[go: up one dir, main page]

PL203710B1 - Podawany doustnie preparat matrycowy antybiotyku zawierający chinolonową substancję aktywną i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Podawany doustnie preparat matrycowy antybiotyku zawierający chinolonową substancję aktywną i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL203710B1
PL203710B1 PL360632A PL36063201A PL203710B1 PL 203710 B1 PL203710 B1 PL 203710B1 PL 360632 A PL360632 A PL 360632A PL 36063201 A PL36063201 A PL 36063201A PL 203710 B1 PL203710 B1 PL 203710B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formulation according
lubricant
acid
polymer
ciprofloxacin
Prior art date
Application number
PL360632A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360632A1 (pl
Inventor
Venkata-Rangarao Kanikanti
Roland Rupp
Wolfgang Weber
Peter Deuringer
Jan-Olav Henck
Heino Stass
Takaaki Nishioka
Yoshifumi Katakawa
Chika Taniguchi
Hitoschi Ichihashi
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL360632A1 publication Critical patent/PL360632A1/pl
Publication of PL203710B1 publication Critical patent/PL203710B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek stanowi stały, podawany doustnie preparat matrycowy zawierający antybiotyk chinolonowy o opóźnionym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania.
Związki aktywne należące do klasy chinolonów stosowane są od dawna jako antybiotyki o szerokim spektrum działania i dostępne na rynku w licznych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, roztwory infuzyjne, krople oczne i inne.
W przypadku wielu leków - również należących do klasy chinolonów - pożądane są preparaty, które podawane tylko raz dziennie zapewniają kontrolowane, długotrwałe i jednorodne uwalnianie substancji aktywnej. W ten sposób pożądane stężenie substancji aktywnej w osoczu (dalej: „poziom osoczu) i dział anie terapeutyczne mogą być podtrzymywane przez stosunkowo dł ugi okres czasu nie ulegając większym zmianom. Preparaty, które uwalniają substancję aktywną w ten sposób przez dłuższy okres czasu, określane są mianem preparatów o opóźnionym lub kontrolowanym uwalnianiu (CR).
Jednakże opracowanie doustnie podawanych preparatów antybiotyków chinolonowych, które mimo podawania raz dziennie gwarantowałyby odpowiednio wysoką aktywność biobójczą jest niezwykle trudne, w związku z czym pacjent musi przyjmować co najmniej dwie dawki dziennie. Pożądane jest jednak zmniejszenie częstotliwości przyjmowania takich antybiotyków chinolonowych do jednego razu dziennie.
Do wytwarzania preparatów o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej wykorzystuje się zasadniczo znane różne techniki. Często pożądane jest przebywanie preparatu w żołądku przez stosunkowo długi okres czasu, umożliwiający opóźnienie szybkiego i całkowitego wchłonięcia substancji aktywnej w oknie absorbcyjnym (czyli odcinku układu pokarmowego, w którym zachodzi wchłanianie). Jednak czas przebywania w żołądku silnie zależy od rodzaju i wartości odżywczej pokarmu w żołądku (S.S. Davis, w: G.Hardy i in., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, Wlk. Bryt., 1989). W celu wydłużenia czasu przebywania w żołądku badano różne możliwości, które:
a) zwiększają gęstość preparatu (EP-A-265 061),
b) stosują specjalne substancje pomocnicze, takie jak mirystynian amoniowy, który, jak wiadomo, spowalnia dalszy transport preparatów w układzie pokarmowym (R.Groning; G.Heung, Int. J. Pharm., 56, 111 (1989));
c) wykorzystują preparaty pęczniejące w żołądku (tabletki balonowe) (Agyilirah i in., Int. J. Pharm., 75, 241 (1991));
d) wykorzystują preparaty posiadające dużą rozszerzalność przestrzenną (EP-A-235 718); lub
e) wykorzystują preparaty bioadhezyjne, mające korzystnie przylegać do błony komórkowej układu pokarmowego (R.Khosla, S.S.Davis, J. Pharm. Pharmacol., 39, 47 (1987)).
W innych technikach opóźnionego uwalniania stosuje się matryce z hydrofilowych polimerów i, w razie potrzeby, farmaceutyczne substancje pomocnicze, w których osadzona jest substancja aktywna. W środowisku wodnym polimer pęcznieje tworząc żel, który następnie albo powoli eroduje (razem ze słabo rozpuszczalną substancją aktywną) albo dyfunduje przez (łatwo rozpuszczalną) substancję aktywną. Polimer może mieć charakter hydrofilowy, hydrofobowy lub mieszany hydrofilowo-hydrofobowy. Tabletki matrycowe są aktualnie bardzo rozpowszechnione ze względu na stosunkowo niewysoką cenę i dobrą tolerancję oraz możliwość ich produkowania przy użyciu typowego wyposażenia.
Inna metoda polega na stosowaniu buforowanych lub wrażliwych na pH powłok, które umożliwiają kontrolowane uwalnianie w ustalonych odcinkach układu pokarmowego.
Technicznie skomplikowana metoda polega na stosowaniu systemów osmotycznych (OROS), które działają zgodnie z następującą zasadą: woda przenika powoli do tabletki przez przepuszczalną dla wody membranę i prowadzi do spęcznienia składnika pęczniejącego w wodzie; ciśnienie będące rezultatem zwiększenia objętości wypycha substancję aktywną z tabletki przez przeznaczony do tego celu otwór.
Wszystkie te techniki obarczone są niedogodnościami, w szczególności kosztownymi i skomplikowanymi metodami produkcji, zewnątrz- i wewnątrzosobniczą zmiennością lub uzależnieniem pożądanego działania od postawy.
Przy wytwarzaniu preparatów o opóźnionym uwalnianiu należy także w każdym przypadku zadbać o to, w którym miejscu może zachodzić wchłanianie substancji aktywnej; im mniejsze okno absorbcji, tym trudniejsze okazuje się opracowanie preparatu o opóźnionym uwalnianiu. Chinolony, takie jak cyprofloksacyna, wchłaniane są głównie w górnych odcinkach jelita cienkiego (dwunastnica),
PL 203 710 B1 wchłanianie w dolnych odcinkach jelita cienkiego oraz w jelicie grubym jest znacznie słabsze (S.Harder i in., Br. J. Clin. Pharmacol., 30, 35-39 (1990)). Zatem substancja aktywna musi ulegać uwalnianiu z szybkością umożliwiającą osiągnięcie maksymalnej biodostępności przed opuszczeniem przez preparat okna absorbcyjnego. Ponadto należy wziąć pod uwagę silny wpływ pH otaczającego środowiska na rozpuszczalność chinolonowej substancji aktywnej; maleje ona ze wzrostem pH.
