsstoffen besteht. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger, mit einem feinverteilten festen Täger oder mit beiden hergestellt ünd das Produkt anschließend erforderlichenfalls zu der gewünschten Formulierung gestaltet.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können in getrennten Einheiten, wie Kapseln, Oblatenkapseln, Tabletten oder Pastillen vorliegen, wobei jede eine vorher festgelegte Menge des potenzierenden Mittels in Form eines Pulvers oder Granulats enthält; oder als Suspension in Wasser oder in einer nicht wässrigen Flüssigkeit, beispielsweise als Sirup, Elixier, Emulsion oder Arzneitrank.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Gießen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Pressen in einem geeigneten Apparat hergestellt werden, wobei der Wirkstoff in einer frei fließenden Form, z.B. als Pulver oder Granulat, vorliegt und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem den Zerfall beschleunigenden Mittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispergierungsmittel gemischt wird. Gegossene Tabletten , die aus einer Mischung des gemahlenen Wirkstoffs mit einem geeigneten Träger bestehen, können durch Gießen in einem geeigneten Apparat hergestellt werden.
  • Ein Sirup kann durch Zugabe des Wirkstoffs zu einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Zuckers, z.B. von Saccharose, hergestellt werden, zu der auch beliebige Hilfsstoffe zugesetzt werden können. Solche Hilfsstoffe können Geschmackstoffe, geeignete Konservierungsmittel, ein Mittel, welches das Auskristallisieren des Zuckers verzögert, und ein Mittel, das die Löslichkeit beliebiger anderer Inhaltsstoffe steigert, wie ein mehrwertiger Alkohol, z.B. Glycerin oder Sorbit, umfassen.
  • Für eine parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten zweckmäßig eine sterile wässrige Zubereitung des Wirkstoffs, die bevorzugt mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
  • Formulierungen für einen Nasenspray umfassen gereinigte wässrige Lösungen des Wirkstoffs mit Konservierungsmitteln und isotonischen Mitteln. Solche Formulierungen werden bevorzugt auf einen mit der Nasenschleimhaut verträglichen pH-Wert und isotonischen Zustand eingestellt.
  • Formulierungen für eine rektale Verabreichung können als Suppositorien mit einem geeigneten Träger, wie Kakaobutter, hydrierte Fette oder hydrierten Fettsäure, vorliegen.
  • Ophthalmische Formulierungen werden auf eine ähnliche Weise wie die Nasensprays hergestellt, nur daß der pH-Wert und die isotonischen Faktoren so eingestellt werden, daß sie denen des Auges entsprechen.
  • Topische Formulierungen enthalten den Wirkstoff in einem oder mehreren Trägern, wie Mineralöl, Petroleum, Polyalkoholen oder anderen Grundstoffen für topische pharmazeutische Formulierungen gelöst oder suspendiert. Die Zugabe von anderen Hilfsstoffen, siehe unten, kann wünschenswert sein.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten Inhaltsstoffen können die Formulierungen der vorliegenden Erfindung ferner einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Verdünnungsmitteln, Puffersubstanzen, Geschmackstoffen, Bindemitteln, den Zerfall beschleunigenden Mitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidantien) und ähnlichen.
  • Von bestimmten Verbindungen der obigen Formel (IV) wurde eine therapeutische Verwendbarkeit beschrieben, z.B. im US-A-3.420.851, in erster Linie als psychotherapeutische Mittel. Andere wurden als Zwischenprodukte ohne therapeutische Verwendbarkeit beschrieben, z.B. im US-A-4.871.865. Von einer Anzahl der Verbindungen der Formel (IV) wird jedoch angenommen, daß sie neu sind.
  • So stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel (IVa) zur Verfügung, wie sie für die obige Formel (IV) definiert sind, unter der Voraussetzung, daß
  • a) wenn R¹&sup9; -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;O- oder -OCH&sub2;- ist, p und q beide 1 sind und einer der Reste Y und Y' Halogen ist, dann der andere nicht Wasserstoff ist,
  • b) wenn R¹&sup9; -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;O- ist, p und q beide 1 sind und Y und Y' Wasserstoff oder Halogen sind, dann n nicht 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, die eine neue Verbindung der Formel (IVa) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon enthalten, ebenso Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (IVa), wie sie weiter unten detaillierter beschrieben werden.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (IVb), wie sie für die obige Formel (IV) definiert ist, oder eine pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als therapeutisches Mittel zur Verfügung, unter der Voraussetzung, daß,
  • wenn R¹&sup9; -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;O- ist, p und q beide 1 und die Reste Y und Y'Wasserstoff oder Halogen sind, dann n nicht 2 ist.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, fallen ebenfalls unter den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) können formuliert werden, wie es oben beschrieben wurde.
  • Zusätzlich zu ihrer Verwenbarkeit für die Steigerung des therapeutischen Effekts von Antikrebsmitteln sind die Verbindungen der Formeln (IVa) und IVb) als Antihistamine und als Antiasthmamittel verwendbar.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (IV) können in der unten beschriebenen Weise hergestellt werden, oder mittels Verfahren, die für den Fachmann ersichtlich sind.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann mittels der Wittig-Methode (siehe z.B. US-A-3.354.155 und 3.509.175) durch Umsetzung einer Verbindung der unten angeführten Formel (VIII) mit einem Wittig-Reagens hergestellt werden.
  • Das Wittig-Reagens, (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P=CH(CH&sub2;)nNR²&sup0;R²¹, wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (C&sub6;H&sub5;)&sub3;PCH&sub2;(CH&sub2;)nR²&sup0;R²¹ mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyllithium, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel , wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, bei Raumtemperatur oder einer nahe dabei liegenden Temperatur hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können beispielsweise unter Anwendung der im US-A-4.871.865 beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann auch über eine Grignard-Reaktion hergestellt werden (sieh z.B. BE-A-623.529), bei welcher ein Grignard- Reagens, nämlich R²&sup0;R²¹NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;MgHal, wobei Hal ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird, gefolgt von einer Dehydratisierung mit einer starken Säure.
  • Verbindungen der Formel (IV) können auch aus anderen Verbindungen der Formel (IV) durch Austausch ihrer Halogenatome hergestellt werden. Ein Verfahren für den Halogenaustausch ist die Finkelstein'sche Halogenid-Aaustauschreaktion. Gewöhnlich wird der Austausch von Chlor oder Brom an aromatischen Ringen gegen Jod unter Verwendung eines Metalljodids wie Kupfer(I)- jodid oder gegen Fluor unter Verwendung eines Metallfluorids, wie Silber(I)fluorid, in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Chinolin oder N,N-Dimethylformamid unter Erhitzen durchgeführt. Eine Bromverbindung kann in das entsprechende Chloranaloge entweder unter Verwendung eines Metallchlorids, wie Kupfer(I)chlorid oder Lithiumchlorid, in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Picolin oder Dimethylsulfoxid, unter Erhitzen (100-103ºC), oder mittels Chlor in Form seines Radikals unter Bestrahlung bei einer Temperatur von 30-50ºC überführt werden. Eine Bromverbindung kann auch in ihr Jodanaloges durch Austausch des Broms gegen ein Metall unter Verwendung eines Metallalkyls wie n-Butyllithium in einem Etherlösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran bei einer niedrigen Temperatur (z.B. -78ºC) und anschließende Umsetzung der Metallverbindung mit Jod in der Kälte, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, um die Jodierung zu vervollständigen, überführt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können auch aus Verbindungen der Formel (IX), in der R¹&sup9;, R²&sup0; und R²¹ die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, durch direkte Halogenierung erhalten werden.
  • Die Halogenierung wird vorzugsweise mit Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure, Methanol oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. In unpolaren Lösungsmitteln kann die Reaktion durch Zugabe von Reagentien wie Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure katalysiert werden. Der katalytische Effekt von Spuren von Lewissäuren, die der Reaktionslösung zugegeben werden, kann verwendet werden, beispielsweise von Zinkchlorid oder Eisen(III)chlorid bei Chlorierungen, und von metallischem Eisen, das FeBr&sub3; bildet und oft zu Bromierungsmischungen zugegeben wird. Siehe z.B. F. Carey and R. Sundberhg, Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis 260-63 (1977).
  • Die neuen Verbindungen der Formel (IV) und die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten, besitzen eine antiallergische Wirksamkeit und können für die gleichen Indikationen verwendet werden wie die klinisch verwendeten Antiasthmatika, nämlich die Bekämpfung der bronchokonstriktorischen und bronchospamischen Eigenschaften des allergischen Asthmas zu unterstützen und sie gegen induziertes Asthma und gegen die Symptome der Bronchokonstriktion und des Bronchospasmus, die von akuter oder chronischer Bronchitis herrühren, anzuwenden. Es wird angenommen, daß die Verbindungen und Zusammensetzungen die Freisetzung von Autocoiden (nämlich Histamin, Serotonin und ähnliche) aus den Mastzellen verhindern und direkt die Antigen-induzierte Bildung von Histamin hemmen. So können sie als Mastzellen-Stabilisatoren mit antihistaminischer Wirkung klassifiziert werden.
