JP2004504278A - キノロン抗生物質の徐放性製剤及びその製造方法。 - Google Patents
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Abstract
本発明は、徐放性方式で活性成分を放出するキノロン抗生物質を含有する経口投与可能な製剤に関する。好ましい態様は、キノロン遊離塩基とその塩の混合物を含んでなる製剤に関する。シプロフロキサシン塩酸塩とシプロフロキサシンベタインの混合物は特に好ましい。
Description
【０００１】
本発明は、遅延放出性（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）を有するキノロン抗生物質の固体の経口投与可能なマトリックス製剤（ｍａｔｒｉｘ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）及びその製造方法に関する。
【０００２】
キノロン類の活性化合物は、長い間広域スペクトル抗生物質として使用されており、そして錠剤、注射溶液（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、点眼剤等の如き多数の投与形態が市場で入手可能である。
【０００３】
多くの医薬について、−キノロン類についても同じであるが−１日１回投与した後、活性化合物の制御された長く持続する且つ均一な放出を保証する処方が望ましい。このようにして、血漿中の所望の活性化合物濃度（以下「血漿水準」）及び治療作用を大きな変動なしで相対的に長期間にわたって維持することができる。相対的に長期間にわたってこのような方式で活性化合物を放出する処方は遅延放出又は制御放出性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）（ＣＲ）製剤と呼ばれる。
【０００４】
しかしながら、１日１回だけの投与にもかかわらず十分に高い抗生物質作用（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｃｔｉｏｎ）を保証する経口投与可能なキノロン製剤を開発することは非常に困難であり、それ故患者は１日に少なくとも２回服用量（ｔｗｏ ｄｏｓｅｓ）を摂取しなければならない。しかしながら、このようなキノロン抗生物質の摂取の頻度を１日１回に減少させることが望ましい。
【０００５】
活性化合の制御された放出を行う製剤の製造のために、一般に種々の技術が知られている。かくして、活性化合物の迅速な且つ完全な吸収を吸収窓において（即ち、吸収が行われる胃腸管の区域において）遅延させることを可能とするために、製剤を相対的に長期間にわたって胃の中に残しておくことがしばしば望まれる。しかしがら、胃における滞留時間は胃における食物の性質及び栄養価に強く依存する（Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ ｉｎ Ｇ．Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｌｗｏｏｄ Ｌｔｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ １９８９）。胃における滞留時間を延ばすために、
ａ） 製剤の密度を増加させる（ＥＰ−Ａ ２６５０６１）、
ｂ） 知られているとおり、胃腸管における製剤の更なる輸送を遅くするミリスチン酸アンモニウムの如き特定の添加剤を使用する（Ｒ．Ｇｒｏｅｎｉｎｇ；Ｇ．Ｈｅｕｎｇ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５６，１１１（１９８９））、
ｃ） 胃において膨潤する製剤（バルーン錠剤）を使用する（Ａｇｙｉｌｉｒａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．７５，２４１（１９９１）、
ｄ） 大きな空間的広がりを有する製剤を使用する（ＥＰ−Ａ ２３５７１８）か、又は
ｅ） 好ましくは胃腸管の粘膜に接着するべき生物接着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）製剤を使用する（Ｒ．Ｋｈｏｓｌａ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９，４７（１９８７）、
種々の試みが研究された。
【０００６】
他の遅延放出技術は親水性ポリマーのマトリックス及び場合により、活性化合物が埋め込まれる製薬学的賦形剤を使用する。水性環境では、ポリマーは膨潤してゲルを形成し、該ゲルは次いでゆっくりと侵食される（劣った溶解性の活性化合物と一緒に）か、又は（易溶性）活性化合物が該ゲルを通って拡散する。ポリマーは、親水性、疎水性又は親水性／疎水性の混成であることができる。現在では、マトリックス錠剤が極めて良く普及している。何故ならば、それらは比較的安価でありそして高度に耐性であり（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）そして慣用の装置で製造することができるからである。
【０００７】
他の方法は、胃腸管の或る区域において制御された放出を可能とする緩衝化された（ｂｕｆｆｅｒｅｄ）コーティング又はｐＨ感受性コーティングの使用からなる。
【０００８】
技術的に複雑な方法は、下記の原理、即ち、水が水透過性膜を通って錠剤中にゆっくりと浸透しそしてそこで水で膨潤可能な成分を膨潤させ、容積の増加により生じる圧力はこの目的で意図された開口を通して錠剤から外に活性化合物を駆動する、に従って機能する浸透性システム（ｏｓｍｏｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ）（ＯＲＯＳ）の使用からなる。
【０００９】