Celem wynalazku było zatem uzyskanie preparatów o opóźnionym uwalnianiu zawierających antybiotyki chinolonowe, które zapewniałyby odpowiednie działanie terapeutyczne przy podaniu raz dziennie.
Przedmiotem wynalazku jest podawany doustnie preparat matrycowy antybiotyku zawierający chinolonową substancję aktywną, który zawiera mieszaninę:
a) polimeru pęczniejącego w wodzie i
b) mieszaniny co najmniej dwu różnych pochodnych antybiotyku chinolonowego i który stanowi preparat złożony zawierający część o szybkim uwalnianiu (IR) i część o opóźnionym uwalnianiu (CR).
Korzystnie, polimer ma lepkość 5 do 400 x 10-3 Pa^s (5 do 400 cP), mierzonej dla 2% roztworu wodnego w temperaturze 20°C.
Korzystnie, preparat powyższy dodatkowo zawiera adiuwant wybrany z grupy obejmującej kwas organiczny, substancję rozsadzającą, substancję poślizgową i substancję smarującą. Korzystnie, część IR zawiera antybiotyk chinolonowy, substancję rozsadzającą, substancję poślizgową i substancję smarującą i/lub część CR zawiera antybiotyk chinolonowy, polimer, kwas organiczny, substancję poślizgową według substancję smarującą.
Szczególnie korzystnie część IR zawiera antybiotyk chinolonowy, substancję rozsadzającą, substancję poślizgową i substancję smarującą, a część CR zawiera antybiotyk chinolonowy, polimer, kwas organiczny, substancję poślizgową i substancję smarującą.
Szczególnie korzystnie każda według części IR według CR zawiera mieszaninę dwóch pochodnych antybiotyku chinolonowego.
W powyższych preparatach korzystnie część IR dodatkowo zawiera kwas organiczny.
Korzystnie, preparat jest w postaci tabletki dwuwarstwowej.
Szczególnie korzystnie, jako mieszaninę dwu pochodnych antybiotyku chinolonowego, preparat zawiera mieszaninę soli i wolnej zasady albo jako mieszaninę dwu pochodnych antybiotyku chinolonowego zawiera mieszaninę dwóch soli.
Szczególnie korzystnie antybiotyk chinolonowy stanowi cyprofloksacyna.
Szczególnie korzystnie dwie pochodne antybiotyku chinolonowego stanowią chlorowodorek cyprofloksacyny i związek cyprofloksacyny z betainą.
Najkorzystniej, preparat zawiera chlorowodorek cyprofloksacyny i związek cyprofloksacyny z betainą według stosunku wagowym 1:20 do 20:1.
Preparat według wynalazku korzystnie zawiera polimer wybrany z grupy obejmującej polisacharydy, etery celulozy i ich sole metali alkalicznych, dekstryny, dekstran, pektyny, poliozy, gumę arabską, tragakantę, karagenian, galaktomannany, alginę, kwas alginowy, alginiany, polipeptydy, proteiny, pochodne chityny, całkowicie syntetyczne polimery i ich mieszaniny, a zwłaszcza korzystnie polimer stanowi hydroksypropylometylocelulozę.
Preparat według wynalazku korzystnie zawiera kwas organiczny o 2-10 atomach węgla i 1-4 grupach karboksylowych, przy czym najkorzystniej kwas organiczny jest wybrany z grupy obejmującej kwas octowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy i kwas cytrynowy.
Preparat według wynalazku korzystnie zawiera usieciowany poliwinylopirolidon jako substancję rozsadzającą.
Preparat według wynalazku korzystnie zawiera substancję poślizgową wybraną z grupy obejmującej krzemionkę koloidalną, uwodornione oleje roślinne, kwas stearynowy, talk i ich mieszaniny.
Najkorzystniej, preparat zawiera stearynian magnezu jako substancję smarującą.
Szczególnie korzystnie polimer ma lepkość najwyżej 75 x 10-3 Pa^s (75 cP), mierzonej jako lepkość roztworu wodnego o stężeniu 2% wagowych w temperaturze 20°C, a zwłaszcza stanowi hydroksypropylometylocelulozę o lepkości najwyżej 75 x 10-3 Pa^s (75 cP), mierzonej jako lepkość roztworu wodnego o stężeniu 2% wagowych w temperaturze 20°C.
Szczególnie korzystnie hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość najwyżej 50 x 10-3 Pa^s (50 cP), mierzonej jako lepkość roztworu wodnego o stężeniu 2% wagowych w temperaturze 20°C.
PL 203 710 B1
Preparat według wynalazku korzystnie zawiera 2-20 części wagowych mieszaniny substancji aktywnych na część wagową polimeru, a szczególnie korzystnie zawiera 2-20 części wagowych mieszaniny substancji aktywnych na część wagową hydroksypropylometylocelulozy.
Preparat według wynalazku najkorzystniej zawiera 500-1000 mg antybiotyku chinolonowego, w przeliczeniu na betainę , na jednostkową postać dawkowania.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania powyższego preparatu polegający na tym, że:
- jedną część substancji aktywnej miesza się z substancją rozsadzającą, granuluje i miesza z substancją poś lizgową i smarują c ą (część IR) i
- drugą część substancji aktywnej miesza się z kwasem organicznym i polimerem, granuluje i miesza z substancją smarują c ą i poś lizgową (część CR) oraz
- część IR i część CR poddaje się tabletkowaniu, otrzymując tabletkę złożoną i ewentualnie
- otrzymaną tabletkę poddaje się powlekaniu.
W sposobie wedł ug wynalazku korzystnie:
- jedną część substancji aktywnej miesza się z substancją rozsadzającą, granuluje i miesza z substancją poś lizgową i smarującą (część IR) i
- drugą część substancji aktywnej miesza się z kwasem i hydroksypropylometyloceluloz ą , granuluje i miesza z substancją smarującą i poślizgową (część CR) oraz
- część IR i część CR poddaje się tabletkowaniu, otrzymując tabletkę złożoną i
- otrzymaną tabletkę poddaje się powlekaniu.
Szczególnie korzystnie, części IR i CR tabletkuje się otrzymując dwuwarstwową tabletkę.