  • Die neuen Verbindungen und die neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen eine Antihistaminwirkung auf und können für die gleichen Indiktionen verwendet werden wie die klinisch verwendeten Antihistamine, nämlich die nachteiligen Symptome (die durch Freisetzung von Histamin verursacht werden) der verstopften Nase aufgrund von Schnupfen und vasomotorischer Rhinitis zu lindern und allergische Zustände einschließlich nasaler Allergie, Heuschnupfen, Urticaria, angioneurotischer Ödeme, allergischer Bindehautentzündung, Lebensmittelallergie, Reaktionen auf Arzneimittel und Sera, Insektenbisse und Stiche und Desensibilisierungsreaktionen symptomatisch zu bekämpfen. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können auch bei Zuständen verwendet werden, die auf ihre Antipruritiswirkung reagieren, einschließlich allergischer Dermatosen, Neurodermatitis, anogenitaler Juckreiz, und Pruritis unspezifischer Herkunft wie Ekzeme, und ausgelöst durch spezifischer Ursachen wie Windpocken, Lichtempfindlichkeit und Sonnenbrand. Die vorliegende Erfindung stellt also ein Verfahren für die symptomatische Behandlung von allergischen Zuständen durch Verabreichung einer wirksamen Menge der neuen Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verfügung, endogen freigesetztes Histamin durch Verabreichung einer wirksamen Menge der neuen Verbindungen und Zusammenetzungen zu antagonisieren.
  • Die Menge des Wirkstoffs, die für eine antiasthmatische oder antihistaminische Verwendung erforderlich ist, wird mit der gewählten Verbindung, dem Weg der Verabreichung und dem Zustand des behandelten Säugetiers variieren und unterliegt im Grunde dem Ermessen des Arztes. Eine geeignete orale Dosis des Wirkstoffs für ein Säugetier liegt im Bereich von 0,003 bis 1,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag; vorzugsweise von 0,04 bis 0,24 mg pro kg.
  • Die gewünschte Tagesdosis wird bevorzugt in Form von 1 bis 6 Teildosen dargeboten, die in geeigneten Intervallen tagsüber, so wie sie benötigt werden, verabreicht werden. Wenn drei Teildosen verwendet werden, so wird jede im Bereich von 0,014 bis 0,08 mg pro kg Körpergewicht liegen; beispielsweise liegt eine typische Teildosis einer solchen Verbindung beim Menschen zwischen 1 und 20 mg, z.B. 4 oder 8 mg.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Verfügung gestellt, um die vorliegende Erfindung zu erläutern, sie sollten nicht als ihre Begrenzung aufgefaßt werden. Die Temperaturen sind, wenn es nicht anderweitig festgestellt wird, in Celsiusgraden angegeben. Die Chromatographie wurde, wenn nicht anders angegeben, auf Waters Prep 500 Silicagel durchgeführt. In den Beispielen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • THF = Tetrahydrofuran
  • DMF = N,N-Dimethylformamid
    • BEISPIEL 1 (E)-3-(4-Chlor-α-(4-methyl-1-piperazinyl)-benzyl)-zimtsäureethylester (Verbindung 3)
  • 1-(3-Brom-4'-chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazin (siehe US-A- 4.757.074) (1,00 g, 2,63 mM) wurden in 12 ml trockenem THF unter Stickstoff gelöst und auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von 1,1 M n-Butyllithium in Hexan (2,4 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt. DMF (0,25 ml, 3,2 mM) wurde auf einmal zugegeben und die Reaktionsmischung auf -40 ºC anwärmen gelassen. Salzsäure (1,0 M, 20 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur angewärmt. Die Lösung wurde mit 20 ml Diethylether gewaschen und die etherische Waschflüssigkeit wurde verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gestellt und zweimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, 738 mg des rohen 1-(4-Chlor-3'- formylbenzhydryl)-4-methylpiperazin wurden als dunles Öl erhalten.
  • Triethylphosphonoacetat (0,59 ml, 3,0 mM) wurden tropfenweise in einen Kolben gegeben, der eine 50%ige Natriumhydriddispersion in Öl (128 mg, 2,7 mM) und 3,4 ml trockenes THF enthielt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten, oder bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte, gerührt. Die 738 mg des obigen rohen Aldehyds (etwa 2,2 mM) wurden in 9 ml trockenem THF gelöst und der Reaktionsmischung zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 15-ml 1,0 M Salzsäure verdünnt und mit 20 ml Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gestellt und zweimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, um 890 mg des rohen Zimtsäureesters zu erhalten, der mittels Silicagel-Chromatographie mit Dichlormethan/Ethanol/Triethylamin (100:0,5:0,1) gereinigt wurde, 560 mg eines Öls wurden erhalten. Das Produkt wurde mit ethanolischem Chlorwasserstoff in sein Dihydrochlorid überführt und das Salz wurde aus Diethylether kristallisiert, ein hygroskopisches weißes Salz wurde erhalten. Nach Trocknen im Vakuum wurden 412mg (32 % Gesamtausbeute) von (E)-3-(4-Chlor-α-(4-methyl-1-piperazinyl)- benzyl)-zimtsäureethylester in Form weißer Kristalle erhalten, F. 165-172ºC, ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;.2HCl.H&sub2;O: C 56,39, H 6,38, N 5,72, Cl 21,71. Gef.: C 56,40, H 6,39, N 5,72, Cl 21,67.
    • BEISPIEL 2 1-(3-Benzyloxy-4'-chlorbenzhydryl)-4-(3-methylbenzyl)-piperazin (Verbindung D)
  • α-Brom-m-xylol (10 ml, 74 mM) wurde zu einer Lösung von 75 g (11,8 Äquiv.) von wasserfreiem Piperazin in 500 ml Benzol gegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 300 ml Diethylether verdünnt und mit 500 ml 0,2 M Natriumhydroxid und dann zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, 11,0 g (78%) des rohen 1-(3-Methylbenzyl)-piperazins wurden als farbloses Öl erhalten.
  • Das oben erhaltene rohe Piperazinderivat (11,0 g, 56 mM) wurde in 150 ml Toluol gelöst , zu 19,2 g (56 mM) 3-Benzyloxy-4'-chlorbenzhydrylchlorid (siehe US-A-4.757.074) gegeben und 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Diethylether auf 600 ml verdünnt und mit 100 ml 1,0 M Natriumhydroxid, dann dreimal mit je 200 ml Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 27,0 g des rohen Produkts als dunkles Öl zu erhalten. Die Substanz wurde mittels Silicagel-Chromatographie mit 0,1%igem Triethylamin in Dichlormethan gereinigt, 14,7 g (53%) 1-(3-Benzyloxy-4'- chlorbenzhydryl)-4-(3-methylbenzyl)-piperazin wurden als dunkles Öl erhalten. 5,0 g dieses Öls wurden in 300 ml Ethanol:Methanol (2:1) gelöst und mit einem Überschuß von ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt, um das Dihydrochlorid des Produkts herzustellen. Die Zugabe von 150 ml Diethylether und Kühlung erbrachten 1,74 g des Salzes in Form weißer Kristalle, F. 204-208ºC.
  • Ber. für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O.2HCl: C 67,43, H 6,19, N 4,91, Cl 18,66. Gef: C 67,15, H 6,14, N 4,87, Cl 18,58.
    • BEISPIEL 3 1-(α-(4-Bromphenyl)-3-methoxybenzyl)4-methylpiperazin (Verbindung F)
  • p-Dibrombenzol (7,08 g, 30,0 mM) wurde zu 50 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff zugegeben und die Aufschlämmung wurde auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,67 M, 18,0 ml, 30 mM) wurde innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach Rühren über 10 Minuten bei -78ºC wurden 3,8 ml (4,1 g, 30 mM) Anisaldehyd innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach Rühren über 15 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von 10 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abgebrochen und auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit 300 ml Diethylether verdünnt und dreimal mit je 50 ml 1,0 M wässriger Natriumbisulfitlösung, dann mit 50 ml 1,0 M Natriumhydroxid, 100 ml Wasser und mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und 8,5 g (97%) rohes (4-Bromphenyl) - (3-methoxyphenyl)-methanol erhalten.