すべてのこれらの技術は欠点を有しており、その欠点は、特に高価で且つ複雑な製造方法、個体間又個体内変動性（ｉｎｔｅｒ− ａｎｄ ｉｎｔｒａｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）、又は所望の活性の姿勢への依存性（ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｓｉｒｅｄ ａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｓｔｕｒｅ）である。
【００１０】
遅延放出製剤の製造においては、各場合に活性化合物の吸収がどこで行われうるかについても注意を払わなければならない。即ち、吸収窓が小さければ小さい程、遅延放出製剤の製造はより困難となる。例えば、シプロフロキサシンの如きキノロンは主として小腸の上部（十二指腸）で吸収され、小腸の下部及び大腸での吸収は有意に低い（Ｓ．Ｈａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０，３５−３９，（１９９０）。それ故、最大の生物学的利用能を達成するためには、製剤がこの吸収窓を去る前に活性化合物が放出されなければならない。更に、キノロン活性化合物の溶解度に対する周囲の媒体のｐＨの強い影響を考慮しなければならず、該溶解度はｐＨの増加とともに減少する。
【００１１】
それ故、本発明の目的は、１日１回の投与で十分な治療作用を保証するキノロン抗生物質の遅延放出製剤を入手可能とすることであった。
【００１２】
従って、本発明は、３７℃で５０回転／分におけるＵＳＰ ＸＸＩＶ パドル試験においてｐＨ４．５で１〜４時間中に０．１Ｎ塩酸中及び酢酸塩緩衝液中の両方において活性化合物の８０％を放出することを特徴とする、キノロン活性化合物を含んでなる経口投与可能な抗生物質マトリックス製剤に関する。試験期間中錠剤の浮上を防止するために、錠剤を、例えば、日本薬局方に記載の如きワイヤーのかごの中に入れることができる。
【００１３】
本発明の関係において「キノロン活性化合物」という用語は、感染防止剤として使用することができるキノロン親構造を有する物質、特に、キノロンカルボン酸からなるクラスを表す。好ましいキノロン活性化合物は、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オラムフロキサシン（ｏｌａｍｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、カドロフロキサシン（ｃａｄｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アラトロフロキサシンメシレート（ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、イルロキサシン（ｉｒｌｏｘａｃｉｎ）、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、プルリフロキサシン（ｐｌｕｒｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、パズフロキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、ゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、シタフロキサシン（ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ）、トスルフロキサシン（ｔｏｓｕｌｆｌｏｘａｃｉｎ）、アミフロキサシン（ａｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、Ｒ−ロメフロキサシン（Ｒ−ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）及びニトロソキサシン−Ａ（ｎｉｔｒｏｓｏｘａｃｉｎ−Ａ）を包含する。最も好ましいキノロン活性化合物はシプロフロキサシン及びその水和物である。
【００１４】
本発明の関係において「キノロン活性化合物」という用語は、身体中で活性化合物を放出するにすぎないキノロン誘導体（プロドラッグ）、例えばキノロンカルボン酸のエステルも包含する。
【００１５】
好ましい態様に従えば、本発明に従う製剤は活性化合物として２つの異なるキノロン誘導体の組み合わせ、好ましくは、混合物を含有する。本発明に従うこのような態様の例は、活性化合物として２つの異なるキノロン塩の混合物を含有する製剤であろう。
【００１６】
好ましい態様は、活性化合物として遊離キノロン塩基及びその塩の混合物を含有する製剤に関する。シプロフロキサシン塩酸塩とシプロフロキサシンベタインの混合物は特に好ましい。
【００１７】
シプロフロキサシン塩酸塩は、例えば、低いｐＨ値で高度に可溶性であるが、溶解度は腸管のｐＨ（≧６．５）で有意に減少する。しかしながら、１：２０〜２０：１、特に１：１０〜１０：１の重量比のシプロフロキサシン塩酸塩と遊離シプロフロキサシン塩基（ベタイン）との混合物は、ｐＨにあまり依存しないで製剤から放出される（１〜４．５のｐＨ範囲において）ことがわかった。活性化合物の他の誘導体、例えば、塩、塩基又はプロドラッグの混合物を使用することにより同等な効果を達成することもできる。しかしながら、本発明の関係において立体異性体の混合物は、「２つの異なるキノロン誘導体の組み合わせ」という用語には当てはまらず、むしろ水和物と無水物との混合物に当てはまる。
【００１８】