Korzystnie, do części IR dodaje się kwas organiczny.
Preparat według wynalazku uwalnia 80% substancji aktywnej zarówno w 0,1N kwasie solnym jak i buforze octanowym przy pH 4,5 w teście łopatkowym według USP XXIV przy 50 obrotach na minutę w temperaturze 37°C, w ciągu 1 do 4 godzin. Aby zapobiec unoszeniu się tabletki w czasie testu może być ona umieszczona w drucianym koszyczku, opisanym, na przykład, w Farmakopei Japońskiej.
Określenie „chinolonowy składnik aktywny w kontekście obecnego wynalazku oznacza klasę substancji posiadających budowę macierzystego chinolonu, które mogą być stosowane jako środki przeciwinfekcyjne, w szczególności kwasów chinolonowych. Korzystne chinolonowe substancje aktywne obejmują cyprofloksacynę, olamufloksacynę, klinafloksacynę, trowafloksacynę, kadrofloksacynę, mezylan alatrofloksacyny, gatyfloksacynę, rufloksacynę, sparfloksacynę, lewofloksacynę, irloksacynę, grepafloksacynę, moksyfloksacynę, prulifloksacynę, pazufloksacynę, gemifloksacynę, sitafloksacynę, tozulfloksacynę, amifloksacynę, lomefloksacynę, R-lomefloksacynę i nitrozoksacynę-A.
Najbardziej korzystną chinolonową substancję aktywną stanowi cyprofloksacyna i jej hydraty.
Określenie „chinolonową substancja aktywna w kontekście obecnego wynalazku obejmuje także pochodne chinolonów, które jedynie uwalniają substancję aktywną w organizmie („proleki), na przykład estry kwasu chinolonokarboksylowego.
Zgodnie z korzystną postacią realizacji rozwiązania, preparat według wynalazku zawiera jako składnik aktywny połączenie, korzystnie mieszaninę, dwu różnych pochodnych chinolonu. Przykład takiej postaci realizacji rozwiązania zgodnie z wynalazkiem stanowi preparat, w którym substancja aktywna zawiera mieszaninę dwu różnych soli chinolonu.
Korzystna postać realizacji rozwiązania odnosi się do preparatów, które jako składnik aktywny zawierają mieszaninę wolnej zasady chinolonu i jego soli. Szczególnie korzystne są mieszaniny chlorowodorku cyprofloksacyny i związku cyprofloksacyny z betainą.
Chlorowodorek cyprofloksacyny jest dobrze rozpuszczalny na przykład przy niskich wartościach pH; jednak jego rozpuszczalność znacznie maleje przy pH układu jelitowego (> 6,5). Okazało się jednak, że mieszaniny chlorowodorku cyprofloksacyny i wolnej zasady cyprofloksacyny (betaina) w stosunku wagowym od 1:20 do 20:1, zwłaszcza od 1:10 do 10:1, są uwalniane preparatu w dużym stopniu niezależnie od pH (zakres pH od 1 do 4,5). Zbliżony efekt uzyskać można stosując mieszaniny innych pochodnych, na przykład soli, zasad lub proleków substancji aktywnej. Określeniem „połączenie dwu różnych pochodnych chinolonu w kontekście obecnego wynalazku nie są jednak objęte mieszaniny stereoizomerów, ale raczej mieszaniny hydratów i związków bezwodnych.
Szczególną postać realizacji preparatów według wynalazku stanowią tabletki matrycowe, zawierające część o opóźnionym uwalnianiu (część CR) i część o szybkim uwalnianiu (część IR). Odpowiednie dla matrycy polimery opóźniające uwalnianie stanowią polimery pęczniejące w wodzie np.
PL 203 710 B1 polisacharydy, skrobie i ich pochodne (skrobia kukurydziana, pszenna, ryżowa, ziemniaczana, karboksymetyloskrobie, glikolany sodowe skrobi), etery celulozowe, takie jak alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, karboksyalkilocelulozy i ich sole z metalami alkalicznymi (metylo-, hydroksymetylo-, hydroksyetylo-, hydroksypropylo- i karboksymetylocelulozy sodu), dekstryny, dekstran, pektyny, poliozy, guma arabska, tragakanta, karagenian, galaktomianiany, takie jak guma guar, algina, kwas alginowy i alginiany, polipeptydy i proteiny, takie jak ż elatyna i kazeina, ponadto pochodne chityny, takie jak chitozan, całkowicie syntetyczne polimery takie jak kopolimery kwasu (met)akrylowego (metakrylan metylu, kopolimery metakrylanu hydroksymetylu, alkohol poliwinylowy, nieusieciowane kopolimery poliwinylopirolidonu i winylopirolidonu oraz mieszaniny wymienionych związków. Ponieważ pęczniejące w wodzie polimery tworzą w obecności wody żele, można je także nazwać „polimerami tworzącymi żel.
W preparatach o opóźnionym uwalnianiu często stosowane są polimery o wysokiej lepkości. W związku z obecnym wynalazkiem stwierdzono jednak, ż e na profil uwalniania preparatów korzystnie wpływają polimery o niskiej lepkości. W zasadzie, w celu opóźnienia uwalniania można stosować wszystkie hydrofilowe polimery o niskiej lepkości. Określenie „niska lepkość w kontekście obecnego wynalazku oznacza lepkość pozorną od 5 do 400 mPas (cP), korzystnie najwyżej 75 cP, zwłaszcza najwyżej 50 cP, mierzone przy użyciu wiskozymetru obrotowego jako lepkość wodnego roztworu o stężeniu 2% wagowych w temperaturze 20°C.
Szczególnie korzystna jest hydroksypropylometyloceluloza (HPMC). Szczególnie korzystna jest HPMC spełniająca wymagania USP XXIV, Specyfikacja 2910, to jest posiadająca zawartość grup metoksylowych od 7 do 12% wagowych, np. Metolose® 60 SH (Shinetsu, Japonia). Pożądany stopień opóźnienia preparatu można regulować przez dobór lepkości i ilości HPMC.
Korzystnie HPMC ma lepkość 5 do 400 cP, korzystnie najwyżej 75 cP, zwłaszcza najwyżej 50 cP (w każdym przypadku mierzoną przy użyciu wiskozymetru obrotowego jako lepkość wodnego roztworu o stężeniu 2% wagowych w temperaturze 20°C).