  • Der obige rohe Alkohol (6,0 g, 22 mM) wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und 2,4 ml (33 mM) Thionylchlorid wurden bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde in 50 ml Toluol wieder gelöst und das Lösungsmittel wurde wieder im Vakuum entfernt, um den Überschuß von Thionylchlorid zu beseitigen, 6,85 g rohes 4-Brom-3'- methoxybenzhydrylchlorid wurden als dunkles Öl erhalten
  • Das obige rohe Benzhydrylchlorid (6,5 g, 21 mM) wurde zu 8,3 g (83 mM) 1-Methylpiperazin gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in 100 ml Ethylacetat gelöst und zweimal mit je 150 ml 1,0 M Natriumhydroxid, dann zweimal mit je 150 ml Wasser und mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, 6,5 g des rohen Produkts wurden als Öl erhalten. Das Produkt wurde über Silicagel mit Dichlormethan: Ethanol:Triethylamin (100:0,2:0,1) chromatographisch gereinigt und ein farbloses Öl erhalten. Ein Teil wurde mit ethanolischem Chlorwasserstoff in das Dihydrochlorid überführt und aus Ethanol mit 1:1 Hexan:Diethylether ausgefällt, 1-(α-(4-Bromphenyl)-3-methoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid wurde als weiße pulverförmige Substanz erhalten, F. 195-197ºC. Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;BrN&sub2;O.2HCI: C 50,91, H 5,62, N 6,25, Gesamthalogen ber. als Cl 23,73. Gef.: C 51,00, H 5,66, N 6,23, Gesamthalogen ber. als Cl 23,78.
    • Beispiel 4 1-(2-Brom-4'-chlarbenzhydryl)-4-methylpiperazin (Verbindung E)
  • Eine Lösung von 23,0 g (120 mM) 4-Bromchlorbenzol in 150 ml trockenem THF wurde auf -78ºC unter Stickstoff gekühlt und 78 ml (120 mM) von 1,55 M n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach weiterem 15 minütigen Rühren wurde 14,0 ml (120 mM) 2-Brombenzaldehyd zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde bei -78ºC mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit 300 ml Diethylether verdünnt und dreimal mit je 75 ml 1,0 M Natriumbisulfit, dann mit 50 ml 1,0 M Natriumhydroxid, mit 100 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und 35,5 g (99%) von rohem 2-Brom-α-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol wurden erhalten.
  • Der obige rohe Benzylalkohol (31,8 g, 107 mM) wurde in 150 ml Dichlormethan gelöst und 11,7 ml (1,5 Äquiv.) Thionylchlorid wurde tropfenweise in 10 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde wieder in 100 ml Toluol gelöst und das Lösungsmittel wieder im Vakuum entfernt, um den Überschuß an Thionylchlorid zu beseitigen, das Rohprodukt wurde als dunkles Öl erhalten. Die Substanz wurde mittels Kurzwegdestillation (Kugelrohrapparat, 150ºC, 0,5 mm) gereinigt und 25,8 g (76%) (2-Bromphenyl) (4-chlorphenyl)-chlormethan wurden als blaßgelbes Öl erhalten.
  • Das obige rohe Benzhydrylchlorid (22,5 g, 71 mM) wurde zu 32 ml (4 Äquiv.) 1-Methylpiperazin gegeben und 20 Stunden auf 150ºC erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 250 ml Dichlormethan gelöst und mit 20 ml 1,0 M Natriumhydroxid und viermal mit je 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, ein schwarzes Öl wurde erhalten. Das Öl wurde in 200 ml Diethylether mit 100 ml 1.0 M Salzsäure wieder gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die Etherschicht mit weiteren 100 ml 0,01 M Salzsäure extrahiert. Die vereinten wässrigen Schichten wurden mit 0,1 M Natriumhydroxid alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, 13,5 g (50%) eines blaßgelben Öls wurden erhalten. Ein Teil des Öls (8,8 g) wurde mit einem Überschuß ethanolischen Chlorwasserstoffs in das Dihydrochlorid überführt und aus dem Ethanol mit Diethylether ausgefällt, um 6,88 g 1-(2-Brom-4'- chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid als weiße pulverförmige Substanz zu erhalten, F.229-231ºC. Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;BrClN&sub2;.2HC1: C 47,76, H 4,92, N 6,19, Gesamthalogen ber. als Cl 31,33. Gef.: C 47,80, H 4,92, N 6,17, Gesamthalogen ber. als Cl 31,32.
    • Beispiel 5 1-(α-(4-Chlorphenyl)-3-methoxybenzyl)-4-allylpiperazin (Verbindung G)
  • Eine Lösung von 35,0 g (183 mM) 4-Bromchlorbenzol in 300 ml trokkenem THF wurde unter Stickstoff auf -78ºC gekühlt und 115 ml (183 mM) 1,59 M n-Butyllithium in Hexan wurde tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach weiterem 15 minütigem Rühren wurden 23,0 ml (183 mM) m-Anisaldehyd zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde bei -78ºC mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgebrochen und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit 300 ml Diethylether verdünnt und dreimal mit je 150 ml 1,0 M Natriumbisulfit, dann mit 100 ml 1,0 M Natriumhydroxid, mit 100 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und 45,2 g (99%) roher 4-Chlor-α-(3-methoxy)-benzylalkohol als blaßgelbes Öl erhalten.
  • Der obige rohe Benzhydrylalkohol (45,2 g, 182 mM) wurde in 400 ml Dichlormethan gelöst und 16 ml (1,2 Äquiv.) Thionylchlorid in 100 ml Dichlormethan wurden tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde wieder in 200 ml Toluol gelöst und das Lösungsmittel wurde wieder im Vakuum entfernt, um den Überschuß von Thionylchlorid zu beseitigen, das Rohprodukt fiel als dunkles Öl an.
  • Das obige rohe Benzhydrylchlorid (etwa 48 g, 180mM) wurde in 200 ml Toluol mit 23 g (1 Äquiv.) N-Allylpiperazin gelöst und die Hauptmenge des Toluols wurde im Vakuum entfernt. Tetramethylethylendiamin (30 ml. etwa 1,1 Äquiv.) wurde zu der Mischung zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 20 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das verbleibende Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst und mit 250 ml 1,0 M Natriumhydroxid und dann dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und 59,7 g eines dunklen Öls erhalten. Die Substanz wurde mittels Silicagel-Chromatographie (Waters prep 500) mit 0,1% Triethylamin in Dichlormethan gereinigt, 28,97 g (45%) eines dunklen Öls wurden erhalten. Das Produkt wurde mit einem Überschuß ethanolischen Chlorwasserstoffs in sein Dihydrochlorid überführt und aus dem Ethanol mit 1:1 Hexan:Diethylether ausgefällt, 27,6 g 1-(α-(4-Chlorphenyl)- 3-methoxybenzyl)4-allylpiperazin-dihydrochlorid wurden als weißes Pulver erhalten, F. 215-218ºC. Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O.2HCl: C 58,68, H 6,33, N 6,52, Cl 24,75. Gef. :C 5849, H 6,37, N 6,46, Cl 24,68.
    • Beispiel 6 (E)/(Z)-1-[3-(2-Brom-6,11-dhydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl)-pyrrolidin (Verbindungen U und O)
  • Wasserfreies 3-(N-Pyrrolidinyl)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (24 g, 45 mM) wurden in 650 ml trockenem THF suspendiert und 90 mM n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) wurden tropfenweise bei 0ºC unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde 2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (10 g, 34,6 mM), das so wie im US-A-4.282-365 beschrieben hergestellt worden war, in 100 ml trockenem THF langsam zu der tiefroten Lösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde über eine Silicagel-Säule mit Ethylacetat/Methanol (9:1) chromatographiert, reines Z-Brompyrrolidin wurde als gelbe Substanz erhalten (1,10 g), F.103-104ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 7,24-7,35 (m, 6H, aromatisches H); 6,74 (d, j=8,4 Hz, H4); 5,74 (t, 1H, CH=); 5,20 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 2,56-2,69 (m, 8H, CH&sub2;= und 3 N-CH&sub2;); 1,81 (m, 4H, 2 CH&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;BrNO: C 65,63, H 5,77, N 3,64.
  • Gef.: C 65,69, H 5,80, N 3,63.
  • Dies lieferte auch das reine E-Brompyrrolidin, das in sein Hydrochlorid (0,11 g) überführt wurde, eine weiße Substanz, F. 203-205ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 7,29-7,46 (m, 6H, aromatisches H); 6,70 (d, J=8,8 Hz, 1H, H4); 6,09 (t, 1H,CH=); 5,20 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 4,31-1,02 (m,12 H, 3NCH&sub2; und 3CH&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;BrNO.O,05H&sub2;O.1,3HCl: C 58,30, H 5,45, N 3,24.