本発明に従う製剤の特定の態様はマトリックス錠剤に関する。好ましいマトリックス錠剤は遅延放出部（ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｐａｒｔ）（ＣＲ部）と迅速放出部（ｒａｐｉｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｐａｒｔ）（ＩＲ部）を含有する。マトリックスのための適当な放出遅延性ポリマーは、水で膨潤可能なポリマー、例えば、多糖、例えば、デンプン及びデンプン誘導体（トウモロコシ、小麦、米及びジャガイモデンプン、カルボキシメチルデンプン、ナトリウムデンプングリコレート）、セルロースエーテル、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース及びそれらのアルカリ金属塩（メチル−、ヒドロキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース）、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ポリオース、アラビアゴム、トラガカント、カラジーナン、ガラクトマンナン、例えば、グアーゴム（ｇｕａｒ ｇｕｍ）、アルギン、アルギン酸及びアルギネート、ポリペプチド及びタンパク質、例えば、ゼラチン及びカゼイン、更に、キチン誘導体、例えば、キトサン、完全に合成のポリマー、例えば、（メト）アクリル酸コポリマー（メチルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシメチルメタクリレートコポリマー）、ポリビニルアルコール、架橋されていないポリビニルピロリドン及びビニルピロリドンコポリマー、及び上記した化合物の混合物である。水に膨潤可能なポリマーは水の存在下にゲルを形成するので、それらは「ゲル形成性ポリマー」と呼ぶこともできる。
【００１９】
高粘性ポリマーが遅延放出製剤のためにしばしば使用される。しかしながら、本発明においては、低粘度ポリマーが製剤の放出挙動にプラスの効果を及ぼすことが見いだされた。一般に、低粘度のすべての親水性ポリマーを遅延放出の目的で使用することができる。本発明の関係において「低粘度」という用語は２０℃で２重量％濃度の水性溶液として回転粘度計を使用して測定した５〜４００ｍＰａ．ｓ（ｃＰ）、好ましくは、多くても７５ｃＰ、特に好ましくは、多くても５０ｃＰの（見かけの）粘度を意味する。
【００２０】
ヒドロキシプロピメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は特に好ましい。ＵＳＰ ＸＸＩＶ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２９１０の、即ち、２８〜３０重量％のメトキシ含有率及び７〜１２重量％のヒドロキシプロポキシ含有率を有するＨＰＭＣ、例えば、ＭｅｔｏｌｏｓｅＲ６０ ＳＨ（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）は特に好ましい。製剤の所望の遅延の程度は粘度及びＨＰＭＣの量の選択により調節することができる。
【００２１】
好ましいＨＰＭＣは、５〜４００ｃＰ、好ましくは、多くても７５ｃＰ、特に好ましくは、多くても５０ｃＰ（各場合に、２０℃で２重量％濃度の水性溶液として回転粘度計を使用して測定した）の粘度を有する。
【００２２】
親水性ポリマーの含有率、好ましくはＨＰＭＣの含有率は広い範囲内で変えることができる。しかしながら、好ましくは、活性化合物２〜２０重量部当たり１重量部、好ましくは、活性化合物５〜１５重量部当たり１重量部の親水性ポリマーが使用される。
【００２３】
小腸においてすら投与形態からの活性化合物の放出を保証するため及び製剤の外層及び環境のｐＨを酸性範囲に保つため、そしてそれにより小腸流体のより高いｐＨにおける活性化合物の沈殿の危険をできるかぎり十分に阻止するために、製剤に有機酸を導入する（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）ことができ（もし存在するならば、遅延放出部に）、このようにして、活性化合物はより吸収されやすい形態において調製される。この目的で、好ましい有機酸は、例えば、酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸の如く、２〜１０個のＣ原子及び１〜４個のカルボキシル基を有する。
【００２４】
活性化合物、親水性放出遅延性ポリマー及び場合により有機酸の外に、本発明に従う製剤は、崩壊剤、例えば、架橋したポリビニルピロリドン、例えば、ＲＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ，滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、例えばコロイドシリカ、例えばＲＡｅｒｏｓｉｌ、水素化植物油、ステアリン酸、タルク又はそれらの混合物、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、及び場合により他の賦形剤を含有することもできる。滑剤及び滑沢剤の両方とも好ましくは錠剤化期間（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｐｈａｓｅ）の前に顆粒中に導入される。
【００２５】
次いで、錠剤を、場合により活性化合物の苦い味をマスクするため、活性化合物を光の作用から保護するため及び／又は錠剤を審美的により好ましくするために、コーティングすることができる。コーティングは、例えば、フイルム形成剤、例えば、ＨＰＭＣ、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、及び光散乱及び光吸収顔料、例えば、二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することにより行うことができる。水を乾燥除去するために、熱風をコーティング期間中錠剤床（ｔａｂｌｅｔ ｂｅｄ）に向けることができる。
【００２６】
遅延放出製剤は上記した成分を使用して製造することができる。速い流入及びより高い血漿水準を得るために、遅延放出部（ＣＲ部）の外に、迅速放出部（ＩＲ部）を使用することもできる。本発明の関係においては、迅速放出（ＩＲ）製剤は、所望のとおり迅速に、好ましくは３分〜６０分未満内にＵＳＰ ＸＸＩＶ パドル法に従って活性化合物を放出する製剤を意味するものと理解される。迅速放出は、組成を変えること、例えば、崩壊剤含有率を変えることにより又は製造パラメーターによりある範囲内に制御することができる。本発明に従う製剤の迅速放出部は２つの異なるキノロン誘導体を無条件で含有してはならない。