Zawartość hydrofilowego polimeru, korzystnie HPMC, może być zmieniana w szerokim zakresie. Korzystnie jednakże stosuje się 1 część wagową hydrofilowego polimeru na 2 do 20, korzystnie na 5 do 15 części wagowych substancji aktywnej.
Dla zapewnienia uwalniania substancji aktywnej z postaci dawkowania nawet w jelicie cienkim oraz utrzymania pH warstwy zewnętrznej i środowiska preparatu w zakresie kwasowym i w ten sposób zapobiegania w możliwie dużym stopniu ryzyka wytrącania substancji aktywnej w wyższym pH płynu jelitowego, do preparatu wprowadza się kwas organiczny (w tym przypadku korzystnie do części o opóźnionym uwalnianiu); w ten sposób substancję aktywną przygotowuje się w postaci, która jest bardziej dostępna do wchłaniania. Stosowane w tym celu kwasy organiczne korzystnie zawierają od 2 do 10 atomów węgla i 1 do 4 grup karboksylowych, na przykład kwas octowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy i kwas cytrynowy.
Poza substancją aktywną, hydrofilowym polimerem opóźniającym uwalnianie i, w razie potrzeby kwasem organicznym, preparaty według wynalazku mogą także zawierać substancje rozsadzające, na przykład usieciowany poliwinylopirolidon, taki jak Kollidon® CL, substancje poślizgowe, na przykład krzemionkę koloidalną, taką jak Aerosil®, uwodornione oleje roślinne, kwas stearynowy, talk lub ich mieszaniny, substancje smarujące, na przykład stearynian magnezu, a także, w razie potrzeby, inne substancje pomocnicze. Zarówno substancje poślizgowe jak i smarujące korzystnie wprowadza się do granulatu przed fazą tabletkowania.
Tabletki można następnie poddawać powlekaniu, aby, w razie potrzeby, zamaskować gorzki smak substancji aktywnej, zabezpieczyć substancję aktywną przed działaniem światła i/lub nadać tabletce bardziej przyjemny wygląd. Powlekanie można przeprowadzić na przykład natryskując na tabletki wodną zawiesinę substancji powłokotwórczej, np. HPMC, plastyfikatorów, np. glikolu polietylenowego i pigmentów rozpraszających bądź pochłaniających światło, np. dwutlenku tytanu. Dla odparowania wody, na złoże tabletek podczas powlekania można skierować strumień gorącego powietrza.
Preparaty o opóźnionym uwalnianiu można wytwarzać stosując opisane składniki. Poza częścią o opóźnionym uwalnianiu (część CR), można również zastosować część o szybkim uwalnianiu (IR) dla uzyskania szybkiego rozpuszczenia i wyższej dawki inicjującej substancji w osoczu. Jako preparaty o szybkim uwalnianiu (IR) w kontekście obecnego wynalazku rozumie się te, które uwalniają substancję aktywną zgodnie z metodą łopatkową USP XXIV tak szybko, jak to jest konieczne, korzystnie w ciągu 3 minut do mniej niż 60 minut. Szybkie uwalnianie można w pewnych granicach kontrolować, zmieniając skład kompozycji, np. zmieniając zawartość substancji rozsadzającej, bądź zmieniając
PL 203 710 B1 parametry wytwarzania. Części preparatu o szybkim uwalnianiu według wynalazku nie muszą bezwarunkowo zawierać dwu różnych pochodnych chinolonu.
Możliwe jest zatem wytwarzanie preparatów złożonych, w których jednostkowa postać dawkowania zawiera preparaty posiadające różne profile uwalniania; tak więc preparaty posiadające różne profile uwalniania mogą być stosowane w celu ścisłej kontroli poziomu substancji w osoczu w czasie. „Preparaty złożone w znaczeniu obecnego wynalazku oznaczają nie tylko jednostkowe postaci dawkowania („kombinacje o ustalonej dawce) i opakowania złożone, z których każde niezależnie od siebie zawiera preparat posiadający inny profil uwalniania (zestaw części), ale także części IR lub CR, które podaje się równocześnie lub w różnym czasie, przy założeniu, że są one stosowane do leczenia lub profilaktyki tej samej choroby.
Obecny wynalazek dotyczy także preparatu złożonego, który posiada część o szybkim uwalnianiu i część o opóźnionym uwalnianiu, na przykład w postaci tabletki dwuwarstwowej.
Część o szybkim uwalnianiu może zawierać chinolonową substancję aktywną (np. chlorowodorek cyprofloksacyny i związek cyprofloksacyny z betainą), substancję rozsadzającą (np. usieciowany poliwinylopirolidon, taki jak Kollidon® CL), substancje poślizgowe (krzemionka koloidalna, np. Aerosil®) i substancje smarujące (np. stearynian magnezu) i, w razie potrzeby, kwas organiczny lub inne substancje pomocnicze. Części o opóźnionym uwalnianiu mogą zawierać substancję aktywną (chlorowodorek cyprofloksacyny i związek cyprofloksacyny z betainą), polimer opóźniający uwalnianie (np. HPMC o niskiej lepkości), kwas organiczny (np. kwas bursztynowy), substancję poślizgową (np. krzemionkę koloidalną) i substancję smarującą (np. stearynian magnezu) i, w razie potrzeby, inne substancje pomocnicze. Składniki dla części o szybkim uwalnianiu i części o opóźnionym uwalnianiu można przed tabletkowaniem granulować (np. stosując techniki granulacji na mokro lub na sucho). Granulat można mieszać z substancjami poślizgowymi i smarującymi, a prasowalny (gotowy do prasowania) granulat dwu warstw można tabletkować (np. przy użyciu tradycyjnych maszyn do tabletkowania dwuwarstwowego), otrzymując tabletki dwuwarstwowe. Część substancji poślizgowej również można granulować.
Ponieważ dodatek kwasu organicznego zwiększa szybkość uwalniania substancji aktywnej, zwłaszcza chlorowodorku cyprofloksacyny lub związku cyprofloksacyny z betainą, może być także zalecane domieszanie kwasu organicznego do części IR.
Preparaty o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku zgodnie z oczekiwaniem zawierają 500 do 1000 mg substancji aktywnej, w przeliczeniu na betainę, na jednostkową postać dawkowania. „Jednostkowa postać dawkowania oznacza preparaty, które są podawane jako indywidualna dawka, np. tabletka, tabletka powlekana lub kapsułka.