  • Gef.: C 58,21, H,5,35- N 3,24
    • BEISPIEL 7 (E)/(z)-1-[2-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-ethyl]-pyrrolidin (Verbindung P)
  • Wasserfreies 2-(N-Pyrrolidinyl)-ethyl-triphenylphosphoniumbromid (10 g, 45 mM), 48 mM n-Butyllithium in Hexan und 2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (5 g, 17,3 mM) wurden in 300 ml trockenem THF gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Es lieferte das reine Z-Isomere (1,76 g) als hellbraune Substanz, F. 108-109ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 7,28-7,50 (m, 6H, aromatisches H); 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H4); 5,82 (t, 1H, HC=); 5,20 (s, 2H, ArCH&sub2;O); 3,29 (m, 2H, NCH&sub2;C=); 2,50 (m, 4H, 2 NCH&sub2;); 1,70 (m, 4H, 2CH&sub2;).
  • Auch das reine E-Isomere wurde als hellbraunes Öl erhalten. PMR (DMSO-d6) δ: 7,22-7,51 (m, 6H, aromatisches H); 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H4); 6,16 (t, 1H, HC=); 5,40-5,50 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 3,0 (m, 2H,NCH&sub2;C=); 2,36 (m, 4H, 2NCH&sub2;); 1,64 (m, 4H, 2CH&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;BrNO: C 64,87, H 5,44, N 3,78
  • Gef.: Z-Isomeres: C 64,83, H 5,49, N 3,75 E-Isomeres: C 64,79, H 5,45, N 3,77
    • BEISPIEL 8 (E)/(Z)-3-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-diethylpropylamin (Verbindungen S und X)
  • Wasserfreies 3-(Diethylamino)-propyl-triphenylphosphoniumbromid-hydrobromid (15g, 28 mM), 56 mM n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) und 2-Brom- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (8,1 g, 28 mM) wurden in 360 ml trockenem THF gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Ein Produkt mit den Isomeren (Z)/(E) (90:10) wurde als braunes Öl erhalten. PMR (DMSO-d6) δ: 7,22-7,51 (m, 6H, aromatisches H); 6,78 (d, J = 8,8 Hz, H4 von 90% Z); 6,68 (d, J = 8,8 Hz, H4 von 10% E); 6,19 (t, CH von 10% E);5,73 (t, CH= von 90% Z); 5,20 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 2,30-2,60 (m, 8H, 4 CH&sub2;);0,94 (t, 6H, 2 CH&sub3; von 90% Z); 0,88 (t, 6H, 2 CH&sub3; von 10% E)
  • Analyse: Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;BrNO: C 65,29, H 6,26, N 3,63, Br 20,68.
  • Gef.: C 65,27, H 6,26, N 3,60, Br 20,59.
    • BEISPIEL 9 (E)/(Z)-3-(2-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden) -N,N-dimethylpropylamin (Verbindungen AA und Z)
  • Wasserfreies 3-(Dimethylamino)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (35 g, 0,07 M), 0,14 M n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) und 2- Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (12g, 0,05 M), das wie im EP-A- 38 564 beschrieben hergestellt worden war, wurden in 800 ml trockenem THF gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Es wurde reines Z-Isomeres (0,67 g) erhalten. F.47-48ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 6,81-7,37 (aromatisches H); 5,73 (t, 1H, CH=); 5,14 (br 2, 2H, ArCH&sub2;O); 2,37-2,51 (m, 4H, 2CH&sub2;); 2,09 (s, 7H, N(CH&sub3;)&sub2;); und reines E-Isomeres (1,70 g), F. 44-45ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 6,68-7,49 (m, 7H, aromatisches H), 6,08 (t, 1H, CH=), 5,20 (br s, 2H, ArCH&sub2;O), 2,19-2,35 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,01 (s, 7H, N(CH&sub3;)&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;FNO . 0,10 H&sub2;O = 299,17: C 76,26, H 6,81, N 4,68.
  • Gef.: (Z-Isomeres): C 76,20, H 6,83, N 4,76.
  • (E-Isomeres): C 76,14, H 6,80, N 4,69
    • BEISPIEL 10 (E)/(Z)-1-[3-(2-Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl-pyrrolidin (Verbindungen AC und AD)
  • Wasserfreies 3-(N-Pyrrolidinyl)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (35 g, 0,07 M), 0,14 M n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) und 2- Fluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (12 g, 0,05 M), hergestellt wie im EP-A-38 564 beschrieben, wurden in 800 ml trockenem THF gemäß dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Es wurde das reine Z-Isomere erhalten und in sein Hydrochlorid überführt (3.0 g) F. 201-202ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 6,84-7,36 (m, 7H, aromatisches H); 5,72 (t, 1H, CH=); 5,18 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 3,73-1,95 (m, 12H, 3CH&sub2; und 3NH&sub2;); ebenso das reine E-Isomere (0,70 g), F. 77-78ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 6,69-7,50 (m, 7H, aromatisches H); 6,10 (t, 1H CH=), 5,15 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 1,63-2,50 (m, 12 H, 3CH&sub2; und 3NH&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;FNO.0,96 HCl.0,96 H&sub2;O: C 70,23, H 6,47, N 3,90, Cl 9,48
  • Gef.: (Z-Isomeres): C 69,96, H 6,68, N 3,77, Cl 9,36
  • Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;FNO.0,50 H&sub2;O: C75,88, H 6,97, N 4,21.
  • Gef.: (E-Isomeres: C 76,03, H 6,79, N 43,43
    • BEISPIEL 11 (E)/(Z)-3-(3-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin (Verbindung O)
  • (a) 2-(3-Brom-phenoxymethyl)-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Mischung von 3-Bromphenol (60 g, 0,35 M) und Kaliumcarbonat (25 g, 0,18 M) in 250 ml THF wurde 2-(α-Brommethyl)-benzoesäuremethylester (65 g, 0,28 M) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, die feste Substanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um das Rohprodukt zu erhalten. Eine Probe für die Analyse wurde durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Hexan erhalten, F. 84-85ºC. PMR (CDCl&sub3;) δ: 8,0 (m,1H, H6); 6,93-7,69 (m, 7H, aromatisches H); 5,47 (s, 2H, ArCH&sub2;O); 3,89 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;BrOδ: 56,09, H 4,08, Br 24,88.
  • Gef.: C 56,20, H 4,12, Br 24,77.
  • (b) 2-(3-Bromphenoxymethyl)-benzoesäure
  • 2-(3-Bromphenoxymethyl)-benzoesäuremethylester (34 g) wurde in einer Mischung von 10%igem Natriumhydroxid und 200 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter verminderten Druck eingeengt und zum Rückstand Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Durch Extraktion der sauren Lösung mit Ethylacetat und Einengen der organische Schicht wurde 2-(3-Bromphenoxy-methyl)-bezoesäure erhalten. (35 g), F. 158-159ºC. PMR (CDCl&sub3;) δ: 8,10 (m, 1H, H6); 6,84-7,74 (m, 7H, aromatisches H); 6,16 (br s, 1H, CO&sub2;H); 5,49 (s, 2H, ArCH&sub2;O).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;Br0&sub3;: C 54,74, H 3,61, Br 26,02
  • Gef. : C 54,65, H 3,61, Br 26,08.
  • (c) 3-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
  • Eine Suspension von 2-(3-Brom-phenoxymethyl)-benzoesäure (35 g, 0,11 M) in 100 ml Trifluoressigsäureanhydrid, die 20 Tropfen Bortrifluorid- Ether-Komplex enthielt, wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und dann mit Diethylether extrahiert. Nach Einengen der etherischen Lösung unter vermindertem Druck und Chromatographie des Rückstands über eine Silicagel-Säule mit (70:30) Hexan/ Methylenchlorid wurde das reine Produkt erhalten (14 g), F. 110-112ºC. PMR (CDCl&sub3;) δ: 8,10 (d, J=9,1 Hz, 1H, H1); 7,90 (dd, J=1,4, 7,6 H, 1H, H10); 7,57 (dt, J=1,4, 7,4, 7,4 Hz, 1H, H8); 7,48 (dt, J=1,4, 7,6, 7,6 Hz, 1H, H9); 7,36 (dd, J=1,3, 7,3 Hz, 1H, H7); 7,27 (d, J=1,8 H, 1H, H4); 7,24 (dd, J=1,8, 9,1 Hz, 1H, H&sub2;); 5,18 (s, 2H, ArCH&sub2;O).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub9;BrO&sub2;: C 58, 16, H 3,14, Br 27, 64
  • Gef.: C 58,13, H 3,19, Br 27,72
  • (d) (E)/(Z)-3-(3-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N- dimethylpropylamin
  • Wasserfreies 3-(Dimethylamino)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (24,5 g, 48 mM), 96 mM n-Butyllithium in Hexan, und 3-Brom- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (10 g, 34,6 mM) wurden in 580 ml trockenem THF gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Dies erbrachte eine Isomerenmischung Z/E (δ:1) der Bromamine (6,0 g). Die Umkristallisation der Hälfte der Mischung (3,0 g) aus Ethylacetat ergab 1,45 g des Z-Isomeren von 93%iger stereoisomerer Reinheit (untersucht mittels ¹H-NMR), es wurde in sein Hydrochlorid, eine weiße Substanz, überführt. PMR (CDCl&sub3;) δ: 7,23-7,31 (m, 4H, aromatisches H); 6.92-7,05 (m, 3H, aromatisches H); 5,91 (t, 1H, CH=, 7% E-Isomeres), 5,60 (t, 1H, CH=, 93% Z-Isomeres); 5,15 (stark br s, 2H, ArCH&sub2;O); 3,12 (m, 2H, CH&sub2;); 2,99 (m, 2H, NCH&sub2;); 2,78 (s, 6H, NMe&sub2;, 93% Z-Isomeres), 2,71 (s, 6H, NMe&sub2;, 3% E-Isomeres).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;BrNO.1,0 HCl: C 57,81, H 5,36, N 3,55.