【００２７】
かくして、単一の単位投与形態（ｓｉｎｇｌｅ−ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）において異なる放出プロフィルを有する製剤を含有する組み合わせ製剤を製造することが可能であり、かくして血漿水準を時間的に（ｔｉｍｅｗｉｓｅ）正確に制御するために異なる放出プロフィルを有する製剤を使用することができる。本発明の意味の範囲内での「組み合わせ製剤」は、単一の単位投与形態（「固定された組み合わせ」（“ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ”）、及び互いに別々に各々異なる放出プロフィルを含有する製剤を含有する（キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ））組み合わせパックのみならず、同時に又は異なる時点で投与されるＩＲ又はＣＲ部、但し、それらは同じ疾患の処置又は予防のために使用されるものとする、も意味すると理解される。
【００２８】
かくして、本発明は、例えば、二層錠剤の形態で、迅速放出部及び遅延放出部を有する組み合わせ製剤にも関する。
【００２９】
迅速放出部は、キノロン活性化合物（例えば、シプロフロキサシン塩酸塩及びシプロフロキサシンベタイン）、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎＲＣＬ）、滑剤（コロイドシリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌＲ）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び場合により有機酸又は他の賦形剤を含有することができる。遅延放出部は、活性化合物（シプロフロキサシン塩酸塩及びシプロフロキサシンベタイン）、放出遅延ポリマー（例えば、低粘度のＨＰＭＣ）、有機酸（例えば、コハク酸）、滑剤（例えば、コロイドシリカ）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び場合により更なる賦形剤を含有することができる。迅速放出部及び遅延放出部のための出発物質は錠剤化の前に顆粒化する（ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ）ことができる（例えば、湿式又は乾式顆粒化技術を使用して）。顆粒は滑剤及び滑沢剤と混合することができそして両方の層の打錠可能な（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）（打錠の用意のできた）顆粒を錠剤化して（例えば慣用の二層錠剤化機を使用して）二層の錠剤を得ることができる。滑剤の一部を顆粒化することもできる。
【００３０】
有機酸の添加は活性化合物、特にシプロフロキサシン塩酸塩及びベタインの放出速度を増加させるので、有機酸をＩＲ部に混合することも推奨できる。
【００３１】
本発明に従う遅延放出製剤は、便利には１つの単位投与形態当たりベタインとして計算して５００〜１０００ｍｇの活性化合物を含有する。「単一の単位投与形態」は、個々の用量として投与されるこれらの製剤、例えば錠剤、コーテッド錠剤又はカプセル剤を意味するものと理解される。
【００３２】
ＩＲ部及びＣＲ部を有する本発明に従う遅延放出製剤の製造のために、例えば、下記の方法を使用することが可能である。即ち、ＩＲ部の製造のためには、活性化合物（好ましくは２つの誘導体の混合物として）を崩壊剤、特にＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬと混合しそして顆粒化し、そして滑剤、特にエアゾル及び滑沢剤、特にステアリン酸マグネシウムと混合して、打錠可能な（打錠の用意のできた）ＩＲ顆粒を得る。
【００３３】
遅延放出部については、活性化合物（２つの誘導体の混合物として）を酸、例えば、コハク酸及びゲル形成性ポリマー、特にＨＰＭＣと混合しそして顆粒化する。これらのＣＲ顆粒を滑剤、特にＡｅｒｏｓｉｌＲ及び滑沢剤、特にステアリン酸マグネシウムと混合して打錠可能な（打錠する用意のできた）ＣＲ顆粒を得る。（打錠する用意のできた）ＣＲ顆粒及びＩＲ顆粒を慣用の二層錠剤化機を使用して錠剤化して二層錠剤を得る。得られた錠剤を次いでコーティングすることができる。
【００３４】
下記の実施例は二層錠剤の助けにより本発明の主題を説明することを意図するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
【表５】
【００４０】
【表６】
【００４１】
【表７】
【００４２】
【表８】
【００４３】
【表９】
【００４４】
ｐＨ４．５における０．１Ｎ ＨＣｌ及び酢酸塩緩衝液中に、実施例１〜７の本発明に従う製剤は、慣用の放出装置（ＵＳＰ パドル試験）においてあまりｐＨに依存しない放出を示すが、比較実施例Ａ及びＢの製剤は強いｐＨ依存性を示す。
本発明は、遅延放出性（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）を有するキノロン抗生物質の固体の経口投与可能なマトリックス製剤（ｍａｔｒｉｘ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）及びその製造方法に関する。
【０００２】
キノロン類の活性化合物は、長い間広域スペクトル抗生物質として使用されており、そして錠剤、注射溶液（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、点眼剤等の如き多数の投与形態が市場で入手可能である。
【０００３】
多くの医薬について、−キノロン類についても同じであるが−１日１回投与した後、活性化合物の制御された長く持続する且つ均一な放出を保証する処方が望ましい。このようにして、血漿中の所望の活性化合物濃度（以下「血漿水準」）及び治療作用を大きな変動なしで相対的に長期間にわたって維持することができる。相対的に長期間にわたってこのような方式で活性化合物を放出する処方は遅延放出又は制御放出性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）（ＣＲ）製剤と呼ばれる。