Do wytworzenia preparatów o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku, posiadających części IR i CR, można przykładowo zastosować następujący proces: dla wytworzenia części IR, substancję aktywną (korzystnie jako mieszaninę dwu pochodnych) miesza się z substancją rozsadzającą, zwłaszcza z Kollidonem® CL, granuluje i miesza z substancją poślizgową, zwłaszcza Aerosilem® i substancją smarującą, zwłaszcza stearynianem magnezu, w celu otrzymania prasowalnego (gotowego do prasowania) granulatu IR.
Dla części o opóźnionym uwalnianiu, substancję aktywną (jako mieszaninę dwu pochodnych) miesza się z kwasem, np. kwasem szczawiowym, i polimerem tworzącym żel, zwłaszcza HPMC, i granuluje. Ten granulat CR miesza się z substancją poślizgową, zwłaszcza z Aerosilem® i substancją smarującą, zwłaszcza stearynianem magnezu, w celu otrzymania prasowalnego (gotowego do prasowania) granulatu CR. (Gotowy do prasowania) granulat CR i granulat IR poddaje się tabletkowaniu przy użyciu tradycyjnej maszyny do tabletkowania dwuwarstwowego, otrzymując tabletki dwuwarstwowe. Otrzymane tabletki można poddawać powlekaniu.
Następujące przykłady realizacji przeznaczone są do objaśnienia przedmiotu wynalazku na podstawie tabletki dwuwarstwowej, ale nie ograniczają się do niej.
PL 203 710 B1
P r z y k ł a d y P r z y k ł a d 1
Ilość w mg Stosowana substancja
366,70 Chlorowodorek cyprofloksacyny
41,70 Betaina cyprofloksacyny
46,700 Kollidon CL**
4,30 Aerosil 200***
4,70 Stearynian magnezu
464,10 Masa części IR
302,70 Chlorowodorek cyprofloksacyny
464,30 Betaina cyprofloksacyny
125,40 Kwas bursztynowy
103,10 Hydroksypropylometyloceluloza 50 cP*
5,20 Aerosil 200***
9,30 Stearynian magnezu
1010,00 Masa części CR
18,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP*
6,00 Dwutlenek tytanu
6,00 Glikol polietylenowy 400****
30,00 Masa powłoczki
23 x 9,5 mm Tabletka wydłużona (oblong)
*Lepkość, w każdym przypadku mierzona dla 2% roztworu wodnego w temp. 20°C ** poliwinylopirolidon usieciowany *** krzemionka koloidalna, pole powierzchni właściwej 200 m2/g **** wartość liczbowa odnosi się do średniej masy cząsteczkowej
P r z y k ł a d 2
Ilość w mg Stosowana substancja
1 2
183,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
20,90 Betaina cyprofloksacyny
22,30 Kollidon CL
2,30 Stearynian magnezu
1,10 Aerosil
230,00 Masa części IR
151,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
232,10 Betaina cyprofloksacyny
64,00 Kwas bursztynowy
52,30 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
7,60 Stearynian magnezu
2,60 Aerosil 200
510,00 Masa części CR
12,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
PL 203 710 B1 cd. przykładu 2
1 2
4,00 Glikol polietylenowy 400
4,00 Dwutlenek tytanu
20,00 Masa powłoczki
19 x 8 mm Tabletka wydłużona (oblong)
P r z y k ł a d 3
Ilość w mg Stosowana substancja
183,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
20,90 Betaina cyprofloksacyny
22,30 Kollidon CL
2,30 Stearynian magnezu
1,10 Aerosil 200
230,00 Masa części IR
151,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
232,10 Betaina cyprofloksacyny
65,10 Kwas bursztynowy
73,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
10,70 Stearynian magnezu
2,70 Aerosil 200
535,00 Masa części CR
12,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
4,00 Glikol polietylenowy
4,00 Dwutlenek tytanu
20,00 Masa powłoczki
19 x 8 mm Tabletka wydłużona (oblong)
P r z y k ł a d 4
Ilość w mg Stosowana substancja
1 2
183,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
20,90 Betaina cyprofloksacyny
22,30 Kollidon CL
2,30 Stearynian magnezu
1,10 Aerosil 200
230,00 Masa części IR
151,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
232,10 Betaina cyprofloksacyny
64,00 Kwas bursztynowy
72,00 Hydroksypropylometyloceluloza 50 cP
7,90 Stearynian magnezu
2,60 Aerosil 200
PL 203 710 B1 cd. przykładu 4
1 2
530,00 Masa części CR
12,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
4,00 Glikol polietylenowy 400
4,00 Dwutlenek tytanu
20,00 Masa powłoczki
19 x 8 mm Tabletka wydłużona (oblong)
P r z y k ł a d 5
Ilość w mg Stosowana substancja
262,00 Chlorowodorek cyprofloksacyny
29,80 Betaina cyprofloksacyny
8,90 Kwas bursztynowy
42,20 Kollidon CL
1,80 Aerosil 200
5,30 Stearynian magnezu
350,00 Masa części IR
116,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
178,50 Betaina cyprofloksacyny
134,00 Kwas bursztynowy
87,80 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
2,70 Aerosil 200
10,60 Stearynian magnezu
530,00 Masa części CR
12,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
4,00 Glikol polietylenowy 400
4,00 Dwutlenek tytanu
20,00 Masa powłoczki
19 x 8 mm Tabletka wydłużona (oblong)
P r z y k ł a d 6
Ilość w mg Stosowana substancja
1 2
183,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
20,90 Betaina cyprofloksacyny
6,20 Kwas bursztynowy
24,70 Kollidon CL
1,20 Aerosil 200
3,60 Stearynian magnezu
240,00 Masa części IR
151,40 Chlorowodorek cyprofloksacyny
232,10 Betaina cyprofloksacyny
PL 203 710 B1 cd. przykładu 6
1 2
174,00 Kwas bursztynowy
95,70 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
3,40 Aerosil 200
13,40 Stearynian magnezu
670,00 Masa części CR
12,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
4,00 Glikol polietylenowy 400
4,00 Dwutlenek tytanu
20,00 Masa powłoczki
19 x 8 mm Tabletka wydłużona (oblong)
P r z y k ł a d 7
Ilość w mg Stosowana substancja
366,70 Chlorowodorek cyprofloksacyny
41,70 Betaina cyprofloksacyny
46,60 Kollidon CL
4,70 Stearynian magnezu
2,30 Aerosil 200
462,00 Masa części IR
302,70 Chlorowodorek cyprofloksacyny
464,30 Betaina cyprofloksacyny
125,30 Kwas bursztynowy
103,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
20,50 Stearynian magnezu
5,20 Aerosil 200
1021,00 Masa części CR
18,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP*
6,00 Glikol polietylenowy 3350
6,00 Dwutlenek tytanu
30,00 Masa powłoczki
23 x 9,5 Tabletka wydłużona (oblong)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y A