  • Gef.: C 57,62, H 5,33, N 3,54.
    • BEISPIEL 12 (E)/(Z)-3-(4-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin (Verbindung N)
  • (a) 2-(2-Brom-phenoxymethyl)-benzoesäuremethylester
  • 2-(α-Brommethyl)-benzoesäuremethylester (53 g, 0,23 M) wurde zu einer Mischung von 2-Bromphenol (40 g, 0,23 M) und Kaliumcarbonat (42 g, 0,3 M) in 250 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 3,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und die feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und so das Rohprodukt erhalten. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat erhalten (38 g, F. 73-74ºC). PMR (CDCl&sub3;) δ : 6,58-8,05 (m, 8, aromatisches H); 5,48 (s, 2H, ArCH&sub2;O); 3,80 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;BrO&sub3;: C 56,09, H 4,08, Br 24,88.
  • Gef.: C 56,12, H 4,09, Br 24,85.
  • (b) 2-(2-Brom-phenoxymethyl)-benzoesäure
  • 2-(2-Brom-phenoxymethyl)-benzoesäuremethylester (38 g) wurden in einer Mischung aus 100 ml 10%igem wässrigen Natriumhydroxid und 200 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, zum Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Extraktion der gekühlten sauren Lösung mit Ethylacetat und die Einengung der organischen Schicht ergab 2-(2-Brom-phenoxymethyl)-benzoesäure (30 g), F. 175- 176ºC. PMR (CDCl&sub3;) δ: 6,79-8,02 (m, 8H, aromatisches H); 5,53 (s, 2H, Ar-CH&sub2;O).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;BrO&sub3;: C 54,74, H 3,61, Br 26,02.
  • Gef.: C 54,64, H 3,61, Br 26,14.
  • (c) 4-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
  • Eine Suspension von 2-(2-Brom-phenoxymethyl)-benzoesäure (18,8 g, 0,06 M) in 100 ml Trifluoressigsäureanhydrid, die 10 Tropfen Bortrifluorid- Ether-Komplex enthielt, wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Einengung der etherischen Lösung unter vermindertem Druck ergab das reine Produkt (9,2 g), F. 127-130ºC. PMR (CDCl&sub3;) δ : 7,28-8,19 (m, 7H, aromatisches H); 6,99 (t, 1H, H&sub2;); 5,30 (s, 2H, ArCH&sub2;O).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub9;BrO&sub2;: C 56,15, H 3,14, Br 27,64
  • Gef.: C 58,19, H 3,18, Br 27,68.
  • (d) (E)/(Z)-3-(4-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N- dimethylpropylamin-hydrochlorid
  • Wasserfreies 3-(Dimethylamino)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (22,5 g, 0,04 M) wurde in 55 ml trockenem THF suspendiert und 55 ml einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) wurden tropfenweise bei 0ºC unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde 4-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (9,2 g, 0,03 M) in 100 ml trockenem THF langsam zu der tiefroten Lösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die etherische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, hierauf mit 6 N Salzsäure angesäuert. Die saure wässrige Schicht wurde mit Hexan gewaschen und dann eingeengt, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wurde. Er wurde über eine Silicagelsäule mit Ethylacetat/Methanol (8:2) chromatographiert, 5,2 g eines Produkts, das eine Mischung der Z/E-Isomeren war (cirka 95:5) wurde erhalten, F. > 200ºC. (grad. Zers.). PMR (CDCl&sub3;) δ : 7,56 (dd, 1H, H3); 7,30-7,42(m, 4H, aromatisches H)7,20 (dd, 1H, H1); 6,92 (t, 1H, H2); 5,72 (t, 1H,CH=);5,32 (br s, 2H, CH&sub2;O); 3,20 (t, 2H, CH&sub2;N); 2,68 (m, 2H, CH&sub2;); 2,70, (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;); 5% des (E)-Isomeren mit 6,08 (t, 1H, CH=); und 2,64 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;BrNO.HCl.0,04H&sub2;O: C 56,78, H 5,47, N 3,49
  • Gef.: 56,93, H 5,30, N 3,51.
    • BEISPIEL 13
  • (E)/(Z)-1-(2-(4-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-ethyl)-pyrrolidin (Verbindung T)
  • Wasserfreies 2-(N-Pyrrodinyl)-ethyl-triphenylphophoniumbromid-hydrobromid (20 g, 45 mM), 45 mM n-Butyllithium in Hexan (1,6 M), und 4-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (10 g, 35 mM) wurden in 550 ml trockenem THF gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Dies lieferte ein (Z)/(E) (60:40) Isomerenprodukt als hellbraunes Öl. PMR (DMSO-d6) δ: 7,28-7,56 (m, 5H, aromatisches H); 7,15-7,26 (2 dd, 1H, H1); 6,88 (t, H3 von 60% Z); 6,84 (t, H3 von 40% E); 6,16 (t, CH= von 40% E); 5,86 (t, CH= von 60% Z); 5,30 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 2,28-2,54 (m, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;); 1,66 (m, 4H, 2CH&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;BrNO: C 64,87, H 5,44, N 3,78, Br 21,58.
  • Gef. : C 64,84, H 5,46, N 3,77, Br 21,68.
    • BEISPIEL 14 (E)/(Z)-3-(8-Brom-6,11-dihydredibenz[b,e]ozepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin (Verbindung V)
  • (a) 8-Brom 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
  • Phenol (8 g, 85 mM) und Kaliumcarbonat 11,7 g, 85 mM) in 150 ml DMF wurden mit 4-Brom-2-(α-brommethyl)-benzoesäuremethylester (20 g, 65 mM) gemäß dem Verfahren des Beispiels 11, Stufe a, umgesetzt, gefolgt von einer alkalischen Hydrolyse gemäß dem Verfahren des Beispiels 11, Stufe b, wodurch rohe 4-Brom-2-(phenoxymethyl)-benzoesäure (13 g) erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Die rohe 4-Brom-2-(phenoxymethyl)-benzoesäure (13 g, 42 mM) wurde in 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid, die 1 ml Bortrifluorid-Ether-Komplex enthielt, gemäß dem Verfahren des Beispiels 11, Stufe c, cyklisiert. Die feste Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, 11,9 g des tricyklischen Ketons wurden erhalten, F.125-126ºC. PMR (CDCl&sub3;) δ : 8,17- 8,30 (m, 1H, H1); 6,99-7,86 (m, 6H, aromatisches H); 5,14 (s, 2H, ArCH&sub2;O).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub9;BrO&sub2;: C 58,16, H 3,14, Br 27,64.
  • Gef.: C 58,15, H 3,17, Br 27,32.
  • (b) (E)/(Z)-3-(9-Brom-6,11-dihydredibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N- dimethyipropylamin
  • Wasserfreies 3-(Dimethylamino)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (24,5 g, 48 mM), 96 mM n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) und 8-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (10 g,34,6 mM) wurden in 580 ml trockenem THF gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Dies ergab eine E/Z (1:3,5) Isomerenmischung der Bromamine. Umkristallisierung der Mischung aus Diethylether ergab 0,17 g des Z-Isomeren und 1,8 g einer E/Z (1:4) Isomerenmischung (untersucht mittels HPLC an C18). PMR (Z-Isomeres) δ : 7,38-7,44 (m, 2H, H7 und H9); 7,13-7,18 (m, 3H, aromatisches H); 6,84- 6,93 (m, 2H, H2 und H4); 5,70 (t, 1H, CH=); 5,15 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 2,55 (q, 2H, CH&sub2;); 2,43 (t, 2H, NCH&sub2;); 2,22 (s, 6H, NMe&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;BrNO: C 63,70, H 5,63, N 3,91.
  • Gef,: C 63,85, H 5,65, N 3,92.