【０００４】
しかしながら、１日１回だけの投与にもかかわらず十分に高い抗生物質作用（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｃｔｉｏｎ）を保証する経口投与可能なキノロン製剤を開発することは非常に困難であり、それ故患者は１日に少なくとも２回服用量（ｔｗｏ ｄｏｓｅｓ）を摂取しなければならない。しかしながら、このようなキノロン抗生物質の摂取の頻度を１日１回に減少させることが望ましい。
【０００５】
活性化合の制御された放出を行う製剤の製造のために、一般に種々の技術が知られている。かくして、活性化合物の迅速な且つ完全な吸収を吸収窓において（即ち、吸収が行われる胃腸管の区域において）遅延させることを可能とするために、製剤を相対的に長期間にわたって胃の中に残しておくことがしばしば望まれる。しかしがら、胃における滞留時間は胃における食物の性質及び栄養価に強く依存する（Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ ｉｎ Ｇ．Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｌｗｏｏｄ Ｌｔｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ １９８９）。胃における滞留時間を延ばすために、
ａ） 製剤の密度を増加させる（ＥＰ−Ａ ２６５０６１）、
ｂ） 知られているとおり、胃腸管における製剤の更なる輸送を遅くするミリスチン酸アンモニウムの如き特定の添加剤を使用する（Ｒ．Ｇｒｏｅｎｉｎｇ；Ｇ．Ｈｅｕｎｇ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５６，１１１（１９８９））、
ｃ） 胃において膨潤する製剤（バルーン錠剤）を使用する（Ａｇｙｉｌｉｒａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．７５，２４１（１９９１）、
ｄ） 大きな空間的広がりを有する製剤を使用する（ＥＰ−Ａ ２３５７１８）か、又は
ｅ） 好ましくは胃腸管の粘膜に接着するべき生物接着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）製剤を使用する（Ｒ．Ｋｈｏｓｌａ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９，４７（１９８７）、
種々の試みが研究された。
【０００６】
他の遅延放出技術は親水性ポリマーのマトリックス及び場合により、活性化合物が埋め込まれる製薬学的賦形剤を使用する。水性環境では、ポリマーは膨潤してゲルを形成し、該ゲルは次いでゆっくりと侵食される（劣った溶解性の活性化合物と一緒に）か、又は（易溶性）活性化合物が該ゲルを通って拡散する。ポリマーは、親水性、疎水性又は親水性／疎水性の混成であることができる。現在では、マトリックス錠剤が極めて良く普及している。何故ならば、それらは比較的安価でありそして高度に耐性であり（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）そして慣用の装置で製造することができるからである。
【０００７】
他の方法は、胃腸管の或る区域において制御された放出を可能とする緩衝化された（ｂｕｆｆｅｒｅｄ）コーティング又はｐＨ感受性コーティングの使用からなる。
【０００８】
技術的に複雑な方法は、下記の原理、即ち、水が水透過性膜を通って錠剤中にゆっくりと浸透しそしてそこで水で膨潤可能な成分を膨潤させ、容積の増加により生じる圧力はこの目的で意図された開口を通して錠剤から外に活性化合物を駆動する、に従って機能する浸透性システム（ｏｓｍｏｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ）（ＯＲＯＳ）の使用からなる。
【０００９】
すべてのこれらの技術は欠点を有しており、その欠点は、特に高価で且つ複雑な製造方法、個体間又個体内変動性（ｉｎｔｅｒ− ａｎｄ ｉｎｔｒａｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）、又は所望の活性の姿勢への依存性（ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｓｉｒｅｄ ａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｓｔｕｒｅ）である。
【００１０】
遅延放出製剤の製造においては、各場合に活性化合物の吸収がどこで行われうるかについても注意を払わなければならない。即ち、吸収窓が小さければ小さい程、遅延放出製剤の製造はより困難となる。例えば、シプロフロキサシンの如きキノロンは主として小腸の上部（十二指腸）で吸収され、小腸の下部及び大腸での吸収は有意に低い（Ｓ．Ｈａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０，３５−３９，（１９９０）。それ故、最大の生物学的利用能を達成するためには、製剤がこの吸収窓を去る前に活性化合物が放出されなければならない。更に、キノロン活性化合物の溶解度に対する周囲の媒体のｐＨの強い影響を考慮しなければならず、該溶解度はｐＨの増加とともに減少する。
【００１１】
それ故、本発明の目的は、１日１回の投与で十分な治療作用を保証するキノロン抗生物質の遅延放出製剤を入手可能とすることであった。
【００１２】
従って、本発明は、３７℃で５０回転／分におけるＵＳＰ ＸＸＩＶ パドル試験においてｐＨ４．５で１〜４時間中に０．１Ｎ塩酸中及び酢酸塩緩衝液中の両方において活性化合物の８０％を放出することを特徴とする、キノロン活性化合物を含んでなる経口投与可能な抗生物質マトリックス製剤に関する。試験期間中錠剤の浮上を防止するために、錠剤を、例えば、日本薬局方に記載の如きワイヤーのかごの中に入れることができる。