Ilość w mg Stosowana substancja
1 2
357,00 Betaina cyprofloksacyny
58,00 Kollidon CL
6,00 Stearynian magnezu
4,00 Aerosil 200
425,00 Masa części IR
833,00 Betaina cyprofloksacyny
PL 203 710 B1 cd. przykładu porównawczego A ,
1 2
108,00 Kwas bursztynowy
108,00 Hydroksypropylometyloceluloza 50 cP
16,00 Stearynian magnezu
10,00 Aerosil 200
1075,00 Masa części CR
18,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
6,00 Glikol polietylenowy 400
6,00 Dwutlenek tytanu
30,00 Masa powłoczki
23 x 9,5 mm Tabletka wydłużona (oblong)
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y B
Ilość w mg Stosowana substancja
357,00 Betaina cyprofloksacyny
58,00 Kollidon CL
6,00 Stearynian magnezu
4,00 Aerosil 200
425,00 Masa części IR
833,00 Betaina cyprofloksacyny
108,00 Kwas bursztynowy
108,00 Hydroksypropylometyloceluloza 3 cP
16,00 Stearynian magnezu
10,00 Aerosil 200
1075,00 Masa części CR
18,00 Hydroksypropylometyloceluloza 15 cP
6,00 Glikol polietylenowy 400
6,00 Dwutlenek tytanu
30,00 Masa powłoczki
23 x 9,5 mm Tabletka wydłużona (oblong)
W 0,1N roztworze HCl lub buforze octanowym o pH 4,5 preparaty z przykładów 1-7 według wynalazku wykazują w konwencjonalnym aparacie do uwalniania (test łopatkowy wg. USP) uwalnianie znacznym stopniu niezależne od pH, podczas gdy preparaty z przykładów porównawczych A i B wykazują silną zależność od pH.

Claims (32)

1. Podawany doustnie preparat matrycowy antybiotyku zawierający chinolonową substancję aktywną, znamienny tym, że zawiera mieszaninę:
a) polimeru pęczniejącego w wodzie i
b) mieszaniny co najmniej dwu różnych pochodnych antybiotyku chinolonowego i że stanowi preparat złożony zawierający część o szybkim uwalnianiu (IR) i część o opóźnionym uwalnianiu (CR).
PL 203 710 B1
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer ma lepkość 5 do 400 x 10-3 Pa^s (5 do 400 cP), mierzonej dla 2% roztworu wodnego w temperaturze 20°C.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że dodatkowo zawiera adiuwant wybrany z grupy obejmującej kwas organiczny, substancję rozsadzającą, substancję poślizgową i substancję smarującą.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że część IR zawiera antybiotyk chinolonowy, substancję rozsadzającą, substancję poślizgową i substancję smarującą.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że część CR zawiera antybiotyk chinolonowy, polimer, kwas organiczny, substancję poślizgową według substancję smarującą.
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że część IR zawiera antybiotyk chinolonowy, substancję rozsadzającą, substancję poślizgową i substancję smarującą, a część CR zawiera antybiotyk chinolonowy, polimer, kwas organiczny, substancję poślizgową i substancję smarującą.
7. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6, znamienny tym, że każda według części IR według CR zawiera mieszaninę dwóch pochodnych antybiotyku chinolonowego.
8. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6, znamienny tym, że część IR dodatkowo zawiera kwas organiczny.
9. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6, znamienny tym, że jest w postaci tabletki dwuwarstwowej.
10. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6, znamienny tym, że jako mieszaninę dwu pochodnych antybiotyku chinolonowego zawiera mieszaninę soli i wolnej zasady.
11. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6, znamienny tym, że jako mieszaninę dwu pochodnych antybiotyku chinolonowego zawiera mieszaninę dwóch soli.
12. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6, znamienny tym, że antybiotyk chinolonowy stanowi cyprofloksacyna.
13. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6, znamienny tym, że dwie pochodne antybiotyku chinolonowego stanowią chlorowodorek cyprofloksacyny i związek cyprofloksacyny z betainą.
14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera chlorowodorek cyprofloksacyny i związek cyprofloksacyny z betainą według stosunku wagowym 1:20 do 20:1.
15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polimer wybrany z grupy obejmującej polisacharydy, etery celulozy i ich sole metali alkalicznych, dekstryny, dekstran, pektyny, poliozy, gumę arabską, tragakantę, karagenian, galaktomannany, alginę, kwas alginowy, alginiany, polipeptydy, proteiny, pochodne chityny, całkowicie syntetyczne polimery i ich mieszaniny.
16. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że polimer stanowi hydroksypropylometylocelulozę.
17. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16, znamienny tym, że zawiera kwas organiczny o 2-10 atomach węgla i 1-4 grupach karboksylowych.
18. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16, znamienny tym, że kwas organiczny jest wybrany z grupy obejmującej kwas octowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy i kwas cytrynowy.
19. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16, znamienny tym, że zawiera usieciowany poliwinylopirolidon jako substancję rozsadzającą.
20. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16, znamienny tym, że zawiera substancję poślizgową wybraną z grupy obejmującej krzemionkę koloidalną, uwodornione oleje roślinne, kwas stearynowy, talk i ich mieszaniny.
21. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16, znamienny tym, że zawiera stearynian magnezu jako substancję smarującą.
22. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16, znamienny tym, że polimer ma lepkość najwyżej 75 x 10-3 Pa^s (75 cP), mierzonej jako lepkość roztworu wodnego o stężeniu 2% wagowych w temperaturze 20°C.
23. Preparat według zastrz. 22, znamienny tym, że polimer stanowi hydroksypropylometylocelulozę o lepkości najwyżej 75 x 10-3 Pa^s (75 cP), mierzonej jako lepkość roztworu wodnego o stężeniu 2% wagowych w temperaturze 20°C.
24. Preparat według zastrz. 23, znamienny tym, że hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość najwyżej 50 x 10-3 Pa^s (50 cP), mierzonej jako lepkość roztworu wodnego o stężeniu 2% wagowych w temperaturze 20°C.