    • BEISPIEL 15 (E)/(Z)-3-()-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]ozepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin (Verbindung M)
  • Wasserfreies 3-(Dimethylamino)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (35 g, 69 mM), 100 mM n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) und 9-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (20 g, 69 mM) wurden in 750 ml trockenem THF gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Umkristallisation der Mischung aus Chloroform/Tetrachlorkohlenstoff ergab 6,7 g des Produkts (Z:E=93,7) als sein Hydrochlorid, Schmelzbereich 85-88ºC, PMR (CDCl&sub3;) δ : 6,94-7,46 (m, 7H, aromatisches H); 6,04 (t, CH= von 7% E), 5,64 (t, CH= von 93% Z); 5,15 (br s, 2H CH&sub2;O); 3,07 (m, 4H, NCH&sub2;, CH&sub2;); 2,75 (s, 6H, NMe&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;BrNO.2,0 HCl.0,3 H&sub2;O:C 52,27, H 5,22, N 3,21.
  • Gef.: C 52,28, H 5,243, N 3,18.
    • BEISPIEL 16 (E)/(z)-1-[3-(9-brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden-propyl]-pyrrolidin (Verbindung W)
  • Wasserfreies 3-(N-Pyrrolidinyl)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (40 g, 0,08 M), 0,16 M n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) und 9-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden (20,0 g, 0,07 M) wurden in 900 ml trockenem THF gemäß dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Eine Z/E (5:1) Mischung des 9-Brompyrrolidins wurde erhalten, die in ihr Hydrochlorid überführt wurde. Die Isomerenmischung wurde mit heißem Ethylacetat gewaschen und 6,0 g des Produkts (Z:E = 93:7) wurde als weiße Substanz erhalten, F. 214-217ºC. PMR (DMSO-d6) δ : 6,94-7,56 (m, 6H, aromatisches H); 6,86 (dd, H4 von 93% Z); 6,14 (dd, H4, 7% von E); 6,08 (t, CH= von 7% E); 5,76 (t, CH= von 93% Z); 5,20 (br s, 2Hf ArCH&sub2;O); 1,90-3,32 (m, 12H, 6CH&sub2;).
  • Analyse: Ber. fürC&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;BrNO.1,6 HCl: C 56,98, H 5,37, N 3,16.
  • Gef.: C 56,89, H 5,32, N 3,05
    • BEISPIEL 17 (E)/(Z)-3-(2,9-Dibrom-6,11-dihydredibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N-dimethylpropylamin (Verbindungen AF und AE)
  • (a) 5-Brom-2-(4-bromphenoxymethyl)-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Mischung von 4-Bromphenol (50 g, 0,29 M) und Natriumhydrid (14 g, 0,36 M) in 500 ml DMF wurde α, 5-Dibrom-2-methylbenzoesäure-methylester (74 g, 0,24 M) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 40ºC gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und die feste Substanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen, 90 g des Produkts wurden erhalten. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten, F. 101-102ºC. PMR (DMSO-d6) δ : 6,90-8,01 (m, 7H, aromatisches H); 5,35 (s, 2H, ArCH&sub2;O); 3,81 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;Br&sub2;O&sub3;.0,20 EtOAc: C 45,43, H 3,28, Br 38,26.
  • Gef.: C 45,42, H 3,10, Br 38,61.
  • (b) 5-Brom-(4-bromphenoxymethyl)-benzoesäure
  • 5-Brom-2-(4-bromphenoxymethyl)-benzoesäuremethylester (90 g, 0,23 M) wurden in einer Mischung von 100 ml 10%igem Natriumhydroxid und 200 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, zum Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Eine feste Substanz wurde ausgefällt und die Säure (80 g) isoliert, F. 214-215. PMR (DMSO-d6) δ: 6,76-8,01 (m, 7H, aromatisches H), 5,38 (s, 2H, ArCH&sub2;O).
  • (c) 2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
  • Eine Lösung von 5-Brom-2-(4-bromphenoxymethyl)-benzoesäure (100 g, 0,26 M) und Trifluoressigsäureanhydrid (160 ml) in 1 l Methylenchlorid, das 20 Tropfen Bortrifluorid-Ether-Komplex enthielt, wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und dann mit Diethylether extrahiert. Die Einengung des Ethers unter vermindertem Druck und die Chromatographie des Rückstands über eine Silicagel-Säule mit Hexan/ Ethylacetat (9:1) ergaben das Keton (45 g), F. 193-194ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 8,12 (d, J=2,7 Hz, 1H, H10); 7,27-7,91 (m, 4H, aromatisches H); 7,10 (d, J=8,8 Hz,1H, H4); 5,32 (s, 2H, ArCH&sub2;O).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub8;Br&sub2;O&sub2;: C, 45,69, H 2,19, Br 43,42
  • Gef.: C 45,49, H 2,22, Br 43,27.
  • (d) (E)/(Z-3-(2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)- N,N-dimethylpropylamin
  • Wasserfreies 3-(Dimethylamino)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (27 g, 0,05 M), 0,1 M n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) und 2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (15 g, 0,04 M) wurden in 650 ml trockenem Tetrahydrofuran gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Eine (E)/(Z)-Isomerenmischung des Dibromamins wurde erhalten. Die Trennung dieser Mischung mittels einer Silicagel-Säule (Waters Associates -Prep 50) mit Ethylacetat/Methanol (9:1) lieferte das Z-Isomere (5,4 g), F. 87-88ºC, PMR (DM50) δ: 7,31-7,54 (m, 5H, aromatische H); 6,78 (d, J=8,9 Hz, 1H, H4); 5,77 (t, 1H, CH=); 5,15 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 2,40 (m, 4H, 2CH&sub2;); 2,10 (s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;); und eine Z/E-Mischung (30:70), die durch Zugabe von einem Äquivalent Salzsäure in ihr Hydrochlorid überführt wurde (0,18 g), F. 113-115ºC PMR (DMSO-d6) δ: 7,28-7,78 (m, 5H, aromatisches H); 6,82 (d, J=8,8 Hz, H4 von 30% Z); 6,71 (d, J=8,8 Hz, H4 von 70% E); 6-04 (t, CH= von 70%E); 5,74 (t, CH= von 30% Z); 4,90-5,50 (m, 2H, ArCH&sub2;O); 2,30-3,19 (m, 10H, 2CH&sub2; und N(CH&sub3;)&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;Br&sub2;NO: C 52,20, H 4,28, N 3,20, Br 36,55.
  • Gef. (Z-Isomeres): C 52,40, H 4,40, N 3,29, Br 36,39
  • Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;Br&sub2;NO.HCl: C 48,18, H 4,26, N 2,96.
  • Gef. (Z/E=30:70): C 48,57, H 4,66, N 2,68.
    • BEISPIEL 18 (E)/(Z)-1-(3-(2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-propyl]- pyrrolidin (Verbindungen AB und Y)
  • Wasserfreies 3-(N-Pyrrolidinyl)-propyl-triphenylphosphoniumbromidhydrobromid (47 g, 0,08 M), 0,20 M n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) und 2,9-Dibrom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (25 g, 0,07 M) wurden in 1 Liter trockenem THF gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde über eine Silicagel-Säule mit Ethylacetat/Ethanol (95:5) chromatographiert und das Produkt als 98% reines Z-Isomeres erhalten (0,30 g), F. 102-103ºC. PMR (DMSO-d6) δ: 7,31-7,54 (m, 5H, aromatisches H); 6,79 (d, J=7,8 Hz, H4 von 98%Z); 6,67 (d, J=7,8 Hz, H4 von 2% E); 6,11 (t, CH= von 2% E); 5,78 (t, CH= von 98% Z); 2,34-2,56 (m, 8H, CH&sub2; und 3NHCH&sub2;); 1,63 (m, 4H, 2CH&sub2;); und eine andere Charge des Produkts als 90% reines E- Isomeres (0,18 g), F. 115-116ºC, PMR (DM50) δ: 7,71-7,68 (m, 5H, aromatisches H); 6,80 (d, J=7,8 Hz, H4 von 10% Z); 6,70 (d, J=7,8 Hz, H4 von 90% E); 6,10 (t, CH= von 90% E); 5,81 (t, CH= von 10% Z); 2,26-2,40 (m, 8H, CH&sub2; und 3NCH&sub2;); 1,60 (m, 4H, 2CH&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;Br&sub2;NO: C 54,45, H 34,57, N 3,02,Br 34,50.
  • Gef. (Z/E=98:2): C 54,51, H 4,59, N 3,01, Br 34,45.
  • Gef. (Z/E=10:90): C 54,51, H 4,57, N 3,04, Br 34,40.