【００１３】
本発明の関係において「キノロン活性化合物」という用語は、感染防止剤として使用することができるキノロン親構造を有する物質、特に、キノロンカルボン酸からなるクラスを表す。好ましいキノロン活性化合物は、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オラムフロキサシン（ｏｌａｍｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、カドロフロキサシン（ｃａｄｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アラトロフロキサシンメシレート（ａｌａｔｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、イルロキサシン（ｉｒｌｏｘａｃｉｎ）、グレパフロキサシン（ｇｒｅｐａｆｌｏｘａｃｉｎ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、プルリフロキサシン（ｐｌｕｒｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、パズフロキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、ゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、シタフロキサシン（ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ）、トスルフロキサシン（ｔｏｓｕｌｆｌｏｘａｃｉｎ）、アミフロキサシン（ａｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、Ｒ−ロメフロキサシン（Ｒ−ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）及びニトロソキサシン−Ａ（ｎｉｔｒｏｓｏｘａｃｉｎ−Ａ）を包含する。最も好ましいキノロン活性化合物はシプロフロキサシン及びその水和物である。
【００１４】
本発明の関係において「キノロン活性化合物」という用語は、身体中で活性化合物を放出するにすぎないキノロン誘導体（プロドラッグ）、例えばキノロンカルボン酸のエステルも包含する。
【００１５】
好ましい態様に従えば、本発明に従う製剤は活性化合物として２つの異なるキノロン誘導体の組み合わせ、好ましくは、混合物を含有する。本発明に従うこのような態様の例は、活性化合物として２つの異なるキノロン塩の混合物を含有する製剤であろう。
【００１６】
好ましい態様は、活性化合物として遊離キノロン塩基及びその塩の混合物を含有する製剤に関する。シプロフロキサシン塩酸塩とシプロフロキサシンベタインの混合物は特に好ましい。
【００１７】
シプロフロキサシン塩酸塩は、例えば、低いｐＨ値で高度に可溶性であるが、溶解度は腸管のｐＨ（≧６．５）で有意に減少する。しかしながら、１：２０〜２０：１、特に１：１０〜１０：１の重量比のシプロフロキサシン塩酸塩と遊離シプロフロキサシン塩基（ベタイン）との混合物は、ｐＨにあまり依存しないで製剤から放出される（１〜４．５のｐＨ範囲において）ことがわかった。活性化合物の他の誘導体、例えば、塩、塩基又はプロドラッグの混合物を使用することにより同等な効果を達成することもできる。しかしながら、本発明の関係において立体異性体の混合物は、「２つの異なるキノロン誘導体の組み合わせ」という用語には当てはまらず、むしろ水和物と無水物との混合物に当てはまる。
【００１８】
本発明に従う製剤の特定の態様はマトリックス錠剤に関する。好ましいマトリックス錠剤は遅延放出部（ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｐａｒｔ）（ＣＲ部）と迅速放出部（ｒａｐｉｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｐａｒｔ）（ＩＲ部）を含有する。マトリックスのための適当な放出遅延性ポリマーは、水で膨潤可能なポリマー、例えば、多糖、例えば、デンプン及びデンプン誘導体（トウモロコシ、小麦、米及びジャガイモデンプン、カルボキシメチルデンプン、ナトリウムデンプングリコレート）、セルロースエーテル、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース及びそれらのアルカリ金属塩（メチル−、ヒドロキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース）、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ポリオース、アラビアゴム、トラガカント、カラジーナン、ガラクトマンナン、例えば、グアーゴム（ｇｕａｒ ｇｕｍ）、アルギン、アルギン酸及びアルギネート、ポリペプチド及びタンパク質、例えば、ゼラチン及びカゼイン、更に、キチン誘導体、例えば、キトサン、完全に合成のポリマー、例えば、（メト）アクリル酸コポリマー（メチルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシメチルメタクリレートコポリマー）、ポリビニルアルコール、架橋されていないポリビニルピロリドン及びビニルピロリドンコポリマー、及び上記した化合物の混合物である。水に膨潤可能なポリマーは水の存在下にゲルを形成するので、それらは「ゲル形成性ポリマー」と呼ぶこともできる。
【００１９】
高粘性ポリマーが遅延放出製剤のためにしばしば使用される。しかしながら、本発明においては、低粘度ポリマーが製剤の放出挙動にプラスの効果を及ぼすことが見いだされた。一般に、低粘度のすべての親水性ポリマーを遅延放出の目的で使用することができる。本発明の関係において「低粘度」という用語は２０℃で２重量％濃度の水性溶液として回転粘度計を使用して測定した５〜４００ｍＰａ．ｓ（ｃＰ）、好ましくは、多くても７５ｃＰ、特に好ましくは、多くても５０ｃＰの（見かけの）粘度を意味する。