PL 203 710 B1
25. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16 albo 23 albo 24, znamienny tym, że zawiera 2-20 części wagowych mieszaniny substancji aktywnych na część wagową polimeru.
26. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16 albo 23 albo 24, znamienny tym, że zawiera 2-20 części wagowych mieszaniny substancji aktywnych na część wagową hydroksypropylometylocelulozy.
27. Preparat według zastrz. 1 albo 4 albo 6 albo 14 albo 15 albo 16 albo 23 albo 24, znamienny tym, że zawiera 500-1000 mg antybiotyku chinolonowego, w przeliczeniu na betainę, na jednostkową postać dawkowania.
28. Sposób wytwarzania preparatu określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że:
- jedną część substancji aktywnej miesza się z substancją rozsadzającą, granuluje i miesza z substancją poślizgową i smarującą (część IR) i
- drugą część substancji aktywnej miesza się z kwasem organicznym i polimerem, granuluje i miesza z substancją smarującą i poślizgową (część CR) oraz
- część IR i część CR poddaje się tabletkowaniu, otrzymując tabletkę złożoną i ewentualnie
- otrzymaną tabletkę poddaje się powlekaniu.
29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że
- jedną część substancji aktywnej miesza się z substancją rozsadzającą, granuluje i miesza z substancją poślizgową i smarującą (część IR) i
- drugą część substancji aktywnej miesza się z kwasem i hydroksypropylometylocelulozą, granuluje i miesza z substancją smarującą i poślizgową (część CR) oraz
- część IR i część CR poddaje się tabletkowaniu, otrzymując tabletkę złożoną i
- otrzymaną tabletkę poddaje się powlekaniu.
30. Sposób według zastrz. 28 albo 29, znamienny tym, że części IR i CR tabletkuje się otrzymując dwuwarstwową tabletkę.
31. Sposób według zastrz. 28 albo 29, znamienny tym, że do części IR dodaje się kwas organiczny.
32. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że uwalnia 80% substancji aktywnej zarówno w 0,1N kwasie solnym jak i buforze octanowym przy pH 4,5 w teście łopatkowym według USP XXIV przy 50 obrotach na minutę w temperaturze 37°C, w ciągu 1 do 4 godzin.
PL360632A 2000-06-26 2001-06-13 Podawany doustnie preparat matrycowy antybiotyku zawierający chinolonową substancję aktywną i sposób jego wytwarzania PL203710B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10031043A DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2000-06-26 Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/006695 WO2002000219A1 (de) 2000-06-26 2001-06-13 Retard-zubereitungen von chinolon-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360632A1 PL360632A1 (pl) 2004-09-20
PL203710B1 true PL203710B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=7646816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360632A PL203710B1 (pl) 2000-06-26 2001-06-13 Podawany doustnie preparat matrycowy antybiotyku zawierający chinolonową substancję aktywną i sposób jego wytwarzania

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7709022B2 (pl)
EP (1) EP1296685B1 (pl)
JP (1) JP4958373B2 (pl)
KR (1) KR100939617B1 (pl)
CN (1) CN1273138C (pl)
AR (1) AR029688A1 (pl)
AT (1) ATE355062T1 (pl)
AU (1) AU2001270573A1 (pl)
BG (1) BG65914B1 (pl)
BR (1) BRPI0111911B8 (pl)
CA (1) CA2414271C (pl)
CU (1) CU23264B7 (pl)
CY (1) CY1107574T1 (pl)
CZ (1) CZ301812B6 (pl)
DE (2) DE10031043A1 (pl)
DK (1) DK1296685T3 (pl)
DO (1) DOP2001000199A (pl)
EE (1) EE04992B1 (pl)
ES (1) ES2282270T3 (pl)
GT (1) GT200100126A (pl)
HN (1) HN2001000132A (pl)
HR (1) HRP20030050B1 (pl)
HU (1) HU229806B1 (pl)
IL (2) IL153333A0 (pl)
MA (1) MA25761A1 (pl)
MX (1) MXPA02012727A (pl)
MY (1) MY140994A (pl)
NO (1) NO325415B1 (pl)
NZ (1) NZ523352A (pl)
PE (1) PE20020207A1 (pl)
PL (1) PL203710B1 (pl)
PT (1) PT1296685E (pl)
RU (1) RU2332204C2 (pl)
SI (1) SI1296685T1 (pl)
SK (1) SK287384B6 (pl)
SV (1) SV2002000505A (pl)
TW (1) TWI279232B (pl)
UA (1) UA83616C2 (pl)
WO (1) WO2002000219A1 (pl)
ZA (1) ZA200210350B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100564229B1 (ko) * 2002-06-25 2006-03-28 (주)마이크로 사이언스 테크 항균성 또는 항응혈성 의료용품 및 이의 제조방법
PT1594500E (pt) * 2003-02-10 2010-12-17 Bayer Schering Pharma Ag Tratamento para doenças bacterianas dos órgãos respiratórios por aplicação local de fluoroquinolonas
WO2004073729A1 (ja) * 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
MXPA05010379A (es) 2003-03-27 2006-05-31 Bioactis Ltd Aparato para administrar una medicina en polvo en la cavidad intranasal.