    • BEISPIEL 19 (Z)-1-(2-(6,11-Dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden]-pyrrolidin (Verbindung R)
  • Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 3 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 15 g reinem (Z)-1-[2-(2-Brom-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-ethyl]-pyrrolidin in 100 ml trockenem THF bei -70ºC unter Stickstoff zugegeben. Nach zehnminütigem Rühren der gelblichorangen Lösung bei -70ºC wurde gasförmiges Kohlendioxid durch das Reaktionsmedium perlen gelassen und ergab eine blaßgelbe Lösung. Die Lösung ließ man allmählich auf Zimmertemperatur erwärmen und engte sie unter vermindertem Druck ein. Kein carbonyliertes Produkt konnte mittels HPLC auf C18 gefunden werden. Der schaumige Rückstand wurde in Wasser suspendiert und die feste Substanz wurde abfiltriert. Die erhaltene Substanz wurde aus Wasser umkristallisiert, um das entbromierte Z-Isomere (0,08 g) zu erhalten, F. 203-205ºC. PMR (CD&sub3;=D) δ: 7,30-7,40 (m, 4H, aromatisches H); 7,24-7,27 (m, 1H, aromatisches H); 6,90-7,07 (m, 3H, aromatisches H); 5,84 (t, 1H, CH=); 5,25 (br s, 2H, ArCH&sub2;O); 3,30 (m, 4H, 2NCH&sub2;); 2,04 (m, 4H, 2CH&sub2;).
  • Analyse: Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO:1,25 H&sub2;O: C 68,56, H7,05, N 4,00.
  • Gef.: C 68,62, H 6,94, N 3,98.
    • BEISPIEL 20 1-((E)-3-(6-((E)-3-(1-Pyrrolidinyl)-1-(4-tolyl)-1-propenyl)-2-pyridyl)- acryloyl)-pyrrolidin
  • Acrivastin (900 mg, 2,58 mM) wurde in 20 ml Dichlormethan unter Stickstoff gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Thionylchlorid (0,34 ml, 4,7 mM) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten unter Kühlung gerührt. Pyrrolidin (1,30 ml, 15,5 mM) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde dreimal mit je 20 ml 1,0 M wässrigem Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie über Silicagel mit 0,1% Methanol in Dichlormethan als Eluent gereingt. Das gereinigte Produkt wurde als dunkles Öl erhalten, das nach 2 Umkristallisationen aus Acetonitril 170 mg (16%) von beigen Kristallen lieferte. Ber. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub3;O.0,02 H&sub2;O: C 77,08, H 7,81, N 10,37. Gef.:C 77,14, H 7,72, N 10,44. NMR (CDCL&sub3;),200 MHz, ppm tieffeld von TMS): 1,77 (shrp mult, 4H); 1,85-2,1 (mult, 4H); 2,40 (s, 3H), 2,53 (shrp mult, 4H); 3,21 (d, 2H, J=7); 3,55-3,75 (mult, 4H); 6,86 (ds, 1H, J=8); 7,05-7,25 (mult, 6H); 7,39 und 7,64 (ABq, 2H, J=15); 7,49 (t, 1H, J=7,5).
    • BEISPIEL 21 (E)-3-(6-(E)-3-(1-Pyrrolidinyl-1-(4-tolyl)-1-propenyl)-2-pyridyl)-acrylsäureisopropylester
  • Acrivastin (1,01 g, 2,90 mM) wurde in 50 ml Isopropylalkohol mit 0,67 g konz. Schwefelsäure gelöst und unter Stickstoff 28 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtempeatur gekühlt, mit 50 ml Diethylether verdünnt, zweimal mit je 30 ml 0,1 M wässrigem Natriumhydroxid und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie über Silicagel mit 0,1% Methanol in Dichlormethan als Eluent gereinigt und ergab 0,57 g eines dunklen Öls, das unter Kühlung kristallisierte. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert und lieferte 220 mg (19%) beiger Kristalle (F. 88.89ºC).
  • Ber. für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C 76,89, H 7,74, N 7,17. Gef.: C 76,72, H 7,81, N 7,08. NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz, ppm tieffeld von TMS): 1,32 (d, 6H, J=6,2); 1,78 (shrp mult, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,55 (shrp mult, 4H); 3,21 (d, 2H, J=7,0); 5,15 (septet, 1H, J=6,2); 6,82 (d, 1H, J=7,2); 7,02 (d, 1H, J=15,6); 7,09 (d, 2H, J=8); 7,09 (d, 2H, J=8); 7,15-7,25 (mult, 4H); 7,50 (t, 1H, J=7,8); 7,65 (d, 1H, J=15,6).
    • BEISPIEL 22 (E)-3-(6-(E)-3-(1-pyrrolidinyl-1-(4-tolyl)-1-propenyl)-2-pyridyl)-acrylsäurebutylester
  • Acrivastin (2,00 g, 5,7 mM) wurde in n-Butanol(200 ml) mit 0,63 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter Stickstoff 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 50 ml Diethylether verdünnt, mit 30 ml Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde chromatographisch über Silicagel mit 0,1% Methanol in Dichlormethan als Eluent gereinigt und ergab ein dunkles Öl. Durch Auflösen des Öls in Ethanol und Zugabe von 0,2 M ethanolischem Chlorwasserstoff bis pH 4,5 wurde das Hydrochlorid hergestellt. Durch Zugabe von Diethylether und Kühlung der Lösung wurden 0,380 g (15%) hellbrauner Kristalle erhalten (F. 119-121ºC). Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;.HCl.0,25 H&sub2;O: C 70,10, H 7,58, N 6,29, Cl 7,69. Gef.: C 70,12, H 7,60, N 6,39, Cl 7,89. NMR (Aminform, CDCl&sub3;, 200 MHz, ppm tieffeld von TMS): 0,97 (t, 3H, J=7); 1,45 (sextet, 2H, J=7); 1,77 (br s, s, (4H) über quintet (2H, J=7); 2,40 (s, 3H); 2,52 (brd, s, 4H); 3,19 (d, 2H, J=7); 4,22 (t, 2H, J=7); 6,82 (d, 1H, J=8); 7,04 (d, 1H, J=15,6); 7,08 (d, 2H, J=8); 7,15-7,25 (mult, 4H), 7,50 (t, 1H, J=8); 7,66 (d, 1H, J= 15,6).
    • BEISPIEL 23 In vitro Cytotolizität der potenzierenden Mittel in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters
  • Zellen von Ovarial(CHO)-Gewebekulturen des Chinesischen Hamsters wurden von Dr. Vic Ling, Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada, erhalten. Die Stammzellinie (AuxB1) und die multidrug-resistente Linie (C5S32), die eine verstärkte Form des Multidrug-Transporterproteins aufweist, wurden auf 96-Loch-Mikrotiterkulturplatten mit 250 oder 500 Zellen pro Loch in einem essentiellen Minimalmedium, Typ Alpha mit 10% fötalem Kälberserum, aufgebracht und 48 Stunden in 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid inkubiert. Anschließend wurde das Medium ausgetauscht und die Hälfte der Kultur wurde mit Actinomycin D (Act D) (0,01 µM für AuxB1-Zellen und 0,5 µM für C5S32-Zellen) behandelt. C5S32 Zellen waren gegen Actinomycin D etwa 200 mal resistenter verglichen mit der Stammzellinie AuxB1. Zusätzlich zu Act D erhielten einige der Kulturen auch eine Dosis von 1 und 10 µM des potenzierenden Mittels. So wurden in jedem Screeningassay vier Bedingungen untersucht: Unbehandelte Zellen nur im Medium, Zellen, die nur Act D erhielten, Zellen, die nur mit dem potenzierenden Mittel inkubiert wurden, und Zellen, die mit einer Kombination von Act D und dem potenzierenden Mittel behandelt wurden. Die Stamm- und die MDR-Zellinien wurden unter diesen vier Bedingungen gleichzeitig behandelt. Jede experimentelle Bedingung, über die unten berichtet wird, beruht auf dem Mittelwert der Absorption von acht wiederholten Proben. Die Inkubation von Act D und der zu untersuchenden Substanz wurde zusätzliche 96 Stunden fortgesetzt, worauf 0,5 mg/ml MTT-Farbstoff zu den Kulturen zugesetzt und die Inkubation 3 Stunden fortgesetzt wurde. Die Zellen wurden durch Zugabe von DMSO solubilisiert und die Absorption wurde bei 570 nm kontrolliert. Die Absorption ist direkt von der Zahl der überlebenden Zellen in der Kulturenplatte abhängig.
  • In der folgenden Tabelle I wurde die Absorption normalisiert, so daß die Cytotoxität des potenzierenden Mittels bestimmt werden konnte. Unbehandelten Kulturen wurde der Wert von 1,00 gegeben und die Kulturen, die 1 und 10 µM des potenzierenden Mittels erhielten, werden als Bruchteil dieses Wertes angeführt. Um die Verbindungen für die Induzierung eines Synergismus mit Actinomycin D zu bewerten, wurde den Kulturen, die Act D allein erhielten, ein Wert von 1,00 zugeordnet und die Kulturen, die eine Kombination von Act D und einem Act D potenzierenden Mittel erhielten, werden als Bruchteil dieses Kontrollwerts angeführt. In den meisten Experimenten ergibt diese Konzentration von Act D eine Reduktion der Anzahl der Zellen, auf 10-20% unter den Wert der völlig unbehandelten Kulturen. TABELLE 1 In vitro Cytotoxizitäte der potenzierende Mittel in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters Relative Absorption Wildtyp Arzneimittelresistent Unbehandelte Zellkultur Testverbindung Dosis
    • BEISPIEL 24 In vitro Cytotoxizität der potenzierenoen Mittel in humanen KB Epidermoid- Karzinomzellen
  • Die Methode zur Bestimmung der Cytotoxizität der potenzierenden Mittel in humanen KB Epidermoid-Karzinomzellen ist im wesentlichen die gleiche wie die oben beschriebene Bestimmungsmethode unter Verwendung von Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters. Kurz dargestellt, werden KB 3-1 (WT)- und KB V-l (MDR)-Zellen auf 96-Loch-Kulturplatten mit 500 Zellen/Loch in Dulbecco's Modified Eagle Medium, ergänzt mit 10%igem fötalen Kälberserum, aufgebracht. Nach 48-stündiger Inkubation bei 37ºC wird das Medium ausgetauscht und die Zellen werden mit Actinomycin D mit 0,1 nM (3-1) oder mit 20 nM (V-1) behandelt. Das zu prüfende potenzierende Mittel wird zu einer Hälfte zu den unbehandelten Kulturen und zur anderen Hälfte zu den mit Act D behandelten Kulturen mit 1 und 10 µM zugegeben. Nach 96 Stunden zusätzlicher Inkubation bei 37ºC werden 0,5 mg/ml MTT-Farbstoff zugesetzt, die Zellen werden 3 Stunden inkubiert und anschließend in DMSO gelöst, dann wird die Absorption bei 570 nm abgelesen. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2 In vitro Cytotoxizität der potenzierenden Mittel in humanen KB Epidermoid- Karzinomzellen Relative Absorption Wildtyp Arzneimittelresistent Unbehandelte Zellkultur Testverbindung Dosis
    • BEISPIEL 25
  • Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen, in denen der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb) ist, für die Behandlung allergischer Zustände. Die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Antitumormittel potenzierende Mittel können unter Verwendung geeigneter Dosierungen, wie sie vorher beschrieben wurden, in ähnlicher Weise formuliert werden. Inhaltsstoff Menge pro Ampulle Wirkstoff Wasser pro injectione ad
  • Der fein gemahlene Wirkstoff wird in dem Wasser pro injectione gelöst. Die Lösung wird filtriert und im Autoklaven sterilisiert. (B)-Syrup Inhaltsstoff Menge pro ml Wirkstoff Ethanol Saccharose Methylparaban Natriumbenzoat Kirscharoma Farbstoff Wasser ad
  • Ethano, Saccharose, Natriumbenzoat, Methylparaban und der Aromastoff werden in 70% der Wassermenge der gesamten Charge gemischt. Der Farbstoff und der Wirkstoff werden in dem Rest des Wassers gelöst, dann werden die beiden Lösungen gemischt und klarfiltriert. (C)-Tabletten Inhaltsstoff Menge pro Tablette Wirkstoff Lactose Maisstärke, vorgelatiniert Kartoffelstärke Magnesiumstearat
  • Der Wirkstoff wird fein gemahlen und innig mit den pulverisierten Trägerstoffen Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke und Magnesiumstearat gemischt. Die Formulierung wird dann gepresst, um eine Tablette zu liefern, die 126 mg wiegt. (D)-Kapseln Inhaltsstoffe Menge pro Kapsel Wirkstoff Lactose Magnesiumstearat
  • Der fein gemahlene Wirkstoff wird mit den pulverisierten Trägerstoffen Lactose und Magnesiumstearat gemischt und in Gelarine-Kapseln abgefüllt. (E)-Nasenspray Inhaltsstoff Menge pro 100,0 ml Wirkstoff Natriumchlorid Konservierungsmittel Gereinigtes Wasser ad
  • Das Konservierungsmittel wird in warmen gereinigtem Wasser gelöst, nach Kühlung auf 25-30ºC werden Natriumchlorid und der Wirkstoff zugegeben. Der pH-Wert wird dann auf 5,5-6,5 eingestellt und gereinigtes Wasser wird zugegeben, um das endgültige Volumen auf 100,0 ml einzustellen.

Claims (13)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin A eine Gruppe ausgewählt aus
darstellt; und
X -CH- oder -N-,
R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe oder eine durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe und
R² ein Wasserstoff oder Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Benzyloxy, eine Gruppe -R&sup7;COOR&sup8; (in der R&sup7; eine Einfachbindung oder einen C&sub1;&submin;&sub7; bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellen) oder eine Gruppe -R&sup7;CONR8aR8b (in der die Reste R8a und R8b beide ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom , an das sie gebunden sind, einen 4-6 gliedrigen gesättigten heterocyklischen Ring darstellen), bedeuten;
R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder
R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-6 gliedrigen gesättigten heterocyklischen Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein weiteres stickstoffatom, das seinerseits durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, enthalten kann, bedeuten,
R&sup5; und R&sup6;, beide ein Wasserstoffatom oder zusammen eine verbindende Gruppe zwischen den aromatischen Ringen, ausgewählt aus -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -NHCH&sub2;- oder -CH&sub2;NH- bedeuten,
n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und
p und q unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis 4 sind, unter der Voraussetzung, daß
(a) A nicht -CH&sub2;N-(CH&sub2;)n- ist, falls R&sup5; und R&sup6; eine verbindende Gruppe bilden, und
(b) R² nicht Wasserstoff oder -CH=CHCO&sub2;H ist, falls A eine Gruppe C=C(CH&sub2;)n- darstellt und n 1, R¹ Methyl, NR³R&sup4; Pyrrolidino und R&sup5; und R&sup6; beide Wasserstoff bedeuten,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der therapeutischen Wirkung eines antineoplastischen Mittels.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (II) dargestellt wird,
worin
R&sup9; Halogen,
R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, -OCH&sub2;C&sub6;H&sub5; oder -CH=CHCO&sub2;R¹², wobei R¹² C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und
R¹¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, -CH&sub2;CH=CH&sub2; oder -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3; bedeuten,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (III) dargestellt wird,
worin R¹³ eine C&sub1;&submin;&sub7; bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Einfachbindung,
R¹&sup4; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
R¹&sup5; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituieretes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
R¹&sup6; und R¹&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder zusammen mit dem stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte 4 bis 6 gliedrige heterocyklische Gruppe bedeuten, und jeder Rest A' ein Wasserstoffatom oder -A'C-CA'- die Gruppe -C= Cdarstellt,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (IV) dargestellt wird
worin
R¹&sup9; -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;O-, -OCH&sub2;-, -NHCH&sub2;- oder -CH&sub2;NH-,
Y Wasserstoff oder Halogen in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung,
Y' Wasserstoff oder Halogen in 7-, 8-, 9- oder 10-Stellung bedeuten,
n 0 bis 3 ist und
p und q beide 1 bis 4 sind und
R²&sup0; und R²¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4 bis 6 gliedrigen heterocyklischen Ring bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (V) dargestellt wird,
worin R²² Halogen, -COOH, -CH=CH-, -CH&sub2;COOH oder -(CH&sub2;)&sub2;COOH,
R²³ Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten und
R²&sup4; und R²&sup5; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten oder NR²&sup4;R²&sup5; Pyrrolidino ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) durch die Formel (VI) dargestellt wird,
worin
R²² Halogen, -COOH, -CH=CH-COOH, -CH&sub2;COOH oder -(CH&sub2;)&sub2;COOH bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in jedem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Sensibilität eines Tumors gegen ein antineoplastisches Mittel, gegen welches der besagte Tumor resistent ist.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in jedem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, für die Herstellung eines Arzneimittels für die selektive Hemmung des Wachstums von Tumorzellen.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in jedem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Multidrug-Resistenz in Tumoren.
10. Verwendung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 7, worin das antineoplastische Mittel ausgewählt ist aus Vinca-Alkaloiden, Epipodophyllotoxinen, Anthracyclin-Antibiotika, Actinomycin D, Plicamycin, Puromycin, Gramicidin D, Taxol, Colchicin, Cytochalasin B, Emetin, Maytansin und Amsacrin.
11. Verwendung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 10, worin das Arzneimittel zur Steigerung der therapeutischen Wirkung eines neoplastischen Mittels bei der Behandlung von Adenocarcinomen dient.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Tumoren, umfassend eine Verbindung der Formel (I), wie sie in jedem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, und ein antineoplastisches Mittel, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Grundstoff oder Trägerstoff.
13. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin das antineoplastische Mittel eines der im Anspruch 10 genannten Mittel ist.
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