【００２０】
ヒドロキシプロピメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は特に好ましい。ＵＳＰ ＸＸＩＶ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２９１０の、即ち、２８〜３０重量％のメトキシ含有率及び７〜１２重量％のヒドロキシプロポキシ含有率を有するＨＰＭＣ、例えば、ＭｅｔｏｌｏｓｅＲ６０ ＳＨ（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）は特に好ましい。製剤の所望の遅延の程度は粘度及びＨＰＭＣの量の選択により調節することができる。
【００２１】
好ましいＨＰＭＣは、５〜４００ｃＰ、好ましくは、多くても７５ｃＰ、特に好ましくは、多くても５０ｃＰ（各場合に、２０℃で２重量％濃度の水性溶液として回転粘度計を使用して測定した）の粘度を有する。
【００２２】
親水性ポリマーの含有率、好ましくはＨＰＭＣの含有率は広い範囲内で変えることができる。しかしながら、好ましくは、活性化合物２〜２０重量部当たり１重量部、好ましくは、活性化合物５〜１５重量部当たり１重量部の親水性ポリマーが使用される。
【００２３】
小腸においてすら投与形態からの活性化合物の放出を保証するため及び製剤の外層及び環境のｐＨを酸性範囲に保つため、そしてそれにより小腸流体のより高いｐＨにおける活性化合物の沈殿の危険をできるかぎり十分に阻止するために、製剤に有機酸を導入する（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）ことができ（もし存在するならば、遅延放出部に）、このようにして、活性化合物はより吸収されやすい形態において調製される。この目的で、好ましい有機酸は、例えば、酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸の如く、２〜１０個のＣ原子及び１〜４個のカルボキシル基を有する。
【００２４】
活性化合物、親水性放出遅延性ポリマー及び場合により有機酸の外に、本発明に従う製剤は、崩壊剤、例えば、架橋したポリビニルピロリドン、例えば、ＲＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ，滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、例えばコロイドシリカ、例えばＲＡｅｒｏｓｉｌ、水素化植物油、ステアリン酸、タルク又はそれらの混合物、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、及び場合により他の賦形剤を含有することもできる。滑剤及び滑沢剤の両方とも好ましくは錠剤化期間（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｐｈａｓｅ）の前に顆粒中に導入される。
【００２５】
次いで、錠剤を、場合により活性化合物の苦い味をマスクするため、活性化合物を光の作用から保護するため及び／又は錠剤を審美的により好ましくするために、コーティングすることができる。コーティングは、例えば、フイルム形成剤、例えば、ＨＰＭＣ、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、及び光散乱及び光吸収顔料、例えば、二酸化チタンの水性懸濁液を噴霧することにより行うことができる。水を乾燥除去するために、熱風をコーティング期間中錠剤床（ｔａｂｌｅｔ ｂｅｄ）に向けることができる。
【００２６】
遅延放出製剤は上記した成分を使用して製造することができる。速い流入及びより高い血漿水準を得るために、遅延放出部（ＣＲ部）の外に、迅速放出部（ＩＲ部）を使用することもできる。本発明の関係においては、迅速放出（ＩＲ）製剤は、所望のとおり迅速に、好ましくは３分〜６０分未満内にＵＳＰ ＸＸＩＶ パドル法に従って活性化合物を放出する製剤を意味するものと理解される。迅速放出は、組成を変えること、例えば、崩壊剤含有率を変えることにより又は製造パラメーターによりある範囲内に制御することができる。本発明に従う製剤の迅速放出部は２つの異なるキノロン誘導体を無条件で含有してはならない。
【００２７】
かくして、単一の単位投与形態（ｓｉｎｇｌｅ−ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）において異なる放出プロフィルを有する製剤を含有する組み合わせ製剤を製造することが可能であり、かくして血漿水準を時間的に（ｔｉｍｅｗｉｓｅ）正確に制御するために異なる放出プロフィルを有する製剤を使用することができる。本発明の意味の範囲内での「組み合わせ製剤」は、単一の単位投与形態（「固定された組み合わせ」（“ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ”）、及び互いに別々に各々異なる放出プロフィルを含有する製剤を含有する（キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ））組み合わせパックのみならず、同時に又は異なる時点で投与されるＩＲ又はＣＲ部、但し、それらは同じ疾患の処置又は予防のために使用されるものとする、も意味すると理解される。
【００２８】
かくして、本発明は、例えば、二層錠剤の形態で、迅速放出部及び遅延放出部を有する組み合わせ製剤にも関する。
【００２９】
迅速放出部は、キノロン活性化合物（例えば、シプロフロキサシン塩酸塩及びシプロフロキサシンベタイン）、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎＲＣＬ）、滑剤（コロイドシリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌＲ）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び場合により有機酸又は他の賦形剤を含有することができる。遅延放出部は、活性化合物（シプロフロキサシン塩酸塩及びシプロフロキサシンベタイン）、放出遅延ポリマー（例えば、低粘度のＨＰＭＣ）、有機酸（例えば、コハク酸）、滑剤（例えば、コロイドシリカ）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び場合により更なる賦形剤を含有することができる。迅速放出部及び遅延放出部のための出発物質は錠剤化の前に顆粒化する（ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ）ことができる（例えば、湿式又は乾式顆粒化技術を使用して）。顆粒は滑剤及び滑沢剤と混合することができそして両方の層の打錠可能な（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）（打錠の用意のできた）顆粒を錠剤化して（例えば慣用の二層錠剤化機を使用して）二層の錠剤を得ることができる。滑剤の一部を顆粒化することもできる。
【００３０】
有機酸の添加は活性化合物、特にシプロフロキサシン塩酸塩及びベタインの放出速度を増加させるので、有機酸をＩＲ部に混合することも推奨できる。
【００３１】
本発明に従う遅延放出製剤は、便利には１つの単位投与形態当たりベタインとして計算して５００〜１０００ｍｇの活性化合物を含有する。「単一の単位投与形態」は、個々の用量として投与されるこれらの製剤、例えば錠剤、コーテッド錠剤又はカプセル剤を意味するものと理解される。
【００３２】
ＩＲ部及びＣＲ部を有する本発明に従う遅延放出製剤の製造のために、例えば、下記の方法を使用することが可能である。即ち、ＩＲ部の製造のためには、活性化合物（好ましくは２つの誘導体の混合物として）を崩壊剤、特にＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬと混合しそして顆粒化し、そして滑剤、特にエアゾル及び滑沢剤、特にステアリン酸マグネシウムと混合して、打錠可能な（打錠の用意のできた）ＩＲ顆粒を得る。
【００３３】
遅延放出部については、活性化合物（２つの誘導体の混合物として）を酸、例えば、コハク酸及びゲル形成性ポリマー、特にＨＰＭＣと混合しそして顆粒化する。これらのＣＲ顆粒を滑剤、特にＡｅｒｏｓｉｌＲ及び滑沢剤、特にステアリン酸マグネシウムと混合して打錠可能な（打錠する用意のできた）ＣＲ顆粒を得る。（打錠する用意のできた）ＣＲ顆粒及びＩＲ顆粒を慣用の二層錠剤化機を使用して錠剤化して二層錠剤を得る。得られた錠剤を次いでコーティングすることができる。
【００３４】
下記の実施例は二層錠剤の助けにより本発明の主題を説明することを意図するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
【００３５】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
ｐＨ４．５における０．１Ｎ ＨＣｌ及び酢酸塩緩衝液中に、実施例１〜７の本発明に従う製剤は、慣用の放出装置（ＵＳＰ パドル試験）においてあまりｐＨに依存しない放出を示すが、比較実施例Ａ及びＢの製剤は強いｐＨ依存性を示す。
Claims (12)
- ３７℃で５０回転／分におけるＵＳＰ ＸＸＩＶ パドル試験においてｐＨ４．５で１〜４時間中に０．１Ｎ塩酸中及び酢酸塩緩衝液中の両方において活性化合物の８０％を放出することを特徴とする、キノロン活性化合物を含んでなる経口投与可能な抗生物質マトリックス製剤。
- ａ）２０℃で２重量％濃度の水性溶液として測定して、５〜４００ｃＰの粘度のゲル形成性ポリマーと、
ｂ） キノロン抗生物質の少なくとも２つの誘導体の混合物、
との混合物を含有することを特徴とするキノロン抗生物質を含んでなる経口投与可能な製剤。 - ａ）水で膨潤可能なポリマーと、
ｂ）キノロン抗生物質の少なくとも２つの誘導体の混合物、
との混合物を含有することを特徴とするキノロン抗生物質を含んでなる経口投与可能な製剤。 - キノロン抗生物質の２つの誘導体の混合物として、塩と遊離塩基との混合物を含有することを特徴とする請求項１〜３に記載の製剤。
- キノロン抗生物質の２つの誘導体の混合物として、２つの塩の混合物を含有することを特徴とする請求項１〜４に記載の製剤。
- キノロン抗生物質がシプロフロキサシンであることを特徴とする請求項１〜５に記載の製剤。
- ２つの誘導体がシプロフロキサシン塩酸塩及びシプロフロキサシンベタインであることを特徴とする請求項１〜６に記載の製剤。
- ゲル形成性ポリマーが、２０℃で２重量％濃度の水性溶液として測定して、多くても７５ｃＰの粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項１〜７に記載の製剤。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２０℃で２重量％濃度の水性溶液として測定して、多くても５０ｃＰの粘度を有することを特徴とする請求項１〜８に記載の製剤。
- 製剤が迅速放出（ＩＲ）部と遅延放出（ＣＲ）部を含んでなる組み合わせ製剤であることを特徴とする請求項１〜９に記載の製剤。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロース１重量部当たり活性化合物の混合物２〜２０重量部を含有することを特徴とする請求項１〜１０に記載の製剤。
- 活性化合物の一部を崩壊剤と混合し、顆粒化しそして滑剤及び滑沢剤と混合し（ＩＲ部）、そして
活性化合物の他の部分を酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、顆粒化し、そして滑剤及び滑沢剤と混合し（ＣＲ部）、そしてＩＲ部とＣＲ部を錠剤化して組み合わせ錠剤を得、そして得られる錠剤をコーティングすることを特徴とする請求項１〜１１に記載の製剤の製造方法。
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