CA2532714C (en) * 2003-08-04 2010-11-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Oral sustained-release tablet comprising 4-(2-methyl-1-imidazolyl)-2,2-diphenylbutylamide
US7943585B2 (en) * 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
WO2006007323A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20080206329A1 (en) * 2004-12-03 2008-08-28 Sanjay Verma Modified Release Ciprofloxacin Compositions
DK1868581T3 (da) * 2005-04-11 2012-07-09 Abbott Lab Farmaceutiske sammensætninger med forbedrede opløsningsprofiler til dårligt opløselige lægemidler
EP1880722B1 (en) * 2006-07-19 2010-03-17 Tabuk Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmaceutical compositions of ciprofloxacin
WO2008078730A1 (ja) 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
JP2011515400A (ja) * 2008-03-21 2011-05-19 マイラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ワックスを含有する持続放出性製剤
KR101697800B1 (ko) 2009-02-13 2017-01-18 로마크 레버러토리즈, 엘.씨. 니타족사니드의 서방성 제약 제형
EP2429495A4 (en) * 2009-05-15 2014-01-22 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH IMPROVED PHARMACOKINETICS
US11033624B2 (en) * 2010-06-02 2021-06-15 Novaflux Inc. Medical item for prevention and treatment of ear infection
CN102247313A (zh) * 2010-06-11 2011-11-23 北京润德康医药技术有限公司 一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂
WO2015168642A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Labib Mohamed E Drug-releasing device usable in mucosal body cavities
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
EP4419099A4 (en) * 2021-10-19 2025-09-24 Neurosense Therapeutics Ltd COMPOSITIONS COMPRISING CIPROFLOXACIN AND CELECOXIB
CN120815189A (zh) * 2025-09-18 2025-10-21 浙江奥翔药业股份有限公司 一种西他沙星包衣片的包衣液配制方法

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951792A (en) * 1959-11-18 1960-09-06 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical tablets
FR2100858B1 (pl) 1970-07-03 1975-06-06 Daiichi Seiyaku Co
US4122157A (en) * 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
US4293539A (en) * 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
FR2470599A1 (fr) * 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4370313A (en) * 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4530928A (en) * 1982-01-13 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate
US4440740A (en) * 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
IT1198386B (it) 1982-07-06 1988-12-21 Lepetit Spa Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
FR2585246A1 (fr) * 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
US4734285A (en) * 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
JPS62195323A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Eisai Co Ltd 胃内滞留型粒子
DE3775880D1 (pl) 1986-09-18 1992-02-20 London School Of Pharmacy Innovations Ltd., London, Gb
US4869908A (en) * 1987-01-09 1989-09-26 K.V. Pharmaceutical Co. Fibre formulations
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5472710A (en) * 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
US5032406A (en) * 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5085865A (en) * 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JPH0624959A (ja) * 1991-10-04 1994-02-01 Bayer Yakuhin Kk 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
JP2958731B2 (ja) * 1992-02-14 1999-10-06 日本特殊陶業株式会社 酸化アルミニウム基焼結体及びその製造方法
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) * 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
JP2686215B2 (ja) 1993-04-28 1997-12-08 信越化学工業株式会社 徐放性錠剤
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
US5464633A (en) * 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US5900425A (en) * 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
CN1048628C (zh) 1995-07-06 2000-01-26 东北制药总厂 环丙沙星注射液的制备方法
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
EP0998271B3 (en) * 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
IN186245B (pl) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
EP1017392B1 (de) * 1997-09-25 2002-07-17 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
ATE245414T1 (de) 1998-09-14 2003-08-15 Ranbaxy Lab Ltd Oral verabreichtes system zur zeitlich und räumlich gesteuerten arzneistoffabgabe
EP1790334A3 (en) 1999-11-02 2008-02-20 Depomed, Inc. Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach
MXPA02007254A (es) 2000-02-04 2002-12-09 Depomed Inc Forma de dosis de cubierta-y-nucleo que se aproxima a liberacion de droga de orden cero.
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6780057B2 (en) * 2001-12-21 2004-08-24 Intel Corporation Coaxial dual pin sockets for high speed I/O applications

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2001000199A (es) 2002-05-15
PE20020207A1 (es) 2002-04-27
MA25761A1 (fr) 2003-04-01
WO2002000219A1 (de) 2002-01-03
PT1296685E (pt) 2007-05-31
HUP0300953A3 (en) 2009-04-28
SK18212002A3 (sk) 2003-04-01
CU23264B7 (es) 2008-03-14
MY140994A (en) 2010-02-12
KR100939617B1 (ko) 2010-02-01
HRP20030050B1 (en) 2011-07-31
AR029688A1 (es) 2003-07-10
US20070065509A1 (en) 2007-03-22
NO20026160L (no) 2002-12-20
CA2414271A1 (en) 2002-12-23
PL360632A1 (pl) 2004-09-20
RU2332204C2 (ru) 2008-08-27
ZA200210350B (en) 2004-02-10
NO20026160D0 (no) 2002-12-20
DE10031043A1 (de) 2002-02-14
SK287384B6 (sk) 2010-08-09
NO325415B1 (no) 2008-04-21
SI1296685T1 (sl) 2007-06-30
US20040024018A1 (en) 2004-02-05
BG65914B1 (bg) 2010-05-31
KR20030023883A (ko) 2003-03-20
AU2001270573A1 (en) 2002-01-08
CZ301812B6 (cs) 2010-06-30
US7709022B2 (en) 2010-05-04
BR0111911A (pt) 2003-05-13
GT200100126A (es) 2002-01-31
EP1296685B1 (de) 2007-02-28
EP1296685A1 (de) 2003-04-02
CZ20024216A3 (cs) 2003-04-16
US20070237824A1 (en) 2007-10-11
UA83616C2 (uk) 2008-08-11
ATE355062T1 (de) 2006-03-15
CA2414271C (en) 2005-09-27
DK1296685T3 (da) 2007-05-07
EE200200707A (et) 2004-08-16
DE50112123D1 (de) 2007-04-12
US7780986B2 (en) 2010-08-24
CY1107574T1 (el) 2013-03-13
HU229806B1 (en) 2014-07-28
MXPA02012727A (es) 2003-05-14
NZ523352A (en) 2004-08-27
TWI279232B (en) 2007-04-21
CN1273138C (zh) 2006-09-06
BRPI0111911B1 (pt) 2015-08-25
SV2002000505A (es) 2002-12-02
ES2282270T3 (es) 2007-10-16
BRPI0111911B8 (pt) 2021-05-25
HK1058479A1 (en) 2004-05-21
HUP0300953A2 (hu) 2003-08-28
IL153333A0 (en) 2003-07-06
EE04992B1 (et) 2008-04-15
HRP20030050A2 (en) 2004-06-30
US8187632B2 (en) 2012-05-29
IL153333A (en) 2010-05-31
HN2001000132A (es) 2001-09-11
CN1438889A (zh) 2003-08-27
JP2004504278A (ja) 2004-02-12
JP4958373B2 (ja) 2012-06-20
BG107372A (bg) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8187632B2 (en) Sustained-release preparations of quinolone antibiotics
KR101424843B1 (ko) 의약 조성물
US20130059003A1 (en) Sustained release donepezil formulations
US20040033262A1 (en) Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic
EP4251154A1 (en) Sustained release formulation compositions comprising propiverine
EP2010158B1 (en) Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix
KR102062052B1 (ko) 베타네콜 서방성 제제 및 이의 제조방법
AU2008229994B2 (en) Sustained-Release Preparations Of Quinolone Antibiotics And Method For Preparation Thereof
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
WO2008050188A2 (en) Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof
US20130267560A1 (en) Sustained release pharmaceutical compositions of donepezil
HK1058479B (en) Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof